PL191366B1 - Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego, pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego, pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL191366B1
PL191366B1 PL333369A PL33336997A PL191366B1 PL 191366 B1 PL191366 B1 PL 191366B1 PL 333369 A PL333369 A PL 333369A PL 33336997 A PL33336997 A PL 33336997A PL 191366 B1 PL191366 B1 PL 191366B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
acid
ester
Prior art date
Application number
PL333369A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333369A1 (en
Inventor
Lindsey Ann Pearson
Andrew Paul Ayscough
Philip Huxley
Alan Hastings Drummond
Original Assignee
Vernalis Oxford Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9618899.0A external-priority patent/GB9618899D0/en
Priority claimed from GBGB9713202.1A external-priority patent/GB9713202D0/en
Application filed by Vernalis Oxford Ltd filed Critical Vernalis Oxford Ltd
Publication of PL333369A1 publication Critical patent/PL333369A1/xx
Publication of PL191366B1 publication Critical patent/PL191366B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

1. Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze ogólnym (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczal- nych soli, hydratów lub solwatów w którym to wzorze: R oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 6 )alkil; R 1 oznacza atom wodoru; (C 1 -C 6 )alkil ; (C 2 -C 6 )alkenyl; fenyl ewentualnie podstawiony; fenylo(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony; fenylo(C 2 -C 6 )alkenyl ewentualnie podstawiony monocykliczny 5-7-cz lonowy heterocyklil ewentualnie podstawiony; heterocyklilo(C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony; grup e BSO n A-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C 1 -C 6 )alkil, fenyl ewentualnie podstawio- ny, monocykliczny 5-7-cz lonowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C 1 -C 6 )acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C 1 -C 6 )alkilen; hydroksyl lub (C 1 -C 6 )alkoksyl; grup e aminow a, zabezpieczon a grup e aminow a, grup e acyloaminow a, grup e (C 1 -C 6 )alkiloaminow a lub di(C 1 -C 6 )- alkiloaminow a; grup e merkaptanow a lub (C 1 -C 6 )alkilotio;……….. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych kwasu hydroksamowego lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów lub solwatów do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania proliferacji komórek nowotworowych u ssaków, nowych pochodnych kwasu hydroksamowego oraz kompozycji farmaceutycznych je zawierających. W szczególności związki, których dotyczy wynalazek są inhibitorami proliferacji szeregu szybko dzielących się komórek nowotworowych, np. komórek czerniaka i/lub chłoniaka.
Środki przeciwproliferacyjne
W terapii rakowej istnieje zapotrzebowanie na terapeutyczne zwią zki bę dące inhibitorami proliferacji komórek nowotworowych. Jednym związkiem znanym z takiej aktywności jest 5-fluorouracyl (5-FU).
Środki zapobiegające przerzutom i przeciwinwazyjne
Związki wykazujące zdolność hamowania działania enzymów metaloproteinazowych odgrywających rolę w rozpadzie i przebudowie tkanki łącznej, takich jak kolagenaza fibroblastowa (typu 1), kolagenaza PMN, żelatynaza o 72 kDa, żelatynaza o 92 kDa, stromelizyna, stromelizyna-2 i PUMP-1 (znane jako „metaloproteinazy macierzy” i określane w opisie jako MMP) zostały zaproponowane i zbadane klinicznie w leczeniu guzów litych. Komórki rakowe szczególnie chętnie wykorzystują MMP w celu osiągnięcia szybkiej przebudowy macierzy pozakomórkowej i zapewnienie tym samym miejsca do rozszerzania się guza i umożliwienia przerzutów. Inhibitory MMP powinny ograniczyć te procesy, a tym samym spowolnić rozwój raka lub zapobiec jego rozwojowi.
Znaną klasę inhibitorów MMP zawierających grupę kwasu hydroksamowego jako grupę wiążącą cynk, można przedstawić wzorem strukturalnym (IA)
w którym grupy od R1 do R5 mają zmienne znaczenie w różnych znanych źródłach ujawniających takie związki. Do przykładowych publikacji patentowych ujawniających inhibitory MMP o wzorze (IA) należą:
US 4599361 (Searle) WO 93/24475 (Celltech)
EP-A-2321081 (ICI) EP-A-0574758 (Roche)
EP-A-0236872 (Roche) EP-A-0575844 (Roche)
EP-A-0274453 (Bellon) WO 94/02446 (British Biotech)
WO 90/05716 (British Biotech) WO 94/02447 (British Biotech)
WO 90/05719 (British Biotech) WO 94/21612 (Otsuka)
WO 91/02716 (British Biotech) WO 94/21625 (British Biotech)
WO 92/09563 (Glycomed) WO 94/24140 (British Biotech)
US 5183900 (Glycomed) WO 94/25434 (Celltech)
US 5270326 (Glycomed) WO 94/25435 (Celltech)
WO 92/17460 (SB) WO 95/04033 (Celltech)
EP-A-0489577 (Celltech) WO 95/04735 (Syntex)
EP-A-0489579 (Celltech) WO 95/04715 (Kanebo)
EP-A-0497192 (Roche) WO 95/06031 (Immunex)
PL 191 366 B1
US 5256657 (Sterling) WO 95/09841 (British Biotech)
WO 92/13831 (British Biotech) WO 95/12603 (Syntex)
WO 92/22523 (Research Corp) WO 95/19956 (British Biotech)
WO 93/09090 (Yamanouchi) WO 95/19957 (British Biotech)
WO 93/09097 (Sankyo) WO 95/19961 (British Biotech)
WO 93/20047 (British Biotech) WO 95/19965 (Glycomed)
WO 93/24449 (Celltech) WO 95/22966 (Sanofi Winthrop)
WO 95/23790 (SB)
Wynalazek oparty jest na zidentyfikowaniu klasy związków estrowych i tioestrowych, które hamują proliferację szybko dzielących się komórek. Takie związki estrowe i tioestrowe wykazują pewne strukturalne podobieństwa do znanych inhibitorów MMP o wzorze ogólnym (IA), ujawnionych w powyższych publikacjach patentowych. Jednakże zamiast grupy amidowej -CONR4R5 we wzorze (IA) zawierają one grupę estrową lub tioestrową. Stwierdzono, że pomimo podobieństwa strukturalnego związki według wynalazku, które nie wykazują żadnego lub prawie żadnego działania hamującego MMP, są silnymi inhibitorami takiej proliferacji komórek, działającymi według nowego mechanizmu. To działanie przeciwproliferacyjne sugeruje przydatność związków według wynalazku w leczeniu raka.
Jakkolwiek wymienione powyżej publikacje patentowe ujawniają przede wszystkim hamujące MMP związki o wzorze (IA), czyli związki zawierające grupę -CONR4R5, w kilku z nich (WO 92/09563, US 5183900, US 5270326, EP-A-0489577, EP-A-0489579, WO 93/09097, WO 93/24449, WO 94/25434, WO 94/25435, WO 95/04033, WO 95/19965 i WO 95/22966) ujawniono ogólnie związki zawierające grupę estru karboksylowego zamiast grupy amidowej. Związki typu estrów karboksylowych, których dotyczy wynalazek, stanowią w związku z tym wybraną pojęciową podklasę związków znanych jako inhibitory MMP, o określonej i uprzednio nierozpoznanej przydatności farmaceutycznej.
W WO 95/04033 ujawniono N4-hydroksy-N'-(1-(S)-metoksykarbonylo-2,2-dimetylopropylo)-2-(R)-(4-chlorofenylopropylo)-sukcynamid jako związek pośredni do wytwarzania odpowiedniego metyloamidowego inhibitora MMP. Ponadto w Int. J. Pept. Protein Res. (9996), 48(2), 748-955 ujawniono związek
Ph-CH2CH(CO-Ile-OtBu)CH2CONHOH jako związek pośredni do wytwarzania związków będących inhibitorami enzymów degradujących neurotensynę. Jednakże okazało się, że są to jedyne konkretne znane estry karboksylowe typu, którego dotyczy wynalazek.
Ustalenie działania estrów i tioestrów według wynalazku, hamującego proliferację szybko dzielących się komórek, w tym komórek nowotworowych, takich jak komórki chłoniaka, białaczki, szpiczaka, gruczolakoraka, raka, międzybłoniaka, potworniaka złośliwego, złośliwego nabłoniaka kosmówkowego, raka drobnokomórkowego, raka olbrzymiokomórkowego, czerniaka, glejaka siatkówki, włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka lub śródbłoniaka, według mechanizmu innego niż hamowanie MMP, nie zostały ujawnione i nie daje się przewidzieć w oparciu o znane publikacje.
W jednym aspekcie wynalazek dotyczy zastosowania pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze ogólnym (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów lub solwatów do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania proliferacji komórek nowotworowych u ssaków.
PL 191 366 B1 w którym:
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl fenyl ewentualnie podstawiony;
fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
fenylo(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony;
heterocyklilo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C1-C6)alkilen;
hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoilem, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil-, heteroarylo(C1-C6)alkil-, fenylo(C2-C6)alkenyl-, heteroarylo(C2-C6)alkenyl-, fenylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylo(C2-C6)alkinyl-, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, cykloalkilo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkilo(C2-C6)alkinyl)-, cykloalkenylo(C1-C6alkil)-, cykloalkenylo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkenylo(C2-C6alkinyl)fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-albo heteroarylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny może być ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową, fenylem ewentualnie podstawionym, (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową;
R3 oznacza grupę naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, a
R4 oznacza grupę estrową lub tioestrową.
PL 191 366 B1
Korzystnie konfiguracją stereochemiczną atomu węgla zawierającego jako podstawniki grupy R3 i R4 jest konfiguracja S.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze I, w którym:
R oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony;
fenylo (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony;
heterocyklilo (C1-C6) alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C1-C6)alkilen;
hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkilo-aminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoilem, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- albo heteroarylo (C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny moż e być ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową, fenylem pod warunkiem, że R2 nie oznacza (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkilu;
R3 oznacza grupę naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, pod warunkiem R3 nie jest podstawionym lub niepodstawionym cykloalkilo(C1-C6alkilem), cykloalkenylo(C1-C6alkilem) lub bicykloarylo(C1-C6)alkilem; a
R4 oznacza grupę estrową.
Zwalczaną proliferację komórek stanowi w szczególności nadmierna proliferacja komórek chłoniaka, białaczki, szpiczaka, gruczolakoraka, raka, międzybłoniaka, potworniaka złośliwego, złośliwego nabłoniaka kosmówkowego, raka drobnokomórkowego, raka olbrzymiokomórkowego, czerniaka, glejaka siatkówki, włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka, glejaka lub śródbłoniaka.
W innym szerokim aspekcie wynalazek dotyczy nowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów i solwatów
PL 191 366 B1
w którym to wzorze:
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony;
fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
fenylo(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony;
heterocyklilo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony fenacyl, a A oznacza (C1-C6)alkilen;
hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoil, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil-, heteroarylo(C1-C6)alkil-, fenylo(C2-C6)alkenyl-, heteroarylo(C2-C6)alkenyl-, fenylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylo(C2-C6)alkinyl-, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, cykloalkilo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkilo(C2-C6alkinyl)-, cykloalkenylo(C1-C6alkil)-, cykloalkenylo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkenylo(C1-C6alkinyl)-, fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- albo heteroarylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny może być ewentualnie podstawiony
PL 191 366 B1 (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową, fenylem ewentualnie podstawionym, (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową;
R3 oznacza grupę naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, a
R4 oznacza grupę estrową lub tioestrową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty oraz solwaty, pod warunkiem że:
(i) gdy R i R1 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza 4-chlorofenylopropyl, a R3 oznacza tertbutyl, wówczas R4 nie oznacza grupy estrowej karboksylanu metylu; oraz (ii) gdy R i R1 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza fenylometyl, a R3 oznacza 1-metyloprop-1-yl, wówczas R4 nie oznacza grupy estrowej karboksylanu tert-butylu.
Korzystnie konfiguracją stereochemiczną atomu węgla zawierającego jako podstawniki grupy R3 i R4 jest konfiguracją S.
Grupa R1 może oznaczać atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, hydroksyl, metoksyl, allil, fenylopropyl, fenyloprop-2-enyl, tienylosulfanylometyl, tienylosulfinylometyl lub tienylosulfonylometyl; albo (C1-C4)alkil, np. metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl, podstawiony grupą ftalimidową, 1,2-dimetylo-3,5-diokso-1,2,4-triazolidyn-4-ylem, 3-metylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 2-metylo-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-ilem, 3-metylo-2,4,5-triokso-1-imidazolidynylem, 2,5-diokso-3-fenylo-1-imidazolidynylem, 2-okso-1-pirolidynylem, 2,5-diokso-1-pirolidynylem lub 2,6-dioksopiperydynylem, 5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazolidynylem, heksahydro-1,3-dioksopirazolo[1,2,a][1,2,4]triazol-2-ilem lub grupą naftalimidową (np. 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-benz[f]izoindol-2-ilem),
1,3-dihydro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-ilem, 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-pirolo[3,4-b]chinolin-2-ylem lub 2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izochinolin-2-ylem;
albo cykloheksyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropiranyl lub morfolinyl.
Do korzystnych grup R1 należy n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl.
Grupa R2 może oznaczać (C1-C12)alkil, (C3-C6)alkenyl lub (C3-C6)alkinyl;
fenylo(C1-C6)alkil-, fenylo(C3-C6)alkenyl- lub fenylo(C3-C6)alkinyl-, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym;
heteroarylo(C1-C6)alkil-, heteroarylo(C3-C6)alkenyl- lub heteroarylo(C3-C6)alkinyl- ewentualnie podstawiony w pierścieniu heteroarylowym;
4-fenylofenylo(C1-C6)alkil-, 4-fenylofenylo(C3-C6)alkenyl-, 4-fenylofenylo(C3-C6)alkinyl-, 4-heteroarylofenylo(C1-C6)alkil-, 4-heteroarylofenylo(C1-C6)alkenyl-, 4-heteroarylofenylo(C3-C6)alkinyl-, ewentualnie podstawiony w końcowym pierścieniu fenylowym lub heteroarylowym;
fenoksy(C1-C6)alkil- lub heteroaryloksy(C1-C6)alkil-, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym lub heteroarylowym.
Jako konkretne przykłady takich grup można wymienić metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, izo- lub tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-yn-1-yl, 3-fenyloprop-2-yn-1-yl, 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, fenylopropyl, 4-chlorofenylopropyl, 4-metylofenylo-propyl, 4-metoksyfenylopropyl, fenoksybutyl, 3-(4-pirydylofenylo)propyl-, 3-(4-(4-pirydylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-fenylofenylo)propyl-, 3-(4-fenylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl lub 3-[(4-chlorofenylo)fenylo]propyl-.
Do korzystnych grup R2 należy izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl.
Grupa R3 może oznaczać (C1-C6)alkil, fenyl, 2,- 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2,- 3- lub 4-metoksyfenyl, 2,- 3- lub 4-pirydylometyl, benzyl, 2,- 3- lub 4-hydroksybenzyl, 2,- 3-lub 4-benzyloksy-benzyl, 2,- 3lub 4-(C1-C6)alkoksybenzyl albo benzyloksy(C1-C6)alkil-;
albo grupę naturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, dowolna grupa aminowa może być acylowana, a dowolna grupa karboksylowa może być amidowana;
PL 191 366 B1 albo grupę -[Alk]nR6, w której Alk oznacza (C1-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl, ewentualnie przerwany jednym lub większą liczbą atomów -O- lub -S- albo grup -N(R7)- [gdzie R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil], n oznacza 0 lub 1, a R6 oznacza ewentualnie podstawiony cykloalkil lub cykloalkenyl;
albo benzyl podstawiony w pierścieniu fenylowym grupą o wzorze -OCH2COR8, w którym R8 oznacza hydroksyl, grupę aminową, (C1-C6)alkoksyl, fenylo(C1-C6)alkoksyl, grupę (C1-C6)alkiloaminową, grupę di(C1-C6)alkiloaminową, grupę fenylo(C1-C6)alkiloaminową, resztę aminokwasu lub jej pochodną w postaci halogenku kwasowego, estru lub amidu, która to reszta jest przyłączona poprzez wiązanie amidowe, a aminokwas wybrany jest z grupy obejmującej glicynę, α lub β-alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan, serynę, treoninę, cysteinę, metioninę, asparaginę, glutaminę, lizynę, histydynę, argininę, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy;
albo heterocyklo(C1-C6)alkil, niepodstawiony lub mono- albo di-podstawiony w pierścieniu heterocyklicznym atomem fluorowca, grupą nitrową, karboksylem, (C1-C6)alkoksylem, grupą cyjanową, (C1-C6)alkanoilem, trifluorometylo(C1-C6)alkilem, hydroksylem, formylem, grupą aminową, grupą (C1-C6)alkiloaminową, grupą di(C1-C6)alkiloaminową, grupą merkaptanową, grupą (C1-C6)alkilotio, hydroksy (C1-C6)alkilem, merkapto(C1-C6)alkilem lub (C1-C6)alkilofenylometylem;
albo grupę -CRaRbRc, w której:
każdy z Ra, Rb i Rc oznacza niezależnie atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil lub (C3-C8)cykloalkil; albo
Rc oznacza atom wodoru, a Ra i Rb oznaczają niezależnie fenyl lub heteroaryl, taki jak pirydyl; albo
Rc oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, fenylo (C1-C6)alkil lub (C3-C8)cykloalkil, a Ra i Rb wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 3-8 członowy cykloalkil lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny; albo
Ra, Rb i Rc wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień tricykliczny (np. adamantyl); albo każdy z Ra i Rb oznacza niezależnie (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil lub grupę określoną poniżej jako Rc, inną niż atom wodoru, albo Ra i Rb razem z atomem węgla do którego są wyłączone tworzą pierścień cykloalkilowy lub heterocykliczny, a Rc oznacza atom wodoru, -OH, -SH, atom fluorowca, -CN, -CO2H, (C1-C4)perfluoroalkil, CH2OH, -CO2(C1-C6)alkil, -O(C1-C6)alkil, -O(C2-C6)alkenyl, -S(C1-C6)alkil, -SO(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -S(C2-C6)alkenyl, -SO(C2-C6)alkenyl, -SO2(C2-C6)alkenyl lub grupę -Q-W, w której Q oznacza wiązanie lub -O-, -S-, -SO- albo -SO2-, a W oznacza fenyl, fenyloalkil, (C3-C8)cykloalkil, (C3-C8)cykloalkiloalkil, (C4-C8)cykloalkenyl, (C4-C8)cykloalkenyloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil, przy czym grupa W może być ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, niezależnie wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluorowca, -CN, CO2H, -CO2(C1-C6)alkil, -CONH2, -CONH(C1-C6)alkil, -CONH(C1-C6alkil)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)perfluoroalkil, -O(C1-C6)alkil, -S(C1-C6)alkil, -SO(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N(C1-C6alkil)2, -NHCO(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C3-C8)cykloalkil, (C4-C8)cykloalkenyl, fenyl i benzyl.
Do przykładowych konkretnych grup R3 należy benzyl, fenyl, cykloheksylometyl, pirydyn-3-ylometyl, tert-butoksymetyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-benzylotio-1-metylo-etyl, 1-metylotio-1-metyloetyl i 1-merkapto-1-metyloetyl.
Do korzystnych grup R3 należy fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl.
Do przykładowych grup estrowych i tioestrowych R4 należą grupy o wzorach: -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9 i -(C=S)OR9, gdzie R9 oznacza (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, cykloalkil, cykloalkilo(C1-C6)alkil)-, fenyl, heterocyklil, fenylo(C1-C6)alkil-, heterocyklilo(C1-C6)alkil-, (C1-C6)alkoksy (C1-C6)-alkil-, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil-, z których każdy może być podstawiony przy atomie węgla w pierścieniu lub poza pierścieniem lub przy heteroatomie w pierścieniu, jeśli jest obecny.
Korzystnie R4 oznacza grupę o wzorze -(C-O)OR9, w której R9 oznacza metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, sec- lub tert-butyl, 1-etyloprop-1-yl, 1-metyloprop-1-yl, 1-metylobut-1-yl, cyklopentyl, cykloheksyl, allil, fenyl, benzyl, 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, N-metylopiperydyn-4-yl, 1-metylocyklopent-1-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl lub metoksyetyl, a zwłaszcza R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl.
Do korzystnych grup R należy atom wodoru lub metyl.
W korzystnych związkach według wynalazku R1 oznacza n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl, R2 oznacza izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, R3 oznacza fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl, R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl, a R oznacza atom wodoru lub metyl.
PL 191 366 B1
Wynalazek dostarcza również nowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze (I)
w którym:
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony; fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony; fenylo(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony; monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony; heterocyklilo (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)-acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C1-C6)alkilen;
hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoilem, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)-alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C6)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, bifenylo(C1-C6)alkil-, fenyloheteroarylo(C1-C6)alkil-, heteroarylofenylo(C1-C6)alkil-, bifenylo(C2-C6)alkenyl-, fenyloheteroarylo(C2-C6)alkenyl-, heteroarylofenylo(C2-C6)alkenyl-, fenylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylo(C2-C6)alkinyl-, bifenylo(C2-C6)alkinyl-, fenyloheteroarylo(C2-C6)-alkinyl- heteroarylofenylo(C2-C6)alkinyl-, fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- lub heteroarylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla w pierścieniu (C1-C6)-alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca lub grupą cyjanową;
R3 oznacza (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony benzyl, ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawiony heteroaryl; lub grupę naturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, dowolna grupa aminowa może być acylowana, a dowolna grupa karboksylowa może być amidowana; albo heterocyklilo(C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony przy pierścieniu heterocyklicznym; a R4 oznacza grupę estrową lub tioestrową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów lub solwatów.
PL 191 366 B1
Korzystnie konfiguracją stereochemiczną atomu węgla zawierającego jako podstawniki grupy R3 i R4 jest konfiguracją S.
Grupa R1 może oznaczać atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, hydroksyl, metoksyl, allil, fenylopropyl, fenyloprop-2-enyl, tienylosulfanylometyl, tienylosulfinylometyl lub tienylosulfonylometyl; albo (C1-C4)alkil, np. metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl, podstawiony grupą ftalimidową, 1,2-dimetylo3.5- diokso-1,2,4-triazolidyn-4-ylem, 3-metylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 2-metylo-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-ilem, 3-metylo-2,4,5-triokso-1-imidazolidynylem,- 2,5-diokso-3-fenylo-1-imidazolidynylem, 2-okso-1-pirolidynylem, 2,5-diokso-1-pirolidynylem lub
2.6- dioksopiperydynylem, 5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazolidynylem, heksahydro-1,3-dioksopirazolo[1,2,a][1,2,4]-triazol-2-ilem lub grupą naftalimidową (np. 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-benz[f]izoindol-2-ilem),
1.3- dihydro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-ilem, 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-pirolo[3,4-b]chinolin-2-ylem lub2.3- dihydro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izochinolin-2-ylem;
albo cykloheksyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropiranyl lub morfolinyl.
Do korzystnych grup R1 należy n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl.
Grupa R2 może oznaczać metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, izo- lub tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-yn-1-yl, 3-fenyloprop-2-yn-1-yl, 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-(4-pirydylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-fenylo-fenylo)propyl-, 3-(4-fenylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl lub 3-[(4-chlorofenylo)fenylo]propyl-.
Do korzystnych grup R2 należy izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl.
Grupa R3 może oznaczać (C1-C6)alkil, fenyl, 2,- 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2,- 3- lub 4-metoksyfenyl, 2,- 3- lub 4-pirydylometyl, benzyl, 2,- 3- lub 4-hydroksybenzyl, 2,- 3- lub 4-benzyloksy-benzyl, 2,- 3lub 4-(C1-C6)alkoksybenzyl;
albo grupę naturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, dowolna grupa aminowa może być acylowana, a dowolna grupa karboksylowa może być amidowana;
albo heterocyklo(C1-C6)alkil, niepodstawiony lub mono- albo di-podstawiony w pierścieniu heterocyklicznym atomem fluorowca, grupą nitrową, karboksylem, (C1-C6)alkoksylem, grupą cyjanową, (C1-C6)alkanoilem, trifluorometylo(C1-C6)alkilem, hydroksylem, formylem, grupą aminową, grupą (C1-C6)alkiloaminową, grupą di(C1-C6)alkiloaminową, grupą merkaptanową, grupą (C1-C6)alkilotio, hydroksy(C1-C6)alkilem, merkapto (C1-C6)alkilem lub (C1-C6)alkilofenylometylem.
Do korzystnych grup R3 należy fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl.
Do korzystnych grup R4 należą grupy o wzorach:
-(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9 i -(C=S)OR9, gdzie R9 oznacza (C1-C6))alkil, (C2-C6)alkenyl, cykloalkil, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, fenyl, heterocyklil, fenylo(C1-C6)alkil-, heterocyklilo(C1-C6)alkil-, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil-, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil-, z których każdy może być podstawiony przy atomie węgla w pierścieniu lub poza pierścieniem lub przy heteroatomie w pierścieniu, jeśli jest obecny.
W szczególności R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, sec- lub tert-butyl, 1-etyloprop-1-yl, 1-metyloprop-1-yl, 1-metylobut-1-yl, cyklopentyl, cykloheksyl, allil, fenyl, benzyl, 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, N-metylopiperydyn-4-yl, 1-metylocyklopent-1-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl lub metoksyetyl; a zwłaszcza R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w którym R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl.
Do korzystnych grup R należy atom wodoru lub metyl.
W korzystnych związkach według wynalazku R1 oznacza n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl, R2 oznacza izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, R3 oznacza fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl, R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl, a R oznacza atom wodoru lub metyl.
Do konkretnych przykładowych związków należą związki wytworzone w poniższych przykładach 1-3 i 5-43, oraz ich sole, hydraty i solwaty, w szczególności ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester etylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego,
PL 191 366 B1 ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, kwas 3R-(2-fenylo-1S-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2S,5-dimetyloheksanohydroksamowy, ester tert-butylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilometylo-4-metylopentanoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilometylooktanoiloamino)-3-fenylopropio-nowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3Smetylopentenowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3fenylopropionowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheksanoiloamino)-3,3dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2-R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3,3-dimetylomasłowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2R-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3,3-dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoilo)-metyloamino)-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 3-cykloheksylo-2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-propionowego, ester 1-metylopiperydyn-4-ylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester 1-etylopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester 1S-metylobutylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino}-3-fenylopropionowego, ester cykloheksylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3,3-dimetylomasłowego, ester 1R-metylobutylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)3-fenylopropionowego, ester tetrahydrofuran-3(R,S)-ylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego,
PL 191 366 B1 ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-cyklopentylohydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoilo-amino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-pirydyn-3-ylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 3-tert-butoksy-2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-propionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R~izobutyloheks-5-enoiloamino)-2-fenyloetanowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[5-(2-chlorofenylo)-2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutylo-6-fenyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Do związków korzystnych, z uwagi na działanie jako inhibitorów proliferacji różnych szybko dzielących się komórek nowotworowych, należą:
ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester benzylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-4-metylopentenowego oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i estry.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych lub weterynaryjnych, zawierających związek według wynalazku, określony powyżej oraz farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalną substancję pomocniczą lub nośnik.
Określenie „(C1-C6)alkil” lub „niższy alkil” oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 1-6 atomów węgla, taką jak np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl i n-heksyl.
Określenie „(C2-C6)alkenyl” oznacza grupę alkenylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 2-6 atomów węgla, z co najmniej jednym wiązaniem podwójnym o stereochemii E lub Z. Określenie to może obejmować np. winyl, allil, 1- i 2-butenyl oraz 2-metylo-2-propenyl.
Określenie „(C2-C6)alkinyl” oznacza grupę alkinylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, zawierającą 2-6 atomów węgla z jednym wiązaniem potrójnym, etynyl, 1-propynyl, 1- i 2-butynyl, 2-metylo-2-propynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 2-heksynyl, 3-heksynyl, 4-heksynyl i 5-heksynyl.
Określenie „cykloalkil” oznacza nasyconą grupę alicykliczną zawierającą 3-8 atomów węgla, taką jak np. cykloheksyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl i cyklopropyl.
Określenie „cykloalkenyl” oznacza nienasyconą grupę alicykliczną zawierającą 4-8 atomów węgla, taką jak np. cykloheksenyl, cyklooktenyl, cykloheptenyl, cyklopentenyl i cyklobutenyl. W przypadku pierścieni cykloalkenylowych zawierających 5-8 atomów węgla pierścień może zawierać więcej niż jedno wiązanie podwójne.
Określenie „aryl” oznacza nienasyconą aromatyczną grupę karbocykliczną, monocykliczną (np. fenyl) lub policykliczną (np. naftyl).
Określenia „heterocyklil” lub „heterocykliczny” odnoszą się (i) do 5-7 członowego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród S, N i O, ewentualnie skondensowanego z pierścieniem benzenowym, takiego jak np. pirolil, furyl, tienyl, piperydynyl, imidazolil, oksazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirazolil, pirydynyl, pirolidynyl, pirymidynyl, morfolinyl, piperazynyl, indolil, benzimidazolil, grupa maleimidowa, grupa sukcynimidowa, grupa ftalimidowa, 1,2-dimetylo-3,5-diokso-1,2,4-triazolidyn-4-yl, 3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynyl, 2-metylo-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-il, 3-metylo-2,4,5-triokso-1-imidazolidynyl, 2,5-diokso-3-fenylo-1-imidazolidynyl, 2-okso-1-pirolidynyl, 2,5-diokso-1-pirolidy-nyl lub 2,6-dioksopiperydynyl lub (ii) grupa naftalimidowa (np. 1,3-diPL 191 366 B1 hydro-1,3-diokso-2H-benz[f]izoindol-2-il), 1,3-dihydro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-il, 1,3-dihydro-1,3-dio-kso-2H-pirolo[3,4-b]chinolin-2-yl lub 2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izochinolin-2-yl.
Określenie „heteroaryl” oznacza 5-7-członowy, podstawiony lub niepodstawiony aromatyczny heterocyklil zawierający jeden lub większą liczbę heteroatomów. Do takich pierścieni należy tienyl, furyl, pirolil, imidazolil, tiazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, pirydynyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl i triazynyl.
Określenie „ester” lub „zestryfikowana grupa karboksylowa” oznacza grupę R9O(C=O)-, w której R9 oznacza grupę charakteryzującą ester, domyślnie pochodzącą od alkoholu R5OH.
Określenie „tioester” oznacza grupę R9S(C=O), R9S(C=S)-lub R9O(C=S)-, gdzie R9 grupę charakteryzującą tioester, domyślnie pochodzącą od alkoholu R5OH lub tioalkoholu R9SH.
O ile z kontekstu nie wynika inaczej, okreś lenie „podstawiony” w odniesieniu do dowolnej grupy oznacza zawierający do 4 podstawników, z których każdy może niezależnie oznaczać (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, hydroksyl, grupę merkaptanową, grupę (C1-C6)alkilotio, grupę amino, atom fluorowca (w tym fluoru, chloru, bromu i jodu), grupę nitrową, trifluorometyl,-COOH, -CONH2, -CN, -COORA, CONHRA lub -CONHRARA, gdzie RA oznacza (C1-C6)alkil lub resztę naturalnego α-aminokwasu.
1
Określenie „łańcuch boczny naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu” oznacza grupę R w naturalnym lub nienaturalnym aminokwasie o wzorze NH2-CH(R1)-COOH.
Do przykładowych bocznych łańcuchów naturalnych α-aminokwasów należą łańcuchy alaniny, argininy, asparaginy, kwasu asparaginowego, cysteiny, cystyny, kwasu glutaminowego, histydyny, 5-hydroksylizyny, 4-hydroksyproliny, izoleucyny, leucyny, lizyny, metioniny, fenyloalaniny, proliny, seryny, treoniny, tryptofanu, tyrozyny, waliny, kwasu α-aminoadypinowego, kwasu α-amino-n-masłowego, 3,4-dihydroksyfenyloalaniny, homoseryny, α-metyloseryny, ornityny, kwasu pipekolinowego i tyroksyny.
Do naturalnych aminokwasów, zawierających funkcyjne podstawniki, takie jak np. grupa aminowa, karboksyl, hydroksyl, grupa merkaptanowa, guanidyl, imidazolil lub indolil w charakterystycznych łańcuchach bocznych, należy arginina, lizyna, kwas glutaminowy, kwas asparaginowy, tryptofan, histydyna, seryna, treonina, tyrozyna i cysteina. Gdy R3 w związkach według wynalazku oznacza jeden z tych bocznych łańcuchów, grupa funkcyjna może być ewentualnie zabezpieczona.
Określenie „zabezpieczony” w odniesieniu do funkcyjnego podstawnika w bocznym łańcuchu naturalnego α-aminokwasu oznacza pochodną takiego podstawnika, która zasadniczo nie stanowi grupy funkcyjnej. Tak np. grupy karboksylowe mogą być zesterifikowane (np. w postaci estru (C1-C6)alkilowego), grupy aminowe mogą być przekształcone w amidy (np. w NHCO-C1-C6alkiloamid) lub karbaminiany (np. w karbaminian NHC(=O)O-(C1-C6)alkilu lub NHC(=O)OCH2fenylu), grupy hydroksylowe mogą być przekształcone w etery (np. w eter O-(C1-C6)alkilowy lub O-(C1-C6alkilowo)fenylowy) lub estry (np. w ester OC(=O)-(C1-C6)alkilowy), a grupy tiolowe mogą być przekształcone w tioetery (np. w tioeter tert-butylowy lub benzylowy) lub tioestry (np. w tioester SC(=O)-(C1-C6)alkilowy).
Do przykładowych bocznych łańcuchów nienaturalnych α-aminokwasów należą grupy wymienione powyżej przy przedstawianiu odpowiednich grup R3 w związkach według wynalazku.
Do soli związków według wynalazku należą fizjologicznie akceptowane sole addycyjne z kwasami, np. chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, metanosulfoniany, p-toluenosulfoniany, fosforany, octany, cytryniany, bursztyniany, mleczany, winiany, fumarany i maleiniany. Można także wytwarzać sole z zasadami, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe i wapniowe.
W związkach według wynalazku występuje szereg centrów chiralności, z uwagi na obecność asymetrycznych atomów węgla. Obecność szeregu asymetrycznych atomów węgla powoduje występowanie szeregu diastereomerów o stereochemii R lub S w każdym centrum chiralności. W związkach według wynalazku atom węgla, przy którym występuje jako podstawnik grupa kwasu hydroksamowego i grupa R1, jest głównie w konfiguracji S, atom węgla przy którym występuje jako podstawnik grupa R2, jest głównie w konfiguracji R, atom węgla przy którym występują jako podstawniki grupy R3 i R4, jest w konfiguracji R lub S, przy czym głównie konfiguracja S jest korzystna.
Jak to zaznaczono powyżej, związki według wynalazku różnią się zasadniczo od związków ujawnionych w wyżej wymienionych znanych publikacjach patentowych obecnością estrowej lub tioestrowej grupy R4. W związku z tym do grup R, R1, R1, R2 i R3 mogą należeć grupy ujawnione dla odpowiednich pozycji w związkach ujawnionych w dowolnej z wyżej wymienionych znanych publikacji patentowych.
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza grupę estru karboksylowego, można wytwarzać sposobem obejmującym reakcję kwasu o wzorze ogólnym (II)
PL 191 366 B1
lub jego aktywnej pochodnej, z hydroksyloaminą, O-zabezpieczoną hydroksyloaminą lub N,O-dwu-zabezpieczoną hydroksyloaminą, albo z jej solą, przy czym R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru ogólnego (I), z tym ż e jakikolwiek z podstawników w R1, R2, R3 i R4, które mogą potencjalnie reagować z hydroksyloaminą, O-zabezpieczoną hydroksyloaminą, N,O-dwu-zabezpieczoną hydroksyloaminą lub z ich solami, mogą być zabezpieczone przed taką reakcją, po czym usuwa się grupę zabezpieczającą z uzyskanej grupy kwasu hydroksamowego i z jakichkolwiek zabezpieczonych podstawników w R1, R2, R3 i R4.
Związek (II) można przekształcić w aktywną pochodną, taką jak ester pentafluorofenylowy, hydroksysukcynylowy lub hydroksybenzotriazolilowy w reakcji z odpowiednim alkoholem w obecności środka odwadniającego, takiego jak dicykloheksylo-dikarbodiimid (DCC), N,N-dimetyloaminopropylo-N'-etylokarbodiimid (EDC) lub 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina (EEDQ).
Wspomniane powyżej grupy zabezpieczające są dobrze znane, np. z technik chemii peptydów.
Grupy aminowe często zabezpiecza się benzyloksykarbonylem, t-butoksykarbonylem lub acetylem, albo w postaci grupy ftalimidowej. Grupy hydroksylowe często zabezpiecza są jako łatwo rozszczepialne etery, takie jak eter t-butylowy lub benzylowy lub jako łatwo rozszczepialne estry, takie jak octan. Grupy karboksylowe często zabezpiecza są jako łatwo rozszczepialne estry, takie jak ester t-butylowy lub benzylowy.
Do przykładowych O-zabezpieczonych hydroksyloamin stosowanych w powyższym sposobie (a) należy O-benzylohydroksyloamina, O-4-metoksybenzylohydroksyloamina, O-trimetylosililohydroksyloamina i O-tert-butoksykarbonylohydroksyloamina.
Do przykładowych O,N-dwu-zabezpieczonych hydroksyloamin stosowanych w powyższym sposobie (a) należy N,O-bis(benzylo)hydroksyloamina, N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloamina, N-tert-butoksykarbonylo-O-tert-butylodimetylosililohydroksyloamina, N-tert-butoksykarbonylo-O-tetrahydropira-nylohydroksyloamina i N,O-bis(tert-butoksykarbonylo)hydroksyloamina.
Związki o wzorze (II) można wytwarzać sposobem obejmującym sprzęganie kwasu o wzorze (III) lub jego aktywnej pochodnej z aminą o wzorze (IV)
gdzie R, R1, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane przy wzorze ogólnym (I), z tym że jakikolwiek z podstawników w R1, R2, R3 i R4, które mogą potencjalnie reagować w reakcji sprzęgania, mogą być zabezpieczone przed taką reakcją, a R11 oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl, a następnie usunięcie grupy zabezpieczającej R11 i jakichkolwiek grup zabezpieczających z R1, R2, R3 i R4.
PL 191 366 B1
Związki według wynalazku, w których R4 oznacza tioester, można wytwarzać przez sprzęganie związku o wzorze (IIIA) lub jego aktywnej pochodnej
gdzie R1 i R2 mają znaczenie podane przy wzorze ogólnym (I), a R12 i R13 oznaczają odpowiednio grupy N- i O-zabezpieczające, ze związkiem o powyższym wzorze (IV), w którym R4 oznacza grupę tioestrową, oraz selektywne usunięcie grup O- i N-zabezpieczających z grupy kwasu hydroksamowego.
Do aktywnych pochodnych kwasów (III) i (IIIA) należą aktywne estry, takie jak ester pentafluorofenylowy, bezwodniki kwasowe i halogenki kwasowe, np. chlorki. Odpowiednie grupy zabezpieczające hydroksyl można wybrać spośród znanych grup.
Estry i tioestry aminokwasów o wzorze (IV) są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Jak to wspomniano wyżej, związki o powyższym wzorze (I) oraz o wzorze (I), z wyjątkiem związków wyłączonych w definicji związków o powyższym wzorze (I), są przydatne w medycynie lub weterynarii, gdyż działają jako inhibitory proliferacji komórek rakowych. W związku z tym przydatność wynalazku dotyczy leczenia raków, np. powodowanych przez nadmierną proliferację komórek takich jak takich jak komórki chłoniaka, białaczki, szpiczaka, gruczolakoraka, raka, międzybłoniaka, potworniaka złośliwego, złośliwego nabłoniaka kosmówkowego, raka drobnokomórkowego, raka olbrzymiokomórkowego, czerniaka, glejaka siatkówki, włókniakomięsaka, mięśniakomięsaka, glejaka lub śródbłoniaka. Należy zdawać sobie sprawę, że różne związki o wzorze (I) będą wykazywać różną skuteczność jako inhibitory proliferacji, w zależności od rodzaju leczonego raka. Aktywność konkretnego związku o wzorze (I) w hamowaniu proliferacji określonego typu komórek można rutynowo określić standardowymi sposobami, np. analogicznymi do sposobu opisanego w przykładzie biologicznym. Z faktu, że związki o wzorze (I), wykazujące małą aktywność jako inhibitory MMP, wykazują jednakże aktywność w hamowaniu proliferacji komórek rakowych, wynika, że ich przydatność w leczeniu raka jest różna lub uzupełniająca w stosunku do przydatności skutecznych inhibitorów MMP stosowanych w leczeniu raka.
Związki według wynalazku można formułować w postaci preparatów do podawania dowolnym sposobem odpowiadającym ich właściwościom farmakokinetycznym. Kompozycje do podawania doustnego mogą być w postaci tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek, preparatów ciekłych lub żeli, takich jak ciekłe roztwory lub zawiesiny do podawania doustnego, miejscowego lub jałowe preparaty do podawania pozajelitowego. Tabletki lub kapsułki do podawania doustnego mogą być w postaci dawki jednostkowej i mogą zawierać konwencjonalne substancje pomocnicze, takie jak środki wiążące, np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbitol, gumę tragakantową lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, takie jak laktoza, cukier, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia, sorbitol lub glicyna; środki smarujące ułatwiające tabletkowanie, np. stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionkę; środki ułatwiające rozpad, np. skrobię ziemniaczaną, albo dopuszczalne środki zwilżające, takie jak lauryrosiarczan sodu. Tabletki mogą być powlekane sposobami powszechnie znanymi w farmacji. Doustne ciekłe preparaty mogą być np. w postaci wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą stanowić suchy produkt do roztwarzania w wodzie lub innym odpowiednim nośniku przez użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać zwykłe dodatki, takie jak środki dyspergujące, np. sorbitol, syrop, metylocelulozę, syrop glukozowy, żelatynę, uwodornione jadalne tłuszcze; środki emulgujące, np. lecytynę, monooleinian sorbitanu lub gumę arabską; niewodne nośniki (które mogą obejmować oleje jadalne), takie jak olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy oraz estry olejowe, np. estry gliceryny, glikolu etylenowego lub alkoholu etylowego; środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy, oraz, w razie potrzeby, zwykłe środki aromatyzujące lub barwiące.
PL 191 366 B1
W przypadku stosowania miejscowego na skórę lek moż e być w postaci kremu, pł ynu lub maści. Preparaty w postaci kremu lub maści, które można zastosować jako leki, stanowią zwykłe, znane preparaty, takie jak opisane w standardowych podręcznikach farmaceutycznych, takich jak British Pharmacopoeia.
Substancję czynną można podawać pozajelitowo w jałowym ośrodku. W zależności od stosowanego nośnika i stężenia substancja czynna może być zawieszona lub rozpuszczona w nośniku. Dogodnie w nośniku można rozpuścić środki pomocnicze, takie jak środki miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące.
Należy zdawać sobie sprawę, że konkretny poziom dawki dla określonego pacjenta będzie zależeć od różnych czynników, takich jak aktywność określonego zastosowanego składnika, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, odżywianie, czas podawania, sposób podawania, szybkość wydalania, stosowana terapia skojarzona oraz ostrość stanu konkretnej leczonej choroby.
Poniższe przykłady 1-3 i 4-43 ilustrują rozwiązania według wynalazku. Przykład 4 opisuje wytwarzanie związku do porównania ze związkami według wynalazku. W przykładach zastosowano następujące skróty:
DCM - Dichlorometan
DMF - N,N-dimetyloformamid
NMM - N-Metylomorfolina
TFA - Kwas trifluorooctowy
HOBT - 1-hydroksybenzotriazol
Chromatografię kolumnową wykonywano na żelu krzemionkowym do chromatografii rzutowej. Widma 1H-NMR i 13C-NMR rejestrowano spektrometrem Bruker AC 250E odpowiednio przy 250,1 i 62,9 MHz. CDCl3, metanol-d4 i dimetylosulfotlenek-d6 (DMSO-d6) stosowano jako rozpuszczalniki i wzorce wewnę trzne, a wyniki dla widma podawano jako δ ppm wzglę dem TMS.
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
(a) Ester metylowy kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór chlorowodorku estru metylowego L-fenyloalaniny (3,9 g, 17,9 mmola) i NMM (2,0 ml, 17,9 mmola) w DMF (15 ml) schłodzono w łaźni z lodowatą wodą i potraktowano estrem pentafluorofenylowym kwasu 3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enowego (6,5 g, 14,9 mmola, WO 94/21625). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem solnym, 1M węglanem sodu i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester metylowy kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci żółtej substancji stałej (4,0 g, 52%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,28-7,07 (5H, m), 6,58 (1H, d), 5,75-4,94 (1H, m), 5,07-4,75 (3H, m), 3,53 (3H, s), 3,13 (1H, dd), 2,97 (1H, dd), 2,45-2,22 (3H, m), 1,96-1,01 (2H, m), 1,38 (9H, s), 0,98-0,72 (2H, m) i 0,78-0,72 (6H, m).
(b) Ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1
Roztwór estru metylowego kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego (4,0 g, 9,3 mmola) w mieszaninie TFA i DCM (1:1, 10 ml) odstawiono w 5°C na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku krystalizacji produktu z octanu etylu/heksanu otrzymano ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (2,02 g, 58%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,28-7,08 (5H, m), 5,57-5,42 (1H, m), 4,85-4,74 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,25 (1H, dd), 2,88 (1H, dd), 2,55 (2,42 (1H, m), 2,38-2,24 (1H, m), 1,90-1,75 (1H, m), 1,62-1,40 (3H, m), 1,08-0,92 (1H, m), 0,88 (3H, d) i 0,79 (3H, d).
(c) Ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru metylowego kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)3-fenylopropionowego (2,02 g, 5,38 mmola) w DMF (15 ml) schłodzono w łaźni z lodowatą wodą.
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,24 g, 5,38 mmola) i HOBT (873 mg, 6,46 mmola) dodano z mieszaniem. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 2 godzinach dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (561 mg, 8,07 mmola) i NMM (0,9 ml, 8,07 mmola) w DMF (5 ml). Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano mieszaniną 2:1 eter/woda w celu wytrącenia białej substancji stałej. Produkt rekrystalizowano z metanolu otrzymując ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (309 mg, 15%).
1R-NMR; δ (metanol-d4), 8,67 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,23-7,14 (5H, m), 5,45-5,32 (1H, m), 4,85-4,74 (3H, m), 3,68 (3H, s), 3,24-3,09 (1H, m), 2,91-2,66 (1H, m), 2,47-2,39 (1H, m), 2,01-1,76 (2H, m), 1,49-1,36 (3H, m), 1,09-0,95 (1H, m), 0,85 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz);
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,5, 173,3, 172,4, 138,4, 136,1, 130,2, 129,5, 128,0, 117,3, 65,3, 55,1, 55,0, 52,7, 41,6, 38,1, 35,7, 26,7, 24,6 i 21,6.
P r z y k ł a d 2
Ester etylowy kwasu 23-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
(a) Ester etylowy kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru etylowego L-fenyloalaniny (4,3 g, 22,0 mmola) w DMF (20 ml) schłodzono w łaźni z lodowatą wodą i potraktowano estrem pentafluorofenylowym kwasu 3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enowego (10,7 g, 24,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 35°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem solnym, 1M węglanem sodu i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester etylowy kwasu 23-(3S-tertbutoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopro-pionowego w postaci żółtej substancji stałej (13,7 g, zastosowano bezpośrednio w (b)).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,35-7,12 (5H, m), 6,25 (1H, d), 5,84-5,50 (1H, m), 5,18-5,02 (1H, m), 4,99-4,89 (2H, m), 4,15-4,08 (2H, m), 3,20 (1H, dd), 3,06 (1H, dd), 2,52-2,32 (1H, m), 1,95-1,82 (2H, m), 1,72-1,55 (2H, m), 1,42 (9H, s), 1,28-1,21 (3H, m), 0,98-0,93 (2H, m) i 0,88-0,80 (6H, m).
(b) Ester etylowy kwasu 25-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego
PL 191 366 B1
Roztwór estru etylowego kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego (13,7 g, 31,0 mmola) w mieszaninie TFA i DCM (1:1, 10 ml) odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem. W wyniku krystalizacji produktu z octanu etylu/heksanu otrzymano estru etylowego kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloami-no)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (1,5 g, 12%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,35-7,28 (3H, m), 7,18-7,10 (2H, m), 6,22 (1H, d), 5,77-5,60 (1H, m), 5,08-4,99 (3H, m), 4,22 (2H, q), 3,24 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 2,61-2,52 (1H, m), 2,45-2,28 (2H, m), 2,08-1,94 (1H, m), 1,75-1,64 (1H, m), 1,60-1,45 (1H, m), 1,28 (3H, t), 1,21-1,09 (1H, m) i 0,86 (6H, d).
(c) Ester etylowy kwasu 25-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru etylowego kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego (2,2 g, 5,38 mmola) w DMF (20 ml) schłodzono w łaźni z lodowatą wodą. Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,3 g, 6,78 mmola) i HOBT (916 mg,
6,78 mmola) dodano z mieszaniem. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 2 godzinach dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (589 mg, 8,48 mmola) i NMM (0,9 ml, 8,48 mmola) w DMF (10 ml). Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano mieszaniną 2:1 eter/woda w celu wytrącenia białej substancji stałej, którą odsączono i przemyto gorącym octanem etylu. W wyniku suszenia pod próżnią otrzymano ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (1,8 g, 79%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,65 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,81-7,09 (5H, m), 5,45-5,32 (1H, m), 4,89-4,71 (3H, m), 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,23-3,06 (2H, m), 2,48-2,38 (1H, m), 2,02-1,75 (3H, m), 1,51-1,30 (2H, m), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 1,01-0,90 (1H, m), 0,86 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,79 (3H, d, J=6,4 Hz);
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,5, 172,9, 172,4, 138,4, 136,1, 130,3, 129,5, 128,0, 117,3, 65,1, 62,4, 56,5, 55,2, 55,1, 54,6, 43,4, 41,6, 38,2, 37,3, 35,7, 27,0, 26,6, 24,6, 21,7, 15,7 i 14,5.
P r z y k ł a d 3
Ester izopropylowy kwasu 23-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-enylopropionowego.
(a) Ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru izopropylowego L-fenyloalaniny (3,9 g, 18,8 mmola) w DMF (15 ml) schłodzono w łaźni z lodowatą wodą i poddano działaniu estru pentafluorofenylowego kwasu 33-tertbutoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enowego (9,03 g, 20,7 mmola). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem solnym, 1M węglanem sodu i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej stosując eluowanie z gradientem od 100% DCM do 10% metanol/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci żółtej substancji stałej (3,5 g, 41%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,44-7,15 (5H, m), 6,46 (1H, d), 5,72-5,48 (1H, m), 5,15-4,88 (3H, m), 3,25 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 2,60-2,48 (2H, m), 2,00-1,78 (1H, m), 1,72-1,58 (1H, m), 1,45 (9H, s), 1,35-1,18 (9H, m), 0,98-0,91 (1H, m) i 0,88-0,80 (6H, m).
PL 191 366 B1 (b) Ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego
Roztwór estru izopropylowego kwasu 23-(3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego (3,5 g, 7,6 mmola) w mieszaninie TFA i DCM (1:1, 10 ml) odstawiono w 5°C na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku dodania eteru do pozostałości otrzymano ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (261 mg, 8%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,38-7,25 (3H, m), 7,18-7,12 (2H, m), 6,49 (1H, d), 5,70-5,55 (1H, m), 5,13-4,89 (3H, m), 3,24 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 2,63-2,45 (2H, m), 2,28-2,15 (1H, m), 2,02-1,79 (1H, m), 1,70-1,61 (1H, m), 1,58-1,40 (1H, m), 1,32-1,18 (7H, m), 0,98-0,91 (1H, m), 0,85-0,82 (6H, m).
(c) Ester izopropylowy kwasu 23-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru izopropylowego kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego (260 mg, 0,64 mmola) w DMF (10 ml) schłodzono w łaźni z lodowatą wodą. Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (148 mg, 0,77 mmola) i HOBT (104 mg, 0,77 mmola) dodano z mieszaniem. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i po 2 godzinach dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (67 mg, 0,96 mmola) i NMM (0,1 ml, 0,96 mmola) w DMF (5 ml). Po mieszaniu przez noc mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszczano metodą chromatografii na krzemionce przemytej kwasem, stosując 5-10% metanol w DCM. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (12 mg, 4%).
1H-NMR; δ (metanol d4), 8,64 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,23-7,11 (5H, m), 5,41-5,34 (1H, m), 5,02-4,92 (1H, m), 4,85-4,69 (2H, m), 3,23-3,16 (1H, m), 2,89-2,80 (1H, m), 2,46-2,39 (1H, m), 2,01-1,79 (2H, m), 1,50-1,42 (2H, m), 1,23-1,56 (7H, m), 0,99-0,96 (1H, m), 0,86 (3H, d, J=6,3 Hz) i 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz);
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,4, 176,3, 138,4, 136,1, 130,3, 129,5, 123,0, 117,3, 70,2, 55,4, 41,6, 38,3, 35,7, 26,6, 24,5, 22,0, 21,9 i 21,7.
P r z y k ł a d 4 (porównawczy)
Kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2R,5-dimetyloheksanohydroksamowy
H (a) Ester benzylowy kwasu 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2-benzyloksykarbonylo-5-metyloheksanowego
Roztwór estru benzylowego kwasu 3S-hydroksykarbonylo-2-benzyloksykarbonylo-5-metyloheksanowego (10,0 g, 25 mmola, WO 90/05719) w DMF (100 ml) poddano działaniu HOBT (5,1 g, 38 mmola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (5,9 g, 30 mmola), estru metylowego D-fenyloalaniny (5,2 g, 29 mmola) i NMM (4,1 ml, 38 mmola). Żółtą mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem solnym (x2), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (x2) i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując ester benzylowy kwasu 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2-benzyloksykarbonylo-5-metyloheksanowego w postaci bezbarwnego oleju (12,2 g, 87%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,41-7,17 (15H, m), 6,25 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,22-5,04 (4H, m), 4,90-4,83 (1H, m), 3,86 (1H, d, J=10, 1Hz), 3,67 (3H, s), 3,11 (1H, dd, J=13,8, 5,6 Hz), 3,02-2,91 (2H, m), 1,69-1,54 (1H, m), 1,53-1,46 (1H, m), 1,05-0,96 (1H, m), 0,79 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz).
(b) Kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2-metyleno-5-metyloheksanowy
PL 191 366 B1
Roztwór estru benzylowego kwasu 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2-benzyloksykarbonylo-5-metyloheksanowego (3,4 g, 6,1 mmola) w etanolu (30 ml), poddano działaniu w obojętnej atmosferze katalizatora palladowego (100 mg, 10% na węglu drzewnym), a następnie mieszano w atmosferze gazowego wodoru przez 1 godzinę . Katalizator odsą czono na wkł adzie z wł ókien szklanych. Przesącz poddano działaniu piperydyny (0,7 ml) i formaldehydu (3,2 ml 37% wag. wodny roztwór, 7,05 mmola) i odstawiono w temperaturze pokojowej na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Warstwę wodną oddzielono, zakwaszono 1M kwasem solnym do pH 1 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymują c kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2-metyleno-5-metyloheksanowy w postaci białej substancji stałej (1,05 g, 50%).
1HNMR; δ (CDCl3), 7,26-7,14 (3H, m), 7,06-7,02 (2H, m), 6,57 (1H, d, J=8,0), 6,44 (1H, s), 5,88 (1H, s), 4,93-4,81 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,54-3,48 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J=13,9, 5,7 Hz), 3,02 (1H, dd, J=13,8, 6,4 Hz), 1,85-1,76 (1H, m), 1,58-1,41 (2H, m) i 0,90-0,85 (6H, m).
(c) Kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2R,5-dimetyloheksanowy
Roztwór kwasu 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2-metyleno-5-metyloheksanowego (960 mg, 2,77 mmola) w etanolu poddano działaniu w obojętnej atmosferze katalizatora palladowego (50 mg, 10% na węglu drzewnym). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze gazowego wodoru przez 90 minut. Katalizator odsączono na wkładzie z włókien szklanych. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2R,5-dimetyloheksanowy w postaci białej substancji stałej (900 mg, 93%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,33-7,20 (3H, m), 7,15-7,11 (2H, m), 6,25 (1H, d, J=8, 1Hz), 4,99-4,90 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,19 (1H, dd, J-13,9, 5,5 Hz), 3,05 (1H, dd, J=14,0, 7,3 Hz), 2,63-2,54 (1H, m), 2,47-2,41 (1H, m), 1,73-1,61 (1H, m), 1,60-1,44 (1H, m), 1,20-1,10 (1H, m), 1,03 (3H, d, J=7,1 Hz), 0,86 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,85 (3H, d, J=6,5 Hz).
(d) Kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2R,5-dimetyloheksanohydroksamowy
Roztwór kwasu 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2R,5-dimetyloheksanowego (850 mg, 2,44 mmola), HOBT (395 mg, 2,92 mmola), O-benzylohydroksyloaminy (360 mg, 2,92 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (560 mg, 2,92 mmola) mieszano w temperaturze pokojowej przez 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwny olej. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2M kwasem solnym (x2), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (x2) i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Substancję stałą rozpuszczono 10% cykloheksenie w etanolu (40 ml), poddano działaniu katalizatora palladowego (50 mg, 10% na węglu drzewnym) i ogrzewano w 80°C przez 1 godzinę. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszczono w metanolu i dodano eteru uzyskując kwas 3S-(2-fenylo-1R-metylokarboksyetylokarb-amoilo)-2R,5-dimetyloheksanohydroksamowy w postaci białej substancji stałej (340 mg, 38%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,57 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,23-7,04 (5H, m), 4,71-4,64 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J=14,0, 4,8 Hz), 2,81 (1H, dd, J=14,0, 10,7 Hz), 2,35 (1H, dt, J=10, 9, 3,0 Hz), 2,01-1,91 (1H, m), 1,43-1,29 (2H, m), 0,92-0,82 (1H, m), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,72 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,49 (3H, d, J=6,8 Hz);
13C-NMR; δ (metanol-d4), 178,0, 174,7, 161,0, 131,6, 129,1, 54,0, 50,0, 43,3, 43,0, 39,5, 26,1,
25,8, 23,0, 18,2 i 17,6.
P r z y k ł a d 5
Kwas 3R-(2-fenylo-1S-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2S,5-dimetyloheksanohydroksamowy
PL 191 366 B1
Sposobami zbliżonymi do opisanych w przykładzie 4 i wychodząc z estru benzylowego kwasu 3R-hydroksykarbonylo-2-ben-zyloksykarbonylo-5-metyloheksanowego (WO 90/05719) i estru metylowego L-fenyloalaniny otrzymano kwas 3R-(2-fenylo-1S-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2S,5-dimetyloheksano-hydroksamowy w postaci białej substancji stałej. Dane widm 1H-NMR i 13C-NMR są analogiczne do podanych dla enancjomeru, przykład 4.
P r z y k ł a d 6
Ester tert-butylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego
(a) Ester allilowy kwasu 2S-[1R-(1S-tert-butoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-pent-4-enowego
Roztwór estru allilowego kwasu 2S-allilo-3R-izobutylobursztynowego (830 mg, 3,3 mmola,
WO97/18183), HOBt (504 mg, 3,7 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (714 mg, 3,7 mmola) w DMF (10 ml) mieszano przez 10 minut. Zawiesinę chlorowodorku estru tert-butylowego L-fenyloalaniny (800 mg, 3,1 mmola) i NMM (376 3,4 mmola) w DMF (5 ml) wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem z gradientem od 9:1 do 2:1 heksan/octan etylu. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jako pozostałość ester allilowy kwasu 2S-[1R-(1S-tertbutoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-pent-4-enowego w postaci białej substancji stałej (1,29 g, 91%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,32-7,16 (5H, m), 5,99 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,89 (1H, ddt, J=17,2, 10,4, 5,8 Hz), 5,69-5,53 (1H, m), 5,32 (1H, dq, J=17,2, 1,5 Hz), 5,23 (1H, ddd, J=10,4, 1,3, 1,2 Hz), 4,96-4,77 (3H, m), 4,56 (2H, dd, J=5,8, 1,1 Hz), 3,15-2,96 (2H, m), 2,66 (1H, dt, J=9,7, 5,1 Hz), 2,38 (1H, dt, J=10,4,
3,3 Hz), 2,11-1,90 (2H, m), 1,71-1,59 (1H, m), 1,53-1,41 (1H, m), 1,40 (9H, s), 1,07-0,94 (1H, m), 0,85 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,83 (3H, d, J=6,5 Hz).
(b) Kwas 2S-[1R-(1S-tert-butoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-pent-4-enowy
Roztwór estru allilowego kwasu 2S-[1R-(1S-tert-butoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-pent-4-enowego (1,29 g, 2,82 mmola) w THF (15 ml) poddano działaniu morfoliny (300 μθ i tetrakis (trifenylfosfina) palladu (0) (40 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1M kwas solny. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 5% metanolem w DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 2S-[1R-(1S-tert-butoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-pent-4-enowy w postaci białej substancji stałej (423 mg, 34%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,34-7,20 (3H, m), 7,19-7,12 (2H, m), 6,20 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,75-5,57 (1H, m), 4,79 (1H, dd, J=14,3, 6,5 Hz), 3,18 (1H, dd, J=14,0, 6,1 Hz), 3,03 (1H, dd, J=14,0, 6,8 Hz), 2,57-2,33 (3H, m), 2,08-1,94 (1H, m), 1,72-1,37 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,16 (1H, ddd, J=13,8, 9,8, 3,5 Hz) i 0,87-0,84 (6H, m).
(c) Ester tert-butylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego
PL 191 366 B1
Roztwór kwasu 2S-[1R-(1S-tert-butoksykarbonylo-2-fenylo-etylokarbamoilo)-3-metylobutylo]pent-4-enowego (400 mg, 1,0 mmola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N-etylokarbodiimidu (232 mg, 1,2 mmola) i HOBT (164 mg, 1,2 mmola) w DMF (10 ml) mieszano w 0°C przez 2 godziny.
Chlorowodorek hydroksyloaminy (105 mg, 1,5 mmola) rozpuszczono w DMF (2 ml) i NMM (166 μ^
1,5 mmola). Po 10 minutach roztwór hydroksyloaminy dodano do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1,0M kwas solny. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu, odparowaniu i rekrystalizacji z gorącego octanu etylu otrzymano ester tert-butylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (248 mg, 64%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,52 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,18-7,03 (5H, m), 5,34-5,28 (1H, m), 4,79-4,64 (2H, m), 4,62-4,55 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J=13,9, 5,2 Hz), 2,77 (1H, dd, J=13,9, 10,5 Hz), 2,39-2,31 (1H, m), 1,96-1,85 (1H, m), 1,81-1,68 (1H, m), 1,44-1,22 (3H, m), 1,34 (9H, s), 0,94-0,89 (1H, m), 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,73 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,2, 172,4, 172,1, 138,4, 136,1, 130,3, 129,5, 127,9, 117,3, 82,8,
78,9, 55,8, 47,9, 41,6, 38,4, 35,7, 28,2, 26,6, 24,5 i 21,8.
P r z y k ł a d 7
Ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilo-metylo-4-metylopentanoiloamino)-3-fenylopropionowego
H
COOCH(CH3)2
CONHOH (a) Ester tert-butylowy kwasu 3R-(1S-izopropoksy-karbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metyloheksanowego
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 3R-izobutylo-bursztynowego (1,17 g, 5,1 mmola), estru izopropylowego L-fenyloalaniny (1,17 g, 5,1 mmola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'etylo-karbodiimidu (972 mg, 5,1 mmola) i HOBT (685 mg, 5,1 mmola) w octanie etylu (30 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu, przesączeniem i zatężeniem pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując estru tert-butylowego kwasu 3R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metylo-heksanowego w postaci białej substancji stałej (1,95 g, ~100%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,29-7,17 (5H, m), 6,23 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,00-4,93 (1H, m), 4,80-4,78 (1H, m), 3,08-3,05 (2H, m), 2,60-2,49 (1H, m), 2,30-2,24 (1H, m), 1,68-1,45 (3H, m), 1,42 (9H, s), 1,17 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,13 (3H, d, J=6,3 Hz) i 0,85 (6H, m).
(b) Kwas 3R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metyloheksanowy.
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 3R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metyloheksanowego (1,95 g, 4,9 mmola) w mieszaninie 1:1 TFA:DCM (15 ml) odstawiono na 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik i nadmiar TFA usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w toluenie i ponownie odparowano. Uzyskano kwas 3R-(15-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metyloheksanowy w postaci bezbarwnego oleju (1,9 g, zanieczyszczony toluenem).
1H-NMR; δ (CDCl3) 7,32-7,14 (5H, m), 6,61 (1H, bs), 5,07-4,96 (1H, m), 4,91-4,83 (1H, m), 3,10 (2H, d, J=6,1 Hz), 2,74-2,66 (1H, m), 2,55-2,42 (1H, m), 1,68-1,49 (3H, m), 1,24-1,18 (6H, m) i 0,88 (6H, 2xd).
(c) Ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilometylo-4-metylopentanoiloamino)-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1
Kwas 3R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metyloheksanowy (1,9 g, 5,23 mola) rozpuszczono w DMF (15 ml), schłodzono w łaźni z lodowatą wodą i poddano działaniu HOBT (848 mg,
6,3 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimety-loaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,2 g, 6,3 mmola). Po 1 godzinie dodano mieszaninę chlorowodorku hydroksyloaminy (546 mg, 7,9 mmola) i NMM (794 mg,
7,9 mmola) w DMF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 96 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 2M kwas solny. Warstwę organiczną przemyto wodą destylowaną, 5% wodnym roztworem węglanu sodu i wodą przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji z eteru dietylowego/heksanu otrzymano ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksy-karbamoilometylo-4-metylopentanoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej, krystalicznej substancji stałej (270 mg, 14%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,17-7,10 (5H, m), 4,90-4,79 (1H, m), 4,55-4,49 (1H, m), 3,18-2',97 (1H, dd), 2,92-2,85 (1H, dd), 2,78-2,62 (1H, m), 2,02-1,93 (2H, m), 1,48-1,36 (2H, m), 1,11 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,02 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,00 (1H, m), 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,76 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C-NMR; δ (metanol~d4) 178,4, 173,8, 171,0, 139,6, 131,7, 130,8, 129,1, 71,4, 56,6, 43,3, 43,2, 41,2, 39,6, 38,3, 33,5, 28,2, 25,1, 23,6, 23,3 i 23,2.
P r z y k ł a d 8
Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
(a) Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru pentafluorofenylowego kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3-dioksolan-4S-ylo}-4-metylopentenowego (WO 95/19956) (2,87 g, 7,3 mmola) i estru izopropylowego L-fenyloalaniny (1,5 g,
7,3 mmola) w DCM odstawiono w temperaturze pokojowej na 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM i przemyto 1M wodnym roztworem węglanu sodu, 1M kwasem solnym i solanką przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu, przesączeniem i zatężeniem pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylo-propionowego w postaci drobnych białych igiełek (810 mg, 29%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,35-7,17 (5H, m), 6,38 (1H, d, J= 7,5 Hz), 5,06-4,99 (1H, m), 4,88-4,81 (1H, m), 4,50 (1H, d, J=5,9 Hz), 3,13-3,10 (2H, m), 2,73-2,65 (1, m), 1,71-1,45 (3H, m), 1,57 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,22 (3H, d, J= 6,2 Hz), 1,20 (3H, d, J=6,3 Hz) , 0,90 (3H, d, J=6,1 Hz) i 0,88 (3H, d, J=6,2 Hz).
(b) Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksyhydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór metanolanu sodu (325 mg, 6,1 mmola) i chlorowodorku hydroksyloaminy (396 mg, 6,1 mmola) w metanolu (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór przesączono następnie do roztworu estru izopropylowego kwasu 2S-[2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego (800 mg, 2,1 mmola) w metanolu (10 ml). Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylo-propionowego w postaci białego, krystalicznego materiału, który wysuszono pod próżnią (465 mg, 58%).
PL 191 366 B1 1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,17-7,12 (5H, m), 4,83-4,76 (1H, m), 4,53 (1H, t, J=7,2 Hz), 3,88 (1H, d, J=7,1 Hz), 2,95 (2H, d, J=7,1 Hz), 2,78-2,64 (1H, m), 1,55-1,29 (2H, m), 1,09 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,08 (1H, m), 0,94 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,81 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,76 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 175,7, 172,5, 171,5, 156,8, 138,0, 130,4, 129,4, 127,8, 73,2, 70,2, 55,4, 49,3, 39,2, 38,6, 26,6, 23,9, 22,1, 21,9 i 21,6.
P r z y k ł a d 9
Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano sposobami analogicznymi do opisanych w przykładzie 4, wychodząc z estru 1-benzylowego kwasu 2-benzyloksykarbonylo-3R-izobutylobursztynowego i estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,18-7,05 (5H, m), 4,94-4,84 (1H, m), 4,65 (1H, dd, J=10,41, 5,0 Hz), 3,11 (1H, dd, J=14,0, 5,2 Hz), 2,79 (1H, dd, J=13,9, 10,5 Hz), 2,35 (1H, dt, J=11,0, 3,1 Hz), 1,98-1,91 (1H, m), 1,45-1,35 (2H, m), 1,14 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,08 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,92-0,81 (1H, m), 0,79 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,72 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,47 (3H, d, J=6,8 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,5, 160,8, 159,2, 138,4, 130,3, 129,5, 127,8, 70,2, 55,3, 53,5, 49,3,
41,9, 41,7, 36,3, 26,7, 24,5, 22,0, 21.T, 21,7 i 16,5.
P r z y k ł a d 10
Ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilo-metylooktanoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano sposobami analogicznymi do opisanych w przykładzie 7, wychodząc z estru 4-tert-butylowego kwasu 2R-n-heksylobursztynowego i chlorowodorku estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,19-7,09 (5H, m), 4,85-4,75 (1H, m), 4,50 (1H, dd, J=8,2, 6,9 Hz), 2,99 (1H, dd, J=13,7, 6,7 Hz), 2,86 (1H, dd, J=13,7, 8,3 Hz), 2,68-2,52 (1H, m), 2,03-1,92 (2H, m), 1,481,25 (1H, m), 1,16-1,11 (9H, m), 1,10 (3H, d, J-6,3 Hz), 1,01 (3H, d, J=6,3 Hz) i 0,78 (3H, t, J=6,2 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 177,1, 172,5, 170,4, 138,2, 130,4, 129,5, 127,8, 70,1, 55,4, 43,7, 38,5, 36,4, 33,1, 32,8, 30,4, 28,1, 23,6, 22,0, 21,9 i 14,4.
P r z y k ł a d 11
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1
(a) Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru pentafluorofenylowego kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentenowego (WO95/19956) (1,93 g, 4,9 mmola) i estru cyklopentylowego L-fenyloalaniny (1,16 g, 5,0 mmola) w octanie etylu (50 ml) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1M wodnym roztworem węglanu sodu, 1M kwasem solnym i solanką przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu, przesączeniem i zatężeniem pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem 5% metanolem/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciś nieniem uzyskując jako pozostał o ść ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego w postaci biał ej substancji stał ej (305 mg, 28%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,32-7,15 (5H, m), 6,42 (1H, d, J=7,5 Hz), 5,21-5,15 (1H, m), 4,87-4,80 (1H, m), 4,50 (1H, d, J=5,9 Hz), 3,11-3,08 (2H, m), 2,73-2,65 (1H, m), 1,83-1,55 (11H, m), 1,58 (3H, s), 1,53 (3H, s), 0,89 (3H, d, J=6,0 Hz) i 0,88 (3H, d, J=6,1 Hz).
(b) Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór metanolanu sodu (100 mg, 1,9 mmola) w metanolu (3 ml) poddano działaniu chlorowodorku hydroksyloaminy (122 mg, 1,9 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór hydroksyloaminy w metanolu przesączono następnie do roztworu estru cyklopentylowego kwasu 2S-[2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentanoilo-amino)-3-fenylopropionowego w metanolu (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 1M kwasem solnym i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu otrzymano ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (55 mg, 18%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,23 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,20-7,09 (5H, m), 5,99-5,95 (1H, m), 4,53 (1H, dd, J=14,6, 7,3 Hz), 3,88 (1H, d, J=7,0 Hz), 2,94 (2H, d, J=7,4 Hz), 2,73-2,64 (1H, m), 1,80-1,30 (10H, m), 1,09-1,01 (1H, m), 0,81 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,76 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 175,8, 172,8, 171,6, 138,0, 130,4, 129,5, 127,9, 79,6, 73,2, 55,4, 49,2,
39,1, 38,7, 33,5, 26,7, 24,6, 24,0 i 22,1
P r z y k ł a d 12
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3S-metylopentenowego.
PL 191 366 B1 (a) Ester cyklopentylowy N-benzyloksykarbonylo-L-izoleucyny.
Roztwór N-benzyloksykarbonylo-L-izoleucyny (10,0 g, 37,7 mmola) w DCM (150 ml) poddano działaniu chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (7,94 g, 41,5 mmola), cyklopentanolu (3,90g, 45,2 mmola) i N,N-dimetyloamino-pirydyny (20 mg). Mieszaninę odstawiono w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką przed wysuszeniem nad siarczanem magnezu, przesączeniem i usunięciem rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując jako pozostałość ester cyklopentylowy N-benzylo-ksykarbonylo-L-izoleucyny w postaci bezbarwnego oleju (10,99 g, 87%).
1H-NMR; δ (CDCl3) 7,44-7,30 (5H, m), 5,37-5,34 (1H, m), 5,22-5,18 (1H, m), 5,11 (2H, s), 4,33-4,27 (1H, m), 1,90-1,55 (10H, m), 1,51-1,35 (1H, m), 1,28-1,20 (2H, m), 0,93 (3H, d, J 6,9 Hz) i 0,91 (3H, d, J=7,0 Hz).
(b) Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3S-metylopentenowego.
Ester cyklopentylowy N-benzyloksykarbonylo-L-izoleucyny przekształcono w tytułowy związek sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 6.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,40 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,64-5,47 (1H, m), 5,09-5,04 (1H, m), 4,93-4,85 (2H, m), 4,25-4,19 (1H, m), 2,56-2,49 (1H, m), 2,24-2,04 (2H, m), 1,98-1,88 (1H, m), 1,79-1,18 (12H, m), 1,22-1,10 (1H, m), 1,00-0,96 (1H, m) i 0,95-0,73 (12H, m).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,6, 172,6, 172,4, 165,9, 142,3, 136,0, 117,5, 79,3, 58,5, 47,7, 41,7, 37,9, 33,5, 26,8, 26,5, 24,6, 24,5, 21,8, 16,0 i 11,4.
P r z y k ł a d 13
Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
(a) Ester 2-metoksyetylowy N-(karbobenzyloksy)-L-fenyloalaniny.
Roztwór N-(karbobenzyloksy)-L-fenyloalaniny (10,0 g, 33,4 mmola) w DMF (75 ml) poddano działaniu HOBT (6,8 g, 50,1 mmola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (7,7 g, 40,1 mmola), 2-metoksyetanolu (2,8 g, 36,8 mmola) i katalitycznej ilości 4-N,N-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester 2-metoksyetylowy N-(karbobenzyloksy)-L-fenyloalaniny w postaci żółtej pianki (8,8 g, 74%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,44-7,12 (10H, m), 5,27 (1H, d), 5,11 (2H, s), 4,72 (1H, dd), 4,26 (2H, m), 3,57 (2H, t), 3,38 (3H, s) i 3,15 (2H, m).
(b) Ester 2-metoksyetylowy kwasu L-fenyloalaniny.
Roztwór estru 2-metoksyetylowego N-(karbobenzyloksy)-L-fenyloalaniny (4,4 g, 12,3 mmola) w etanolu (75 ml) poddano działaniu palladu na węglu drzewnym jako katalizatora (440 mg, 10% Pd na węglu drzewnym) w postaci zawiesiny w octanie etylu (10 ml). Przez zawiesinę przepuszczano wodór przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester 2-metoksyetylowy L-fenyloalaniny w postaci bezbarwnego oleju (2,5 g, 92%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,35-7,20 (5H, m), 4,27 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,38 (3H, s),
3,10 (1H, dd), 2,90 (1H, dd) i 1,64 (2H, s).
(c) Ester tert-butylowy kwasu 2S-{1R-[1S-(2-metoksy-etoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowego.
PL 191 366 B1
Roztwór estru 2-metoksyetylowego L-fenyloalaniny (910 mg, 4,1 mmola) w DMF (15 ml) poddano działaniu kwasu 3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enowego (1,0 g, 3,7 mmola), HOBT (750 mg, 5,6 mmola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (850 mg,
4,4 mmola) i NMM (560 mg, 5,6 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, z eluowaniem 1-2% metanolem/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester tert-butylowy kwasu 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksy-karbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowego w postaci szarawej żywicy (1,0 g, 58%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,32-7,17 (5H, m), 6,00 (1H, d), 5,65 (1H, m), 4,98 (3H, m), 4,28 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,38 (3H, s), 3,20 (1H, dd), 3,07 (1H, dd), 2,45 (1H, m), 2,35 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,49 (1H, m), 1,42 (9H, s), 1,06 (1H, m) i 0,85 (6H, 2xd).
(d) Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór ester tert-butylowy kwasu 2S-{1R-[1S-(2-metoksy-etoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobu-tylo}-pent-4-enowego (1,0 g, 2,1 mmola) w mieszaninie TFA i DCM (1:1, 6 ml) odstawiono w 5°C na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i azeotropowano z toluenem. W wyniku krystalizacji produktu z octanu etylu/heksanu otrzymano ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbo-nylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (387 mg, 44%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,33-7,13 (5H, m), 6,22 (1H, d), 5,65 (1H, m), 5,08-4,94 (3H, m), 4,38-4,24 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,40 (3H, s), 3,26 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 2,55 (1H, m), 2,41 (2H, m), 2,03 (1H, m), 1,66 (1H, dt), 1,49 (1H, m), 1,16 (1H, m) i 0,86 (6H, 2xd).
(e) Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru 2-metoksyetylowego 2S-(3S-hydroksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego (375 mg, 0,9 mmola) w DMF (5 ml) schłodzono w łaźni z lodem i wodą. Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (205 mg, 117 mmola) i HOBT (145 mg, 1,1 mmola) dodano z mieszaniem. Po 2 godzinach w tej temperaturze dodano roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (93 mg, 1,3 mmola) i NMM (136 mg, 1,3 mmola) w DMF (5 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem węglanu sodu i wodą, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutylo-heks-5-enoiloamino)-3-fenylo-propionowego w postaci białej substancji stałej (185 mg, 48%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,20-7,05 (5H, m), 5,33 (1H, m), 4,79-4,67 (4H, m), 4,15 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,15 (1H, m), 2,80 (1H, dd, J=10,9, 13,9 Hz), 2,37 (1H, dt, J=11,1, 3,2 Hz), 1,90 (1H, dt, J=11,4, 3,4 Hz), 1,77 (1H, m), 1,44-1,18 (3H, bm), 0,91 (1H, m), 0,79 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,72 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4) 176,4, 172,8, 172,4, 138,3, 136,1, 130,3, 129,5, 128,0, 117,3, 71,3, 65,2, 59,1, 55,0, 47,9, 41,6, 38,2, 35,7, 26,6, 24,6 i 21,6.
P r z y k ł a d 14
Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1 (a) Ester dibenzylowy kwasu 2-{1R-[1S-(2-metoksy-etoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-malonowego.
Roztwór estru 1-benzylowego kwasu 2-benzyloksykarbonylo-3R-izobutylobursztynowego (4,06 g, 10,2 mmola), estru 2-metoksyetylowego L-fenyloalaniny (patrz przykład 13, 2,50 g, 11,2 mmola), HOBT (2,06 g, 15,3 mmola), N-metylomorfoliny (1,54 g, 15,3 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (2,34 g, 12,2 mmola) w DMF (25 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 1M kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, z eluowaniem 2-3% metanolem/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester dibenzylowy kwasu 2-{1R-[1S-(2-metoksyeto-ksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-malonowego (4,89 g, 80%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,39-7,13 (15H, bm), 6,30 (1H, d), 5,13 (3H, m), 4,90 (1H, m), 4,23 (2H, m), 3,86 (1H, d), 3,48 (3H, m), 3,35 (3H, s), 3,14 (1H, dd), 2,96 (2H, m), 1,68-1,45 (2H, m), 1,00 (1H, m), 0,78 (3H, d) i 0,77 (3H, d).
(b) Kwas 2-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}akrylowy.
Roztwór estru dibenzylowego kwasu 2-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobu-tylo}-malonowego (4,88 g, 8,1 mmola) w etanolu (25 ml) poddano działaniu katalizatora palladowego (490 mg, 10% Pd/węgiel drzewny) w postaci zawiesiny w octanie etylu (5 ml). Wodór przepuszczano przez zawiesinę przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i poddano działaniu piperydyny (830 mg, 9,7 mmola) i formaldehydu (37% wag. roztwór w wodzie, 0,79 ml, 9,7 mmola). Roztwór odstawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ponownie zawieszono w octanie etylu. Roztwór przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę wodną zakwaszono do pH 1 1M kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 2-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}akrylowy w postaci woskowatej białej substancji stałej (2,218, 70%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,27-7,06 (5H, bm), 6,50 (1H, d), 6,43 (1H, s), 5,85 (1H, s), 4,92 (1H, m), 4,29 (2H, m), 3,59 (2H, t), 3,48 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,12 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,51 (2H, m), 0,90 (3H, d) i 0,87 (3H, d).
c) Kwas 3R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-2S,5-dimetyloheksanowy.
Roztwór kwasu 2-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-akrylowego (2,21 g, 5,65 mmola) w etanolu (40 ml) poddano działaniu katalizatora palladowego (220 mg, 10% Pd/węgiel drzewny) w postaci zawiesiny w octanie etylu (5 ml). Wodór przepuszczano przez zawiesinę przez 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 3R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamo-ilo}-2S,5-dimetyloheksanowy (1,96 g, 88%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,31-7,14 (5H, m), 6,49 (1H, d), 5,55 (1H, bs), 4,98 (1H, m), 4,27 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,19 (1H, dd), 3,07 (1H, m), 2,57 (1H, t), 2,44 (1H, m), 1,71-1,42 (2H, m),
1,11 (1H, m), 1,00 (2H, d), 0,85 (3H, d) i 0,84 (3H, d).
(d) Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-benzyloksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór kwasu 3R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2S,5-dimetyloheksanowego (1,96 g, 5,0 mmola) w DMF (30 ml) poddano działaniu HOBT (810 mg, 6,0 mmola), O-benzylohydroksyloaminy (740 mg, 6,0 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,15 g, 6,0 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Roztwór wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-benzyloksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (1,63 g, 66%).
1H-NMR;5 (CDCl3), 9,21 (1H, s), 7,41-7,14 (10H, m), 6,37 (1H, d), 4,91 (3H, s), 4,27 (2H, m), 3,56 (2H, t), 3,36 (3H, s), 3,18 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 2,44 (1H, m), 2,18 (1H, m), 1,78 (1H, s), 1,47 (2H, m), 1,04 (1H, m), 0,85 (3H, d i 0,81 (3H, d).
PL 191 366 B1 (e) Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksy-karbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru 2-metoksyetylowego kwasu 2S-[2R-(1S-benzyloksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego (1,62 g, 3,3 mmola) w etanolu (30 ml) poddano działaniu katalizatora palladowego (160 mg, 10% Pd/węgiel drzewny) w postaci zawiesiny w octanie etylu (5 ml). Wodór przepuszczano przez zawiesinę przez 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (942 mg, 71%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,16-7,06 (5H, m), 4,70 (1H, m), 4,14 (2H, t, J=4,7 Hz), 3,47 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,18 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J=10,5, 13,9 Hz), 2,34 (1H, m), 1,94 (1H, m), 1,40 (2H, m), 0,89 (1H, m), 0,89 (1H, m), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,72 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,48 (3H, d, J=6,8 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,6, 174,4, 172,8, 138,4, 130,3, 129,5, 127,8, 78,8, 71,3, 65,2,
59,1, 55,1, 48,6, 42,0, 41,7, 36,3, 26,8, 24,6, 21,7 i 16,5.
P r z y k ł a d 15
Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheksanoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego.
(a) Ester tert-butylowy kwasu 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2,2-dimetylopropylokarbamoilo]-3-metylo-butylo}-pent-4-enowego.
Ester 2-metoksyetylowy L-tert-leucyny (840 mg, 4,4 mmola), otrzymany jak ester 2-metoksyetylowy L-fenyloalaniny (przykład 13) rozpuszczono w DMF (15 ml). Roztwór ten poddano działaniu kwasu 3S-tert-butoksykarbonylo-2R-izobutyloheks-5-enowego (1,09 g, 4,0 mmola), HOBT (820 mg, 6,1 mmola), NMM (610 mg, 6,1 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (930 mg,
4,9 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, z eluowaniem 1% metanol/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester tert-butylowy kwasu 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2,2-dimetylopropylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowego w postaci szarawej substancji stałej (1,02 g, 57%).
1H-NMR; δ (CDCI3), 6,14 (1H, d), 5,73 (1H, m), 5,04 (2H, m), 4,48 (1H, d), 4,28 (2H, m), 3,59 (2H, t), 3,36 (3H, s), 2,49 (3H, m), 2,26 (2H, m), 1,68 (1H, m), 1,47 (9H, m), 1,12 (2H, m), 1,09 (9H, s) 0,90 (3H, d) i 0,86 (3H, d).
(b) Kwas 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2,2-dimetylopropylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowy.
Roztwór estru tert-butylowego 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2,2-dimetylopropylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowego (1,00 g, 2,3 mmola) w mieszaninie TFA i DCM (1:1, 6 ml) odstawiono w 5°C na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i azeotropowano z octanem etylu i toluenem uzyskując jako pozostałość kwas 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2,2-dimetylopropylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowy w postaci żółtej żywicy (870 mg, ilościowo).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,21 (1H, d), 5,64 (1H, m), 4,92 (3H, m), 4,26 (1H, d), 4,14 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,67 (1H, m), 2,44 (1H, m), 2,16 (3H, m), 1,60-1,32 (3H, m), 1,02 (1H, m), 0,91 (9H, m) i 0,77 (6H, m).
PL 191 366 B1 (c) Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-benzyloksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego.
Roztwór kwasu 2S-{1R-[1S-(2-metoksyetoksykarbonylo)-2,2-dimetylopropylokarbamoilo]-3-metylobutylo}-pent-4-enowego (463 mg, 1,2 mmola) w DMF (5 ml) poddano działaniu HOBT (195 mg,
1,4 mmola), chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (276 mg, 1,4 mmola) i O-benzylohydroksyloaminy (177 mg, 1,4 mmola). Mieszanin ę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-benzyloksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego w postaci białej substancji stałej (106 mg, 18%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 9,03 (1H, s), 7,42-7,34 (5H, m), 6,26 (1H, d), 5,65 (1H, m), 4,97 (4H, m), 4,42 (1H, d), 4,28 (2H, m), 3,58 (2H, t), 3,35 (3H, s), 2,57-2:26 (4H, m), 1,47 (2H, m), 1,11 (1H, m), 1,00 (9H, m), 0,89 (3H, d) i 0,83 (3H, d).
(d) Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheksanoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego.
Roztwór estru 2-metoksyetylowego kwasu 2S-(3S-benzyloksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego (95 mg, 0,2 mmola) w etanolu (20 ml) poddano działaniu katalizatora palladowego (10 mg, 10% Pd/węgiel drzewny) w postaci zawiesiny w octanie etylu (3 ml). Wodór przepuszczano przez zawiesinę przez 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą preparatywnej HPLC na kolumnie z krzemionką C18, z eluowaniem mieszaniną 70% metanolu/30% wody (zawierającą 0,1% TFA). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rozpuszczono w DCM i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór organiczny wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheksanoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego w postaci białej substancji stałej (40 mg, 52%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,28 (1H, d, J=8,7 Hz) , 4,27 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,14 (2H, m), 3,49 (2H, t, J-4,7 Hz), 3,24 (3H, s), 2,57 (1H, dt, J=10,9, 3,1 Hz), 2,07 (1H, m), 1,50-0,99 (7H, bm), 0,95 (9H, s) i 0,91-0,72 (9H, m).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 177,0, 173,2, 172,2, 71,4, 64,6, 62,6, 62,5, 58,9, 47,9, 47,8, 41,8, 34,9, 34,3, 27,3, 26,8, 24,5, 21,8, 21,5 i 14,3.
P r z y k ł a d 16
Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoilo-metoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
H
COOCH(CH3)2
O Ξ CONHOH
I H (a) Kwas 2R-(S-benzyloksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentenowy.
Roztwór 3R-izobutylo-4S-metoksy-dihydrofurano-2,5-dionu (WO 97/02239) (609 mg, 3,27 mmola) i O-benzylohydroksyloaminy (403 mg, 3,27 mmola) w octanie etylu (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 2R-(S-benzyloksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanowy w postaci białej pianki (1,01 g, 100%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,43-7,36 (5H, m), 5,00-4,89 (2H, m), 3,90 (1H, d, J=6,0 Hz), 3,34 (3H, s), 2,91-2,84 (1H, m), 1,74-1,65 (2H, m), 1,35-1,24 (1H, m), 0,94-0,89 (6H, 2xd).
PL 191 366 B1 (b) Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-benzyloksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór kwasu 2R-(S-benzyloksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentenowego (1,01 g, 3,3 mmola) w tetrahydrofuranie (15 ml) w 0°C poddano działaniu estru izopropylowego L-fenyloalaniny (810 mg, 3,9 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (750 mg,
3,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 18 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w DCM. Roztwór ten przemyto 1M kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, z eluowaniem 2% metanol/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-benzyloksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (1,39 g, 85%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,35-7,08 (10H, m), 4,83 (1H, m), 4,79 (2H, s), 4,58 (1H, m), 3,32 (1H, d), 3,00 (1H, m), 2,94 (3H, s), 2,86 (1H, m), 2,59 (1H, m), 1,36 (2H, m), 1,14 (1H, m), 1,07 (6H, dd), 0,77 (3H, d) i 0,72 (3H, d).
(c) Ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoilometoksymetylo}-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Roztwór estru izopropylowego kwasu 2S-(2R-(S-benzyloksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego (1,37 g, 2,8 mmola) w etanolu (30 ml) poddano działaniu katalizatora palladowego (274 mg, 10% Pd/węgiel drzewny) w postaci zawiesiny w octanie etylu (5 ml). Wodór przepuszczano przez zawiesinę przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoiloraetoksy-metylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (778 mg, 70%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,12 (5H, m), 4,85 (1H, m), 4,59 (1H, dd, J=8,2, 6,2 Hz), 3,39 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,02 (3H, s), 2,92 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J= 11,1, 3,4 Hz), 1,44 (2H, m), 1,11 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,03 (3H, d, J=6,3 Hz), 0,87 (1H, m), 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,75 (3H, d, J=6,4 Hz), 13C-NMR; δ (metanol-d4), 175,3, 172,4, 169,4, 138,2, 130,3, 129,4, 127,7, 82,8, 70,1, 58,0, 55,4, 48,7, 38,4, 26,5, 24,3, 22,0, 21,9 i 21,8.
P r z y k ł a d 17
Ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3-fenylopropionowego.
(a) Kwas 3R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metylo-2S-(tiofen-2-ylosulfanylometylo)-heksanowy.
Roztwór kwasu 2-[1R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]akrylowego (półprodukt w przykładzie 5) (1,67 q, 4,5 mmola) w propan-2-olu (5 ml) poddano działaniu 2-merkaptotiofenu (1,03 g, 8,9 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 60°C w ciemności przez 72 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej, z eluowaniem 1% metanolem/DCM. Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 3R-(1S-izopro-poksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metylo-2S-(tiofen-2-ylosulfanylometylo)-heksanowy w postaci szarawej pianki (1,08 g, 49%).
PL 191 366 B1 1H-NMR; δ (CDCl3), 7,36-7,27 (4H, m), 7,18 (2H, m), 7,05 (1H, m), 7,00 (1H, m), 6,35 (1H, d), 5,07 (1H, m), 4,85 (1H, m), 3,23 (2H, m), 3,08 (1H, dd), 2,79-2,59 (3H, m), 1,59 (2H, m), 1,25 (6H, t), 1,17 (1H, m) i 0,86 (6H, 2xd).
(b) Ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3-fenylopropionowego.
Roztwór kwasu 3R-(1S-izopropoksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-5-metylo-2S-(tiofen-2-ylosulfanylometylo)-heksanowego (1,06 g, 2,2 mmola) w DMF (6 ml) poddano działaniu HOBT (350 mg,
2,6 mmola) i chlorowodorku N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (497 mg, 2,6 mmola).
Roztwór mieszano w łaźni z lodowatą wodą przez 2 godziny, a następnie poddano działaniu wstępnie wymieszanego roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (225 mg, 3,2 mmola) i NMM (328 mg, 3,2 mmola) w DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 96 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wymieszano z wodą. Fazę organiczną przemyto 0,5M roztworem węglanu sodu i wodą, wysuszono siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3-fenylopropionowego w postaci białej substancji stałej (707 mg, 65%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,29 (1H, dd, J=1,5, 5,0 Hz), 7,13 (5H, m), 6,89-6,83 (2H, m), 4,88 (1H, m), 4,61 (1H, dd, J=4,6, 11,0 Hz), 3,12 (1H, dd, J=4,6, 13,9 Hz), 2,74 (1H, dd, J=11,1, 13,9 Hz), 2,33 (2H, m), 2,13 (1H, m), 1,90 (1H, dd, J=3,3, 13,2 Hz), 1,42-1,33 (2H, m), 1,14 (3H, d, J=6,3 Hz),
1,10 (3H, d, J=6,2 Hz), 0,90 (1H, m), 0,78 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,72 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 175,4, 172,3, 171,0, 138,2, 134,3, 130,1, 129,6, 128,5, 128,2, 70,3,
55,2, 47,9, 47,8, 41,6, 39,0, 38,2, 26,4, 24,4, 21,9 i 21,6.
P r z y k ł a d 18
Ester 2-metoksyetylowy kwasu 23-[2-R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoilo-amino]-3,3-dimetylomasłowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 14, zastępując L-fenyloalaninę L-tert-leucyną.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 4,26 (1H, s), 4,14 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,60 (1H, dt, J=10,8, 3,2 Hz), 2,15 (1H, m), 1,49-1,19 (3H, m), 0,98 (3H, s), 0,95 (9H, s), 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,73 (3H, dd, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,9, 174,4, 172,2, 71,4, 64,6, 62,5, 58,9, 48,4, 42,1, 42,0, 34,8,
27,3, 26,9, 24,5, 21,8 i 17,0.
P r z y k ł a d 19
Ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego.
PL 191 366 B1
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 13, zastępując L-fenyloalaninę L-tert-leucyną.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,28 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,54 (1H, m), 4,88 (2H, m), 4,26 (1H, m), 4,14 (2H, m), 4,07 (2H, m), 3,24 (3H, s), 2,62 (1H, m), 2,17-1,95 (3H, bm), 1,44-1,18 (3H, bm), 1,00 (1H, m), 0,95 (9H, s), 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,73 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,8, 172,4, 172,1, 136,0, 117,5, 71,3, 64,6, 62,7, 62,6, 58,9, 48,3,
47,6, 41,8, 36,3, 35,1, 34,8, 30,7, 27,3, 26,8, 24,5 i 21,8.
P r z y k ł a d 20
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, zastępując ester izopropylowy L-fenyloalaniny estrem cyklopentylowym L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,18-7,02 (5H, m), 5,32 (1H, m), 5,06 (1H, m), 4,79-4,63 (3H, m), 3,10 (1H, dd, J=14,0, 5,1 Hz), 2,78 (1H, dd, J=13,9, 10,6 Hz), 2,36 (1H, dt, J-11,1, 3,0 Hz), 1,90 (1H, dt, J=11,6, 3,4 Hz), 1,80-1,16 (13H, bm), 0,89 (1H, m), 0,79 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,73 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,3, 172,7, 172,4, 138,3, 136,1, 130,2, 129,6, 128,0, 117,3, 79,6,
56,2, 47,9, 47,8, 41,6, 38,3, 35,7, 33,5, 26,6, 24,7, 24,6 i 21,7.
P r z y k ł a d 21
Ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheksanoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 15.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,18-7,06 (5H, m), 4,90 (1H, sept, J=6,3 Hz), 4,64 (1H, dd, J=4,8, 10,7 Hz),
3,10 (1H, dd, J=4,8, 14,0 Hz), 2,79 (1H, dd, J=10,6, 14,0 Hz), 2,35 (1H, dt, J=3,3, 11,2 Hz), 1,89 (1H, dt, J=3,3, 11,0 Hz), 1,39 (2H, m), 1,15 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,09 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,06-0,83 (4H, m), 0,80 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,73 (3H, d, J=6,6 Hz), 0,58 (3H, t, J=7,2 Hz) i 0,50 (1H, m).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,6, 173,2, 172,5, 138,5, 130,2, 129,5, 127,9, 70,2, 55,3, 48,1,
47,4, 41,7, 38,3, 33,2, 26,5, 24,6, 22,0, 21,9, 21,7, 21,2 i 14,0.
P r z y k ł a d 22
Ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego.
PL 191 366 B1
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, zastępując L-fenyloalaninę L-tert-leucyną.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 5,56 (1H, m), 4,89 (3H, m), 4,20 (1H, m), 2,60 (1H, m), 2,21-1,93 (3H, bm), 1,50-1,24 (2H, m), 1,15 (6H, d, J=6,3 Hz), 1,00 (1H, m), 0,94 (9H, s), 0,82 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,73 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,7, 172,4, 171,7, 136,0, 117,5, 69,9, 62,7, 48,1, 47,6, 41,8, 36,3,
34,7, 27,3, 26,8, 24,5, 22,0 i 21,9.
P r z y k ł a d 23
Ester izopropylowy kwasu 2R-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, zastępując ester izopropylowy 1-fenyloalaniny estrem izopropylowym D-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,11 (5H, m), 5,52 (1H, m), 4,89 (3H, m), 4,66 (1H, dd, J=11,0, 4,6 Hz), 3,15 (1H, dd, J=14,1, 4,6 Hz), 2,75 (1H, dd, J=14,1, 11,1 Hz), 2,34 (1H, m), 2,16 (2H, m), 2,08 (1H, m), 1,27 (1H, m), 1,15 (3H, d, J=14,0, 6,3 Hz), 1,10 (3H, d, J-6,3 Hz), 0,69 (2H, m) i 0,52 (6H, d, J=5,0 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,6, 172,5, 172,4, 138,4, 136,3, 130,1, 129,5, 127,8, 117,4, 70,3,
55,2, 48,4, 47,8, 41,0, 38,2, 36,1, 26,3, 24,4, 22,0 i 21,6.
P r z y k ł a d 24
Ester izopropylowy kwasu 23-[2R-(S-hydroksykarbamoilo-metoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3,3-dimetylomasłowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 16, zastępując L-fenyloalaninę L-tert-leucyną.
PL 191 366 B1 1H-NMR; δ (metanol-d4), 4,92 (1H, m), 4,25 (1H, m), 3,42 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,13 (3H, s), 2,77 (1H, m), 1,50-1,24 (2H, m), 1,15 (6H, d, J=6,3 Hz), 0,92 (9H, s), 0,87 (1H, m), 0,81 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,76 (3H, d, J=6,6 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 175,3, 171,7, 169,5, 82,9, 69,8, 62,3, 62,2, 58,0, 48,7, 38,3, 35,3,
27,1, 26,9, 24,2, 22,0 i 21,9.
P r z y k ł a d 25
Ester izopropylowy kwasu 2S-{(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoilo)-metyloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester izopropylowy N-metylo-L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,18-7,00 (5H, m), 5,45 (1H, dd, J=11,8, 4,7 Hz), 5,34-5,17 (1H, m), 5,01-5,91 (1H, m), 4,85-4,66 (2H, m), 3,30 (1H, dd, J=14,6, 4,6 Hz), 3,02-2,84 (4H, m+s), 1,96-1,86 (1H, m), 1,68-1,50 (1H, m), 1,49-1,34 (2H, m), 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz), 1,15 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,01-1,10 (2H, m), 0,76 (3H, d, J=6,4, 6,5 Hz), 0,74 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 177,6, 172,4, 171,2, 128,2, 136,1, 130,1, 129,5, 128,1, 117,4, 70,4, 60,0, 42,8, 42,3, 35,3, 34,8, 33,8, 26,4, 24,5, 22,5, 22,0.
P r z y k ł a d 26
Ester benzylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester benzylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,39-7,19 (10H, m), 5,44 (1H, m), 5,20 (2H, s), 4,89 (3H, m), 3,28 (1H, m), 2,95 (1H, dd, J=13,8, 10,8 Hz), 2,48 (1H, m), 2,03 (1H, dt, J=11,3, 3,2 Hz), 1,88 (1H, m), 1,45 (3H, m) 0,98 (1H, m), 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,76 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,4, 172,7, 172,4, 138,3, 136,1, 129,6, 128,0, 117,3, 68,1, 55,2, 47,9, 41,6, 38,4, 35,7, 26,6, 24,5 i 21,6.
P r z y k ł a d 27
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-4-metylopentenowego.
PL 191 366 B1
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester cyklopentylowy L-leucyny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (DMSO-d6), 10,52 (1H, d, J=1,5 Hz), 8,82 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,42 (1H, d, J=7,4 Hz), 5,67-5,51 (1H, m), 5,08-5,01 (1H, m), 4,96-4,87 (2H, m), 4,28-4,19 (1H, m), 2,57-2,45 (1H, m), 2,27-2,04 (2H, m), 1,98-1,35 (14H, m) i 0,96-0,75 (13H, m).
13C-NMR; δ (DMSO-d6), 174,3, 172,9, 170,0, 136,6, 117,1, 77,7, 51,2, 46,6, 40,2, 35,7, 32,9,
32,8, 25,8, 25,2, 25,1, 24,2, 23,8, 22,2 i 21,7.
P r z y k ł a d 28
Ester cyklopentylowy kwasu 3-cykloheksylo-2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)propionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 ester cyklopentylowy L-cykloheksylo-alaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (DMSO-d6), 10,50 (1H, d, J=1,4 Hz), 8,79 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,39 (1H, d, J=7,7 Hz), 5,71-5,54 (1H, m), 5,11-5,03 (1H, m), 4,99-4,89 (2H, m), 4,37-4,26 (1H, m), 2,61-2,49 (1H, m), 2,30-2,08 (2H, m), 2,02-0,74 (25H, m), 0,87 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,81 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C-NMR; δ (DMSO-d6), 173,5, 172,3, 169,3, 135,9, 116,3, 77,0, 49,5, 46,0, 45,9, 40,3, 37,9, 35,0, 33,6, 33,2, 32,1, 31,2, 26,2, 26,1, 25,8, 25,2, 24,4, 23,5 i 21,5.
P r z y k ł a d 29
Ester 1-metylopiperydyn-4-ylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, stosując ester 1-metylopiperydyn-4-ylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,36-7,21 (5H, m), 5,53 (1H, m), 5,10 (1H, s), 4,98 (2H, m), 4,81 (1H, m), 3,57 (1H, m), 3,41 (1H, m), 3,29-2,94 (4H, m), 2,90 (3H, d, J=3,9 Hz), 2,54 (1H, m), 2,31-1,72 (6H, bm), 1,66-1,46 (3H, bm), 1,06 (1H, m), 0,85 (3H, d, J=6,2 Hz) i 0,83 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,7, 172,1, 172,1, 138,2, 136,1, 130,4, 129,7, 128,2, 117,4, 69,3,
65,8, 55,4, 53,6, 50,7, 47,8, 44,0, 43,3, 41,6, 38,2, 35,9, 29,5, 26,7, 24,6 i 21,7.
P r z y k ł a d 30
Ester 1-etylopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester 1-etylopropylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,65 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,31-7,11 (5H, m), 5,50-5,33 (1H, m), 4,88-4,74 (4H, m), 3,27 (1H, dd, J=9,7, 4,6 Hz), 2,88 (1H, dd, J=13,9, 11,0 Hz), 2,46 (1H, dt, J=11,1, 3,1 Hz), 1,99 (1H, dt, J=11,4, 3,4 Hz), 1,89-1,76 (1H, m), 1,70-1,49 (6H, m), 1,33-1,24 (1H, m), 1,07-0,94 (1H, m) i 0,94-0,60 (12H, m).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 175,3, 172,0, 171,4, 137,4, 135,1, 129,2, 128,5, 127,0, 116,2, 78,5,
54,3, 46,9, 40,6, 37,5, 34,7, 26,7, 26,7, 25,6, 23,5 i 20,7.
P r z y k ł a d 31
Ester 1S-metylobutylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester 1S-metylobutylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,64 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,29-7,12 (5H, m), 5,27 (1H, m), 4,89 (4H, m), 3,24 (1H, dd, J=13, 9, 4,9 Hz), 2,88 (1H, dd, J=13, 9, 10,8 Hz), 2,46 (1H, dt, J=11,3, 3,2 Hz), 1,99 (1H, dd, J=11,3, 3,4 Hz), 1,83 (1H, m), 1,64-1,41 (4H, bm), 1,33 (3H, m), 1,23 (3H, d, J-6,3 Hz), 1,09 (1H, m), 0,90 (6H, m) i 0,83 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,3, 172,6, 172,4, 138,4, 136,1, 130,3, 129,5, 128,0, 117,3, 73,3,
55,2, 47,9, 41,6, 39,1, 38,4, 35,7, 26,6, 24,6, 21,7, 20,3, 19,7 i 14,2.
PL 191 366 B1
P r z y k ł a d 32
Ester cykloheksylowy kwasu 23-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester cykloheksylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (DMSO-d6), 10,39 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,42 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,29-7,11 (5H, m), 5,39 (1H, ddt, J=17,0, 10,3, 6,6 Ez), 4,81 (1H, dd, J=10,3, 2,0 Hz), 4,73 (1H, dd, J=17,2, 2,0 Hz), 4,69-4,53 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J=13,8, 4,8 Hz), 2,85 (1H, dd, J=13,8, 10,6 Hz), 2,47-2,34 (1H, m), 2,00-1,16 (15H, m), 0,93-0,78 (1H, m), 0,82 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,76 (3H, d, J=6,4 Hz).
13C-NMR; δ (DMSO-d6), 173,7, 171,2, 169,6, 137,7, 136,2, 129,4, 128,4, 126,8, 116,2, 73,0,
53,7, 46,2, 45,9, 40,5, 36,9, 34,7, 31,3, 31,2, 25,3, 25,2, 24,6, 23,5 i 21,8.
P r z y k ł a d 33
Ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3,3-dimetylomasłowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17. Kwas 2-[1R-(1S-izopropoksykarbonylo-2,2-dimetylopropylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-akrylowy otrzymano z estru benzylowego kwasu 3R-hydroksykarbonylo-2-benzyloksykarbonylo-5-metyloheksanowego i estru izopropylowego L-tert-butyloglicyny sposobami podobnymi do opisanych w przykł adzie 4.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,44 (1H, m), 7,11 (1H, m), 6,96 (1H, m), 4,98 (1H, m), 4,23 (1H, s), 3,00 (1H, m), 2,79 (2H, m), 2,42 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,37 (1H, m), 1,24 (3H, s), 1,21 (3H, s), 1,11 (1H, m), 1,00 (9H, s), 0,88 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,81 (3H, d, J=6, 6 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,3, 172,0, 171,5, 135,3, 131,2, 129,1, 70,3, 63,0, 48,4, 48,1, 42,0,
40,8, 35,2, 27,8, 27,2, 24,8, 22,5 i 22,2.
P r z y k ł a d 34
Ester 1R-metylobutylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester 1R-metylobutylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
PL 191 366 B1 1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,30-7,12 (5H, m), 5,57-5,34 (1H, m), 5,01-4,93 (1H, m), 4,84-4,70 (3H, m), 3,22 (1H, dd, J=13,9, 4,9 Hz), 2,88 (1H, dd, J=13,9, 10,9 Hz), 2,46 (1H, dt, J=11,1, 3,0 Hz), 1,99 (1H, dt, J=11,4, 3,3 Hz), 1,90-1,77 (1H, m), 1,68-1,21 (7H, m), 1,16 (3H, d, J=6,3 Hz), 1,12-0,89 (7H, m) i 0,83 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,3, 172,6, 172,4, 138,3, 137,9, 136,1, 130,3, 129,5, 128,0, 117,3,
73,2, 55,4, 47,9, 41,6, 39,2, 38,4, 35,7, 26,6, 24,6, 21,7, 20,2, 19,7 i 14,2.
P r z y k ł a d 35
Ester tetrahydrofuran-3(R,S)-ylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester tetrahydrofuran-3(R,S)-ylowy L-fenyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,29-7,13 (5H, m), 5,51-5,29 (2H, m), 4,85-4,75 (3H, m), 3,91-3,66 (4H, m), 3,23 (1H, dd, J=14,0, 5,0 Hz), 2,96-2,86 (1H, m), 2,47 (1H, dt, J=11,0, 3,0 Hz), 2,28-2,10 (1H, m), 2,05-1,78 (3H, m), 1,55-1,44 (2H, m), 1,37-1,30 (1H, m), 1,03-0,92 (1H, m), 0,89 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,83 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,5, 172,7, 172,4, 138,2, 136,1, 130,3, 129,6, 128,1, 117,3, 77,3,
73,8, 67,9, 55,2, 47,9, 41,6, 38,2, 33,2, 26,7, 24,5 i 21,7.
P r z y k ł a d 36
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester cyklopentylowy L-tert-butyloglicyny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 5,71-5,57 (1H, m), 5,18-5,13 (1H, m), 5,03-4,95 (2H, m), 4,29 (1H, s), 2,76-2,66 (1H, m), 2,31-2,03 (3H, m), 1,90-1,38 (10H, m), 1,14-0,99 (2H, m), 1,06 (9H, s), 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,87 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 177,2, 172,8, 172,5, 136,4, 117,9, 79,7, 63,1, 42,2, 36,8, 35,2, 34,0,
33,8, 27,7, 25,1, 25,0, 24,9 i 22,3.
P r z y k ł a d 37
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-cyklopentylo-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w WO 97719053, obejmującym na wstępie sprzęganie estru 1-benzylowego kwasu 2S-cyklopentylo-3R-izobutylo-bursztynowego z estrem cyklopentylowym L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,51 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,31-7,16 (5H, m), 5,13-5,04 (1H, m), 4,73-4,62 (3H, m), 3,01 (1H, dd, J=13,9, 6,4 Hz), 2,92 (1H, dd, J=13,9, 8,8 Hz), 2,78 (1H, dt, J=10,7, 3,8 Hz), 2,24-2,02 (3H, m), 1,90-1,21 (20H, m), 1,12-0,96 (1H, m) i 0,93-0,81 (1H, m).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,5, 173,2, 172,9, 144,0, 138,5, 130,6, 129,9, 128,4, 113,8, 79,8, 55,6, 51,5, 42,6, 41,3, 39,2, 33,9, 33,8, 32,3, 30,2, 26,5, 26,1, 25,0, 22,8 i 22,1.
P r z y k ł a d 38
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego.
(a) Ester diizopropylowy kwasu 2S-hydroksy-3R-prop-2-ynylobursztynowego
Roztwór estru diizopropylowego kwasu S-jabłkowego (5,5 g, 25,2 mmola) w suchym THF (20 ml) dodano do roztworu świeżo przygotowanego diizopropyloamidku litu [z N,N-diizopropylo-aminy (6,9 ml, 52 mmole) i 2,5 M n-butylolitu (21 ml, 52,5 mmola)] w suchym THF (50 ml), utrzymując temperaturę -5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -5°C przez 75 minut, po czym schłodzono do -70°C. Powoli dodano roztwór bromku propargilu (80% według wynalazku w toluenie, 3,1 ml, 27,7 mmola), utrzymując temperaturę -70°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór mieszano przez noc przed przerwaniem reakcji nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (50 ml). Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 1M kwasem solnym i solanką, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Roztwór przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując brunatny olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 25% octan etylu w heksanie) uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowego oleju (1,4 g, 22%; mieszanina diastereoizomerów 9:1 na podstawie NMR).
1H-NMR; δ (CDCl3, główny diastereoizomer), 5,12 (1H, m), 5,04 (1H, m), 4,45 (1H, dd, J=5,8, 2,6 Hz), 3,17 (1H, d, J=5,8 Hz), 3,08 (1H, m), 2,67 (1H, m), 2,05 (1H, t, J=2,9 Hz), 1,29 (6H, d, J=6,1 Hz) i 1,19 (6H, d, J=6,2 Hz).
(b) 2S-hydroksy-3R-prop-2-ynylobursztynowy
Roztwór estru izopropylowego kwasu 2S-hydroksy-3R-prop-2-ynylobursztynowego (2,47 g, 9,5 mmola) w 1M wodorotlenku sodu (32 ml, 3 mmola) ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór zakwaszono do pH 2 1M kwasem solnym i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod próżnią uzyskując tytułowy związek w postaci brunatnego oleju (0,94 g, 64%).
1H-NMR; δ (metanol-d4), 4,37 (1H, d, J=3,4 Hz), 3,01 (1H, m), 2,51 (2H, m), 2,21 (1H, t, J=2,5 Hz) (c) Kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowy
Kwas 2S-hydroksy-3R-prop-2-ynylobursztynowy (0,94 g, 6,18 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (5 ml). Dodano dimetoksypropan (10 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (10 mg) i roztwór ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią uzyskując tytułowy związek w postaci ciemno brunatnej żywicy (1,0 g, 84%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 4,80 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,22 (1H, m), 2,86 (1H, ddd, J=17,2, 5,4, 2,6 Hz), 2,61 (1H, ddd, J=13,0, 10,3, 2,6 Hz), 2,10 (1H, t, J 2,8 Hz), 1,58 (3H, s) i 1,57 (3H, s).
(d) Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego.
PL 191 366 B1
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8. Ester pentafluorofenylowy kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowego otrzymano przez podziałanie na kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowy pentafluorofenolem i chlorowodorkiem N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu w DCM.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,31-7,18 (5H, m), 5,09-5,05 (1H, m), 4,64-4,58 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=5,4 Hz), 3,06-2,92 (3H, m), 2,48 (2H, dd, J=7,6, 2,6 Hz), 2,32 (1H, t, J=2,6 Hz) i 1,84-1,47 (8H, bm).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 173,8, 172,6, 171,2, 137,8, 130,4, 129,5, 127,9, 79,7, 71,9, 55,4,
49,2, 38,8, 33,4, 33,3, 24,5 i 19,3.
P r z y k ł a d 39
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-pirydyn-3-ylo-propionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester cyklopentylowy L-3-pirydyloalaniny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ; (DMSO-d6), 10,42 (1H, bs), 8,67 (1H, bs), 8,51-8,33 (3H, m), 7,74 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,28 (1H, dd, J=7,7, 4,8 Hz), 5,37 (1H, ddt, J=17,0, 10,2, 6,7 Hz), 5,09-5,02 (1H, m), 4,82 (1H, dd, J=10,2, 2,0 Hz), 4,73 (1H, dd, J=17,2, 2,0 Hz), 4,68-4,56 (1H, m), 3,12 (1H, dd, J=14,1, 4,8 Hz), 2,86 (1H, dd, J=14,0, 11,0 Hz), 2,41-2,30 (1H, m), 1,96-1,08 (13H, m), 0,92-0,74 (1H, m), 0,80 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,76 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 173,7, 171,3, 169,5, 150,5, 147,9, 137,2, 133,4, 123,6, 116,4, 77,6, 53,0, 46,2, 45,9, 34,6, 33,9, 32,4, 32,3, 25,3, 24,6, 23,7 i 21,7.
P r z y k ł a d 40
Ester cyklopentylowy kwasu 3-tert-butoksy-2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)propionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3 stosując ester cyklopentylowy L-tert-butoksyseryny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (CDCl3), 6,66 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,73-5,63 (1H, m), 5,27-5,22 (1H, m), 5,10-4,99 (2H, m), 4,72-4,67 (1H, m), 3,80 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 3,57 (1H, dd, J=8,8, 3,0 Hz), 2,65-2,57 (1H, m), 2,53-2,34 (2H, m), 2,22-2,17 (1H, m), 1,88-1,56 (11H, m), 1,19 (9H, s), 0,91 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,87 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (CDCl3), 173,8, 170,0, 169,8, 134,6, 117,4, 78,6, 73,3, 61,9, 52,9, 46,8, 46,2, 39,7,
34,7, 32,6, 32,4, 27,2, 25,8, 23,8, 23,7, 23,6 i 21,3.
PL 191 366 B1
P r z y k ł a d 41
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-2-fenyloetanowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 3, stosując ester cyklopentylowy L-fenyloglicyny zamiast estru izopropylowego L-fenyloalaniny.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 7,41-7,32 (5H, m), 5,70-5,49 (1H, m), 5,42 (1H, s), 5,21-5,15 (1H, m), 4,92-4,85 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 2,20-2,13 (2H, m), 1,95-1,51 (11 H, m), 1,18-1,00 (1H, m), 0,95 (3H, d, J=6,5 Hz) i 0,89 (3H, d, J=6,5 Hz).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 176,3, 172,3, 171,5, 137,5, 135,9, 129,8, 129,6, 129,0, 117,4, 79,8,
58,7, 58,6, 48,3, 47,3, 41,5, 36,0, 33,3, 26,7, 24,5, 24,4 i 21,7.
P r z y k ł a d 42
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[5-(2-chlorofenylo)-2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego.
(a) Kwas 5-(2-chlorofenylo)-2R-(2,2-dimetylo)-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowy
Kwas 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3]dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowy (przykład 38, 3 g, 15,6 mmola) i 1-chloro-2-jodobenzen (1,59 ml, 13,0 mmola) rozpuszczono w mieszaninie diizopropyloaminy (5,2 ml) i DCM (20 ml) w 35 ml ciśnieniowej probówce. Do probówki dodano dichlorobis(trifenylfosfina)pallad(II) (379 mg, 4,6% molowe) i jodek miedzi(I) (89 mg, 4,0% molowe) i probówkę ogrzewano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy DCM i 1M kwas solny. Produkt wyekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Zasadowe ekstrakty połączono, zakwaszono do pH2 1M kwasem solnym, po czym wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezu), przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod próżnią uzyskując tytułowy związek w postaci pomarańczowej substancji stałej (3,2 g, 81%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,46-7,37 (2H, m), 7,28-7,17 (2H, m), 5,00 (1H, d, J=2,8 Hz), 3,39-3,32 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J=17,3, 5,2 Hz), 2,92 (1H, dd, J=17,8, 10,7 Hz), 1,60 (3H, s) i 1,58 (3H, s).
(b) Ester cyklopentylowy kwasu 2S-[5-(2-chlorofenylo)-2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 8, stosując ester pentafluorofenylowy kwasu 5-(2-chlorofenylo)-2R-(2,2-dimetylo)-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowego zamiast estru pentafluorofenylowego kwasu 2R-(2,2-dimetylo-5-okso-[1,3-dioksolan-4S-ylo)-4-metylopentenowego. Ester pentafluorofenylowy otrzymano przez podziałanie na kwas 5-(2-chlorofenylo)-2R-(2,2-dimetylo)-5-okso-[1,3]-dioksolan-4S-ylo)-pent-4-ynowy pentafluorofenolem i chlorowodorkiem N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu w DCM.
PL 191 366 B1 1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,30 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,48-7,23 (9H, bm), 5,00 (1H, m), 4,67-4,65 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,10-2,97 (3H, m), 2,78 (2H, d, J=7,1 Hz) i 1,69-1,50 (8H, bm).
13C-NMR; δ (metanol-d4), 173,8, 172,5, 171,3, 137,8, 136,8, 134,7, 130,5, 130,3, 130,2, 129,5, 127,9, 127,7, 92,9, 80,3, 79,6, 72,2, 55,5, 39,0, 33,5, 33,3, 24,6, 24,5 i 20,2.
P r z y k ł a d 43
Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutylo-6-fenyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
(a) Kwas 2S-[1R-(1S-cyklopentyloksykarbonylo-2-fenylo-etylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-5-fenylo-pent-4-enowy.
Roztwór kwasu 2S-[1R-(1S-cyklopentyloksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-pent-4-enowego (otrzymanego w przykładzie 20) (400 mg, 0,93 mmola), octanu palladu (10,5 mg,
0,05 mmola), tri-orto-tolilofosfiny (28 mg, 0,1 mmola), jodobenzenu (208 μ!, 1,86 mmola) i trietyloaminy (250 μ( 1,86 mmola) w acetonitrylu ogrzewano w 75°C przez 1 godzinę. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1,0M kwas solny. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono bezwodnym nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymano produkt w postaci białego proszku (99 mg, 0,2 mmola, 21%).
1H-NMR; δ (CDCl3), 7,36-7,18 (8H, m), 7,13-7,07 (2H, m), 6,37 (1H, d, J=15,7 Hz), 6,17 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,08-5,96 (1H, m), 5,23-5,17 (1H, m), 4,91-4,80 (1H, m), 3,18 (1H, dd, J=14,0, 5,9 Hz), 3,01 (1H, dd, J=14,0, 7,0 Hz), 2,63-2,50 (2H, m), 2,45-2,37 (1H, m), 2,23-2,07 (1H, m), 1,92-1,44 (10H, m), 1,27-1,24 (1H, m), 0,86 (3H, d, J=6,5 Hz), 0,85 (3H, d, J=6,4 Hz).
(b) Ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamo-ilo-2R-izobutylo-6-fenyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego.
Tytułowy związek otrzymano z kwasu 2S-[1R-(1S-cyklopentyloksykarbonylo-2-fenyloetylokarbamoilo)-3-metylobutylo]-5-fenylo-pent-4-enowego sposobem opisanym uprzednio, np. w przykładzie 3c.
1H-NMR; δ (metanol-d4), 8,63-8,49 (1H, m), 7,24-6,96 (10H, m), 6,17-6,02 (1H, m), 5,90-5,69 (1H, m), 5,13-5,04 (1H, m), 4,75-4,68 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J=13,9, 5,4 Hz), 2,81 (1H, dd, J=13, 9, 10,5 Hz), 2,53-2,29 (2H, m), 2,01-1,34 (12H, m), 1,02-0,90 (1H, m), 0,83 (3H, d, J=6,4 Hz), 0,75 (3H, d, J=6,6 Hz).
Przykład biologiczny
Związki z przykładów 1-5 zbadano w następującym teście proliferacji komórek w celu ustalenia ich zdolności do hamowania proliferacji określonych typów komórek.
Dwie linie ludzkich komórek, chłoniaka histiocystowego (U937) i czerniaka (RPMI-7951) wysiano w studzienkach do hodowli tkankowej o powierzchni 30 mm2, w odpowiedniej pożywce uzupełnio2 nej 10% płodowej surowicy cielęcej, w ilości 250 komórek/mm2. Po 6 godzinach badane związki dodano w tej samej pożywce, do uzyskania ich ostatecznego stężenia 6 μΜ. Studzienki kontrolne zawierały komórki uzupełnione równoważną ilością nośnika leku, w danym przypadku DMSO, w ostatecznym stężeniu 0,08%. Po 72 godzinach hodowle komórek poddano na 3 godziny działaniu [metylo-3[H] tymidyny] (2 μθί/ml), po czym zebrano je na matach filtracyjnych i zmierzono radioaktywność związaną
PL 191 366 B1 z DNA. Wyniki wyrażono jako procent w stosunku do wprowadzenia 3[H] tymidyny w próbie kontrolnej (odchylenie standardowe n = 6 ± 1).
Uzyskane wyniki podano w poniższej tabeli
Aktywności
Przykład U937 RPMI
1 7 40
2 7 37
3 2,5 27
4 93 nie badano
5 19 82
Związki z dodatkowych przykładów zbadano w teście z U937 opisanym powyżej, w stężeniu 6 μM i wyniki wyrażone procentowo w stosunku do wprowadzenia 3[h] tymidyny w próbie kontrolnej (odchylenie standardowe n = 6 ± 1), podano w poniższej tabeli:
Przykład 0937
1 2
6 18
7 0
8 1
9 8
10 1
11 0
12 10
13 4
14 33
15 19
16 2
17 0
18 54
19 nie badano
20 0
21 1
22 51
23 36
24 50
25 34
26 0
27 0
28 0
PL 191 366 B1 cd. tabeli
1 2
29 49
30 6
31 7
32 0
33 nie badano
34 3
35 14
36 51
37 0
38 37
39 26
40 0
41 0
42 0
43 Nie badano
Dla porównania, aktywność w powyższym teście U937 znanego środka cytotoksycznego, fluorouracylu (5-FU) w stężeniu wynosiła 50% wartości zaobserwowanej dla samego nośnika.

Claims (45)

1. Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze ogólnym (I) lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, hydratów lub solwatów w którym to wzorze:
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony; fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony; fenylo(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony; monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony; heterocyklilo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C1-C6)alkilen; hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
PL 191 366 B1 grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoilem, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil-, heteroarylo(C1-C6)alkil-, fenylo(C2-C6alkenyl)-, heteroarylo(C2-C6alkenyl)-, fenylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylo(C2-C6)alkinyl-, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, cykloalkilo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkilo(C2-C6alkinyl)-, cykloalkenylo (C1-C6alkil)-, cykloalkenylo (C2-C6alkenyl)-, cykloalkenylo (C2-C6alkinyl)fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- albo heteroarylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny może być ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową, fenylem ewentualnie podstawionym, (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową;
R3 oznacza grupę naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, a
R4 oznacza grupę estrową lub tioestrową; do wytwarzania leku przeznaczonego do hamowania proliferacji komórek nowotworowych u ssaków.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym konfiguracją stereochemiczną atomu węgla zawierającego jako podstawniki grupy R3 i R4 jest konfiguracja S.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym stosuje się związek o wzorze I, w którym:
R oznacza atom wodoru;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony; fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony; monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony; heterocyklilo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
PL 191 366 B1 grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C1-C6)alkilen; hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, markaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoilem, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C6)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- albo heteroarylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny może być ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową, fenylem pod warunkiem, że R2 nie oznacza (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkilu;
R3 oznacza grupę naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, pod warunkiem R3 nie jest podstawionym lub niepodstawionym cykloalkilo(C1-C6alkilem), cykloalkenylo(C1-C6alkilem) lub bicykloarylo(C1-C9)alkilem;
a R4 oznacza grupę estrową.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, w którym zwalczaną proliferację komórek stanowi nadmierna proliferacja komórek chłoniaka, białaczki, szpiczaka, gruczolakoraka, raka, międzybłoniaka, potworniaka złośliwego, złośliwego nabłoniaka kosmówkowego, raka drobnokomórkowego, raka olbrzymiokomórkowego, czerniaka, glejaka siatkówki, włókniako-mięsaka, mięśniakomięsaka, glejaka lub śródbłoniaka.
5. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej: ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester benzylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-4-metylopentenowego oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i estry.
PL 191 366 B1
6. Pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze (I) w którym
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
1
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony; fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony; fenylo(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony; monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony; heterocyklilo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony fenacyl, a A oznacza (C1-C6)alkilen;
hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoil, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, fenylo (C1-C6alkil)-, heteroarylo (C1-C6)alkil)-, fenylo(C2-C6)alkenyl-, heteroarylo(C2-C6)alkenyl-, fenylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylo(C2-C6)alkinyl-, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, cykloalkilo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkiloC2-C6alkinyl)-, cykloalkenylo (C1-C6alkil)-, cykloalkenylo(C2-C6alkenyl)-, cykloalkenylo(C2-C6alkinyl)-, fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- albo
PL 191 366 B1 heteroarylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-, z których dowolny może być ewentualnie podstawiony (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową, fenylem ewentualnie podstawionym, (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca, grupą cyjanową;
R3 oznacza grupę naturalnego lub nienaturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, a
R4 oznacza grupę estrową lub tioestrową i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty oraz solwaty, pod warunkiem że:
(i) gdy R i R1 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza 4-chlorofenylopropyl, a R3 oznacza tertbutyl, wówczas R4 nie oznacza grupy estrowej karboksylanu metylu; oraz (ii) gdy R i R1 oznaczają atomy wodoru, R2 oznacza fenylometyl, a R3 oznacza 1-metyloprop-1-yl, wówczas R4 nie oznacza grupy estrowej karboksylanu tert-butylu.
7. Związki według zastrz. 6, w których konfiguracją stereochemiczną atomu węgla zawierającego jako podstawniki grupy R3 i R4 jest konfiguracją S.
8. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R1 oznacza:
atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, hydroksyl, metoksyl, allil, fenylopropyl, fenyloprop-2-enyl, tienylosulfanylometyl, tienylosulfinylometyl lub tienylosulfonylometyl; albo (C1-C4)alkil, np. metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl, podstawiony grupą ftalimidową, 1,2-dimetylo-3,5-diokso-1,2,4-triazolidyn-4-ylem, 3-metylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem,
2- metylo-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-ilem, 3-metylo-2,4,5-triokso-1-imidazoli-dynylem, 2,5-diokso-3-fenylo-1-imidazolidynylem, 2-okso-1-pirolidynylem, 2,5-diokso-1-pirolidynylem lub 2,6-dioksopiperydynylem, 5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazolidynylem, heksahydro-1,3-diokso-pirazolo[1,2,a] [1,2,4]-triazol-2-ilem lub grupą naftalimidową (np. 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-benz[f]izo-indol-2-ilem), 1,3-dihydro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-ilem, 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-pirolo[3,4-b]chinolin-2-ylem lub 2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izochinolin-2-ylem;
albo cykloheksyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropiranyl lub morfolinyl.
9. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R1 oznacza n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl.
10. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R2 oznacza:
(C1-C12)alkil, (C3-C6)alkenyl lub (C3-C6)alkinyl;
fenylo(C1-C6)alkil-, fenylo(C3-C6)alkenyl- lub fenylo(C3-C6)alkinyl-, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym;
heteroarylo(C1-C6)alkil-, heteroarylo(C3-C6) alkenyl- lub heteroarylo(C3-C6)alkinyl- ewentualnie podstawiony w pierścieniu heteroarylowym;
4-fenylofenylo (C1-C6)alkil-, 4-fenylofenyloC3-C6)alkenyl-, 4-fenylofenylo(C3-C6)alkinyl-, 4-heteroarylofenylo(C1-C6)alkil-, 4-heteroarylofenylo(C3-C6)alkenyl-, 4-heteroarylofenylo(C3-C6)alkinyl-, ewentualnie podstawiony w końcowym pierścieniu fenylowym lub heteroarylowym;
fenoksy(C1-C6)alkil- lub heteroaryloksy(C1-C6)alkil-, ewentualnie podstawiony w pierścieniu fenylowym lub heteroarylowym.
11. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R2 oznacza metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, izolub tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-yn-1-yl, 3-fenyloprop-2-yn-1-yl,
3- (2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, fenylopropyl, 4-chlorofenylopropyl, 4-metylofenylopropyl, 4-metoksyfenylopropyl, fenoksybutyl, 3-(4-pirydylo-fenylo)propyl-, 3-(4-(4-pirydylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-fenylofenylo)propyl-, 3-(4-fenylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl lub 3-[(4-chlorofenylo)fenylo]propyl-.
12. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R2 oznacza izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl.
PL 191 366 B1
13. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza (C1-C6)alkil, fenyl, 2,- 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2,- 3- lub 4-metoksyfenyl, 2,- 3- lub 4-pirydylometyl, benzyl, 2,- 3- lub 4-hydroksy-benzyl, 2,- 3- lub 4-benzyloksy-benzyl, 2,- 3- lub 4-(C1-C6)alkoksybenzyl albo benzyloksy(C1-C6)alkil.
14. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza grupę naturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, dowolna grupa aminowa może być acylowana, a dowolna grupa karboksylowa może być amidowana.
15. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza grupę -[Alk]nR6, w której Alk oznacza (C1-C6)alkil lub (C2-C6)alkenyl, ewentualnie przerwany jednym lub większą liczbą atomów -O- lub -Salbo grup -N(R7)- [gdzie R7 oznacza atom wodoru lub (C1-C6) alkil], n oznacza 0 lub 1, a R6 oznacza ewentualnie podstawiony cykloalkil lub cykloalkenyl.
16. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza benzyl podstawiony w pierścieniu fenylowym grupą o wzorze -OCH2COR8, w którym R8 oznacza hydroksyl, grupę aminową, (C1-C6)alkoksyl, fenylo(C1-C6)alkoksyl, grupę (C1-C6)alkiloaminową, grupę di(C1-C6)alkiloaminową, grupę fenylo(C1-C6)alkiloaminową, resztę aminokwasu lub jej pochodną w postaci halogenku kwasowego, estru lub amidu, która to reszta jest przyłączona poprzez wiązanie amidowe, a aminokwas wybrany jest z grupy obejmującej glicynę, α lub β-alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, fenyloalaninę, tyrozynę, tryptofan, serynę, treoninę, cysteinę, metioninę, asparaginę, glutaminę, lizynę, histydynę, argininę, kwas glutaminowy i kwas asparaginowy.
17. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza heterocyklo(C1-C6)alkil, niepodstawiony lub mono- albo di-podstawiony w pierścieniu heterocyklicznym atomem fluorowca, grupą nitrową, karboksylem, (C1-C6)alkoksylem, grupą cyjanową, (C1-C6)alkanoilem, trifluorometylo(C1-C6)alkilem, hydroksylem, formylem, grupą aminową, grupą (C1-C6)alkiloaminową, grupą di(C1-C6)alkiloaminową, grupą merkaptanową, grupą (C1-C6)alkilotio, hydroksy(C1-C6)alkilem, merkapto(C1-C6)alkilem lub (C1-C6)alkilofenylometylem.
18. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza grupę -CRaRbRc, w której:
każdy z Ra, Rb i Rc oznacza niezależnie atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, fenylo (C1-C6)alkil lub (C3-C8)cykloalkil; albo
Rc oznacza atom wodoru, a Ra i Rb oznaczają niezależnie fenyl lub heteroaryl, taki jak pirydyl;
albo
Rc oznacza atom wodoru, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil lub (C3-C8)cykloalkil, a Ra i Rb wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą 3-8 członowy cykloalkil lub 5-6-członowy pierścień heterocykliczny; albo
Ra, Rb, i Rc wraz z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą pierścień tricykliczny (np. adamantyl); albo każdy z Ra i Rb oznacza niezależnie (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, fenylo(C1-C6)alkil lub grupę określoną poniżej jako Rc, inną niż atom wodoru, albo Ra i Rb razem z atomem węgla do którego są wyłączone tworzą pierścień cykloalkilowy lub heterocykliczny, a Rc oznacza atom wodoru, -OH, -SH, atom fluorowca, -CN, -CO2H, (C1-C4)perfluoroalkil, CH2OH, -CO2(C1-C6)alkil, -O(C1-C6)alkil, -O(C2-C6)alkenyl, -S(C1-C6)alkil, -SO(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -S(C2-C6)alkenyl, -SO(C2-C6)alkenyl, -SO2(C2-C6)alkenyl lub grupę -Q-W, w której Q oznacza wiązanie lub -O-, -S-, -SO- albo -SO2-, a W oznacza fenyl, fenyloalkil, (C3-C8)cykloalkil, (C3-C8)cykloalkiloalkil, (C4-C8)cykloalkenyl, (C4-C8) cykloalkenyloalkil, heteroaryl lub heteroaryloalkil, przy czym grupa W może byó ewentualnie podstawiona jednym lub większą liczbą podstawników, niezależnie wybranych z grupy obejmującej hydroksyl, atom fluorowca, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C6)alkil, -CONH2, -CONH(C1-C6)alkil, -CONH(C1-C6alkil)2, -CHO, -CH2OH, (C1-C4)perfluoroalkil, -O(C1-C6)alkil, -S(C1-C6)alkil, -SO(C1-C6)alkil, -SO2(C1-C6)alkil, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)alkil, -N((C1-C6)alkil)2, -NHCO(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, (C2-C6)alkinyl, (C3-C8)cykloalkil, (C4-C8)cykloalkenyl, fenyl i benzyl.
19. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R3 oznacza fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl.
20. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9 i -(C=S)OR9, gdzie R9 oznacza (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, cykloalkil, cykloalkilo (C1-C6alkil)-, fenyl, heterocyklil, fenylo(C1-C6)alkil-, heterocyklilo(C1-C6)alkil-, (C1-C6)aIkoksy(C1-C6)-alkil-, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil-, z których każdy może być podstawiony przy atomie węgla w pierścieniu lub poza pierścieniem lub przy heteroatomie w pierścieniu, jeśli jest obecny.
21. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, sec- lub tert-butyl, 1-etyloprop-1-yl, 1-metyloprop-1-yl, 1-mePL 191 366 B1 tylobut-1-yl, cyklopentyl, cykloheksyl, allil, fenyl, benzyl, 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, N-metylopiperydyn-4-yl, 1-metylocyklopent-1-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl lub metoksyetyl.
22. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl.
23. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R oznacza atom wodoru lub metyl.
24. Związki według zastrz. 6 albo 7, w których R oznacza n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl, R2 oznacza izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, R3 oznacza fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl, R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl, a R oznacza atom wodoru lub metyl.
25. Pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze (I) w którym
R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
R1 oznacza atom wodoru;
(C1-C6)alkil;
(C2-C6)alkenyl;
fenyl ewentualnie podstawiony; fenylo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony; fenylo(C2-C6)alkenyl ewentualnie podstawiony; monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony; heterocyklilo(C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony;
grupę BSOnA-, w której n oznacza 0, 1 lub 2, B oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil, fenyl ewentualnie podstawiony, monocykliczny 5-7-członowy heterocyklil ewentualnie podstawiony, (C1-C6)acyl, fenacyl ewentualnie podstawiony, a A oznacza (C1-C6)alkilen;
hydroksyl lub (C1-C6)alkoksyl;
grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, grupę acyloaminową, grupę (C1-C6)alkiloaminową lub di(C1-C6)alkiloaminową;
grupę merkaptanową lub (C1-C6)alkilotio;
amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, di(C1-C6)alkiloamino(C1-C6)alkil, hydroksy(C1-C6)alkil, merkapto(C1-C6)alkil lub karboksy(C1-C6)alkil, przy czym grupa aminowa, hydroksylowa, merkaptanowa lub karboksylowa są ewentualnie zabezpieczone lub grupa karboksylowa jest amidowana;
niższy alkil podstawiony karbamoilem, mono(niższo alkilo)karbamoilem, di(niższo alkilo)karbamoilem, grupą di(niższo alkilo)aminową lub karboksy-niższo alkanoiloaminową; albo cykloalkil, cykloalkenyl lub niearomatyczny pierścień heterocykliczny zawierający do 3 heteroatomów, z których każdy może być (i) podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, wybranych z grupy obejmującej (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, atom fluorowca, grupę cyjanową, -CO2H, -CO2R, CONH2, -CONHR, -CON(R)2, -OH, -OR, okso-, -SH, -SR, -NHCOR i NHCO2R, gdzie R oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl i/lub (ii) skondensowany z pierścieniem cykloalkilowym lub heterocyklicznym;
R2 oznacza (C1-C12)alkil, (C2-C12)alkenyl, (C2-C12)alkinyl, bifenylo(C1-C6)alkil-, fenyloheteroarylo(C1-C6)alkil-, heteroarylofenylo(C1-C6)alkil-, bifenylo(C2-C6)alkenyl-, fenyloheteroarylo(C2-C6)alkenyl-, heteroarylofenylo(C2-C6)alkenyl-, fenylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylo(C2-C6)alkinyl-, bifenylo(C2-C6)alkinyl-, fenyloheteroarylo(C2-C6)alkinyl-, heteroarylofenylo(C2-C6)alkinyl-, fenylo(C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)- lub heteroarylo (C1-C6alkilo)O(C1-C6alkil)-,
PL 191 366 B1 z których dowolny może być ewentualnie podstawiony przy atomie węgla w pierścieniu (C1-C6)alkilem, (C1-C6)alkoksylem, atomem fluorowca lub grupą cyjanową;
R3 oznacza (C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony benzyl, ewentualnie podstawiony fenyl, ewentualnie podstawiony heteroaryl; lub grupę naturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, dowolna grupa aminowa może być acylowana, a dowolna grupa karboksylowa może być amidowana; albo heterocyklilo(C1-C6)alkil, ewentualnie podstawiony przy pierścieniu heterocyklicznym; a
R4 oznacza grupę estrową lub tioestrową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty lub solwaty.
26. Związki według zastrz. 25, w których konfiguracją stereochemiczną atomu węgla zawierającego jako podstawniki grupy R3 i R4 jest konfiguracją S.
27. Związki według zastrz. 25 albo 26 w których R1 oznacza:
atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, izobutyl, hydroksyl, metoksyl, allil, fenylopropyl, fenyloprop-2-enyl, tienylosulfanylometyl, tienylosulfinylometyl lub tienylosulfonylometyl; albo (C1-C4)alkil, np. metyl, etyl, n-propyl lub n-butyl, podstawiony grupą ftalimidową, 1,2-dimetylo-3,5-diokso-1,2,4-triazolidyn-4-ylem, 3-metylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 3,4,4-trimetylo-2,5-diokso-1-imidazolidynylem, 2-metyło-3,5-diokso-1,2,4-oksadiazol-4-ilem, 3-metylo-2,4,5-triokso-1-imidazolidynylem, 2,5-diokso-3-fenylo-1-imidazolidynylem, 2-okso-1-pirolidynylem, 2,5-diokso-1-pirolidynylem lub 2,6-dioksopiperydynylem, 5,5-dimetylo-2,4-diokso-3-oksazolidynylem, heksahydro-1,3-dioksopirazolo[1,2,a][1,2,4]triazol-2-ilem lub grupą naftalimidową (np. 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-benz[f]-izoindol-2-ilem), 1,3-dihydro-1-okso-2H-benz[f]izoindol-2-ilem) 1,3-dihydro-1,3-diokso-2H-pirolo[3,4-b]chinolin-2-ylem lub 2,3-dihydro-1,3-diokso-1H-benz[d,e]izochinolin-2-ylem;
albo cykloheksyl, cyklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl, cyklopropyl, tetrahydropiranyl lub morfolinyl.
28. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R1 oznacza n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl.
29. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R2 oznacza: metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, izo- lub tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-yn-1-yl, 3-fenyloprop-2-yn-1-yl, 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-(4-pirydylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl, 3-(4-fenylo-fenylo)propyl-, 3-(4-fenylo)fenylo)prop-2-yn-1-yl lub 3-[(4-chlorofenylo)fenylo]propyl-.
30. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R2 oznacza izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl.
31. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R3 oznacza (C1-C6)alkil, fenyl, 2,- 3- lub 4-hydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 2,- 3- lub 4-pirydylometyl, benzyl, 2,- 3- lub 4-hydroksy-benzyl, 2,- 3- lub 4-benzyloksy-benzyl, 2,- 3- lub 4-(C1-C6)alkoksybenzyl.
32. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R3 oznacza grupę naturalnego α-aminokwasu, w którym dowolna grupa funkcyjna może być zabezpieczona, dowolna grupa aminowa może być acylowana, a dowolna grupa karboksylowa może być amidowana.
33. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R3 oznacza heterocyklo(C1-C6)alkil, niepodstawiony lub mono- albo di-podstawiony w pierścieniu heterocyklicznym atomem fluorowca, grupą nitrową, karboksylem, (C1-C6)alkoksylem, grupą cyjanową, (C1-C6)alkanoilem, trifluorometylo(C1-C6)alkilem, hydroksylem, formylem, grupą aminową, grupą (C1-C6)alkiloaminową, grupą di(C1-C6)-alkiloaminową, grupą merkaptanową, grupą (C1-C6)alkilotio, hydroksy(C1-C6)alkilem, merkapto(C1-C6)alkilem lub (C1-C6)alkilofenylometylem.
34. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R3 oznacza fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl.
35. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, -(C=O)SR9, -(C=S)SR9 i -(C=S)OR9, gdzie R9 oznacza (C1-C6)alkil, (C2-C6)alkenyl, cykloalkil, cykloalkilo(C1-C6alkil)-, fenyl, heterocyklil, fenylo(C1-C6)alkil-, heterocyklilo (C1-C6)alkil-, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil-, (C1-C6)alkoksy (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil-, z których każdy może być podstawiony przy atomie węgla w pierścieniu lub poza pierścieniem lub przy heteroatomie w pierścieniu, gdy taki występuje.
36. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza metyl, etyl, n- lub izopropyl, n-, sec- lub tert-butyl, 1-etyloprop-1-yl, 1-metyloprop-1-yl, 1-metylobut-1-yl, cyklopentyl, cykloheksyl, allil, fenyl, benzyl, 2-, 3- lub 4-pirydylometyl, N-metylopiperydyn-4-yl, 1-metylocyklopent-1-yl, adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl lub metoksyetyl.
PL 191 366 B1
37. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w którym R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl.
38. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R oznacza atom wodoru lub metyl.
39. Związki według zastrz. 25 albo 26, w których R1 oznacza n-propyl, allil, metoksyl lub tienylosulfanylometyl, R2 oznacza izobutyl, n-heksyl lub 3-(2-chlorofenylo)prop-2-yn-1-yl, R3 oznacza fenyl, benzyl, tert-butoksymetyl lub izobutyl, R4 oznacza grupę o wzorze -(C=O)OR9, w której R9 oznacza benzyl, cyklopentyl, izopropyl lub tert-butyl, a R oznacza atom wodoru lub metyl.
40. Związek według zastrz. 7 albo 26, wybrany z grupy obejmującej:
ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester benzylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-4-metylopentenowego oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i estry.
41. Związek według zastrz. 7 albo 26, wybrany z grupy obejmującej:
ester metylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester etylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, kwas 3R-(2-fenylo-1S-metylokarboksyetylokarbamoilo)-2S,5-dimetyloheksanohydroksamowy, ester tert-butylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilometylo-4-metylopentanoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(2R-hydroksykarbamoilometylooktanoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3Smetylopentenowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoilo-amino]-3-fenylopropionowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheksanoiloamino)-3,3dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-[2-R-(1S-hydroksykarbamoiloetylo)-4-metylopentanoilo-amino]-3,3-dimetylomasłowego, ester 2-metoksyetylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego,
PL 191 366 B1 ester izopropylowy kwasu 2R-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-[2R-(S-hydroksykarbamoilometoksymetylo)-4-metylopentanoiloamino]-3,3-dimetylomasłowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoilo)-metylo-amino)-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 3-cykloheksylo-2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-propionowego, ester 1-metylopiperydyn-4-ylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester 1-etylopropylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester 1S-metylobutylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino}-3-fenylopropionowego, ester cykloheksylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester izopropylowy kwasu 2S-{2R-[1S-hydroksykarbamoilo-2-(tiofen-2-ylosulfanylo)-etylo]-4-metylopentanoiloamino}-3,3-dimetylomasłowego, ester 1R-metylobutylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester tetrahydrofuran-3(R,S)-ylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3,3-dimetylomasłowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-cyklopentylohydroksykarbamoilometylo)-4-metylopentanoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-3-pirydyn-3-ylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 3-tert-butoksy-2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutyloheks-5-enoiloamino)-propionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R~izobutyloheks-5-enoiloamino)-2-fenyloetanowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-[5-(2-chlorofenylo)-2R-(1S-hydroksy-hydroksykarbamoilometylo)-pent-4-ynoiloamino]-3-fenylopropionowego, ester cyklopentylowy kwasu 2S-(3S-hydroksykarbamoilo-2R-izobutylo-6-fenyloheks-5-enoiloamino)-3-fenylopropionowego oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, hydraty i estry.
42. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przydatna w hamowaniu proliferacji komórek nowotworowych u ssaków, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 5.
43. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 25.
44. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 40.
45. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony w zastrz. 41.
PL333369A 1996-09-10 1997-09-08 Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego, pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL191366B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9618899.0A GB9618899D0 (en) 1996-09-10 1996-09-10 Cytostatic agents
GBGB9713202.1A GB9713202D0 (en) 1997-06-24 1997-06-24 Cytostatic agents
PCT/GB1997/002398 WO1998011063A1 (en) 1996-09-10 1997-09-08 Cytostatic hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333369A1 PL333369A1 (en) 1999-12-06
PL191366B1 true PL191366B1 (pl) 2006-05-31

Family

ID=26310010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL333369A PL191366B1 (pl) 1996-09-10 1997-09-08 Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego, pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (16)

Country Link
US (2) US6169075B1 (pl)
EP (1) EP0925278B1 (pl)
JP (1) JP4238334B2 (pl)
CN (1) CN1230175A (pl)
AT (1) ATE220660T1 (pl)
BR (1) BR9712019A (pl)
CA (1) CA2265666C (pl)
CZ (1) CZ298048B6 (pl)
DE (1) DE69714056T2 (pl)
ES (1) ES2181021T3 (pl)
GB (1) GB2324528B (pl)
IL (1) IL128337A0 (pl)
NO (1) NO314227B1 (pl)
NZ (1) NZ333923A (pl)
PL (1) PL191366B1 (pl)
WO (1) WO1998011063A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462023B1 (en) * 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
WO1999046241A1 (en) * 1998-03-12 1999-09-16 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic agents
GB9803005D0 (en) 1998-02-12 1998-04-08 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
GB9804777D0 (en) * 1998-03-07 1998-04-29 British Biotech Pharm Anti-inflammatory agents
GB9817348D0 (en) * 1998-08-11 1998-10-07 British Biotech Pharm Pharmaceutical use of esters
GB9826153D0 (en) * 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
GB9901863D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 British Biotech Pharm Antibacterial agents
EP2206712A1 (en) 2008-12-23 2010-07-14 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof"
EP2585457B1 (en) * 2010-06-22 2015-07-22 Chiesi Farmaceutici S.p.A. Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof
US10925851B2 (en) 2018-03-15 2021-02-23 Regents Of The University Of Minnesota Use of Tosedostat and related compounds as analgesics
CN115010850B (zh) * 2022-06-08 2023-09-15 上海大学 具有交联稳定结构的近红外光热聚合物功能材料、其制备方法及其应用

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4599361A (en) 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
GB8601368D0 (en) 1986-01-21 1986-02-26 Ici America Inc Hydroxamic acids
FR2609289B1 (fr) 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827308D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
US5270326A (en) 1990-11-21 1993-12-14 University Of Florida Treatment for tissue ulceration
US5239078A (en) 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
DE69108529T2 (de) 1990-12-03 1995-11-30 Celltech Therapeutics Ltd Peptidylderivate.
CA2058797A1 (en) 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9107368D0 (en) 1991-04-08 1991-05-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1992021360A1 (en) 1991-05-28 1992-12-10 Merck & Co., Inc. Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents
AU2228292A (en) 1991-06-14 1993-01-12 Research Corporation Technologies, Inc. Peptide derivatives of collagenase inhibitor
US5256657A (en) 1991-08-19 1993-10-26 Sterling Winthrop, Inc. Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors
AU3475393A (en) 1992-01-15 1993-08-03 Merck & Co., Inc. Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
DE69309047T2 (de) 1992-04-07 1997-09-11 British Biotech Pharm Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
WO1993021942A2 (en) 1992-05-01 1993-11-11 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
GB9211706D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
GB9211707D0 (en) 1992-06-03 1992-07-15 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
US5318964A (en) 1992-06-11 1994-06-07 Hoffmann-La Roche Inc. Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions
AU666727B2 (en) 1992-06-25 1996-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Hydroxamic acid derivatives
GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
CA2158352A1 (en) 1993-03-16 1994-09-29 Michael John Crimmin Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
CA2136108A1 (en) 1993-03-18 1994-09-29 Makoto Sakamoto Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2134939T3 (es) 1993-04-27 1999-10-16 Celltech Therapeutics Ltd Derivados de peptidilo como inhibidores de metaloproteinas.
GB9308695D0 (en) 1993-04-27 1993-06-09 Celltech Ltd Peptidyl derivatives
DE69415159T2 (de) * 1993-08-02 1999-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Succinamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gelatinase- und collagenase- inhibitoren
AU679109B2 (en) 1993-08-05 1997-06-19 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
CA2170158A1 (en) 1993-08-23 1995-03-02 Roy A. Black Inhibitors of tnf-alpha secretion
GB9320660D0 (en) 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
UA48121C2 (uk) 1993-11-04 2002-08-15 Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі
BR9506535A (pt) 1994-01-20 1997-09-16 British Biotech Pharm Inibidores de metaloproteinases
GB9401129D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
KR970700652A (ko) 1994-01-22 1997-02-12 포올 리틀우드 금속단백질 분해효소 억제제
US5514716A (en) 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9404046D0 (en) 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
JPH08114884A (ja) * 1994-08-25 1996-05-07 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9523493D0 (en) 1995-11-16 1996-01-17 British Biotech Pharm Preparation of allyl succinate derivatives and starting materials therefore
NZ322553A (en) 1995-11-23 1998-12-23 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BR9712019A (pt) 1999-08-24
EP0925278A1 (en) 1999-06-30
DE69714056T2 (de) 2003-02-27
GB2324528B (en) 2000-07-26
IL128337A0 (en) 2000-01-31
CA2265666C (en) 2008-01-15
DE69714056D1 (de) 2002-08-22
CA2265666A1 (en) 1998-03-19
NO314227B1 (no) 2003-02-17
WO1998011063A1 (en) 1998-03-19
JP2001500149A (ja) 2001-01-09
AU4127797A (en) 1998-04-02
JP4238334B2 (ja) 2009-03-18
EP0925278B1 (en) 2002-07-17
ATE220660T1 (de) 2002-08-15
NO991139L (no) 1999-03-09
CZ82199A3 (cs) 1999-08-11
CN1230175A (zh) 1999-09-29
CZ298048B6 (cs) 2007-06-06
NO991139D0 (no) 1999-03-09
GB2324528A (en) 1998-10-28
NZ333923A (en) 2000-11-24
AU718890B2 (en) 2000-04-20
GB9818372D0 (en) 1998-10-21
PL333369A1 (en) 1999-12-06
US6790834B1 (en) 2004-09-14
US6169075B1 (en) 2001-01-02
ES2181021T3 (es) 2003-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4051283B2 (ja) オルト−置換およびメタ−置換ビスアリール化合物、その製造法、医薬としてのその使用、並びにそれを含有する医薬製剤
JP4445198B2 (ja) カリウムチャンネルインヒビターとして使用するためのオルソ置換含窒素ビスアリール化合物
JPH10507158A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH10500986A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
HRP20020264A2 (en) 2'-substituted 1,1'-biphenyl-2-carbonamides, method for the production thereof, use thereof as a medicament and pharmaceutical preparations containing said compounds
PL191366B1 (pl) Zastosowanie pochodnych kwasu hydroksamowego, pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne je zawierające
WO2011145669A1 (ja) アミド誘導体
SK65097A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing the same
KR100759744B1 (ko) 약제로서 아릴렌-카르복시산(2-아미노-페닐)-아미드 유도체
JP2009530255A (ja) アミノ酸誘導体類
JP5422557B2 (ja) アミノ酸誘導体
US6462023B1 (en) Cytostatic agents
AU745921B2 (en) Cytostatic agents
EP1140058B1 (en) N-formyl hydroxylamine derivatives as antibacterial agents
AU718890C (en) Cytostatic hydroxamic acid derivatives
JP4324324B2 (ja) 細胞増殖抑制剤
KR20000044039A (ko) 세포 증식 억제성 히드록삼산 유도체
KR20010020452A (ko) 금속 단백질 분해효소 억제제
WO2009012656A1 (fr) Inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification