CN1209352C - 肼衍生物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的肼衍生物，其中R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基，或芳基-低级烷基，R2代表杂环基或NR5R6；R3代表氢，低级烷基，卤素-低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基，杂芳基，或芳基-低级烷基，R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基-低级烷基，或通式为-Z-芳基，-Z-杂环基或-(CH2)n-CH＝CR7R8的基团，R5和R6各自独立地代表氢或低级烷基，R7和R8各自独立地代表氢或低级烷基，或R7和R8一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；X和Z各自代表间隔基；并且n为0，1或2，及其适合药用的盐，可抑制细胞释放肿瘤坏死因子α(TNF-α)。它们可用作药物，特别是治疗发炎和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病体质，心血管疾病，发烧，出血和败血症的药物。

Description

肼衍生物
本发明涉及新型肼衍生物，其制备方法及含有这些衍生物的药物制剂。
本发明提供的新型肼衍生物是通式如下的化合物：
Figure C9981361300061
其中：
R1代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基，或芳基-低级烷基；
R2代表杂环基或NR5R6；
R3代表氢，低级烷基，卤素-低级烷基，氰基-低级烷基，羟基-低级烷基，氨基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，低级烷氧基羰基-低级烷基，低级环烷基-低级烷基，芳基-低级烷基，杂环基-低级烷基，杂环基羰基-低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基，芳基，杂芳基，或芳基-低级烷基；
R4代表低级烷基，低级烯基，低级环烷基，低级环烷基-低级烷基，或通式为-Z-芳基，-Z-杂环基或-(CH2)n-CH＝CR7R8的基团；
R5和R6各自独立地代表氢或低级烷基；
R7和R8各自独立地代表氢或低级烷基，或R7和R8一起代表低级亚烷基，其中一个CH2基团被一个杂原子任选取代；
X和Z各自代表间隔基；并且
n为0，1或2；
及其适合药用的盐。
本发明还涉及含有如上所述化合物或其适合药用的盐及无治疗活性的载体材料的药物，和制备这种药物的方法。
本发明还涉及用于合成上述化合物的新型中间体。
而且，本发明涉及制备通式(I)的化合物的方法。
另一方面，本发明涉及通式(I)的化合物或其适合药用的盐在治疗疾病中的应用。还有一方面，本发明涉及通式(I)的化合物或其适合药用的盐在制剂或药物中的应用，所述制剂或药物可用于治疗发炎和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病体质，心血管疾病，发烧，出血和败血症。
本发明提供的肼衍生物是细胞释放的肿瘤坏死因子α(TNF-α)的抑制剂。它们可用作药物，特别是用于治疗发炎和自身免疫疾病(例如风湿性关节炎，肠炎病，多发性硬化症和牛皮癣)，骨关节炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性肺梗阻疾病)，肿瘤，恶病体质，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，发烧，出血和败血症。
与结构上相关的异羟肟酸衍生物相反，本发明提供的肼衍生物对基质金属蛋白酶(MMP)家族，例如胶原酶，基质溶素和明胶酶，仅显示出弱的抑制活性。
本文中，单独地或在如“卤素-低级烷基”或“低级环烷基-低级烷基”中组合使用的术语“低级烷基”，是指含有最高达8个碳原子，优选最高达4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
术语“卤素-低级烷基”，是指带有一个或多个卤原子的如前所定义的低级烷基。卤素-低级烷基的实例为氯甲基，三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
单独地或如在“低级烷氧基-羰基”中组合使用的术语“低级烷氧基”，是指通过氧原子结合的如上所定义的低级烷基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基和叔丁氧基。低级烷氧基羰基的实例为甲氧基羰基，乙氧基羰基等。
单独地或如在“低级环烷基-低级烷基”中组合便用的术语“低级环烷基”，是指含3～7个碳原子的环烷基，即，环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。低级环烷基-低级烷基的实例为环丙基甲基，2-环丁基乙基和3-环己基丙基。
术语“低级烯基”是指含有2～7个碳原子的烯基，例如烯丙基，乙烯基和丁烯基。
术语“低级炔基”是指含有2～7个碳原子的炔基，例如炔丙基或丁炔基。
单独地或如在“芳基-低级烷基”中组合使用的术语“芳基”，是指被卤素，即氟，氯，溴或碘，低级烷基，低级烷氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧基羰基，硝基，苯基等任选取代的苯基或萘基，例如苯基，1-萘基，2-甲基苯基，4-甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，4-硝基苯基和4-甲氧基羰基苯基。芳基-低级烷基的典型实例为苄基，4-氯苄基，4-溴苄基，3-羟基苄基，4-甲氧基苄基，4-硝基苄基，2-苯基乙基，3，4-二甲氧基苯乙基等。
单独地或如在“杂环基-低级烷基”中组合使用的术语“杂环基”，是指通过C原子或二级N原子(即-NH-)结合的4-，5-，6-或7-元饱和或部分不饱和杂环，或5-或6-元芳香杂环，该基团含有1个或多个选自氮，硫和氧的杂原子和/或SO或SO2基团，并且该基团可以被例如卤素，低级烷基，低级烷氧基和/或氧，和/或任选的苯稠和环任选取代。这种杂环基的实例为吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑啉基，哌啶基，N-甲基哌啶基，吗啉基，噻吗啉基，噻吗啉基S，S-二氧化物，六氢吖康因基，四氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，氧杂环丁烷基，咪唑烷基，二氧戊环基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基，异吲哚基，例如苯二甲酰亚氨基，喹啉基和异喹啉基。
术语“杂环基羰基”，是指通过二级N原子结合到C(O)上的如前所定义的杂环基。这种杂环基羰基的典型实例为吗啉代羰基。
术语“杂芳基”，是指在“杂环基”定义范围内的芳香杂环基。
术语“卤素”，是指氟，氯，溴或碘，除非特别指出与此相反。
用X表示的间隔基可以是例如，通式为-(CH2)1-5-或-(CH2)l-Y-(CH2)m-的基团，其中l和m各自独立地为0，1或2，并且Y代表亚芳基，低级亚环烷基或亚杂环基。
用Z表示的间隔基可以是例如，通式为-(CH2)p-W-(CH2)q-的基团，其中p和q各自独立地为0，1，2或3，并且W可以不存在，或优选代表-CH＝CH-，-C≡C-，-S-，-O-，-NH-，-NHCO-，-CONH-，-SO2-，-NHSO2-，-SO2NH-，-NHCONH-或-NHSO2NH-。
术语“亚芳基”，“低级亚环烷基”，“低级亚烷基”和“亚杂环基”，分别指二价的如前所定义的芳基，低级环烷基，低级烷基，及杂环基。
酸性的通式I的化合物，与碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾，碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙，氢氧化钡和氢氧化镁等，形成适合药用的盐。那些碱性的通式I的化合物，可以与无机酸，例如，诸如盐酸和氢溴酸的氢卤酸，硫酸，硝酸和磷酸，和有机酸，例如乙酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸和对甲苯磺酸，形成适合药用的盐。
应该明白，尽管此处列出的化学式显示了各个化合物的绝对立体化学，但本发明包括的不仅是所指出的立体异构体，还包括相应的外消旋物和非对映异构体混合物。而且，当Z代表的间隔基含有烯烃双键时，如-CH2-CH＝CH-，可具有(E)或(Z)构型，优选(E)构型。
优选的通式I的化合物为这样一些化合物，其中R1代表低级烷基，特别是异丁基。R2优选代表吡啶基，特别是2-吡啶基，或NR5R6，其中R5和R6各自代表氢原子，或各自代表甲基或乙基，或R5和R6一起代表其中一个CH2基团被氧原子取代的低级亚烷基，特别是3-氧杂亚戊基，即R2为吗啉基。R3优选代表低级烷基，特别是异丁基。R4优选代表通式为-Z-芳基的基团，特别是其中Z代表-(CH2)2-或-CH2CH＝CH-，并且芳基代表苯基的基团。X优选代表-(CH2)1-4-或-CH2-Y-，其中Y代表亚芳基，特别是亚苯基，最优选为邻亚苯基。
本发明提供的优选化合物的实例为：
(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
2’-(2-氨基苯磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2’-(3-氨基丙磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶)乙烷磺酰基]戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-吗啉代丙基磺酰基)戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]戊酰肼；和
(E)-2’-(4-氨基丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
按照本发明提供的方法，可用下列方法制备如前所定义的新型肼衍生物：
a)从通式如下的化合物中切去R9代表的保护基：
Figure C9981361300101
其中R1，R2，R3，R4和X含义如前，并且R9代表保护基，或
b)从通式如下的化合物中切去R9代表的保护基，以制备通式I的化合物，其中R4代表-CH2CH2CH2-芳基，X代表-CH2-亚芳基，并且R2代表氧基：
其中R1和R3含义如前，R4a代表-CH2CH＝CH-芳基，X1代表-CH2-亚芳基，R2a代表硝基，并且R9代表保护基，
并将得到的通式如下的化合物还原：
Figure C9981361300112
其中R1，R2a，R3和X1含义如前，并且R4b代表-CH2CH2CH2-芳基，和
c)如果需要，将得到的通式I的化合物转化成适合药用的盐。
在通式II的化合物中，R9代表的保护基可以是任何常规的保护基，但优选四氢吡喃基，4-甲氧基苄基，苄基，或三(低级烷基)硅基，特别是叔丁基二甲基硅基。
按照本发明方法实施方案a)进行的通式II的化合物中R9代表的保护基的切断，是按照本质上已知的方法进行。例如，通过用磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸，在低级链烷醇，例如甲醇中处理，或用盐酸处理，可断裂掉四氢吡喃基。可以采用例如三氟乙酸处理，来切断4-甲氧基苄基。在例如钯的催化剂存在下，在例如甲醇的低级链烷醇中进行氢解，可用来切断苄基。可使用水或具有低pH值的介质切断三(低级烷基)硅基，同时该断裂通常是在从制备通式II的化合物所使用的介质中分离各个化合物的过程中即发生(即，断裂是原位进行的)。
按照本发明方法实施方案b)第一步进行的通式III的化合物中R9代表的保护基的断裂，是按照前述的通式II的化合物中R9代表的保护基的断裂类似的方法进行的。
按照本发明方法实施方案b)第二步进行的通式IV的化合物的还原，是按照本质上已知的方法进行的。例如，通常是在常规的氢化催化剂，例如，诸如钯-碳的钯催化剂存在下，并且在氢化反应条件下为惰性的有机溶剂，例如，诸如甲醇，乙醇等的低级链烷醇中，使用氢气进行还原反应。优选地，在约室温和大气压下进行还原反应。不需要从制备通式IV的化合物所使用的介质中分离出化合物，就很容易进行还原反应。
按照本发明方法实施方案c)将通式I的化合物转化成适合药用的盐，是按照已知的方式，用合适的酸或碱处理来进行的。
用作前述方法实施方案a)的起始原料的通式II的化合物是新的，并且是本发明的又一个目的。它们可以按照例如反应流程图A所示的方法来制备，其中R1，R3，R4和R9含义如前，R20与前述R2的含义相同，前提是NR5R6所表示的伯氨基是被保护的，优选苯二甲酰亚氨基，P代表保护基，tBu代表叔丁基，并且TFA代表三氟乙酸。
反应流程图A
Figure C9981361300131
关于反应流程图A，第一步包括式V的化合物与式VI的化合物或其酸加成盐的缩合，得到式VII的肼。该缩合反应的进行，是在已知的肽偶合反应条件下，使用对该偶合反应来说本质上已知的偶合剂，例如在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下的1-羟基苯并三唑。
然后将式VII的肼按照已知的方式进行N-保护，得到式VIII的化合物。这种保护可用任何常规的氨基保护基。然而，更方便地是使用三氟乙酰基作为保护基，并且在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如诸如二氯甲烷的卤代烃中，在有机碱，例如吡啶存在下，在约室温下，很容易通过式VII的肼与三氟乙酸酐反应来引入该保护基。
在下一步，式VIII的化合物用三氟乙酸脱保护，得到式IX的羧酸。该脱保护反应是按照本质上已知的方式进行的，例如在该反应条件下为惰性的有机溶剂，例如诸如二氯甲烷的卤代烃中，在约室温下完成。
随后，通过与式X的O-保护的羟胺缩合，式IX的羧酸转化成式XI的化合物。该缩合反应，是按照对于肽偶合反应本质上已知的方式，使用常规的偶合剂，例如在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐存在下的1-羟基苯并三唑来完成的。
然后对式XI的化合物进行N-脱保护，得到式XII的化合物。根据存在的N-保护基的性质，该脱保护可按照本质上已知的方式进行。例如，当N-保护基为三氟乙酰基时，可使用碱金属碳酸盐水溶液，例如碳酸钾水溶液进行脱保护。
最后，通过与式XIII的化合物反应，然后在需要时脱去R20的保护基，将式XII的化合物转化成通式II的化合物。式XII的化合物与式XIII的化合物的反应是以常规方式进行的，通常是在反应条件下为惰性的有机溶剂中，并在有机碱存在下，在约0℃～约室温下进行。合适的溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷。可以使用的合适的有机碱的一个实例是吡啶。在该反应后任何需要的R20上保护基的脱除，都可以根据存在的保护基的性质，按照已知的方式进行。例如，通过用水合肼处理，将苯二甲酰亚氨基转化成氨基。
在可选择的制备通式II化合物的方法中，所述化合物中X代表-(CH2)1-5-，并且R2代表NR5R6，其中R5和R6都代表低级烷基，式XII的化合物首先与通式为Cl-(CH2)1-5-SO2Cl的化合物反应，该反应通常是在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如诸如二氯甲烷的卤代烃中，并在有机胺，例如吡啶存在下进行。然后，该反应得到的产物，即其中X代表-(CH2)1-5-，并且R2代表氯的式II的化合物，在碘化钠存在下，并且在反应条件下为惰性的溶剂，例如诸如甲乙酮的酮中，在升高的温度下，例如回流条件下，与二(低级烷基)胺反应，得到所需的式II的起始原料，其中X代表-(CH2)1-5-，并且R2代表NR5R6，其中R5和R6都代表低级烷基。
如果需要，在反应流程图A中出现的，或用反应流程图A的方法制备的化合物，可以互变或被替代。
例如，通过在低温，例如-78℃，在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如诸如二氯甲烷的卤代烃中，与臭氧反应，随后与二甲硫醚和合适的Witting试剂反应，可将式V的化合物，其中R4代表通式为-CH2-CH＝CH-芳基的基团，转化成相应的式III的化合物，其中R4代表通式为-CH2-CH＝CH-芳基或-CH2-CH＝CH-杂芳基的不同的基团。
又例如，可用本质上已知的方式，将其中R3代表氢的式VII的化合物，转化成相应的其中R3代表低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基或芳基-低级烷基的式VII的化合物。例如，其中R3代表氢的式VII的化合物，与通式为R30-CHO，其中R30代表低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级环烷基或芳基-低级烷基的醛，例如在对甲苯磺酸和分子筛存在下缩聚，并且得到的取代亚胺可被还原，优选原位还原，使用碱金属氰基硼氢化物，特别是氰基硼氢化钠。
另外，其中R3代表氢的式II的化合物，通过与通式为R30-X，其中R30含义如前，并且X代表卤素的卤化物反应，可以转化成相应的式II的化合物，通常是在碱，例如诸如碳酸钠或碳酸钾的碱金属碳酸盐存在下，并在反应条件下为惰性的有机溶剂，例如二甲基甲酰胺中进行。
在前述方法实施方案b)中作为起始原料的式III的化合物，和作为中间体的式IV的化合物，是新型的并构成本发明的又一个目的。例如通过使前述的式XII的化合物与通式为O2N-X1-SO2Cl，其中X1含义如前的硝基化合物反应，可以制备式III的化合物。该反应是按照与前述的式XII化合物与式XIII化合物反应类似方式进行的。
此前的式V，VI，X和XIII的化合物，及通式为R30-CHO的醛，通式为R30-X的卤化物，和通式为O2N-X1-SO2Cl的硝基化合物，是已知化合物或已知化合物的类似物，该类似物可按照与已知化合物类似的方式制备。
特别地，式V的化合物可采用公开的专利申请EP-497192-A和EP-574758-A中公开的方法制备，也可采用Beckett等，Synlett，1993，137和Pratt等，Synlett，1998，531中公开的方法来制备。
式VI的化合物可以商购(例如，甲基肼，Aldrich目录号M5,000-1；苄基肼二盐酸盐，Aldrich目录号B2,285-2；苯乙肼盐酸盐，Sigma目录号P6,777；N-丙基肼盐酸盐，Ubichem目录号002665)，或采用Zwierzak，Synthesis，1987，485中公开的方法制备。
式X的化合物可以商购(例如，邻苄基羟胺盐酸盐，Aldrich目录号B2,298-4；邻(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺，Aldrich目录号48,089-4；邻(三甲基硅基)羟胺，Aldrich目录号44,044-2)，  或采用Teodozyl等，Rocz.Chem.，1976，50(2)，367(CAN 85：62908)中公开的方法制备。
式XIII的化合物可以商购(例如，2-苯二甲酰亚氨基乙烷磺酰氯，Asta Tech，Inc.目录号N88865)，或采用本领域众所周知的方法，例如用PCl5处理，由商购的磺酸(例如，2-(2-吡啶基)乙烷磺酸，Aldrich目录号30,392-5；N-(吗啉基)乙烷磺酸，Sigma目录号M3023)制备，或采用Atwell G.J.，Cain B.F.和Denny W.A.，J.Med.Chem.，1977，20，128-134；和Kricheldorf H.R.和Schultz J.，Synthesis，1976，11，739-741中提供的方法制备。
式R30-CHO的化合物可以商购(例如苯甲醛，Aldrich目录号B133-4；异丁醛，Aldrich目录号32,035-8)，或按照本领域众所周知的方法制备，见Organic Chemistry，第三版，Fieser and Fieser主编，ReinholdPublishing出版，纽约，193～198和675～684页中醛的制备；Compendiumof Organic Synthetic Methods，第一卷，Harrison and Harrison著，Wiley-Interscience出版，第4章，醛的制备。
式R30-X的化合物可以商购(例如溴化苄，Aldrich目录号B1,790-5；1-溴-2-甲基丙烷，Aldrich目录号15,658-2)，或按照本领域众所周知的方法制备，见Organic Chemistry，第三版，Fieser and Fieser主编，Reinhold Publishing出版，纽约，61～63和145～146页中卤代烷的制备；Compendium of Organic Synthetic Methods，第一卷，Harrison and Harrison主编，Wiley-Interscience出版，第10章，卤化物和磺酸盐的制备。
通式为O2N-X1-SO2Cl的化合物可以商购(例如，2-硝基-α-甲苯磺酰氯，Aldrich目录号37,582-9)，或按照US Patent No.3,471,474和EP 0514 66 A2中公开的方法，由商购的苄基卤化物制备。
如前所述，本发明提供的肼衍生物可抑制哺乳动物细胞释放TNF-α。这可用下面公开的体外试验方法来证明：
在用抗生素和10％牛胎血清补充的RPMI 1640介质中培养THP1细胞，用离心法采集，并在用20mM HEPES缓冲液补充的上述介质中稀释至5×105个细胞/ml。将该细胞悬浮液的等分试样(200μl)涂敷到96孔培养板上，并在加入试验化合物之前，于37℃培养0.5h。将试验化合物溶解在二甲亚砜(DMSO)中，制成浓度为1.2mM的储备溶液，再用磷酸盐缓冲液/10％DMSO溶液稀释，得到最终浓度为10-9～10-5M的试验化合物，每个浓度试验两遍。将细胞在37℃用试验化合物培养0.5h，然后加入LPS(细菌脂多糖)至浓度为2mg/ml，并在37℃，在含有5％CO2，相对湿度为95％的气氛下，继续培养3h。在260g下离心10分钟后，除去每种等分试样的上层清液，并用ELISA(R&D Sustems Europe Ltd.，Abingdon，英国)测定TNF-α的量。LPS-诱导的TNF-α释放达到50％抑制的试验化合物的浓度(IC50)，可由剂量-响应曲线计算出来。
下面列出的化合物A～E，在前述试验方法中的IC50值为318～866mMol：
化合物A：2’-(2-氨基苯磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
化合物B：(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
化合物C：(E)-2’-(3-氨基丙磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
化合物D：(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]戊酰肼对甲苯磺酸盐。
化合物E：(E)-2’-(4-氨基丁磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
本发明提供的肼衍生物(即通式I的化合物及其适合药用的盐)，可作为药物使用，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服，例如，以片剂，糖衣片剂，糖衣丸，硬的和软的明胶胶囊，溶液，乳剂或悬浮液的形式。而且，它们也可通过直肠服用，例如以栓剂的形式，或肠胃外服用，例如以注射溶液的形式。
为制备药物制剂，所述肼衍生物可与治疗惰性的，无机或有机载体复配在一起。例如，可使用乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，作为片剂，糖衣片剂，糖衣丸和硬的明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适的载体为，例如植物油，蜡，脂肪，半固体和液体状的多元醇等。然而，根据活性组分的性质，软明胶胶囊通常不需要载体。适合制备溶液和糖浆的合适的载体为，例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。适合制备注射溶液的合适的载体为，例如，水，醇，多元醇，甘油，植物油等。适合制备栓剂的合适的载体是天然油或硬化油，蜡，脂肪，半液体状多元醇等。
所述药物制剂还可含有防腐剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，食用香料，调节渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧剂。它们还可含有其它有治疗活性的物质。
含有前述肼衍生物和适合治疗用的载体的药物及制备这种药物的方法，也是本发明的目的。该方法包括，将通式I的化合物或其适合药用的盐，与治疗惰性的载体材料，并且如果需要，与另外的一种或多种治疗活性物质，一起制成可服用的制剂。
通式(I)的化合物及其适合药用的盐，都是TNF-α释放的抑制剂。因此，本发明的化合物是抗炎剂，它们可用于抵抗由TNF-α过量引起的各种疾病中出现的发炎情况。
因此，本发明的另一个目的，包括本发明提供的肼衍生物在治疗疾病中的应用，所述疾病包括发炎和自身免疫疾病(例如风湿性关节炎，肠炎病，多发性硬化症和牛皮癣)，骨关节炎，呼吸疾病(例如哮喘和慢性肺梗阻疾病)，瘤，恶病体质，心血管疾病(例如充血性心力衰竭)，发烧，出血和败血症。服药量可在很宽的范围内进行改变，并且当然地根据每个特定病例中的个体所需进行调节。通常，在给成人服用时，合适的日剂量约为1～20mg/kg，优选约为3～5mg/kg，尽管在认为有利的情况下可以超过该上限。该日剂量可以一次或分次服用。
下列实施例用以举例说明本发明。
实施例1
2’-(2-氨基苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁 基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.35g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-硝基苄基磺酰基)戊酰肼在10ml甲醇中的溶液，用0.101g一水合对甲苯磺酸处理。该混合物在室温搅拌1.5h，然后加入0.035g10％钯-碳。将该混合物氢化1h，然后过滤并将滤液蒸发。残余物用乙醚捣碎，得到0.27g 2’-(2-氨基苄基磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐白色固体。
MS：547(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：13.15分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
作为起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-硝基苄基磺酰基)戊酰肼的制备如下：
i)在搅拌及氮气氛下，将253.3g 2(R)-异丁基琥珀酸单叔丁基酯在2L干燥的四氢呋喃中的溶液冷却到-70℃。滴加入1.2L 2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液，并将该混合物在-70℃搅拌30分钟。然后滴加入282g肉桂酰溴在2L干燥四氢呋喃中的溶液，并使该混合物的温度逐渐自然升至室温。搅拌过夜后，蒸发掉四氢呋喃，并将残余物在乙酸乙酯和2M盐酸溶液之间进行分配。再用一份2M盐酸溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤乙酸乙酯层，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，得到粘性固体。将其悬浮在2L己烷中，并过滤取出产品(收获1：77.3g)。用109g环己胺处理己烷溶液，并将混合物在室温下放置1h，在4℃放置16h。过滤出生成的固体，并将其溶解在2.5L甲基叔丁基醚和1.5L 2M盐酸中，得到透明溶液。有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤两遍，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂后，得到189.8g固体(收获2)。将这两个收获物合并并干燥，得到267.1g(E)-2(R)-[1(R)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸浅米色固体。
ii)将在步骤(i)中得到的化合物溶解在2.5L干燥的四氢呋喃中，在搅拌下冷却到-78℃，并用2h向其中滴加入860ml 2M的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液。在-78℃搅拌0.5h后，滴加入330ml甲醇。使该混合物逐渐自然升温至室温，然后搅拌过夜。蒸发掉四氢呋喃，残余物在乙酸乙酯和2M盐酸溶液间进行分配。用另外两份盐酸溶液，两份水和饱和氯化钠溶液连续洗涤乙酸乙酯相，并用硫酸镁干燥。经蒸发后得到橙色油状物，其中含有(E)-2-[1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸的1(S)，2(R)和1(R)，2(R)异构体的混合物。上述的差向异构过程重复3遍，得到基本上富集1(S)，2(R)异构体的混合物。将该粗品溶解在2500ml的己烷中，并用89ml叔丁基胺处理该溶液。在4℃放置一段时间后，过滤出沉淀出来的盐并干燥。得到210.3g浅米色固体，采用前述方法其可转化成自由酸，得到(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸黄色固体。
(iii)将4.05kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-4-甲基戊酸在12L二甲基甲酰胺中的溶液冷却到4℃，并用1.97kg羟基苯并三唑的水合物和2.466kg的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理，将该溶液在4℃搅拌2h。加入3.895kg异丁基肼二甲苯磺酸盐，随后加入2.36L N-甲基吗啉。该混合物在4℃搅拌2h，并在室温搅拌50h，然后用12L 2M盐酸和12L甲基叔丁基醚稀释，分离出有机相。有机相用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后进行蒸发，得到暗米色固体。用己烷重结晶，得到2.47kg(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼米色固体。
MS：417(M+H)+。
(iv)将40.0g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和11.2ml吡啶在400ml二氯甲烷中的溶液在氮气氛下搅拌。加入16.3ml三氟乙酸酐，并将该混合物在室温下搅拌10分钟，然后蒸发。残余物溶在乙酸乙酯中，用5％碳酸氢钠溶液，水，2M盐酸水溶液和水洗涤。乙酸乙酯相用无水硫酸镁干燥，蒸发掉溶剂，得到55g(E)-2(R)-[1(S)-(叔丁氧基羰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼暗橙色胶状物。
MS：513(M+H)+。
(v)将按照(iv)得到的叔丁酯粗品溶解在250ml 40％的三氟乙酸二氯甲烷溶液中，并在室温下搅拌2.5h。蒸发掉溶剂，通过加入甲苯并蒸发掉甲苯(2×30ml)的方法除去痕量的三氟乙酸。残余物用己烷捣碎，得到39.1g(E)-2(R)-[1(S)-(羧基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼灰白色固体。
(vi)将在上段中制备的羧酸溶解在90ml二甲基甲酰胺中，冷却到0℃，并相继用50.0g O-(四氢-2H-吡喃-2(RS)-基)羟基胺和18.0g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐处理。使该混合物逐渐自然升温至室温，并搅拌过夜。蒸发掉溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。乙酸乙酯相用水洗至中性，用无水硫酸镁干燥后进行蒸发。将得到的固体用己烷捣碎并过滤，得到37.6g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(三氟乙酰基)-4-甲基戊酰肼白色固体。
(vii)将按照步骤(vi)得到的化合物溶解在200ml甲醇中，并在室温用18.7g碳酸钾在50ml水中的溶液处理16h。蒸发除去甲醇后得到固体，用水洗涤该固体，并在真空下用固体氢氧化钠干燥，得到28.2g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼白色固体。
MS：460(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：12.46分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
(viii)在室温和氮气气氛下，用0.236g 2-硝基-α-甲苯磺酰氯和0.152ml吡啶，处理0.689g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在8ml二氯甲烷中的溶液。将该混合物搅拌2h并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水，5％柠檬酸水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸发并用乙醚将残余物捣碎，得到0.72g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(2-硝基苄基磺酰基)戊酰肼白色固体。
MS：659(M+H)+。
实施例2
(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
将0.25g(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在5ml甲醇中的溶液，用0.1g一水合对甲苯磺酸处理。将该混合物在室温搅拌2.5h并蒸发。残余物用乙醚捣碎，过滤并干燥，得到0.255g(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐白色固体。
MS：483(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：11.22分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDSC18。
作为起始原料的(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)在室温和氮气气氛下，将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在8ml二氯甲烷中的溶液，用0.287g 2-苯二酰亚氨基乙烷磺酰氯和0.1ml吡啶处理。该混合物在室温搅拌2h，并再加入0.287g 1，3-二氧代-2-苯二酰亚氨基乙烷磺酰氯。该混合物在室温下搅拌过夜并蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水，5％柠檬酸水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，将蒸发得到残余物用乙醚捣碎，得到0.47g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(1，3-二氧代-2-苯二酰亚氨基乙烷磺酰基)-4-甲基戊酰肼浅黄色固体。
MS：697(M+H)+。
(ii)用4.5ml水合肼处理0.46g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-2’-(1，3-二氧代-2-苯二酰亚氨基乙烷磺酰基)-4-甲基戊酰肼在10ml乙醇中的溶液，并在室温下搅拌2h。将蒸发得到的残余物用乙酸乙酯捣碎并过滤。滤液用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。残余物用硅胶填充的柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(5：95)作为洗脱液，得到0.26g(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼浅黄色胶状物。
MS：567(M+H)+。
实施例3
(E)-2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 -异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
按照与实施例2中公开的类似方法，但使用3-苯二酰亚氨基丙烷磺酰氯代替2-苯二酰亚氨基乙烷磺酰氯，得到(E)-2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐灰白色固体。
MS：497(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：11.21分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDSC18。
实施例4
(E)-2’-(4-氨基丁烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
按照与实施例2中公开的类似方法，但使用4-苯二酰亚氨基丁烷磺酰氯代替2-苯二酰亚氨基乙烷磺酰氯，得到(E)-2’-(4-氨基丁烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐。
MS：511(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A，流速为1ml/分钟。保留时间：11.31分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPBDSC18。
实施例5
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- [2-(2-吡啶基)乙烷磺酰基]戊酰肼盐酸盐
用4ml 1M的氯化氢二氧杂环己烷溶液处理0.547g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙烷磺酰基]戊酰肼在5ml甲醇中的溶液。该混合物在室温下搅拌3h并蒸发。残余物用乙醚捣碎，得到0.463g(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙烷磺酰基]戊酰肼盐酸盐白色固体。
MS：545(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：11.33分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙烷磺酰基]戊酰肼的制备如下：
将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，用0.400ml吡啶和0.337g 2-(2-吡啶)乙烷磺酰氯处理。该混合物在室温下搅拌过夜。向其中再加入0.1g 2-(2-吡啶)乙烷磺酰氯和0.4ml吡啶，该混合物在室温下再搅拌3天。将蒸发得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，并用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，蒸发并用乙醚/己烷捣碎，得到0.547g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙烷磺酰基]戊酰肼白色固体。
MS：629(M+H)+。
实施例6
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’- (3-(4-吗啉基)丙基磺酰基)戊酰肼盐酸盐
按照与在实施例5中公开的类似方法，但使用3-(4-吗啉基)丙烷磺酰氯代替2-(2-吡啶基)乙烷磺酰氯，得到(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-(4-吗啉基)丙基磺酰基)戊酰肼盐酸盐白色固体。
MS：567(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：11.28分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
实施例7
(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酶盐
用0.069g一水合对甲苯磺酸处理0.184g(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在4ml甲醇中的溶液。该混合物在室温下搅拌3.5h并蒸发。用乙醚将残余物捣碎，得到0.19g(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐灰白色固体。
MS：525(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：11.33分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
将0.459g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，用0.6ml吡啶和0.85g 3-(二甲基氨基)-1-丙烷磺酰氯盐酸盐处理。该混合物在室温下搅拌过夜。将蒸发得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，并用5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，并将蒸发得到的残余物用硅胶填充的柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(8∶92)作为洗脱液，得到0.184g(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼胶状物。
MS：609(M+H)+。
实施例8
(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯 基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐
用0.057g一水合对甲苯磺酸处理0.16g(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在4ml甲醇中的溶液。该混合物在室温下搅拌2h并蒸发。将残余物用乙醚捣碎，得到0.125g(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼对甲苯磺酸盐灰白色固体。
MS：553(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：11.46分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
(i)将0.918g(E)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在10ml二氯甲烷中的溶液，用0.202ml吡啶和0.354g 3-氯丙烷磺酰氯处理。该混合物在室温下搅拌2h。向其中再加入0.177g 3-氯丙烷磺酰氯和0.160ml吡啶，该混合物在室温下再搅拌2h。将蒸发得到的残余物溶解在乙酸乙酯中，并依次用水，5％柠檬酸水溶液，水，5％碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥，蒸发，并用乙醚/己烷捣碎，得到的残余物用硅胶填充的柱色谱纯化，使用己烷/乙酸乙酯(6∶4)作为洗脱液，得到0.8g(E)-2’-(3-氯丙基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼浅黄色固体。
MS：600(M+H)+。
(ii)将0.60g(E)-2’-(3-氯丙基磺酰基)-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在10ml甲乙酮中的溶液，用0.18g碘化钠和1.04ml二乙胺处理。该混合物在80℃加热4h，然后在60℃加热48h。该混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并蒸发。残余物用硅胶填充的柱色谱纯化，使用甲醇/二氯甲烷(1∶9)作为洗脱液，得到0.16g(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-[(四氢-2(RS)-吡喃氧基)氨基甲酰基]-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼胶状物。
MS：637(M+H)+。
实施例9
2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁 基-4-甲基戊醚肼
在60mg10％钯-碳催化剂存在下，将0.15g(E)-2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼在5ml甲醇中的溶液进行氢化，直到氢的吸收结束为止。过滤除去催化剂，并将溶剂蒸发掉。残余物用乙醚捣碎，得到0.088g 2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼浅粉色固体。
MS：499(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：9.14分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
按照实施例2中步骤(i)和(ii)公开的类似方法，由(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和3-苯二酰亚氨基丙烷磺酰氯出发，制得(E)-2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼白色固体。
MS：587(M+H)+。
实施例10
2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基 丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
按照实施例9中公开的类似方法，由0.28g(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼出发，可得到0.232g 2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼灰白色固体。
MS：555(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：9.84分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
按照实施例8中步骤(i)和(ii)公开的类似方法，由(E)-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和3-氯丙烷磺酰氯出发，得到(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼胶状物。
MS：643(M+H)+。
实施例11
2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁 基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼
按照实施例9中公开的类似方法，由0.17g(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼出发，可得到0.089g 2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼粉红色固体。
MS：527(M+H)+。
HPLC：梯度淋洗15分钟，其间淋洗液由含有5％溶剂B的溶剂A变化为含95％溶剂B的溶剂A；流速为1ml/分钟。保留时间：9.41分钟。溶剂A：H2O/0.1％TFA；溶剂B：CH3CN/0.085％TFA。柱型：HYPERPEP300A。
用作起始原料的(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼的制备如下：
按照实施例7中公开的类似方法，由(E)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼和3-(二甲基氨基)-1-丙烷磺酰氯盐酸盐出发，得到(E)-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(苄氧基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼胶状物。
MS：615(M+H)+。

Claims (19)

1.通式如下的化合物：
Figure C998136130002C1
其中：
R1代表低级烷基；
R2代表吡啶基，吗啉基或NR5R6；
R3代表低级烷基；
R4代表通式为-Z-芳基的基团；
R5和R6各自独立地代表氢或低级烷基；
X和Z各自代表间隔基；
其中：
“低级烷基”指含有1-8个碳原子的烷基；
“低级烯基”指含有2-7个碳原子的烯基；
“低级环烷基”指含有3-7个碳原子的环烷基；
“低级炔基”指含有2-7个碳原子的炔基；
用X表示的间隔基是通式为-(CH2)1-5-或-(CH2)l-Y-(CH2)m-所代表的基团，其中l和m各自独立地为0，1或2，并且Y代表亚芳基；
用Z表示的间隔基是通式为-(CH2)p-W-(CH2)q-所代表的基团，其中p和q各自独立地为0，1，2或3，并且W可以不存在，或代表-CH＝CH-或-C≡C-；
或其适合药用的盐。
2.按照权利要求1的化合物，其中R1代表异丁基。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中R2代表吡啶基。
4.按照权利要求3的化合物，其中R2代表2-吡啶基。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中R2代表NR5R6，其中R5和R6各自代表氢原子，或各自代表甲基或乙基。
6.按照权利要求1或2的化合物，其中R2为吗啉基。
7.按照权利要求1或2的化合物，其中R3代表异丁基。
8.按照权利要求1或2的化合物，其中Z代表-(CH2)2-或-CH2CH＝CH-，并且芳基代表苯基。
9.按照权利要求1或2的化合物，其中X代表-(CH2)1-4-或-CH2-Y-，其中Y代表亚芳基。
10.按照权利要求9的化合物，其中Y代表亚苯基。
11.按照权利要求10的化合物，其中Y代表邻亚苯基。
12.一种按照权利要求1的化合物，选自：
(E)-2’-(2-氨基乙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
2’-(2-氨基苯磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基丁基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2’-[3-(二乙基氨基)丙基磺酰基]-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2’-(3-氨基丙烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[2-(2-吡啶基)乙烷磺酰基]戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-(3-(4-吗啉基)丙基磺酰基)戊酰肼；
(E)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基-2’-[3-(二甲基氨基)丙基磺酰基]戊酰肼；和
(E)-2’-(4-氨基丁烷磺酰基)-2(R)-[1(S)-(羟基氨基甲酰基)-4-苯基-3-丁烯基]-2’-异丁基-4-甲基戊酰肼。
13.一种制备权利要求1的化合物或其适合药用的盐的方法，该方法包括：
a)从通式如下的化合物中脱除R9代表的保护基：
Figure C998136130004C1
其中R1，R2，R3，R4和X的含义如权利要求1所述，并且R9代表的保护基为四氢吡喃基，4-甲氧基苄基，苄基，或三(低级烷基)硅基，其中低级烷基如权利要求1所定义，
或
b)从通式如下的化合物中脱除R9代表的保护基，以制备通式I的化合物，其中R4代表-CH2CH2CH2-芳基，X代表-CH2-亚芳基，并且R2代表氨基：
Figure C998136130004C2
其中R1和R3的含义如权利要求1所述，R4a代表-CH2CH＝CH-芳基，X1代表-CH2-亚芳基，R2a代表硝基，并且R9代表的保护基为四氢吡喃基，4-甲氧基苄基，苄基，或三(低级烷基)硅基，其中低级烷基如权利要求1所定义，
并将得到的通式如下的化合物还原：
Figure C998136130004C3
其中R1和R3的含义如权利要求1所述，R2a和X1的含义如上述对通式(III)的限定，并且R4b代表-CH2CH2CH2-芳基，
和
c)如果需要，将得到的通式I的化合物转化成适合药用的盐。
14.权利要求13中的通式II的化合物。
15.权利要求13中的通式III的化合物。
16.权利要求13中的通式IV的化合物。
17.一种药物，含有按照权利要求1～12任意一项的化合物或其适合药用的盐，及治疗惰性的载体材料。
18.一种制备药物的方法，该方法包括将按照权利要求1～12中任意一项的化合物或其适合药用的盐，与治疗惰性的载体材料，并且如果需要，与一种或多种另外的治疗活性物质，一起制成可服用的制剂。
19.按照权利要求1～12中任意一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗发炎和自身免疫疾病，骨关节炎，呼吸疾病，肿瘤，恶病体质，心血管疾病，发烧，出血或败血症。
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