CN1253548A - Hiv蛋白酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
HIV蛋白酶抑制剂,可通过化学合成得到,抑制或阻断HIV蛋白酶的生物活性,导致HIV病毒复制终止。这些化合物,以及含有这些化合物和可有可无的其它抗病毒剂作为活性成分的药物组合物适用于治疗被已知引起AIDS的HIV病毒感染的患者或主体。
Description
本发明涉及可用作HIV蛋白酶抑制剂的一系列新化合物，并涉及这类化合物作为抗病毒剂的用途。
获得性免疫缺损综合征(AIDS)是一种相对来说新认识的疾病或病症。AIDS引起人体免疫系统的逐渐破坏和中枢神经和末梢神经系统的渐进性破坏。自从早在1980开始认识以来，AIDS已经迅速蔓延，现在在全体居民的相对局部部分达到了流行的程度。深入的研究已经发现了应答剂，人γ-亲淋巴性逆转录病毒III(HTLV-III)，现在更普遍地称为人免疫缺损病毒或HIV。
HIV是已知为逆转录病毒的病毒类的一员。逆转录病毒基因组由通过逆转录转化为DNA的RNA组成。该逆转录病毒DNA然后牢固地并入主体细胞的染色体，并利用主体细胞的复制过程，产生新的逆转录病毒颗粒，促进其他细胞的感染。HIV似乎对人T-4淋巴细胞具有特殊的亲和力，该细胞在人体免疫系统中扮演至关重要的角色。这些白血细胞的HIV感染排空了白细胞群。最后，免疫系统变得对各种机会性疾病如间质性浆细胞性肺炎，Kaposi’s肉瘤，和淋巴系统的癌症不起作用和无效。
尽管HIV病毒的形成和作用的确切机理不清楚，但病毒的识别已经导致了在控制该疾病方面的一些进展。例如，药物叠氮基胸腺嘧啶(AZT)已经被发现对于抑制HIV病毒的逆转录病毒基因组的逆转录有效，对患有AIDS的病人给出一定程度的控制，尽管不是治愈。继续寻找可以治愈或至少提供对致命的HIV病毒具有改进程度的控制的药物。
逆转录病毒复制一般以多蛋白的后-翻译过程为特征。此过程由病毒编码的HIV蛋白酶完成。这产生了成熟的多肽，随后参与感染病毒的形成和功能。如果该分子过程被抑制，则HIV的正常生产被终止。因此，HIV蛋白酶抑制剂可以作为抗HIV病毒剂。
HIV蛋白酶是从HIV结构蛋白pol基因的翻译产物之一。此逆转录病毒蛋白酶在分散的位点特异性地裂解其他结构多肽而释放这些新活化的结构蛋白和酶，使得病毒粒子有复制能力。因此，通过有效的化合物抑制HIV蛋白酶可以预防前病毒在HIV-1生命周期的早期与感染的T-淋巴细胞结合，并且在其后期抑制病毒的蛋白分解过程。另外，蛋白酶抑制剂可能具有更容易获得，在病毒中存留更长，和比现在能得到的药物更低毒性的优点，可能是由于其对逆转录病毒蛋白酶的特异性引起的。
根据本发明，提供可以抑制和/或阻断HIV蛋白酶活性的一类化合物，该化合物使HIV病毒的增殖停止，提供含有这些化合物的药物组合物，和该化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的用途。
本发明涉及落入下式(9)范围内的化合物，和其药用盐，前药，和溶剂化物，它们抑制由1型(HIV-1)或2型(HIV-2)人免疫缺损病毒(HIV)编码的蛋白酶。这些化合物可用于治疗HIV感染，并治疗获得性免疫缺损综合征(AIDS)。该化合物，其药用盐，和本发明的药物组合物可以单独使用，或者与其他抗病毒剂，免疫调节剂，抗生素或疫苗结合。本发明化合物也可用作前药。披露了治疗AIDS的方法，治疗HIV感染的方法和抑制HIV蛋白酶的方法。
本发明的化合物是式(9)的化合物或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物：
其中：
R和R’独立地选自H，取代或未取代的烷基-OR1基团，被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基，被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的杂环基团，烷基-NR2R3基团，或烷基-S(X)(Y)R4基团，
其中：
R1是H，取代或未取代的烷基，或酰基；
R2和R3各自独立地选自H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，和芳基，酰基和磺酰基；
R4是H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，或芳基；
X和Y各自独立地选自＝O或不存在。
优选地，在式9化合物中，R是H。更优选地，R是H，而R’是选自如下的环烷基：
优选地，在式9化合物中，当至少一个R和R’是烷基-OR1时，R1是H。特别是当至少一个R和R’是烷基-OR1时，烷基-OR1选自-C(CH3)2CH2OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-C(CH3)(CH2OH)2，-C(CH3)2-O-CH2-O-CH3，-C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3，和-C(CH3)2CH2-O-酰基，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物。
优选地，当至少一个R和R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基时，环烷基选自：
优选地，当至少一个R和R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的杂环基团时，杂环基选自：
优选的式(9)化合物是[3S-[2[(2S*，3S*)，3α，4aβ，8aβ]]-N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉甲酰胺和其药用盐，和其前药。优选的前药可以用酰基，更优选氨基酸酰基置换一个醇基的氢而得到。
本发明进一步提供包含有效量式(9)化合物或其药用盐，与药用载体，如稀释剂或赋形剂结合的药物制剂。
本发明进一步提供治疗AIDS的方法，包括对主体或患者，如灵长目动物施用有效量的本发明化合物。
本发明进一步提供抑制HIV复制的方法，包括对HIV感染的细胞，易受HIV感染的细胞或主体或患者，如灵长目动物施用有效量的本发明化合物。发明详述
本发明提供如上所述落入式(9)范围内的新化合物，可用于治疗HIV感染和/或AIDS。
申请人由参考文献美国专利5484926，美国专利申请08/708411和08/708607，和日本专利申请号JP95-248183和JP95-248184结合，需要说明的是，用于各申请的优选方案，术语，变量，符号等等的定义只适用于该申请相应的公开。
特别是，因为上述各个引作参考的单一性申请是分开准备的，原申请可能在某些情况下使用相同术语，符号或变量意味着一些东西不一样。例如，变量“X”被用于各个申请，但各个申请具有自己独特的，被此变量表示的取代基或部分的定义。对本专业技术人员显而易见的是，在被引作参考的各个申请中，术语，符号和变量仅仅限于该申请的公开，并可以被其他合适的表示特定取代基和部分的术语，符号和变量代替。当然，本专业技术人员应该认识到，任何一套术语，符号和变量可被用于一般性地或更具体地表示在本申请中公开的主题，包括普遍可用于所引用的上述单一性申请的公开和下列公开中的术语，符号，变量等等。
式(9)化合物可以是前药，它可用于改善化合物的药理性质，如药物动力学性质，例如，改善生物利用度和溶解性。前药的制备可以通过本专业技术人员已知的标准方法进行。优选的前药可以通过当R和R’是CH(CH3)2CH2OH的原料醇的酰基化或烷基化得到。
所有在本文中表述的温度都是摄氏度(℃)。所有用于本文的度量单位都是重量单位，只有液体是体积单位。
用于本文的术语“烷基”指直链或支链基团，优选地，具有1至8个，更优选地具有1至6个，最优选地具有1至4个碳原子。术语“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。C1-C6烷基的例子包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基，异己基，等等。术语“C1-C6烷基”包括在其定义范围内的术语“C1-C4烷基”。
术语“环烷基”表示饱和或部分饱和的，一-或多-碳环，优选地具有5-14个环碳原子。环烷基的例子包括具有3-7个，优选3-6个碳原子的单环，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等等。环烷基的一个例子是C5-C7环烷基，它是含有5至7个碳原子的饱和烃环结构。
术语“烷氧基”表示-O-烷基。烷氧基的一个例子是C1-C6烷氧基，表示具有1至6个碳原子的与氧原子连接直链或支链烷基。C1-C6烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，等等。C1-C6烷氧基包括在其范围之内的C1-C4烷氧基。
用于本文的术语“芳基”指碳环或杂环，芳香的，5-14员单环或多环。芳基的例子包括苯基，萘基，蒽基，菲基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻蒽基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，吩呫吨基，中氮茚基，异吲哚基，吲哚基，茚基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氢喹啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基。
术语“芳氧基”表示-O-芳基。
术语“可水解基团”是当与氧连接时形成酯，它可以体内水解为羟基的基团。被非强制性取代的可水解基团的例子包括酰基官能团，磺酸基官能团和磷酸基官能团。例如，这类可水解基团包括封闭或未封闭的氨基酸残基，半琥珀酸残基，和烟酸残基。
术语“卤素”表示氯，氟，溴或碘。术语“卤原子”表示氯，氟，溴或碘原子。
术语“碳环”表示芳香的或饱和或部分饱和的5-14员单环或多环，如5-至7-员单环或7-至10-员双环，其中所有的环成员都是碳原子。
术语“杂环”表示芳香的或饱和或部分饱和的5-14员单环或多环，如5-至7-员单环或7-至10-员双环，具有1至3个选自氮，氧和硫的杂原子，其中任何氮和硫杂原子可以非强制性地被氧化，任何氮杂原子都可以非强制性地季铵化。杂环可以在任何合适的杂原子或碳原子上连接。这类杂环的例子包括十氢异喹啉基，八氢-噻吩[3，2-c]吡啶基，哌啶基，哌嗪基，吖庚因基，吡咯基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，异苯并呋喃基，呋咱基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，噻蒽基，三嗪基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，色烯基，呫吨基，异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜，硫代吗啉基砜，噁二唑基，三唑基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，吩呫吨基，中氮茚基，异吲哚基，茚基，嘌呤基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，四氢喹啉基，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基。
术语“硫醚”包括S-芳基，如苯硫基和萘硫基；S-杂环，其中杂环是饱和或部分饱和的；S-(C5-C7)-环烷基；和S-烷基，如C1-C6烷硫基。在硫醚中，-芳基，-杂环，-环烷基和-烷基可以非强制性被取代。硫醚的一个例子是“C1-C6烷硫基”，表示与硫原子连接的具有1至6个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C6烷硫基的例子包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，己硫基，等等。
术语“巯基”表示-SH。
术语“氨基”表示-NL1L2，其中L1和L2优选地独立地选自氧，碳环，杂环，烷基，磺酰基和氢；或NC(O)L3，其中L3优选地为烷基，烷氧基，氢或-NL1L2。芳基，烷基和烷氧基可以非强制性地被取代。氨基的一个例子是C1-C4烷基氨基，表示与氨基连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C4烷基氨基的例子包括甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，仲丁基氨基，等等。氨基的其他例子是二(C1-C4)烷基氨基，表示与普通氨基连接的两个各具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。二(C1-C4)烷基氨基的例子包括二甲基氨基，乙基甲基氨基，甲基丙基氨基，乙基异丙基氨基，丁基甲基氨基，仲丁基乙基氨基，等等。氨基的一个例子是C1-C4烷基磺酰基氨基，它具有与磺酰基氨基部分连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C4烷基磺酰基氨基的例子包括甲基磺酰基氨基，乙基磺酰基氨基，丙基磺酰基氨基，异丙基磺酰基氨基，丁基磺酰基氨基，仲丁基磺酰基氨基，叔丁基磺酰基氨基，等等。
术语“酰基”表示L6C(O)L4，其中L6是单键，-O或-N，而其中L4优选地是烷基，氨基，羟基，烷氧基或氢。烷基和烷氧基可以非强制性地被取代。酰基的一个例子是C1-C4烷氧羰基，它是与羰基部分连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C4烷氧羰基的例子包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，等等。酰基的另一例子是其中L6是单键，而L4是烷氧基，氢，或羟基的羧基。酰基的另一例子是N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基(L6是单键而L4是氨基)，它是与氨基甲酰基部分的氮原子连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基的例子包括N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基，N-丁基氨基甲酰基，和N-叔丁基氨基甲酰基，等等。酰基的另一例子是N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基，它具有两个与氨基甲酰基部分的氮原子连接的，各具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。N，N-二(C1-C4)烷基氨基甲酰基的例子包括N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-乙基甲基氨基甲酰基，N，N-甲基丙基氨基甲酰基，N，N-乙基异丙基氨基甲酰基，N，N-丁基甲基氨基甲酰基，N，N-仲丁基乙基氨基甲酰基，等等。
术语“亚磺酰基”表示-SO-L5，其中L5优选地是烷基，氨基，芳基，环烷基或杂环。该烷基，芳基，环烷基和杂环可以非强制性地被取代。
术语“磺酰基”表示-SO2-L5，其中L5优选地是烷基，芳基，环烷基，杂环或氨基。该烷基，芳基，环烷基和杂环可以非强制性地被取代。磺酰基的例子是C1-C4烷基磺酰基，它是与磺酰基部分连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。C1-C4烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基，仲丁基磺酰基，叔丁基磺酰基等等。
如上所述，许多基团被非强制性取代。事实上，除非特别说明，所用由本申请中定义的术语定义的基团都可以是取代或未取代的。例如，当术语“烷基”被使用时，应理解为包括取代和未取代的烷基，除非特别排除一种，或另一种被正面陈述。烷基和芳基的取代基的例子包括巯基，硫醚，硝基(NO2)，氨基，芳氧基，卤素，羟基，烷氧基，和酰基，以及芳基，环烷基和饱和和部分饱和的杂环。杂环和环烷基的取代基的例子包括上面对烷基和芳基所列出的，以及芳基和烷基。
取代的芳基的例子包括被一个或多个取代基，优选一个至三个独立地选自卤素，羟基，吗啉代(C1-C4)烷氧羰基，吡啶基(C1-C4)烷氧羰基，卤代(C1-C4)烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基或式-(CH2)a-R7的基团的取代基取代的苯基或萘基环，其中a是1，2，3或4；而R7是羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基。
另一取代的烷基是卤代(C1-C4)烷基，它表示有1-3个卤原子与其连接的，具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。卤代(C1-C4)烷基的例子包括氯甲基，2-溴乙基，1-氯异丙基，3-氟丙基，2，3-二溴丁基，3-氯异丁基，碘代叔丁基，三氟甲基等等。
另一取代的烷基是羟基(C1-C4)烷基，表示与羟基连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。羟基(C1-C4)烷基的例子包括羟甲基，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基异丙基，4-羟基丁基等等。
另一取代的的烷基是C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基，表示带有与其连接的C1-C4烷硫基的直链或支链C1-C4烷基。C1-C4烷硫基(C1-C4)烷基的例子包括甲硫基甲基，乙硫基甲基，丙硫基丙基，仲丁硫基甲基等等。
另一取代的烷基的例子是杂环(C1-C4)烷基，表示与杂环连接的具有1至4个碳原子的直链或支链烷基链。杂环(C1-C4)烷基的例子包括吡咯基甲基，喹啉基甲基，1-吲哚基乙基，2-呋喃基乙基，3-噻吩-2-基丙基，1-咪唑基异丙基，4-噻唑基丁基等等。
另一取代的烷基是芳基(C1-C4)烷基，表示与芳基连接的具有1至4个碳原子的烷基链。芳基(C1-C4)烷基的例子包括苯甲基，2-苯基乙基，3-萘基丙基，1-萘基异丙基，4-苯基丁基等等。
杂环可以，例如，被1，2或3个独立地选自卤素，卤代(C1-C4)烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基或式-(CH2)a-R7的基团的取代基取代，其中a是1，2，3或4；而R7是羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基。
取代的杂环的例子包括3-N-叔丁基甲酰胺十氢异喹啉基，6-N-叔丁基甲酰胺八氢噻吩并[3，2-c]吡啶基，3-甲基咪唑基，3-甲氧基吡啶基，4-氯喹啉基，4-氨基噻唑基，8-甲基喹啉基，6-氯喹喔啉基，3-乙基吡啶基，6-甲氧基苯并咪唑基，4-羟基呋喃基，4-甲基异喹啉基，6，8-二溴喹啉基，2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉基，N-甲基喹啉-2-基，2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基等等。
由A或B表示的杂环体系的例子包括(1)5-员单环基团如噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，异噻唑基，呋咱基，异噁唑基，噻唑基等等；(2)6-员单环如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，三嗪基等等；和(3)多环杂环基，如十氢异喹啉基，八氢噻吩并[3，2-c]吡啶基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻蒽基，异苯并呋喃基，色烯基，呫吨基，和其全饱和或部分饱和的同系物。
环烷基可以非强制性地被1，2或3个独立地选自卤素，卤代(C1-C4)烷基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基甲酰基，N-(C1-C4)烷基氨基甲酰基，氨基，C1-C4烷基氨基，二(C1-C4)烷基氨基或具有式-(CH2)a-R7结构的基团取代，其中a是1，2，3或4；而R7是羟基，C1-C4烷氧基，羧基，C1-C4烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基。取代的环烷基的例子包括3-甲基环戊基，4-乙氧基环己基，5-羧基环庚基，6-氯环己基等等。
取代的可水解基团的例子包括N-苄基甘氨酰基，N-Cbz-L-缬氨酰基，和N-甲基烟酸基。
本发明的化合物具有至少5个在下式(9)中由星号标出的不对称中心：
作为这些不对称中心的结果，本发明化合物可以任何可能的立体异构体形式存在，并可以立体异构体混合物使用，该混合物可以是光学活性的或外消旋的，或可以基本上纯立体异构体，即至少95％纯单独使用。所有不对称形式，单个立体异构体和其混合物，都在本发明的范围内。
单个立体异构体可以通过上述过程，通过拆分外消旋混合物，或通过分离非对映体，从其各自的前体制备。拆分可以在拆分剂存在下，通过层析或通过重复结晶或通过这些本专业已知的技术的某种组合而进行。有关拆分的进一步细节可以在Jacques et al.，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley & Sons 1981中找到。
优选地，本发明化合物是基本上纯的，即纯度超过50％。更优选地，化合物纯度至少75％。还更优选地，该化合物纯度大于90％。更优选地，该化合物纯度至少95％，更优选地，纯度至少97％，最优选地纯度至少99％。
如上所述，本发明包括式(9)定义的化合物的药用盐。本发明化合物具有足够的酸性，足够的碱性，或两种官能团，因而与许多无机或有机碱，和无机和有机酸的任意一种反应，形成药用盐。
本文所用的术语“药用盐”指对活体器官基本上无毒的上式化合物的盐。药用盐的例子包括通过本发明化合物与无机或有机酸或无机碱反应所制备的盐。反应物一般在共溶的溶剂，对于酸加成盐有乙醚或苯，对于碱加成盐有水或醇类。该盐正常地在约1小时至约10天之内从溶液中沉淀，并可通过过滤或其他常规方法分离。这类盐是已知的酸加成盐和碱加成盐。
可以用于形成酸加成盐的酸是无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等等，有机酸如对甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等等。
药用盐的例子有硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1，4-二酸盐，己炔-1，6-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，g-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等等。
优选的药用酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，和与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。
碱加成盐包括从无机和有机碱，如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐，等等衍生的盐。这类碱可用于制备本发明的盐，包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钙，碳酸钙等等。钾盐和钠盐形式是优选的。
“药理上可接受的前药”意指可以在生理条件下或通过溶剂分解作用转化为式9化合物的化合物。
“药用溶剂化物”意指保持式9化合物生物活性成分的生物效力和性质的溶剂化物。
药用溶剂化物的例子包括，但不限于，式9化合物与水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，或乙醇胺结合。
应该认识到，形成本发明任何盐的具体抗衡离子不是关键因素，只要该盐作为整体是药理上可接受的，并且抗衡离子不对整个盐产生负作用。
优选的化合物是化合物21[3S-[2[(2S*，3S*)，3α，4aβ，8aβ]-N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉甲酰胺。
制造化合物21的方法在下面给出。化合物21也已经作为代谢物从施用在美国专利5484926中公开的[3S-(3R，4aR*，8aR*，2’S*，3’S*)]-2-[2’-羟基-3’-苯硫基甲基-4’-氮杂-5’-氧代-5’-(2”-甲基-3’羟基苯基)戊基]十氢异喹啉-3-N-叔丁基甲酰胺甲磺酸盐的患者血浆中获得。
式9化合物可以根据下列反应图解I制备。反应图解I
图解I.生产9b和衍生物的一般合成途径
将从NSC Technologies(Chicago，IL)或Procos SpA(Milan，Italy)购买的化合物1a，全氢异喹啉在步骤1a中进行延长的酸水解，获得化合物2a。许多无机酸既可以在含水/有机溶剂混合物中，也可以只在水中在高于50℃的温度使用。这类无机酸的例子是6N盐酸。化合物1a的代替物包括相应的酯1b，硫代酯1c或其他酰胺1d：
其中Z，Z1和Z2互相独立地是烷基，环烷基，杂环，或芳基。
化合物2a然后在胺氮原子上保护，在步骤1b中得到化合物2b。保护基Rp被定义为合适的共轭基团，在步骤2中避免化合物2b活化的羧酸衍生物不希望的分解。这类保护基典型地可以是构成氨基甲酸的部分，具有式11的一般结构：在式11中R”的定义可以是烷基，环烷基，芳基，或在步骤2之后的脱保护步骤中可以容易地脱除的杂环。R”的例子包括，但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或高级支链或非支链烷基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲硅基乙基，烯丙基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基，9-芴基甲基，9-蒽基甲基和高级多环芳香环系。如下定义的下列物质可以从Aldrich Chemical Co.(Sigma Aldrich Fluka)获得：
这类保护基可以典型地通过相应的卤代甲酸酯12a或重碳酸酯12b
在合适的碱存在下，在用于这类反应的有机溶剂如卤代溶剂，醚和烃类中的酰化反应而加上。这类碱典型地是无机碱，如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱如胺，例如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙基胺，1，8-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或相关的二-或三烷基胺，以及脒，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。如下定义的下列物质可以从AldrichChemical Co.(Sigma Aldrich Fluka)获得：
这些反应典型地从低于室温至约100℃之间的任何温度进行。
酰胺偶合步骤2可以由根据怎样使羧基被活化的任何数量的方式完成。基团J在步骤2中通过羧酸2b的反应连接上，产生活化的衍生物2c。
步骤2
基团J可以是许多离去基如烷氧基，羟基，卤素，假卤素(包括叠氮基，氰基，异氰酸基，异硫氰酸基)，烷基或芳基磺酸基，芳香杂环(通过杂原子连接)和N-羟基杂环，包括羟基丁二酰亚胺或羟基苯并三唑酯中的任何一种。下列定义适用于上述术语：
叠氮基 -N-N≡N
氰基 -C≡N
异氰酸基 -N＝C＝O
异硫氰酸基 -N＝C＝S
烷基磺酸基
烷基
芳基磺酸基
芳基
N-羟基杂环
羟基苯并三唑
酰卤(2c，J＝卤素)可以用烷基卤化剂如亚硫酰氯或亚硫酰溴，三氯化磷或三溴化磷，五氯化磷或五溴化磷或有机卤化剂如草酰氯或三氯异氰脲酸制备。酯(2c，J＝OR”)(R”如上定义)可以由多种途径，从其中J是Cl的酰氯2c开始，与所需的醇在前述用于化合物12a或12b酰化的有机或无机碱存在下化合而制备。另外该酯可以通过酸促进的酯化反应，在所需的醇存在下产生。磺酸酯(2c，J＝OSO2W1，其中W1是烷基或芳基)典型地通过羧酸2b与烷基或芳基磺酰氯在有机胺碱如三乙胺存在下，在非极性溶剂中，在低于0℃的温度反应而制造。烷基或芳基磺酰基如下定义：
2c的假卤素衍生物(J＝假卤素)典型地通过与烷基假卤化物在碱存在下反应而从酰卤2c(J＝卤素)制备。这类碱包括，但不限于金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱如胺，例如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙基胺，1，8-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或相关的二-或三烷基胺，以及脒，例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。特别优选的碱是三乙胺。2c的杂芳香衍生物也从酰卤2c(J＝卤素)，用特定的杂芳香化合物在胺碱存在下，在非极性溶剂中制备。2c的N-羟基杂环衍生物可以如上所述从酰卤制备，也可以用烷基碳二亚胺(烷基-N＝C＝N-烷基，其中烷基可以相同或不同)或芳基碳二亚胺(芳基-N＝C＝N-芳基，其中芳基可以相同或不同)和胺碱作为缩合剂产生。
用于偶合方法中的伯或仲胺(示于图解I的步骤2的箭头上)可以根据存在于胺中的官能团和所用的偶合方式，结合合适的保护基。2c与伯或仲胺的偶合方式可以根据J的定义由许多途径进行。当使用游离酸(2c，J＝OH)时，偶合可以用以碳二亚胺为基础的方法，用这类普通试剂的任意一种，包括二环己基碳二亚胺或相关的二烷基碳二亚胺，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)或相关的水溶性试剂与有机胺碱一起，在极性有机溶剂如二噁烷，DMF，NMP和乙腈中，在N-羟基杂环化合物如N-羟基丁二酰亚胺或3-羟基苯并三唑存在下进行。另外，卤代甲酸酯，如12d，可用于临时活化酸，给出通式2d的混合酸酐。
这类卤代甲酸酯典型地如上面12d所示，并包括甲基-，乙基-，异丙基-，异丁基-，正丁基-，苯基-和如下定义的相关的氯代甲酸烷基和芳基酯。
式2d是在步骤中从式2b至式3的可能的中间体。式2d是中间体，但这里所述的方法产生式3，没有分离出2d。
这些反应典型地在多种非极性有机溶剂，例如烃类和醚类如乙醚，甲基叔丁基醚，二异丙基醚，二噁烷和THF中，在低于0℃的温度，并有有机胺碱如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙基胺，DABCO或相关的二-或三烷基胺，以及脒碱例如DBU和DBN存在下进行。
当J在化合物2c中是烷基或芳基磺酸基(J＝OSO2R或OSO2Ar)时，偶合可以在多种非极性有机溶剂，例如烃类和醚类如乙醚，甲基叔丁基醚，二异丙基醚，二噁烷和THF中，在低于0℃的温度，并有有机胺碱如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙基胺，DABCO或相关的二-或三烷基胺，以及脒碱例如DBU和DBN存在下进行。
当J在化合物2c中是卤素或假卤素时，偶合可以在最普通的有机溶剂中进行，如THF，乙醚，二噁烷，甲基叔丁基醚或其他醚类；丙酮，环己酮，甲基异丁基酮和其他酮；酯如乙酸乙基酯，甲基酯和异丙基酯；卤代溶剂如卤代甲烷和乙烷，氯苯和其他卤代苯；腈类如乙腈和丙腈；低级醇如乙醇，异丙醇，叔丁醇和相关的醇；和极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮和相关的含酰胺溶剂。碱被经常使用，并且可以是许多无机碱如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐，或有机碱如胺，例如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙基胺，DABCO或相关的二-或三烷基胺，以及脒碱例如DBU和DBN中的任何一种。
本专业技术人员能够用其他可能的J基团实施酰胺偶合步骤2。
在步骤3中，脱除保护基可以用任何用于脱除特殊类型保护基的标准方法完成。简单的氨基甲酸烷基-和取代的烷基酯可以用碱水溶液在最高约100℃的温度，应用任何普通的无机金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钡或其他金属的氢氧化物，以至少化学计量的量脱除。含有与氧连接的苄基的氨基甲酸保护基可以通过用钯或铂催化剂氢解而脱除。另外，碱性水解可以在最高约100℃的温度，应用任何普通的无机金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钡或其他金属的氢氧化物，以至少化学计量的量被使用。许多无水酸也可以用于带苄基的氨基甲酸酯的脱保护，包括HCl，HBr和HI。在非极性溶剂中的硼和铝的Lewis酸如AlCl3，BBr3，BCl3也是有效的。其中所选择的特定的取代部分能够在特定条件下被脱除的某些取代的苄基，芳基或烷基也可被使用。例如，2-三甲硅基乙基羰基(Teoc)是设计其在脱保护过程中具有2-三甲硅基乙基的特殊反应活性的保护基。2-三甲硅基乙基羰基氯可用于保护胺氮，并在后面用氟离子源如HF或氟化四烷基铵盐脱除。
在步骤4中，式4的全氢异喹啉片段经由碱-诱导的连氯醇官能团闭合产生的环氧化物中间体(13)与氯醇(化合物5，图解I)连接。化合物5由kaneka Industries，Japan生产。在进行化合物5→化合物13→化合物6时可以使用几种闭-开方法。环氧化物13可被分离，或者与4反应，4既可以紧接着13的形成被加入，也可以在一开始就存在。环氧化物13可以用无机碱如金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐在溶剂如醇类例如甲醇，乙醇或异丙醇，醚类如THF和二噁烷或两者的混合物中产生。环氧化物也可以在由水和卤代烃溶剂如二氯甲烷组成的2-相溶剂体系中与碱一起产生。相转移催化剂如四烷基铵盐可以用于促进该过程。用化合物4打开环氧化物13的方法在醇溶剂或醇和另一种可以是醚或二极非质子性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜的溶剂的混合物中完成。环氧化物用化合物4开环给出化合物6最好在50-60℃在2-7小时内进行。
在步骤5中，苄氧羰基可被脱除给出游离的胺7。这可以用HBr在乙酸中用共溶剂如卤代烃进行。也可以用硼的卤化物如BBr3和BCl3或烷基取代的卤化硼如二甲基溴化硼在卤代烃溶剂例如氯仿和二氯甲烷中，在0℃至室温的温度进行。另外，苄氧羰基可以通过用金属氢氧化物例如氢氧化钡，氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾的水/醇溶液，在高于室温，几小时的时间内水解脱除。
步骤6a是式8的苯甲酸衍生物偶合给出9a。在式8中，Q可以是离去基。Q可以是在上面基团J中讨论的任何离去基。其中Q＝OH或Cl的式8化合物可以从EMS Dottikon，Lenzburg，Switzerland和日本的Sugai Chemical Industries，Ltd购买。根据Q的定义，偶合可以由多种方式进行。当使用游离酸(Q＝OH)时，偶合可以用碳二亚胺，基于用这类普通试剂的方法进行，包括二环己基碳二亚胺或相关的二烷基碳二亚胺，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)或相关的水溶性试剂，与有机胺碱一起，在极性有机溶剂如二噁烷，DMF，NMP和乙腈中，在N-羟基杂环包括N-羟基丁二酰亚胺或3-羟基苯并三唑存在下。当Q＝卤素或假卤素时，偶合可以在最普通的溶剂如THF，乙醚，二噁烷，甲基叔丁基醚或其他醚类；酮，环己酮，甲基异丁基酮个其他酮类；酯类如乙酸乙酯，甲酯和异丙基酯；卤代溶剂如卤代甲烷和乙烷，氯苯和其他卤代苯；腈类如乙腈和丙腈；低级醇如乙醇，异丙醇，叔丁醇和相关的醇，极性有机溶剂如二甲基甲酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮和相关的含酰胺溶剂中进行。碱被经常使用并可以是大量无机碱如金属氢氧化物，碳酸氢盐和碳酸盐或有机碱如胺类，例如三乙胺，二乙胺，二乙基异丙基胺，DABCO或相关的二-或三-烷基胺，以及酰胺碱例如DBU和DBN中的任何一种。
乙酸基的脱除在步骤6b中用无机碱如金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐的水或醇溶液中，在室温至100℃完成。如果在与全氢异喹啉环体系连接的甲酰胺上有保护的官能团，最好在此点(步骤6b期间或之后)脱除。该步骤的性质依赖于保护基的确切定义。
完成在图解I中所示的整个方法的优选方法示于图解II中。
Cbz-保护的氨基酸15与胺22偶合给出酰胺16。Cbz基团通过氢化脱除给出胺17。图解II，酰胺21的合成
将其与氯醇经环氧化物用就地方法偶合给出加合物18。用碱常规脱保护并将游离伯胺与酰氯20偶合给出酰胺21。该方法的细节在下面实施例1A至F中给出。在图解II中的字母A至F对应于下面的实施例1A至F。
下列实施例举例说明本发明的各方面。这些实施例用于举例说明，而不限制本发明的范围。
用于术语熔点，核磁共振谱，快速原子轰击质谱，红外光谱，紫外光谱，元素分析，高效液相色谱，和薄层色谱的缩写分别是m.p.，NMR，EIMS，MS(FD)，MS(FAB)，IR，UV，分析，HPLC，和TLC。另外，在IR谱中列出的最大吸收是感兴趣的那些，而不是所观察到的所有最大吸收。
对于NMR谱，使用下列缩写：单峰(s)，双峰(d)，双双峰(dd)，三重峰(t)，四重峰(q)，多重峰(m)，双多重峰(dm)，宽单峰(br.s)，宽双峰(br.d)，宽三重峰(br.t)，和宽多重峰(br.m)。J指以赫兹(Hz)表示的偶合常数。除非另外说明，NMR数据指主题化合物的游离碱。
NMR谱在General Electric QE-300 300MHz仪器上获得。化学位移以由ppm表示的δ值表示。质谱在VG ZAB-3光谱计上在ScrippsResearch Institute，La Jolla，CA获得。红外光谱在MidacCorporation光谱计上记录。UV谱在Varian Cary 3E仪器上获得。薄层色谱用从E.Merck获得的硅胶板进行。熔点在Mettler FP62仪器上测量，并且未经校正。实施例1合成式21酰胺的方法[3S-[2(2S*，3S*)，3α，4aβ，8aβ]]-N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)十氢-2-[2-羟基-3-[(3-羟基-2-甲基苯甲酰基)氨基]-4-(苯硫基)丁基]-3-异喹啉甲酰胺
A.将全氢异喹啉(26.4g，111mmol)(从NSC Technologies(Chicago，IL)或Procos SpA(Milan，Italy)购买)悬浮于水(200mL)和浓盐酸(200mL)中。该混合物加热回流并搅拌3天，在此期间变为溶液。减压除去溶剂给出浅黄色固体。将固体在2-丙醇(200mL)中浆化并过滤。减压蒸发滤液为油状物。加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)，通过加入2N氢氧化钾水溶液使溶液的pH为8.0。在30分钟滴加氯甲酸苄基酯(15.8mL，111mmol)，通过加入2N氢氧化钾水溶液使溶液的pH保持在7和8之间。将混合物在室温搅拌18小时。加入乙酸乙酯(200mL)，有机层用1N盐酸(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，过滤，并减压蒸发为油状物。产物通过硅胶层析纯化，用1∶1的40-60石油醚/乙酸乙酯洗脱，接着用100％乙酸乙酯洗脱。收集含产物的级分并减压蒸发给出化合物15(11.3g，32％)无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，5H)，5.17(br s，2H)，4.76(m，1H)，3.79(m，1H)，3.33(m，1H)，2.19(m，1H)，1.96(m，1H)，1.88-1.15(m，10H).
B.在室温下，将1-羟基苯并三唑(4.2g，31.4mmol)和EDC(6.0g，31.4mmol)加入酸15(8.3g，26.2mmol)的DMF(128mL)溶液中。混合物在80℃加热10分钟。加入通过将混合物净物回流加热几小时，接着将挥发性成分蒸发后得到的1，1-二甲基-2-三甲硅氧基乙基胺(5.1g，31.4mmol，从1，1-二甲基-2-羟基乙基胺(Aldich Chemical Co.)和六甲基二硅氮烷(Aldich Chemical Co.)制备)，溶液在80℃加热17小时。将黄色溶液倒入乙酸乙酯(250mL)和2N盐酸(250mL)中。搅拌10分钟后，加入乙酸乙酯(750)，混合物用水(3×500mL)和盐水(1×250mL)洗涤。合并的有机层用乙酸乙酯(1×250mL)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸钠)并通过快速色谱(50/50乙酸乙酯/己烷)纯化给出化合物16无色油状物(7.9g，78％)： 1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.36(m，5H)，5.20(d，J＝8.1Hz，1H)，5.10(m，1H)，4.53(m，1H)，3.78(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，3.60(m，2H)，3.48(d，J＝10.7Hz，1H)，2.15-1.25(m，12H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H).
C.将氨基甲酸16(7.9g，20.4mmol)和5％钯碳(Pd/C)(1.6g)的混合物在50psi氢气中，在绝对乙醇(110mL)中，室温下氢化18小时。将混合物滤过硅藻土并真空蒸发给出胺17白色晶状固体：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，3.34(m，1H)，3.27(dd，J＝11.8，3.3Hz，1H)，2.91(m，1H)，2.02-1.15(m，12H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H).
D.机械搅拌下，将10.2N氢氧化钠水溶液(2.4mL，24.5mmol)加到氯醇(从Kaneka Industries in Japan获得)(10.4g，28.6mmol)在异丙醇(IPA)(104mL)中的温热(27℃)悬浮液中。1小时后，加入1N盐酸在IPA中的水溶液(通过将1mL浓盐酸加入12mL IPA中制备)(约1mL)中和(pH＝7)。以在IPA(50mL)中溶液的形式加入胺17(5.2g，20.4mmol)，该稀悬浮液在60℃加热10小时。真空除去IPA。残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，并用水(2×50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1×50mL)，和盐水(1×50mL)洗涤。合并的水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。合并的有机层干燥(硫酸钠)并通过快速色谱纯化(75/25乙酸乙酯/己烷，然后乙酸乙酯)给出化合物18白色固体(8.98g，76％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.33(m，10H)，5.08(AB，JAB＝12.2Hz，ΔUAB＝12.1Hz，2H)，3.96，(m，2H)，3.56(q，J＝7.3Hz，2H)，3.50，(m，1H)，3.20(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.64(m，2H)，2.20-1.20(m，14H)，1.28(s，6H).
E.在室温下，将50％氢氧化钠水溶液(2.7g，1.8mL，33.6mmol)加入氨基甲酸酯18(6.75g，11.6mmol)在IPA(34mL)中的悬浮液中。将混合物加热回流12小时。冷却至室温后，混合物用甲基叔丁基醚(MTBE)(600mL)稀释，并用水(2×250mL)和盐水(1×125mL)洗涤。合并的水层用MTBE(1×150mL)萃取。合并的有机层干燥(硫酸钠)，真空蒸发给出化合物19和苄醇的混合物，为油状白色固体：
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.34(m，10H)，4.63(s，2H)，3.81(m，1H)，3.58(m，3 H)，3.03-2.60(m，5H)，2.17(m，1H)，2.05(m，1H)，1.87-1.05(m，12H)，1.30(s，3H)，1.28(s，3H).
F.室温下将三乙胺(3.2g，4.3mL，31.2mmol)加入胺19(4.7g，10.4mmol从18理论计算)和苄醇的混合物的乙醇(23mL)中。加入3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(20)(根据1996年9月5日申请的美国专利申请No.08/708411，特别引为本文参考，提出的方法获得)(2.4g，11.5mmol)的THF(4mL)溶液。2小时后，加入50％氢氧化钠水溶液(4.1g，2.8mL，52.2mmol)，混合物被回流加热1小时。冷却至室温后，混合物用2N盐酸(26mL)中和至pH＝7。此混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用水(1×250mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×250mL)，水(1×250mL)，和盐水(1×125mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸钠)，并通过快速色谱(75/25乙酸乙酯/己烷)纯化给出酰胺21白色泡沫体(1173-57A，1.39g，23％)。1H NMR指示存在11wt％乙酸乙酯，真空不能除去。分析：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.32(t，J＝7.0Hz，2H)，7.20(t，J＝7.3Hz，1H)，7.06(t，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，4.42(m
1H)，4.08(m，1H)，3.61(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.45(AB
JAB＝11.0Hz，ΔUAB＝18.0Hz，2H)，3.29(dd，J＝13.6，10.3Hz，1
H)，3.10(m，1H)，2.66(m，2H)，2.28(s，3H)，2.22(m，2H)，
2.04(m，1H)，1.86-1.20(m，11H)，1.19(s，3H)，1.18(s，3H).
11C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ175.7，172.5，155.9，138.8，136.7，
129.8，128.9，126.3，126.0，122.4，118.4，115.9，70.3，69.9，68.2，
59.3，58.8，54.9，53.0，36.5，34.2，34.1，31.1，30.7，26.4，26.0，
23.1，23.0，20.8，12.1.实施例2化合物21的HIV蛋白酶抑制活性和在细胞培养中的抗HIV活性
紧密结合动力学分析被用于测定化合物21的Ki值的量。Ki＝5.6±0.91nM。方法HIV-1蛋白酶的表达
从病毒株IIIB(Ratner，L.et al.，Nature，316，227-184(1985))分离出HIV-蛋白酶基因。为了增加已纯化的蛋白酶(Rose，J.R.etal.，J.Biol.Chem.，268，11939-11945(1993))的稳定性，通过用合成的寡核苷编码Q7S突变替换在蛋白酶基因序列的NdeI和BstEII位点之间的33碱基对，将7位(Q7)的谷氨酰胺残基突变为丝氨酸(S)。修饰过的基因序列在噬菌体T7启动子控制下插入质粒载体pGZ(Menge，K.L.etal.，Biochemistry，34：15934-15942(1995)。所产生的构造，pGZ/HP-19Q7S#9，被转移到从Novagen，Inc.购买的E.coli菌株BL21(DE3)中。
HIV-1 PR的表达：培养物在37℃，于100L发酵罐(Biolafitte SA)中含有200μg/L氨苄青霉素的2YT培养基(1.6％Trypticase Pepton，1％酵母萃取液，0.5％氯化钠，最终pH 7.5)中生长5小时，然后通过加入1mMIPTG(异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷)而诱导。在诱导期间的培养温度升至42℃，增加重组HIV-1蛋白酶作为不溶包含体的积累。42℃2小时后，通过用Pellicon 0.1μm VVPP000C5盒#10(微孔)交叉流过滤收获细胞，细胞糊在-70℃冷藏。
重组HIV-1蛋白酶的纯化：除非另外指明，所有的步骤都在4℃进行。蛋白浓度用Biorad蛋白分析溶液测定，用牛血清白蛋白(BioRad，Richmond，CA)作为标准。层析步骤和HIV PR的纯度通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)分析。HIV-PR的最终纯度＞98％。每个100L培养物中典型的最终产率为120mg。
从100L培养物所得的细胞糊再悬浮于300mL裂解缓冲液(50mMTris-Cl pH8.0，25mM NaCl，20mM 2-巯基乙醇)，并在22000psi，在Microfluidics Corporation流化器中微流化。粗细胞裂解物通过在14000rpm离心20分钟而澄清。HIV PR主要在丸中以包含体形式发现。包含体随后在含有额外的0.1％Trition-X100和1M尿素的裂解缓冲液中洗涤多次，每次洗涤之后，包含体都通过在5000rpm离心20分钟而成丸。纯化的包含体溶于含有50mM Tris-Cl pH8.0，25mM NaCl，20mM 2-巯基乙醇，和8M尿素的缓冲液中。溶液通过在14000rpm离心而澄清，并在室温用于用相同缓冲液平衡的300mL Fast Flow Q-Sepharose柱(Pharmacia，Piscataway，NJ)。在这些条件下，HIV PR不结合到柱上，基本上纯粹的酶在流过级分中发现。为了使蛋白复性，将从Fast FlowQ-Sepharose柱所得的级分用含有25mM NaH2PO4 pH7.0，25mMNaCl，10mM DTT和10％甘油的三种缓冲液透析。再折叠后，少量沉淀物通过离心除去，将产生的酶制备物浓缩，用0.5M NaCl，50mM MES pH5.6，10mM DTT透析，以～2mg/mL的小等分试样冷冻并在-70℃贮存。紧密结合动力学试验和分析
纯化的HIV蛋白酶的蛋白酶活性用由Richards etal.(Richards，A.D.et al.，J.Biol.Chem.，256，773-7736(1990))发展的修饰的显色试验测量。合成的肽His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-Phe(对NO2)-Glu-Ala-Nle-Ser-NH2(American Peptide Company)(Nle是正亮氨酸)被用作底物。该试验在0.5M NaCl，50mM MES pH5.6，5mM DTT，和2％DMSO中，在37℃进行。在亮氨酸和对硝基苯丙氨酸(Phe对NO2)之间的易断裂键的裂解通过在305nm吸收的减少的分光光度计监测而分析。初始速度以在酶催化反应的开始100秒期间吸收的偏差率而测定。在这些条件下，并用Q7S HIV-1蛋白酶，此底物的Michaelis常数(Km)为59±17μM。
为了测定化合物21的抑制，使用200μM的底物饱和浓度。在13和20抑制剂浓度之间被评价，如上所述在各浓度测量反应速度。通过计算机辅助的非线性最小二乘方拟合数据与Morrison(Morrison，J.F.，Biochem.Biophys.Acta，185，269-286(1963))紧密结合方程测定如上提出的表观Ki(Kiapp)。实施例3化合物21在细胞培养中对HIV-1的抗病毒活性细胞和病毒系
从AIDS Research and Reference Program，Division ofAIDS，NIAID，and NIH获得CEM-SS和MT-2人T细胞系和HIV-1系RF和IIIB。细胞保护试验
各药剂对HIV复制的抑制效果通过MTT染料还原法(Alley，M.C.etal.，Cancer Res.48：589-601(1988))测量。将化合物以40mg/ml的浓度溶于DMSO，然后在培养基(RPMI，用10％胎牛血清补充)中稀释1∶200。从各稀释的汤料中将100μl加入96-孔板，制备一系列半-log稀释液。在分开的试管中，MT-2细胞和CEM-SS细胞分别以0.01和0.03的感染多重性用HIV-1 IIIB或HIV-1 RF感染。在4小时的吸收周期后，将100μl感染或未感染的细胞加入含药物板的孔中给出1×104细胞/孔的最终浓度。六天(CEM-SS细胞)或七天(MT-2细胞)后，将MTT(5mg/ml)加入试验板，产生的formazan(甲瓒)的量在570nm分光光度测定。数据以在药物-处理过的细胞中产生的formazan与在未感染的孔中，无药物的细胞产生的formazan相比的百分数表达。ED50作为使在感染的，药物处理的细胞的formazan生产百分数增加至未感染的，无药物细胞所产生的50％所需的药物浓度计算。细胞毒性(TC50)作为使在未感染的，药物处理的细胞中产生的formazan百分数降低至未感染的，无药物细胞所产生的50％所需的药物浓度计算。治疗指数(TI)通过用抗病毒效力(ED50)除以细胞毒性(TC50)而计算。表1化合物21在CEM-SS细胞用HIV-1 RF急性感染中的抗病毒活性和细胞毒性评价
| 化合物 | ED50(nM) | ED95(nM) | TC50(μM) | 治疗指数a |
| 21 | 34.2 | 154.1 | 96.6 | 2825 |
| 叠氮胸苷(AZT) | 52.3 | 543.1 | ＞374.5 | ＞7161 |
| 二脱氧胞苷(ddC) | 94.70 | 142.0 | 37.69 | 398 |
a治疗指数＝细胞毒性(TC50)+抗病毒活性(ED50)。表2化合物21在MT-2细胞用HIV-1 IIIB急性感染中的抗病毒活性和细胞毒性评价
| 化合物 | ED50(nM) | ED95(nM) | TC50(μM) | 治疗指数a |
| 21 | 85.6 | ND | 92.6 | 1082 |
| AZT | 430.7 | ND | 109.4 | 254 |
| ddC | 5924 | ND | 176.3 | 30 |
a治疗指数＝细胞毒性(TC50)+抗病毒活性(ED50)。
如上所述，本发明化合物可用于抑制HIV蛋白酶，该酶与病毒成分的产生和集合有关。本发明的一个方案是治疗HIV感染的方法，包括对主体或患者，如灵长目动物施用有效量的式(9)化合物或其药用盐。本发明的另一方案是治疗AIDS的方法，包括对主体或患者施用有效量的式(9)化合物或其药用盐。本发明的另一方案是抑制HIV蛋白酶的方法，包括对HIV感染的细胞或主体或患者，如被HIV感染的灵长目动物，施用有效量的式(9)化合物或其药用盐。
术语“有效量”意指能有效地抑制HIV蛋白酶介导的病毒成分产生和集合的式(9)化合物或其药用盐的量。根据本发明施用化合物以达到治疗或抑制作用的具体剂量当然通过具体的环境，包括，例如，施用的化合物，给药途径，被治疗的病症和具体被治疗的主体或患者来确定。日剂量的例子(以单或多剂量)包括约0.01mg/kg至约50mg/kg体重本发明化合物的剂量水平。优选的日剂量一般为约0.05mg/kg至约40mg/kg，更优选地为约0.1mg/kg至约30mg/kg。
本发明化合物可以通过各种途径给药，包括口服，肌内和鼻内途径。本发明化合物优选地在给药前配制。因此，本发明的另一方案是药物组合物或制剂，包括有效量的式(9)化合物或其药用盐和药用载体，如稀释剂或赋形剂。
活性成分优选地为制剂的总重量0.1％至99.9％重量。“药用的”意指载体，如稀释剂或赋形剂是与制剂的其它成分共容的，并且对主体或患者无毒。
药物制剂可以从本发明化合物通过已知工艺用已知和容易获得的成分制备。在制造本发明组合物时，活性成分与载体混合，或用载体稀释，或包裹在载体内，它可以是胶囊，香囊，纸包或其它合适的容器形式。当载体作为稀释剂时，它可以是作为活性成分载体，赋形剂或介质的固体，半固体或液体物质。因此，组合物可以是片剂，丸剂，粉剂，锭剂，香囊剂，扁囊剂，池剂，悬浮剂，乳剂，溶液，糖浆，气雾剂(为固体或在液体介质中)，软膏(含有，例如，高达10％重量的活性化合物〕，软和硬胶囊，栓剂，无菌注射溶液，无菌包装的粉剂等等。
下列制剂实施例仅仅是举例性的，不限制本发明的范围。术语“活性成分”表示式(9)化合物或其药用盐。制剂1
用下列成分制备硬胶囊：
量(mg/胶囊)
活性成分 250
淀粉(干) 200
硬脂酸镁 10
总量 460mg制剂2
用下列成分制备片剂：
量(mg/片)
活性成分 250
纤维素(微晶) 400
二氧化硅(熏蒸过的) 10
硬脂酸 5
总量 665mg将各成分搀和并压成各重665mg的片剂。制剂3
制备含有下列成分的气雾剂溶液：
成分 重量
活性成分 0.25
甲醇 25.75
推进剂22(氯代二氟甲烷) 74.00
总量 100.00将活性成分与乙醇混合，混合物加入部分推进剂22中，冷却至-30℃，并转移至填充装置中。然后将所需量装入不锈钢容器，用其余的推进剂稀释。然后在容器上装上阀。制剂4
如下制备各含60mg活性成分的片剂：
量(mg/片)
活性成分 60
淀粉 45
微晶纤维素 35
聚乙烯基吡咯烷酮(在水中10 4
％溶液)
羧甲基淀粉钠 4.5
硬脂酸镁 0.5
滑石 1
总量 150将活性成分，淀粉和纤维素过No.45目U.S.筛并充分混合。将含有聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液与产生的粉末混合，然后将混合物过No.45目U.S.筛。所产生的粒状物在50℃干燥并过No.18目U.S.筛。然后往粒状物中加入事先过了No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠，硬脂酸镁和滑石，混合后，在压片机上压片给出重150mg的片剂。制剂5
各含80mg活性成分的胶囊如下制造：
量(mg/胶囊)
活性成分 80mg
淀粉 59mg
微晶纤维素 59mg
硬脂酸镁 2mg
总量 200mg将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁搀和，过No.45目U.S.筛，以200mg的量填入硬胶囊。制剂6
如下制备各含225mg活性成分的栓剂：活性成分 225mg饱和脂肪酸甘油酯 2000mg总量 2225mg将活性成分过No.60目U.S.筛并悬浮于事先用最小热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物倒入2g容量的栓剂模并冷却。制剂7
每5ml剂量各含50mg活性成分的悬浮液如下制备：
活性成分 50mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25ml
苯甲酸溶液 0.10ml
调味剂 q.v.
着色剂 q.v.
纯水至总量 5ml将活性成分过No.45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成润滑的糊状物。将苯甲酸溶液，调味剂和着色剂用部分水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量的水产生所需的体积。制剂8
如下制备静脉内制剂：活性成分 100mg等渗盐水 1000mL上述成分的溶液一般以每分钟1ml的速度对主体静脉内给药。制剂9
用下列成分制备片剂：
量(mg/片)
活性成分 292mg
硅酸钙 146mg
crospovidone 146mg
硬脂酸镁 5mg
总量 589mg
Claims (37)
1.式(9)化合物或其药用前药，盐或溶剂化物：其中：
R和R’独立地选自H，取代或未取代的烷基-OR1基团，被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基，被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的杂环基团，烷基-NR2R3基团，或烷基-S(X)(Y)R4基团，
其中
R1是H，取代或未取代的烷基，或酰基；
R2和R3各自独立地选自H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，和芳基，酰基和磺酰基；
R4是H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，或芳基；
X和Y各自独立地选自＝O或不存在。
2.根据权利要求1的化合物，或其药用前药，盐或溶剂化物，其中R是H。
3.根据权利要求1的化合物，或其药用前药，盐或溶剂化物，其中当至少一个R和R’是烷基-OR1时，R1是H。
4.根据权利要求1的化合物，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物，其中当至少一个R和R’是烷基-OR1时，所说的烷基-OR1选自-C(CH3)2CH2OH，-CH(CH3)CH2OH，-CH2CH2OH，-C(CH3)(CH2OH)2，-C(CH3)2-O-CH2-O-CH3，-C(CH3)2CH2-O-CH2-O-CH3，-C(CH3)2CH2-O-酰基，-C(CH3)2-S-CH2-O-CH3，-C(CH3)2CH2-S-CH2-O-CH3，-C(CH3)2-O-CH2-S-CH3，-C(CH3)2CH2-O-CH2-S-CH3，和-C(CH3)2CH2-S-酰基。
5.根据权利要求1的化合物，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物，其中当至少一个R和R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基时，所说的环烷基选自：
6.根据权利要求1的化合物，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物，其中当至少一个R和R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的杂环基团时，所说的杂环基选自：
其中R3是H，取代或未取代的烷基，环烷基，杂环，或芳基，或酰基或磺酰基。
7.根据权利要求1的化合物，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物，其中所说的化合物具有式21：
8.根据权利要求2的化合物，或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物，其中R’是被(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷基-OH基团取代的环烷基，所说的环烷基选自：
9.根据权利要求1的盐，具有式(9b)：
10.一种药物组合物，包含：
(a)有效量的权利要求1化合物；和
(b)药用载体。
11.一种药物组合物，包含：
(a)有效量的权利要求7化合物；和
(b)药用载体。
12.一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括对主体施用有效量的权利要求1化合物或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物。
13.一种抑制HIV蛋白酶的方法，包括对主体施用有效量的权利要求7化合物或其药理上可接受的前药，盐或其溶剂化物。
14.根据权利要求1的化合物，其纯度大于90％。
15.根据权利要求1的化合物，其纯度至少95％。
16.根据权利要求1的化合物，其纯度至少97％。
17.根据权利要求1的化合物，其纯度至少99％。
18.根据权利要求7的化合物，其纯度大于90％。
19.根据权利要求7的化合物，其纯度至少95％。
20.根据权利要求7的化合物，其纯度至少97％。
21.根据权利要求7的化合物，其纯度至少99％。
22.根据权利要求10的药物组合物，其中化合物纯度大于90％。
23.根据权利要求10的药物组合物，其中化合物纯度至少95％。
24.根据权利要求10的药物组合物，其中化合物纯度至少97％。
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30.根据权利要求12的方法，其中化合物纯度大于90％。
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35.根据权利要求13的方法，其中化合物纯度至少95％。
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