CZ298048B6 - Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové - Google Patents
Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298048B6 CZ298048B6 CZ0082199A CZ82199A CZ298048B6 CZ 298048 B6 CZ298048 B6 CZ 298048B6 CZ 0082199 A CZ0082199 A CZ 0082199A CZ 82199 A CZ82199 A CZ 82199A CZ 298048 B6 CZ298048 B6 CZ 298048B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- moiety
- phenyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Pouzití derivátu kyseliny hydroxamové obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam, zvláste jejích esteru a thioesteru nebo farmaceuticky prijatelné soli, hydrátu nebo solvátu provýrobu farmaceutického prostredku pro inhibici proliferace nádorových bunek u savcu. Deriváty obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají specifický význam a farmaceutický prostredek s jejich obsahem.
Description
Farmaceutický prostředek a deriváty kyseliny hydroxamové
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů kyseliny hydroxamové, zvláště jejích esterů a thioesteru nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace nádorových buněk u savců, a dále derivátů kyseliny hydroxamové.
Dosavadní stav techniky
Existuje stálá potřeba nových léčebných látek, které by vyvolávaly inhibici proliferace nádorových buněk. Jednou ze známých látek s tímto účinkem je 5-fluorouracik 5-FU.
Sloučeniny, které vyvolávají inhibici účinku enzymů rnetaloproteináz, účastnících se rozkladu 15 pojivové tkáně, například inhibici kalogenázy fibroblaslú typu 1, PMN-kolagenázy, gelatinázy s molekulovou hmotností 72 000 a 92 000, stroinclysinu, stromelysinu-2 a PllMP-1 (uváděné také jako mctaloproteináza matrice. MMP) byly navrhovány a jsou klinicky zkoušeny při léčeni pevných nádorů. Nádorové buňky zvláště využívají MMP a rychle se účastní změn extracelulární matrice, a tím zajišťují prostor pro růst nádoru a vznik metastáz. Inhibitory MM Pa by měly tyto 20 postupy zpomalovat, a tím také zpomalovat růst nádoru nebo mu bránit.
Známou skupinou inhibitorů MMP je například skupina derivátů, obsahující kyselinu hydroxamovou jako skupinu pro vazbu zinku. Tyto látky je možno znázornit strukturním vzorem Ia
O R3
CONFER.
(IA),
CONHOH kde skupiny R| až R- mají různý význam. Příklady publikací, které se týkají inhibitorů MMP obecného vzorce la. jsou například následující patentové spisy a přihlášky vynálezů:
| US 4599361 | (Searie) | WO 93/24475 | (Celltech) |
| EP-A-2321081 | (ICI) | EP-A-0574758 | (Roche) |
| EP-A-0236872 | (Roche) | EP-A-0575844 | (Roche) |
| EP-A*0274453 | (Bellon) | WO 94/02446 | (British 8iotech) |
| WO 90/05716 | (British Biotech) | WO 94/02447 | (British Biotech) |
| WO 90/05719 | (British Biotech) | WO 94/21612 | (Otsuka) |
| WO 91/02716 | (British Biotech) | WO 94/21625 | (British Biotech) |
| WO 92'09563 | (Glycomed) | WO 94/24140 | (British Biotech) |
| US 5183900 | (Glycomed) | WO 94/25434 | (Celltech) |
| US 5270326 | (Glycomed) | WO 94/25435 | (Celltech |
| WO 92'17460 | (SB) | WO 95/04033 | (Celltech) |
L/. XVOUtO DO
| EP-A-0489577 | (Celítech) | WO 95/04735 | (Syntex) |
| EP-A-0489579 | (Cefltech) | WO 95/04715 | (Kanebc) |
| EP-A-0497192 | (Roche) | WO 95/06031 | (Immunex) |
| US 5256657 | (Steriing) | WO 95/09841 | (British Biotech) |
| WO 92/13831 | (British Biotech) | WO 95/12603 | (Syntex) |
| WO 92/22523 | (Research Corp) | WO 95/19956 | (British Biotech) |
| WO 93/09090 | (Yamanouchi) | WO 95/19957 | (British Biotech) |
| WO 93/09097 | (Sankyo) | WO 95/19961 | (British Biotech) |
| WO 93/20047 | (British Biotech) | WO 95/19965 | (Glycomed) |
| WO 93/24449 | (Celltech) | WO 95/22966 | (Sanofi Winthrop) |
| WO 95/23790 | (SB) |
Vynález je založen na identifikaci skupiny esterových a thioesterových derivátů, které způsobují inhibici proliferací rychle se dělících buněk. Tyto esterové a thioesterové sloučeniny mají určitou 5 strukturní podobnost se známými inhibitory MMP obecného vzorce IA. popsanými ve svrchu uvedených publikacích. Místo amidové skupiny -CONR4R4 ve vzorci IA však tyto látky mají esterovou nebo thioesterovou skupinu. Přes podobnost struktury bylo prokázáno, že i ty sloučeniny uvedeného typu, které mají malou inhibiční účinnost vzhledem k MMP nebo nemají žádnou takovou účinnost, jsou přesto účinnými inhibitory proliferace uvedených buněk, zřejmě v důslední ku nového mechanismu účinku. Uvedené látky by proto mohly být využity k léčení zhoubných nádorů.
Přestože svrchu uvedené publikace převážně popisují inhibitory MMP obecného vzorce IA, to znamená látky, obsahující amidovou skupinu -CONR4R5* několik těchto látek, popsaných ve 15 WO 92/09563, US 5 183 900. US 5 270 326, EP A-0489577. EP-A 0489579, WO 93/09097,
WO 93/24449, WO 94/25434. WO 94/25435, WO 95/04033, WO 95/19965 a WO 95/22966 obsahuje místo amidové skupiny karboxylátovou esterovou skupinu. Tyto karboxylátové. do nichž je možno zahrnout také sloučeniny podle vynálezu tedy představují výběrovou podskupinu látek, dříve navrhovaných jako inhibitory MMP a použitelných specifické a dříve nerozpoznané 20 farmaceutické účely.
V patentové přihlášce WO 95/04033 se popisuje N4-hydroxy-N’-( 1-(S )-mcthoxy karbony 1-2,2dimethylpropyl)-2- (R)-(4-chlorfenylpropyl)sukcinamid jako meziprodukt pro výrobu odpovídajícího methylamidu jako inhibitoru MMP, Mimoto se v publikaci Int, J, Pent. Protein Ros.. 1996, 25 48(2), 148 až 155 popisuje sloučenina vzorce
Ph-Cl 1;CH(CO He-()tBu)CH2CONI 1OH jako meziprodukt pro přípravu sloučenin, které jsou inhibitory enzymů, degradujících ncuro.10 tensin. Tyto látky jsou všechny pouze specifickým příkladem známých esterových sloučenin typu karboxylátů.
Z těchto známých publikací nebylo možno předpokládat, že by estery a thioestery podle vynálezu mohly jiným mechanismem než inhibici MMP potlačovat růst rychle se dělících buněk včetně 35 nádorových buněk, například buněk lymfomu. leukcrnie, myelomu, adcnokarcinomu, karcinomu, mesotheliomu. teratokarcinomu, choriokarcinomu, karcinomů z malých a velkých buněk, melanomu, retinoblastomu, fobrosarkomu, leiomyosarkomu nebo cndothelioinu.
CZ ZVJÍIH» Hb
Podstata vynálezu
Vynález se týká použití derivátů kyseliny hydroxamové obecného vzorce I
H kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o I až 6 atomech uhlíku,
R; znamená atom vodíku alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, fenyl nebo substituovaný fenyl, feny laiky 1 s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, feny lal kenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný.
alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný, skupinu BSOtlA-, v níž n - 0. 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, acyl o I až 6 atomech uhlíku, fenacyl, popřípadě substituovaný a A znamená alkylenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.
aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku.
aminoalkyl, alkylam inoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl. merkaptoalkyI nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, přičemž amino-. hydroxy-, incrkapto nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxyskupina amidována, nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší monoalkylkarbamoyl. nižší dialkylkarbamoyl, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo cykloalkyl, cykloal kenyl nebo nearomatický heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy, přičemž každý z těchto kruhu i) je popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů zc skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku atom halogenu, kyanoskupina, -CO.H, C(LR. -CON1B, -CONHR, -CON(R)2. -011, -OR, oxoskupina, -SIL -SR, -NHCOR a -NHCO?R, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo hetcrocykI ickým kruhem,
- j LZ. 150
Ri znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku, alkynyl o 2 až 12 atomech uhlíku.
fenylaikyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hctcroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkcnyI o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, heteroary lalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části.
fenyialkynyI o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části, heteroaryIalkyny! o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části, cykloalkvlalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkvlalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkylalkynyI o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části, cykloalkenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlík v alkylové části.
cykloalkeny lalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkcnyIalkyny 1 o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
feny laiky 1—0—alky l o I až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylaikyI O—alkyI o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž kterákoliv těchto skupin Je popřípadě substituována substituenteni ze skupiny alkyl o I až 6 atomech uhlíku.
alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku.
atom halogenu, kyanoskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný některým ze substituentů alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina.
R, znamená charakteristickou skupinu přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny, v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna.
R4 znamená esterovou nebo thioesterovou skupinu, jakož i přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu této kyseliny pro výrobu farmaceutického prostředku pro inhibici proliferace nádorových buněk u savců.
Vynález se zvláště týká použití těch derivátů uvedené kyseliny, jakož i přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu této kyseliny za předpokladu, že
i) v případě, že R a R| znamená atom vodíku, Rj znamená 4-chlorfcnylpropyl a R: znamená terc-butyl. má R4 význam odlišný od methylkarboxylátové esterové skupiny.
-41./. Ζ7ΠΙΜΠ DD ii) v případě, že R a R| znamenají atomy vodíku. R2 znamená fcnylmetliyl a Rs znamená 1 -methylprop-1 -yl, má R; význam, odlišný od terc-butylkarboxylátové esterové skupiny.
Zvláštní podskupinu nových esterů a thioesterů podle vynálezu tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, v nichž
R, R, a Rj mají význam, uvedený ve vzorci I,
R2 znamená alkyl o I až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 12 atomech uhlíku, bifenylaiky 1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyIhetcroarylaiky 1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylfcnylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, bifenylalkenyl, feny Iheteroary lalkenyl, heteroarylťcnylalkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylová části, fenylalkynyl nebo hetcroalkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylovc části, b i fenylalkynyl, fenyIhetcroarylalkynyl, heteroarylfenylalkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části, feny laiky I—O—alkyl nebo heteroarylalkyl—O—alkyl vždy o I až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na atomu uhlíku v kruhu substituentem ze skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu nebo kyanoskupina.
R; znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný benzyl, popřípadě substituovaný fenyl, popřípadě substituovaný heteroaryl nebo charakteristickou skupinu přírodní alfa-amínokyseliny. v níž je jakákoliv funkční skupina popřípadě chráněna, jakákoliv aminoskupina je popřípadě acylována a jakákoliv karboxylová skupina je popřípadě amidována. nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou, popřípadě substituovanou na hcterocyklickém kruhu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo solváty těchto sloučenin.
Pod pojmem „alkyl o I až 6 atomech uhlíku nebo „nižší alkyl se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o I až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, n-propyl. izopropyl. n-butyl, izobutyl. sek-butyl, terč-butyl. n-pentyl nebo n-hexyl.
Pod pojmem „alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku se rozumí alkenylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 2 až 6 atomů uhlíku a nejméně jednou dvojnou vazbu, popřípadě se stereochemii E nebo Z. Jde například o vinyl, allyk 1- a 2-butenyl a 2-mcthyI-2propenyl.
Pod pojmem „alkynyl o 2 až 6 atomech uhlíku se rozumí uhlovodíkový zbytek s přímý nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, obsahující jednu trojnou vazbu. Jde například o ethinvl, l-propinyl. 1- a 2-butinyl, 2-methyl-2-propinyl. 2-pentinyl, 3 pentinyl, 4-pcntinyl, 2-hexinyl, 3-hexinyl, 4-hexinyI a 5-hexinyl.
Cykloalkylová skupina je nasycená alicyklička skupina, obsahující 3 až 8 atomů uhlíku, jde například o cyklohexyl, cyklooktyI, cykloheptyl. cyklopcntyk cyklobutyI a cyklopropyl.
Cykloalkenylová skupina je nenasycená alicyklická skupina, obsahující 4 až 8 atomů uhlíku, jde například o cyklohexenyl, cyklooktenyl. cykloheptenyl. cyklopentenyl a cyklobutenyl. V případě
- 5 LG Λ7ΟΙΜΟ DO cykloalkenylových kruhu o 5 až 8 atomech uhlíku může kruh obsahovat více než jednu dvojnou vazbu.
Pod pojmem ..aryl· se rozumí nenasycený aromatický cyklický uhlíkový zbytek, který může byt monocyklický. například fenyl. nebo polycyklický, například naftyI.
Pod pojmem „hcterocyklický zbytek“ se rozumí i) heterocyklický kruh o 5 až 7 členech, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny S, N a O a popřípadě kondenzovaný s benzenovým kruhem, kde například o pyrrolyl, fůry], thienyl, piperidyI, imidazolyl. oxazolyl, thiazolyI. thiadiazolyl, pyrazolyl, pyridyl. pyrrolidinyl, pyrimidinyl. morfolinyl, piperazinyl. indolyl, benzimidazolyl. maleimido-, sukcinimido . ftalímidoskupina. 1.2-dirnethyl-3,5-dioxo-1,2.4-triazolidin-4-yl. 3.4.4-trimcthyl-2,5-dioxo-l imidazolidinyl, 2-methyl-3,5 dioxo-l,2,4-oxadiazol-4-yl. 3—methyl—2.4,5—tríoxo—1 — imidazolidinyl· 2,5-dioxo 3—fenyl—1 -imidazolidinyl, 2oxo-1-pyrrolidinyl, 2,5 dioxo-1 -pyrrolidinyl nebo 2,6 -dioxopipcridinyl, nebo ii) naftftalimidoskupinu, to znamená 1,3-dihydro. l,3-dioxo-2H-benz/f/izoindol-2-yl, 1,3 dihydro-l-oxo 2Hbcnz/í7izoindol-2-yl, 1.3-dihydro-l.3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b) chinolin-2-y 1 nebo 2,3-dihydro-1.3-d ioxo-1 H-bcnz/d,e/izoch i nol ín 2-y I.
Pod pojmem „heteroaryl se rozumí 5- až 7člcnný substituovaný aromatický hcterocyklický zbytek, obsahující nejméně jeden heteroatom. Jde například o thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazoly I. pyrazolyl. izoxazolvl, izothiazolvl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridyl. pyridazinyl, pyrimidinyl. pyrazinyl a triazinyl.
Pod pojmem „ester“ nebo „estcrifikovaná karboxylová skupina se rozumí skupina R9()(C=O) . v níž R9 je esterová skupina, zejména odvozená do alkoholu ROH.
Pojem „lliioester“ znamená skupinu RqS(C-O)- nebo R9S(C-S> nebo RyO(C-S)-< kde R9 je skupina, charakterizující thioester, zejména odvozená od alkoholu R9OH nebo thioalkoholu RmSH.
Pokud není výslovně uvedeno jinak, znamená pojem ..substituovaný jakoukoliv substituci až čtyřmi substituenty, které se nezávisle volí zc skupiny alkyl nebo alkoxyskupina vždy o I až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupina, mcrkaptoskupina. alkylthioskupina o I až 6 atomech uhlíku, amínoskupina. atom halogenu včetně fluoru, chloru, bromu a jodu, nitroskupina. trifluormethyl, -COOH. -C()NH> NH, -COOR\ -C()NHR'\ nebo -CONHRV, kde RA znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo zbytek přírodní alfa-aminokyseliny.
Pod pojmem „postranní řetězec přírodní nebo nepřírodní alfa-aminokyseliny“ se rozumí skupina R1 v přírodní nebo nepřírodní aminokyselině vzorce NH2-CH(RI )-(?OOH.
Jako příklady přírodních alfa-aminokyselin je možno uvést alanin. arginin. asparagin, kyselinu asparagovou, cystein, cystin, kyselinu glutamovou, histidin. 5-hydroxylysin, 4-hydroxyprolin. izoleucin, leucin, lysin, methionin, fenylalanin, prolin, serin, thrconin, tryptofan. tyrosin, valili, kyselinu alfa-aminoadipovou nebo alfa-amino-n-másclnou, 3,4-dihydroxyfeny lalanin, homoserin, alfa-methylserin, ornithin. kyselinu pipekolovou a thyroxin.
Přírodní alfa-aminokyseliny, které obsahují funkční substituenty, například aminoskupinu. karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, guanidvl, imidazolyl nebo indolyl vc svém charakteristickém postranním řetězci jsou například arginin, lysin, kyselina glutamová a asparagová, tryptofan, histidin. serin, thrconin. tyrosin a cystein. V případě, že R3 vc sloučeninách podle vynálezu znamená některý z těchto postranních řetězců, jsou funkční substituenty popřípadě chráněny.
Pojem „chráněný v souvislosti s funkčními substituenty na postranním řetězci přírodní alfa-aminokyseliny znamená vytvoření derivátu takového substituent u, kteiý je v podstatě
-6LZ. LJQlktO DO nefunkční. Například karboxylové skupiny mohou být estcrifikovány, například na alkylester o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, aminoskupiny mohou být převedeny na amidy, například na NHCO-alkylamid o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo na karbamáty, například ve formě NHC(=O)O-alkylkarbamát o 1 až 6 atomech uhlíku nebo NHC(_O)()CH2-feiiylkarbamát, hydroxylové skupiny mohou být převedeny na ethery; například na O-alkylether nebo O-alkylfenylether vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo na estery, například na OC(=O)-aIkytestery o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a thiolové skupiny je možno převést na thioethery. jako terč.butyl- nebo bcnzyllhioether nebo na thioestery, například na SC(-O) alkylthioester o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
Příklady postranních řetězců nepřírodních alfa-aminokyselin zahrnují řetězce, které budou dále uvedeny při výčtu vhodných skupin R ve sloučeninách podle vynálezu.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami. Jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, methansulfonáty. p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty; citráty, jantarany. mlečnany, vinany, fumaráty a inaleáty. Soli mohou být vytvořeny také s bázemi, jde například o soli sodné, draselné, horečnaté a vápenaté.
Ve sloučeninách podle vynálezu existuje několik středů chirality vzhledem k přítomnosti asymetrických atomů uhlíku. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku dává vznik řadě diastereomerů se stereoehcmií R nebo S v každém středu chirality. Ve sloučeninách podle vynálezu se nachází atom uhlíku, na nějž je vázán zbytek kyseliny hydroxamové a skupina R] převážně v konfiguraci S, atom uhlíku, na nějž je vázána skupina R2 a převážně v konfiguraci R a atom uhlíku, nesoucí skupinu Ri a Rd má konfiguraci R nebo S. výhodná je zejména konfigurace S.
Jak již bylo svrchu uvedeno, liší sc deriváty kyseliny hydroxamové podle vynálezu od dříve známých látek především esterovou nebo thioesterovou skupinou R.,(. Skupiny R až R? tedy mohou zahrnovat skupiny, které již byly v odpovídajících polohách uvedeny ve svrchu zmíněných publikacích v případě známých sloučenin. Aniž by mělo být obecné použití takových skupin omezeno, budou dále uvedeny příklady vhodných substituentů ve významu R až R<.
Skupina R,
Ri znamená například atom vodíku, methyl, ethyl, η-propyl, n-butyl. izobutyl. hydroxyskupinu. methoxyskupinu, allyl, fcnylpropyl. feny Iprop—2—eny I, thienyIsulfanylmethyl, thienyIsulHnylmethyl nebo thienylsulfonylmethyl nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl, substituovaný ftalimidoskupinou, 1.2-dimethyl-3,5-dioxo-l ,2,4-triazolidin-4-yl, 3-methyl-2,5-dioxo-1-imidazol idinyl, 3,4,4-trimethyl-2.5-dioxo-1 -imidazol idinyl, 2-mcthyl--3,5-dioxo1,2.4 oxadiazol-4-yl. 3 methyl-2.4,5 trioxo-1 -imidazolidinyl, 2,5-dioxo-3-fcnyl 1 imidazolidinyl. 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 2,5-dioxo- 1-pyrrolidiiiyl. 2,6-dioxopiperidyl. 5.5d i methyl-2,4-dioxo -3—oxazol idinyl, hexahydro-l,3-dioxopyrazolo/l,2,a//l,2.4/-triazol-2yl nebo naftalimidoskupinu. to znamená 1.3-dihydro 1.3-dioxo-2H-benz/f7-izoindol-2-yl, 1,3-dihydro-1 oxo-211-benz/f/izoindol-2-y 1, 1,3-dihydro-l ,3-dioxo- 2H-pyrrolo/3,4b/chinolin-2-yl nebo 2.3-dihydro-1,3 dioxo-lH-benz/d,e/izochinolin-2-yl nebo cyklohexyl, cyklooktyl. cyklohcptyl, cyklopcntyl. cyklobutyl, cyklopropyl. tetrahydropvranyl nebo morfolinyl.
Výhodnými skupinami ve významu R] jsou zejména n propyl, allyl, melhoxyskupina a thieny 1sulfanyl methyl.
-7l/. i /outn no
Skupina R?
R: znamená například alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, feny lalkenyl nebo fenylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na feny lovem kruhu.
heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroary lalkenyl nebo heteroarylakinyI vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na heteroary lovem kruhu.
4-fenyifenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. 4-fenyIfenylalkenyl nebo 4-fcnylfenylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, 4-heteroarvl fenylalkyl o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-heteroarylfenylalkenvl nebo 4-heterofenylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované nebo terminálním feny lovem nebo heteroarylovem kruhu, fenoxyalkyi nebo heteroary loxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na fenylovem nebo heteroarylovém kruhu.
Specifickými případy těchto skupin mohou být methyl, ethyl, n·- a izopropyl, n- izo- a terč.butyl. n-pentyl, n-hexyl, n-hexyl, n-nonyl. n-dccyl. prop-2-in-l-yl, 3-fenylprop-2-in Iyl. 3-(2-chlorfenyOprop- 2-in-l-yl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl. 4 methylfenylpropyl. 4methoxyfenylpropyk fenoxybutyl, 3—(4—piridylfenyl)propyl, 3-(4 (4-pyridyl)fenyl)prop-2 in1-yl, 3-(4--lenylfenyl)propyl, 3-(4 fenylfenyl)prop-2 in-1-yl a 3-/(4 chlorfenyI)feny l/propy 1.
Výhodnými skupinami ve významu R? jsou zvláště izobutyl, n-hexyl, 3-(2-chlorfenyl)prop-2in-l-yl.
Skupina R;
R? znamená například alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl. 2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2-, 3- nebo 4-methoxyfcnyl, 2- 3- nebo 4-pyridylmethyI, benzyl. 2- 3 nebo 4-hydroxybenzyl, 2-, 3- nebo 4 -bcnzy loxybenzyl. 2 , 3- nebo 4-alkoxy benzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxy lové části nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylovanou aminoskupinou a popřípadě amidovanou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou, nebo skupinu /Alk/nR(„ v níž Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený nejméně jednou skupinou-0 . -S- nebo -N(R7)-, kde R? znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n - 0 nebo I a znamená případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkcnyl, benzyl. substituovaný na fenylovéni kruhu skupinou obecného vzorce OC1I?COR8, kde Rs znamená hydroxyskupinu, aminoskupina alkoxyskupinu o I až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, fenyialkylaniinoskupinu vždy o I až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, zbytek aminokyseliny nebo halogenid kyseliny, její ester nebo amidový derivát, přičemž uvedený zbytek jc vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin. alfa- nebo bcta-alanin, valin, leucin, izoleucin, fenylalanin, lyrosin. tryptofan, serin. threonín. cystein, methionin, asparagin. glutamin, lysin, histidin, arginin. kyselina glulamová nebo asparagová.
-8M. WWW HO alkyl o I až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickou skupinou a dále na heterocykl ickém kruhu popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina. karboxyskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluorrnethylaikyI o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina. formyl, aminoskupina, alkylamino? skupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, merkaptoskupina, alkylthioskupina, hydroxyalkyl, merkaploalkyl, alkylfenylmethyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo skupinu -CRaRbFC kde
Ra, Rb a Rc nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo ίο alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, feny laiky I o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 az 8 atomech uhlíku, nebo
Rc znamená atom vodíku a R;1 a Rb nezávisle znamenají fenyl nebo heteroaryl. například pyridyl, nebo
Rv znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až i> 6 atomech uhlíku, feny laiky I o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až atomech uhlíku a R;1 a Rb tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo heterocyklteký kruh o 5 až 6 členech, nebo
Ra. Rb a Rc tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, tricyklický kruh, například adamantyl. nebo
R;t a R[, nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkvnyl vždy o 2 až atomech uhlíku, feny laiky I o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo dále definovanou skupinu pro Re s výjimkou atomu vodíku, nebo tvoří R;) a Rb spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylový nebo heterocyklický kruh a Rc znamená atom vodíku,
OH, -SH. atom halogenu. -CN. -CO2H, perfluoralkyl o I až 4 atomech uhlíku, -ClhOH.
—CO2—alkyI o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. O-alkyl o I až 6 atomech uhlíku,
-O-alkcnyl o 2 až 6 atomech uhlíku. -S-alkyl. —SO—alkyl, SO2-alkyl, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku. -S-alkenyl. SO-alkcnyl, —SO.)—alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -Q-W, v níž Q znamená chemickou vazbu, -0-, S-, -SO- nebo -SO>- a W znamená fenyl. fenylalkyl. cykloalkyl, cykloalkylalkyI vždy o 3 až 8 atomech uhlíku vcyklo30 alkylové skupině, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylaikyI o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkcnylové části, heteroaryl nebo heteroarylalkyl, přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem. který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu. -CN, -CO2H, —CSO?—alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -C()NH2, -CONH-alkyl, -CONH(aIkyl)> vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, CHO. -CH2OIL perfluoralkyl o I až 4 atomech uhlíku, -O-alkyl.
-S-alkyl, --SO—alkyl, -SO2-alkyl vždy o I až 6 atomech uhlíku. -NO2, -NH2, -NH-alkyl. N(alk\ l)>, -NHCO-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalky l o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl.
Jako příklady specifických skupin R. je možno uvést benzyl, fenyl, cyklohexylmethyl, pyridin— 3-yl-methyI, tcrc-buto.xymethyl, izobutyl, sek—butyl, terc-butyl, 1-benzylthio 1 -methylcthyI. 1-methy lthio-1 -methy lethy 1 a 1-merkapto-l-methy lethy I,
4? Výhodné skupiny ve významu R^ zahrnují fenyl, benzy l. terč -butoxymethyl a izobutyl.
Skupina R4
Jako specifické příklady esterových a thiocslerových skupin ve významu R; je možno uvést 50 skupiny vzorce C(O)OR9. -(C~O)SR«>, —(C=S)SR0 a -(C=S)ORq. kde R9 znamená alkyl o 1 až atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalky! o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, heterocyklický zbytek, fenylalkyl, heteroalkyl, alkoxyalkyl.
-91/. Z.7OU4O ΠΟ alkoxyalkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylovc části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituovaná na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomu v kruhu, v případě, že se ve skupině nachází. Jako příklady skupin R9 je možno uvést methyl, ethyl, n- a izopropyl, η-, sek a terc.butyl, 1-ethylprop-l-yl, 1-methyl5 prop-1 -yl, 1-methyibut 1 -yl, cyklopentyk cyklohcxyl. allyl, fenyl, benzyl. 2-, 3 a 4—pyridylmethyl, N-methylpiperidin^l-yl, l-methylcyklopent-l-yl. adamantyk tetrahydrofuran-3-yl a methoxycthyl.
Výhodné jsou sloučeniny vzorce IB, v němž R; znamená esterovou skupinu obecného vzorce io _(C=O)OR<>, kde Κυ znamená benzyl, cyklopentyk izopropyl nebo terc.butyl.
Skupina R
Výhodnými skupinami ve významu obecného symbolu R jsou atom vodíku a methyl.
Specifickými příklady sloučenin podle vynálezu jsou ty látky, které budou dále připraveny v příkladech 1 až 3. 5 až 43 a jejich soli, hydráty a solváty . Sloučeniny, které jsou výhodné pro jejich inhibiční účinek na proliferací různých rychle se dělících nádorových buněk jsou následující látky:
cyklopentylestcr kyseliny 2S-(3S- hydroxykarbainoyI-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, benzylcster kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-cnoylamino)-3-fcnylpropionovc.
izopropytester kyseliny 2S-/2R-/lS-hydroxykarbamoyl-2-(thiofenyl-2-ylsulfanyl)ethyl/“425 methylpenlanoylamino/-3-fenylpropionové.
cyklopentylestcr kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylaininoMmethylpcnlanové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R.} znamená karboxylátovou esterovou skupinu, je možno připravit lak. že se nechá reagovat kyselina obecného vzorce 11
R.
nebo aktivovaný derivát této kyseliny s hydroxylaminem. O-chráněným hydroxylaminem nebo N.O-chránčným hydroxy laminem nebo jeho solí.
přičemž R. R|, R?, R; a R.t mají význam, uvedený v obecném vzorci I stím rozdílem, že jakékoliv substituenty ve skupinách R| až Rf. které jsou potenciálně reaktivní s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxylaminem. N.O-chráněnýni hydroxylaminem nebo solemi těchto látek mohou být chráněny, s následným odstraněním jakýchkoliv ochranných skupin z výsledné 4o skupiny kyseliny hydroxarnové a z jakéhokoliv chráněného substituentů ve významu R| až R.t.
Přeměnu sloučeninu obecného vzorce 11 na aktivovaný derivát, například na pentafluorfenylester. hydroxvsukcinylestcr nebo hydroxybcnzotriazolylestcr je možno uskutečnit reakcí s příslušným
- 10</. i^ow*to DO alkoholem v přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC\ N.N--dimethylaminopropyl--Ν'--ethylkarbodiimidu EDC nebo 2-ethoxy-l-ethoxylkarbonyl- 1.2dihydrochinolinu EEDQ.
Ochranné skupiny jsou jako lakové dobře známé například z chemie peptidu. Aminoskupiny je často možno snadno chránit při použití benzyloxykarbonylové, terc-butoxykarbonylové nebo acetylové skupiny nebo ve formě ftalimidoskupiny. Hydroxyskupiny je přesto možno snadno chránit formou snadno štčpitelných etherů, jako terc-butvletheru nebo benzyletheru nebo ve formě snadno štčpitelných esterů, například acetátu. Karboxylové skupiny je často možno chránit formou snadno štčpitelných esterů, jako terc-butylestcru nebo benzylcsteru.
Jako příklad ()-chráněných hydroxy lam inu při použití při svrchu uvedeném postupu je možno uvést O benzylhydroxylamin. O-4-methoxybenzylhydroxylamin, O trimethylsilylhydroxylamiii a ()-terc-butoxykarbonylhydroxylamin.
Jako příklady (),N-c hraněných hydroxylaminů pro použití při svrchu uvedeném postupu je možno uvést N,0 bis(benzyl)hydroxylam'm. N,O-bis(4-mcthoxybenzyl)hydroxy lamin, N-tercbutoxykarbonyl-O-tcrc-butyldimcthylsilylhydroxy lamin. N-tcrc butoxykarbonyl -O-tetrahydropyranvlhydroxylamin a N,O-bis(tcrc-butoxykarbonyl)hydroxylamin.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit tak. že sc nechá reagovat kyselina obecného vzorce III nebo její aktivovaný derivát s aminem obecného vzorce IV
(lil), (IV), kde R, R;, R2. R; a R4 mají význam, uvedený v obecném vzorci I s tím rozdílem, že jakékoliv substituenty ve skupinách Rj až R4. které jsou při této reakci potenciálně reaktivní mohou být chráněny. RN znamená ochrannou skupinu na hydroxyskupině, po ukončení reakce sc odstraní jakákoliv ochranná skupina ve významu RN i ve významu R, a Rq.
Sloučeniny podle vynálezu, v nichž R4 znamená thioesterovou skupinu, je možno připravit tak, že sc nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IIIA nebo její aktivovaný derivát
(IIIA) z kde
R, a Ra mají význam, uvedený v obecném vzorci I a
Ria a Ri;, znamenají N- a O- ochranné skupiny, (_/. DO se sloučeninou svrchu uvedeného obecného vzorce IV, v němž R.. znamená thioesterovou skupinu, načež se selektivně odstraní O- a N-ochranné skupiny ze skupiny kyseliny hydroxaniové.
Aktivní deriváty' kyselin obecného vzorce III a IIIA zahrnují aktivované estery, například pentafluorfeny tester, anhydridy a halogcnidy kyseliny, například chloridy. Vhodnými ochrannými skupinami na hydroxyskupině jsou známé ochranné skupiny.
Estery a thioesterv aminokyselin obecného vzorce IV jsou známé nebo je možno je připravil 10 známými postupy.
Jak bylo uvedeno svrchuje možno sloučeniny obecného vzorce I sc svrchu uvedenými výjimkami použít v lidském nebo veterinárním lékařství vzhledem ktomu. že jsou účinnými inhibitory proliferace nádorových buněk, jako jsou například buňky lymfomu, leukémie, myelomu. adeno15 karcinomu, karcinomu, mesotheliomu, teratokarcinomu, choriokarcinomu, karcinomu z malých nebo velkých buněk, mclanomu, retinoblastomu, fibrosarkomu, leiomyosarkomu. gliobiastomu nebo cndotheliomu. Je zřejmé, že různé sloučeniny obecného vzorce 1 budou mít různou účinnost při inhibici proliferace v závislosti na typu léčeného nádoru, účinnost jakékoliv sloučeniny obecného vzorce i při inhibici proliferace jakéhokoliv specifického typu buněk je možno stanovit 20 běžnými zkouškami, například podle dále uvedeného biologického příkladu. Ze skutečnosti, že sloučenin) obecného vzorce 1 jsou sice málo účinné jako inhibitor)' MMP, avšak přesto účinně vyvolávající inhibici proliferace nádorových buněk je možno předpokládat, že jejich mechanismus účinku při léčení zhoubných nádorů je odlišný od mechanismu účinku inhibitorů MMP nebo tento účinek doplňuje.
Součást předmětu vynálezu tvoří také farmaceutický nebo veterinární prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu obecného vzorce IB spolu s farmaceuticky nebo veterinárně přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou. Takový farmaceutický prostředek může obsahoval i větší počet účinných látek spolu s nejméně jedním nosičem nebo pomocnou látkou.
Tyto farmaceutické prostředk) je možno připravit obvyklými postupy,
Farmaceutické prostředky, určené pro perorální podání mohou mít formu kapslí, tablet, prášků, kosočtvercčných tablet, kapalných nebo gelovitých prostředků, jinak je možno prostředky obecně 35 podávat perorálně. místně nebo ve formě sterilních parentcrálních roztoků nebo suspenzí. Tablety a kapsle, určené pro perorální podání mohou obsahovat jednotlivou dávku účinné látky a mimoto běžné pomocně látky, například pojivá, jako jsou sirupy, akaciová guma, želatina, sorbitol. tragakant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva jako jsou laktosa, sacharosa, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, kluzné látky k usnadnění výroby tablet, jako jsou 40 stearan hořečnatý. mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, desintegrační činidla, jako jsou bramborový škrob nebo také kompatibilní smáčedla. například laurylsíransodný. Tablety je možno opatři povlakem pomocí postupů, běžně známých ve farmacii. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu suspenzí, roztoků nebo emulzí ve vodě nebo v oleji, sirupů nebo elixírů nebo mohou být dodávány jako suché produkty, určené k rekonstituci vc vodě 45 nebo jiném vhodném nosném prostředí těsně před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžné přísady, například suspenzní činidla, jako jsou sorbitol. sirupy, mcthylcelulóza, glukosový sirup, želatina, hydrogenované jedle oleje, emulgační prostředky, například Iccůhin, sorbitanmonoolcát nebo akaciovou gumu, dále může jít o nosná prostředí nevodne povahy včetně poživatelných olejů, jako například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu 50 olejů, například ester) s glycerolem, propylenglykol nebo ethylalkoholem, konzervační prostředky, například methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě běžné látky pro úpravu chuti nebo běžná barviva.
Pro místní podání na pokožku je možno účinné látky zpracovat na krémy, emulze nebo mazání. Krémy nebo mazání tohoto typu jsou běžné lékové formy, které jsou v oboru dobře známé a jsou popsány například v běžných učebnicích farmacie, včetně britského lékopisu.
Účinnou látku je také možno podávat parenterálně ve sterilním nosném prostředí. V závislosti na nosném prostředí a na použité koncentraci je možno účinnou látku uvést do suspenze nebojí v nosném prostředí rozpustil. S výhodou je současně možno rozpustit v nosném prostředí běžné pomocné látky, například prostředky pro místní znecitlivění, konzervační látky a pufry.
Je zřejmé, že specifické rozmezí dávek pro určitého nemocného bude záviset na celé řadě faktoru, například na účinnost specifické zvolené sloučeniny, na věku nemocného, jeho tělesné hmotnosti, jeho celkovém zdravotním stavu, pohlaví, způsobu stravování a také na způsobu podání účinné dávky, intervalu mezi jednotlivými dávkami, rychlosti vylučování, případné kombinaci účinných látek a na závažnosti léčeného onemocnění.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
V následujících příkladech 1 až 3 a 5 až 43 jsou popsána různá provedení vynálezu. V příkladu 4 je popsán způsob výroby srovnávací látky. V průběhu příkladové části přihlášky jsou použity následující zkratky;
DCM dichlormethan
DMl· N,N dimethylformamid
NMM N methylniorfolin
TFA kyselina trifluoroctová
HOBT 1 hydroxybenzothiazol.
Chromatografie na sloupci byla provedena při použití silikagelu pro rychlou chromatografii. 'H-NMR- a 1 C-NMR-spcktrum bylo zaznamenáváno při použití spektrometru Bruker AC 250E při 250,1 a 62,9 MHz. Jako rozpouštědlo byl použit CDCh-methanol-d4 a dimethylsulfoxid-d6, DMSO-df, a vnitřní standard a spektrum jsou uváděny v odchylkách ppm od TMS.
Příklady provedení vynálezu
Příklad I
Příprava methylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhcx-5 enoylamino) 3 fenylpropionové r^CONHOH
LA ZVaU49
Stupeň a)
Příprava methylesteru kyseliny 2S-(3S-terc-butoxykarbonyl-2R-izobiitylhex -5-enoylamino)3-fenylpropionové
Roztok, připraveny rozpuštěním 3,90 g( 17,90 mmol) methylesteru L-fenylalaninhydrochloridu a 2,0 ml (17,90 mmol) N-methylmorfolinu (NMM) v 15,0 ml dimethylformamidu byl ochlazen v lázni, obsahující směs ledu a vody a poté byl smíchán se 6,50 g (14,90 mmol) pcntafluorfcnylesteru kyseliny 3S-tcrc--butoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-cnové (viz Mezinárodni patentová přihláška WO 94/21 625).
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a poté, co byla přes noc míchána, byla za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok byl postupně promyt s IM roztokem kyseliny chlorovodíkové, s 1M vodným roztokem uhličitanu sodného a nakonec se solankou. Poté byl zmíněny roztok vysušen se síranem sodným, /.filtrován a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Byly získány 4.0 g žádaného methylesteru kyseliny 2S-(3S-tcrc-butoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5 enoylamino)-3- fenylpropioíiovc ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 52,0 %.
1 H-NMR; delta; (CDCf):(spektra nukleární magnetické rezonance)
7.28 7.07; (511; m); 6,581 (111, d.); 5,75 4.94; (lil; m.); 5.07-1,75; (3H; m.); 3.53; (311; s); 3,13 (IH: d.d.); 2.97; (1H; d.d.): 2,45-2,22; (3H; m.): 1.96-1,01; (2H; m.): 1,38; (9H; s.): 0.98-0.72; (2H: m.); a 0.78 0,72: (6H; m.).
Stupeň b)
Příprava methylesteru kyseliny 2S (3S-hydroxykarbonyl-2R-izobutylhex 5-enoylamino)-3 fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 4,0 g (9.30 mmol) methylesteru kyseliny 2S (3S-terc-butoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-cnoylaminoý-3-fcnylpropionové. získané v rámci předcházejícího výše popsaného Stupně a). Příklad 1). v 10.0 ml směsi, připravené smícháním kyseliny triíluoroctové a dichlormethanu (1:1) byl ponechán stát v klidu při teplotě 5,0 °C přes noc.
Poté byla reakční směs za sníženého tlak ku zahuštěna a výsledný zbytek byl pře krystalizován ze směsi cthvlacetátu a hexanu.
τ'
Bylo získáno 2,02 g žádaného methylesteru kyseliny 2S—(3S-hydroxykarbony 1-2R izobutylhex5-enoylamino)-3-fenylpropionové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 58 %.
'H-NMR; delta; (CDCf)'.
7,28-7,08; (5H; m,); 5,57-5.42; (1H; m.): 4,85-4,74: (3H; m.); 3.68: (311: s): 3.25: (1H; d.d.); 2,88; (1H: d.d.): 2,55 (2.42; (Hl; m); 2,38 2.24; (1H; rn.): 1.90-1,75: (1H: m.): 1.62-1.40: (3H; m); 1,08-0,92: (1H: m.); 0,88; (311; d.); a 0,79; (311: d.).
Stupeň c)
Příprava methylesteru kyseliny 2S—(3S-hydroxykarbanioyl-2R-izobutylhex-5-cnoylamino) 3fenylpropionové
K roztoku, připravenému rozpouštěním 2,02 g (5.38 mmol) methylesteru kyseliny 2S-(3Shydroxy karbony 1-2 R-izobutylhex-5-enoy lam i no )-3-fenylpropionové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b). Příklad 1), v 15,0 ml dimethylformamidu a vychlazeného
- 141/ ZWHň LSO v chladicí lázni, obsahující směs vody a ledu, bylo přidáno za stálého míchání 873,0 mg (6,46 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT).
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a po uplynutí 2.0 hodin byl k reakční směsi přidán roztok, připraveny rozpuštěním 561,0 mg (8,07 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 0,90 ml (8,07 mmol) N- methylmorflinu (NMM) v 5,0 ml dimethylformamidu. Poté, co byla tato reakční směs přes noc míchána, byla za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl smíchán se směsí etheru a vody (2 : 1,0) a byla získána bíle zbarvené sraženina, která byla překrystalizována z methanolu.
Bylo získáno 309.0 mg žádaného methylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl) 2R-izobutyIhcx-5-enoylamino)-3-fenylpropionové ve formě bíle zbarvené pevné látky ve výtěžku 15%.
1 H-NMR; delta; (methanol-df):
8.67; (lil; d.; J = 7,70 Hz); 7.23-7,14; (51 k m.); 5.45-5.32; (i H; m.); 4,85-4,74; (3H; m.) 3,68; (31 k s); 3,24-3,09; (1H; ni.); 2,91-2,66; (IH; m.); 2.47 2.39: (IH: in.); 2,01-1.76; (2H; ni ); 1,49-1.36: (3H; m.); 0,80; (3H; d.): .1 - 6.40 Hz); 1,09 0.95: (IH; m.): 0,85: (3H; d.; J = 6.40 Hz).
k’C-NMR; delta; (methaneI d;):
176,50; 173,30; 172,40; 138,40; 136.10; 130,20; 129,50; 128,00; 117,30; 65,30; 55.00; 52.70; 41,60: 38,10; 35,70; 26.70; 24,60; a 21.60.
Příklad 2
Příprava ethytesteru kyseliny 2S-f3S-hydroxykarbamovl-2R-izobutvlhex-5-enoylamino)-3fenylpropionové
Stupen a)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S (3 S-terc-butoxy karbony I 2R-izobutylhcxenoylamino)-3 fenylpropionové
Roztok, připravený rozpouštěním 4.30 g (22,00 mmol) ethylesteru L-fenylalaninu ve 20,0 ml dimethylformamidu byl ochlazen v chladicí lázni, obsahující směs ledu a vody a poté byl smíchán s 10,70 g (24,00 mmol) pentafluorfenylesleru kyseliny 3S-terc-butoxykarbonyl-2Rizobutylhcx-5 -enové.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě 35,0 °C a následně byla za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, pote s 1M vodným roztokem uhličitanu sodného a nakonec se solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem sodným, /filtrována a následně byl za sníženého tlaku zahuštěn.
ου
Bylo získáno 13,70 g žádného ethylesteru kyseliny 2S—(3S--terč--butoxykarbonyl-2R-izobutyíhcx-5- enoylamino) -3-fenylpropionové ve formě žlutě zbarvené látky, který byl přímo použit v dalším následujícím Stupni b).
'lI-NMR; delta; (CDCb):
7,35 - 7.12; (511; m); 6.25; (lil; d,); 5.84-5.50; (1H; m.); 5.16-5,02; (1H; m.); 4,99 4.89: (211; m.); 4.15 4.08 (211; m.); 3,20 (111; d.d.): 3.06; (111; d.d.;); 2.52-2,32; (IH; m.); 1,95-1,82; (2H; m.): 1.72-1.55; (2H; m.); 1,42: (911; s.); 1.28-I.2I; (3H; m.); 0.98-0.93; (2H; m_): io a 0,88-0.80; (611; m.).
Stupeň b)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-izobutylhex-2-cnoylamino)-315 fenylpropionové
Roztok, připravený rozpouštěním 13,70g (31,00 mmol) ethylesteru kyseliny 2S-(3S-tcrc butoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-fcnylpropionovc. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 2) v 10.0 ml směsi, připravené smícháním kyse20 liny trifluoroctové a dichlormethanu (I : 1) byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti přes noc a poté byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný zbytek byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu a bylo získáno 1,50 g žádaného ethylesteru kyseliny 2S-( 3 S-hydroxy karbony 1-2 R-i zobu tyl hex-5-cnoy lam inof-32? fenylpropionové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 12.0 %.
'H-NMR; delta; (CDCl·.):
7.35-7,28; (3H; m.); 7.18-7,10; (211; in.): 6.22; (IH; d.); 5,77-5,60; (1H; m); 5,08-4,99;
(3H;m.); 4,22; (2H; k.); 3,24; (IH; d.d.); 3,07; (IH: d.d.): 2.61-2.52; (IH: m.): 2.45-2.28
3<> (2ll:m.): 2,08-1.94; (IH; m.): 1.75 1,64: (IH; m.); 1,60-1.45: (IH; m.); 1,28; (3H; t.);
1,21-1,09; (III; m.); a 0.86; (6H; d.).
Stupeň c)
Příprava ethylesteru kyseliny 2S-(3S- hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamíno)-3fenylpropionovc
K roztoku, připravenému rozpuštěním 2.20 g (5.38 mmol) ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxy karbony 1-2 R-izobutylhex-5--enoy lamino) 3-fenvlpropionové, získaného v rámci přcdchá4d zejícího, výše popsaného Stupně b). Příklad 2) ve 20,0 ml d i methyl formám idu, vychlazeného v chladicí lázni, obsahující směs ledu a vody bylo přidáno za stálého míchání 1,30 g (6.78 mmol) N (3-dimethyIaminopropyl)-N '-ethylkarbodiimidhydrochloridu a 916,0 mg (6,78 mmol) 1 hydro x y bc n zot r i azo 1 h y d rát u.
K vzniklé směsi, vytemperované na teplotu místnosti, byl po uplynutí 2.0 hodin přidán roztok, získaný rozpouštěním 589.0 mg (8,48 rnmol) hydroxylaminhydrochloridu a 0,90 ml (8,48 mmol) N-methylmoríblinu v 10,0 ml dimethylťormamidu.
Poté, co byla tato reakční směs přes noc míchána, byla za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný 50 zbytek byl smíchán se směsí etheru a vody (2 ; 1,0). Vzniklá sraženina, ve formě bíle zbarvené.
pevné látky byla izolována filtrací a promyta s horkým ethylacetátem a následně byla za vakua vysušena.
Rylo získáno 1,80 g žádaného ethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbainoyl-2R-Ízobulylhex55 5-enoylamino)-3-fenylpropionovc ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 79,0 %,
- 16*-Z. Í7OU1O DO ‘H-NMR; delta; (methanol-d4):
8.65; (1H: d.i J - 8,40 Hz); 7,81-7,09; (5H; m.); 5.45 5.32; (1 H; rn.); 4.89-4.71: (3H: m.): 4.13:
(2H; k.; J - 7.10 Hz); 3.23-3,06; (2H; m.); 2,48- 2,38; (1H; m.); 2.02-1.75; (3H; ni.); 1.51-1,30; 5 (2H; m.); 1.21 (3H; t.; .1 - 7,10 Hz): 1,01-0.90: (1H; ni.); 0,86; (3H; d.; J = 6,40 Hz); a 0.79;
(3H; d.; J = 6.40 Hz).
nC -NMR; delta: (mcthaiiol-d4):
176,50; 172,90; 172.40; 138.40; 136.10; 130,30; 129,50; 128.00; 117.30; 65.10; 62.40; 56,50; ίο 55,20; 55,10; 54.60; 43,40; 41,60; 38,20: 37.30: 35,70; 27,00; 26,60: 24,60; 21.70; 15.70. a
14,50.
Příklad 3
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl- 2R-izobutvlhex-5-enoylamino)3-fenylpropionové
Stupeň a)
Příprava izopropylcsteru kyseliny 2S-(3S-terc butoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-cnolaniino3-fcnylpropionovc
Roztok, připravený rozpuštěním 3.90 g (18,80 mmol) izopropylesteru I -fenylalaninu v 15,0 ml 25 dimethylformamidu, byl po ochlazení v chladicí lázni, obsahující směs ledu a vody smíchán s 9.09 g (20,70 mmol) pentafluorfcnvlestcru kyseliny 3S-tcrc-butoxvkarbony 1-2R-izobutyIhex5-enovc a vzniklá reakční směs byla po vytemperování na teplotu místnosti míchána přes noc.
Pote byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vyjmut do ethyl3(i acetátu a vzniklý roztok byl postupně promyt s IM roztokem kyseliny chlorovodíkové, s IM vodným roztokem uhličitanu sodného a konečně se solankou. Po vysušení roztoku se síranem sodným a /filtrování bvl filtrát za sníženého tlaku zahuštěn a zbylý produkt byl přečištěn chromatografii na sloupci za použití gradientově eluce se 100,0% dichlormethanem až směsí 10% methanolu, v dichlormethanu. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a rozpouš35 tědlo bylo odstraněno.
Bylo získáno 3.50 g žádaného, v nadpise uvedeného izopropylesteru kyselin 2S(3S-tercbutoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-feiiylpropíonové ve formě žlutě zbarvené, pevné látky ve výtěžku 41,0 %.
'H-NMR: delta; (CDCh);
7,44-7.15: (511: m.); 6,46; (IH; d.)i 5,72-5.48; (III; m.); 5.15-4.88; (3H; ni.): 3,25: (III; d.d.); 3,11; (IH; d.d.); 2,60- 2.48; (2H: m.); 2,00-1,78; (1H; m.); 1.72-1.58: (IH; ni.); 1,45 (9H; s.);
1.35-1,18 (9H; m.); 0.98 0.91; (1H; m ); a 0.88-0.80; (611: m.).
- 17<·_/. á7oiho no
Stupeň b)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2 R-izobutylhex-enov lamino) 3fenylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 3.50 g (7,60 mmol) izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-tercbutoxykarbonyl 2R-izobutylhex-5-cnoylamino)-3 fenylpropionové získaného v rámci předcházejícího. výše popsaného Stupně a) Příklad 3) ve 10,00 ml směsi, získané smícháním kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1:1) byl ponechán stát v klidu, při teplotě 5.0 C přes noc.
Pote byla tato reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a k výslednému zbytku byl přidán ether.
Bylo získáno 261,0 mg žádaného izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-izobuly lhex-5-enoy lamí no)-3-fenylpropionové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 8,0 %.
'H-NMR; delta; (CDCh):
7,38 - 7,25; (3H; m.); 7,18-7.12: (2H; m.); 6.49: (1H; d.)i 5,70-5,55; (IH; m.); 5.13-4,89: (2H; m.); 3.24; (1H; d.d.); 3.05; (1H; d.d.); 2,63-2.45; (211; m.); 2,28-2,17; (1H; ni ); 2.02-1,79; (III; m.); 1.70-1,61; (111: m ); 1.58-1,40; (1H; m.); 1,32-1.18; (7H; m.); 0,98-0.91; (IH; m.); 0,85-0,82; (6H; m.).
Stupeň c)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R izobutylhcx -5-enoylamino)3-feny|propionovc
K roztoku, připravenému rozpouštěním 260.0 mg (0,64 mmol) izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)- 3-fenvlpropionové získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b). Příklad 3) v 10.0 ml dimethylformamidu a vychlazeného v chladicí lázni, obsahující směs ledu a vody bylo přidáno za stálého míchání 148,0 mg (0.77 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N' ethylkarbodiimidhydrochloridu a 104,0 mg (0,77 mmol) l-hydroxybcnzotriazolhydrátu.
Vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a po uplynutí 2,0 hodin byl k ní přidán roztok, získaný rozpuštěním 67,0 mg (0,96 mmol) hydroxylaminhydrochloridu s 0,10 ml (0,96 mmol) N-methylmorfolinu v 5,0 ml dimethylformamidu.
Tato reakční směs byla pote, co byla míchána přes noc za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl přečištěn chromatografii na kyselinou promytem oxidu křemičitém za použití směsi 5,0 až 10.0% methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.
Překrvstalizováním přečištěného produktu ze směsi ethylacetátu a hexanu bylo získáno 12,0 mg žádaného izopropylesteru kyseliny 2S (3S-hydroxykarbamoyl 2R-izobutylhex-5-cnoylamino)3-fenylpropionové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 4.0 %.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
8.64; (IH; d.; J - 8,20 Hz); 7,23-7.11: (5H; m.); 5,41-5.34; (IH; m.)i 5,02-4,92: (IH; m.); 4,85-4,69; (2H; m.); 3.23-3.16: (IH; m.); 2.89-2.80; (IH; m.); 2,46-2,39; (IH; ni.); 2.01-1.79; (2H; m.); 1,50-1,42; (2H; m.); 1,23-1.56; (711: m.); 0,99-0.95; (IH; m.); 0,86; (311; d.; J-6.30 Hz): a 0,80; (3H; d ; J = 6.40 Hz);.
- 18CZ ZWU48 B6 nC-NMR: delta; (methanol-d():
176,40; 176,30; 138,40; 136,10; 130,30; 129.50; 123,00; 117,30: 70,20; 55.40; 41.60; 38,30; 35,70; 26,60; 24,50; 22.00; 21,90: a 21,70.
Příklad 4 (Srovnávací)
Příprava 3S—(2—feny 1—1 R-methylkarboxyethylkarbamoyl)-2R-5-dimcthylhcxanhvdroxamové kyseliny.
Stupen a)
Příprava benzylesteru kyseliny 3S—(2—fenyl— l R-nicthyl-karboxyethylkarbamoyl)-2-ben7yloxykarbonyl-5-methylhexanové
Roztok, připravený rozpouštěním 10,0 g (25,0 mmol) benzylesteru kyseliny 3S-hydroxykarbonyl-2-benzyloxykarbonyl-5“methylhcxanové (viz Mezinárodní patentová přihláška WO 90/05719) ve 100,0 ml dimethylformamidu byl postupně smíchán se 5,10 g (38,0 mmol) I -hydroxybenzotriazolhydrátu. 5.90 g (30,0 mmol) N-<3-dinicthylamiiiopropyl)-Nř-ethylkarbodiimidhydrochloridu 5.20 g (29.0 mmol) methylesteru D-fenylalaninu a 4,10 ml (38,0 mmol) N-methylmorfblinu.
Vzniklá, žlutě zbarvená reakční směs, byla poté míchána při teplotě místnosti přes noc a následně byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok byl pro myt 2x s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, pote 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a nakonec lx se solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem horečnatým, /filtrována zahuštěn.
Bylo získáno 12,20 g žádaného benzylesteru kyseliny 3S-(2-fenyl-lR-mcthylkarboxyethylkarbamoyl)-2-benzyloxykarbonyl-5-mcthylhexanové ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence ve výtěžku 87,0 %.
1 H-NMR; delta; (CDCb):
7,41-7,17; (15H: m.): 6,25; (1H: d.; .1 - 7,90 Hz); 5,22-5.04; (4H; m.); 4,90 4.83; (1 H; m.); 3,86: (111; d.; J = 10,10 Hz); 3.67; (3H; s.): 3.11; (IH: d.d.: J - 13,80: 5,60 Hz): 3,02-2,91; (2H; m.); 1,69 1.54; (111; m.); 1,53-1,46; (IH; m.); 1.05-0.96: (111; ni.); 0.79; (3H; d.; .1 = 6,50 Hz); a 0,78: (3H:d.;J-6.40 Hz).
Stupeň b)
Příprava 3S-(2-feny 1-1 R~melhylkarboxyethylkarbanoyl)-2-methy| -5-methyIhcxanovc kyseliny
- 19v.z. , z· -Zuir-ru uu
Roztok, připravený rozpuštěním 3.40 g (6,10 mmol) benzylesteru kyseliny 3S (2 fcnyl—IR methylkarboxyethylkarbatnoyl)-2 benzyloxykarbonyl-5-mcthylhexaniové ve 30,0 ml ethanolu byl smíchán v inertní atmosféře sc 100,0 mg palladiového katalyzátoru (10% palladium na aktivním uhlí) a poté byl za stálého míchání reagován v atmosféře plynného vodíku po dobu 1,0 hodiny.
Poté byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací přes vrstvu skleněné vaty a získaný filtrát, ke kterému bylo přidáno 0,70 ml piperidinu, 3,20 ml 37% (hmotnostní poměry) vodného roztoku formaldehydu (7,05 mmol) byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti přes noc.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení vodné a organické fáze, byla vodná fáze okyselena s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové až na pH 1,0 a poté byla extrahována s ethylacetátem. Organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým, zfiltrovány a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,05 g žádané kyseliny 3S (2· feny 1-1 R-methylkarboxyethylkarbamoyl)-2methylen-5-methy lhexanové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 50,0 %.
'll-NMR; delta; (CDCI.,):
7,26 7,14: (311; m.); 7,06-7.02; (2H; m.); 6.57; (IH: d.; J = 8,00); 6,44; (lil; s.); 5.88; (IH; s.); 4,93-4.81; (IH; m.): 3.72: (3H; s.); 3.54-3,48; (lil; m.): 3.13; (IH: d.d.; J - 13,90: 5.70 Hz); 3,02; (1H; d.d.; J - 13,80; 6.40 Hz); 1.85 1.76: (111; m.): 1.58-1.41; (2H: m.): a 0.90-0.85:
(6H; m.).
Stupeň c)
Příprava 3S—(2—feny 1— 1 R-mcthylkarboxyethylkarbamoy 1)-2R.5 -dimethylhexanové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 960.0 mg (2,77 mmol) kyseliny 3S—(2—fenyl IR-methylkarboxyethylkarbamoyl)-2-methyl-5-melhylhexanové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b). Příklad 4) v ethanolu byla smíchána v inertní atmosféře s 50 mg palladiového katalyzátoru (10% palladium na aktivní uhlí) a vzniklá reakční směs byla míchána v atmosféře plynného vodíku po dobu 90,0 minut.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl katalyzátor z reakční směsi odstraněn filtrací přes vrstvu skelné vaty a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Bylo získáno 900.0 mg žádané kyseliny 3S-(2-fcnyl I R-methylkarboxyethylkarbamoyl)-2R,5d i methy lhexanové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 93.0 %.
'Η-NMR: delta: (CDCI?):
7,33-7,20; (3H: m); 7,15-7,11; (2H; m.); 6.25; (IH; d.; .1 - 8.10 Hz); 4,99-4,90; (1H; m.): 3,75 (3H; s.); 3.19; (1H; d.d.; J = 13.90; 5,50 Hz); 3.05 (lil; d.d.; J - 14.00; 7.30 HZ); 2.63-2,54; (IH;m.) 2.47-2,41; (IH; m.); 1.73-1.61; (IH; m.); 1,60-1.44; (IH: m.); 1.20-1.10; (IH; m.); 1,03; (3H; d.; J = 7.10 1 Iz); 0,86: (3H; d.; J - 6,50 Hz); a 0.85; (311; d.; .1 = 6.50 Hz).
Stupeň d)
Příprava kyseliny 3S—(2—fenyl— 1 R-metliylkarbo.xvethylkarbamoyl)-2R.5-diinethy Ihexanhydroxamové
Roztok, připravený smícháním 850,0 mg (2.44 mmol) kyseliny 3S (2-fenyl-1 R-mcthylkarboxyctliylkarbamoyl)-2R-5-dirnethylhexanovc. získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), Příklad 4), 395,0 mg (2,92 mmol) 1 hydroxybenzotriazolhydrátu. 3.60 mg
-20(2,92 mmol) O-benzylhydroxy laminu a 560,0 mg (2.92 mmol) N-(3-dimcthylaminopropyl)-N'ethyIkarbodiimidhydrochloridit by míchán při teplotě místnosti po dobu 96.0 hodin.
Reakční směs byla poté za sníženého tlaku zahuštěna až na bezbarvou látku, olej ovité konzistence, která ve formě zbytku, byla vyjmuta do ethylacetátu a vzniklý roztok byl poté promyt 2x s 2M roztokem kyseliny chlorovodíkové, poté 2x s nasyceným vodným roztokem hydrogenLihličitanu sodného a nakonec 1 x se solankou.
Zmíněný roztok byl vysušen se síranem hořečnatým. zfiltrován a za sníženého tlaku byl zahuštěn až na bíle zbarvenou, pevnou látku, která byl vyjmuta do 40.0 ml 10% směsi cyklohexanu a ethanolu a tato směs byla smíchána s 50.0 mg palladiového katalyzátoru (10% palladium na aktivním uhlí) a poté byla míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané operace byl katalyzátor odstraněn filtrací a získaný filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn. Výsledný produkt byl vyjmut do methanolu a poté byl přidán ether.
Bylo získáno 340,0 mg žádané, v nadpise uvedené kyseliny 3S—(2—fenyI—l R-methylkarboxyethylkarbamoyl)~2R,5-dimcthylhcxanhydroxamové ve formě bíle zbarvené pevné látky ve výtěžku 38 %.
'li NMR; delta; (methanol^):
8,57; (IH: d.; J = 8,30 Hz); 7,23-7.40; (5H; m.); 4,71-4.64; (IH: m.); 3,60; (3H; s.); 3,14: (111; d.d.; J = 14.0; 4,80 H); 2,81; (III; d.d.; J = 14,00; 10.70 Hz); 2,35; (IH; d.t.: J = 10,90; 3,00 Hz): 2.01-1,91; (IH; ni.); 1.43 1,29; (211: m.); 0.92-0,82; (2H; rn.); 0.78; (3H; d.; J = 6,40 Hz); 0,72; (3H; d.: J ~ 6,50 Hz); a 0,49; (3H; d.; J - 6.80 I Iz).
1 'C-NMR; delta: (methanol-d4);
178,00; 174,70; 161,00; 131,60; 129.10; 54.00; 50.00; 43,30: 43,00; 39,50; 26,10; 25.80; 23.00: 18,20: a 17.60.
Příklad 5
Příprava 3R-(2-fcnyl IS methylkarboxyethylkarbamoy 1) 2S.5-dimcthylhexanhydroxamové kyseliny
Analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 4) a za použití benzylesteru kyseliny 3R-hydroxykarbonyl-2 benzyloxykarbonyl-5-rnethylhexanové (viz Mezinárodní patentová přihláška WO 90/05719) a mcthylesteru 1-fenylalaninu, byla připravena 3R—<2—fenyI—1S methylkarboxyethylkarbamoy l)-2S,5-dimethylhexanhydroxamová kyselina ve formě bíle zbarvené pevné látky.
'H-NMR; a bC-NMR spektrální hodnoty, byly zcela obdobné se spektry; popsanými pro enantiomer v rámci Příkladu 4).
Vi. -711UTO 1JU
Příklad 6
Příprava tcrcbutyi esteru kyseliny 2S-(3S -hydroxy karbamoy 1-2 R-i zobu tyl hex-5-enoy lam i no )3-fenylpropionové
Stupeň a)
Příprava allylesteru kyseliny 2S—/1R—(1S terč buloxykarbonyl-2-fenylethylkarbamoyl)-3methylbutyl/-pent 4 enové
K roztoku. připravenému rozpouštěním 830.0 mg (3,30 mmol) 1-allylesteru kyseliny 2S-allyl3R~Í7obutylbulandiové (viz Mezinárodní patentová přihláška WO 97/18183). 504,0 mg (3,70 mmol) I-hydroxybenzotriazolhydrátu a 714.0 mg (3,70 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidhydrochloridu v 10.0 ml dimethylformamidu a míchanému po dobu 10,0 minut, byla přidána po kapkách suspenze, získaná smícháním 800,0 mg (3,10 mmol) terčbuty lesteru 1-fcnvlalaninhydrochloridu a 376,0 μΐ (3,40 mmol) N-ncthylmorfolimi v 5,0 ml dimethylformamidu.
Poté byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 18.0 hodin a následně byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok bvl postupně promyt slM rotzokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se solankou. Organický roztok byl poté vysušen se síranem hořečnatým. /filtrována za sníženého tlaku byl zahuštěn. Výsledný produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu za použití grafientové eluce se směsí hexanu : ethylacetátu 9: 1 až 2Ϊ 1.0.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařena.
Bylo získáno 1,29 g žádaného allylesteru kyseliny 2S-/lR-(lS-terc-butoxykarbony 1-2 fenylcthylkarbamoyl)-3-methylbutyl/-penM-enovc ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 91.0%.
'H-NMR; delta; (CDCh):
7,32 7,16; (5H; m.); 5,99; (1H; d.; J - 8.10 Hz); 5.89; (IH; d.d.t.: ,1 -= 17,20; 10,40; 5,80 Hz): 5,69 - 5,53; (IH; m.); 5,32; (1 Fl; d.k.; .1 - 17,20: 1.50 Hz); 5,23; (1H; d.d.d.; J - 10,40; 1,30; 1.20 Hz); 4,96-4.77; (3H; m.); 4.56; (211; d.d.; J - 5,80; 1,10 Hz); 3,15-2,96; (211; m.); 2,66; (1H; d.t.; J = 9.70; 5,10 Hz); 2,38; (lH;d.t.;J- 10,40; 3.30 Hz); 2,11-1,90; (2FI; m.); 1,71-1.59; (1H; m.); 1,5.3-1,41; (1H; ni.); 1,40; (9H: s.); 1,07-0,94; (1H; ni.): 0,85; (311; d.; J - 6.50 Hz); a 0,83; (311; d.; J “ 6,50 Hz).
- 22 v_ / Í7Í1U-+O DO
Stupeň b)
Příprava 2S—/1R—(1S—tore—butoxykarbonyl—2—fenylethylkarbarnoy 1)—3—methyIbutyI/—pent 4 enové kyseliny
Reakční směs, připravená rozpuštěním 1.29 g. (2.82 mmol) allylesteru kyseliny 2S—/IR—(1S— lere butoxykarbonyl-2-fenyl-ethylkarbamoyl)-3-rnelhylbulyl/ pent 4-enové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a) v 15.0 ml tetrahydrofuranu a následným smícháním vzniklého roztoku s 300.0 μΙ morfolinu a 40.0 mg tetrakis (trifenylfosfin)—palladia (0) byla lo míchána při teplotě místnosti přes noc.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení vodné a organické vrstvy, byla organická vrstva vysušena se síranem hořečnatým. zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný surový produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci silikagelu, za použití směsi 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a rozpouštědla byla za sníženého tlaku 20 odstraněna.
Bylo získáno 423,0 mg žádané 2S-/1R-(1 S-terc-butoxykarbony 1-2-fenylethylkarbamoyl)-3methylbutyl/-pent-4-enové kyseliny ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 34 %.
1 H-NMR; delta; (CDCl J:
7,34-7,20; (311; m.); 7.19-7,12; (2H; m.); 6.20; (IH: d.; .1 = 7.90 Hz); 5.75 5.57: (IH; m.); 4,79; (1H; d.d.; .1 - 14,30; 6,50 Hz): 3,18; (IH; d.d.; J = 14.00; 6.10 Hz); 3.03: (1H; d.d.; .1 - 14.00; 6.80 Hz): 2,57-2,33; (3H; m.); 2.08-1.94; (IH: m.); 1,72-1,37; (2H; m.); 1.44: (911; s.); 1,16; (1H; d.d.d.; J = 13,80: 9.80: 3,50 Hz): a 0,87 0.84: (6H; m.).
Stupeň c)
Příprava terč—blityIesteru kyseliny 2S-(3S-liydroxykarbanioyl· 2R-izobutylhex-5-enoylamino)3 fenylpropionové
Roztok, připravený rozpouštěním 400.0 mg (1.00 mmol) 2S-/IR-(IS terč -butoxykarbony 1-2fcnylcthylkarbamoyl)-3-methylbutyl/-pcnM-cnové kyseliny, 232.0 mg (1,20 mmol), N (3 dimethylaminopropyl)-N' ethylkarbodiimidhydrochloridu a 164.0 mg (1,20 mmol) l-hydroxybenzotriazolhydrátu v 10,0 ml dimethylformamidu, byl míchán při teplotě 0 °C po dobu 40 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byl k reakční směsi přidán po uplynutí 10,0 minut roztok, získaný rozpouštěním 105.0 mg (1,50 mmol) hydroxylaminhydrocliloridu ve 2.0 ml dimethylfonnamidu spolu se 166,0 μΙ (1,50 mmol) N-incthylinorfolinu a tato reakční směs byla míchána 45 při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin. Poté byl zc směsi odstraněn za sníženého tlaku diinethyllbrmamid a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a ROM roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promvta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, a poté byla vysušena se síranem hořečnatým. Poté byla organická vrstva zfiltrována a překrystalizována z horkého ethylacetátu.
5(1
Bylo získáno 248,0 mg žádaného terč bu tyl esteru kyseliny 2S-( 3 $-hydroxy karbaní oy 1-2 R-izobutylhcx-5-cnoyl-amino) 3 fenylpropionovc ve formě bíle zbarvené, pevné látky a ve výtěžku 64.Í) %.
V/. LJOUtO LJU 1 H-NMR; delta: (methanol-d.i):
8.52; (IH; d,; J = 8,40 Hz); 7,18-7,03; (5H; m.) 5.34-5.28; (IH: m.); 4,79-4,64; (2H: ni.);
4,62-4,55; (IH; m.); 3,03; (IH; d.d.; J = 13,90; 5,20 Hz); 2,77; (IH; d.d.; J = 13,90: 10.50 Hz);
2.39-2,31; (IH; m.): 1.96-1,85; (IH; m.); 1,81-1,68; (IH: m.); 1,44-1.22; (3H; m.); 1,34 5 (9H. s.): 0,94-0,89: (1H; m.); 0.80; (3H; d.; J = 6.40 1 Iz); a 0,73; (3H; d.; J 6,50 Hz).
bC-NMR; delta; (methanol-d4):
176,20; 172.40; 172.10; 138,40; 136.10; 130,30; 129,50; 127.90; 117.30; 82,80; 78.90; 55,80: 47,90; 41.60; 36,40; 35,70; 28.20; 26,60; 24,50; a 21.80.
io
Příklad 7
Příprava izopropylestcru kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoylmethyl 4-methylpentanoyl-
Stupeň a)
Příprava terc-butylestcru kyseliny 3R-(I S-izopropoxykarbonyl-2-fenylethylkarbamoyl)-5
2o methylhexanové
Roztok, připravený rozpouštěním 1.17 g (5,10 mmol) I - terč- butylcsteru kyseliny 3R-izobutyljantarové, 1.17 g (5,10 mmol) N-(3-dimethylaminopropvl) N'-ethvlkarbodiimidhydrochloridu a 685.0 mg (5,10 mmol) 1 hydroxybenzotriazolhydrátu (1IOBT) ve 30,0 ethylacetátu, byl zahříván 25 za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 18,0 hodin.
Po skončení výše popsané operace, byla reakční směs zředěna s ethylacetátem a promyta postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem livdrogenuhličitanu sodného a nakonec se solankou a po vysušení se síranem horečnatým, byla /.filtrována 30 a za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 1.95 g žádancoh terc-butylestcru kyseliny 3R-( 1 S-izopropoxykarbonyl-2 fénylethylkarbamoyl)-5-methylexnové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku cca 100,0 %.
1 H-NMR: delta; (CDCh):
7.29-7.17: (5H; m.); 6,23; (IH; d.; .1 = 7,80 Hz); 5.00—4.93; (IH; m.); 4,80 4,78; (1H; m.); 3.08 3,05; (211; m.); 2,60 2.49; (1 H: m.): 2,30-2,24; (IH; m.); 1,68-1,45; (3H; m.); 1,42; (9H; s.); 1,17; (3H; d.; J - 6,40 Hz); 1,13); 3H; d.; J = 6,30 I Iz); a 0,85; (6H; m.).
Stupeň b)
Příprava 3R-( 1 S-izopropoxykarbonyl-2 fenylethylkarbamoyl)-5-methylhcxanovc kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 1,95 g (4,90 mmol) terc-butylestcru kyseliny 3R-(lS-izo45 propoxykarbonyl-2-fcnylethylkarbamoyl) 5-methylhexanové ve 15,0 ml směsi, kyseliny tri
-24v ój i, /υντυ υυ fluoroctové a dichlormethanu (1:1) byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Pote byly rozpouštědlo a přebytek kyseliny trifluoroctové ze směsi za sníženého tlaku odstraněny a výsledný zbytek byl vyjmut do toluenu a znovu odpařen.
Bylo získáno 1.90 g (toluenem kontaminované) žádané kyseliny 3R-( I S-izopropoxykarbonyl)2-fenylethylkarbamoyl)-5-mcthylhexanové ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence.
'H-NMR; delta; (CDCI.0:
7,32-7.14; (511: in.); 6,61; (1H; š.s.); 5,07^,96; (1H; m.); 4.9M.83: (IH; m,); 3,10; (211; d.; J = 6,10 Hz); 2.74-2.66: (IH; m.); 2.55 2.42; (III; m,); 1,66 1,49; (311; m.); 1.24-1.18;
(6H; m.): a 0,88: (6H; 2x d.).
Stupeň c)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-(2R hydroxykarbamoylmethyM-metliylpentaiioylamino)-3-feny Ipropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,90 g (5.23 mmol) 3R-(IS izopropoxykarbonyl-2-fenylethylkarbamoyl)-5-niethyHicxanové kyseliny získané v rámci předcházejícího, výše uvedeného popsaného Stupně b). Příklad 7), ve 15,0 ml dimethylformamidu byl ochlazen ve chladicí lázni, obsahující směs ledu a vody a poté byl smíchán postupně s 848,0 mg (6,30 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT) a s 1.20 g (6.30 mmol) N-(3-dimelhylaminopropyl))-N -ethylka rbod i i m i d hydroch 1 or i d u.
Po uplynutí 1.0 hodiny byla k reakční směsi přidána směs, připravená smícháním 546.0 mg (7.90 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 794,0 mg (7,90 mmol) N-methylmorfolinu v 10,0 ml dimethylformamidu a tato reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 96.0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byl z reakční směsi odstraněn za sníženého tlaku dimcthylformamid. a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a 2M roztok kyseliny chlorovodíkové.
Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně destilovanou vodou. 5% vodným roztokem uhličitanu sodného a nakonec s vodou a poté byla vysušena se síranem hořečnatým. Po následné filtraci a zahuštěni filtrátu za sníženého tlaku, byl výsledný zbytek překrystalizován ze směsi diethyletheru a hexanu.
Bylo získáno 270.0 mg žádaného izopropylesteru kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbainoylniethyMmethylpentanoyl-amino)-3-fcnylpropionovc ve formě bíle zbarvené, krystalické, pevné látky ve výtěžku 14,0%.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
7.17-7.10; (5H: m.); 4,90-4,79; (1H: m.); 4,55-4.49; (IH; m.); 3.18-2,97: (IH; d.d.); 2.92 2,85; (IH: d.d.); 2,78-2,62; (IH; m.); 2,02-1,93: (2H: m.): 1,48 1.36: (2H; m.): 1,11; (3H; d.; .1 = 6,30 Hz); 1.02 (311; d.; J - 6,30 Hz); 1,00; (IH; m.); 0.80: (3H: d.: J = 6.40 Hz); a 0,76: (3H; d.; .1 = 6,40 Hz).
' 'C- NMR; delta; (methanI d;):
178,40: 173,80; 171,00; 139,60; 131,70; 130.80; 129,10; 71,40: 56,60; 43,30; 43.20; 41,20; 39.60; 38,30: 33,50; 28,20; 25,10: 23,60; 23.3é; a 23,20.
-25 */UUTÚ υυ
Příklad 8
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-/2R--(S--hydroxyhydroxykarbamoylmethyl)—4—rncthylpentanoylamin/-3-fenylpropionové
Stupeň a)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S—/2R—(2.2—dimethy 1—5—oxo /1.3/—dioxolan—4S yl)—4— methylpcntanoylamino/-3-fcnylpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 2,87 g (7.30 mmol) pentafluorfenylesteni kyseliny 2R-(2,2-dimethy 1-5-oxo /1,3-dioxolan-4S -yl)-4-methylpcntanové (viz Mezinárodní patentová přihláška WO 95/19956) a 1,50 g (7,30 mmol) izopropylesteru L fenylalaninu v dichlormethanu, byl ponechán stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin.
Poté, co byla tato reakční směs zředěna s dichlormethanem. byla postupně promyta s 1M vodným roztokem uhličitanu sodného, 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a sc solankou a po následném vysušení se síranem hořečnatám a /filtrování byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 810,0 mg žádanéo izopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(2,2-dimethy 1-5 oxo-/l,3-dioxolan^S-yl-} 4 methylpentanoylamino/-3“fcnylpropionové vc formě jemných bíle zbarvených jehliček ve výtěžku 29.0 %.
2?
'H-NMR; delta; (CDCh):
7,35-7.17; (5H: m.)i 6,38; (1H; d.; J = 7.50 Hz); 5,06-4.99; (1H; m.); 4,88-4,81; (IH; m.); 4,50; (IH; d.; J = 5.90 Hz): 3,13-3.10; (2H; m.); 2,73-2,65; (111: m.); 1.71 1,45; (3H; m.); 1,57; (3H; s.); 1,54; (3H; s.); 1,22 (3H; d.; J = 6,20 Hz); 1,20 (3H.; d.; J = 6.30 Hz); 0,90 (3H; d,;
J = 6,10 Hz); a 0,88; (311; d.; J = 6,20 Hz).
Stupeň b)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2$ /2R4S-hydroxyhydroxykarbamoylmethyl)-4-methyl35 pcntanoylamino/-3-fenylpropionové
Roztok, připravený smícháním 325.0 mg (6,10 mmol) metho.xidu sodného a 396.0 mg (6,10 mmol) hydroxylaminhydrochloridu v 15,0 ml methanolu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Výše zmíněný roztok byl poté zfiltrován přímo do roztoku, získaného rozpuštěním 800,0 mg (2,10 mmol) izopropylesteru kyseliny 2S—/2R—(2.2- dimethy 1-5-oxo-/1,3/-dioxolan 4S-yl)-4methyIpcntanoylamino/-3 fenylpropíonové získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 8) v 10 ml methanolu.
-26VL· — νυντυ lju
Vzniklá reakční směs byla poté ponechána stál v klidu při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin a pote, co byla zahuštěna za sníženého tlaku, byla výsledný zbytek vytřepán mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, vysušena se síranem hořečnatým. zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný zbytek byl překrystalizován z ethylacetátu.
Bylo získáno 465,0 mg žádaného izopropylcsteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxyliydroxykarbamoylmethyl) 4-methyl-pentanoylamino)-3-fenylpropionové ve formě bíle zbarveného, krystalického materiálu, který' byl vysušen za vakua. Výtěžek 58 %.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
7.17-7,12; (5H; m.); 4.83 - 4.76; (IH: m.); 4,53; (111; t.: J = 7,20 Hz); 3,88 (IH; d.: J - 7.10 Hz); 2.95; (2H: d.,: J = 7,10 Hz): 2.78-2.64; (IH; m.); 1,55-1,29; (2H; m.); 1,09; (3H; d.; J = 6,30 Hz); 1,08; (1H: ni.): 0.94; (3H; d.: J - 6,20 Hz); 0.81; (3H; d.; J = 6,50 Hz); a 0.76; (3H; d.; J - 6,50 Hz).
I3C-NMR: delta; (methanol-dj:
175.70; 172.50; 171,50; 156.60: 138.00; 130.40; 129,40; 127,80; 73,20; 70,20; 55,40; 49.30; 39,20; 38,60; 26,60; 23,90; 22,10; 21,90: a 21,60.
Příklad 9
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(1S-hydroxykarbamoylethyl)-4-niethylpěntanoyla m i n o/- 3 - fe ny I p ro p io n o v é ž CONHOH
H
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 4) za použití 1-benzylesteru kyseliny 2-benzy Joxy karbony 1-3 R-izobulyljantarové a izopropylcsteru L-fenylalaninu jako výchozích materiálů.
1 H-NMR; delta; (mcthanol-d4):
7,18-7,05; (5H; m.); 4,94-1,84; (IH;, m.); 4,65 (IH; d.d,; J 10,41; 5,00 Hz); 3,11; (IH: d.d.; J - 14,00; 5,20 Hz): 2.79; (1H; d.d.: J - 13.90: 10,50 Hz); 2,35; (111; d. t ; J - 11.0; 3,10 Hz); 1,96-1,91; (IH; m.); 1,45-1,35: (2H; m.): 1,14; (3H; d.; J 6,30 Hz); 1,08; (3H; d.; .1 - 6,20 Hz); 0,92-0.81 (IH; m.): 0,79; (311; d.; J = 6.40 Hz), 0.72: (3H: d.: J = 6.50 Hz); a 0,47; (3H; d.; J-6,80 Hz).
1 C-NMR; delta; (methanol-d4):
176,50; 160,80; 159,20; 138,40: 130,30; 129,50; 127,80; 70,20; 55,30; 53,50; 49.30; 41,90; 41,70: 36.30; 26,70; 24,50; 22,00; 21,70; 21,70; a 16.50.
Příklad 10
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-(2 R-hydroxy karbamoy I methy lok tainoy lam i no )-3-feny 1propíonové
-27ώ7ουιο du
V nadpise uvedená sloučenina byla připravena analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 7) za použili 4-terc-butylesleru kyseliny 2 R-n-hexy [jantarové a izopropytesteru I-fenylalaninhydrochloridu jako výchozích materiálu.
'H-NMR; delta: (methyl-dj:
7,19 - 7.09; (5H; m.); 4,85-4,75; (111; m.); 4,50: (III: d.d.; J = 8,20; 6.90 Hz); 2,99; (111; d.d.; .1- 13,70; 6,70 Hz); 2,86; (1H; d.d.; J - 13,70; 8.30 Hz): 2,68 2.52; (lil; m.); 2,03-1.92; (2H; m.); 1,48-1,25; (IH; m.); 1.16-1,11; (9H; m.); í.lé; (311; d.; .1 - 6.30 Hz): 1.01; (3H; d.: io J = 6,30 I Iz); a 0,78; (3H: t.; J - 6.20 Hz).
1 C-NMR: delta; (methanol-d.fl.
177,10; 172,50; 170,40; 138,20; 130,40; 129.50; 127,80: 70,10; 55,40: 43,70; 38.50; 36,40; 33,10: 32,80: 30,40: 28,10; 23.60; 22,00; 21.90; a 14,40.
Příklad 11
Příprava cyklopentylesteru kysleiny 2S-/2R-(S-hydroxyhydroxykarbaiiioylmetliyl) 4 methyl20 pentanoylarnino/-3-fcnyl propionové
H
Stupen a)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(2,2-dÍniethyl-5-oxo-/1,3/-dioxolan-4S-yl)-4 methylpcnlanoyIamino/-3 -fenylpropionové
Roztok, připravený rozpouštěním 1.93 g (4,90 mmol) penlafluoresteru kyseliny 2R (2.2 dimethylcthyl -5-oxo-/l,3-dioxolan-4S-y|)-4-mcthylpentanové (viz Mezinárodní patentová přihláška WO 95/19956) a 1,16 g (5.00 mmol) cyklopentylesteru L-fenylalaninu v 50,0 mi .to ethylacetátu byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané předcházející operace, byla reakční směs zředěna s ethylacetátem a promyta postupně s 1M vodným roztokem uhličitanu sodného, 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a konečně se solankou a po vysušení se síranem hořečnatým, byla směs zfíltrována a za 35 sníženého tlaku byla zahuštěna.
-28v/. í7ouio ου
Výsledný produkt byl přečištěn chromatografii na sloupci silikagelu za použití směsi 5% methanolu v dichlormethanu. jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a za sníženého tlaku byly zahuštěny .
Bylo získáno 305,0 mg žádaného cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R--(2.2--dimethyl--5 oxo/l,3/-dioxolan4S-yl)-4-niethylpcntanoylamino/-3-fenylpropionové ve formě bílé zbarvené, pevné látky ve výtěžku 28,0 %.
'H-NMR; delta; (CDCh):
7,32-7.15 (5H; in.); 6.42; (IH; d.; > 7.50 Hz); 5.21-5,15 (IH; m.); 4,87-4.80 (1H; m.); 4,50; (IH; d.) J 5,90 Hz); 3J 1 3.08; (211; m.); 2,73-2,65; (111; tm); 1.83-1,55; (11H; tm); 1,58; (3H; s,); 1.53; (3H; s); 0,89: (3H; d/. J 6.00 Hz); a 0.88; (3H; d.; J = 6,10 Hz).
Stupen b)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S /2R-(S-hydroxyhydroxykarbamoylmethyl)-4-methyl~ pcntanoylamino/-3-fcnylpropionové
Roztok, připravený smícháním 100,0 mg (1.90 mmol) methoxidu sodného vc 3,0 ml methanolu byl smíchán se 122,0 mg (1,90 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a potě byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2.0 hodin.
Výše zmíněný methanolický roztok hydroxylaminu byl poté zfiltrován přímo do roztoku, získaného rozpouštěním cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R-(2.2 dimethyl-5-oxo-/1.3/ -dioxolan4S-y|)-4 methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové. připraveného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 11 v 10,0 ml methanolu. a tato směs byla poté za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl znovu rozpouštěn v ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt s IM roztokem kyseliny chlorovodíkové a se solankou, poté byl vysušen se síranem hořečnatým, zfiltrován a filtrát byl za sníženého tlaku zahuštěn.
Výsledný zbytek bvl překrystalizován ze směsi ethy lacetátu a hexanu.
Bylo získáno 55,0 mg Žádaného cyklopentylesteru kyseliny 2S /2R-(S-hydroxyhydroxykarbamoylrncthyl) 4-methylpcntanoylamino/-3-íenylpropionové ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 18 %.
1 H-NMR; delta: (methanol-d4);
8,23; (111; d.; J = 7,30 Hz); 7,20-7,09; (5H; im); 5,99-5,95; (1H; m.); 4,53: (IH; d.d.; J - 14,60; 7,30 HZ); 3,88; (IH; d.; J - 7,00 Hz); 2.94; (2H; d.; J - 7.40 Hz); 2.73-2,64; (IH, m.); 1.80-1,30; (10H; m.); 1.09-1,01; (1 H; m.); 0,81; (3H; d.i J = 6,50 Hz); a 0,76; (311; d,; J = 6.40 Hz), bC NMR; delta: (methanol -dj):
175,80; 172,80; 172.60; 138,00; 130,40; 129,50; 127.90; 79,60; 73.20; 55,40; 49,20; 39.10; 38.70; 33,50; 26,70; 24.60; 24.00; a 22.10,
Příklad 12
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S—(3S—hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamíno)-3S-niethylpentanové
-29^/νυ-τυ du
Stupeň a)
Příprava cy klopen ty testeru N-benzyloxykarbony! L izoleucinu
Reakční směs, připravená rozpuštěním lO.Og (37,70 mmol) N-benzyloxykarbonyl-L-izolcucinu ve 150.0 ml dichlormethanu a smícháním tohoto roztoku se 7,94 g (41,50 mmol) N-(3-diniethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiiniidhydrochloridu. 3.90 g (45.20 mmol) cyklopentanolu a 20,0 mgN.N· dimelhylaminopyridinu byla ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu io 18.0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs postupně promyta s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sc solankou a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo za 15 sníženého tlaku odstraněno.
Bylo získáno 10.99g žádaného vyklopen tyl esteru N-bcn/y I o xy karbony 1-L- izoleucinu ve formě bezbarvé látky olejovité konzistence ve výtěžku 87,0 %.
IINMR; delta; (CDCI;):
7.44 -7.30; (511; m): 5.37 5.34; (lil; m): 5.22 5.18; (lil; ni); 5.11; (2H; s.); 4,33-4,27; (IH;m.); 1.90-1,55; (10H; m.); 1.51-1,35; (IH: tn.); 1.28-1.20; (211; m.): 0,93 (3H; ď; J = 6,90 I Iz); a 0,91 (3H; d.; J - 7,0 Hz).
Stupeň b)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S (3S-hydroxykarbamoyl 2R-izobutylhcx-5-cnoylamino)-3S-mcthylpentanové
V předcházejícím, výše popsaném Stupni a). Příklad 12) získaný cyklopentylcstcr N-benzyloxykarbonyl-L-izolcucinu byl konvertován na žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu analogickými chemickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 6).
‘Η-NMR; delta: (mcthanol-d4):
8,40; (1H; d.; J - 7,90 Hz); 5.64- 5,47: (1H: m,); 5,09-5,04; (1H; rn.); 4,93-1,85; (211; m.);
4,25-4,19; (IH; m.); 2,56-2,49; (IH; m.); 2,24-2,04; (2H; m.); 1.98-1.88: (IH; m.); 1.79-1,18: (12H: ni.): 1.22-1,10; (1H; m.); 1,00-0.96; (1H; m.); a 0,95-0.73; (12H; m.).
k’C-NMR; delta; (methal—d4):
176,60; 172,60; 172,40; 165,90; 142,30; 136,00: 117,50; 79,30; 58.50: 47,70; 41,70: 37.90;
33,50; 26,80: 26.50; 24,60; 21.80: 16,00: a 1 1,40.
-30/uvru uu
Příklad 13
Příprava 2-methoxyethylesteru kyseliny 2S—(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové
Stupen a)
Příprava 2-methoxyethylesteru N-(karbobcnzyloxy)-L-fenylaninu
K roztoku, připravenému rozpuštěním 10.00 g (33,40 mmol) N-(karbobcnzyloxy) L-fenylalaninu v 75,0 ml dimethylformamidu bylo postupně přidáno 6.80 g (50.10 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhvdrátu, 7.70 g (40,10 mmol) N (3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiirnidhydrochloridu, 2,80 g (36,80 mmol) 2-methoxycthanolu a katalytické množství 4-N,N-dimethylaminopyridinu.
Vzniklá reakční směs, která byla míchána přes noc při teplotě místnosti, byla poté za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok byl postupně promyl s IM roztokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen se síranem sodným, /filtrován a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Bylo získáno 8,80 g žádaného 2-methoxyethylesteru N-(karbobenzyloxyH -fenylalaninu, ve formě žlutě zbarvené látky, pěnovitého charakteru ve výtěžku 74,0 %.
!H-NMR; delta; (CDCI0;
7,44-7,12; (Ι0Η: m); 5,27; (1H; d.); 5,11; (2H; s.); 4,72; (111; d.d.): 4.26; (2H; m.); 3,57; (2H; t.t.); 3,38; (3H; s.); a 3,15; (2H; m.).
Stupeň b)
Příprava 2-methoxyethylestcru L -fenylalaninu
Roztok, připravený rozpouštěním 4.40 g (12.30 mmol) 2-methoxyethylesteru N-(karbobenzyloxy-L-fenvlalaninu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 12) v 75,0 ml ethanolu byl smíchán s kaší, připravenou rozmícháním 440,0 mg palladiového katalyzátoru na aktivním uhlí (10% palladium na aktivním uhlí v 10 ml ethylacetátu).
Vzniklou suspenzí byl poté proháněn plynný vodík po dobu 3,0 hodin. Poté byla reakční směs /filtrována a za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 2.50 g žádaného 2-methoxyethylesteru L fenylalaninu ve formě bezbarvé látky, olejovite konzistence ve výtěžku 92,0 %.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
-31 νζ υυ
7,35-7,20 (5Η, m), 4.27 (2H, m), 3,79 (1H. m), 3,57 (2H, m). 3.38 (3H. s), 3,10 (1H, d.d). 2,90 (1H, d.d) a 1,64 (211. s).
Stupeň c)
Příprava terc-butylesteru kyseliny 2S-{ lR-/IS-(2-methoxyethoxykarbonyl)-2-fcnylethylkarba* moyl/-3-inethylbutyl {pent—4-enové
K roztoku, připravenému rozpouštěním 910,0 mg (4J0mmol) 2-methoxyethylcsteru L-fenyl10 alaninu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b), Příklad 13) ve 15,0 ml dimcthylformamidzu, byl postupně přidán 1,0 g (3.70 mmol) 3S-terc-butoxykarbonyI-2R-izobutylhex-5-enové kyseliny, 750,0 mg (5,60 mmol) 1 hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT), 850,0 mg (4,40 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl) NT-ethylkarbodiimidhydrochloridu, a 560,0 mg (5,60 nnnol) N methylmorfolinu.
Vzniklá reakční směs byla nejprve míchána při teplotě místnosti přes noc a pté byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbyt ke byl vyjmut do ethylacetátu, a získaný roztok byl promyt posutpně s IM roztokem kyseliny chlorovodíkové s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solankou. Poté byl zmíněný roztok vysušen se síranem sodným. 20 /filtrován a za sníženého tlaku byl zahuštěn. Výsledný produkt byl přečištěn chromatografii na sloupci za p oužití směsi 1,0 až 2,0%methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.
Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a za sníženého tlakuk byly zahuštěny.
Byl získán 1.0 g Žádaného terc-butvlesteru kyseliny 2S—-{1R-/IS (2 methoxyethoxykarbonyl)2-fenylethvlkarbamoyl/-3 melhylbiityl}pent-4-enové ve formě bělavě zbarvené látky gumovité konzistence ve výtěžku 58,0 %.
'll-NMR: delta: (CDCh):
7,32-7.17; (511; m.): 6,00; (IH; d.); 5.65 (IH; m.); 4.98: (311; rn.): 4.28; (2H; m.); 3.56: (211: m.):
3.38: (3H; s.); 3.20; (1H; d.d.): 3.07; (IH; d.d.); 2,45, (IH; m.); 2.35; (III; ni.); 1.97; (IH: m.);
1,65; (111; m.): 1.49; (l H; ni.); 1.42: (911: s.): 1.06: (1H; m.); a 0.85; (6H; 2x d.).
Stupeň d)
Příprava 2-methoxyet hýle steru kyseliny 2 S—(3 S hydroxy kar bony 1-2 R-i zobu tyl hex-5-enoylamino)-3-fenyIpropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1.0 g (2,10mmol) terc-butylesteru kyseliny 2S-{IR-/1S (240 methoxyetlioxykarbonyl)-2-fcnyletliylkarbamoyl/-3-mcthylbutyl} —penl 4-enové, získaného v rámci předcházejícího, výše pospaného Stupně c), Příklad 13) ve 6,0 ml směsi, připravené smícháním kyseliny trifluoroctové a dichlormethanu (1 : 1) byl ponechán stát v klidu, při teplotě 5,0 °C přes noc.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a následně zpracována azcotropicky s toluenem. Výsledný produkt byl překrvstalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 387,0 mg žádaného 2-methoxyethylcsteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbonyl-2Rizobutylhex-5-cnoylamino) 3 -fenylpropionové vc formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 50 44,0 %.
rn 7IJU7O ου 'H-NMR; delta, (CDCh):
7,33-7,13; (511; m.); 6.22; (IH; d.); 5.65; (IH. m.): 5.08-4.94; (311; m.); 4.38 4,24; (2H; m.); 3,61; (2H; m.); 3,40; (3H; s.); 3,26; (lil; d.d.); 3.09; (1H: d.d.); 2.55 (lil; in.); 2.41; (2H; in.); 2,03; (1H; m. IH; 1.66; (1H; d.t.); 1.49; (IH; m.); 1.16 (1H; m); a 0.86; (6H; 2x d.).
Stupeň e)
Příprava 2-methoxyethylestcru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex- 5-enoyiamino) -3-fenylpropionové
K roztoku, připravenému rozpouštěním 375.0 mg (0.90 mmol) 2-methoxycthylesteru kyseliny 2S (3 S-hydroxy karbony 1-2 R-i zobu ty lhex-5-cnoy lam ino)-3-tenylpropionové, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně d), Příklad 13) v 5.0 ml dimethylformamidu a vychlazenému v chladicí lázni, obsahující směs ledu a vody bylo přidáno za stálého míchání 205,0 mg (117,0 mmol) N-(3 dimethylaminopropylj-N-cthylkarbodiimidhydrochloridu a 145.0 mg (1,10 mmol) 1 hydroxybenzotriazolhydrátu.
Po uplynutí 2,0 hodin, byl k reakční směsi přidán při uvedené teplotě (za chlazení) roztok, získaný rozpuštěním 93.0 mg (1,30 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 136.0 mg (1,30 mmol) N methyl morfol inu v 5,0 ml dimethylformamidu. Poté, co byla tato reakční smčs vytém pérována na teplotu místnosti, byla míchána pres noc.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s 5% vodným roztokem uhličitanu sodného, a poté s vodou a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována a za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 185.0 mg žádaného 2-methoxyethylcsteru kyseliny 2S (3S-hydroxykarbamoyl2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-fcnylpropionové vc formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 48,0 %.
'11-NMR; delta: (methanol dj):
7,20-7.05; (5H; m ); 5,33: (IH; m.); 4,79-4,67; (411; m_); 4,15 (2H, m,): 3,48; (2H. m.): 3.25 (3H: s): 3.15 (IH: in.) 2.80; (111; d.d.: J = 10,90; 13.90 Hz): 2.37; (Ih; d.t.; J - I 1,10; 3,20 Hz): 1,90; (111; d.t.; .1 = 11.40:3.40 Hz); 1,77; (I H; m.); 1.44- 1.18; (3H; š.m.); 0,91; (111; m.); 0.79: (3H; d.; J = 6,40 Hz); a 0.72; (311; d.; J - 6,50 Hz).
' 'C-NMR; delta; (melhanol~d4):
176.40; 172.80; 172,40; 138.30; 136,10; 130,30; 129,50; 128,0; 117,30; 71.30; 65.20; 59.10; 55.00; 47,90; 41,60; 38,20; 35,70; 26,60; 24,60: a 21.60.
Příklad 14
Příprava 2-mcthoxyethylestcru kyseliny 2S-/2R-( i S-hydroxykarbamoylcthyl)—%mctliylpen t a η ον I a ni i n o/-3 - feny 1 prop i on o vé
-33ve du
Stupeň a)
Příprava dibenzylestcru kyseliny 2—| 1 R-/lS--(2-methoxyethoxykarbonyl)-2-fenylcthyIkarba5 tnoy I /~3—met h y 1 bu tv I} m a 1 o n o vé
Roztok, připravený rozpouštěním 4,06 g (10,20 mmol) 1-benzylesteru kyseliny 2-benzyloxykarbonyl-3R-izobutylbutandiové 2,50 g (11,20 mmol) 2-inethoxyethvlesteru L-fenylalaninu (viz Příklad 13) publikovaný výše 2,06 g (15,30 mmol) 1-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT) io 1.54 g (15.30 mmol) N methylmorfolinu a 2,34 g (12,20 mmol) N-(3-dimetliylaminopropyl)N'etliy Ikarbodíimidhydrochloridu ve 25,0 ml d i methyl formani idu byl míchán při teplotě místnosti po dobu 18.0 hodin.
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna 15 a výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok byl promyt postupně 1M vodným roztokem kyseliny citrónové (kys. citrónová = 2-hydroxypropan-l,2,3-trikarboxylová kyselina), dále s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a se solankou. Zmíněný roztok byl poté vysušen a síranem sodným, zfiltrován a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Výsledný produkt byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití směsi 2,0 až 3% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla.
Frakce, obsahující produkt byly spojeny a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 4,89 g žádaného dibenzy lestcru kyseliny 2-{ i R-/IS-(methoxyethoxykarbonyl)--2feny lethylkarbamoyl/-3-methylbutyl}malonové ve výtěžku 80,0 %.
'H-NMR; delta; (CDCl,):
7.39-7.13: (I5H; š.m.); 6.30; (IH; d.); 5,13; (3H; m.); 4,90; (IH; m.): 4.23; (2H; m.); 3.86; 30 (lil; d.); 3,48; (311: m.): 3,35; (311; s.); 3.14; (1H; d.d.); 2,96; (211; nt.); 1,68 -1.45 (2H; m.); 1.00;
(IH; m.); 0.78; (3H; d.); a 0,77; (3H; d.).
Stupeň b)
Příprava 2-11R—/1S—(2- methoxyethoxykarbonyl) 2 fenylethylkarbamoyI/-3-mcthylbutyl }akrylové kyseliny
Roztok, připravený rozpouštěním 4,88 g (8.10 mmol) dibenzylesteru kyseliny 2-{lR-/'IS (2methoxyethoxykarbonyl)-2 fenylethylkarbamoyl/-3 methylbutyl |malonové získaného v rámci 40 předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 14 ve 25.0 ml ethanolu byl smíchán se
490,0 mg palladiového katalyzátoru připraveného ve formě kaše 10% palladia na aktivním uhlí v 5.0 ml ethylacetátu. Poté byl vzniklou suspenzí proháněn plynný vodík po dobu 2.0 hodin.
Po skončení výše popsané předcházející operace, byla reakční směs /filtrována a smíchána se 45 830,0 mg piperidmu (9.70 mmol) a 0,79 ml (9,70 mmol) 37% (hmotnostní poměry vodného
-34UU roztoku formaldehydu. Vzniklá směs byla poté ponechána stát v klidu při teplotě místnosti po dobu 18.0 hodin. Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl suspendován v ethylacetátu. Tento roztok byl poté promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělená vodná fáze byla okyselena pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové na pH 1,0 a poté byla extrahována s cthylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Bylo získáno 2.21 g žádaného 2 flR-/IS-(2-mcthoxyethoxykarbonyl)-2-fcnylethylkarbamoyl/“3-mcthyIbutyl]akrylové kyseliny ve formě bíle zbarvené, pevné látky, voskovilého charakteru ve výtěžku 70.0 %.
‘1I-NMR; delta: (CDCIj):
7.27 7,06: (511; š.m.): 6.50; (lil; d_); 6.43; (1H; s.); 5,85; (111; s.); 4.92; (1H; m.); 4,29; (2H; m.); 3,59; (2H; t.); 3.48; (III: m.); 3.39; (3H: s): 3,12; (2H; m.); 1,79; (111; m.); 1,51; (2H; m.); 0.90; (3H; d.); a 0,87; (3H. d.).
Stupeň c)
Příprava 3R-/1 S-('2-mcthoxyethoxykarbonyl)-2- fcnylethylkarbamoyl/ 2S,5-dimethylhexanové kyseliny
Roztok, připravený rozpuštěním 2,21 g (5,65 mmol)2-{ !R-/lS-(2-methoxyethoxykarbonyl)-2fenylcthylkarbamoyl/-3-melhylbutyi; akry love kyseliny ve 40,0 ml ethanolu byl reagován s 220,0 mg palladiového katalyzátoru, připraveného ve formě kaše 10% palladia na aktivním uhlí v 5.0 ml ethylacetátu. Poté, co byl vzniklou suspenzí proháněn plynný vodík po dobu 4,0 hodin byla reakční směs zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Bylo získáno 1,96 g žádané kyseliny 3R-/1S (2-methoxyetho\ykarbonyl)-2-fenylcthylkarbamoyl/-2S,5-dimethylhexanovc kyseliny ve výtěžku 88.0 %.
'll-NMR; delta; (CDCI,):
7.31-7,14 (5H; m.); 6.49; (lil; d.); 5,55; (lil; š.s.); 4,98: (IH; m.); 4.27; (2H; in.): 3.57: (211; m.); 3.37; (3H; s.); 3.19; (111; d.d.); 3.07; (1H; m.); 2,57; (I Η; l.); 2.44; (111; m.); 1,71 -1.42; (211; in ); 1.11; (IH; m.); 1.00; (211: d.); 0.85: (3H: d.): a 0.84; (311; d ).
Stupeň d)
Příprava 2-methoxyethylcsteru kyseliny 2S-/2R-( I S-benzyIoxykarbamoylethyl)-4-methylpentanoy lam ino/-3-feny Ipropionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1.96 g (5.0 mmol) kyseliny 3R-/IS (2-methoxycthoxykarbonyl)-2-fenylethylkarbamoyl/-2S.5-dimethylhexanovc, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c) ve 30.0 ml dimethy lformamidu byl smíchán s 810.0 mg (6,00 mmol) 1-hydroxybcnzotriazolhydrátu, 740,0 mg (6.00 mmol) O-bcnzyl hydroxy lamí nu a 1.15 g (6,00 mmol) N (3-dimethylannnopropyl%N'-cthylkarbodiimidhydrochloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se solankou. Poté byl zmíněný roztok vysušen se síranem sodným, zfiltrován, a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
Výsledný produkt byl překrv stal izován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
•35ν/ χ.νσυ·+σ ου
Bylo získáno 1,63 g žádaného 2-methoxyethylesteru kyseliny 2S /2R (IS benzyloxykarbamoylcthyl)-4-methylpentanoylaniino/-3-fcnyIpropionovc ve výtěžku 66,0 %.
’Η-NMR: delta: (CDCh):
9,21; (IH, s.): 7,41-7.14; (10H; m.); 6,37: (1H: d.); 4,91; (3H; s.); 4,27; (2H; m.): 3,56: (211; t.; 3.36; (3H: s.): 348: (III: d.d.): 3.05:(111: d.d.): 2.44: (IH: ni.): 2J8(1H: m.); 1.78; (lH:s): 1.47; (2H; m); 1,04; (IH; m.); 0.85; (3H; d.); a 0.81; (3H; d.).
io Stupen e)
Příprava 2-metlioxycthylcsteru kyseliny 2S-/2R-(1 S-hydroxykarbamoylethyl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové
Roztok, připravený rozpouštěním 1,62 g (3,30 mmol) 2-methoxycthylestcru kyseliny 2S-/2R(IS-benzyloxykarbamoylethyl)-4-inethylpentanoylaniino/-3-fenylpropionové ve 30.0 ml ethanolu byl smíchán se 160.0 mg palladiového katalyzátoru získaného ve formě kaše z 10% palladia na aktivním uhlí v 5.0 ml ethylacetátu. Vzniklou reakční směsi byl poté po dobu 2,0 hodin proháněným plynný vodík.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs /filtrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný produkt byl překrv sta lizo ván ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 942.0 mg 2-methoxyethylestcru kyseliny 2S—/2R—(lS-hydroxykarbamoylethyl)-425 methylpentanoy lamino/ 3 fenylpropionové ve formě bíle zbarvené, pevné látky a ve výtěžku 71,0%.
'H-NMR; delta; (methanol d.;):
7,16-7,06; (511; m.); 4,70; (IH; m.); 4,14; (2H; t.; .1 = 4,70 Hz); 3.47; (2H: m_); 3,25: (3H; s.):
3o 3.18; (IH: m.); 2,82; (IH; d.d.; J - 10.50; 13,90 Hz); 2,34: (III; (ni.); 1,94: (111; m.); 1,40; (2H; ni.): 0.89; (IH: m.); 0,89 (1H; m.); 0,78; (3H; d.; J - 6,40 Hz); 0,72; (3H; d.; J - 6,40 Hz); a 0.48; (311; d.d-6,80 Hz).
bC-NMR; delta; (mcthariol-d4):
176,60; 174,40; 172,80; 138,40; 130,30; 129,50; 127,80; 78,80; 71,30; 65,20; 59,10; 5540;
48,60; 42,00; 4 i ,70; 36,30; 26,80; 24,60; 21,70; a 16,50.
Příklad 15
Příprava 2-methoxyethylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobiitylhexaiioylamino)-3.3-dimethylniáselné
- 36á* ZI_»V”FL> UU
Stupeň a)
Příprava terc-butylesteru kyseliny 2S-| IR /1 S-(2-methoxyethoxykarbonyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl/-3-mcthy Ibutyl} pent-4-enové
Roztok, připravený rozpouštěním 840,0 mg (4,40 mmol) 2-methoxycthylesteru L-terc-leuciiiu, získaného analogickým postupem, jak 2-mcthoxycthylesler L-fenylalaninu (viz Příklad 13 popsaný výše) v 15,0 ml dimethylformamidu byl smíchán postupně s 1,09 g (4,00 mmol) kyseliny 3S-terc-butoxykarbonyl-2R-izobutylhex-5-enové, 820.0 mg (6.1 mmol) 1-hydroxy10 benzotriazolhydrátu (IIOBT). 610,0 mg (6,10 mmol) N- methoxymorfolinu (NMM) a 930,0 mg (4.90 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-Nf-cthylkarbodiiniidhydrochloridu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Vzniklá reakční směs byla za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vyjmut do ethyl1? acetátu. Vzniklý roztok byl promyt postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se solankou. Organická fáze byla poté vysušena se síranem sodným, /filtrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci za použití směsi 1% methanolu 20 v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující Žádaný produkt byly spojeny a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,02 g žádaného terc-butylesteru kyseliny 2S—{1R /lS-(2-methoxycthoxykarbonyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl/“3-melhylbutyl|-pent-4-cnové ve formě bělavě zbarvené 25 pevné látky a ve výtěžku 57.0 %,
Ή NMR; delta; (CDCI,):
6.14; (IH; d.); 5.73; (IH; m.); 5.04; (211: m.|; 4.48; (IH; d.); 4.28; (2H; m.); 3.59; (211; t.); 3.36: (311; s.); 2,49; (3H; m.); 2,26; (2H; m.); 1.68 (III: in.); 1.47; (9H; m); 1.12; (211; m.); 1.09; jo (9H; s); 0.90; (311; d.); a 0,86; (311; d.).
Stupeň b)
Příprava kyseliny 2S—{ 1 R-/lS-(2-methoxycthoxykarbonyl)-2.2-dimethylpropylkarbamoyl/-335 methylbutyljpent 4-enové
Roztok, připravený rozpouštěním 1,00 g (2,30 mmol) terc-butylesteru kyseliny 2S-| IR-/IS-(2met h oxy et hoxy ka r bony 1 )-2,2-d i methy lpropylkarbamoyl/-3 -methy Ibutyl} pent-4-enové, získáucho v rámci předcházejících, výše popsaného Stupně a) Příklad v 6,0 ml směsi kyseliny 4u trifluoroctové a dichlormethanu (1:1) byl ponechán stát v klidu při teplotě 5,0 °C přes noc.
Pote byla vzniklá reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a následně byla zpracována azeotropicky s ethylacetatem a toluenem.
Bylo získáno 870.0 mg žádané kyseliny 2S-{ IR /lS(2~mcthoxyclhoxykarbonyl)-2,2-dimethylpropylkarbamoyl/-3-methyIbutyl }pent—4-enovc ve formě žlutě zbarvené látky, gumovité konzistence ve kvantitativním výtěžku.
1II—NMR; delta; (methanol-d4);
8.21: (1H; d.); 5,64; (lil; m.); 4,92; (3H; m.); 4,26; (1I I; d.); 4,14; (2H; m.); 3.49; (211; m.); 3,24:
(3H; s,); 2,67; (III; m.); 2.44 (lil; m.): 2,16 (3H; m.); 1.60-1,32; (3H; m).; 1,02; (IH; ni.); 0.91; (911; ni.); a 0.77; (611; m.).
-37*/<>111(1 uu
Stupeň c)
Příprava 2-mcthoxyethylestcru kyseliny 2S-(3S-bcnzyloxykarbamoyl- 2R-izobutylhcx-5enoylamino)-3,3-dimethylmáselné
Roztok, připravený rozpouštěním 463,0 mg (1,20 mmol) kyseliny 2S {1 R-/lS-(2-melhoxyethoxykarbonyl)-2.2-dimethylpropylkarbamoyl/~3-mcthylbutyl}pent-4-cnové. získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b) Příklad 15) v 5.0 ml dimethylformamidu by l postupné smíchán se 195,0 mg (1,40 mmol) l-hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBT), dále se
276,0 mg (1,40 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-Nr-ethylkarbodiimidhydrochloridu a
177.0 mg (1,40 mmol) O-benzyl hydroxy laminu a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.
Pote byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a extrahována do ethylacetátu. Vzniklý 15 roztok byl promyt postupné s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a nakonec se solankou. Organická fáze byla následně vysušena se síranem sodným, zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu.
Bylo získáno 106,0 mg 2-methoxyethylestcru kyseliny 2S-(3S--benzyloxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino) 3,3—d i methyl máselné ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 18,0%.
Ίΐ-NMR; delta; (CDCh):
9,03; (IH; s.); 7.42-7.34: (5H; m.); 6.26; (IH; d.); 5.65; (IH; ni.); 4,97; (411; m.); 4,42; (III; d.); 4.28; (2H; m.); 3.58; (2H; t.|; 3.35; (3H; s.): 2.57-2.26: (4H; ni.); 1.47; (2H; m.): l.l 1; (IH: m.); 1.00; (9H: m.); 0.89; (3H; d.): a 0,83; (3H; d.).
so Stupeň d)
Příprava 2-mcthoxyethvlesteni kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhexanoyla i n i n o )-3.3 -d i m e t h y I m á se 1 n é
Roztok, připravený rozpuštěním 95.0 mg (0,20 mmol) 2-methoxycthylestcru kyseliny 2S—(3S— benzyloxykarbamoyI-2R izobutylhcx-5--enoylamino)-3,3-dimethylmáselné, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), Příklad 15 ve 20,0 ml ethanolu byl smíchán s 10.0 mg palladiového katalyzátoru, připraveného vc formě kaše a 10% palladia na aktivním uhlí ve 3,0 ml ethylacetátu. Vzniklou suspenzí byl proháněn plynný vodík po dobu 4,0 hodin.
Cl
Po skočení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs zfiltrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný produkt byl přečištěn preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií. za použití sloupce s Cl 8 oxidem křemičitým a směsi, připravené smícháním 70% methanolu a 30,0% vody za přítomnosti 0,1% kyseliny trifluoroctové, jako elučního 15 činidla, frakce, obsahující žádaný produkt byly spojeny a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Získaný produkt byl rozpouštěn v dichlormethanu a promyt s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného. Organický roztok byl poté vysušen se síranem sodným, zfiltrován, a za sníženého tlaku byl zahuštěn.
5() Bylo získáno 40,0 mg žádaného 2 methoxyethylesteru kyseliny 2S%3S-hydroxykarbamoyl-2Rizobutylhexanoy lamino) 3,3-d i methyl másel né vc formě bíle zbarvené, pevné látkv ve výtěžku 52,0%.
'11—NMR; delta; (methanol-d4):
-38V. Z. 4. ZUVTl» UV
8,28; (IH; d.; J = 8,70 Hz); 4,27: (III: d.; J -= 8.80 Hz; 4,14; (2H; m.); 3.49; (2H; t.; J = 4,70 Hz):
3,24; (3H; s.): 2,57; (111; d.t; J - 10.90; 3.10 Hz); 2,07; (1H: ni.): 1,50 0,99; (7H; š.m.); 0,95; (911; s.): a 0,91 - 0.72; (9H; m.).
1 'C-NMR delta; (methanol-dj:
177,00; 173,20; 172,20; 71,40; 64,60; 62.60; 62,50; 58,90; 47,90; 47.80; 41,80; 34.90; 34,30; 27,30; 26,80; 24.50; 21.80; 21,50; a 14,30.
Příklad 16
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoylmcthoxymethylM-int‘thylpentanoylamino/-3-fenylpropionovc
Stupeň a)
Příprava 2R-(S benzyloxykarbanwylmethoxymethyl)-4-met.liylpentnaové kyseliny
Roztok, připraveny rozpuštěním 609,0 mg (3,27 mmol) 3R- izobutyl-MS-mcthoxy-dihydrofuran2.5 dionu (viz Mezinárodní patentová přihláška WO 97/02239 a 403,0 mg (3,27 mmol) O-benzylhydroxylaminu v 5.0 ml ethylacetátu byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a bylo získáno 1,01 g žádané 2R (S-benzyloxykarbainoylmcthoxymethyl)-4-metliylpentanové kyseliny ve formě bíle zbarvené látky, pěnovitého charakteru ve výtěžku 100,0 %.
'H-NMR; delta; (CDCI.O:
7,43-7,36: (5H; m.); 5.00^1,89; (211; m.); 3,90; (lil; d.; J = 6,00 Hz); 3,34; (311; s.): 2.91-2,84; (1H; m.); 1,74-1.65; (2H; m.); 1.35-1.24; (IH; rn.); 0,94-0,89; (6H; 2x d.).
Stupeň b)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2 S-/2R-( S-benzy loxykarbamoyl methoxy methyl)-4 methoxypentanoylamino/-3-feny (propionové
Roztok, připravený rozpuštěním 1,01 g (3,30 mmol) kyseliny 2R (S-benzy loxykarbamoylmethoxymcthyI)-4-methylpentanové získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 16 (při teplotě 0 °C) v 15,0 ml tetrahydrofuranu by l smíchán s 810.0 mg (3.90 mmol) izopropylesteru 1-fcnylalaninu a 750.0 mg (3,90 mmol) N-(3-dimethylaminopropyI)-N,-ethylkarbodiimidhydrochloridu a vzniklá reakční směs byla vytemperována na teplotu místnosti a míchána podobu 18,0 hodin.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný zbytek byl vyjmut do dichlormethanu a vzniklý roztok byl postupně promyt s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové.
-39s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec se solankou. Organická fáze byla vysušena se síranem sodným, /filtrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna.
Výsledný produkt byl přečištěn chromatografii na sloupci za použití směsi 2% methanolu 5 v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,39 g žádaného izopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-benzyloxykarbamoylmethoxy methy I )-4-rnethy I pentanoy lam i no/-3·-feny Ipropionovč ve formě bíle zbarvené látky ve ni výtěžku 85 %.
'H-NMR delta; (methanol-d.j):
7,35-7,08; (10H; m.); 4,83; (IH. m.): 4,79: (2H; s.); 4,58; (IH; m.). 3.32: (IH; d.); 3.00; (IH; m ); 2.94; (3H; s.); 2,86; (IH; m); 2,59; (IH; m.); 1,36; (2H; m.); 1,14; (IH; m.); 1,07; (6H;
d.d.); 0,77; (3H; d.); a 0,72; (3H; d.).
Stupeň c)
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S /2R—(S-hydroxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methy 120 pen tanoy 1 am i no/-3 - fen y 1 p rop i o n o vc
Roztok, připravený rozpuštěním 1,37 g(2.80 mmol) izopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S~bcnzyloxykarbamolymethoxymethyl)-4-mcthylpentanoylamino/-3-f€nypropionové vc 30.0 ml ethanolu byl smíchán se 274,0 mg palladiového katalyzátoru připraveného ve formě kaše z 10% 25 palladia na aktivním uhlí v 5,0 ml ethylacetát. Vzniklou suspenzi byl pote proháněn plynný vodík po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs /filtrována a za sníženého tlaku byla zahuštěna. Výsledný produkt byl překrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu. 30 Bylo získáno 778.0 mg žádaného izopropylesteru kyseliny 2S-/2R (S-hvdroxykarbamoylmet hoxv met hy 1 )-4-m e t hy lpěn tanoy lam i no/ -3-feny Ipropionovč ve formě bíle zbarvené, pevné látky ve výtěžku 70,0 %.
‘H-NMR delta; (methanol d4):
7.12; (5H; m.); 4.85; (IH; m.); 4.59; (IH; d.d.: J ~ 8,20; 6.20 Hz); 3,39; (lil; d.; J - 9.70 H);
3.02; (3H; s.); 2,92; (2H; m.); 2,63; (IH; d.t. J = 11,10; 3.40 Hz); 1,44; (2H; m.); 1.11; (3H; d.; J - 6,20 Hz): 1.03; (311; d.; J - 6.30 Hz); 0,87; (IH; m.); 0,80; (3H; d.; J = 6,40 Hz); a 0,75; (311; d.; J = 6.4 Hz).
4o i?C- NMR; delta; (methanol-d4):
175,30; 172,40; 169,40; 138,20; 130,30; 129.40; 127,70; 82.80; 70,10; 58.00; 55.40; 48,70; 38,40; 26.50; 24,30; 22,00; 21,90; a 21,80.
4? Příklad 17
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-J2R-/I S-hydrokarbamoyl-2 (thienyl-2-ylsulfanyl)et hy l/-4-met hy lpěn tanoy lam i no J—3-feny Ipropionovč
-40cz. zvaiMo no
Stupeň a)
Příprava kyseliny 3R-( IS-i zopropoxy karbony 1-2-feny lethy Ikarbamoyl )-5-methy 1-2 S-(thienyl2-ylsulfanylmethy l)hexanové
Roztok, připraveny rozpouštěním 1.67 g (4,50 mmol) kyseliny 2-/1 R-( I S-izopropoxykarbonyl2-feny lethy lkarbamoyl)-3-methyl butyl/ 2 propanové (meziprodukt z Příkladu 5) v 5,0 ml propan-2-olu byl smíchán s 1.03 g (8,90 mmol) 2-merkaptothienylu vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 60,0 °C za nepřístupu světla po dobu 72,0 hodin.
Poté byla reakční směs za sníženého tlaku zahuštěna a výsledný produkt byl přečištěn chromatografií na sloupci, za použití směsi 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla. Frakce, obsahující žádaný produkt, byly spojeny a za sníženého tlaku byly zahuštěny.
Bylo získáno 1,08 g žádané kyseliny 3R-( 1S-izopropoxykarbonyl 2-fenylethylkarbamoyl)-5methyl 2S (thienyl—2- yl) siilfanylmelhyl)hcxanové ve íorrnč bělavé zbarvené látky, pčnovitého charakteru ve výtěžku 49,0 %.
'H NMR; delta: (CDCl·,):
7.36-7.27: (411; m ); 7,18: (211; m.); 7.05: (III: ni.): 7.00: (lil: ni.): 6.35: (1H: d.); 5.07: (IH; m.); 4.85; (1H; m.); 3,23; (2H; m.): 3.08: (1H; d.d.); 2.79 2.59; (3H; ni.); 1.59; (2H; m.); 1.25; (6H; t.); 1.17; (IH; m.); a 0,86; (611: 2x d.).
Stupeň b)
Příprava izopropvlesteru kyseliny 2S-{2R-/lS-hydroxykarbamoyl 2 (thienyl 2 ylsulfanyl)elhyl/-4-mcthylpentanoylammo|-3-lcnylpropionovc
Roztok, připravený rozpouštěním 1.06 g (2.20 mmol) kyseliny 3R-(IS--iz.opropoxykarbony 1-2fenylethylkarbamoyl)—5—methyl—2S—(tliicnyJ—2—ylsuIfany 1 rnethyl))hcxanovc, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a), Příklad 17 v 6,0 ml dimethylformamidu byl postupně smíchán se 350,0 mg (2,60 mmol) 1 hydroxybenzotriazolhydrátu a 497,0 mg (2,60 mmol) N—(3— dimetliyIaminopropyl)-N'-elhylkarbodiimidhydrochloridu a vzniklá směs byla míchána při chlazení v lázni obsahující směs ledu a vody po dobu 2,0 hodin.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byla reakční směs smíchána s předem připraveným roztokem, získaným rozpouštěním 225,0 mg (3,20 mmol) hydroxylaminhydrochloridu a 328,0 mg (3.20 mmol) N-methylmorfolinu v 5,0 ml dimethylformamidu.
Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě místnosti po dobu 96,0 hodin a poté byla za sníženého tlaku zahuštěna. Výsledný zbytek byl vyjmut do ethylacetátu a vzniklý roztok byl
-41 CZ 298048 B6 vytřepán s vodou. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva pro myta postupně s0,5M roztokem uhličitanu sodného a poté s vodou a po vysušení sc síranem sodným a /filtrování. byla za sníženého tlaku zahuštěna.
Bylo získáno 707,0 mg žádaného izopropylesteru kyseliny 2S {2R-/IS-hydroxykarbamoyl-2(thienyl-2-ylsulfanyl)ethyl/-4-methylpentanoylamino} 3-fenylpropionovc, ve formě bílé zbarvené. pevné látky, ve výtěžku 65.0 % předem krystalizovaného ze smési ethylacetátu a hexanu.
'H-NMR: delta: (methanol-d4):
7,29; (111; d.d.; J = 1.50; 5,00 Hz): 7,13; (5H; ni.); 6,89-6,83; (2H; m_); 4,88; (111; m.); 4,61; (1H; d.d,; ,1 - 4,60; 11,0 Hz); 3,12; (1H; d.d,; J 4,60; 13,90 Hz); 2,74; (1H; d.d.; J = 11,10; 13,90 Hz); 2.33; (211: m); 2.13; (lil; m.): 1,90; (1H; d.d,; J = 3,30; 13,20 Hz); 1,42-1,33; (211: ni.); 1,14; (3H; d,; J = 6,30 Hz); 1.10; (3H; d.: J - 6.20 Hz); 0,90: (1H; m.); 0,78; (311; d.i J = 6,40 Hz); a 0,72; (3H; d.; J - 6,50 Hz).
1 C-NMR: delta; (methanol-d():
175,40; 172,30: 171,00; 138,20; 134,30; 130,10; 129.60: 128,50: 128,20; 70.30: 55,20; 47.90; 47,80; 41,60; 39.00; 28.20; 26.40; 24.40; 21,90: a 21,60.
Příklad 18
Příprava 2-tnethoxyethylesteru kyseliny 2S-/2R-( IS-hydroxykarbamoylethyl) 4 melhylpenlanoylamino/ 3,3 dimctliyhnásclné
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 14 s tím rozdílem, že místo L-fenylalaninu byl použit L-terc-leucin.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
4,26: (1H; s.); 4,14; (2H; m.): 3.50; (2H; m.); 3,24; (3H; s.); 2,60; (III; d.t.; .1 - 10,80; 3,20 Hz); 2,15: (1H; m.); 1,49-1.19; (3H; m.): 0,98; (3H: s.): 0,95; (9H: s.); 0.81; (3H; d.; J = 6,40 Hz): a 0.73; (3H; d.d.; J - 6.50 Hz).
1 C-NMR; delta; (methanol-d():
176.90; 174,40; 172,20; 71,40: 64.60; 62,50; 58,90; 48.40: 42,10: 42,00; 34,80: 27,30; 26.90: 24,50; 21,80; a 17.00;
Příklad 19
Příprava 2-methoxyethylesteru kyseliny 2S (3S hydroxy karbamoyl 2R izobutylhe.x 5 cnoylamino)-3,3-dimethylmáselnc
-42CZ 298U48 B6
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 13 s tím rozdílem, že místo L -íenylalaninu byl použit I-tcrc-leucin.
'H NMR; delta: (methanol-dj):
8,28: (IH; d.; J = 8,60 Hz); 5.54: (1H; m.); 4,88: (2H; m.); 4,26; (IH; ni.); 4.14; (211; m.); 4.07: (211: m.): 3.24: (3H; s.); 2.62: (111: m.); 2,17 - 1.95; (3H: š.m.); 1,44-1,18; (3H; š.m.); 1,00; (1H; m.); 0,95: (9H: s.); 0,81; (3H; d.; J = 6.40 Hz): a 0.73: (3H: d.; J = 6,50 Hz).
bC-NMR: delta; (methanol-d|):
176,80; 172,40: 172,10; 136.00; 117,50; 71,30: 64,60; 62,70; 62,60; 58,90; 48,30; 47,60: 41,80;
36,30; 35,10; 34.80; 30.70: 27.30: 26,80; 24,50; a 21.80.
Příklad 20
Příprava cyklopcnlylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-i/obutylhex 5-enoylamino)-3-fenylpropio[iové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stíní rozdílem, že místo izopropylesteru I-íenylalaninu byl použit cyklopentylester L-fcnylalaninu.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
7,18 - 7,02; (5H; m.); 5,32; (IH; m.); 5.06; (IH; m.); 4,79 - 4,63; (3H; m.); 3,10: (IH; d.d.; .1- 14,00; 5.10 Hz): 2.78; (IH; d.d.; J - 13,90; 10,60 Hz); 2.36; (IH; d.t.; J = 11,10; 3,00 Hz): 1,90; (IH; d.t.; J 11,60: 6,30 Hz); 1,80 - 1.16: (13H; š.m.); 0,89; (111; m); 0.79; (3H; d.; J = 6.40 I lz); a 0,73; {3H; d.; J - 6,50 1 Iz).
1 'C-NMR; delta; (methanol-dj):
276,30; 172,70; 172,40; 136,10; 138,30; 130,20; 129.50; 128,00; 117,30; 79,60; 55.20; 47,90; 47,80; 41.60; 38,30; 35,70; 33,50; 26,60; 24,70; 24.50; a 21,70.
-43 i / t5O
Příklad 21
Příprava izopropylesteru 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhexanoylamino)-3-fěriylpropionové kyseliny
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15.
'Η-NMR; delta; (methanol-d4):
7,18-7,06; (511; m.); 4.90: (1II: sept.; J = 6.30 Hz): 4.64; (IH: d.d.; J = 4,80; 10,70 Hz); 3,10: (1H; d.d.; J = 4,80; 14,00 Hz); 2,79; (IH; d.d.: J - 10,60: 14.00 Hz); 2.35; (IH; d.t.; .1 = 3,30; 1 1.20 Hz): 1,89: (IH; d.t.: J = 3,30; 11,00 Hz): 1,39; (211: m.): 1,15; (3H: d.; J = 6,30 Hz): 1,09; (311; d.: J = 6,30 Hz); 1,06-0,83; (4H; m.); 0,80; (3H; d.: J = 6.50 Hz); 0,73; (3H; d.; J = 6,60 I Iz); 0,58: (311: d_: J - 6.60 Hz): 0,58; (3H; t.: J = 7,20 Hz); a 0.50; (IH; ni.).
1JC-NMR; delta: (methanol- d.|):
176.60; 173,20; 172,50: 138.50; 130,20; 129,50; 127,90; 70,20; 55,30: 48,10; 47.40: 41,70; 38.30; 33.20; 26,50: 24,60; 22,0; 21.90; 21,70; 21,20: a 14,00.
Příklad 22
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-cnoylamino)3,3-dimethyl másel né
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 s tím rozdílem, že místo 1-feny la lan inu by! použit 1-tcrc-leucin.
’11 NMR; delta; (methanol^):
5.56: (IH; ni.): 4.89; (3H; m.); 4,20; (111; m.); 2.60, (111; m.); 2.21-1,93: (3H; š.m.): 1,50-1,24; (2H; ni.); 1,15; (611: d.: J - 6,30 Hz); 1,00; (IH: ni.); 0,94; (911; s.); 0,82; (311, d.: J - 6.50 Hz): a 0,73; (3H; d.; .1 - 6,50 Hz).
I?C-NMR: delta; (methanol-dj):
-44VZ. X,7<WtO DO
176,70; 172,40; 171,70; 136,00; 117.50; 69.90; 62,70; 48,10; 47,60; 41,80; 36,30; 34,70; 27,30: 26,80; 24,50: 22,00; a 21,90.
Příklad 23
Příprava izopropylesteru kyseliny 2R-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhcx 5-enoylamino)3-fenylpropionové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 s tím rozdílem, že místo izopropylesteru L-fcnylalaninu byl použit izopropy lester D-fenyIalaninu.
'll-NMR; delta; (methanol-dj)*·
7,11; (5Ik m.); 5,52; (IH; m.); 4,89: (3H: m.); 4,66; (1H; d.d.: .1-11,0; 4.60 I Iz); 3.15:(111: d.d.; J - 14,1; 4,60 Hz); 2.75; (1H; d.d.; J = 14,10; 11,10 Hz); 2.34: (Hl: m.): 2.16 (2H; rn.); 2.08: (1H; in.); 1,27; (1H; m.); 1,15; (3H; d.; J = 14,00; 6.30 Hz); 1,10; (311; d.; J = 6.30 Hz); 0.69: (2H: m.); a 0.52; (6H; d.; J - 5,00 Hz).
I3C-NMR; delta: (mcthanol-d4):
176,60; 172,50; 172,40; 138.40; 136,30: 130.10: 129.50; 127,80; 117,40; 70,30: 55,20; 48,40; 41,00; 38,20; 36,10; 26,30: 24,40; 22.00: a 21,60.
Příklad 24
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxykarbamoylmethoxymctliyl)-4-methylpentanoy lam ino/-3.3-d i rnethy Imásel né
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 16 s tím rozdílem, že místo L -fenylalaninu byl použit L-terc-leucin.
]H-NMR; delta; (methanol d4):
-45 V./ DO
4,92; (IH; m.); 4,25; (IH: m.): 3,42 (IH; d.: J ~ 9,80 Hz); 3,13; (3H; s.); 2,77; (1 Hz m.); 1,50-1,24; (2H; m.); 1.15; (6H; d.; J “ 6,30 Hz): 0,92; (9H; s.); 0,87; (1H; m.); 0.81; (3H: d.: J = 6,50 Hz); a 0.76; (3H; d.; J = 6,60 Hz).
13C-NMR; delta; (methanol-d4):
175,30; 171,70; 169,50; 82,90; 69,80; 62.30; 62,20; 58,00; 48,70; 38,30; 35,30; 27,10; 26,90; 24.20; 22,00; a 21.90.
io Přiklad 25
Příprava izopropylestcni kyseliny 2S-/(3S hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-cnoyl)methy l·
, popsaným v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylcsteru L-fcnylalaninu byl použit izopropylester N- metliyl-l -fenylalaninu.
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
7.18 7,00; (5H; m.); 5,45; (IH; d.d.; .1 = 11,80; 4.70 Hz); 5.34-5.17; (IH; in.); 5,01-5.91;
(1 H; m.); 4,85-4.66; (211; m.); 3.30; (IH; d.d,; J - 14,60; 4.60 Hz); 3,02-2,84; (4H; m. + s.); 1.96-1,86; (IH; m.); 1,68-1.50: (IH; m.); 1,49-1,34; (2H; m.); 1.16; (311; d.: J = 6,20 Hz): 1,15; (311; d.; .1 = 6.30 Hz): 1,01 1.10: (2H; m.); 0.76; (3H; d.; J 6,40; 6,50 Hz); 0.74; (3H: d.: .1 = 6.50 Hz).
hC-NMR: delta; (methanol-d4):
177,60; 172.40; 171,20; 128.20; 136.10; 130,10; 129.50: 128,10; 117,40; 70,40; 60.00:42.80; 42.30; 35.30: 34,80: 33,80; 26,40; 24,50; 22,50: 22,00.
Příklad 26
Příprava benzylestcru kyseliny 2S (3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-cnoylamino)-3fenylpropionové
- 46 V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, žc místo izopropylesteru I-fenylalaninu byl použit benzylester L-fenylalaninu.
'H-NMR, delta; (methanol-dj):
7,39-7.19; (10H; m.); 5,44; (lil; m.); 5,20; (2H; s.)i 4,89; (3H; m.); 3.28: (IH; m.): 2,95; (1H; d.d.; J 13,80; 10,80 Hz); 2,48: (lil; m,); 2.03; (III; d.t.; J = I 1,30; 3,20 Hz); 1,88; (IH; m.); 1,45; (3H; m.): 0,98; (IH; m.); 0,81; (3H; d.; J - 6,40 Hz); 0,76; (3H; d.; J = 6.50 Hz.
io ’ ’C -NMR; delta; (methanol—d4);
176,40, 172,70; 172.40; 138,30; 136.10; 129.60: 128,00: 117.30: 68,10; 55.20; 47.90; 41,60; 38.40; 35.70: 26.60: 24.50; a 21.60.
Příklad 27
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobtJtylhex-5-enoylamino)-4-methylpentanové
- CONHOH H
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, žc místo izopropylesteru L-fenylalaninu byl použit cyklopcntylester I -Ieucinu, !H-NMR; delta; (methanol-d4):
10.52; (111; d_; .1 - 1.50 I Iz.); 8,82; (1H; d.; J - 5.10 Hz); 8.42; (1H; d.; J = 7,40 Hz); 5.67 -5,51;
(IH; m): 5.08; 5,01; (IH; m,); 4,96 - 4.87; (2H; m.); 4.28-4.19: (Hl; m_); 2,57-2,45; (1H; m.); 2.72 2.04; (2H; m.); 1,98-1.35; (14H; m.); a 0.96-0,75; (1311; m.).
1 ’C NMR; delta; (methanol-dd:
174,30; 172,90; 170,00; 136,60; 117,10. 77,70; 51,20; 46,60: 40.20; 35.70; 32,90; 32.80; 25,80;
25.20; 25.10; 24,20; 23,80; 22.20; a 21,70.
Příklad 28
Příprava cyklopentylcsteru kyseliny 3-cyklohexvl-2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex5-cnoylamino)propionovc
-47V / AVOU*4D ttO
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 s tím rozdílem, že místo izopropylesteru I -fcnylalaninu byl použit cyklopen tyl ester L—cyklohcxylalaninu.
'H NMR; delta; (DMSO-d6):
50; (1 H: d.; J = 1.40 Hz): 8,79; (1H; d.; J - 1.60 i Iz): 8,39; (1 H; d.; J = 7,70 Hz); 5.71 -5,54: (IH; m.); 5,1 1-5,03: (111; ni.); 4,99-4,89; (211; m.); 4.37^1,26; (1H; m.); 2.61 2,49; (IH; m.); 2,302.08; (211; m.): 2,02-0,74; (25H; m.); 0,87; (311: d.; J = 6.40 Hz): a 0,81: (3H; d.: J - 6,40 Hz).
' 'C-NMR; delta; (DMSO d()):
173,50: 172,30; 169.30; 135,90: 116,30: 77.00; 49.50; 46,00; 45,90; 40,30; 37.90; 35.00; 33.60: 33.20: 32.10; 31.20; 26.20; 26,10; 25.80; 25,20; 24,40; 23,50; a 21,50.
Příklad 29
Př í p ra v a 1 m c t li y I p i pe ri d i n -4-y 1 e s te r u ky se 1 i n v 2 S-( 3 S - h y d roxy k a r ba m ον I -2 R- i ze b u ty 1 h ex- 5 e n oy 1 a m i n o) 3 -te n y 1 pri p i on ové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 s tím rozdílem, že místo izopropylesteru L fenylalaninu, byl použit Imethy 1-p i perid i n-4-y 1-es ter L-feny 1 a 1 an i n u.
'Η-NMR; delta; (methanol-d4):
7,36-7,21; (5H; m.): 5,53; (1H; m.); 5,10: (IH; s.); 4,98: (211; m.) 4,81; (lil; m.); 3.57 (111; m.); 3.41; (IH; m.): 3,29-2.94; (411; m.); 2.90: (3H; d.: J = 3,90 Hz); 2,54; (111; m,); 2.31-1,72: (6H; š.m.): 1,66-1.46; (3H; š.m.); 1,06: (1H; m.): 0.85; (3H: d.; J - 6.20 Hz); a 0,83; (3H; d.; J-6.40 Hz).
L'C-NMR: delta; (melhanol-d4):
176.70: 172,10: 138,20; 136,10; 130,40: 129.70: 128,20; 117.40; 69.30; 65,80; 55.40; 53.60; 50,70; 47.80; 44.00; 44,30: 41.60: 38,20; 35,90; 29,50: 26,70; 24,60; a 21.70.
-48 LX L/OIMO DD
Příklad 30
Příprava 1-ethylpropy testeru kyseliny 2S—(3S-hydroxykarbaníoy 1-2R—izobutylhex-5-enoylamino) 3-fenylpropionové
y //
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropvlesteru L-fenylalaninu byl použit 1-ethylpropy tester L fenylalaniím.
'll-NMR; delta: (methanol^):
8,65; (1H; d.; J = 8.50 IIz); 7.31-7,11; (5H; m.); 5.50 5,33; (1H; m.); 4,88-4.74; (4H; m.); 3.27: (1H; d.d.: J - 9,70; 4.60 i Iz): 2.88; (1I I; d.d.; J - 13,90; 11,00 Hz); 2,46; (1H; d.l.; J - 11.10: 3.10 Hz); 1.99; (III; d.t_; J - I 1,40; 3.40 Hz); 1.89 - 1.76; (lil; ni.); 1.70-1,49; (6H; ni.); 1.33 -1.24: (1H; ni.); 1.07-0,94: (1H; m.); a 0.94-0.60; (1211: m.);
1 'C-NMR; delta; (methanol—d4):
175,30; 172,00; 171,40; 137.40; 135,10: 129.20; 128.50; 127,00: 116,20: 78,50; 54,30; 46.90; 40.60; 37.50: 34.70; 26.70; 25.60; 23,50; a 20,70.
Příklad 31
Příprava 1S methylbutylesteru kyseliny 2S-(3S-liydroxykarbamoyl-2R· izobutylhcx-5-enoylam i n o) -3-feny I prop iono v é
As
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylesteru L-fenylalaninu byl použit 1S methylbutylester L-fenylalaninu.
1H NMR; delta: (methanol-d4):
8,64; (111; d.; J - 8,40 Hz); 7.29 - 7,12: (511: m.); 5.27; (IH; m.); 4,89; (4H; m.); 3,24; (1H; d.d.; J - 13,90; 4,90 Hz); 2,88: (IH, d.d.: J = 13,90; 10,80 Hz); 2,46; (IH; d.L; J - 11,30: 3,20 Hz);
-49i/ i/outo nu
1,99 (IH; d.d.i J = 11,30:3,40 Hz); 1,83; (IH; m.); 1,64- 1,41; (411; š.m,); 1.33; (3H;m.): 1.23: (3H; ď; J - 6,30 Hz); 1,09; (1H; m.); 0,90; (6H; m.); a 0,83; (3H; d.; J = 6,50 Hz).
'‘C-NMR; delta; (methanol-d():
176,30; 172,60; 172,40; 138.40; 136,10; 130,30; 129.50; 128,00; 117,30; 73,30; 55.20; 47,90; 41,60; 39,10; .38,40; 35,70; 26,60; 24,60; 21.70; 20,30; 19,70; a 14,20.
Příklad 32
Příprava cyklohexy testeru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbanmoyl-2R-izobutylhex-5-cnoyl-
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylesteru L-fcnvlalaninu bvl použit cyklolicxy lester 1 .-íenylalaninu.
'li—NMR: delta: (DMSO dj:
10.39; (III; s.); 8.71;(111; s.); 8.42; (111; d ; J = 8.00 I Iz); 7.29 7,11; (511; m.); 5.39; (IH; d.d.t.: .1- 17.00: 10,30; 6.60 Hz); 4,81; (IH: d.d.; J = 10,30: 2.00 Hz); 4,73; (IH; d.d.: .1 % 17,20; 2,00 Hz); 4,69-4,53: (2H; m.); 3,09 (IH; d.d.; J = 13,80; 4.80 liz); 2.85; (lil; d.d.; J = 13.80; 10.60 liz; (2.47-2.34; (IH; m.); 2.00-1.16. (I5H: tn.); 0.93-0.78; (IH: m.); 0.82; (3H; d.; .1 = 6.40 Hz): a 0,76; (311; d.: .1 = 6,40 Hz).
'•C -NMR; delta; (DMS()-d„):
173,70; 171,20; 169.60; 137.70; 136.20; 129.40; 128.40: 126.80; 116.20; 73.00; 53.70; 46.20; 45,90; 40,50; 36.90; 34.70; 31.30; 31.20; 25.30; 25.20; 24,60; 23.50; a 21,80.
Příklad 33
Příprava izopropylesteru kyseliny 2S-J2R-/1 S-hydroxykarbamoy 1-2-(thiofen-2-y 1-sullanyI)ethyl/-4-methylpentanoylamino}-3,3-dimethylmáselné
-50V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 17 stím rozdílem, že kyselina 2-/1 R-(IS-izopropoxykarbamoyl-2,2-dimethylpropylkarbamoyl)-3-methylbutyl/-2-akrylová byla připravena z benzylesteru kyseliny 3R hydroxy karbony l-2-bcnzyloxy karbony I- 5-methylhcxanové a izopropylester L-tcrc-butylglycinu 5 byl připraven analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 4:
'H-NMR; delta; (methanol- dj:
7,44; (1H; m.); 7,11; {1H: rn.); 6.96; (111; m.); 4,98; (1 H; m.); 4,23; (111; s.); 3.00; (III; m.); 2.79; (2H; ni.); 2.42; (IH; m.); 1,53; (III; m.); 1,37; (IH; m.); 1,24; (3H; s.); 1,21; (3H; s.); 1,11; ίο (1H; m.); 1.00; (9H; s.); 0.88; (311; d.: J = 6,40 I lz); a 0.81; (311; d.; J - 6,60 1 lz).
''C-NMR; delta; (methanol-d4):
176,30; 172.00; 171,50; 135,30; 131,20; 129.10; 70,30; 63,00; 48,40; 48,10; 42,00; 42.00; 40,80; 35.20; 27,20; 24,80; 22,50; a 22.20.
Příklad 34
Příprava 1 R-methylbutylester kyseliny 2S (3S-hydroxykarbaníoy 1-2R-izobutylhex-5-enoyl20 amino)-3-fenyIpropionové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropyl esteru I -fenyl a lan inu. byl použil κοκών 1 buty lester L fenyl a lan i nu.
’H NMR; delta; (metlianol-d4):
7,30-7,12; (5H: m.); 5,57 5,34; (IH; ni.); 5,01-4,93; (lil; m.): 4,84 4.70; (3H; m.); 3,22; (IH; d.d.; J - 13,90; 4,90 Hz); 2,88; (111; (d.d.; J = 13,90; 10,90 Hz); 2,46; (1H; d.t.; J = 11.10; 3,00 Hz); 1,99; (IH. d.t.; J = 11.40; 3,30 Hz); 1,90 - 1,77; (1 H; m.); 1,68-1,21; (7H; m.); 1,16;
,M) (3H; d.; J = 6,30 Hz); 1,12-0,89; (7H; ni.); a 0,83; (311; d.; J = 6,50 1 lz).
I3C-NMR; delta; (methanol-d4):
176,30; 172,60; 172,40; 138,30; 137,90; 136.10; 130,30; 129,50; 128.00; 117,30; 73.20; 55,40; 47,90; 41,60; 39,20; 38.40; 35.70; 26,60; 24,60; 21,70; 20,20; 19,70; a 14,20.
Příklad 35
Příprava tetrahydrofuran-3-(R,S)-yl-estcru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbanmoyl-2R- izobutyl40 hex-5-cnoylamÍno)-3 lenylpropionové
-51 l/. ijotrto du
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 s tím rozdílem, že místo izopropylesteru I-fenylalaninu byl použit tetraliydrofuran 3 (R,S)-estcr L fenylalaninu.
'H-NMR; delta; (melhanol-d4):
7,29-7,13: (511: m.); 5,51 5.29; (2H; m.); 4,85-4,75: (3H; m.); 3.91 3,66; (411; m.); 3,23; (IH; d.d.; J - 14.00 5.00 Hz); 2,96 - 2,86; (IH; m.); 2,47; (IH; d,t.; J 1 1,00 -3,00 Hz): 2,28-2,10; (IH; m.): 2,05-1,78; (311; m.); t.55-1,44; (2H; m.); 1,37-1,30 (IH, m.); 1.03-0,92; (III; m.); 0,89; (3H; d.; J - 6,40 Hz): a 0,83; (3H; d.; J ~ 6,50 Hz).
hC-NMR: delta; (methanol-d4):
176.50: 172,70; 172,40; 172,40: 138,20: 136,10; 130.30; 129,60: 128,10; 117,30; 77,30; 73,80; 67,90; 55.20; 47,90; 41,60: 38,20; 33,20; 26,70; 24,50; a 21,70.
Příklad 36
Příprava cy klopen ty lesteru kyseliny 2S-(3S-hydro.\ykarbanioyl -2R-izobutylhex-5-enoylamino) 3.3-dimctliylmáselné
v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylesteru I-fenylalaninu byl použit cyklopentylester L-terč -butyIglycinu..
'H-NMR; delta; (methanol-d4):
5.71-5,57; (IH; m.); 5,18-5,13; (lil; m.); 5.03-4,95: (2H; m.): 4,29; (IH; s.); 2.76-2,66; (IH: m.) 2.31 - 2.03: (311; m.); 1,90-1.38; (1011; m.); 1,14-0.99; (2H: m.): 1,06; (9H; s.); 0,92; (3H; d.; J ~ 6,50 Hz): a 0,87; (3H; d.; J = 6,50 Hz.
1 'C-NMR; delta; (methanol-dj:
177,20; 172.80; 172,50; 136,40; 117.90; 79.70; 63,10: 42,20; 36.80; 35,20; 34.00; 33,80; 27,70; 25.10; 25.00; 24.90; a 22,30.
-52z. izntwn do
Příklad 37
Příprava cyklopentylestcru kyseliny 2S—/2R—< IS-cyklopentylhydroxykarbamoylmethyl)-4methylpentanoylamino/-3-fcnvlpropionové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým chemickým postupem, popsaným v Mezinárodní patentové přihlášce WO 97/19053 včetně iniciální reakce mezi I -benzylcsterem 2S-cyklopentyl- 3R-izobutyljantarovc kyseliny a cyklopentylestereni I -fenylalaninu.
'H NMR: delta: (mcthanol-d4):
8,51: (111; d.; J = 8,10 Hz); 7,31-7,16; (511: m ); 5,13-5,04; (1H; ni.); 4.73-4.62: (3H; m,); 3,01; (IH; d.d,; J = 13,90; 6,40 Hz); 2,92: (IH; d.d.; J = 13.90; 8,80 Hz); 2,78; (IH; d.t.: .1 - 10.70; 3,80 Hz); 2,24 - 2,02; (3H: ni.); 1.90-1,21; (2011; m,); 1.12-0.96; (HP, in,); a 0,93-0,81; (IH; m.).
1 'C-NMR; delta; (methanol-d4):
176.50; 173,20: 172,90; 144,00; 138.50; 130.60; 129,90; 128.40; 113,80; 79,80; 55,60; 51.50; 42,60; 41.30: 39,20; 33.90; 33,80: 32,30; 26,50; 26,10: 25.00; 22,80; a 22,10
Příklad 38
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/2R hydroxyhydroxykarbanioylmcthyl)-pent-4-ynoyl-
Stupeň a)
Příprava diizopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy-3R-prop-2 -yny(jantarové
K čerstvě připravenému lithiumdiizopropylamidu získanému smícháním 6,90 ml (52,0 mmol) N.N-diizopropylaminu a 21.0 ml (52,50 mmol) 2,5M roztoku n-butyllithia v 50,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu byl přidán při stále udržované teplotě na minus 5 °C roztok, připravený rozpouštěním 5,50 g (25,20 mmol) diizopropylesteru kyseliny 2Uiydroxyjantarové ve 20,0 ml tetrahydrofuranu.
- 53 V/. ί,7θυ4Ο DO
Vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě minus 5 °C po dobu 75,0 minut a poté po ochlazení na teplotu minut 70.0 °C byl ke směsi přidán pomalu, za stálého chlazení na teplotu minus 70,0 °C roztok propargylbroinidu (80% roztok v toluenu. 3.10 ml, 27,70 mmol).
Po skončení předcházející, výše popsané operace, byla chladicí lázeň odstavena a reakční směs byla míchána přes noc a poté byla smíchána s 50.0 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po oddělení byla vodná fáze extrahována s ethylacetátem a organické vrstvy byly poté, co byly spojeny, promyty postupně s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a se solankou a následně byly vysušeny s bezvodým síranem hořečnatým.
Po zfiltrování a zahuštění za vakua, byla výsledná, hnědě zbarvená látka olejoví té konzistence přečištěna chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi 25% ethylacetátu v hexanu jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, vc formě oranžově zbarvené látky olejovitc konzistence jako směs diastereoizomeru (dle spekter NMR), 9:1, a ve výtěžku 22.0 %.
'll-NMR; delta; (CDCh); (hlavní diastercoizomer):
5,12; (1H; ni.): 5.04; (IH; m.); 4,45; (1H: d.d.: J = 5,80; 2,60 Hz): 3.17; (1H; d.; J - 5.80 Hz); 3.08; (Hl: m.j; 2,67: (1H; m.)i 2,05; (IH; t.; .1 = 2,90 Hz): 1.29; (6H; d.; .1 - 6.10 Hz); a 1,19; (611; d.; J - 6.20 Hz).
Stupen b)
Příprava kyseliny 2S-hydroxy-3R-prop-2-ynyIjantarové
Roztok, připravený rozpouštěním 2.47 g (9,50 mmol) diizopropylesteru kyseliny 2S-hydroxy3R -prop-2-yny Ijantarové získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a) Příklad 38, vc 32.0 ml (3,0 mmol) IM roztoku hydroxidu sodného byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1.0 hodiny a poté byl ochlazen na teplotu místnosti.
Po skončení výše popsané, předcházející operace, byl zmíněný roztok okyselen pomocí 1M loztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 2,0 a následně byl extrahován s ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým. zfiltrovány a za vakua byly zahuštěny.
Bylo získáno 0,94 g žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě hnědě zbarvené látky, olejovité konzistence a ve výtěžku 64 %.
'll-NMR; delta; (methanol-d4):
4,37: (lH;d.;J = 3,40 Hz); 3.01; (IH; m.): 2,51; (2H; m.): 2,21; (1H; t.; J - 2,50 Hz).
Stupeň c)
Příprava 2R-(2.2-dimethyl 5-oxo~/|.3/-dioxolan- 4S-yl)-pent 4 vnově kyseliny
K roztoku připravenému rozpouštěním 0,94 g (6.18 mmol) kyseliny 2S-hydroxy· 3R-prop-2 ynvIjantarové. získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně b). Příklad 38 v 5,0 ml ethylacetátu bylo přidáno 10,0 ml dimethoxy propanu a 10.0 mg kyseliny p-toluensulfonové a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,50 hodiny.
Poté byla rozpouštědla ze směsi za vakua odstraněna a byl získán 1,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě temně hnědě zbarvené látky, gumovité konzistence ve výtěžku 84,0 %.
-54U/, Z7OU-4O DO ’Η-NMR; delta; (CDCh):
4,80; (1H; d.; J = 2,40 Hz); 3,22; (IH; m.): 2.86; < 1H; d.d.d.: J = 17,20: 5.40; 2,60 Hz); 2,61; (1H; d.d.d; J - 13,00: 10,30; 2,60 Hz): 2,10: (IH: t.: J = 2.80 Hz); 1,58; (311; s.): a 1,57; (3H; s.).
Stupen d)
Příprava cyklopcntylesteru kyseliny 2S-/2R-(1 S-hydroxyhydroxykarbamoyhnethyl)-pent-4ynoylamino/-3-fcnylpropionové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8.
Pentafluorfcnylester kyseliny 2R-(2.2—diinethyl 5—oxo—/1.3/—dioxolan—4S-yl) pent-ynové byl připraven reakcí kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/l,3/-dioxolan-4S-yl)pent-4-ynové. získa15 né v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně c), Příklad 38 s pentafluorfcnolem a N-(3-dimcthylaminopropyl)-N'“Cthylkarbodiimidhydrochloridcin v dichlormethanu.
HNMR: delta; (methanol-d4):
7.31-7.18;(5H; m.); 5,09 5.05; (1H; m ); 4,64-4.58; (1H: m.); 4,27; (IH; d.; J = 5.40 Hz): 3,0620 2,92; (3H; m.): 2.48: (d.d.; .1 - 7.60; 2,60; Hz); 2,32; (IH; t.; J = 2,60 Hz); a 1,84; - 1,47; (8H;
š.m.).
nC-NMR; delta; (methanol-d4):
173,80; 172,60; 171,20; 137,80; 130,40; 129,50; 127,90; 79,70; 71,90; 55,40; 49,20; 38.80: 25 3 3.40 ; 33.30; 24,50: a 19,30
Příklad 39
3o Pří pra va cy k lopen ty lesteru ky se 1 i ny 2 S-( 3 S hy droxy karbamoy 1-2 R - i zobu ty I li ex-5-en ον I amino)-3-pyridin-3-ylpropionové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylesteru L-fcnylalaninu byl použit cvklo35 pentylester L-3-pyridylalaninu.
'H-NMR; delta; (DMSO dj:
10.42: (111; š.s.); 8,67: (111; š.s.): 8,51-8.33 (3H; ni.); 7.74; (lil: d.); J = 7.90 Hz); 7,28; (IH; d.d.; J - 7,70; 4,80 Hz): 5.37: (IH; d.d.t.: J - 17,00; 10.20: 6.70 liz); 5.09-5,02; (IH: ni.): 4.82: 4<> (IH: d.d.: .1 = 10.20: 2,00 Hz): 4,73; (IH; d.d.; J = 17,20; 2,00 Hz); 4,68 - 4,56; (IH; ni.); 3.12;
(IH; d.d.; J - 14,10; 4,80 Hz): 2.86: (IH: d.d.: J - 14.00; 11.00 Hz.); 2.41-2,30; (IH; in ); 1,96-1.08; (I3H; m.): 0,92 - 0,74; (111; m.); 0,80; (3H: d.: .1 = 6,40 Hz): a 0,76; (311; d.; J = 6.50 Hz).
-55ve i/ov-tu uu '•'C-NMR: delta; (methanol d;):
173,70: 171,30; 169,50; 150.50; 147.90: 137,20; 133.40: 123,60: 116.40: 77.60; 53,00; 46,20:
45.90; 34,60: 33.90; 32,40; 32.30; 25,30: 24,60; 23,70 a 21.70.
Příklad 40
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 3-terc-butoxy-2S (3S-hydroxykarbamoyl-2R izobutylhex-5-enoylainino)propionovc
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylcsleru L-fenylalaninu byl použit cyklopentylcster L-terc-butoxyserinu.
’Η-NMR; delta; (CDCh):
6,66; (IH: d.; J - 8,10Hz); 5,73-5.63; (111; m.); 5,27-5,22; (1H; m.); 5,10-4,99; (211; m.); 4,72-4,67; (IH; m.); 3,80; (IH: d.d.; J - 8.80; 3,00 Hz); 3.57; (IH; d.d.; J = 8,80; 3.00 Hz); 2,65-2.57; (111; m.); 2,53-2,34; (2H; m.); 2.22 2,17; (1H; m.); 1,88-1,56: (11,011; m.); 1.19; (9H; s.): 0,91; (3H; d.: J - 6,50 I Iz); a 0.87; (3H; d.; J = 6,50 Hz):
'•C-NMR; delta; (CDC1,):
173,80; 170.00; 169,80; 134.60; 117,40: 78,60; 73,30; 61.90; 52,90: 46,80; 46,20: 39,70; 34.70; 32,60; 32,40; 27.20; 25.80; 23,80; 23.70; 23,60; a 21.30.
Příklad 41
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S hydiOxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-2 fenylethanové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 3 stím rozdílem, že místo izopropylesteru I-fenylalaninu byl použit cvklopeny lestcr L fenyIglycinu.
- 56 'H-NMR; delta; (methanol- d/).
7.41-732; (5H; m.): 5.70-5,49; (IH; m.); 5.42; (ΊΗ; s.); 5,21-5,15; 1(H; m.); 4,92-4,85; (2H; m.): 2,69-2,61: (IH: m.); 2,20-2,13; (2H; m.); 1,95-1,51; (11 OH; m.); 1.18 - 1,00; (IH; ni.); 0,95; (3H; d.; J = 6,50 Hz); a 0,89; (311; d.; J = 6,50 Hz).
1 'C-NMR; delta; (methanol-d4):
176.30; 17230; 171.50; 137,50; 135,90: 129,80: 129,60; 129,00; 117.40; 79,80: 58,70; 58,60; 4830; 47,30; 41,50; 36,00: 33,30: 26,70: 24,50; 24.40: a 21.70.
Příklad 42
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 28-75-(2-chlorícnyl)-2R-(1 S-hvdroxyhydroxykarbanioyl· methv I )pen t-4 ynoy I am i no/ 3 -feny 1 propi ono vé
Stupeň a)
Příprava 5-(2-chlorfenvl)-2R (2,2-dimcthyl) 5-oxo-/13/ dioxolan-4S-yl)pent-4-ynové kyseliny
Roztok, připraveny rozpouštěním 3.0 g (15,60 mmol) kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-5-oxo-/|.3/dioxoian^+S yijpeiiM-ynové (použité také v rámci Stupně d) Příkladu 38 uvedeného výše a 1.59 ml (13,00 mmol) 1 -chlor -2-j od benzenu ve směsi, získané smícháním 5.20 ml d i izopropyl· aminu se 20,0 ml dichlormethanu. který byl předložen do tlakové trubice o obsahu 35,00 ml.
K reakční směsi umístěné ve zmíněné trubici, bylo přidáno 379,0 mg (4,60 mol%) dichlorbis (trifenylfosfin)-palladia II) a 89.0 mg (4,0 mol%) jodidu módného a zmíněná trubice byla zahřívána při teplot místnosti po dobu 4,0 hodin. Pote byla reakční směs vytřepána mezi dichlormethan a 1M roztok kyseliny chlorovodíkové a výsledný produkt byl extrahován s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.
Alkalicky reagující extrakty byly spojeny, okyseleny s 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové na hodnotu pH 2,0 a poté extrahovaná s díchlormethanem. Spojené organické extrakty byly vysušeny se síranem hořečnatým. zfiltrovány a rozpouštědla byla za vakua odstraněna.
Bylo získáno 3,20 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě oranžově zbarvené, pevné sloučeniny ve výtěžku 81 %.
'H NMR; delta: (CDC1.0:
7.46 737: (21-1: m.); 7,28-7,17; (211: m.); 5,00; (111; d.; J - 280 1 Iz): 3,39 3.32: (IH; m.): 3,16; (IH: d.d.; J = 1730: 5.20 Hz): 2.92; (lil: d.d.; J = 17.80; 10,70 Hz); 1,60; (3H: s.); a 1.58; (3H;s.).
-57í. /ιπηο dij
Stupen b)
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-/5-(2-chlorfenyl)-2R-(lS-hydroxyhydroxykarbamoyl· methyl )pent 4 -ynoylamino/-3-fenylpropionové
V nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 8 stím rozdílem, že místo pentafluorfenylesteru kyseliny 2R-(2,2 dimethyl-5 oxo (1,3-dioxolan^4S- ylM-mcthylpentanové byl použit pentafluorfenylester kyseliny 5—(2— chlorfenyl)-2R -(2,2—dimethyI)—5—oxo-/1.3/-dioxolan-4S-yl)pcnt -4-ynovc
Pentafluorfenylester byl připraven reakcí kyseliny 5—(2—chlorfeny I)—2R—(2*2—dimethyl)- 5-oxo/1,3/—dioxolan-4S-yl)pcnt- 4-ynové s pentafluorfenylem a N (3-dimcthylaminopropyl)-NclhylkarbodiimidhydíOchloridem v dichlormethanu.
'H-NMR; delta; (methanol d.t):
8,30; (111; d.; J - 6.80 i Iz); 7,48-7,23; (OH; š.m.); 5,00; (ΗI; m.); 4,67-1.65; (1H; m.); 4,35; (IH; d.; J -4.60 Hz); 3,10-2,97; (3H; m.); 2,78; (2H; d.; J ‘ 7.10 Hz): a 1,60-1.50; (911; š.m.). 1?C-NMR; delta; (mclhanol-dj):
173,80; 172,50; 171,30; 137,80; 136.80; 134,70: 130,50; 130.30; 130,20; 129,50; 127,90; 127.70: 92.90; 80.30; 79,60; 72,20; 55,50; 39.00; 33,50: 33,30; 24,60; 24,50; a 20,20.
Příklad 43
Příprava cyklopentylesteru kyseliny 2S-(3S hydroxykarbamoyl-2R-izobutyl-6-ícnylhex-5e noy lamino)-3-fenylpropionovc
Stupeň a)
Příprava 2S-/lR-(2S-€yklopentyloxykarbonyl-2-fenylcthylkarbainoyl)-3-methylbutyl/-5fenylpent—4-enové kyseliny
Roztok, připravený rozpouštěním 400,0 mg (0,93 mmol) kyseliny 2S-/I R-( 1 S-cyklopentyloxykarbonyl-2 fenylethylkarbamoyI)-3-methylbutyl/pcnt- 4-enovc (připravené už při použití v rámci Příkladu 20, 10,50 mg (0,05 mmol) acctátu pal lad na téh o, 28,0 mg (0,10 mmol) tri—ortho tolvlfosfinu, 208.0 μΙ jodbenzenu (1.86 mmol) a 250,0 μΐ (1,86 mmol) triethylaminu v acetonitrilu byl zahříván při teploto 75.0 °C po dobu 1,0 hodiny.
Po ochlazení byla reakční směs vytřepána mezi ethylacctátem a 1M roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou a se solankou a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým byla /filtrována a odpařena.
-58ν δ. Λ/υυτσ lju
Přečištěním výsledného zbytku chromatografíi na silikagelu, bylo získáno 99,0 mg (0,20 mmol) žádané v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě bíle zbarvené, práškovité látky ve výtěžku 21,0%, 'H-NMR; delta; (CDCI.O:
7,36-7,18; (8H; m ); 7,13-7.07; (2H; m.); 6,37; (1H; d.; J “ 15,70 Hz); 6.17; (IH; d.i J = 8,10 Hz); 6,08-5.96; (111; m); 5.23-5.17; (IH; m.); 4.9M,80; (IH; m.); 3,18; (IH; d.d.; J= 14,00; 5,90 liz); 3,01; (1H; d.d.; J - 14,00; 7,00 Hz); 2,63-2,50; (2H; ni.); 2,45-2.37; (lH;m.); 2.23-2,07; (111; m.); 1.92-1.44; (1 OH; m.); 1,27-1.24; (1H; m.); 0,86; (311; d_; io J 6,50 1 Iz); 0.85; (3H;, d.; J - 6,40 Hz);.
Stupeň b)
Příprava cyklopentvlesteru kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2R-izobutyl-6 fenylhex-5enoylamino)-3-fenylpropionové v nadpise uvedená žádaná sloučenina byla připravena z kyseliny 15 2S—/1R—(1S cyklopenty loxykarbonyl-2-fenylethylkarbanioyl)-3-methy lbulyl/-5-fenylpcnt 4enové, získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně a). Příklad 43 za použití výše popsaných chemických postupů, např. v rámci stupně c) Příkladu 3.
‘H-NMR; delta; (melhanol-dj;
8.63-8.49; (1H; m.); 7,24 6,96; (1 OH; m.); 6.17-6,02; (IH; m.); 5,90-5,69; (111; m.): 5.13 5,04;
(IH; ni.); 4.75-4,68; (111; m.); 3.13; (1II; d.d.; J = 13,90; 5.40 Hz); 2,81 (IH; d.d.; J - 13.90;
10,50 Hz); 2,53-2,29; (2H; m.); 2,01 1.34; (I2H; m.); 1,02-0,90; (IH; m.); 0,83; (3H; d.i J - 8,40 Hz); 0.75; (3H; ď; J = 6,60 I Iz).
Biologicky příklad
Sloučeniny z příkladů 1 až 5 byly podrobeny zkouškám ke stanovení jejich schopnosti vyvolat inhibici proliferace buněk, na nichž byly zkoušeny.
Dvě lidské buněčné linie, a to buňky histiocytárního lymfomu 13937 a buňky melanomu RPMI30 7951 byly naočkovány do vyhloubení ploten pro pěstování tkáňových kultur s rozměrem 30 mm2 v příslušném Živném prostředí, doplněném 10% ferálního telecího séra při hustotě 250 hnněk/mnr. Po 6 hodinách bylv přidány zkoumané látky v tomtéž živném prostředí k buňkám do konečné koncentrace 6 μΜ. Kontrolní vyhloubení obsahovalo buňky, doplněné tímtéž živným prostředím s obsahem ekvivalentního množství nosného prostředí pro účinnou látku, v tomto 3? případě šlo o DMSO v konečné koncentraci 0.08 %. Po 72hodinách pěstování byl k buňkám na 3 hodiny přidán methyl Ή-thymidin v množství 2 pCi/ml, pak byly buněčný materiál oddělen pomocí fíItračního materiálu a byla stanovena radioaktivita, spojená s DNA. Výsledky jsou vyjádřeny v procentech příjmu radioaktivního thymidinu u kontrolních vzorků, (n = 6+1 stdv).
jo Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:
| aktivita | | ||
| příklad | U937 | RPMl |
| 1 | 7 | 40 |
| 2 | 7 | 37 |
| 3 | 2,5 | 27 |
| 4 | 93 | nebylo zkoušeno |
| 5 | 19 | 82 |
-59iju
Dále byly provedeny zkoušky s buněčnou linií 11937 za týchž podmínek jako svrchu. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce;
| — příklad | i U937 |
| 6 | 18 |
| j 7 | 0 |
| 8 | 1 |
| ί i 9 1 | 8 ’ |
| 1 | | |
| -1 A 1 1 | 0 i |
| 14 | 33 |
| i 1í | 19 |
| I 0 | 2 |
| I ! 1 / | o |
| I I 15 | | 54 |
| ί 19 | neoylo ckcOŠer.c |
| 20 | I ° I |
| j 21 | 1 i |
| I * | 51 | |
| 23 | | 36 | |
| 24 | 50 |
| 25 j | 34 |
| 26 | 0 |
| i 27 i | 0 |
-60LZ. 150
| 28 | 0 |
| 29 | 49 |
| 30 | 6 |
| 31 | 7 |
| 32 | 0 |
| 33 | nebylo zkoušeno |
| 34 | 3 |
| 35 | 14 |
| 36 | 51 |
| 37 | 0 |
| 38 | 37 |
| 39 | 26 |
| 40 | 0 |
| 41 | 0 |
| 42 | i 0 |
| 43 | nebylo zkoušeno |
Pro srovnání je možno uvést, že při s vrchu uvedené zkoušce s buněčnou linií LJ937 měla známá cytotoxická látka 5-ťluorouracÍI 5-FU rovněž pří koncentraci 6 μΜ pouze 50% účinnosti pro samotné nosné prostředí.
Claims (29)
1 R-methylbutylester kyseliny 2S-(3S hydroxykarbamoy 1-2R-izobutylhcx-5-enoylamino)-3fenylpropionové, tetrahydrofuran-3-(R.S)-ylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex 5 -enoylamino)-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-(3 S-hydroxy karbamoy 1-2R izobutylhcx-5-cnoylamino)-3,3-dÍmethylmáselné.
cyklopentylester kyseliny 2S-/2R-( I S-c>kIopcntylhydroxykarbarnoylmethyl)-4-methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 2S-/2RA1 S-hydroxy-hydroxykarbamoyhnethyl)-pcnt-4-ynoylamino/-3-fcnylpropionovc, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoy 1-2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3py r id i n-3-y I prop ionové, cyklopentylester kyseliny 3-terc-butoxy-2S-(3S-hydroxykarbainoyl-2R-izobutylhex-5-enoylamino)propionové, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl 2R-izobutylhex -5 enoylainino) 2 íenylethanové, cyk 1 openty Iester kyse 1 i ny 2 S /5 (2 c h I orfeny I)- 2 R-(1S-h v d roxy -hy d roxy karbamoy 1 met hy I )pcnM-enoylamino/-3-fcnylpropionovc, cyklopentylester kyseliny 2S-(3S-hydroxvkarbamoyl-2R-izobutyl-6-fcnylhex~5~enoylamino)-
1 S-methylblitylester kyseliny 2S—(3S- hydroxykarbamoyl-2R-izobiitylhcx-5-enoylaniino)-3fenylpropionové, cyklohcxylcslcr kyseliny 2S43S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-cnoylamíno) 3 íěnylpropionové, izopropylester kyseliny 2S-/2R-/I S-hydroxy karbamoy 1-/2-( thien 2 ylsullanyl)ethvl/-4methylpentanoylamino/-3.3- dimethylmáselné
1 -ethylpropy lester kyseliny 2S~{3S-hydroxykarbamoy 1-2R-izobutylhex-5-enoylamíno)-3fenylpropionové,
1 methyl 4 piperidylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbatnoyl-2R-izobiitylhex-5-enoylamino)-3-tcnylpropionové,
1 až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu. feny laiky lamínoskupinu vždy o I až 6 atomech uhlíku v alkyl ových částech, zbytek aminokyseliny nebo halogenid kyseliny, její ester nebo amidový derivát. přičemž uvedený zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny 20 glycin. alfa- nebo beta-alanin, valin, leucin, izoleucin. fenylalanin, ty ros i n. tryptofan, serin. threonin, cystein, methionin. asparagin. glutamin. lysin, histidin. arginin, kyselina glutamová nebo asparagová, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocykl ickou skupinou a dále na hetero25 cyklickém kruhu popřípadě mono- nebo d i substituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina. karboxyskupina, alkanoyí o I až 6 atomech uhlíku, tri fluormethy laiky I o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, formy 1. aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, merkaptoskupina, alkyllhioskupina, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl, alkylfenylmethyl vždy o i až 6 atomech uhlíku v alkylové 30 části.
skupinu -CR;iR}1Rc, kde
R;i, Rh a Rc nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl 35 vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyí o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo
R. znamená atom vodíku a R;1 a Rb nezávisle znamenají fenyl nebo heteroaryl, například pyridyl. nebo
Rc znamená atom vodíku, alkyl o 1 a/ 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyí o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku a R;1 a Rb tvoří společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku nebo heterocyklický kruh o 5 až 6 členech, nebo
Ra, Rb a Rc tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, tricyklický kruh, například adamantyl, nebo
Ra a Rt) nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 50 atomech uhlíku, fenylalkyí o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo dále definovanou skupinu pro Rc s vý jimkou atomu vodíku, nebo tvoří R;1 a JG spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylový nebo heterocyklický kruh a Rc znamená atom vodíku, OH, -SH. atom halogenu, -CN. perfluoralkyI o 1 až 4 atomech uhlíku, -CH;OH, -COj-alkyl o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, - O-alkyl o I až 6 atomech uhlíku. -O-alkenyl o 2 až 6 atomech 55 uhlíku, -S alkyl, -SO-alkyl, -SO^-aikyl, vždy o I až. 6 atomech uhlíku. —S—alkenyl.
-68l /. ηυ
-SO-alkenyl -SO2-alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -Q-W, v níž Q znamená chemickou vazbu, O-. -S-. -SO-, nebo -SO2- a W znamená fenyl, fenylalkyl cykloalkyl cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové skupině, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkyl o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkenylové části, hctcroaryl nebo hcteroarylalkyl přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem. který se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, atom halogenu, -CN, -CO2H. -CO2alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, -CON112, -CONH-alkyl -CONH(alkyl)? vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. -CHO, -CHOH, pcrfluoralky 1 o I až 4 atomech uhlíku, -O—alkyl -S—alkyl -SO-alkyl -SO2-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -NO2. NH2, -NHalkyl N(alkyl)2, -NHCO-alkyl vždy o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl
R.j znamená skupinu vzorce 4C=0)0Rí),
-(C-O)SR9, -(l3—S)SR<> a 4C=S)0It), kde FU znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl cykloalkylalkyl o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl. heterocykl ický zbytek, feny laiky l heteroalkyl alkoxyalkvl alkoxyalkoxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomu v kruhu, v případě, že se ve skupině nachází, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty nebo sol váty těchto sloučenin, za předpokladu, že
i) v případě, že R a R] znamená atom vodíku. K2 znamená 4-chlorfenylpropyl a R2 znamená tcrc-butyl má význam odlišný od methylkarboxylátové esterové skupiny.
i i) v případě, že R a R| znamenají atom vodíku, R2 znamená fenylmclhyl a R5 znamená Í-methylprop-1 yl má R4 význam, odlišný od terc-butylkarboxylátové esterové skupiny.
1. Použití účinného množství derivátu kyseliny hydroxamové obecného vzorce I kde
R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R] znamená atom vodíku
-61 1/. ζνου-to ου alkyl ο 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku.
fenyl nebo substituovaný fenyl, feny laiky I s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
2- methoxyethy lester kyseliny 2 S-( 3 S-hydroxy karbamoy 1-2 R-i zobuty lhcx-5-cnoy lam i no )-3,3dimethylmáselné, izopropylester kyseliny 2S-(3S- hydroxykarbamoy 1-2R-izobutvIhexanoylamino)-3-feny 1propionové, izopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex 5 enoylamino)-3,3-dimethylmáselné.
izopropylester kyseliny 2R-(3S hydroxy karbamoy 1-2 R-izobutylhex-5-enoy lam i no )-3-fenylpropionové, izopropylester kyseliny 2S-/2R~(S-hydroxykarbamoylmethoxymethyl)-4-methylpentanoylamino/-3.3-dimethylmáselné, izopropylester kyseliny 2S-/(hydroxykarbamoyl-2R· izobutylhex-5-cnoyl)-mcthylamino/-3fenylpropionové, cyklopentylester kyseliny 3-cyklohexyl 2S (3S hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhcx-5-enoylamino)-propionovc,
2-methoxyethylcstcr kyseliny 2S-/2R -(1S hydroxykarbamoylethyl)-4-methylpcntanoylamino/3,3-diinethvlmáselné,
2-methoxyethylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbanioyl- 2R izobutylhcxanoylamino)-3.3diiiielhy lmásclnč, i zo p r opy 1 e s t e r kv seli ny 2 S-/2 R -(S-hy droxy karba m ον I m c t h o xy m et hy I )-4 -m e t hy I pe n t a η oy I amino/-3-fcnylpropionové.
2-mcthoxyethylester kyseliny 2S /2R-( 1 S-hydroxykarbamoylethyl)- 4 methyl-pcntanoylamino/-3-fenylpropionové,
2-methoxycthy lester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbanmoyl-2R-izobutylhex 5--cnoylamino)—3— fenylpropionové.
2- 3- nebo 4-pyridylmcthyl, benzyl, 2 , 3- nebo 4- hydroxy benzy l. 2-, 3- nebo 4-benzyloxyben/yl, 2-, 3- nebo 4-alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části nebo bcnzyl5 oxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyscliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylovanou aminoskupinou a popřípadě amidovanou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou, skupinu -/Alk/nRo. v níž Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenvl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě přerušený nejméně jednou skupinou 0-, -S- nebo -N(R?)-. kde R7 znamená atom vodíku nebo alkyl o I až 6 atomech uhlíku, n = O nebo I a R() znamená případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkenyl, benzyl, substituovaný na fenylovém kruhu skupinou 15 obecného vzorce OCH2CORX, kde Rs znamená hydroxyskupinu. aminoskupinu, alkoxyskupinu o
2. Použití podle nároku 1, při němž stereochemická konfigurace uhlíkového atomu, nesoucího skupiny R2 a R.i Je S.
50 3. Použití podle nároku 1 nebo 2, při nčmž R| znamená atom vodíku, methyl, ethyl, n-propyl, n butyl, izobutyl, hydroxyskupinu, tnethoxyskupinu, allyl. fenylpropyl. fenylprop-2-enyl. thienylsulfanylmelhyl. thienyIsulfinylmethyl nebo thienylsulfonylmethyl nebo
-64LZ. zvmwo DO alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl nebo n-butyl, substituovaný ftalimídoskupinou. l,2-dimethyl-3,5-dioxo 1,2,4-triazolnlin 4 yl. 3-melhyl-2,5-dÍoxo-limidazolidinyl, 3.4.4-trimcthyj-2.5-dioxo-l-imidazolidinyj, 2-methyl -3.5-dioxo-l,2,4-oxadiazoM-yl, 3 methyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl, 3.4,4-trimethyl~2,5-dioxo- l-iinidazolidinyl, 2-methyl-3,5-dioxo-l.2,4-oxadiazol-4-yl, 3-methyl-2.4,5-trioxo-l-imidazolidinyl. 2.5 dioxo 3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl, 2.5-dioxo-l-pyrrolidinyl, 2,6-dioxopiperidyl, 5,5-dimethy! -2,4-dioxo-3-oxazolidinyl, hexahydro-l,3-dioxopyrazolo/l,2,a//1,2,4/—triazol—2—yl nebo naftalimidoskupinu, to znamená, l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H benz/f/izoindol-2-yl, 1,3-dihydro-1 oxo-2H-benz/f/izoíndol-2-yl, 1,3-dihydro- l,3-dioxo-2Hpyrrolo/3.4-b/chinolin-2-yl nebo 2,3-dihydro -1.3-dioxo-lH bcnz/d,e/izochinolin-2-yl nebo cyklohcxyl, cvklooktyl, cykloheptyl, cyklopentyl, cyklobutyl. cyklopropyl, tetrahydropyranyl nebo morfolinyl.
3- fenylpropionové,
-72k /. DU jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
3-(4-fenylfenyl)prop-2-yn-1-yl a 3-/(4 chlorfenyl)fenyl/propyl.
3—(4 pyridilfenyljpropyl. 3-(4-(pyridvl)feiiyl)prop—2-yl-1 -yl. 3-{4-fenylfenyl)propyl.
4-fenylfcnylalkvl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-fenylfenylalkcnyl nebo 4-fenylfenylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části. 4-heteroary Ifeny laiky I o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-hcteroaiyIfenylalkcnyl nebo 4-hctcrofenylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na terminálním fenylovém nebo heteroary lovem kruhu.
fenoxyalkvl nebo hctcroaryloxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na fenylovem nebo heteroarylovém kruhu.
4-fenylfenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4-fenylfenylalkenyl nebo 4-fenylfenylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části. 4-heteroaryl· fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, 4 hctcroarylfenylalkcnyl nebo 4 heterofcnylalkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na terminálním feny lovém nebo heteroarylovém kruhu.
fenoxyalkyl nebo heteroaryloxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituované na fenylovém nebo heteroarviovem kruhu.
4. Použití podle nároku I nebo 2, při němž R| znamená pro n-propyl, allyl, methoxyskupinu n e bo t h i e ny 1 s u 11 a i ny 1 m et h y 1.
5 cykloalkyl, cykloalkenyl nebo nearomatický hctcrocyklický kruh, obsahující až 3 hctcroatomy, přičemž každý z těchto kruhů i) jc popřípadě substituován jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku atom halogenu, kyanoskupina, -CCEH, -CO?R. -CONH:, -CON11R, -CON(R)2, -OH, -OR, oxoskupina, -Sil, -SR, -NHCOR a -NHCO2R, kde R znamená alkyl o 1 až 6 10 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo hctcrocyklickým kruhem,
Ri znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku,
5. Použití podle nároku I nebo 2. při němž R: znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 3 až ó atomech uhlíku.
fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fcnylalkenyl nebo fenylalkynyI vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na fenylovém kruhu, heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenyl nebo heteroary lakinyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované nebo heteroary lovém kruhu.
5 Rť znamená atom vodíku a Ra a Rh nezávisle znamenají fenyl nebo heteroaryl. například pyridyl, nebo
Rc znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až. 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalkyl o 3 až 8 io atomech uhlíku a R;1 a Rb tvoří společné s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkyl o 3 až
5 fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkcnylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, alkyl o I až 6 atomech uhlíku, substituovaný heterocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný.
skupinu BSOnA v níž η ~ 0. 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech 10 uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný.
acyl o I až 6 atomech uhlíku, fenacyl. popřípadě substituovaný a A znamená alky lenovou skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o I až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu, chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu, alkylaminoskupinu nebo 15 dialkylaminoskupinu, vždy o I až ó atomech uhlíku v každé alkylové části, merkaptoskupinu nebo alkyIthioskupinu o l až 6 atomech uhlíku, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl. rnerkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v aIkýlových částech, přičemž amino-. hydroxy-, merkapto- nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxyskupina 20 amidována, nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší monoalkylkarbamoyl, nižší dialkylkarbamoyl, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo cykloalkyl, cykloalkcnyl nebo nearoniatický heterocyklický kruh, obsahující až 3 heteroatomy. přičemž každý z těchto kruhu i) je popřípadě substituován jedním nebo větším 25 počtem substituentů ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku atom halogenu, kyanoskupina. -COUL -CO2R. -CONlb, CONHR, -CON(R)2, -OH. -OR. oxoskupina. SH. -SR, -NHCOR a -NIICO2R, kde R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl a/nebo ii) je popřípadě kondenzován s cykloalkylovým nebo heterocyklickým kruhem,
R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku.
alkenyl o 2 až 12 atomech uhlíku.
alkynyl o 2 až 12 atomech uhlíku.
feny laiky I o i až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
35 hctcroarylalkyi o l až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části.
hctcroarylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkcnylové části.
fcnylalkynyI o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části, licteroarylalkynyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
jo cykloalkylaiky 1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, cykloalkylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkcnylové části.
cykloalkylalkynyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
cykioaikenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlík v alkylové části,
-62L/. ÍVÍW-D DO cykloalkenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkenyIalkyny 1 o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
feny laiky I -O—alky 1 o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo heteroary lalkyl-O-alkyl o I až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části, přičemž kterákoliv těchto skupin je popřípadě substituována substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, atom halogenu, io kyanoskupina.
fenyl nebo fenyl, substituovaný některým ze substituentů alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
6. Použití podle některého z nároku 1 až 5. při němž R znamená methyl, ethyl, n- a izopropyl. n- izo— a terč—butyl, n-pentyl, n-hexyl. n-heptyl, n-nonyl, n-decyl. prop—2—yn— í—yl, 3-fenylprop-2 yn— I—yl, 3-(2 chlorfenyOprop 2-yn-1-yl, fenylpropyl, 4-chlorfenylpropyl, 4-methylfcnylpropyl. 4-mcthoxyfenylpropyl, fenoxybulyl, 3—(4—piridylfenyl)prop, 3-(4- (4-pyrídy!)fenyl)prop-2-yn-1 -yl, 3-(4-fenylfenyI)propyl. 3-(4-fenylfenyl> prop—2—yn— 1—yl a 3-/(4 chlorfcnyl)fenyl/propyl.
7. Použití podle některého z nároků 1 až 5, při němž R? znamená izobutyl. n-hexyl nebo 3-~(2-chlorfcnyi)prop-2-yn -1 —yí.
8. Použití podle některého z nároků 1 až 7, při němž R· znamená fenyl, benzyl, terč butoxymethyl nebo izobuty l.
8 atomech uhlíku nebo hctcrocykličky kruh o 5 až 6 členech, nebo
R;t. R,. a Rť tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, tricyklický kruh, například adamantyl, nebo
Ra a Rb nezávisle znamenají alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo dále definovanou skupinu pro Ι< s výjimkou atomu vodíku, nebo tvoří Ra a R}1 spolu s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, cykloalkylové nebo heterocykličky kruh a Rt znamená atom vodíku, -OH, -SH. atom 20 halogenu, -CN. -CO2H, perfluoralkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, -ClhOH, -CO2-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. —O—alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku. O-alkeny! o 2 až 6 atomech uhlíku. -S-alkyl, -SO-alkyl. -SO?—alkyl, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, -S-alkcnyl, -SO-alkenyl. - SO2-alkenyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku nebo skupinu -Q-W, v níž Q znamená chemickou vazbu, 0-, -S-, -SO , nebo -SO2 a W znamená fenyl. fenylalkyl, cykloalkyl, 25 cykloalkylalkyl vždy o 3 až 8 atomech uhlíku v cykloalkylové skupině, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenylalkvl o 4 až 8 atomech uhlíku v cykloalkcnylové části, heteroaryl nebo heteroarylaikyI, přičemž skupina W je popřípadě substituována nejméně jedním substituentem, který' se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina. atom halogenu, -CN. CO2H. -CO.>-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části. -CONlh. -CONH-alkyl. CONH(alkyl)2 30 vždy o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části. -CHO, -CHOH. perfluoralkyl o I až 4 atomech uhlíku. —O—alkyl, -S—alkyL -SO-alkyl. -SO2-alkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku. -NO2. -NH?, -NH-alkyl. -N(alkyl)2. -NHCO-alkyl vždy o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 4 až 8 atomech uhlíku, fenyl nebo benzyl.
R.j znamená skupinu vzorce -(C=O)OR<>,
JC-O)SR9, - (C-S)SR.; a -(C=S)OR9, kde R9 znamená alky I o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl, cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl, heterocyklický zbytek, fenylalkyl. heteroalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkoxyalkyl vždy o I až. 40 6 atomech uhlíku v alkylové nebo alkoxylové části, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována na uhlíkovém atomu v kruhu nebo mimo kruh nebo na heteroatomu v kruhu.
v případě, že sc ve skupině nachází, nebo farmaceuticky přijatelné soli, hydrátu nebo solvátu, pro výrobu farmaceutického prostředku 45 pro inhibici proliferace nádorových buněk u savců.
9. Použití podle některého z nároků 1 až 8. při němž R4 znamená skupinu obecného vzorce -(C=O)OR<), kde R() znamená methyl, ethyl, n- a izopropyl, n-. sek- a terč—butyl, 1 -cthylprop-
I—yl, 1-methylprop-1 yl, 1-methyIbut 1 yl, cyklopentyl. cyklohcxyl. allyl, fenyl, benzyl. 2-, 3- a 4-pyridylmcthyl, N-methyM-piperidyl. 1-methylcyklopcnt-l-yl. adamantyl, tetrahydrofuran-3-yl a methoxyethyl.
- 65 I /. Χ>«ΜΛ bO
10. Použití podle některého z nároků I až 8, při němž R4 znamená skupinu obecného vzorce %C-O)0R<). kde 1% znamená benzyl. cyklopentyl, izopropyl nebo tore—butyI.
11. Použití podle některého z nároků I až 10. při němž R znamená atom vodíku nebo methyl.
12. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž Rj znamená n-propyl, allyl. íncthoxyskupinu nebo thienylsulfonylmethyl, R? znamená izobutyl. n-hexyl nebo 3 (2-chlorfenyl)prop- 2-yn-l-yl, 1% znamená fenyl. benzyl. terc-butoxymethyl nebo izobutyl. R4 znamená skupinu (C-())()!%. kde Ry znamená benzyl, cyklopentyl. izopropyl nebo tcrc-butyl a R znamená atom vodíku nebo io methyl.
13. Použití podle některého z nároků 1 až 12. při němž je léčeným stavem proliferacc buněk lymfomu, leukemie, mvelomu, adenokarcinomu. karcinomu, mesotheliomu. teratokarcinomu, choriokarcinomu. karcinomu z malých nebo velkých buněk, melanomu. retinoblastomu. fibro-
14. Deriváty kyseliny hydroxamová obecného vzorce I
C
R = CONHOH
H kde znamená atom vodíku nebo alkyl o l až 6 atomech uhlíku.
znamená atom vodíku alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku.
alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku.
fenyl nebo substituovaný fenyl, feny laiky! s alkylovou částí o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, fenylalkcnyI o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný.
alkyl o I až 6 atomech uhlíku, substituovaný hctcrocyklickým zbytkem, popřípadě dále substituovaný, skupinu BSOnA- v níž n = 0, 1 nebo 2 a B znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl. popřípadě substituovaný, heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, acyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenacvl, popřípadě substituovaný a A znamená alky lenovou skupinu o I až 6 atomech uhlíku, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu o I až 6 atomech uhlíku, aminoskupinu. chráněnou aminoskupinu. acylaminoskupinu. alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části.
merkaptoskupinu nebo alkylthioskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, amínoalkyl, alkylaminoalkyl. dialkylaminoalkyl, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl nebo karboxyalkyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku valkylových částech, přičemž amino-. hydroxy-,
LZ bO merkapTo nebo karboxyskupina jsou popřípadě chráněny nebo je karboxy skupí na amidována.
nižší alkyl, substituovaný karbamoylovou skupinou, nižší rnonoalkylkarbamoyl. nižší dialkylkarbamoyl. nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší karboxyalkanoylaminoskupinu nebo
15. Deriváty kyseliny hydro.xainové obecného vzorce I podle nároku 14. v nichž stereochemická konfigurace 11a atomu uhlíku, nesoucím skupiny a R4, je S.
15 alkynyl o 2 až 12 atomech uhlíku, fcnylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
heteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkcnyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, heteroarylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části.
15 sarkomu, lciomyosarkomu, glioblastomu nebo endotheliomu.
15 atom halogenu nebo kyanoskupina,
R; znamená
16. Deriváty kyseliny hydroxamovc obecného vzorce I podle nároku 14 nebo 15. v nichž R| znamená atom vodíku, methyl ethyl n-propyl n-butyl, izobutyl hydroxyskupinu, methoxyskupinu, allyl fenylpropyl fenylprop-2-enyl, thienylsulfanyl methyl thieny Isulfinylmethyl nebo thienyIsulfonylmcthyi nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, například methyl ethyl, n propyl nebo n-butyl substituovaný ftalimidoskupinou, 1,2-dimethy 1-3.5-dioxo-1.2,4 triazolidin—4-yl 3-mcthyl-2,5-dioxo 1imidazolidinyl 3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1 -imidazolidinyl, 2-mcthyl-3,5-dioxo-l,2,4-oxadiazol—4 yl 3-methy 1-2.4.5-lrioxo-l-imidazolidinyl· 2,5-dioxo~3-fenyl-l-imidazolidinyl, 2-oxo-l-pyrrolidinyl 2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl 2,6-dioxopiperidinyl 5,5-dimethyl-2,4-dioxo- 3-oxazolidinyl hexahydro-1.3 dioxopyrazolo/l ,2,a//l .2,4/ triazol-2-yl nebo naftaliinidoskupinu, to znamená 1,3-dihvdro-1,3-dioxo-2H-benz/f/-izoindol-2-yl 1.3-dihydro-l-oxo 2H-bcnz/f/izoindol-2-yl 1,3-díhydro-l,3-dioxo-2H-pyrrolo/3,4-b/chinoiin-2-yl nebo 2,3-dihydro-l,3-dioxo- 1H bcnz/d.e/izochinolin-2-yl nebo cyklohexyl, cyklooktyl cykloheptyl, cyklopentyl cyklobutyl cyklopropyl tetrahydropyranyl nebo morfolinyl
17. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce 1 podle nároku 14 nebo 15, v nichž R| znamená 11 propyl allyl methoxyskupinu nebo thienylsulfanylmethyl
-69l /. X7CHHCI ου
18. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce 1 podle některého z nároků 14 až 17, kde R2 znamená alkyl o 1 až 12 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, feny laiky 1 o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, fenyl alkenyl nebo feny Ial kynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na fenylovém kruhu, hcteroarylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, heteroarylalkenyl nebo heteroary 1alkynyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku v alkenylové nebo alkynylové části, popřípadě substituované na heteroary lovém kruhu,
19. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce 1 podle některého z nároků 14 až 17, kde
R? znamená methyl, ethyl, n a izopropyl, n- izo a tcrc—butyl, n penlyl, n-hexyi. n hcptvl, n-nonyl, n-decyl, prop-2-yn-l-yl. 3—fenylprop—2—yn—1 —yl, 3- (2—chlorfenyl)prop-2—vn—1 —yl, fcnylpropyl. 4 chlorfcnyIpropvl, 4 -methyIfenyIpropyl, 4-methoxyfenylpropyl, fenoxybutyl,
20. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle některého z nároků 14 až 17, kde R; znamená izobutyl, n-hexyl nebo 3-(2-chlorfenyl)prop-2-yn-l-yl.
20 fenylalkyny 1 o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
heteroarylalkynyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
cykloalkylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části.
cykloalkylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkylalkynyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části,
20 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, 2 . 3- nebo 4-hydroxyfenyl, 2- 3- nebo 4-methoxyfenyl, 2-, 3 nebo 4-pyridylmethyI. benzyl. 2- 3- nebo 4-hydroxybenzyl, 2-, 3- nebo 4-benzyloxybcnzyl. 2-. 3- nebo 4-alkoxybenzyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylove části nebo benzyloxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
21. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce 1 podle některého z nároků 14 až 17, kde R< znamená fenyl, benzyl. terč butoxymethyl nebo izobutyl.
22. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce 1 podle nároků 14 až 21, v nichž Rt znamená -(C=O)OR9, kde R9 je methyl, ethyl, n- a izopropyl, η-, sek a tcrc-butyl, l-ethylprop-l yl, I-methyIprop- 1 yl, 1 -methylbut-1 yl. cyklopentyl. cvklohexyl. allyl, fenyl, benzyl. 2-, 3- a 4-pyridylmethyl, N—methylpiperidin—4—yl, 1-methylcyklopent-1 -yl, adamantyl. tetrahydrofuran- 3 yl a methoxyethyl,
23. Deriváty kyseliny hydroxamové, obecného vzorce I podle některého z nároků 14 až 21, kde R.i znamená skupinu -(C=())()l%, kde znamená benzyl. cyklopentyl. izopropyl nebo tcrc-butyl.
24. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle některého z nároků 14 až 21, kde R znamená atom vodíku nebo methyl.
25. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 14 nebo 15. v nichž R| znamená n-propyl, allyl, methoxyskupinu nebo thienyIsullányItncthyI. R2 znamená izobutyl, n hcxyl, nebo 3-(2- chlorfcnyl)prop-2-yn-l-yl, R; znamená fenyl, benzyl, terc-butoxymethyl nebo izobutyl, R.t znamená skupinu -(C-O)OR<j, kde R·, znamená benzyl. cyklopentyl. izopropyl. nebo terč butyl a R znamená atom vodíku nebo methyl.
25 cykloalkcnylalkyl o 1 až 6 atomech uhlík v alkylové části, cykloalkenylalkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkenylové části, cykloalkenylalkynyl o 2 až 6 atomech uhlíku v alkynylové části.
feny laiky 1—0—alky 1 o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo heteroarylalkyl—O—alkyI o 1 až 6 atomech uhlíku v každé alkylové části.
přičemž kterákoliv těchto skupin jc popřípadě substituována substituentem ze skupiny alkyl o I až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o I až 6 atomech uhlíku, atom halogenu.
35 kyanoskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný některým ze substituentů alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku.
40 atom halogenu nebo kyanoskupina,
Ri znamená
-67 CZ zvaiwa 130 alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, fenyl, 2- 3- nebo 4-hydroxyfenyl. 2-, 3- nebo 4 methoxyfenyl.
25 charakteristickou skupinu přírodní alfa-aminokyseliny s popřípadě chráněnými funkčními skupinami, popřípadě acylovanou aminoskupinou a popřípadě amidovanou jakoukoliv přítomnou karboxylovou skupinou.
skupinu -/AlkZ.R/,. v níž Alk znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo alkenyl o 2 až 6 30 atomech uhlíku, popřípadě přerušený nejméně jednou skupinou-θ-, S- nebo -N(R?)-, kde R?
znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, n 0 nebo 1 a R(í znamená případně substituovaný cykloalkyl nebo cykloalkcnyl, benzyl. substituovaný na fenylovem kruhu skupinou obecného vzorce OClfCORs, kde R1S znamená hydroxyskupinu. aminoskupinu, alkoxyskupinu o I až 6 atomech uhlíku, fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, alkyl35 aminoskupinu, dialkylaminoskupinu. feny laiky laminoskupi nu vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylových částech, zbytek aminokyseliny nebo halogeiiid kyseliny, její ester nebo amidový derivát, přičemž uvedený zbytek je vázán amidovou vazbou a aminoskupina se volí ze skupiny glycin, alfa- nebo beta-alanin, valin. leucin, izoleucin, fenylalanin. tyrosin, tryplolan, serin, threonin, cystein, methionim asparagin. glutamin. lysin, histidin, arginin, kyselina glutamová 40 nebo asparagová, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, substituovaný hcterocyklickou skupinou a dále na hetcrocyklickém kruhu popřípadě mono- nebo disubstituovaný substituenty ze skupiny atom halogenu, nitroskupina. karboxyskupina, alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl o 1 až 6 45 atomech uhlíku v alkylové části, hydroxyskupina, formyl, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina vždy o I až 6 atomech uhlíku v alkylové části, merkaptoskupina. alkylthioskupina, hydroxyalkyl, merkaptoalkyl. alkylfenylmethyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části
5o skupinu -CRaRfoRc kde
- 63 C/ DO
R;i1 R|, a Rť nezávisle znamenají atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkenyl nebo alkynyl vždy o 2 až 6 atomech uhlíku, fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části nebo cykloalky 1 o 3 až 8 atomech uhlíku, nebo
26. Farmaceutický prostředek pro inhibici prolifcrace nádorových buněk u savců, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorec I podle některého z nároků 14 až 25 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
-70CZ. £7OU“t(J 1>U
27. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce 1 podle nároku 14 ze skupiny cyklopcntylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl-2R-izobutylhex-5-cnoylamino)-3-fenylpropionové, benzylester kyseliny 2S- (3 S-hydroxykarbamoy 1-2 R izobutylhex-5-enovlamino)-3-fcnylpropionovc, izopropylester kyseliny 2S—(2R-) 1 S-hydroxykarbamoy 1-2-(thiofen 2-y1 sultányI)ethyI)-4methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové, cyklopentylcster kyseliny 2S (3S-hydroxykarbamoyl-2R- izobutylhex-5-enoylamino) 4methylpentnaové, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, hydráty a estery těchto sloučenin.
28. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 14 ze skupiny met hy lester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbanioyl)-2R-izobutylhex 5-cnoylamino)-3-fenylpropionovc.
ethy lester kyseliny 2S-(3S hydroxy karbamoyl)-2R-izobutylhex-5-cnoy lamino)-3-feny]propionové, izopropylester kyseliny 2S-(3S-hydroxykarbamoyl) -2R-izobutylhex-5-enoylamino)-3-fenylpropionové, kyselina 3R—(2—fenyl— l S-methylkarboxycthylkarbamoyl)-2S.5-dimethylhexanohydroxamová, terč buty lester kyseliny 3S-(3S-hydroxykarbamoy 1-2R-izobutyllie.x-5-cnoylamino)-3-fenylpropionové, izopropylester kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoyhnethyl-4-methylpentanoylamino)-3-fcnyl· propionovc, izopropylester kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoylmethyl) 4 -mcthylpcntanoylamino/-3-fenylpropionové, izopropylester kyseliny 2S-/2R-( 1 S-hydroxykarbamoy lethy 1)—4—nacthy Ipentanoy lamí no/ 3fenylpropionové, izopropylester kyseliny 2S-(2R-hydroxykarbamoy lmcthyloktanoylamino) 3 fenylpropionové. cyklopcntylester kyseliny 2S-/2R-(S-hydroxy-hydroxykarbamoylmethyl)-4 methylpentanoylamino/-3-fenylpropionové cyklopentylester kyseliny 2S-(3S hydroxykarbamoylmethyl- 2R-izobutylhex-5-enoylamino) 3S-methylpentanové,
29. Farmaceuticky prostředek k inhibici proliferace nádorových buněk, vyznačující se tím , že jako účinnou složku obsahuje deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce podle nároku 27 nebo 28 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9618899.0A GB9618899D0 (en) | 1996-09-10 | 1996-09-10 | Cytostatic agents |
| GBGB9713202.1A GB9713202D0 (en) | 1997-06-24 | 1997-06-24 | Cytostatic agents |
| PCT/GB1997/002398 WO1998011063A1 (en) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Cytostatic hydroxamic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ82199A3 CZ82199A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CZ298048B6 true CZ298048B6 (cs) | 2007-06-06 |
Family
ID=26310010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0082199A CZ298048B6 (cs) | 1996-09-10 | 1997-09-08 | Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6169075B1 (cs) |
| EP (1) | EP0925278B1 (cs) |
| JP (1) | JP4238334B2 (cs) |
| CN (1) | CN1230175A (cs) |
| AT (1) | ATE220660T1 (cs) |
| BR (1) | BR9712019A (cs) |
| CA (1) | CA2265666C (cs) |
| CZ (1) | CZ298048B6 (cs) |
| DE (1) | DE69714056T2 (cs) |
| ES (1) | ES2181021T3 (cs) |
| GB (1) | GB2324528B (cs) |
| IL (1) | IL128337A0 (cs) |
| NO (1) | NO314227B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333923A (cs) |
| PL (1) | PL191366B1 (cs) |
| WO (1) | WO1998011063A1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6462023B1 (en) * | 1996-09-10 | 2002-10-08 | British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. | Cytostatic agents |
| WO1999046241A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Cytostatic agents |
| GB9803005D0 (en) | 1998-02-12 | 1998-04-08 | British Biotech Pharm | Anti-inflammatory agents |
| GB9804777D0 (en) * | 1998-03-07 | 1998-04-29 | British Biotech Pharm | Anti-inflammatory agents |
| GB9817348D0 (en) * | 1998-08-11 | 1998-10-07 | British Biotech Pharm | Pharmaceutical use of esters |
| GB9826153D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Hoffmann La Roche | Hydrazine derivatives |
| GB9901863D0 (en) | 1999-01-29 | 1999-03-17 | British Biotech Pharm | Antibacterial agents |
| EP2206712A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-14 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof" |
| EP2585457B1 (en) * | 2010-06-22 | 2015-07-22 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof |
| US10925851B2 (en) | 2018-03-15 | 2021-02-23 | Regents Of The University Of Minnesota | Use of Tosedostat and related compounds as analgesics |
| CN115010850B (zh) * | 2022-06-08 | 2023-09-15 | 上海大学 | 具有交联稳定结构的近红外光热聚合物功能材料、其制备方法及其应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0214639A2 (en) * | 1985-09-10 | 1987-03-18 | G.D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| WO1995019965A1 (en) * | 1994-01-21 | 1995-07-27 | Glycomed Incorporated | Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4599361A (en) | 1985-09-10 | 1986-07-08 | G. D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| GB8601368D0 (en) | 1986-01-21 | 1986-02-26 | Ici America Inc | Hydroxamic acids |
| FR2609289B1 (fr) | 1987-01-06 | 1991-03-29 | Bellon Labor Sa Roger | Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
| GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| GB8827308D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
| GB8919251D0 (en) * | 1989-08-24 | 1989-10-04 | British Bio Technology | Compounds |
| US5183900A (en) | 1990-11-21 | 1993-02-02 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US5270326A (en) | 1990-11-21 | 1993-12-14 | University Of Florida | Treatment for tissue ulceration |
| US5239078A (en) | 1990-11-21 | 1993-08-24 | Glycomed Incorporated | Matrix metalloprotease inhibitors |
| DE69108529T2 (de) | 1990-12-03 | 1995-11-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Peptidylderivate. |
| CA2058797A1 (en) | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
| GB9102635D0 (en) | 1991-02-07 | 1991-03-27 | British Bio Technology | Compounds |
| GB9107368D0 (en) | 1991-04-08 | 1991-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1992021360A1 (en) | 1991-05-28 | 1992-12-10 | Merck & Co., Inc. | Substituted n-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative active agents |
| AU2228292A (en) | 1991-06-14 | 1993-01-12 | Research Corporation Technologies, Inc. | Peptide derivatives of collagenase inhibitor |
| US5256657A (en) | 1991-08-19 | 1993-10-26 | Sterling Winthrop, Inc. | Succinamide derivative matrix-metalloprotease inhibitors |
| AU3475393A (en) | 1992-01-15 | 1993-08-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents |
| DE69309047T2 (de) | 1992-04-07 | 1997-09-11 | British Biotech Pharm | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren |
| WO1993021942A2 (en) | 1992-05-01 | 1993-11-11 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Use of mmp inhibitors |
| GB9211706D0 (en) | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Celltech Ltd | Peptidyl derivatives |
| GB9211707D0 (en) | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Celltech Ltd | Peptidyl derivatives |
| US5318964A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydroxamic derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU666727B2 (en) | 1992-06-25 | 1996-02-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxamic acid derivatives |
| GB9215665D0 (en) | 1992-07-23 | 1992-09-09 | British Bio Technology | Compounds |
| CA2158352A1 (en) | 1993-03-16 | 1994-09-29 | Michael John Crimmin | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| CA2136108A1 (en) | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Makoto Sakamoto | Carbostyril derivatives as matrix metalloproteinases inhibitors |
| GB9307956D0 (en) | 1993-04-17 | 1993-06-02 | Walls Alan J | Hydroxamic acid derivatives |
| ES2134939T3 (es) | 1993-04-27 | 1999-10-16 | Celltech Therapeutics Ltd | Derivados de peptidilo como inhibidores de metaloproteinas. |
| GB9308695D0 (en) | 1993-04-27 | 1993-06-09 | Celltech Ltd | Peptidyl derivatives |
| DE69415159T2 (de) * | 1993-08-02 | 1999-07-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Succinamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als gelatinase- und collagenase- inhibitoren |
| AU679109B2 (en) | 1993-08-05 | 1997-06-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| CA2170158A1 (en) | 1993-08-23 | 1995-03-02 | Roy A. Black | Inhibitors of tnf-alpha secretion |
| GB9320660D0 (en) | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| UA48121C2 (uk) | 1993-11-04 | 2002-08-15 | Сінтекс (С.Ш.А.) Інк. | Інгібітори матричних металопротеаз і фармацетична композиція на їх основі |
| BR9506535A (pt) | 1994-01-20 | 1997-09-16 | British Biotech Pharm | Inibidores de metaloproteinases |
| GB9401129D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | British Bio Technology | Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors |
| KR970700652A (ko) | 1994-01-22 | 1997-02-12 | 포올 리틀우드 | 금속단백질 분해효소 억제제 |
| US5514716A (en) | 1994-02-25 | 1996-05-07 | Sterling Winthrop, Inc. | Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof |
| GB9404046D0 (en) | 1994-03-03 | 1994-04-20 | Smithkline Beecham Corp | Novel compounds |
| JPH08114884A (ja) * | 1994-08-25 | 1996-05-07 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| US5691381A (en) * | 1995-04-18 | 1997-11-25 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors |
| GB9523493D0 (en) | 1995-11-16 | 1996-01-17 | British Biotech Pharm | Preparation of allyl succinate derivatives and starting materials therefore |
| NZ322553A (en) | 1995-11-23 | 1998-12-23 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
-
1997
- 1997-09-08 PL PL333369A patent/PL191366B1/pl unknown
- 1997-09-08 BR BR9712019A patent/BR9712019A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-08 NZ NZ333923A patent/NZ333923A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 EP EP97939052A patent/EP0925278B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 WO PCT/GB1997/002398 patent/WO1998011063A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-08 ES ES97939052T patent/ES2181021T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 US US08/925,584 patent/US6169075B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 GB GB9818372A patent/GB2324528B/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-08 CZ CZ0082199A patent/CZ298048B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 CN CN97197757A patent/CN1230175A/zh active Pending
- 1997-09-08 JP JP51334798A patent/JP4238334B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 AT AT97939052T patent/ATE220660T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-09-08 IL IL12833797A patent/IL128337A0/xx unknown
- 1997-09-08 CA CA002265666A patent/CA2265666C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-08 DE DE69714056T patent/DE69714056T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-09 NO NO19991139A patent/NO314227B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-28 US US09/514,083 patent/US6790834B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0214639A2 (en) * | 1985-09-10 | 1987-03-18 | G.D. Searle & Co. | Hydroxamic acid based collagenase inhibitors |
| WO1995019965A1 (en) * | 1994-01-21 | 1995-07-27 | Glycomed Incorporated | Synthetic matrix metalloprotease inhibitors and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BR9712019A (pt) | 1999-08-24 |
| EP0925278A1 (en) | 1999-06-30 |
| DE69714056T2 (de) | 2003-02-27 |
| GB2324528B (en) | 2000-07-26 |
| IL128337A0 (en) | 2000-01-31 |
| CA2265666C (en) | 2008-01-15 |
| PL191366B1 (pl) | 2006-05-31 |
| DE69714056D1 (de) | 2002-08-22 |
| CA2265666A1 (en) | 1998-03-19 |
| NO314227B1 (no) | 2003-02-17 |
| WO1998011063A1 (en) | 1998-03-19 |
| JP2001500149A (ja) | 2001-01-09 |
| AU4127797A (en) | 1998-04-02 |
| JP4238334B2 (ja) | 2009-03-18 |
| EP0925278B1 (en) | 2002-07-17 |
| ATE220660T1 (de) | 2002-08-15 |
| NO991139L (no) | 1999-03-09 |
| CZ82199A3 (cs) | 1999-08-11 |
| CN1230175A (zh) | 1999-09-29 |
| NO991139D0 (no) | 1999-03-09 |
| GB2324528A (en) | 1998-10-28 |
| NZ333923A (en) | 2000-11-24 |
| AU718890B2 (en) | 2000-04-20 |
| GB9818372D0 (en) | 1998-10-21 |
| PL333369A1 (en) | 1999-12-06 |
| US6790834B1 (en) | 2004-09-14 |
| US6169075B1 (en) | 2001-01-02 |
| ES2181021T3 (es) | 2003-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4350704A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids | |
| US5346907A (en) | Amino acid analog CCK antagonists | |
| US5414013A (en) | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same | |
| CA2102697C (fr) | Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| US4971978A (en) | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid | |
| SK8199A3 (en) | Cell adhesion inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition with their content | |
| EP0412350A2 (de) | Renininhibitoren, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| WO1994015955A1 (fr) | Derives de thiazolidine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| CZ298048B6 (cs) | Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové | |
| SK65097A3 (en) | Metalloproteinase inhibitors, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US5128346A (en) | Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid | |
| CZ281839B6 (cs) | Derivát aminokyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| EP0848957A1 (en) | Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR | |
| WO1994015915A1 (fr) | N-acyl pyrrolidines et des medicaments pour le traitement ou la prevention des desordres lies a la ckk et la gastrine | |
| US5624939A (en) | N-acyl pyrrolidines and drugs for the treatment or prevention of cholecystokinin and gastrin-related disorders | |
| EP1140981A1 (fr) | Composes tripeptidiques utiles a titre d'inhibiteurs selectifs de l'aminopeptidase a et compositions pharmaceutiques correspondantes | |
| EP2236495A1 (fr) | Nouveaux sels d'addition d'inhibiteurs d'enzyme de conversion de l'angiotensine à des acides donneurs de NO, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2038379C (en) | Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same | |
| FR2602511A1 (fr) | Peptides et derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments | |
| US6462023B1 (en) | Cytostatic agents | |
| CA2601025C (fr) | Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| AU718890C (en) | Cytostatic hydroxamic acid derivatives | |
| IL137774A (en) | Cytostatic substances | |
| KR890002173B1 (ko) | 치환된 디펩티드 및 이의 제조방법 | |
| WO2001040198A2 (fr) | Derives macrocycliques de l'acide hydroxamique et leur utilisation en tant qu'antimicrobiens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170908 |