KR100511089B1 - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

HIV 프로테아제 억제제는 화학적 합성에 의해 얻을 수 있으며, 이는 HIV 바이러스의 복제를 종결시키는 HIV 프로테아제 효소의 생물학적 활성을 억제 또는 방해한다. 상기 화합물 및 선택적으로 활성 성분인 다른 항-바이러스 작용제를 포함하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 상기 화합물은 AIDS를 발생시키는 HIV 바이러스로 감염된 환자 또는 숙주의 치료를 위해 적합한 것이다.

Description

ＨＩＶ 프로테아제 억제제{HIV protease inhibitors}
본 발명은 HIV 프로테아제 억제제로서 유용한 신규 화학적 화합물들 및 이러한 화합물의 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.
후천성 면역 결핍증(AIDS)는 상대적으로 새롭게 인지된 질환 또는 상태이다. AIDS는 중추 및 말초 신경계의 진행적인 악화뿐만 아니라 인체 면역계의 점차적인 파괴의 원인이 되고 있다. 이는 1980년대 초에 처음으로 인지된 이래로, AIDS는 빠르게 퍼져서 오늘날은 상대적으로 제한된 집단의 부분 안에서 유행병이 되었다. 심도있는 연구로 인체 T-림프성 레트로바이러스 III(HTLV-III)인 강력한 작용제를 발견하게 되었고, 오늘날은 이를 더 공통적으로 인체 면역 결핍 바이러스 또는 HIV로 칭하게 되었다.
HIV는 레트로바이러스류 중의 하나이다. 레트로바이러스 게놈은 RNA로 구성되어 있는데, 이는 역전사에 의해 DNA로 전환된다. 그런 후, 상기 레트로바이러스 DNA는 안정하게 숙주 세포 염색체에 통합되고 숙주세포의 복제 과정에 참여하여 새로운 레트로바이러스 입자를 생산하며, 더 나아가 다른 세포를 감염시킨다. HIV는 인체면역계에서 중요한 역할을 하는 인간 T-4 림프구 세포에 대해 특정한 친화성을 가지고 있다. 이러한 백혈구 세포의 HIV 감염은 백혈구 세포군을 고갈시킨다. 결국, 면역계는 많은 기회감염 질환, 특히 뉴모시스틱 카리니(pneumopcystic carini) 폐렴, 카포시(Kaposi's) 육종, 및 림프계 암과 같은 질환에 대하여 면역작용을 하지 못하게 되고 효과가 없어진다.
HIV 바이러스의 형성 및 활동의 정확한 작용기작(mechanism)을 정확히 설명하지는 못하지만, 바이러스의 동정은 질환을 조절하는데 있어서 어느 정도의 진보를 가져왔다. 예를 들면, 아지도타이미딘(AZT) 약은 HIV 바이러스의 레트로바이러스 게놈의 역전사를 억제하는데 효과적이기 때문에 AIDS에 걸린 환자를 치료하지는 못할지라도 조절할 수는 있다. 이러한 연구는 상기 환자를 치료할 수 있거나 적어도 치명적인 HIV 바이러스를 조절하는 진보된 방법을 제공하는 약을 위해 계속 진행되고 있다.
레트로바이러스 복제는 항상 다단백질의 번역후(post-translational) 공정을 하는 특징이 있다. 이러한 공정은 바이러스에 의해 암호화된 HIV 프로테아제에 의해 이루어진다. 이는 감염성 바이러스의 형성과 기능을 차례로 도울 완전한 폴리펩타이드를 생산한다. 만일 이러한 분자적 공정이 억제된다면, HIV의 정상적인 생산이 정지된다. 따라서, HIV 프로테아제 억제제가 항-HIV 바이러스제로서 작용할 것이다.
HIV 프로테아제는 HIV 구조 단백질 pol 유전자로부터 번역된 산물 중의 하나이다. 이러한 레트로바이러스 프로테아제는 특별히 다른 구조 폴리펩타이드의 일정한 자리를 잘라서 새롭게 활성화된 구조 단백질과 효소를 방출하여 바이러스가 복제가 될 수 있게 한다. 강력한 화합물에 의한 HIV 프로테아제의 억제는 말기의 바이러스 단백질 공정을 억제할 뿐만 아니라, HIV-1 생활 주기의 초기 단계에서 감염된 T-림포구의 바이러스 통합을 막는다. 게다가, 프로테아제 억제제는 바이러스에 오랫동안 살아 남아 있어 더 쉽게 이용할 수 있게 하고, 레트로바이러스 프로테아제에 대한 특이성으로 인해 통상적으로 이용할 수 있는 약보다 독성이 적은 장점을 가지고 있다.
본 발명에 따르면, HIV 바이러스의 증식을 막는 HIV 프로테아제의 활성을 억제 및/또는 막을 수 있는 신규한 화학적 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 HIV 프로테아제 억제제로서의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 타입 1(HIV-1) 또는 타입 2(HIV-2)에 의해 암호화된 프로테아제를 억제하는 다음 구조식(9)에 해당되는 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드럭(prodrug) 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물은 HIV에 의한 감염 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적 조성물은 단독 또는 다른 항 바이러스, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 함께 혼합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 프로드럭으로서 사용될 수 있다. AIDS 치료 방법, HIV 감염 치료 방법 및 HIV 프로테아제를 억제하는 방법은 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 다음 구조식 (9) 또는 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug), 이의 염 또는 이의 용매화물을 나타낸다:
상기에서:
R 및 R'은 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬-OR1기, (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 사이클로알킬기, (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 헤테로사이클기, 알킬-NR2R3기, 또는 알킬-S(X)(Y)R4기 중에서 선택된 것으로,
이때
R1은 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기, 또는 아실기를 나타내며;
R2 및 R3는 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤 테로사이클, 및 아릴기, 및 아실 및 설포닐기 중에서 선택된 것이며;
R4는 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 아릴기를 나타내며; 그리고
X 및 Y는 각각 =O 및 =O가 없는 것 중에서 선택된 것이다.
바람직하게는 구조식 9로 표시되는 화합물에서 R은 H이다. 더욱 바람직하게는, R은 H인 화합물이고 R'는 다음 중에서 선택된 사이클로알킬기이다:
,,, 및
바람직하게는 구조식 9로 표시되는 화합물에서 R 및 R' 중 적어도 하나는 알킬-OR1기이고 R'는 H이다. 특히 R 및 R' 중 적어도 하나가 알킬-OR1기이고, 이때, 알킬-OR1은 -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH3)2-O-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH 3 및 -C(CH3)2CH2-O-아실 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭, 이의 염 또는 이의 용매화물 중에서 선택된 것이다.
바람직하게는 R 및 R' 중 적어도 하나가 (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 사이클로알킬기이고, 상기 사이클로알킬기는 다음 중에서 선택되는 화합물이다:
,,,,,,,및
바람직하게는 R 및 R' 중 적어도 하나가 (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 헤테로사이클기이고, 상기 헤테로사이클기는 다음 중에서 선택되는 화합물이다:
,,,,
,,,, 및
이때 R3은 H, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 아릴기, 또는 아실 또는 설포닐기이다.
구조식 (9)의 화합물의 바람직한 종류는 다음 구조식 (21)로 표시되는 [3S-[2(2*, 3*), 3α, 4aβ, 8aβ]]-N-(1,1-다이메틸-2-하이드록시에틸)데카하이드로-2-[2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린카르복스아마이드
및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 프로드럭 유사체이다. 바람직한 프로드럭은 알콜기 중의 수소 하나를 아실기, 그리고 보다 바람직하게는 아미노산 아실기로 대체하여 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 희석제 또는 부형제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합한 구조식(9)의 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약제학적 제제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 영장류 같은 숙주 또는 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 AIDS 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 HIV 감염성 세포, HIV 감염에 적당한 세포 또는 영장류 같은 숙주 또는 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 HIV 복제 억제방법을 제공한다.
본 발명은 상기에서 설명한 바와 같이, HIV 감염 및/또는 AIDS 치료를 위해 유용한 구조식 (9)로 표시되는 신규한 화합물을 제공한다.
본 출원인은 각 특허 출원에 사용된 용어, 변수, 라벨 등이 단지 출원으로부터 유사하게 공지되어 있는 것에 적용할 수 있는 우선권의 정의로 발명 특허권 보호 신청을 사용하는 미국특허 제5,484,926호, 미국특허출원 제08/708,411호 및 제08/708,607호, 및 일본특허출원 평 JP 95-248183호 및 JP 95-248184호에 참증으로서 구체화하고 있다.
특히, 참증으로서 구체화된 상기 정의된 출원은 각각 개별적으로 준비되기 때문에, 어떤 경우에는 용어, 라벨 또는 변수가 조금 다른 것을 의미하도록 원출원을 사용할 수 있다. 예를 들면, 변수 "X"는 각 출원에서 사용되지만, 각 출원은 상기 변수에 의해 표현되는 치환체 또는 부(moiety) 고유의 명확한 정의를 가지고 있다. 참증으로서 구체화된 각각의 출원에서 용어, 라벨 및 변수는 단지 출원으로부터 공지하는 것을 한정하고, 특정한 치환체 또는 부로 표현되는 다른 적당한 용어, 라벨 및 변수 등에 의해 대체될 수 있음은 종래 당업자들에게는 자명한 사실이다. 물론, 종래 당업자들에게 용어, 라벨 및 변수의 적당한 세트가 일반적으로 상기에서 확인된 출원발표 및 다음 발표에 구체화하도록 적용하는 용어, 라벨, 변수 등을 포함하는 본 발명의 출원에서 밝힌 과제물질을 일반적으로 또는 보다 명확하게 나타내는데 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
구조식 (9)로 표시되는 화합물은 프로드럭으로서 약물 반응성, 즉 개선된 생체이용률 또는 용해성과 같은 약제학적인 화합물의 특성을 개선하기 위하여 공급할 수 있다. 프로드럭의 제조는 종래 당업자들에게 알려진 기본 방법에 의해 수행될 수 있다. 바람직한 프로드럭은 R 또는 R'이 CH(CH3)2CH2OH일 때, 출발 알콜의 아실화 또는 알킬화에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에서 언급되는 모든 온도는 섭씨(℃)이다. 본 발명에 사용한 모든 측정단위는 액체를 부피 단위로 사용하는 것 외에는 무게 단위를 사용한다.
여기서 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 1 ∼ 8개, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 6개, 그리고 가장 바람직하게는 1 ∼ 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄기를 나타낸다. "C1-C6 알킬"은 1 ∼ 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄기를 나타낸다. 전형적인 C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, neo-펜틸, 헥실, 이소헥실 등을 포함한다. "C1-C6 알킬"은 "C1-C4 알킬" 정의를 포함한다.
"사이클로알킬"은 모노- 또는 폴리-카르복실릭 고리, 바람직하게는 5 ∼ 14 고리 탄소원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 포화된 모노- 또는 폴리-카르복실릭 고리를 나타낸다. 전형적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 3 ∼ 7개, 바람직하게는 3 ∼ 6 개의 탄소원자를 갖는 모노사이클릭 고리를 포함한다. 전형적인 사이클로알킬은 5 ∼ 7개의 탄소원자를 포함하는 포화된 탄화수소 고리 구조인 C5 ∼ C7 사이클로알킬이다.
"알콕실"은 -O-알킬을 나타낸다. 알콕실의 예로는 산소 원자에 결합되어 있는 1 ∼ 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타내는 C1 ∼ C6 알콕실이 있다. 전형적인 C1 ∼ C6 알콕실기는 메톡실, 에톡실, 프로폭실, 이소프로폭실, 부톡실, sec-부톡실, t-부톡실, 펜톡실, 헥속실 등을 포함한다. C1 ∼ C6 알콕실은 C1 ∼ C4 알콕실 정의를 포함한다.
"아릴"은 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 방향족, 5 ∼ 14개로 이루어진 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리를 나타낸다. 전형적인 아릴은 페닐, 나프틸, 안티릴, 페난트릴, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 이소티아졸일, 퓨라잔일, 이속사졸일, 티아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일, 벤조[b]티엔일, 나프토[2,3-b]티안트렌일, 이소벤조퓨란일, 크로멘일, 크산텐일, 펜녹사티엔일, 인돌리진일, 이소인돌일, 인도일, 인다졸일, 푸린일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라진일, 나프티리디닐, 퀴녹시알린일, 퀸졸리닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 테트라하이드로퀴놀린일, 신놀린일, 프테리디닐, 카르바졸일, 베타-카르보린일, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트로리닐, 페나지닐, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐을 포함한다.
"아릴옥실"은 -O-아릴을 나타낸다.
"가수분해가능한 기"는 산소에 결합되었을 때, 생체내에서 하이드록실기로 가수분해될 수 있는 에스테르를 형성하는 기이다. 전형적인 가수분해가능한 기는 선택적으로 치환되는 것으로, 아실 관능기, 설포네이트 관능기 및 포스페이트 관능기를 포함한다. 예를 들면, 이러한 가수분해가능한 기는 막히거나 또는 막히지 않은 아미노산 잔여기, 헤미숙시네이트 잔여기, 및 니코티네이트 잔여기를 포함한다.
"할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. "할로"는 클르오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
"카르보사이클"은 5 ∼ 7개로 이루어진 모노사이클 또는 7 ∼ 10개로 이루어진 바이사이클 고리와 같은 방향족 또는 포화되거나 부분적으로 포화된 5 ∼14개로 이루어진 모노사이클 또는 다중고리를 나타내는 것으로, 이때 상기 모든 고리는 탄소원자로 이루어져 있다.
"헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 ∼ 3개의 헤테로원자를 갖는 5 ∼ 7개로 이루어진 모노사이클 또는 7 ∼ 10개로 이루어진 바이사이클 고리와 같은 방향족 또는 포화되거나 부분적으로 포화된 5 ∼14개로 이루어진 모노사이클 또는 다중고리를 나타내는 것으로, 이때 상기 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 네 요소(quaternized)로 될 수 있다. 헤테로사이클 고리는 적합한 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 첨가될 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 예로는 데카하이드로이소퀴놀린일, 옥타하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 피페리딘일, 피페라진일, 아제피닐, 피롤일, 피롤리디닐, 피라졸일, 피라졸릴디닐, 이미다졸일, 이소벤조퓨란일, 퓨라잔일, 이미다졸린일, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이속사졸일, 티안트레닐, 트리아지닐, 이속사졸리디닐, 몰포린일, 티아졸일, 티아졸리디닐, 이소티아졸일, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌일, 퀴놀린일, 크로메닐, 크산테닐, 이소퀴놀린닐, 벤즈이미다졸일, 티아디아졸일, 벤조피라닐, 벤조티아졸일, 벤조아졸일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티아몰포리닐,티아몰포린일설폭사이드, 티아몰포린일설폰, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드리소퀴놀리닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 테트라하이드로퀴놀린일, 신놀린일, 프테리디닐, 카르바졸일, 베타-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤린일, 페나진일, 이소티아졸일, 페노티아진일 및 페녹사진일을 포함한다.
"티오에테르"는 페닐티오 및 나프틸티오와 같은 S-아릴; 헤테로사이클이 포화되거나 부분적으로 포화된 S-헤테로사이클; S-(C5-C7)-사이클로알킬; 그리고 C1-C6 알킬티오 같은 S-알킬을 포함한다. 티오에테르에 있어서, -아릴, -헤테로사이클, -사이클로알킬 및 -알킬은 선택적으로 치환될 수 있다. 티오에테르의 예로는 "C1-C6 알킬티오"가 있으며, 이는 황 원자에 결합된 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C6 알킬티오기는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함한다.
"머켑토"는 -SH를 나타낸다.
"아미노"는 -NL1L2, 이때 L1 및 L2는 바람직하게는 각각 산소, 카르보사이클, 헤테로사이클, 알킬, 설포닐 및 수소 중에서 선택된 것이며; 또는 NC(O)L3이며, 이때 L3는 바람직하게는 알킬, 알콕실, 수소 또는 -NL1L2이다. 아릴, 알킬 및 알콕실기는 선택적으로 치환될 수 있다. 아미노의 예로는 C1-C4 알킬아미노가 있으며, 이는 아미노기에 결합된 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4 알킬아미노기는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, sec-부틸아미노 등을 포함한다. 아미노의 또 다른 예로는 다이(C1-C4)알킬아미노가 있으며, 이는 통상적인 아미노기에 결합된 1∼4개의 탄소원자를 갖는 2개의 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬을 나타낸다. 전형적인 다이(C1-C4)알킬아미노기는 다이메틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노, 에틸이소프로필아미노, 부틸메틸아미노, sec-부틸에틸아미노 등을 포함한다. 아미노의 예로는 C1-C4 알킬설포닐아미노가 있으며, 이는 설포닐아미노 부(moiety)에 결합된 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬을 나타낸다. C1-C4 알킬설포닐아미노기는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, 부틸설포닐아미노, sec-부틸설포닐아미노, t-부틸설포닐아미노 등을 포함한다.
"아실"은 L5C(O)L4를 나타내는 것으로, 이때 L6은 단일결합, -O 또는 -N이고, L4는 바람직하게는 알킬, 아미노, 하이드록실, 알콕실 또는 수소이다. 알킬 및 알콕실기는 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 아실은 C1-C4 알콕시카르보닐이 있으며, 이는 카르보닐 부에 결합된 1∼4 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알콕실 사슬이다. 전형적인 C1-C4 알콕시카르보닐기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 등을 포함한다. 다른 전형적인 아실은 카르복시이고 이때 L6은 단일 결합이고 L4는 알콕실, 수소, 또는 하이드록실이다. 또 다른 전형적인 아실은 N-(C1-C4)알킬카바모일(L6은 단일 결합이고 L4는 아미노이다)이 있으며, 이는 카바모일 부에 질소원자가 결합된 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬이다. 전형적인 N-(C1-C4)알킬카바모일기는 N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-프로필카바모일, N-이소프로필카바모일, N-부틸카바모일, 및 N-t-부틸카바모일 등을 포함한다. 또 다른 전형적인 아실은 N,N-다이(C1-C4)알킬카바모일이 있으며, 이는 카바모일 부의 질소원자에 결합된 1∼4개의 탄소원자를 가지는 2개의 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬을 나타낸다. 전형적인 아실은 N,N-다이(C1-C4)알킬카바모일기는 N,N-다이메틸카바모일, N,N-에틸카바모일, N,N-메틸프로필카바모일, N,N-에틸이소프로필카바모일, N,N-부틸메틸카바모일, N-sec-부틸에틸카바모일 등을 포함한다.
"설피닐"은 -SO-L5를 나타내는 것으로, 이때 L5는 바람직하게는 알킬, 아미노, 아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클이다. 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
"설포닐"은 -SO2-L5를 나타내는 것으로, 이때 L5는 바람직하게는 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 또는 아미노이다. 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클은 모두 선택적으로 치환될 수 있다. 설포닐의 예로는 C1-C4 알킬설포닐인데, 이것은 설포닐 부에 결합된 1∼4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬이다. 전형적인 C1-C4 알킬설포닐기는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, sec-부틸설포닐, t-부틸설포닐 등을 포함한다.
상기에서 설명한 바와 같이, 많은 기들은 선택적으로 치환된다. 실제로, 특별히 주목하지 않는다면, 상기 모든 기는 본 발명에서 정의한 용어에 의해 한정되어 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 예를 들면, "알킬"이라는 용어가 사용될 때, 하나 또는 다른 하나의 특정한 배제(specific exclusion)가 명확하게 언급되지 않는 다면, 모두 치환 및 치환되지 않은 알킬로 초래되는 것을 설명해야 한다. 알킬 또는 아릴에 대한 치환체의 예로는 아릴, 사이클로알킬 및 포화 및 부분적으로 포화된 헤테로사이클 뿐만 아니라, 머켑토, 티오에테르, 니트로(NO2), 아미노, 아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 알콕실 및 아실을 포함된다. 헤테로사이클 및 사이클로알킬에 대한 치환체의 예로는 아릴 및 알킬 뿐만 아니라, 상기의 알킬 및 아릴에 대한 치환체를 포함한다.
전형적인 치환된 아릴은 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환된, 바람직하게는 각각 할로, 하이드록시, 몰포리노(C1-C4)알콕시 카르보닐, 피리딜(C1-C 4)알콕시카르보닐, 할로(C1-C4)알킬, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-C4)알킬카바모일, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노 또는 구조식 -(CH2)a-R7 이때 a는 1, 2, 3 또는 4이고; 그리고 R7은 하이드록시, C1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 아미노, 카바모일, C1-C4 알콕시아미노 또는 다이(C1-C4) 알킬아미노 중에서 선택된 1∼3개의 치환체로 치환된 페닐 또는 나프틸 고리를 포함한다.
또 다른 치환된 알킬은 할로(C1-C4)알킬이 있으며, 이는 이것에 1∼3 할로겐 원자가 결합된 1∼4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬을 나타낸다. 전형적인 할로(C1-C4)알킬기는 클르오로메틸, 2-브로모에틸, 1-클르오로이소프로필, 3-플루오로프로필, 2,3-다이브로모부틸, 3-클르오로이소부틸, 아이오도-t-부틸, 트리플루오로메틸 등을 포함한다.
또 다른 치환된 알킬은 하이드록시(C1-C4)알킬이 있으며, 이는 이것에 하이드록시기가 결합된 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬을 나타낸다. 전형적인 하이드록시(C1-C4)알킬기는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시이소프로필, 4-하이드록시부틸 등을 포함한다.
또 다른 치환된 알킬은 C1-C4 알킬티오(C1-C4)알킬이 있으며, 이는 이것에 C1-C4 알킬티오기가 결합된 직쇄 또는 측쇄 C1-C4 알킬기이다. 전형적인 C1-C4 알킬티오(C1-C4)알킬기는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 프로필티오프로필, sec-부틸티오메틸 등을 포함한다.
또 다른 전형적인 치환된 알킬은 헤테로사이클(C1-C4)알킬이 있으며, 이는 이것에 헤테로사이클이 결합된 1∼4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬이다. 전형적인 헤테로사이클(C1-C4)알킬은 피롤일메틸, 퀴노리닐메틸, 1-인돌일에틸, 2-퓨릴에틸, 3-티엔-2-일프로필, 1-이미다졸일이소프로필, 4-티아졸일부틸 등을 포함한다.
또 다른 치환된 알킬은 아릴(C1-C4)알킬이 있으며, 이는 이것에 아릴기가 결합된 1∼4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 알킬사슬이다. 전형적인 아릴(C1-C4)알킬기는 페닐메틸, 2-페닐에틸, 3-나프틸-프로필, 1-나프틸이소프로필, 4-페닐부틸 등을 포함한다.
헤테로사이클은 예를 들면, 각각 할로, 할로(C1-C4)알킬, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-C4)알킬카바모일, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노 또는 -(CH2)a-R7 구조를 갖는 기(a는 1, 2, 3 또는 4이고 R7은 하이드록시, C1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 아미노, 카바모일, C1-C4 알킬아미노 또는 다이(C1-C4) 알킬아미노기이다) 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
치환된 헤테로사이클의 예는 3-N-t-부틸카르복스아마이드 데카하이드로이소퀴놀리닐, 6-N-t-부틸 카르복스아마이드 옥타하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 3-메틸이미다졸일, 3-메톡시피리딜, 4-클르오로퀴놀리닐, 4-아미노티아졸일, 8-메틸퀴놀리닐, 6-클르오로퀴녹사리닐, 3-에틸피리딜, 6-메톡시벤즈이미다졸일, 4-하이드록시퓨릴, 4-메틸이소퀴놀리닐, 6,8-다이브로모퀴노리닐, 2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, N-메틸-퀴놀린-2-일, 2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-이소퀴놀린-7-일 등을 포함한다.
A 또는 B로 나타낸 전형적인 헤테로사이클릭 고리계는 (1) 티에닐, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 이소티아졸일, 퓨라잔일, 이속사졸일, 티아졸일 등과 같은 5-부분으로 이루어진 단고리기; (2) 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일 등과 같은 6-부분으로 이루어진 단고리기; 그리고 (3) 데카하이드로이소퀴놀린일, 옥타하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티안트레닐, 이소벤조퓨라닐, 크로메닐, 크산테닐 및 이의 유사체로 완전하게 또는 부분적으로 포화된 것과 같은 폴리사이클릭 헤테로사이클릭 고리기를 포함한다.
사이클로알킬은 각각 할로, 할로(C1-C4)알킬, C1-C4 알킬, C 1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 카바모일, N-(C1-C4)알킬카바모일, 아미노, C1-C4 알킬아미노, 다이(C1-C4)알킬아미노 또는 구조식 -(CH2)a-R7(이때 a는 1, 2, 3 또는 4이고 R7은 하이드록시, C1-C4 알콕시, 카르복시, C1-C4 알콕시카르보닐, 아미노, 카바모일, C1-C4 알킬아미노 또는 다이(C1-C4) 알킬아미노이다) 중에서 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 전형적인 치환된 사이클로 알킬기는 3-메틸사이클로펜틸, 4-에톡시사이클로헥실, 5-카르복시사이클로-헵틸, 6-클르오로사이클로헥실 등을 포함한다.
전형적인 치환된 가수분해 가능한 기는 N-벤질 글라이실, N-Cbz-L-발릴, 및 N-메틸 니코티네이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 구조식 (9)에서 *로 표시한 적어도 5개의 비대칭 중심을 가지고 있다:
이러한 비대칭 중심의 결과로, 본 발명의 화합물은 가능한 입체이성질체 형태가 존재할 수 있고, 이를 입체이성질체 혼합물에 사용할 수 있고, 선택적으로 활성화되거나 라세미화될 수 있으며, 또는 본질적으로 순수한 입체이성질체, 즉 적어도 95%의 순도로서 단독으로 사용될 수 있다. 모든 비대칭적 형태, 각각의 입체이성질체 및 이의 조합은 본 발명의 범위 안에 속하는 것이다.
각각의 입체이성질체는 상기에 설명된 방법에 의해, 즉 라세미화 혼합물을 용해, 또는 부분입체질체를 분리함으로써, 각각의 전구체로부터 제조할 수 있다. 용해는 용해제 존재하에, 즉 크로마토그래피 또는 반복된 결정화 또는 종래에 알려진 상기 기술의 혼합에 의해 수행될 수 있다. 또한, 용해와 관련된 상세한 것은 Jacques 등이 거울상 이성질체, 라세미체, 및 용해로 설명한 바 있다[John Wiley & Sons (1981)].
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 본질적으로 순수한, 즉 50% 이상의 순도를 가진다. 더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적어도 75%의 순도를 가진다. 보다 더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적어도 90%의 순도를 가진다. 보다 더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물은 적어도 95%의 순도를 가지고, 그 보다 바람직하게는 적어도 97%의 순도를 가지고, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 순도를 가진다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 구조식 (9)로 정의된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 충분한 산성, 충분한 염기 또는 양쪽의 관능기를 가지므로, 많은 무기 또는 유기 염기, 그리고 무기 및 유기산과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성한다.
상기의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 상기 구조식의 화합물의 염을 일컫는 것으로, 이는 실질적으로 살아있는 유기체에 무독한 것이다. 전형적인 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물에 무기 또는 유기산 또는 무기염기를 사용하는 반응에 의해 제조된 염을 포함한다. 반응물은 일반적으로 산 첨가 염을 위한 다이에틸에테르 또는 벤젠, 또는 염기 첨가 염을 위한 물 또는 알콜 같은 상호(mutual) 용매에서 결합시켰다. 염은 보통 약 1시간 ∼ 10일 안에 용액 중에서 침전되고, 여과 또는 다른 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 이러한 염은 산 첨가 및 염기 첨가 염으로 알려져 있다.
산 첨가 염을 형성하기 위해 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 이황산염, 아황산염, 이아황산염, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙신네이트, 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클르오로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, g-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌설포네이트-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 있다.
바람직한 약제학적으로 허용 가능한 산 첨가 염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산과, 말레산 및 메탄설폰산과 같은 유기산을 사용하여 형성한다.
염기 첨가 염은 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 카보네이크, 바이카보네이트 등과 같은 무기 및 유기 염기에서 유도된 것을 포함하고 있다. 따라서, 본 발명의 염 제조에 유용한 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등을 포함하고 있다. 특히 바람직하게는 칼륨 및 나트륨 염을 형성하는 것이다.
"약제학적으로 허용 가능한 프로드럭(prodrug)"은 생리학적인 조건하에서 전환시킬 수 있는 화합물 또는 구조식 9로 표시되는 화합물로 가용매 분해되는 화합물을 의미한다.
"약제학적으로 허용 가능한 용매화물"은 구조식 9로 표시되는 화합물의 생물학적 유효성 및 생물학적 활성 성분의 특성을 계속 유지하는 용매화물을 의미한다.
약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 예로는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸 아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민을 사용하여 결합된 구조식 9로 표시되는 화합물을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 염 부분을 형성하는 특정한 중심이온은 전체 염에 약학적으로 허용 가능하고, 중심이온이 전체 염에 원치 않는 특성을 제공하지 않는 한 중요하지 않음을 인지해야 한다.
바람직한 화합물은 다음 화합물 21인 [3S-[(2s*,3S*), 3α, 4aβ, 8aβ]]-N-(1,1-다이메틸-2-하이드록시에틸)데카하이드로-2-[2-하이드록시-3-3-하이드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀카르복스아마이드이다.
상기 화합물 21을 제조하는 공정은 아래에 설명한 바와 같다. 또한, 상기 화합물 21은 [3S-(3R, 4aR*, 8aR*, 2'S*, 3'S*)]-2-[2'-하이드록시-3'-페닐티오메틸-4'-아자-5'-옥소-5'-(2''-메틸-3''-하이드록시페닐)펜틸]데카하이드로이소퀴놀린-3-N-부틸카르복스아마이드메탄설폰산 염을 투여한 환자의 혈장으로부터 신진대사물질로서 얻어진다. 이는 미합중국 특허 제 5,484,926 호에 개시되어 있다.
구조식 9로 표시되는 화합물은 다음 반응식 Ⅰ에 의해 제조될 수 있다.
반응식 I
반응식 I. 9b 및 유도체 생산을 위한 일반적 합성 경로
상기 1a 단계에서 화합물 1a, 즉 NSC 테크놀러지(시카고, IL) 또는 프로코스(Procos) SpA(밀란, 이탈리아)로부터 상업적으로 구입이 가능한 퍼하이드로이소퀴놀린은 지속적인 산 가수분해에 의해 화합물 2a로 얻어진다. 다양한 무기산들은 50℃ 이상의 온도에서 수용성/유기 용매 혼합물, 또는 물 단독의 어느 쪽에도 사용될 수 있다. 이러한 무기산들의 예로는 6N HCl 수용액이 있다. 화합물 1a를 대체하는 물질로는 다음과 같은 상응하는 에스테르 1b, 티오에스테르 1c 또는 다른 아마이드 1d를 포함한다.
상기 구조식에서, Z, Z1 및 Z2는 각각 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 알릴이다.
그 다음, 1b 단계에서는 화합물 2a 아민의 질소를 보호화시켜 화합물 2b를 얻을 수 있다. 제 2 단계에서의 상기 보호기 Rp는 화합물 2b의 활성화된 카르복실레이트 중간체의 원치 않은 분해를 피하기 위한 적절한 결합기로서 정의된 것이다. 이러한 보호기들은 일반적으로 다음 구조식 11로 표시되는 일반적인 구조를 가지고 있다.
상기 구조식 11에서 R"는 제 2 단계가 지난 다음, 비보호화 단계에서 쉽게 제거될 수 있는 임의의 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 또는 헤테로사이클이 될 수 있다.
상기 R"의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 더 많이(higher) 측쇄된 또는 측쇄되지 않은 알킬, 2,2,2-트리클르오로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 알릴, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 치환된 벤질, 9-플루오레닐메틸, 9-안트릴메틸 및 고(higher) 폴리사이클릭 방향족 고리계가 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
이러한 물질들은 알드리치 화학회사(Sigma Aldrich Fluka)로부터 구입할 수 있다:
상기 보호기들은 일반적으로 할로겐화된 용매, 에테르 및 탄화수소와 같은 반응 형태에 사용되는 일반적인 유기용매에서, 적절한 염기하에 상응하는 할로포름산염 에스테르 12a 또는 다이카보네이트 12b의 아실화반응에 의해 위치할 수 있다:
상기 염으로는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔(DBU) 및 1,8-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)과 같은 아미딘 염기뿐만 아니라, 금속 하이드록사이드, 바이카보네이트 및 카보네이트와 같은 일반적인 무기염기 또는 트리에틸아민,다이에틸아민, 다이에틸 이소프로필아민, 1,8-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 다이- 또는 트리알킬아민 등의 아민과 같은 유기염기가 있다.
다음의 물질들도 알드리치 화학회사(Sigma Aldrich Fluka)로부터 구입할 수 있다:
상기 반응들은 일반적으로 실온 이하∼대략 100 ℃의 온도에서 수행된다.
상기 제 2 단계에서의 아마이드 결합(coupling)은 카르복실기가 얼마나 활성화되는가에 따라서, 다양한 형태로 얻어질 수 있다. 제 2 단계에서는 카르복실산의 반응에 의해 J기가 위치하여 활성화된 중간체 2c를 생성한다.
단계 2
상기 J기는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 슈도할로겐(아지드, 시아나이드, 이소시아네이트 및 이소티오시아네이트를 포함하는), 알킬 또는 아레네설포네이트, 방향족 헤테로사이클(헤테로 원자와 결합된) 및 하이드록시숙신이미드 또는 하이드록시벤조트리아졸 에스테르를 포함하는 N-하이드록시헤테로사이클과 같은 다양한 이탈기 중에서 선택하여 사용할 수 있다.
상기한 사항에 대해서는 다음과 같이 정의하였다.
상기 아실 할라이드(2c, J=할로겐)은 티오닐클로라이드 또는 브로마이드, 포스포러스 트리클로라이드 또는 브로마이드, 펜타클로라이드 또는 브로마이드와 같은 무기 할로겐화제 또는 옥사릴클로라이드 또는 트리클로리소시아누르산과 같은 유기제를 사용하여 제조될 수 있다.
에스테르(2c, J=OR")(R"은 상기한 바와 같다)는 산 염화물 2c에서 시작되는 여러 가지 방법을 통해서 제조될 수 있으며, 이때 J는 화합물 12a 또는 화합물 12b의 아실화에 대하여 상기에서 언급한 유기 또는 무기 염기의 존재하에서, 바람직한 알콜과의 결합에 따른 Cl이다. 선택적으로, 상기 에스테르는 적절한 알콜의 존재하에서, 산-촉매 에스테르화 반응에 의해 생성될 수 있다. 상기 설포네이트(2c, J=OSO2W1, 이때 W1은 알킬 또는 아릴이다)는 통상적으로 무극성 용매에 트리에틸아민과 같은 유기아민 염기의 존재하에 0℃ 이하의 온도에서, 알킬 또는 아릴설포닐 클로라이드를 사용한 카르복실산 2b의 반응에 의해 제조된다. 알킬 및 아릴설포닐은 다음과 같이 정의된다.
2c(J=슈도할로겐)의 슈도할로겐 중간체는 산 할로겐화물 2c(J=할로겐)로부터 염기 존재하에서 무기 슈도할로겐화물과의 반응에 의해 제조된다. 이러한 염기들로는 1,8-다이아자바이사이클로[5,4,0]운덱-7-엔(DBU) 및 1,8-다이아자바이사이클로[4,3,0]논-5-엔(DBN) 뿐만 아니라, 금속 하이드록사이드, 바이카보네이트 및 카보네이트 또는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이에틸이소프로필아민, 1,8-다이아자바이사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 또는 관련된 다이- 또는 트리알킬아민과 같은 아민류의 유기염기를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 특히 바람직한 염기로는 트리에틸아민이다. 또한, 상기 2c의 헤테로방향족 중간체는 무극성 용매에 아민 염기의 존재하에, 산 할로겐화물 2c(J=할로겐)로부터 특정한 헤테로방향족 화합물을 사용하여 제조된다. 상기 2c의 N-하이드록시헤테로사이클릭 중간체는 상기한 산 할로겐화물로부터 제조될 수 있으며, 또한 알킬 카르보디이미드(알킬-N=C=N-알킬, 이때, 알킬기는 동일하거나 상이함) 또는 아릴 카르보디이미드(아릴-N=C=N-아릴, 이때 아릴기는 동일하거나 상이함) 및 축합제로서의 아민 염기를 사용하여 제조될 수 있다.
결합(coupling)에 사용되는 1차 또는 2차 아민(상기 반응식 Ⅰ의 제 2 단계에서 화살표 위에 나타낸)은 아민과 그 결합상태에 따른 관능성에 의해 적절한 보호기로 작용한다. 1차 또는 2차 아민과 2c의 결합방법은 J의 정의에 의해 다양한 방법으로 수행될 수 있다. 자유산이 사용될 경우(2c, J=OH), 상기 결합은 N-하이드록시숙신이미드 또는 3-하이드록시벤조트리아졸과 같은 N-하이드록시헤테로사이클릭 화합물의 존재하에서, 이러한 분야에서 통상적으로 사용되는 시약, 즉 다이사이클로헥실카르보디이미드 또는 관련된 다이알킬카르보디이미드, EDC(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)의 염들, 다이옥산, DMF, NMP 및 아세토니트릴과 같은 극성 유기용매에, 유기아민 염기와 함께 관련된 수용성 시약을 선택하여 사용하는 카르보디이미드-기본 방법에 의해서 수행된다.
선택적으로, 12d와 같은 할로포르메이트 에스테르를 일시적으로 산을 활성화시키기 위해 사용하여 일반적인 구조식 2d로 표시되는 혼합된 무수물을 얻을 수 있다.
이러한 할로포르메이트 에스테르는 일반적으로 상기 구조식 12d에서 나타낸 바와 같이, 메틸-, 에틸-, 이소프로필-, 이소부틸-, n-부틸-, 페닐- 및 다음에 나타낸 바와 같은 관련된 알킬 및 아릴 클르오로포르메이트를 포함한다.
구조식 2d는 구조식 2b ∼ 구조식 3의 단계에서 가능한 중간체이다. 상기 구조식 2d는 중간체이지만, 여기에 설명된 공정은 구조식 2d의 분리 없이, 구조식 3으로 결과된다.
이러한 반응들은 일반적으로 0℃ 이하의 온도에서, 할로카본 및 다이에틸에테르, 메틸 t-부틸에테르, 다이이소프로필 에테르, 다이옥산 및 THF 등의 에테르류 같은 다양한 비극성 유기용매에 DBU 및 DBN과 같은 아마이드 염기 뿐만 아니라, 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이에틸 이소프로필아민, DABCO 또는 관련된 다이- 또는 트리알킬아민과 같은 유기아민 염기를 첨가에 의해 일어난다.
화합물 2c에서 J가 알킬 또는 아레네설포네이트(J=OSO2R 또는 OSO2Ar)일 경우, 상기 결합(coupling)은 0℃ 이하의 온도에서, 할로카본 및 다이에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 다이이소프로필에테르, 다이옥산 및 THF와 같은 에테르류의 다양한 비극성 유기용매에, DBU 및 DBN 등의 아마이드 염기 뿐만 아니라, 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이에틸 이소프로필아민, DABCO 또는 관련된 다이- 또는 트리알킬아민을 첨가하여 이루어질 수 있다.
화합물 2c에서 J가 할로겐 또는 슈도할로겐일 경우, 상기 결합(coupling)은 THF, 다이에틸 에테르, 다이옥산, 메틸t-부틸에테르 또는 다른 에테르류 등의 일반적으로 널리 사용되는 유기용매; 아세톤, 사이클로헥사논, 메틸 이소부틸케톤 및 그 외의 케톤류; 에틸, 메틸 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에테르류; 할로겐화된 메탄 및 에탄, 클르오로벤젠 및 다른 할로겐화된 벤젠 등의 할로겐화 용매; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴 등의 니트릴류; 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 및 이와 관련된 알콜 등의 저급알콜류; 그리고, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이와 관련된 아마이드함유 용매 등의 극성 유기용매하에서 수행될 수 있다. 염기가 종종 사용되는데, 이때 이러한 염기로는 DBU 및 DBN과 같은 아미딘 염기뿐만 아니라, 금속 하이드록사이드, 바이카보네이트 및 카보네이트와 같은 많은 무기염과, 트리에틸아미, 다이에틸아민, 다이에틸 이소프로필아민, DABCO 또는 관련된 다이- 또는 트리알킬아민과 같은 유기염기가 사용될 수 있다.
당업자들은 다른 가능한 J기를 사용하여 아마이드 결합 2 단계를 수행할 수 있다.
제 3 단계에서는 보호기의 특정 부분을 비보호하는 일반적인 방법중의 한 방법을 통해서 보호기를 제거할 수 있다. 일반적인 무기 금속 하이드록사이드 즉, 소디움-, 리튬-, 포타슘- 또는 바륨 하이드록사이드 또는 다른 금속의 하이드록사이드를 최소한의 화학량론적 양으로 사용하여 대략 100℃의 온도에서, 염기의 수용성 용액을 사용하여 단순 알킬- 및 치환된 알킬 카바메이트를 제거할 수 있다. 산소에 결합된 벤질기를 포함하는 카바메이트 보호기는 팔라듐 또는 플라티늄 촉매를 사용하는 가수소분해에 의하여 제거될 수 있다. 선택적으로, 수용성 염기 가수소분해는 대략 100 ℃까지의 온도에서 소디움-, 리튬-, 포타슘- 또는 바륨 하이드록사이드 또는 다른 금속의 하이드록사이드와 같은 일반적인 무기 금속 하이드록사이드를 최소한의 화학양론적 양을 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 다양한 무수 산은 HCl, HBr 및 HI를 포함하여, 벤질-기초(benayl-based) 카바메이트의 비보호를 위해 사용되고 있다. 또한, 비극성 용매하에서는 AlCl3, BBr3, BCl3와 같은 붕소 및 알루미늄의 루이스산이 효과적이다.
또한, 특정한 조건하에서 제거될 수 있는 능력을 위해 선택된 특정한 치환 방법으로 치환된 벤질, 아릴 또는 알킬기가 사용될 수 있다.
예를 들면, 상기 2-트리메틸실일에틸카보닐기(Teoc)는 비보호 공정에서 상기 2-트리메틸실릴에틸기의 특정한 반응성을 이용하기 위해 고안된 보호기이다.
2-트리메틸실릴에틸카르보닐 클로라이드는 아민의 질소를 보호하기 위해 사용될 수 있으며, 나중에 HF 또는 테트라알킬암모늄 플로오라이드 염과 같은 플루오라이드 이온의 원(source)를 사용하여 제거할 수 있다.
제 4 단계에서는, 구조식 4로 표시되는 퍼하이드로이소퀴놀린 부분(piece)이 이웃된 클르오로하이드린 기능성의 염기-유도된 종결(closure)을 통해서 생긴 에폭사이드 중간체(13)를 거쳐 클르오로알콜(화합물 5, 반응식 Ⅰ)과 결합한다.
화합물 5는 카네카 인더스트리(Kaneka Industries, Japan)에서 제조된 것이다. 화합물 5- 화합물 13 - 화합물 6으로 이어지는 몇몇의 개폐공정이 사용될 수 있다. 에폭사이드 13은 분리되거나, 13의 형성과 더불어 첨가되거나 또는 반응 시작으로부터 얻어지는 4와 반응될 수 있다. 상기 에폭사이드 13은 메탄올, 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 알콜류; THF 및 다이옥산 또는 이들의 혼합물과 같은 에테르류의 용매하에서 금속 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트 등의 무기 염기를 사용하여 생성될 수 있다. 또한, 상기 에폭사이드는 염기와 함께 다이클르오로메탄과 같은 할로카본 용매와 물로 구성되는 2-상 용매계하에서도 생성될 수 있다. 상기 공정을 촉진시키기 위해 테트라알킬암모늄 염과 같은 상-전이 촉매가 사용될 수 있다. 화합물 4와 에폭사이드 13의 반응을 개시(opening)하는 공정은 알콜 용매하에서 수행되거나, 또는 알콜과 다른 용매, 즉 에테르 또는 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭사이드와 같은 쌍극성 비양자성 용매와의 혼합물하에서 수행될 수 있다. 화합물 6을 얻기 위해 화합물 4와 에폭사이드 13의 개시(opening)의 최적조건은 2 ∼ 7 시간 동안에 걸쳐서 50 ∼ 60℃에서 수행하는 것이다.
제 5 단계에서는, 상기 카르보벤질옥시기가 제거되어 자유아민 7을 얻게된다. 이러한 반응은 할로카본과 같은 공동용매(cosolvent)들을 사용하는 초산하에서, HBr을 사용하여 이루어질 수 있다. 또한, 0 ℃ ∼ 상온의 온도범위에서, 클로로포름 및 다이클르오로메탄과 같은 할로카본 용매하에서 BBr3 및 BCl3 등의 붕소 할로겐화물, 또는 다이메틸보론 브로마이드와 같은 알킬 치환된 보론 할라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로, 카르보벤질옥시기는 상기한 온도 및 시간 범위내에서, 바륨, 소디움, 리튬 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 금속 하이드록사이드의 수용성/알콜성 용액을 사용하는 가수소분해에 의해 제거될 수 있다.
제 6a 단계에서는 구조식 8의 벤조산 중간체를 결합하여 9a를 얻는 단계이다. 상기 구조식 8에서, Q는 이탈기이다. Q는 상기한 J기에서 명시한 이탈기 중에서 선택하여 사용할 수 있다. 상기 구조식 8의 화합물(여기서, Q=OH 또는 Cl)은 상업적으로 EMS 도틴콘(EMS Dottikon), 렌즈버그(Lenzburg), 스위스 & 수가이 화학 공업 주식회사(Switzerland and Sugai Chemical Industries, Ltd. in Japan)로부터 얻을 수 있다. 상기 결합(coupling)은 Q의 정의에 따라서, 다양한 방법을 통해서 수행될 수 있다. 자유산이 사용될 경우(Q=OH)에는, 상기 결합(coupling)은 당업종에서 통상적인 시약을 사용하는 카르보디이미드를 기초로 한 방법을 사용하여 수행될 수 있는데, 이러한 시약으로는 N-하이드록시숙신이미드 또는 3-하이드록시벤조트리아졸을 포함하는 N-하이드록시헤테로사이클릭의 존재하에서, 다이옥산, DMF, NMP 및 아세토니트릴과 같은 극성 유기용매에 다이사이클로헥실카르보디이이드 또는 관련된 다이알킬카르보디이미드, EDC(1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드의 염) 또는 유기 아민염기와 함께 수용성 시약을 포함한다. Q가 할로겐 또는 슈도할로겐일 경우, 상기 결합(couplining)은 THF, 다이에틸 에테르, 다이옥산, 메틸 t-부틸 에테르 또는 다른 에테르류 같은 가장 일반적인 유기용매; 아세톤, 사이클로헥사논, 메틸 이소부틸케톤 및 다른 케톤류; 에틸, 메틸 및 이소프로필 아세테이트와 같은 에스테르류; 할로겐화된 메탄 및 에탄과 같은 할로겐화된 용매들; 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴류; 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올 및 관련된 알콜류와 같은 저급 알콜류; 그리고, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 및 관련된 아마이드 함유 용매와 같은 극성 용매하에서 수행될 수 있다. 염기가 종종 사용되는데, 이러한 염기로는 DBU 및 DBN과 같은 아미딘 염기뿐만 아니라, 금속 하이드록사이드, 바이카보네이트 및 카보네이트와 같은 무기염기, 또는 트리에틸아민, 다이에틸아민, 다이에틸 이소프로필아민, DABCO 또는 관련된 다이- 또는 트리알킬아민과 같은 유기염기 중에서 선택하여 사용할 수 있다.
제 6 단계에서는 상온에서 100℃의 온도 범위에서, 금속 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트와 같은 무기 염기의 수용성 또는 알콜성 용액을 사용하여 아세테이트가 제거된다. 만일 퍼하이드로이소퀴놀린 고리계에 결합된 카르복스아마이드기에 보호 관능기가 있다면, 상기 아세테이트가 가장 잘 제거될 수 있다(제 6 단계 중, 또는 그 후). 본 단계의 특성은 보호기의 정확한 정의(identity)에 달려있다.
반응식 Ⅰ에서 나타낸 전체 공정을 수행하기 위한 바람직한 방법을 다음 반응식 Ⅱ에 나타내었다.
상기 Cbz-보호된 아미노산 15를 아민 22과 결합시켜 상기 아마이드 16을 얻게 된다. 상기 Cbz기는 수소화에 의해 제거되어 아민 17을 얻게 된다.
반응식 II. 아마이드 21의 합성
이것은 원위치 공정(in situ procedure)을 사용하는 에폭사이드를 통해 클르오로알콜과 결합하여 상기 부생성물 18을 얻게된다. 염기를 사용한 통상적인 비보호화와 산 염화물 20을 사용한 자유 1차 아민의 결합을 통해 아마이드 21를 얻게된다. 상기 공정의 상세한 설명에 대해서는 다음의 실시예 1 A∼F에 나타내었다. 상기 반응식 Ⅱ에서 A ∼ F라고 표기한 것은 다음 실시예 1 A∼F와 일치함을 밝힌다.
이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
다음과 같은 용어는 간략화하였다. 즉, 녹는점: m.p, 핵자기 공명 스펙트라: NMR, 전자충격 질량 스펙트라: EIMS, 장탈착 질량 스펙트라: MS(FD), 고속원자충격 질량 스펙트라: MS(FAB), 적외선 스펙트라: IR, 자외선 스펙트라: UV, 원소분석: 분석(Analysis), 고속액체 크로마토그래피: HPLC, 박층크로마토그래피: TLC로 용어를 간략화하였다. 추가적으로, 상기 IR 스펙트라를 위해 기록된 흡수최대점(absorption maxima)이 관심있는 것들이지만, 측정된 것이 모든 최대점은 아니다.
NMR 스펙트라와 관련하여, 다음과 같은 약자를 사용하였다:
즉, 단일선(s), 이중선(d), 이중선의 이중선(dd), 삼중선(t), 사중선(t), 다중선(m), 다중선의 이중선(dm), 넓은 단일선(br.s), 넓은 이중선(br.d), 넓은 삼중선(br. t), 및 넓은 다중선(br.m)로 하였다. J는 헤르츠(Hz)에 대한 결합상수를 나타낸다. 기재되어 있지는 않지만, NMR 데이터는 목적 화합물의 자유 엽기(free base)를 나타낸다. NMR 스펙트라는 General Electric QE-300 300MHz 기계를 사용하여 얻었다. 화학적 이동들은 δ값(ppm)로 표시되었다. 질량 스펙트라는 VG ZAB-3 분광계(Scripps Reserach Institute, La Jolla, CA)를 사용하여 측정하였다. 적외선 스펙트라는 미닥 코퍼레이션 분광계(Midac Corporation spectrometer)를 사용하여 측정하였다. 자외선 스펙트라는 배리안 캐리 3E 측정기(Varian Cary 3E)를 사용하여 측정하였다. 박층크로마토그래프는 실리카 판(plates)(E. Merck사 제품)을 사용하여 측정하였다. 녹는점은 메틀러(Mettler FP62) 측정기를 사용하여 측정하되, 정확한 것은 아니다.
실시예 1
구조식 21의 아마이드 합성공정
[3S-[2(2S*,3S*)3,α,4aβ,8aβ]]-N-(1,1-다이메틸-2-하이드록시에틸)데카하이드로-2-[2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-2-메틸벤조일)아미노]-4-(페닐티오)부틸]-3-이소퀴놀린카르복스아마이드
A. 퍼하이드로이소퀴놀린(26.4g, 111 mmol)(NSC 테크놀러지(Chicago, IL) 또는 프로코스(procos) SpA(Milan, Italy)로부터 상업적으로 이용할 수 있는)을 물(200 ㎖) 및 진한 HCl 수용액(200 ㎖)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 환류하도록 가열하여, 3일 동안 교반하였고, 교반하는 동안 시간이 지나면서 용액으로 되었다. 감압하에서 용매를 제거하여 엷은 노란색 고체를 얻었다. 상기 고체를 2-프로판올(200 ㎖)에 현탁시키고 이를 여과하였다. EtOAc(100 ㎖) 및 물(100 ㎖)를 첨가한 다음, 2N KOH 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8.0이 되게 하였다. 여기에 벤질 클르오로포름에이트(15.8 ㎖, 111 mmol)을 30분 이상 적가하여 첨가하였고, 2N KOH 수용액을 첨가하여 pH가 7과 8사이를 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반시켰다. EtOAc(200 ㎖)를 첨가하고 유기층을 1N HCl(100 ㎖), 및 소금물(100 ㎖0을 사용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과한 다음, 감압하에서 증발시켜 오일 상태로 얻었다. 생성물을 1:1 40-60 석유에테르/EtOAc에 이어 100% EtOAC를 용리제로 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물이 함유되어 있는 부분을 모아 감압하에서 증발시켜 무색 오일상태의 화합물 15(11.3g, 32%)를 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.43∼7.28(m, 5H), 5.17(brs, 2H), 4.76(m, 1H), 3.79(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.96(m, 1H), 1.88∼1.15(m, 10H).
B. DMF(128 ㎖)에 녹인 산 15 용액(8.3g, 26.2 mmol)에 1-하이드록시벤조트리아졸(4.2g, 31.4 mmol) 및 EDC(6.0g, 31.4 mmol)를 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 80 ℃의 온도에서 가열시켰다. 몇 시간 동안 환류하에서 혼합물 니트(neat)를 가열시켰으며, 휘발 성분을 증발시켜, 1,1-다이메틸-2-트리메틸실릴옥시에틸아민(5.1g, 31.4 mmol, 1,1-다이메틸-2-하이드록시에틸아민(알드리치)으로부터 제조되었다) 및 헥사메틸다이실라잔(알드리치)을 첨가하였고, 17 시간 동안 80 ℃에서 용액을 가열시켰다. 노란색 용액을 EtOAc(250 ㎖) 및 2N HCl 수용액(250 ㎖)의 혼합물에 부었다. 10분 동안 교반시킨 후에, EtOAC(750 ㎖)을 첨가하였고, H2O(3×500 ㎖) 및 소금물(1×250 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 모아진 수용액 층을 EtOAc(1×250 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 건조(Na2SO4)하고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(50/50 EtOAc/헥산)으로 정제하여 무색 오일상태의 화합물 16(7.9g, 78%)을 얻었다:
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.36(m, 5H), 5.20(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.10(m, 1H), 4.53(m, 1H), 3.78(dd, J=13.2, 4.4 Hz, 1H), 3.60(m, 2H), 3.48(d, J=10.7 Hz, 1H), 2.15∼1.25(m, 12H), 1.31(s, 3H), 1.29(s, 3H).
C. 순수 EtOH(110 ㎖)에 카바메이트 16(7.9g, 20.4 mmol) 및 5% Pd/C(1.6g)의 혼합물을 넣고 상온에서 18시간 동안 50 psi H2 압력에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이드(celite)를 통하여 여과시켰으며, 이를 감압으로 증발시켜 하얀 결정 고체 상태의 아민 17을 얻었다:
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ3.63(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.34(m, 1H), 3.27(dd, J=11.8, 3.3 Hz, 1H), 2.91(m, 1H), 2.02∼1.15(m, 12H), 1.32(s, 3H), 1.31(s, 3H).
D. 역학적 교반을 사용하여 이소프로판올(IPA)(104 ㎖)에 녹인 클르오로알콜(Kaneka Industries in Japan으로부터 얻었다) 현탁액을 데우기 위해 10.2N NaOH 수용액(2.4 ㎖, 24.5 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후에, IPA에 1N HCl 수용액(IPA 12 ㎖에 진한 HCl 수용액의 1 ㎖의 첨가에 의해 제조된)을 넣은 용액을 대략(ca.) 1 ㎖를 첨가하여 중화시켰다(pH=7). 아민 17(5.2g, 20.4 mmol)을 IPA에 녹여 상기 혼합물에 첨가하였으며, 엷은 현탁액을 10 시간 동안 60 ℃에서 가열시켰다. IPA를 감압으로 제거하였다. 잔사를 EtOAc(150 ㎖)를 사용하여 희석하고 H2O(2×50 ㎖), 포화 NaHCO3 수용액(1×50 ㎖), 및 소금물(1×50 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 모아진 수용액을 EtOAc(1×25 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조(Na2SO4)하였고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(75/25 EtOAc/헥산)로 정제하여 하얀 고체 상태의 화합물 18(8.98g, 76%)을 얻었다:
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.33(m, 10H), 5.08(AB, JAB=12.2 Hz, △UAB=12.1 Hz, 2H), 3.96(m, 2H), 3.56(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.50(m, 1H), 3.20(dd, J=13.6, 9.2 Hz, 1H), 3.03(m, 1H), 2.64(m, 2H), 2.20∼1.20(m, 14H), 1.28(s, 6H).
E. 상온에서 50% NaOH 수용액(2.7g, 1.8 ㎖, 33.6 mmol)을 IPA(34 ㎖)에 녹인 카바메이트 18(6.75g, 11.6 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 메틸 t-부틸 에테르(MTBE)(600 ㎖)를 사용하여 희석시키고, H2O(2×250 ㎖) 및 소금물(1×125 ㎖)를 사용하여 세척하였다. 모아진 수용액 층을 MTBE(1×150 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 감압으로 증발시켜 오일성의 하얀 고체 상태의 화합물 19 및 벤질알콜의 혼합물을 얻었다:
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.34(m, 10H), 4.63(s, 2H), 3.81(m, 1H), 3.58(m, 3H), 3.03∼2.60(m, 5H), 2.17(m, 1H), 2.05(m, 1H), 1.87∼1.05(m, 12H), 1.30(s, 3H), 1.28(s, 3H).
F. EtOH(23 ㎖)에 녹인 아민 19(18로부터 이론적인 4.7 g, 10.4 mmol) 및 벤질 알콜의 혼합용액에 트리에틸아민(3.2 g, 4.3 ㎖, 31.2 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 상기 용액에 THF(4 ㎖)에 녹인 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드(20) 용액(2.4 g, 11.5 mmol)을 첨가하였다[다음에 참증으로서 제시되어 있는 미국특허 출원번호 제 08/708,411 호, 1996년 9월 5일에 공지된 제조방법에 의해 얻어진 것이다]. 2 시간 동안 반응시킨 후, 50% NaOH 수용액(4.1 g, 2.8 ㎖, 52.2 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 2N HCl 수용액(26 ㎖)을 사용하여 pH를 7로 중화시켰다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc(500 ㎖)를 사용하여 희석한 다음, H2O(1×250 ㎖), NaHCO3(2×250 ㎖) 포화 수용액, H2O(1×250 ㎖), 및 소금물(1×125 ㎖)을 사용하여 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 플래쉬(flash) 크로마토그래피(75/25 EtOAc/헥산)로 정제하여 하얀 거품 형태의 아마이드 21(1173-57A, 1.39 g, 23%)을 얻었다. 1H NMR은 감압으로 제거될 수 없는 11 중량%의 EtOAc이 존재하는 것으로 나타났다.
분석:
1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.53(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32(t, J=7.0 Hz, 2H), 7.20(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.06(t, J=8.1 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83(d, J=8.1 Hz, 1H), 4.42(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.61(dd, J=13.6, 4.0 Hz, 1H), 3.45(AB, JAB=11.0 Hz, △UAB=18.0 Hz, 2H), 3.29(dd, J=13.6, 10.3 Hz, 1H), 3.10(m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.22(m, 2H), 2.04(m, 1H), 1.86∼1.20(m, 11H), 1.19(s, 3H), 1.18(s, 3H).
13C NMR(75.5 MHz, CD3OD) δ175.7, 172.5, 155.9, 138.8, 136.7, 129.8, 128.9, 126.3, 126.0, 122.4, 118.4, 115.9, 70.3, 69.9, 68.2, 59.3, 58.8, 54.9, 53.0, 36.5, 34.2, 34.1, 31.1, 30.7, 26.4, 26.0, 23.1, 23.0, 20.8, 12.1.
실시예 2
화합물 21의 세포 배양에서의 HIV 프로테아제 억제 활성 및 항 HIV 활성
화합물 21의 Ki 값의 크기를 결정하기 위하여 밀접결합반응속도론(tight binding kinetics) 분석을 이용하였다. Ki값은 5.6±0.91 nM이 었다.
방법
HIV-1 프로테아제의 발현
HIV-1 프로테아제 유전자는 바이러스 균주 IIIB로부터 분리하였다[Ratner, L. et al., Nature, 316, 227∼284(1985)]. 정제된 프로테아제의 안정성을 증가시키기 위하여[Rose, J. R. et al., J. Biol. Chem., 268, 11939∼11945(1993)], Q7S 돌연변이를 암호화하는 합성 올리고뉴클레오티드(oligonucleotides)를 사용하여 프로테아제 유전자 서열의 NdeI 및 BstEII 위치 사이에 있는 33개의 염기 쌍 부분을 대체함으로써, 위치 7(Q7)의 글루타민을 세린(S)으로 돌연변이시켰다. 변형된 유전자 서열을 파아지 T7 프로모터의 조절하에 플라스미드 벡터 pGZ[Menge, K. L. et al., Biochemistry, 34:15934∼15942(1995)]로 삽입하였다. 결과된 구성물인 pGZ/HP-19Q7S#9를 노바겐 주식회사(Novagen, Inc.)로부터 구입한 E. coli 균주 BL21(DE3)로 형질전환시켰다.
HIV-1 PR의 발현: 100 ℓ 발효조(Biolafitte SA)의 200 μg/L 암피실린(ampicillin)을 함유하고 있는 2YT 배지(초기 pH 7.5에서 1.6% 트립티케이스 펩톤(Trypticase Pepton), 1% 효모 추출물, 0.5% NaCl)에서 37 ℃의 온도에서 5시간 동안 배양한 다음, 1 mM 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG, Isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside)를 첨가하여 HIV-1 PR을 유도시켰다. 유도(induction)되는 동안 재조합 HIV-1 프로테아제인 불용성 봉입체(inclusion body)의 축적이 증가하도록 배양 온도를 42 ℃로 올렸다. 42 ℃의 온도에서 2 시간 후에, 펠리콘(Pellicon) 0.1 ㎛ VVPP000C5 카세트 #10(Millipore)을 사용하여 교차흐름(crossflow) 여과에 의해 세포를 얻었으며, 세포 페이스트(paste)를 -70 ℃의 온도에서 냉동 저장하였다.
재조합 HIV-1 프로테아제의 정제: 표시되어 있는 단계를 제외한 모든 단계를 4 ℃의 온도에서 수행하였다. 단백질 농도는 기준으로서 소 혈청 알부민(BioRad, Richmond, CA)을 사용한 바이오래드(BioRad) 단백질 분석 용액을 사용하여 결정하였다. 크로마토그래피 단계 및 HIV PR의 순도는 소듐 도데실설페이트 폴리아크릴아마이드 겔 전기 영동(SDS-PAGE)으로 분석하였다. HIV-PR의 최종 순도는 ＞98% 이었다. 각 100ℓ 배양액으로부터의 전형적인 최종 수율은 ∼120 ㎎ 이었다.
100ℓ 배양액으로부터 얻은 세포 페이스트를 용해(lysis) 완충액(50 mM Tris-Cl pH 8.0, 25 mM NaCl, 20 mM 2-머켑토에탄올) 300 ㎖에서 재현탁시키고, 22,000 psi의 미세유체 조합 용제(Microfluidics Corporation fluidizer)에서 미세유체화시켰다. 원세포 용해액(lysate)을 20분 동안 14,000 rpm 속도로 원심분리하여 정화시켰다. HIV PR는 주로 봉입체(inclusion body) 형태의 펠렛으로 발견되었다. 상기 봉입체(inclusion body)를 0.1% Triton-X100 및 1 M 우레아를 함유하는 용해 완충액으로 여러 번 세척하고, 각각의 세척 과정 다음에, 20분 동안 5,000 rpm 속도로 원심분리하여 펠렛화시켰다. 정제된 봉입체(inclusion body)를 50 mM Tris-Cl, pH 8.0, 25 mM NaCl, 20 mM 2-머켑토에탄올 및 8M 우레아를 함유하는 완충액으로 용해시켰다. 상기 용액을 14,000 rpm 속도로 원심분리하여 정화시키고, 실온에서 300 ㎖ 고속 유량(fast flow) Q-세파로스(Q-Sepharose) 컬럼(Pharmacia, Piscataway, NJ)을 사용하여 상기와 같은 완충액으로 평형을 유지시켰다. 이러한 조건하에서 HIV PR은 컬럼에 결합되지 않았으며, 본질적으로 순수한 효소가 유량을 통한 분획(flow-through fractions)에서 발견되었다. 단백질을 원형회복하기 위해, 고속 유량(fast flow) Q-세파로스 컬럼으로부터 얻은 분획을 25 mM NaH2PO4 pH 7.0, 25 mM NaCl, 10 mM DTT 및 10% 글라이세롤을 함유한 완충액을 세 번 바꿔가면서 투석하였다. 되접힘(refolding)후에, 소량의 침전물이 원심분리에 의해 제거되었고, 결과적인 효소는 0.5 M NaCl, 50 mM MES pH 5.6, 10 mM DTT에서 투석, 농축되었으며, ∼2 ㎎/㎖인 작은 분취량으로 얼려서 -70 ℃ 온도에서 저장하였다.
밀접결합반응속도(tight-binding kinetics) 분석
정제된 HIV-1 프로테아제의 단백질 가수분해 활성은 Richards at al.이 개발한 변형된 색소생산성 분석(chromogenic assay)을 이용하여 측정하였다[Richards, A. D. et al. J. Biol. Chem., 256, 773∼7736(1990)]. 합성 펩티드인 His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe(paraNO2)-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2 (American Peptide Company)(Nle는 노르류신(norleucine)이다)를 기질로 사용하였다. 분석은 37 ℃의 온도에서 0.5 M NaCl, 50 mM MES pH 5.6, 5 mM DTT, 및 2% DMSO를 사용하여 수행하였다. 류신과 파라나이트로-페닐알라닌(Phe para-NO2) 사이인 자를 수 있는 결합을 분획하여 분광 광도계를 사용하여 305 nm에서 흡광도가 감소하는 것을 분석하였다. 초기 속도는 효소 반응의 처음 100초 동안의 흡광도의 감소 속도로 결정하였다. 이러한 조건하에서, Q7S HIV-1 프로테아제를 사용한 상기 기질에 대한 미카엘리스(Michaelis) 상수(Km)는 59±17 ㎛이다.
화합물 21의 억제를 결정하기 위해, 기질의 200 ㎛ 포화 농도를 사용하였다. 억제제의 13과 20 사이의 농도를 구하였고, 반응속도는 상기에서 설명한 바와 같이 각 농도에서 측정하였다. 겉보기 Ki(Ki app)는 앞서 설명한 바와 같이, 모리슨의 밀접결합 방정식에 자료의 비선형 최소 제곱법이 지원된 컴퓨터에 의해 결정되었다[Morrison, J. F., Biochem. Biophys. Acta, 185, 269∼286(1963)].
실시예 3
세포 배양에서의 HIV-1에 관한 화합물 21의 항바이러스 활성
세포 및 바이러스 균주:
CEM-ss와 MT-2 인체 T 세포주 및 HIV-1 균주 RF와 IIIB는 AIDS, NIAID, 및 NIH 부의 AIDS 연구 및 위탁(AIDS Research and Reference) 프로그램으로부터 얻었다.
세포 보호 분석:
HIV-1 복제에 대한 각 작용제의 억제 효과는 MTT 염색 감소법에 의해 측정되었다[Alley, M. C. et al., Cancer Res. 48: 589∼601(1988)]. 상기 화합물들을 40 ㎎/㎖의 농도로 DMSO에 용해시킨 다음, 배양 배지(RPMI, 10% 태아 소 혈청이 보충된)로 1:200으로 희석시켰다. 각 희석된 저장물의 100 ㎕를 96-웰 플레이트(well plate)에 첨가하였고 연속적인 1/2 log로 희석하였다. 분리한 튜브에서, MT-2 세포 및 CEM-SS 세포를 HIV-1 IIIB 또는 HIV-1 RF로 감염시켰는데, 이때 감염 다수(m.o.i; multiplicity of infection)는 각각 0.01 및 0.03이었다. 4시간의 흡광도 주기로 수행하여 감염된 또는 비감염된 세포 100 ㎕를 최종 농도 1×104 세포/웰(well)로 얻기 위하여 약제를 포함하는 웰에 첨가하였다. 6일(CEM-SS 세포) 또는 7일(MT-2 세포) 후에, MTT(5 ㎎/㎖)를 시험 플레이트에 첨가하였고, 생산된 포마잔(formazan) 함량은 570 nm 분광 광도계로 정량하였다. 자료는 비감염 및 약제-처리되지 않은 세포의 웰에서 생산한 포마잔(formazan)에 대한 약제-처리된 세포가 생산한 포마잔의 백분율로 표시하였다. ED50은 감염 및 약제-처리된 세포의 포마잔 생산(formazan production)의 백분율을 비감염 및 약제-처리되지 않은 세포가 생산한 포마잔의 50%까지 증가시킨 약제의 농도로 계산하였다. 세포파괴(TC50)는 비감염 및 약제-처리한 세포가 생산한 포마잔(formazan)의 백분율을 비감염 및 약제-처리되지 않은 세포가 생산한 포마잔의 50%까지 감소시킨 약제의 농도로 계산하였다. 치료지수(TI)는 항바이러스 효능(ED50)을 세포파괴(TC50)로 나누어 계산하였다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 바이러스 성분의 생산 및 조합에 관련된 효소인 HIV 프로테아제를 억제하는 데 유용하다. 본 발명의 구현예는, 구조식 (9)로 표시되는 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 영장류인 숙주 또는 환자에 투여하는 것을 포함하는 HIV 감염 치료방법이다. 본 발명의 다른 구현예는 숙주 또는 환자에게 구조식 (9)로 표시되는 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 AIDS 치료방법이다. 본 발명의 또 다른 구현예는 HIV, 구조식 (1)로 표시되는 화합물의 유효량 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 HIV로 감염된 영장류인 HIV 감염 세포 또는 숙주 또는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 HIV 프로테아제를 억제하는 방법이다.
"유효량"은 바이러스 성분 생산 및 조합를 중개하는 HIV 프로테아제 억제에 효과적인 구조식 (9)로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 함량을 의미한다. 본 발명에 따라 치료학적 또는 억제 효과를 얻기 위하여 투여되는 화합물의 특정 복용량은 물론 개개의 특정한 환경, 예를 들면 투여한 화합물, 투여 경로, 치료 조건 및 치료되는 숙주 또는 환자에 의해 결정될 것이다. 본 발명의 화합물의 전형적인 하루 복용량(한번에 또는 나누어서 투여하는 복용량)은 체중의 약 0.01∼50 ㎎/kg이다. 바람직한 하루 복용량은 일반적으로 약 0.05∼40 ㎎/kg이고, 보다 바람직하게는 약 1.0∼30 ㎎/kg이다.
본 발명의 화합물은 경구적, 직장의, 경피성의, 피하의, 정맥내의, 근육내의, 비내의 경로를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 공식화된 전자의 투여가 바람직하다. 그러므로, 본 발명의 다른 구현예는 구조식 (9)로 표시되는 화합물의 유효량 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 희석제 또는 이의 부형제(excipient)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물 또는 제제형이다.
바람직한 활성 성분은 제제형 무게의 0.1∼99.9 %를 함유한다. "약제학적으로 허용 가능한"은 희석제 또는 부형제와 같은 담체는 제제형의 다른 성분들과 양립할 수 있고 숙주 또는 환자에게 해롭지 않은 것을 의미한다.
약제학적 제제화는 알져지고 쉽게 이용할 수 있는 성분을 이용한 공지된 방법에 의한 본 발명의 화합물로부터 제조할 수 있다. 본 발명의 조성물을 제조하기 위해, 보통 활성 성분은 담체와 혼합하거나 담체로 희석하고, 또는 담체로 포장되는데, 이는 캡슐, 소낭, 종이 또는 다른 적합한 용기 형태로 제조될 수 있다. 담체가 희석제로서 공급되는 경우에 매개체(vehicle), 부형제 또는 활성 성분에 대한 매체로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체로 제조될 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 마름모꼴 정제, 소낭, 캡슐(cachets), 엘릭시르(elixirs), 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체매체로서), 연고(즉, 활성 성분 무게의 10% 까지 함유하는), 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 살균 주사액, 살균 포장 분말 등과 같은 형태를 가질 수 있다.
다음의 제제형 실시예는 단지 본 발명의 범위에 한정되는 것은 아니다. "활성 성분"은 구조식 (9)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 나타낸다.
제제형 1
경질 젤라틴 캡슐은 다음의 성분을 사용하여 제조하였다:
함량(㎎/캡슐)
활성 성분 250
건조된 전분 200
마그네슘 스테아레이트 10
총 합계 460 ㎎
제제형 2
정제는 다음의 성분을 사용하여 제조하였다:
함량(㎎/정제)
활성 성분 250
셀룰로오스, 미세결정 400
연기가 나는 이산화규소 10
스테아레이트 5
총 합계 665 ㎎
성분들을 혼합하고 압축해서 각각 665 ㎎의 정제를 제조한다.
제제형 3
에어로졸 용액은 다음의 성분을 이용하여 제조하였다:
무게
활성 성분 0.25
메탄올 25.75
분사체(propellant) 22
(클르오로다이플루오로메탄) 74.00
총 합계 100.00
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 이러한 혼합물을 분사체 22의 부분에 첨가해서, -30 ℃의 온도로 냉각시키고 충전 장치로 옮겼다. 그 다음, 요구량을 스테인레스 스틸 용기에 담고 분사체의 잔여물을 사용하여 희석하였다. 그리고 나서, 밸브 단위를 용기에 장착하였다.
제제형 4
활성 성분 60 ㎎을 각각 함유하는 정제는 다음과 같이 제조하였다:
함량(㎎/정제)
활성 성분 60
전분 45
미세결정 셀룰로오스 35
폴리비닐피롤리돈
(10% 수용액) 4
소듐 카르복시메틸 전분 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
운모(talc) 1
총 합계 150
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메쉬(mesh) U.S. 체(sieve)를 통하여 통과시켰으며 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액은 결과된 분말과 혼합한 다음, 혼합물을 14번 메쉬(mesh) U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 생성된 과립을 50 ℃에서 건조시켜 18번 메쉬 U.S. 체를 통하여 통과시켰다. 소듐 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 운모(talc)를 60번 메쉬 U.S. 체를 통과시킨 다음, 상기 과립을 첨가하여 혼합한 후, 정제 기계로 압축하여 각각 150 ㎎의 정제를 얻었다.
제제형 5
활성 성분 80 ㎎을 각각 함유하는 캡슐은 다음과 같이 제조하였다:
함량(㎎/정제)
활성 성분 80 ㎎
전분 59 ㎎
미세결정 셀룰로오스 59 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2 ㎎
총 합계 200 ㎎
활성 성분, 셀룰로오스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트을 혼합하고 45번 메쉬 U.S. 체를 통과킨 후, 200 ㎎ 함량의 경질 젤라틴 캡슐속에 채워 넣었다.
제제형 6
활성 성분 225 ㎎을 각각 함유하는 좌약은 다음과 같이 제조하였다:
활성 성분 225 ㎎
포화 지방산 글리세라이드 2,000 ㎎
총 합계 2,225 ㎎
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고 포화 지방산 글리세라이드로 현탁시켰으며, 필요 최소 열을 사용하여 녹였다. 혼합물을 2g 용량의 아주 작은 좌약 틀에 부은 다음, 냉각하였다.
제제형 7
5 ㎖ 복용량 당 활성 성분 50 ㎎을 각각 함유하는 현탁액은 다음과 같이 제조하였다:
활성 성분 50 ㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎖
벤조산 용액 0.10 ㎖
향료 q.v.
색소 q.v.
총 정제수 5 ㎖
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체를 통과시키고, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향료 및 색소는 물의 일부를 사용하여 교반하면서 첨가하여 희석시켰다. 요구되는 부피를 생성하기 위해 충분한 물이 첨가되었다.
제제형 8
정맥내의 제제형은 다음과 같이 제조하였다:
활성 성분 100 ㎎
등장 식염수 1,000 ㎖
상기 성분 용액은 일반적으로 분당 1 ㎖의 속도로 정맥내에 투여하였다.
제제형 9
정제는 다음의 성분을 사용하여 제조하였다:
함량(mg/정제)
활성 성분 292 ㎎
칼슘 실리케이트 146 ㎎
크로스포비돈 146 ㎎
마그네슘 스테레이트 5 ㎎
총 합계 589 ㎎
본 발명에 따르면, HIV 바이러스의 증식을 막는 HIV 프로테아제의 활성을 억제 및/또는 막을 수 있는 신규한 화학적 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 HIV 프로테아제 억제제로서의 화합물의 용도를 제공한다.

Claims (41)

  1. 다음 구조식 (9)로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물 :
    상기에서:
    R 및 R'은 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬-OR1기, (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 사이클로알킬기, (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 헤테로사이클기, 알킬-NR2R3기, 또는 알킬-S(X)(Y)R4기 중에서 선택된 것으로,
    이때,
    R1은 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬기, 또는 아실기를 나타내며;
    R2 및 R3는 각각 H, 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 아릴기, 아실기, 및 설포닐기 중에서 선택된 것이며;
    R4는 H, 또는 치환되거나 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 아릴기를 나타내며; 그리고
    X 및 Y는 각각 =O 및 =O가 없는 것 중에서 선택되고,
    이때,
    상기 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 아릴기는 각각 머켑토, 티오에테르, 니트로, 아미노, 아릴옥실, 할로겐, 하이드록실, 알콕실, 아실, 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 포화 및 부분적으로 포화된 헤테로사이클기 중에서 선택된 치환기로 치환되고;
    상기 아릴기는 페닐, 나프틸, 안티릴, 페난트릴, 티엔일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 퓨릴, 이소티아졸일, 퓨라잔일, 이속사졸일, 티아졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트리아진일, 벤조[b]티엔일, 나프토[2,3-b]티안트렌일, 이소벤조퓨란일, 크로멘일, 크산텐일, 펜녹사티엔일, 인돌리진일, 이소인돌일, 인도일, 인다졸일, 푸린일, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라진일, 나프티리디닐, 퀴녹시알린일, 퀸졸리닐, 벤조티아졸일, 벤즈이미다졸일, 테트라하이드로퀴놀린일, 신놀린일, 프테리디닐, 카르바졸일, 베타-카르보린일, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트로리닐, 페나지닐, 이소티아졸일, 페노티아지닐, 및 페녹사지닐 중에서 선택되고,
    상기 헤테로사이클기는 데카하이드로이소퀴놀린일, 옥타하이드로-티에노[3,2-c]피리디닐, 피페리딘일, 피페라진일, 아제피닐, 피롤일, 피롤리디닐, 피라졸일, 피라졸릴디닐, 이미다졸일, 이소벤조퓨란일, 퓨라잔일, 이미다졸린일, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 옥사졸리디닐, 이속사졸일, 티안트레닐, 트리아지닐, 이속사졸리디닐, 몰포린일, 티아졸일, 티아졸리디닐, 이소티아졸일, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌일, 퀴놀린일, 크로메닐, 크산테닐, 이소퀴놀린닐, 벤즈이미다졸일, 티아디아졸일, 벤조피라닐, 벤조티아졸일, 벤조아졸일, 퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티아몰포리닐,티아몰포린일설폭사이드, 티아몰포린일설폰, 옥사디아졸일, 트리아졸일, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드리소퀴놀리닐, 페녹사티에닐, 인돌리지닐, 이소인돌일, 인다졸일, 푸리닐, 이소퀴놀일, 퀴놀일, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹시알리닐, 퀸졸리닐, 테트라하이드로퀴놀린일, 신놀린일, 프테리디닐, 카르바졸일, 베타-카르보리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤린일, 페나진일, 이소티아졸일, 페노티아진일 및 페녹사진일 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R은 H인 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R 및 R' 중의 적어도 하나가 알킬-OR1기이고, 이때, R1은 H인 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R 및 R' 중의 적어도 하나가 알킬-OR1기이고, 상기 알킬-OR1기는 -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH3)CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, -C(CH3)2-O-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-O-아실, -C(CH3)2-S-CH2-O-CH3, -C(CH3)2CH2-S-CH2-O-CH3, -C(CH3)2-O-CH2-S-CH3, -C(CH3)2CH2-O-CH2-S-CH3, 및 -C(CH3)2CH2-S-아실 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R 및 R' 중의 적어도 하나가 (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 사이클로알킬기이고,
    상기 사이클로알킬기는 다음의 구조식 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물 :
    ,,,,,,,및
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 R 및 R' 중의 적어도 하나가 (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 헤테로사이클기이고, 상기 헤테로사이클로알킬기는 다음의 구조식 중에서 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물 :
    ,,,,
    ,,,, 및
    (이때 R3은 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다)
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 다음 구조식 21의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물:
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 R'이 (C1-C6)알킬기 또는 (C1-C6)알킬-OH기로 치환된 사이클로알킬기이고, 상기 사이클로알킬기는 다음 중에서 선택되는 화합물:
    ,,, 및
    또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 염(salt)이 구조식 (9b)로 표시되는 것임을 특징으로 하는 화합물:
  10. 삭제
  11. (a) 다음 구조식 21의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 유효량; 그리고
    (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체가 함유된 것임을 특징으로 하는 항-HIV바이러스제로 유효한 약제학적 조성물 :
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 90% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 95%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 97%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 99%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물은 90% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 95%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 97%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 7 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 99%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은 90% 이상의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 95%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  28. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 97%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  29. 제 11 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 99%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 다음 구조식 21의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 용매화물의 유효량이 함유된 것임을 특징으로 하는 후천성 면역 결핍증(AIDS) 치료제 :
  39. 제 38 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 95%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 후천성 면역 결핍증(AIDS) 치료제.
  40. 제 38 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 97%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 후천성 면역 결핍증(AIDS) 치료제.
  41. 제 38 항에 있어서, 상기 화합물은 적어도 99%의 순도를 갖는 것을 특징으로 하는 후천성 면역 결핍증(AIDS) 치료제.
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995009843A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitors

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