CN1105799A - 作为基质金属蛋白酶抑制剂的喹诺酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(1)喹诺酮衍生物或其盐：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如说明书定义，所述喹诺酮衍生物或其盐具有良好的基质金属蛋白酶抑制作用。

Description

本发明涉及喹诺酮衍生物、它们的制备方法，以及细胞外基质金属蛋白酶抑制剂。
细胞外基质金属蛋白酶由哺乳动物细胞分泌，并且分解细胞外基质（胶原，Ⅳ型胶原，昆布氨酸，蛋白多糖，纤维结合素，弹性蛋白，明胶等）。对分泌的异常刺激和细胞外基质金属蛋白酶的活性被认为会诱发多种疾病，包括癌细胞的转移、浸润和增殖，类风湿关节炎，牙周疾病，角膜溃疡，骨骼疏松症，其它骨骼吸收疾病，多发性硬化等等。对细胞外基质金属蛋白酶有抑制作用的物质包括天然产物如TIMP-1，TIMP-2和α2-巨球细胞，具有这种抑制作用的化合物在公开在日本专利公开号62-230757，WO-905716和WO-9217460。更具体地说，日本专利公开号62-230757公开了由下式表示的化合物：
Figure 941901378_IMG12
[其中A表示HN（OH）-CO或HCO-NOH-基团;R4为C2-C5烷基;RB是天然α-氨基酸的特征性基团，其中的任一官能团都可以是被保护的，所存在的任一氨基可以酰化，或所存在的任一羧基可以形成酰胺（但是，不包括氢原子或甲基）;RC是氢原子，氨基，羟基，巯基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷氨基;C1-C6烷硫基或芳基-（C1-C6烷基）基团，或氨基-（C1-C6烷基），羟基-（C1-C6烷基），巯基-（C1-C6烷基），羧基（C1-C6烷基），其中的氨基、羟基、巯基或羧基可被保护，氨基可酰化，羧基可形成酰胺;RD是氢原子或甲基;RE是氢原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基-C1-C6烷基，二（C1-C6烷氧基）-亚甲基，羧基，（C1-C6烷基）-羰基，（C1-C6烷氧基）-羰基，（C1-C6烷基）氨基羰基或芳氨基羰基;RF是氢原子或甲氧基;RB和RD可结合形成m为4-11的-（CH2）m-基团;以及RD和RF可结合形成三亚甲基基团]。
WO-905716公开了下式表示的化合物：
[其中RG是氢原子，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，苯基，苯基（C1-C6）烷基，C1-C6烷硫基甲基，苯硫基甲基，取代的苯硫基甲基，苯基（C1-C6）烷硫基甲基，或六节环硫甲基;或RG表示-SRX，其中RX表示下式基团：
Figure 941901378_IMG14
其中RH是氢原子，C1-C6烷基，C1-C6链烯基，苯基（C1-C6）烷基，环烷基9C1-C6）烷基，或环烯基（C1-C6）烷基;RI是氨基酸侧链，C1-C6烷基，苄基，（C1-C6）烷氧基苄基，苄氧基（C1-C6）烷基或苄氧基苄基;RJ是氢原子或甲基;q是1-6的整数;以及B是-NH2基团，非环胺或杂环碱]。
WO-9217460公开了下式表示的化合物
Figure 941901378_IMG15
[其中RK是氢原子，C1-C6烷基或-（CH2）r-D-RN基团，r是o或1-6的整数，D是单键或是氧或巯原子，RN可以是取代的芳基或取代的杂芳基;RL是C3-C6烷基;RM是-（CH2）S-E-（CH2）t-基团，S是1-9的整数，t是2-10的整数，E是-NR°-基团（R°是氢原子、C1-C6烷基，C2-C6]烷酰基，C1-C6烷氧羰基，芳基，芳烷基，或芳烷氧羰基，其中各个芳基可以有取代基），以及-1-（CH2）S-是键合于式（53）中有“＊”标记的碳原子]。
本发明的首要目的是提供具有良好细胞外基质金属蛋白酶抑制作用且为低毒性的新颖化合物。
按照本发明，提供了由式（1）表示的喹诺酮衍生物及其盐：
Figure 941901378_IMG16
[其中R1表示氢原子或-A-R1a基团（A表示低级亚烷基，R1a为氢原子，氨基，苯二甲酰亚氨基，噻吩硫基，低级链烷酰基硫基，巯基，可有1至3个选自卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基和低级亚烷基二氧基的取代基的苯基，羧基，低级烷氧羰基，苯硫基或低级烷硫式）;
R2是氢原子或低级烷基;
R3是氢原子，羟基，低级烷氧基，低级烷氧-低级烷氧基，低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧基，低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧-低级烷氧基或基团-B-R3a：其中B是低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，R3a是氢原子，羟基，低级烷氧基，低级烷氧-低级烷氧基，可有1至3个选自卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基和低级烷氧羰基的取代基的苯基，可有卤原子为取代基的噻吩基，苯二甲酰亚氨基，羧基，低级烷氧羰基，或基团-CO-N（R3b）R3c：其中R3b是氢原子或低级烷基，R3c是氢原子、低级烷基或低级烷氧基，以及基团-N（R3b-R3c还可以形成五节或六节饱合杂环，该杂环还可另具有一个选自氮、氧和硫的杂原子;
R4是氢原子，卤原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级亚烷基二氧基;
R5是氢原子，苯甲酰基，低级链烷酰基，或苯基-低级烷基;
R6是具有1-12个碳原子的烷基，低级烷氧基-低级烷基，或苯基-低级烷基，在该苯环上可有低级亚烷基二氧基作为取代基;和
n是1或2。]
本发明的喹诺酮和其盐对细胞外基质金属蛋白酶具有良好的抑制作用，尤其是对由小鼠结肠癌细胞（Colon    26    Cell）培养的上清液中提纯的Stromelysin有抑制作用，对由人体成纤维细胞（Detroit    551    Cell）培养的上清液中提纯的间质胶原酶有抑制作用，以及对由人体肺纤维肉瘤细胞（HT-1080    Cell）培养的上清液中提纯出来的Ⅳ型胶原酶具有抑制作用，并且毒性低，口服吸收良好。
这就是说，本发明的化合物的特征在于高抑制作用，低毒性，良好的口服吸收，长效，高安全性，以及药物制剂的稳定性。
由式（Ⅰ）表示的本发明喹诺酮衍生物和其盐在临床上用作细胞外基质金属蛋白酶（间质胶原酶、Ⅳ型胶原酶、Stromelysin等）有关的疾病和发作的预防和治疗剂，例如各种癌细胞的转移、浸润或增殖，类风湿关节炎，牙周疾病，角膜溃疡，骨骼疏松症，其它骨骼吸收疾病，多发性硬化，髓鞘形成过少，与由血管形成、皮肤和胃肠溃疡、以及创伤愈合和术后综合症伴随而产生的疾病，例如以胶原蛋白酶水平提高为特征的结肠吻合，由糖尿病引起的胶原破坏增加，动脉粥样硬化，由血管缝合引起的增生，肾炎，以及其它疾病。
在说明书中公开的基团具体说明如下，包括它们单独存在或存在于其它基团之中。
低级亚烷基的举例包括亚甲基、甲基亚甲基、亚乙基、二甲基亚甲基、三亚甲基、1-甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基，2，2-二甲基三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基，以及其它有1-6个碳原子的直链或支链亚烷基基团。
噻吩硫基的实例包括2-噻吩硫基、3-噻吩硫基和其它噻吩硫基。
低级烷酰硫基的实例包括甲酰硫基、乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、戊酰硫基、己酰硫基，以及其它烷酰基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷酰基的其它烷酰硫基。
低级烷基基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基，以及其它具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
低级烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，以及其它具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基。
低级亚烯基的实例包括乙烯基、亚烯丙基、亚异丙烯基、2-丁烯-1，4-亚基、3-戊烯-1，5-亚基、4-己烯-1，6-亚基、2-甲基-1，4-亚丁烯基，以及其它具有2-6个碳原子的直链或链的亚烯基。
低级亚炔基的实例包括亚乙炔基、1-丙炔-1，3-亚基、2-丙炔-1，3-亚基、2-丁炔-1，4-亚基、3-戊炔-1，5-亚基、4-己炔-1，6-亚基、2-甲基-2-丁炔-1，4-亚基，以及其它有2-6个碳原子的直链或链亚炔基。
卤原子的实例是氟原子、溴原子、氯原子和碘原子。
低级烷氧羰基的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、以及烷氧基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的其它烷氧羰基。
可有卤原子作取代基的噻吩基的实例包括5-氟-2-噻吩基、5-溴-2-噻吩基、3-溴-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-3-噻吩基、4-氯-2-噻吩基、4-氯-3-噻吩基、5-碘-2-噻吩基，以及以卤原子为取代基的其它噻吩基。
另外还可带有一个选自氮、氧和硫原子的杂原子的五节或六节饱和杂环的实例包括1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-咪唑烷基、1-哌嗪基、吗啉基和硫代码啉基。
低级烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基，以及其它有1-6个碳原子的烷酰基。
苯基-低级烷基的实例包括苄基、2-苯基乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基、2-甲基-3-苯基丙基、2-苯基丙基，以及烷基部分是有1-6个碳原子的直链或支链烷基的其它苯基-低级烷基。
低级亚烷基二氧基的实例包括亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、三亚甲基二氧基，以及其它具有1-3个碳原子的亚烷基二氧基。
在苯环上带有低级亚烷基二氧基作为取代基的苯基-低级烷基的实例包括除了上述苯基-低级烷基以外，还有，2，3-亚甲基二氧基苄基、3，4-亚甲基二氧基苄基、2-（3，4-亚甲基二氧基苯基）乙基、3-（3，4-亚甲基二氧基苯基）丙基、4-（3，4-亚甲基二氧基苯基）丁基、5-（3，4-亚甲基二氧基苯基）戊基、6-（3，4-亚甲基二氧基苯基）己基，以及烷基部分是有1-6个碳原子的直链或支链的其它烷基，其它的实例还包括了苯烷基的苯基上带有1-3个碳原子的亚烷基二氧基取代基的实例。
可带有1-3个选自卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基和低级亚烷基二氧基基团的取代基的苯基的实例包括4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、2，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、3-碘苯基、3，5-二碘苯基、2-溴苯基、3，5-二溴苯基、2，4，6-三溴苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4，6-三氟苯基、4-羟基苯基、2，4-二羟基苯基、4-甲苯苯基、3-乙基苯基、2-甲基苯基、3，5-二甲苯苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-丙基苯基、3-异丙基苯基、2-丁基苯基、4-戊基苯基、3-己基苯基、4-叔丁基-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、4-丙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、2-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、3-己氧基苯基、4-叔丁氧基-2-甲氧基苯基、4-丁基-2-甲氧基苯基、2-羧基苯基、4-羧基苯基、3，4-二羧基苯基、2-丙氧羰基苯基、4-甲氧羰基-3-羧基苯基、3，4-亚甲基二氧基苯基、2-甲基-3，4-亚甲基二氧基苯基。
低级烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基、和其它具有1-6个碳原子的直链或支链的烷硫基。
低级烷氧基-低级烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、叔丁氧基丙氧基、丁氧基乙氧基、异丙氧基丙氧基、丙氧基乙氧基、叔丁氧基甲氧基、甲氧基己氧基、己氧基己氧基，以及各个烷氧基部分为有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的其它烷氧基-烷氧基基团。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基基团的实例包括甲氧基甲氧基甲氧基、甲氧基甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基乙氧基、异丙氧基丙氧基丙氧基、丁氧基乙氧基甲氧基、叔丁氧基甲氧基丙氧基、丁氧基乙氧基甲氧基、异丙氧基甲氧基丙氧基、丙氧基乙氧基乙氧基、叔丁氧基甲氧基甲氧基、戊氧基乙氧基乙氧基、甲氧基戊氧基戊氧基、己氧基甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基己氧基、己氧基己氧基乙氧基、以及每个烷氧基部分是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的其它烷氧基烷氧基烷氧基基团。
低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基基团的实例包括甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基甲氧基乙氧基、甲氧基乙氧基丙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基丙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基乙氧基乙氧基、异丙氧基（2-甲基）丙氧基乙氧基丙氧基、丁氧基乙氧基乙氧基甲氧基、叔丁氧基乙氧基甲氧基丙氧基、丁氧基乙氧基甲氧基丁氧基、异丙氧基甲氧基丙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基乙氧基乙氧基、叔丁氧基甲氧基甲氧基甲氧基、戊氧基乙氧基乙氧基乙氧基、甲氧基戊氧基戊氧基甲氧基、己氧基甲氧基乙氧基己氧基、甲氧基甲氧基己氧基甲氧基、己氧基己氧基乙氧基乙氧基，以及各个烷氧基部分是具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基的其它烷氧基-烷氧基-烷氧基-烷氧基基团。
具有1-12个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、2，4-二甲基戊基、己基、3-甲基己基、2，3，6-三甲基己基、庚基、4-异丁基庚基、辛基、2-乙基辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，以及其它具有1-12个碳原子的直链或支链烷基。
低级烷氧基-低级烷基基团的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧乙基、甲氧基乙基、3-乙氧基丙基、2-甲氧基丁基、叔丁氧基乙基、5-甲氧基戊基、3-甲氧基戊基、4-甲氧基己基、2-丙氧基己基，以及各烷氧基和烷基部分是有1-6个碳原子的直链或支链基团的其它烷氧基-烷基基团。
而当n为2时，R4是相同或不同基团。
式（1）表示的化合物包括了所有的几异构体、光学异构体，以及几异构体。
本发明的化合物及原料化合物可用各种方法生产，例如，本发明化合物可用下面反应流程1或反应流程2所示方法生产。
反应流程1
[其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、和n与上文定义相同。]
反应流程1所示方法是使式（3）的胺化合物和式（2）的羧酸反应生产单价酰胺键的反应。
在上述酰胺键形成反应中，可以方便地采用已知酰胺键形成反应的条件，例如，（ⅰ）混合酸酐法，即是使羧酸（2）与烷基-卤代羧酸反应生成混合酸酐，使之与胺（3）进行反应;（ⅱ）活性酯法，就是使羧酸（2）转化成诸如对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯和1-羟基苯并三唑酯的活性酯，并使其与胺（3）进行反应;（ⅲ）碳化二亚胺法，即是在有如二环己基碳化二亚胺和碳酰二咪唑的活性剂存在下，进行羧酸（2）和胺（3）的缩合反应的方法;以及（ⅳ）其它方法，例如使羧酸（2）与脱水剂如乙酸酐反应生成羧酸酐，再使其与胺（3）反应的方法;使羧酸（2）和低级醇的酯与胺（3）反应的方法;和用羧酸（2）的羧酸卤化物即酰卤与胺（3）反应的方法。在这些方法中，优选活性酯法或混合酸酐法。
混合酸酐法（ⅰ）中所用的混合酸酐是用常规的Schotten-Banllmann反应得到的，使其与胺（3）反应，一般无需分离就可得到式（1）化合物。Schotten-Baumann反应在碱性化合物存在下进行。可用的碱性化合物是在Schotten-Baumann反应中常用的化合物，包括三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-5-壬烯（DBN）、1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一烯（DBV）、1，4-二氮杂二环[2，2，2]-辛烷（DABCO）及其它有机碱，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠，以及其它无机碱。反应通常在大约-20至100℃，优选0至50℃下进行，反应时间大约是5分钟至10小时，优选5分钟至2小时。在得到的混合酸酐和胺（3）之间的反应通常在大约-20至150℃，优选在10至50℃下进行，反应时间大约为5分钟至10小时，优选5分钟至5小时。混合酸酐法通常在溶剂中进行，使用的溶剂是在混合酸酐法中使用的所有常用溶剂，具体实例包括氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和其它氯代烃;苯、甲苯、二甲苯和其它芳香烃;乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和其它醚类;乙酸甲酯、乙酸乙酯和其它酯类;N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、六甲基磷酸三酰胺和其它非质子极性溶剂;以及它们的混合溶剂。在混合酸酐法中使用的烷基-卤代羧酸的实例包括氯代甲酸甲酯、溴代甲酸甲酯、氯代甲酸乙酯、溴代甲酸乙酯和氯代甲酸异丁酯。本方法中使用的羧酸（2）和烷基-卤代羧酸（3）的混合比一般用等摩尔，但相对于胺（3）烷基-卤代羧酸和羧酸（2）可使用的范围为0.5至1摩尔。
在其它方法（ⅳ）中在羧酸卤化物与胺（3）反应的方法中，该反应在有碱性化合物存在下于适当溶剂中进行。作为碱性化合物，已知化合物可被广泛应用，举例来说，除了在Schotten-Baumann反应中使用的碱性化合物以外，还有氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠和氢化钾也可使用。作为溶剂，除了混合酸酐法所用的溶剂外还可使用例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂、甲基溶纤剂和其它醇类;吡啶;丙酮;以及水。胺（3）与羧酸卤化物的混合比没有特别的限制，可在宽范围内选择，后者的用量至少与前者等摩尔，优选0.5至等摩尔。反应通常在大约-20至180℃，优选0至150℃下进行，反应一般在大约5至30小时内完成。
在由羧酸（2）与低级醇得到的酯与胺（3）反应的情况下，反应在适当的溶剂中，在有碱性化合物存在下进行。碱性化合物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、钠的醇盐和钾的醇盐。溶剂的实例包括甲醇、乙醇和其它醇类;四氢呋喃、二噁烷和其它醚类;以及二甲基甲酰胺和其它极性溶剂。胺（3）和羧酸酯的混合比没有特别限制，可以在大宽范围内选择，但通常前者至少与后者等摩尔，优选2至5倍摩尔量。碱性化合物的用量可以是羧酸酯的1至3倍摩尔量。反应通常在大约-20℃至180℃，优选0至40℃进行，-反应一般在大约5分钟至30小时内结束。
反应流程1所示酰胺键形成的反应还可以用缩合剂存在下羧酸（2）和胺（3）反应的方法完成，缩合剂如三苯膦、二苯膦基氯、苯基-N，N-苯基磷酰胺氯化物、氯代氧次膦酸二乙酯、氰基磷酸二乙酯、二苯基磷酸酯叠氮化物、双（2-氧代-3-噁唑烷基）次磷酸氯化物以及其它磷化合物。
此反应在有羧酸卤化物与胺（3）反应方法中所用的溶剂和碱性化合物存在下进行，反应通常在大约-20至150℃，优选大约0至100℃进行，反应一般在大约5分钟至30小时内完成。缩合剂与羧酸（2）的量可以至少与胺（3）大约为等摩尔，优选为大约等摩尔至二倍摩尔量。
反应流程2
Figure 941901378_IMG18
[其中R1、R2、R3、R4、R6和n与上文定义相同;R5’表示苯甲酰基、低级链烷酰基苯基-低级烷基基;以及X是卤原子。]
使式（1-A）化合物转化为式（1-B）化合物的反应是使式（1-A）化合物进行常规的还原反应或皂化反应来完成的。
在还原反应中，已知的还原反应条件都可方便地采用。例如，在适当溶剂中，在催化剂存在下可进行催化还原。常用溶剂可被广泛采用，例如甲醇、乙醇、异丙醇和其它醇类;己烷、环己烷，其它烃类;二乙二醇二甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙醚和其它醚类;乙酸甲酯、乙酸乙酯和其它酯类;N，N-二甲基甲酰胺和其它极性溶剂;水;乙酸;以及它们的混合溶剂。还原催化剂的实例包括钯、钯黑、钯一碳、铂、氧化铂、铬酸铜和阮内镍。这些催化剂的用量大约是式（1-A）化合物重量的0.001至2倍。反应可在压力下进行，当反应在常压下进行时，反应温度可以是大约10至60℃，优选20至40℃，反应时间通常在1小时至5天。此外，当使用了诸如环己烷、环己二烯、甲酸、甲酸铵和异丙醇为氢源时，反应可在适当溶剂中，在有催化剂存在下进行。溶剂可使用催化反应中相同的溶剂。催化剂的实例包括钯、钯黑和钯一碳。所用催化剂的量可以是式（1-A）化合物重量的0.01至2倍，反应温度是大约10至100℃，反应通常在大约1分钟至3天内完成。
在皂化反应中，可广泛采用常规的皂化条件。例如使用常用的碱性化合物可以完成反应。碱性化合物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾的其它无机碱。碱性化合物的用量相对于1摩尔（1-A）化合物是大约1至6摩尔。反应通常在大约-10至50℃进行，一般在大约30分钟至24小时内完成。
将式（1-B）化合物转化成式（1-A）化合物的反应在适当溶剂中，在有碱化合物存在下，通过使式R5’-X或（R5’）2O表示的化合物（其中R5’和X与上文定义相同）和式（1-B）化合物反应而实现的。溶剂的实例包括性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，以及卤代烃如二氯甲烷。碱化合物的实例包括吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉和其它有机碱。碱化合物的用量相对于1摩尔式（1-B）化合物可以是大约1至3倍摩尔量。反应温度可以是-10至50℃，反应通常在大约10分钟至24小时内完成。
反应流程1的原料式（2）化合物可用多种方法生产。例如可用反应流程4、6、7、8和9所示的方法生产。
反应流程3
Figure 941901378_IMG19
[其中R2、R3、R4、R6和n与定义同上文;以及R9和R10表示选择性消除的酯基如苯基-低级烷氧羰基和低级烷氧羰基。]
消除式（4）化合物的羧基保持基制得式（5）化合物。要消除保护基，消除常见羧基保护基的方法可广为应用，例如用酸处理的方法，催化还原方法以及皂化的方法。
在用酸处理方法的情况下，可在酸存在下，在有或没有溶剂情况下处理式（4）化合物制得式（5）化合物。酸的实例包括有机酸如三氟乙酸，以及无机酸如氢氟酸和盐酸。所用的酸相对于1摩尔式（4）化合物要过量。常用的溶剂可广为应用，包括卤代烃如二氯甲烷，醚类如二噁烷，酯类如乙酸乙酯，乙酸及其它溶剂。反应通常在大约-40至60℃进行，优选-20至40℃，反应一般在大约1分钟至5小时内完成。
在用催化还原方法的情况下，已知还原反应条件可广为应用。例如反应可在反应流程2所示还原反应的相同条件下进行。
在用皂化方法的条件下，常用的皂化条件可广为应用，例如可使用常用的碱化合物。碱化合物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，以及其它无机碱。这些碱化合物的用量相对于1摩尔式（4）化合物大约为1至3摩尔。反应通常在大约-10至50℃进行，一般在大约30分钟至24小时内完成。
式（7）化合物可通过式（5）化合物与式（6）化合物之间的常规酰胺键形成反应制得。酰胺键形成反应可按与反应流程1相同的方法进行。
反应流程4
[其中R2、R3、R4、R6、R9和n同上文定义。]
式（2-A）化合物可通过使式（7）化合物在适当溶剂中进行羧基保护基的消除反应，并在消除反应后于适当溶剂中加热反应产物而制得。
在羧基保护基的消除反应中，已知的羧基保护基消除反应的条件可被广泛采用。例如羧基保护基的消除反应可按反应流程3所示的羧基保护基消除反应相同的方式进行。
在羧基保护消除反应之后加热反应产物时可作为溶剂使用的是芳香烃类，如甲苯和苯。反应温度大约50至120℃，优选回流反应。一般来说，反应在大约1分钟至3天内完成。
反应流程5
Figure 941901378_IMG21
[其中R2、R3、R4、R6、R9和n定义同上文。]
式（9）化合物用下述方法制备：使式（7）化合物在适当溶剂中进行羧基保护基的消除反应，在消除反应后，使反应产物与脂族仲胺在适当溶剂中，在有甲醛存在下进行曼尼期（Mannich）反应，并在此反应后加热反应产物。
在消除羧基保护基的反应中，已知羧基保护基消除反应的条件可被广泛应用，例如，以与反应流程3所示羧基保护基消除反应相同的方法进行，当羧基保护基消除反应后使反应产物进行曼尼期反应时，可作为溶剂使用的例如水、甲醇、乙醇、异丙醇和其它醇类，脂族仲胺可用例如二甲胺、二乙胺和哌啶。脂族仲胺的用量可以是式（7）化合物的约1至2倍摩尔数。甲醛的用量是式（7）化合物的约1至2倍摩尔数。反应温度是10至60℃，优选20至40℃，反应时间一般在约1小时至3天。
在曼尼期反应后加热反应产物时，所得到的曼尼期反应溶液可在大约50至120℃的反应温度下进行回流。一般来说，反应在大约1分钟至1天内完成。
反应流程6
Figure 941901378_IMG22
[其中R2、R3、R4、R6和n同上文定义;R11表示噻吩基、低级烷酰基，苯基或低级烷基。]
式（2-B）化合物用式（9）化合物和式（10）化合物在适当溶剂中或不用溶剂的情况下反应制得。溶剂的实例例如甲醇、乙醇和其它醇类。式（10）化合物的用量相对于1摩尔式（9）化合物为过量或相对于溶剂量为等当量。反应通常在10至120℃进行，优选20至100℃，反应一般于暗处在大约1小时至10天内完成。
其中R1表示低级烷基的式（2）化合物由式（9）化合物进行常规还原反应而获得，在此还原反应中，常规还原反应的反应条件可被广泛采用例如与反应流程2所示的还原条件相同。
反应流程7
[其中R2、R3、R4、R6和n同上文定义;R12表示低级烷酰基或低级烷基。]
由式（2-C）化合物制式（2-D）化合物的反应通过皂化作用或在适当溶剂中和在胺存在下反应完成。在皂化作用的情况下，可广泛采用常规皂化反应的反应条件，以及可以例如反应流程3中的皂化反应相同的条件进行。当在有胺存在下反应时，可用的溶剂包括甲醇、乙醇和其它醇类。胺的实例包括甲胺、乙胺和其它脂族胺。相对于1摩尔（2-C）化合物胺的用量可过量，反应通常在-20至100℃进行，一般在大约1分钟至24小时内完成。
由式（2-D）化合物制备式（2-C）化合物的反应是由式R12-X或（R12）2O化合物在适当溶剂中，在有碱化合物存在下进行的。溶剂的实例包括卤代烃如氯仿，芳烃如苯和甲苯，醚类如四氢呋喃，酯类如乙酸乙酯，以及极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺。碱化合物的实例包括有机碱如三乙胺，以及无机碱如碳酸钾和碳酸钠。碱化合物的用量相对于1摩尔式（2-D）化合物是大约2至5摩尔。反应通常在约0至100℃进行，一般在大约1分钟至24小时内完成。
反应流程8
Figure 941901378_IMG24
[其中R1、R2、R3、R4、R6、R9、R10、X和n同上文定义;R13表示基团-A-R1a（A和R1a同上文定义）;以及R19表示低级烷基和苯基-低级烷基。]
式（14）化合物用式（12）化合物和式（13）化合物在适当溶剂中，在有碱化合物存在下反应制备。碱化合物的实例包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠和甲醇钾。溶剂的实例包括醚如四氢呋喃，和极性溶剂如二甲基甲酰胺。碱化合物的用量相对于1摩尔式（12）化合物为1至3倍摩尔量，优选等摩尔。化合物（13）的用量相对于1摩尔化合物（12）为1至3倍摩尔量，优选等摩尔。反应温度通常为大约0至120℃，优选约20至60℃，一般反应在大约1小时至5天内完成。
式（15）化合物用下法制备：使式（12）化合物或式（14）化合物在适当溶剂中进行羧基保护基的消除反应，在消除反应后于适当溶剂中加热反应产物。在羧基保护基的消除反应中，已知羧基保护基的消除反应条件可被广泛采用，消除反应可按例如反应流程3中所示相同的方法进行。羧基保护基消除反应之后反应产物的加热反应可按反应流程4所示相同的方法进行。
式（16）化合物用式（15）化合物与式（6）化合物反应进行常规的酰胺键形成反应来制备。酰胺键形成反应可按反应流程1相同的方法进行。
式（2-E）化合物用使式（16）化合物在适当溶剂中进行羧基保护基的消除反应制备。反应按照与反应流程3中羧基保护基消除反应相同的方法进行。
反应流程8中使用的式（15）化合物可用多种方法制备，例如，用下面方法，按WO-9307097中公开的与此反应相应反应中的反应条件相同的条件制备。
这就是首先用卤化剂处理R6CH2COOH得到酰氯，使其在正丁基锂存在下与光学活性的噁唑烷-2-酮反应，得到R6CH2COZ，然后使其与α-卤代乙酸酯XCH2R10反应得到R10CH2CH（R6）COZ，将此化合物水解去除光学活性的噁唑烷-2-酮，由此得到R10CH2CH（R6）COOH[其中R6、R10和X同上文定义，Z表示光学活性的2-氧代噁唑烷基]。
反应流程9
Figure 941901378_IMG25
Figure 941901378_IMG26
[其中R2、R3、R4、R6和n同上文定义;R14表示低级烷氧羰基;R15是有1至12个碳原子亚烷基、低级烷氧基-低级亚烷基或苯基-低级亚烷基，其中在苯环上有亚烷基二氧基取代基;以及R16是低级烷基。]
式（20）化合物由下述方法获得：使式（18）化合物与式（19）化合物在适当溶剂中，在有碱化合物存在下进行反应，接着进行皂化（碱性水解）。适当的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和其它的醇。碱化合物的实例包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠和甲醇钾。相对于1摩尔式（18）化合物式（19）化合物的用量为大约1至1.5摩尔。碱化合物的用量相对于1摩尔式（18）化合为1至1.5摩尔。反应通常在大约10至120℃进行，一般在大约1分钟至24小时内完成。
后续的皂化用例如常用的碱化合物进行。碱化合物的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾，和其它无机碱。碱化合物的用量相对于1摩尔式（18）化合物为2至6摩尔。反应通常在大约0至100℃进行，一般在大约1至24小时内完成。
式（22）化合物用下述方法制备：使式（20）化合物与脱水缩合剂如乙酸酐和N，N’-二环己基碳化二亚胺（DCC）进行反应，再使反应产物与式（21）化合物反应。在式（20）化合物与乙酸酐或DCC的反应中，相对于1摩尔式（20）化合物乙酸酐或DCC的用量为1摩尔或过量。反应在大约20至120℃进行，一般在大约1分钟至10小时完成。在反应产物与式（21）化合物的反应中，相对于1摩尔式（20）化合物式（21）化合物的用量可过量，反应通常在10至100℃进行，一般在大约1至24小时完成。
使式（22）化合物进行常规的还原反应制得式（23）化合物。在些还原反应中，已知的还原反应条件可被广泛采用，例如如，反应可以反应流程2相同的方法进行。
式（24）化合物通过式（23）化合物与式（6）化合物之间的酰胺键形成反应制得。酰胺键形成反应按与反应流程1相同的方式进行。
在适当溶剂中，在有碱化合物存在下处理式（24）化合物制得式（2-A）化合物。适当的溶剂包括甲醇、乙醇和其它醇类。碱化合物的实例包括无机碱例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱如三乙胺。碱化合物的用量相对于1摩尔式（24）化合物为大约1至3摩尔。反应在大约0至40℃进行，一般在1至24小时内完成。
反应流程3中作原料物使用的式（4）化合物用多种方法制备，例如可用反应流程10所示方法制备。
反应流程10
[其中R6、R9和R10同上文定义;R17是碱金属如钠、钾等;以及Y表示卤原子。]
使式（26）化合物与式（27）化合物在适当溶剂中，在亚硝酸盐存在下行重氮偶合反应制得式（28）化合物。
亚硝酸盐的实例包括亚硝酸钠和亚硝酸钾。相对于1摩尔式（26）化合物，亚硝酸盐的用量为大约1至1.5摩尔，而式（27）化合物的用量为约1至1.5摩尔。溶剂的实例包括水、盐酸、硫酸、其它酸性溶剂，以及这些溶剂的混合物。反应通常在约-10至100℃进行，一般在1分钟至1天内完成。
式（29）化合物用使式（28）化合物在适当溶剂中进行常规的酯化反应制得。
式（4）化合物是使式（29）化合物和式（30）化合物在适当溶剂中，在有碱化合物存在下进行反应而制得。溶剂的实例包括极性溶剂如二甲基甲酰胺，以及卤代烃如二氯甲烷。碱化合物包括氢化钠和叔丁醇钾。碱化合物的用量相对于1摩尔式（29）化合物为大约1至3摩尔。反应通常在大约-20至70℃进行，一般用1小时至10天完成。
反应流程8中用作原料物的式（12）化合物可用多种方法制备，例如可用下述反应流程11所示的方法制备。
反应流程11
Figure 941901378_IMG28
[其中R6、R9、R10、R19和Y同上文定义。]
式（32）化合物是使式（26）化合物在适当溶剂中，在有亚硝酸盐存在下进行常规的重氮偶合反应制得。该重氮偶合反应按反应流程10中制备式（28）化合物的相同反应条件进行。
式（34）化合物是使式（32）化合物和式（33）化合物在适当溶剂中，在有碱化合物存在下反应制得。溶剂的实例包括醚类如四氢呋喃，和芳烃类如苯和甲苯。碱化合物的实例包括有机碱如三乙胺和N-甲基吗啉。相对于1摩尔式（32）化合物，碱化合物的用量为约1至2摩尔，式（33）化合物的用量为大约1至2摩尔。反应温度为大约0至100℃，反应一般在约1至24小时内完成。式（34）化合物也可以通过在适当溶剂中进行常规的酯化反应获得。
使式（34）化合物转化为磺酸酯，再与式（35）在有碱化合物存在下进行反应可制得式（12）化合物。把式（34）化合物转化为磺酸酯的反应是使其与酸酐例如磺酸酐，以及酰卤如磺酰卤在适当溶剂中，在有碱化合物存在下进行反应。溶剂的实例包括卤代烃例如二氯甲烷，和醚如四氢呋喃，碱化合物的实例包括有机碱如吡啶、三乙胺和N-甲基吗啉。相对于1摩尔式（34）化合物，碱化合物的用量为大约1至1.5摩尔，酸酐或酰卤的用量为大约1至1.5摩尔。反应温度为大约-50至50℃，反应一般在约1分钟至1天完成。
式（34）化合物的磺酸酯与式（35）化合物之间的反应在适当溶剂中，在有碱化合物存在下进行。溶剂的实例包括极性溶剂如二甲基甲酰胺和卤代烃如二氯甲烷。碱化合物的实例包括氢化钠，氢化钾、氢化锂、甲醇钠和乙醇钾。相对于1摩尔式（34）化合物，碱化合物的用量为约1至2摩尔，式（35）化合物的用量为大约1至2摩尔。反应温度为大约-10至50℃，反应一般在1小时至10天完成。
在反应流程3、8和9中使用的式（b）化合物是新的或已知的化合物，它可以用已经公开的方法方便的制备，例如J.Med.chem，1972，15，325，或J.Org.Chem.1989，5，3394中公开的方法。式（6）化合物用下面反应流程12和13所示的方法制备。
反应流程12
[其中R2、R4、R3a、B、X和n同上文定义;以及R20表示酰基或氨基保护基。]
式（36）化合物和式（37）化合物的反应在适当溶剂中，在有碱化合物存在下进行。溶剂的实例为二噁烷、四氢呋喃、二乙醚、乙二醇二甲醚和其它醚类，二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六亚甲基磷酸三酰胺和其它极性溶剂。碱性化合物的实例包括氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、乙醇钾，以及其它无机碱。相对于1摩尔式（36）化合物而言，碱化合物的用量通常为0.5至2倍摩尔数，优选等摩尔。式（36）化合物与式（37）化合物的混料比是后者为前者的1至3倍摩尔数，优选大约等摩尔。反应温度通常为大约-20至120℃，优选0至60℃，反应一般在大约10分钟至5天完成。
反应流程13
Figure 941901378_IMG30
[其中R2、R4、R20、X和n同上文定义;和R16a表示低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基或低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷氧基-低级烷基。]
式（39）化合物与式（40）化合物之间的反应可按与反应流程12中式（36）化合物和式937）化合物之间的反应相同的条件进行。
式（38-A）化合物和式（38-B）化合物可按常规脱保护反应转化成式（6）化合物。
在反应流程8中所用的式（15）化合物可用多种方法制备。例如可用下面反应流程14所示的方法制备。
反应流程14
[其中R6、R9、R10和R19同上文定义。]
式（12）化合物的脱保护可按照与反应流程3中由式（4）化合物制备式（5）化合物的反应相同的条件进行。后续的曼尼期反应可按照与反应流程5中由式（7）化合物制得式（9）化合物的反应中相同的条件进行。式（41）化合物的氢化可按照反应流程2中将式（1-A）化合物还原成式（1-B）化合物时相同的反应条件进行。
在前述反应流程中中间体化合物上的氨基、羟基或其它保护基可用常规方法适当保护起来以便不影响反应，在反应后可按常规方法适时地消除保护基团。
为了制备式（1）化合物在各个反应流程中所示的本发明式（1）化合物以及多种中间体在其R1、R3、R5、和其中带有的其它基团的类型上可有各种变化，但它们并不局限于此，通常出现的各种变化均可应用。
例如，对羟基保护基的消除反应，在反应流程15中要由式（42）化合物得到式（1-B）化合物就有脱甲硅烷基化反应的实例。
反应流程15
Figure 941901378_IMG32
[其中R1、R2、R3、R4、R6和n同上文定义;和R21、R22和R23为低级烷基。]
式（2）化合物与式（3’）化合物的反应可按反应流程1中式（2）化合物和式（3）化合物之间的反应相同的条件进行。
在使式（42）化合物转化成式（1-B）化合物的反应中可采用常规的脱甲硅烷基反应条件。例如，此脱甲硅烷基反应通常在溶剂中用在此类脱甲硅烷基中反应中常用的，适当催化剂，如适量的盐酸、硫酸、过氯酸和其它无机酸;甲酸、乙酸、丙酸、和其它的低级烷酸;苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸和其它有机磺酸;以及其它有机羧酸来进行。溶剂的实例包括常用惰性溶剂，例如水、甲醇、乙醇、异丙醇和其它低级醇类;丙酮、甲乙酮和其它酮类;二噁烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚和其它醚类;苯、甲苯、二甲苯、氯苯和芳烃类;乙酸、丙酸和低级烷酸类;以及它们的混合溶剂。催化剂的用量范围为由常规催化剂用量至过量，优选过量。反应温度通常为大约0至100℃，优选由室温至大约80℃，以及反应在大约3分钟至20小时完成。
对氨基保护基的消除反应，例如可用下述肼分解反应。例如，当R1是苯二甲酰亚氨基-低级烷基时，使之在惰性溶剂中或没有溶剂的情况下与肼或肼衍生物反应进行肼分解反应，使R1转化成氨基-低级烷基。在此反应中已知可作为惰性溶剂使用的例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和卤代烃类;甲醇、乙醇和其它醇类。肼衍生物的实例包括甲基肼、乙基肼和其它低级烷基取代的肼，苯肼和其它芳基取代的肼。相对于R1为苯二甲酰亚氨基-低级烷基的起始化合物而言，肼或肼衍生物的用量通常至少为等摩尔，或优选等摩尔至10倍摩尔量。反应通常在0至100℃，优选在0至80℃进行，反应一般在大约1至40小时完成。
反应流程8中所用的原料物式（13）化合物是已知的，它公开在例如特别是J.Gen.Chem.，22，267-269（1952）和Khim.Geterotsikl.Soedin.3，344-345（1975），按照这些文献中提到的方法可方便地进行生产。
本发明化合物包括药学上接受的酸或碱的加成盐。使其与酸或碱作用可方便地生成盐。成盐过程中所用酸的实例包括无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，以及如果必要还包括有机酸，如草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸和苯甲酸。成盐过程中所用碱的实例其中包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、和碳酸氢钾。
用上述方法制得的式（1）化合物和其盐用常规分离手段，例如蒸留法、重结晶法、柱色谱法、制备薄层色谱法和溶剂提取法很容易由反应体系中分离和精制。
本发明的细胞外基质金属蛋白酶抑制剂通常是以常规药物制剂形式使用。这些药物制剂是由常用的填充剂、增稠剂、粘合剂、增湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂以及其它稀释剂和赋形剂调配而成。作为药物制剂，根据治疗目的不同可选择不同形式，具有代表性的实例包括片剂、丸剂、粉剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、粒剂、胶囊剂、栓剂、注射剂（液体、悬浮剂等）和软膏。要制成片剂，使用的载体例如乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、脲素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸和其它赋形剂;水、乙醇、丙醇、单一的糖浆、葡糖液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮和其它粘合剂;干淀粉、藻朊酸钠、琼脂粉、昆布多糖（laminaran）粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、硬酯酸单甘油酯、淀粉、乳糖和其它崩解剂;蔗糖、甘油三硬脂酸酯、可可脂、氢化油和其它崩解抑制剂;季铵碱、十二烷基磺酸钠和其它吸附促进剂;淀粉和其它保湿剂;淀粉、乳糖、高岭土、膨润土、胶状硅酸和其它吸附剂;细滑石粉、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇和其它润滑剂。如果需要，片剂可制成常见的包衣片，例如糖衣片、明胶包衣片、肠溶片、薄膜包衣片、双层片或多层片。当制成丸剂时，使用的载体，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高岭土、滑石和其它赋形剂;阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇和其它粘合剂;昆布多糖、琼脂和其它崩解剂。当制成栓剂时，使用的载体是例如聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶和半合成甘油酯。按常规方法可制成胶囊剂，把上述各种载体与本发明化合物混合，并装入硬质明胶胶囊、硬质胶囊等之中。当制成注射剂、液体制剂、乳液和悬浮液时，应该是灭菌的和与血液等渗的。当制成上述形式时，所用的稀释剂如水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基异硬脂酸基醇和聚氧乙烯脱水山梨糖酵脂肪酸脂。在此情况下，在药物制剂中可含有足以制成等渗溶液的盐、葡萄糖或甘油三硬脂酸酯，或加入通常的溶解助剂、干燥剂、缓解剂（Soothing    agent）等。如果需要，在药物制剂中还可含有着色剂、保存剂、香料、香味剂、甜味剂，以及其它药物。当制成膏剂、霜剂或胶状体时，可用的稀释剂例如白凡士林、石腊、甘油三硬脂酸酯、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅胶和膨润土。
在本发明的药物制剂中含有本发明化合物的量没有特别的限制，而可在宽范围内选择，通常在药物制剂重量的1至70%范围内。
本发明药物制剂的用药方法没有一定限制，适当地决定于病人的年龄、性别和其它症状，疾病的严重程度和剂量形式，通常是系统给药或局部用药，口服或非肠道给药。例如，片剂丸剂、液体制剂、悬浮剂、乳剂、粒剂和胶囊剂用于口服用药，注射剂是在静脉、肌肉、皮内、皮下或腹膜内用药，必要时与常规的液体复制剂混合。栓剂在直肠内给药，以及软膏剂外用。
本发明药物制剂的剂量可根据年龄、体重、症状、治疗作用、用药途径、治疗时间及其它因素适当选择通常用药范围大约为每公斤体重0.1至100mg，日剂量可以每日一次用药或分成几次使用。因为剂量随很多因素变化，因此根据各种情况，常常会小于或大于所需的特定范围。
实施例
本发明的制备实施例见下文，接着是本发明化合物的药学研究结果和药物实施例
参考例1
（a）制备2R-溴-4-甲基戊酸
把50.0gD-亮氨酸溶于112ml硫酸和380ml水的混合溶剂中，加入158g溴化钾，把反应溶液冷至-2℃。把在100ml水中溶有343.8g亚硝酸钠的溶液在1小时内滴入以使反应溶液保持在-1至-2℃，滴加后，在冷浴中搅拌反应溶液2小时。在反应溶液中加300ml氯仿，滤去不溶物，分离出有机层，水层用100ml氯仿萃取5次。合并氯仿层，在用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶液，得到黄色油状标题化合物，产量58.5g。
（b）制备2R-溴-4-甲基戊酸叔丁酯
将58.5g2R-溴-4-甲基戊酸溶于150ml二氯甲烷把此溶液冷却至-40℃，加入大约50ml异丁烯，保持-40℃，向其中滴加1.5ml浓流酸同时搅拌，封管，在室温下搅拌过液。再把反应容器冷至-40℃或更低，开管，在室温静置，当反应溶液超过10℃时，在真空下蒸发至反应应溶液挥发至大约一半，在残余物中加入200ml氯仿，氯仿层用饱和碳酸氢钠溶液（100ml×2次）和100ml盐水洗涤，用硫酸镁干燥并在真空下蒸发，之后得到标题化合物，为黄色油状，产量67.2g。
（c）制备2-苄氧羰基-3R-叔丁氧羰基-5-甲基己酸苄酯
把76.2g丙二酸二苄基酯溶于100ml无水二甲基甲酰胺，向其中加入30.0g叔丁醇钾，同时用冰冷却，在室温下搅拌溶液直至叔丁醇钾完全溶解。再次用冰溶冷却，在1小时内滴加溶于120ml二甲基甲酰胺内的67.2g2R-溴-4-甲基戊酸叔丁酯，溶液于4℃搅拌4天。将反应溶液倾入500ml饱和氯化铵，在用乙酸乙酯萃取（300ml×3次）后，真空蒸发有机相，在残余物中加入600ml乙醚，用盐水（500ml×2次）洗涤之后，溶液用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，油状残余物用柱色谱法纯化（硅胶900g，己烷/乙酸乙酯＝20/1v/v），得到无色油状标题产物，产量71.6g
参考例2
制备3S-（4-苄氧基-3-苄氧羰基-2R-异丁基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮
在4.06g2-苄氧羰基-5-甲基-3R-叔丁氧羰基己酸苄酯中加入10ml三氟乙酸，使之在室温下静置1小时后，真空蒸去三氟乙酸。在残余物中加入35ml氯仿，用盐水（10ml×2次）洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发。把得到的残余物溶于15ml二甲基甲酰胺，加入1.45g3S-氨基-3，4-二氢喹诺酮，并且一边用水溶冷却一边加入1.21g1-羟基苯并三唑和1.84gN，N’-二环己基碳化二亚胺，以及用N-甲基吗啉调节PH至8，溶液在室温下搅拌20小时在滤出沉淀物以后，真空蒸发溶液。在残余物中加入100ml乙酸乙酯，该混合物用1N盐酸（20ml×2次）、饱合碳酸氢钠水溶液（15ml×3次）和盐水（10ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发。油状残余物用柱色谱法纯化（硅胶90g，先用33%乙酸乙酯/己烷，再用40%乙酸乙酯/己烷洗脱），得到无色油状标题化合物。产量3.54g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.08（1H，s）、7.31（10H，s）、6.96-7.30（3H，m）、6.74-6.79（2H，m）、5.03-5.26（4H，m）、4.52（1H，dt，J＝14.6Hz）、3.85（1H，dd，J＝16，10Hz）、3.36（1H，dd，J＝16.6Hz）、2.92-3.15（1H，m）、2.63（1H，t，J＝15Hz）、1.50-1.80（2H，m）、0.95-1.15（1H，m）、0.75-1.00（6H，m）
参考例3
制备3-（3-羧基-2R-异丁基丙酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮
把3.50gS-（4-苄氧基-3-苄氧羰基-2R-异丁基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于35ml甲醇，加入35mg10%钯一碳，溶液用氢气饱和。在常压下搅拌1天后滤出催化剂，真空浓缩滤液，在此残余物中加入20ml甲苯气混合物回流加热20分钟。真空浓缩反应溶液，在残余物中加入10ml乙酸乙酯，把混合物加热溶解，并加入2ml己烷，在室温静置一天后，滤出沉淀的结晶，得到白色固体状标题化合物，产量500g
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：8.19（1H，d，J＝8Hz）、7.15-7.30（1H，m）、7.16（2H，t，J＝7Hz）、6.90（2H，dt，J＝8，7Hz）、4.46（1H，dt，J＝12，8Hz）、2.60-3.00（3H，m）、2.43（1H，dd，J＝16.8Hz）、2.24（1H，dd，J＝16，6Hz）、1.05-1.80（3H，m）、0.88（6H，dd，J＝16，6Hz）
参考例4
制备3S-（4-羟基-2R-异丁基-3-亚甲基-琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮
把10.8g3S-（4-苄氧基-3-苄氧羰基-2R-异丁基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于100ml甲醇，并加入1.0g10%钯一碳，将该溶液用氢饱和。在常压下搅拌1天后滤出催化剂。在该溶液中加入2.2ml哌啶，搅拌15分钟后，加入4.9ml37%甲醛溶液，把溶液于室温搅拌7小时，再加热回流1小时。真空浓缩反应溶液，将其溶于200ml饱和碳酸钾水溶液，并有氯仿（20×3次）洗涤。水层用冰浴冷却，用浓盐酸调节PH至1，用氯仿（50ml×2次）萃取后，用盐水（20ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发，得到白色固体状标题化合物，产量1.98g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.69（1H，s）、7.19（2H，dd，J＝14，7Hz）、7.03（1H，d，J＝7Hz）、6.82（1H，d，J＝7Hz）、6.46（1H，s）、5.89（1H，s）、4.58（1H，dt，J＝13，6Hz）、3.61（1H，t，J＝7Hz）、3.51（1H，dt，J＝15，6Hz）、2.76（1H，t，J＝15Hz）、1.50-2.00（3H，m）、0.91（6H，dd，J＝10，6Hz）
参考例5
制备3S-（4-羟基-2R-异丁基-3S-乙酰硫甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮
把840mg3S-（4-羟基-2R-异丁基-3S-亚甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于8ml硫代乙酸，将其于黑暗处，30℃下搅拌4天，在反应溶液中加入乙醚，滤出沉淀的结晶，得到标题化合物白色固体，产量330mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.70（1H，brs）、6.80-7.30（4H，m）、4.45-4.60（1H，m）、3.59（1H，dd，J＝15.6Hz）、2.80-3.40（4H，m）、2.68（1H，t，J＝15Hz）、2.36（3H，s）、1.10-1.80（3H，m）、0.95（6H，dd，J＝13，7Hz）
参考例6
（a）制备D-2-羟基-4-甲基戊酸
在90℃加热搅拌14g亚硝酸钠的100ml水溶液的同时，用45分钟向其中加入25gD-亮氨酸的400ml0.5N硫酸的水溶液，滴加完毕后，把溶液搅拌15分钟直至不再产泡沫。真空浓缩反应溶液至200ml，得到的残余物用乙醚萃取，乙醚层依次用1N盐酸洗涤一次，用饱和盐水洗涤二次，再用无水硫酸钠干燥和真空浓缩。得到剩余的油状残余物，结晶，得到标题化合物，产量14.50g。
（b）制备D-2-羟基-4-甲基戊酸苄基酯
在14.5gD-2-羟基-4-甲基戊酸的150ml四氢呋喃液中先加入15.2g三乙胺，再加入14.4ml苄基溴，回流搅拌该溶液3小时。滤出反应溶液中产生的不溶物，真空浓缩滤液。残余物溶解并用150ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢盐水洗涤二次，用1N盐酸洗涤二次，用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸钠干燥和真空浓缩。干燥得到的油状残余物得到标题化合物，产量18.34g。
（c）制备1，2-二苄基-1-叔丁基-4-甲基-1，1，2（R）-戊烷三羰酸酯
在20.65g叔丁基丙二酸苄酯的140mlN，N-二甲基甲酰胺溶液中加入3.3g氢化钠（含量60%），溶液在室温下搅拌1小时。另外，在18.34gD-2-羟基-4-甲基戊酸苄酯的100ml二氯甲烷溶液中加入6.66ml吡啶，在冰中搅拌，30分钟内向其中滴加13.53ml无水三氟甲磺酸的100ml二氯中烷溶液。滴加完成后再在冰中搅拌1小时。反应溶液依次用水洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，用无水硫酸钠干燥。滤出无水硫酸钠，在30分钟内把滤液滴加入前面制备的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，同时用冰冷却，滴加完以后，该溶液于室温搅拌过液。反应混合物经真空浓缩，得到的残余物用300ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层依次用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤二次，用1N盐酸洗涤二次，用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/石油醚（1∶20）洗出，得到油状标题化合物，产量19.0g
参考例7
制备1，2-二苄基-1-叔丁基-1-邻苯二甲酰亚胺甲基-4-甲基-1，1，2（R）-戊烷三羧酸酯
在6.00g1，2-二苄基-1-叔丁基-4-甲基-1，1，2（R）-戊烷三羧酸酯的50ml二甲基甲酰胺溶液中加入653g（含量60%）氢化钠，同时在冰中搅拌，然后再搅拌30分钟。使溶液回升至室温，加入4.04gN-溴代甲基邻苯二甲酰亚胺，在室温下搅拌3天。加入少量乙酸中和反应溶液，真空浓缩溶液。得到的油状残余物用100ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤一次，用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸钠干燥，再真浓缩，得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗出，得到油状标题化合物。产量4.00mg。
参考例8
制备-4-叔丁氧基-2R-异丁基-3-（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酸
在4.00g1，2-二苄基-1-叔丁基-1-邻苯二甲酰亚氨基甲基-4-甲基-1，1，2（R）-戊烷三羧酸酯的30ml甲醇溶液中加入200mg10%钯一碳，真空下引入氢气，搅拌该溶液2天。用硅藻土从反应溶液中滤出催化剂，滤液真空浓缩。将得到的残余物溶于30ml甲苯中，加入0.70mlN-甲基吗啉，把该溶液回流搅拌7小时。在反应溶液中加入70ml甲苯，有机层用1N盐酸洗二次，用饱和盐水洗三次，用无水硫酸钠干燥和真空浓缩。得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，用2%甲醇/氯仿洗出，得到油状标题化合物，产量1.00g
参考例9
制备3S-（4-叔丁氧基-2R-异丁基-3-（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮
在冰中搅拌的同时，向500mg4-叔丁氧基-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酸的10ml二甲基甲酰胺悬浮液中，加入190mg1-羟基苯并三唑、228mg3S-氨基-3，4-二氢喹诺酮以及290mgN，N-二环己基碳化二亚胺，然后在冰中搅拌2小时，在室温搅拌18小时。真空浓缩反应溶液，在残余物中加入60ml乙酸乙酯，滤出不溶物。滤液的乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤（2次），1N盐酸洗涤（2次）和用饱和盐水洗涤（2次），用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，用0.5%甲醇/氯仿洗出，得到粉末状残余物，产量390mg。NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.52（1H，s）、7.87-7.79（2H，m）、7.75-7.69（2H，m）、7.53（1H，d，J＝5Hz）、7.24-7.19（2H，m）、7.02（1H，t，J＝7Hz）、6.89（1H，d，J＝8Hz）、4.66-4.58（1H，m）、4.19（1H，dd，J1＝9Hz，J2＝14Hz）、3.80（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz）、3.63（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、3.50-3.47（1H，m）、2.98-2.80（2H，m）、1.73-1.58（3H，m）、0.92（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝14Hz）
参考例10
制备3，4-亚甲二氧基亚苄基琥珀酸
把19.14g金属钠溶于400ml乙醇，加入110.8ml琥珀酸二乙酯和100g3，4-亚甲二氧基苯甲醛，溶液加热回流3小时。真空浓缩反应溶液，把残余物溶于700ml水，并用300ml乙醚洗涤。水层在冰中搅拌，用浓盐酸调节PH值至1，用300ml乙醚萃取。乙醚层用饱和盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。把得到的油状残余物溶于181.4g……的350ml乙醇溶液，加入400ml5N氢氧化钠并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残余物用200ml乙醚洗涤，水层在冰中搅拌，并用浓盐酸调节PH至1，和用400ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。在得到的残余物中加入300ml乙醚使之固化，得到标题化合物，产量67.34g。
参考例11
制备4-乙氧基-2-（3，4-亚甲二氧基亚苄基）琥珀酸
在23.5g3，4-亚甲二氧基亚苄基琥珀酸中加入200ml乙酸酐，加热回流2小时。真空浓缩反应溶液，在残余物中加入200ml乙醇，将该混合物加热回流过液。真空浓缩反应溶液，残余物用30ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到结晶残余物，加乙醚洗涤，得到标题化合物，产量17.76g。
参考例12
制备4-乙氧基-2-（3，4-亚甲二氧基苄基）琥珀酸
在9.70g4-乙氧基-2-（3，4-亚甲二氧基亚苄基）琥珀酸的100ml乙醇溶液中，加入970mg10%钯一碳，在室温下进行催化氢化过液。用硅藻土滤出反应溶液中的催化剂，真空浓缩滤液。干燥得到的油状残余物，得到标题化合物，产量10.36g。
参考例13
制备3-[4-乙氧基-2-（3，4-亚甲二氧基苄基）琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮
在冰中搅拌的同时，向260mg3-氨基-3，4-二氢喹诺酮的3ml二甲基甲酰胺溶液中加入500mg4-乙氧基-（3，4-亚甲二氧基苄基）琥珀酸的5ml二氯甲烷溶液，和240mg1-羟基苯并三唑，再加入N，N’-二环己基碳化二亚胺，混合物在冰中搅拌2小时，再在室温搅拌3天。从反应溶液中滤出不溶物，真空浓缩滤液。在所得滤液中加入30ml氯仿进行率取，氯仿层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、1N盐酸和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩，得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷（1∶1）洗出，得到标题化合物，产量100mg。
参考例14
制备4-叔丁氧基-3-亚甲基-2R-异丁基琥珀酸酯
在40.0g1，2-二苄基-1-叔丁基-4-甲基-1，1，2（R）-戊烷三羧酸酯的200ml异丙醇溶液中加入3.50g10%钯一碳，室温下真空通入氢气搅拌过液。用硅藻土从反应溶液中滤出催化剂。在得到的滤液中加入23.72ml哌啶和108.2ml37%甲醛水溶液，混合物于室温搅拌2天。真空浓缩反应溶液，把得到的残余物溶于350ml乙酸乙酯并萃取。乙酸乙酯层依次用1N盐酸（300ml×1次和200ml×1次）洗涤和用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩。得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化（用2%）甲醇/氯仿洗出），得到油状标题化合物，产量13.81g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：11.00（1H，bs）、6.29（1H，s）、5.67（1H，s）、3.55（1H，t，J＝8Hz）、1.76（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝14Hz）、1.63-1.49（2H，m）、1.49（9H，s）、0.92（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝9Hz）
参考例15
制备4-叔丁氧基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酸酯
在13.81g4-叔丁氧基-3-亚甲基-2R-异丁基琥珀酸酯的100ml乙酸乙酯溶液中加入970mg10%钯一碳，真空引入氢气于室温下搅拌过液。用硅藻土从反应溶液中滤出催化剂，加入11.35ml二环己基碳化二亚胺，同时在冰中搅拌，立刻会形成白色沉淀物，过滤，用少量乙醚洗涤，把得到的白色沉淀物用乙酸乙酯重结晶，得到13.50g白色固体。
把得到的固体（8.20g）悬浮于200ml乙酸乙酯，乙酸乙酯层依次用0.5M硫酸（100ml×2次）和饱和盐水洗涤（100×3次），用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。干燥得到的残余物，得到油状标题化合物，产量4.60g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：10.00（1H，bs）、2.73-2.68（1H，m）、2.61-2.55（1H，m）、1.72-1.63（2H，m）、1.45（9H，s）、1.29-1.19（1H，m）、1.17（3H，d，J＝7Hz）、0.91（6H，dd，J1＝2Hz，J2＝7Hz）
参考例16
制备3S-叔丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮
把10g3S-氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于100mlN，N-二甲基甲酰胺，在用冰冷却后，加入14.8g叔丁氧基羧酸酐，并用三乙胺调节PH值至8。在0℃搅拌1小时后，使温度回升至室温，用三乙胺调PH至8，搅拌溶液1小时。真空浓缩反应溶液，在残余物中加入300ml乙酸乙酯，混合物依次用1N盐酸（100ml×2次）、饱和碳酸氢钠水溶液（100ml×2次）和饱和盐水（100ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发。油状残余物用柱色谱纯化（硅胶200g，用33%乙酸乙酯/己烷洗脱），使得到的油状物干燥、结晶，得到标题化合物，产量14.38g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.20（1H，brs）、7.18-7.26（2H，m）、7.02（1H，dt，J＝1.7Hz）、6.80（1H，d，J＝8Hz）、5.62（1H，brs）、4.36（1H，dt，J＝15，6Hz）、3.49（1H，dd，J＝15，6Hz）、2.85（1H，t，J＝15Hz）、1.53（9H，s）
参考例17
制备3S-苄氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮
把10g3S-氨基-3，4-二氢喹诺酮悬浮于100mlN，N-二甲基甲酰胺，在冰中搅拌的同时，加入17.6ml苄氧羰基氯，用三乙胺调节PH至8。在0℃搅拌1小时后，使温度回升至室温，用三乙胺调节PH至8，再搅拌1小时。真空浓缩反应溶液，在残余物中加入300ml乙酸乙酯，滤出不溶物，滤液依次用1N盐酸（100ml×2次）、饱和碳酸氢钠水溶液（100×2次）和饱和盐水（100ml）洗涤，用无水硫酸镁干燥。真空蒸发有机层，在得到的油状残余物中加入5ml乙酸乙酯，再加入50ml己烷，滤出沉淀的结晶，得到标题化合物，产量7.2g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.16（1H，brs）、7.30-7.40（5H，m）、7.18-7.24（2H，m）、7.03（1H，dt，J＝1，7Hz）、6.80（1H，dd，J＝1，8Hz）、5.88（1H，brs）、5.16（2H，s）、4.42（1H，dt，J＝15，6Hz）、3.52（1H，dd，J＝15，6Hz）、2.87（1H，t，J＝15Hz）
实施例18制备3S-叔丁氧羰基氨基-7-氯-3，4-二氢喹诺酮
按参考例16同样的方法，采用相应的起始原料得到标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.04（1H，bs）、7.13（1H，d，J＝8Hz）、7.00（1H，dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz）、6.81（1H，d，J＝2Hz）、5.56（1H，bs）、4.38-4.29（1H，m）、3.48（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.80（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例19
制备3S-叔丁氧羰基氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹诺酮
在冰中搅拌的同时，向4.00g3S-氨基-7-氯-1-羟基-3，4-二氢喹诺酮氢氯化物的30ml二甲基甲酰胺溶液中加入1.64mlN-甲基吗啉，再加入3.90g-二叔丁基碳酸氢酯的10ml二甲基甲酰胺溶液并在室温下搅拌2小时。真空浓缩反应溶液，在残余物中加入50ml水使之固化并过滤，粗产品用乙醚洗涤，得到标题化合物，产量1.84g。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.63（1H，s）、7.27（1H，d，J＝8Hz）、7.25（1H，d，J＝9Hz）、7.16（1H，d，J＝2Hz）、7.06（1H，dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz）、4.28-4.24（1H，m）、3.00（1H，s）、2.97（1H，d，J＝4Hz）、1.41（9H，s）
参考例20
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-羟基-3，4-二氢喹诺酮
按照参考例19相同的方法，采用相应的起始原料得到标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.85（1H，bs）、7.20（2H，t，J＝8Hz）、7.01（1H，dt，J1＝1Hz，J2＝8Hz）、6.85（1H，d，J＝8Hz）、5.66（1H，d，J＝5Hz）、4.39-4.31（1H，m）、3.48（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.85（1H，t，J＝15Hz）、1.49（9H，s）
参考例21
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-己氧基-3，4-二氢喹诺酮
在700mg3S-叔丁氧羰基氨基-1-羟基-3，4-二氢喹诺酮的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入110mg氢化钠（含量60%），同时于冰冷却下搅拌，15分钟后，加入641mg碘己烷，溶液在室温搅拌2小时。真空浓缩反应混合物，得到的残余物用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层依次用1N盐酸洗涤二次和用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩，得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗出，得到标题化合和的，产量630mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.30（1H，t，J＝8Hz）、7.21（2H，d，J＝9Hz）、7.07（1H，td，J1＝1Hz，J2＝7Hz）、5.60（1H，bs）、4.37-4.32（1H，m）、4.12（1H，q，J＝7Hz）、4.02（1H，q，J＝7Hz）、3.43（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）、2.80（1H，t，J＝15Hz）、1.82-1.70（2H，m）、1.48（9H，s）、1.54-1.30（6H，m）、0.90（3H，t，J＝7Hz）
参考例22
制备3S-（4-叔丁氧基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基）氨基-1-己氧基-3，4-二氢喹诺酮
在630mg3S-叔丁氧羰基氨基-1-己氧基-3，4-二氢喹诺酮中加入5ml三氟乙酸使之溶液，溶液在室温静置30分钟。真空浓缩反应溶液，把得到的残余物溶于10ml四氢呋喃，此溶液用冰冷却并搅拌，加入三乙胺进行中和，加入247mg1-羟基苯并三唑和446mg4-叔丁氧基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酸酯的10ml四氢呋喃溶液，再加入130ml三乙胺和377mg二环己基碳化二亚胺，混合物在冰冷却下搅拌2小时和在室温下搅拌过夜。由反应溶液中滤去生成的不溶物，真空浓缩滤液。用50ml乙酸乙酯溶解和萃取得到的油状残余物，乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二次，用1N盐酸洗涤二次，以及用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，用氯仿洗脱，得到标题化合物，产量740mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.30（1H，t，J＝8Hz）、7.21（2H，d，J＝9Hz）、7.07（1H，dt，J1＝1Hz，J2＝8Hz）、6.70（1H，d，J＝5Hz）、4.63-4.50（1H，m）、4.13（1H，q，J＝8Hz）、4.02（1H，q，J＝8Hz）、3.51（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.73（1H，t，J＝15Hz）、2.56-2.53（2H，m）、1.81-1.69（4H，m）、1.52-1.30（6H，m）、1.46（9H，s）、1.18-1.09（4H，m）、0.95-0.86（9H，m）
参考例23
制备3S-（4-苄氧氨基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基）氨基-1-己氧基-3，4-二氢喹诺酮
在740mg3S-（4-叔丁氧基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基）氨基-1-己氧基-3，4-二氢喹诺酮中加入5ml三氟乙酸使之溶解，溶液在室温静置90分钟。真空浓缩反应溶液，把得到的油状残余物溶于50ml乙酸乙酯进行萃取。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤三次，用无水硫酸镁干燥并真空干燥。使得到的油状残余物干燥，再溶于10ml二甲基甲酰胺，同时在冰浴中搅拌，把306mg1-羟基苯并三唑和362mg苄氧基胺氢氯化物的5ml二甲基甲酰胺溶液同231ulN-甲基吗啉一起加入上述溶液，再加入120ulN-甲基吗啉和434mg1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺氢氯化物，混合物在冰冷却下搅拌2小时，再在室温搅拌过夜。真空浓缩反应溶液，把50ml乙酸乙酯加入油状残余物进行萃取，乙酸乙酯层依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤二次，用1N盐酸洗涤二次用饱和盐水洗涤二次，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩。在得到的结晶残余物加入乙醚，过滤、干燥后得到标题化合物，产量430mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.10（1H，s）、8.57（1H，d，J＝8Hz）、7.40-7.35（6H，m）、7.30（1H，t，J＝8Hz）、7.14（1H，d，J＝7Hz）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、4.79（2H，s）、4.63-4.54（1H，m）、4.01-3.95（2H，m）、3.05（1H，t，J＝13Hz）、2.93（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz）、2.52-2.49（1H，m）、2.17-2.13（1H，m）、1.71-1.29（10H，m）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.90-0.79（10H，m）
参考例24
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-（4-氰基苄基）-3，4-二氢喹诺酮
在600mg的3S-叔丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入96mg氢化钠（含量60%），同时用冰冷却，混合物于室温搅拌2小时。在反应溶液中加入30ml乙酸乙酯进行萃取，乙酸乙酯层用1N盐酸洗涤一次，用饱和盐水洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。得到的油状残余物用硅胶柱色谱纯化，散氯仿洗脱，得到标题化合物，产量760mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.62（2H，d，J＝8Hz）、7.32（2H，d，J＝9Hz）、7.25（1H，d，J＝8Hz）、7.17（1H，t，J＝8Hz）、7.05（1H，td，J1＝1Hz，J2＝7Hz）、6.77（1H，dd，J1＝1Hz，J2＝8Hz）、5.71（1H，bs）、5.46（1H，d，J＝17Hz）、4.97（1H，d，J＝16Hz）、4.50-4.40（1H，m）、3.48（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.88（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例25
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-（5-氯-2-噻吩甲基）-3，4-二氢喹诺酮
按参考例24同样的方法，用5-氯-2-氯甲基噻吩和相应的原料得到标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.28-7.20（2H，m）、7.11-7.02（2H，m）、6.79（1H，d，J＝4Hz）、6.72（1H，d，J＝4Hz）、5.75（1H，bs）、5.32（1H，d，J＝16Hz）、5.03（1H，d，J＝16Hz）、4.34-4.29（1H，m）、3.43（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）、2.80（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例26
制备1-苄氧基-3S-叔丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮
按参考例24相同的方法，用苄基溴和相应的原料，制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.52-7.47（2H，）、7.40-7.35（3H，m）、7.31-7.18（3H，m）、7.06（1H，td，J1＝2Hz，J2＝7Hz）、5.59（1H，bs）、5.13（1H，d，J＝10Hz）、5.03（1H，d，J＝9Hz）、4.40-4.35（1H，m）、3.42（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.78（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例27
制备3S-叔丁氧羰基氨基-7-氯-1-乙氧基-3，4-二氢喹诺酮
按参考例21相同的方法，用碘乙烷和相应的起始物制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.21（1H，d，J＝2Hz）、7.13（1H，d，J＝8Hz）、7.04（1H，dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz）、5.56（1H，bs）、4.35-4.29（1H，m）、4.18（2H，qd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）、3.42（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）、2.76（1H，t，J＝15Hz）、1.47（9H，s）、1.40（3H，t，J＝7Hz）
参考例28
制备3S-氨基-1-异丁氧基-3，4-二氢喹诺酮
按照J.Org.Chem.1989，54，3394所述的方法，用异丁氧基胺制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.35（3H，m）、7.05（1H，t，J＝7Hz）、3.93（1H，t，J＝7Hz）、3.78（1H，t，J＝7Hz）、3.62（1H，dd，J＝13.6Hz）、3.10（1H，dd，J＝15.6Hz）、2.83（1H，t，J＝15Hz）、2.05-2.25（1H，m）、1.08（3H，d，J＝5Hz）、1.05（3H，d，J＝5Hz）
参考例29
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-乙氧基-3，4-二氢喹诺酮
按参考例21相同的方法，用碘乙烷和相应的原料，制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.20-7.23（3H，m）、7.07（1H，dt，J＝1，7Hz）、5.59（1H，brs）、4.34（1H，dt，J＝14.6Hz）、4.16（1H，q，J＝7Hz）、4.13（1H，q，J＝7Hz）、3.42（1H，dd，J＝6，14Hz）、2.81（1H，t，J＝14Hz）、1.48（9H，s）、1.39（3H，t，J＝7Hz）
参考例30
制备3S-苄氧羰基氨基-1-乙氧甲基-3，4-二氢喹诺酮
按参考例24相同的方法，用乙氧基氯甲烷制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.39-7.28（7H，m）、7.21（1H，d，J＝7Hz）、7.09（1H，td，J1＝1Hz，J2＝7Hz）、5.95（1H，bs）、5.78（1H，d，J＝11Hz）、5.15（2H，s）、4.95（1H，d，J＝11Hz）、4.42-4.37（1H，m）、3.61（2H，qd，J1＝7Hz，J2＝3Hz）、3.46（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz）、2.82（1H，t，J＝15Hz）、1.21（3H，t，J＝7Hz）
参考例31
制备3S-苄氧羰基氨基-1-己氧甲基-3，4-二氢喹诺酮
按照参考例24相同的方法，用相应的己氧基氯甲烷作原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.39-7.28（7H，m）、7.21（1H，d，J＝7Hz）、7.09（1H，td，J1＝1Hz，J2＝7Hz）、5.96（1H，bs）、5.77（1H，d，J＝11Hz）、5.15（2H，s）、4.95（1H，d，J＝11Hz）、4.42-4.37（1H，m）、3.57-3.42（3H，m）、2.82（1H，t，J＝15Hz）、1.58-1.51（2H，m）、1.33-1.21（6H，m）、0.85（3H，t，J＝7Hz）
参考例32
制备3S-苄氧羰基氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮
按照与参考例24相同的方法，用甲氧基氯甲烷和相应的起始原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.50（8H，m）、7.09（1H，t，J＝7Hz）、5.95（1H，brs）、5.70（1H，d，J＝10Hz）、5.15（2H，s）、4.95（1H，d，J＝10Hz）、4.41（1H，dt，J＝14，5Hz）、3.46（1H，dd，J＝14，5Hz）、3.39（3H，s）、2.83（1H，t，J＝14Hz）
参考例33
制备1-苄基-3S-叔丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮
按照与实施例24相同的方法，用苄基溴和相应的原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.36-7.12（7H，m）、7.01（1H，td，J1＝7Hz，J2＝1Hz）、6.90（1H，d，J＝8Hz）、5.81（1H，bs）、5.44（1H，d，J＝16Hz）、4.91（1H，d，J＝16Hz）、4.44-4.39（1H，m）、3.48（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.86（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例34
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-（4-甲氧羰基苄基）-3，4-二氢喹诺酮
按照与实施例24相同的方法，用4-甲氧羰基苄基溴和相应的原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.99（2H，，d，J＝8Hz）、7.27（2H，d，J＝7Hz）、7.23（1H，d，J＝7Hz）、7.14（1H，t，J＝7Hz）、7.02（1H，td，J1＝1Hz，J2＝8Hz）、6.82（1H，d，J＝8Hz）、5.77（1H，bs）、5.48（1H，d，J＝17Hz）、4.97（1H，d，J＝17Hz）、4.48-4.39（1H，m）、3.90（3H，s）、3.49（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz）、2.88（1H，t，J＝15Hz）、1.49（9H，s）
参考例35
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-（4-甲氧苄基-3，4-二氢喹诺酮
按照与参考例24相同的方法，用4-甲氧基苄基氯和相应的原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.28-7.13（4H，m）、7.03-6.91（2H，m）、6.84（2H，d，J＝9Hz）、5.81（1H，bs）、5.34（1H，d，J＝16Hz）、4.88（1H，d，J＝16Hz）、4.41-4.36（1H，m）、3.77（3H，s）、3.46（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）、2.84（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例36
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-邻苯二甲酰亚氨基甲基-3，4-二氢喹诺酮
按照与参考例24相同的方法，用N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺和相应的原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.81（2H，dd，J＝6.3Hz）、7.01（2H，dd，J＝6.3Hz）、7.10-7.35（3H，m）、7.02（1H，t，J＝7Hz）、6.24（1H，d，J＝14Hz）、5.75-5.90（1H，m）、5.74（1H，d，J＝14Hz）、4.31（1H，dt，J＝14.5Hz）、3.37（1H，dd，J＝14.5Hz）、2.81（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）
参考例37
制备3S-叔丁氧羰基氨基-1-乙氧羰基甲基-3，4-二氨喹诺酮
按照参考例24相同的方法，用碘乙酸乙酯或溴乙酸乙酯和相应的原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.23（2H，d，J＝8Hz）、7.06（1H，t，J＝8Hz）、6.79（1H，d，J＝8Hz）、5.68（1H，brs）、4.88（1H，d，J＝17Hz）、4.47（1H，d，J＝17Hz）、4.36（1H，dt，J＝14，5Hz）、4.21（2H，q，J＝7Hz）、3.44（1H，dd，J＝14，5Hz）、2.81（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）、1.26（3H，t，J＝7Hz）
参考例38
制备3S-叔丁氧羰基氨基-7-氯-1-乙氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮
按照与参考例24相同的方法，用溴乙酸乙酯和相应的原料制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.04（1H，dd，J＝8，2Hz）、6.78（1H，d，J＝2Hz）、5.64（1H，brs）、4.82（1H，d，J＝18Hz）、4.45（1H，d，J＝18Hz）、4.25-4.45（1H，m）、4.24（2H，q，J＝7Hz）、3.43（1H，dd，J＝15，5Hz）、2.82（1H，t，J＝15Hz）、1.47（9H，s）、1.28（3H，t，J＝7Hz）
参考例39
1-苄氧羰基甲基-3S-t-丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用溴代乙酸苄基酯及相应的原料，依和参考例24相同的方法可制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.10-7.40（7H，m）、7.05（1H，t，J＝8Hz）、6.75（1H，d，J＝8Hz）、5.67（1H，brs）、5.18（2H，s）、4.90（1H，d，J＝18Hz）、4.56（1H，d，J＝18Hz）、4.36（1H，dt，J＝14，5Hz）、3.42（1H，dd，J＝14，5Hz）、2.83（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）
参考例40
3S-t-丁氧羰基氨基-1-羧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
将参考例39得到的2.89g1-苄氧羰基甲基-3S-t-丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于10ml甲醇中，加入200mg悬浮于甲醇中的10%钯/炭，混合物用氢饱和，于常压下搅拌一天之后，滤掉催化剂，将滤液在真空中蒸发，得到标题化合物，为白色固体，产量2.0g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.20-7.26（2H，m）、7.05（1H，t，J＝7Hz）、6.81（1H，d，J＝8Hz）、5.69（1H，brs）、4.89（1H，d，J＝18Hz）、4.45（1H，d，J＝18Hz）、4.31-4.38（1H，m）、3.37-3.43（1H，m）、2.86（1H，t，J＝15Hz）、1.46（9H，s）
参考例41
3S-t-丁氧羰基氨基-1-丙氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
将参考例40制得的600mg3S-t-丁氧羰基氨基-1-羧甲基-3，4-二氢喹诺酮溶于10ml二氯甲烷中，加420ul丙醇并于冰浴上冷却，再加247μlN-甲基吗啉，430mg1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺氢氯化物及11mg二甲氨基吡啶，将混合物于室温搅拌20小时，于真空下蒸发反应溶液，将40ml乙酸乙酯加到残留物中，依次用15ml1N盐酸，15ml饱和碳酸氢钠水溶液及10ml饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，真空蒸发，得标题化合物，为无色油状物，产量600mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.23（2H，d，J＝7Hz）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、6.79（1H，d，J＝7Hz）、5.68（1H，brs）、4.87（1H，d，J＝17Hz）、4.50（1H，d，J＝17Hz）、4.35（1H，dt，J＝14，5Hz）、4.11（2H，t，J＝7Hz）、3.45（1H，dd，J＝14，5Hz）、2.86（1H，t，J＝14Hz）、1.63（2H，dq，J＝7，7Hz）、1.48（9H，s）、0.86（3H，t，J＝7Hz）
参考例42
3S-t-丁氧羰基氨基-1-异丙氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用2-丙醇及相应的原料，依和参考例41相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.23（2H，d，J＝8Hz）、7.06（1H，t，J＝8Hz）、6.78（1H，d，J＝8Hz）、5.69（1H，brs）、4.95-5.15（1H，m）、4.81（1H，d，J＝17Hz）、4.47（1H，d，J＝17Hz）、4.35（1H，dt，J＝14，5Hz）、3.45（1H，dd，J＝14，5Hz）、2.86（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）、1.20-1.30（6H，m）
参考例43
3S-苄氧羰基氨基-1-t-丁氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮
使用溴代乙酸叔丁酯及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.23-7.39（5H，m）、7.07（2H，t，J＝8Hz）、6.79（2H，d，J＝8Hz）、5.97（1H，brs）、5.14（2H，s）、4.74（1H，d，J＝17Hz）、4.34-4.45（2H，m）、3.47（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.88（1H，t，J＝14Hz）、1.42（9H，s）
参考例44
1-氨基羰基甲基-3S-t-丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备。
使用碘代乙酰胺及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.35（2H，m）、7.05-7.15（2H，m）、6.13（1H，brs）、5.60（1H，brs）、5.44（1H，brs）、4.95（1H，d，J＝16Hz）、4.38（1H，dt，J＝14，6Hz）、4.19（1H，d，J＝16Hz）、3.30-3.50（1H，m）、2.88（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）
参考例45
3S-t-丁氧羰基氨基-1-（N-甲基氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮
将500mg3S-t-丁氧羰基氨基-1-羧甲基-3，4-二氢喹诺酮溶于10ml二氯甲烷中，于冰浴中搅拌下，加入240mg1-羟基苯并三唑，0.21mlN-甲基吗啉及358mg1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺氢氯化物，将混合物搅拌10分钟，再加入0.34mlN-甲基吗啉及210mg甲胺氢氯化物，混合物于室温下搅拌过夜，真空中浓缩反应溶液，往残留物中加30ml二氯甲烷，依次用15ml1N盐酸，15ml饱和碳酸氢钠水溶液及15ml饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空蒸发，得标题化合物，为白色固体，产量540mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.06-7.32（4H，m）、6.12（1H，brs）、5.59（1H，brs）、4.94（1H，d，J＝16Hz）、4.34-4.44（1H，m）、4.10（1H，d，J＝16Hz）、3.41（1H，dd，J＝15，8Hz）、2.87（1H，t，J＝15Hz）、2.82（3H，d，J＝5Hz）、1.48（9H，m）
参考例46
3S-t-丁氧羰基氨基-1-（N-丙氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-丙胺及相应的原料，依和参考例45相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.06-7.32（4H，m）、6.01（1H，brs）、5.60（1H，brs）、4.92（1H，d，J＝16Hz）、4.34-4.42（1H，m）、4.14（1H，d，J＝16Hz）、3.43（1H，dd，J＝15，8Hz）、3.22（2H，dq，J＝2，7Hz）、2.86（1H，t，J＝15Hz）、1.42-1.53（11H，m）、0.86（3H，t，J＝7Hz）
参考例47
3S-t-丁氧羰基氨基-1-（N-甲氧氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用甲氧基胺和相应的原料，依和参考例45相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：9.06（1H，s）、7.15-7.40（3H，m）、7.09（1H，t，J＝8Hz）、5.55（1H，brs）、4.75-4.95（1H，m）、4.36（1H，dt，J＝14，6Hz）、4.00-4.20（1H，m）、3.78（3H，s）、3.39（1H，dd，J＝14，5Hz）、2.86（1H，t，J＝14Hz）、1.48（9H，s）
参考例48
3S-t-丁氧羰基氨基-1-（N，N-二甲氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用二甲胺及相应的原料，依和参考例45相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.20-7.26（2H，m）、7.03（1H，t，J＝8Hz）、6.78（1H，d，J＝8Hz）、5.78（1H，brs）、4.93（1H，d，J＝17Hz）、4.50（1H，d，J＝17Hz）、4.34-4.43（1H，m）、3.39-3.46（1H，m）、3.13（3H，s）、2.99（3H，s）、2.90（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）
参考例49
3S-t-丁氧羰基氨基-1-吗啉基羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用吗啉及相应的原料，依和参考例45相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.22（2H，d，J＝7Hz）、7.05（1H，t，J＝7Hz）、6.80（1H，d，J＝7Hz）、5.66（1H，brs）、4.92（1H，d，J＝16Hz）、4.52（1H，d，J＝16Hz）、4.39（1H，dt，J＝14，5Hz）、3.73（4H，dd，J＝15，4Hz）、3.61（4H，dd，J＝15，4Hz）、3.43（1H，dd，J＝14，5Hz）、2.90（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）
参考例50
1-烯丙基-3S-t-丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用烯丙基溴及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.23（1H，d，J＝8Hz）、7.21（1H，d，J＝7Hz）、7.06-6.99（2H，m）、5.94-5.82（1H，m）、5.75（1H，bs）、5.23-5.12（2H，m）、4.88-4.78（1H，m）、4.35-4.26（2H，m）、3.44（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）、2.81（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例51
3S-t-丁氧羰基氨基-1-肉桂基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应于肉桂基溴化物的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.36-7.19（7H，m）、7.10-7.01（2H，m）、6.54（1H，d，J＝16Hz）、6.24（1H，td，J1＝16Hz，J2＝6Hz）、5.76（1H，bs）、4.99（1H，ddd，J1＝2Hz，J2＝5Hz，J3＝17Hz）、4.46（1H，ddd，J1＝1Hz，J2＝6Hz，J3＝16Hz）、4.37-4.31（1H，m）、3.45（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）、2.83（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例52
3S-t-丁氧羰基氨基-1-甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用碘甲烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.20-7.32（2H，m）、6.98-7.08（2H，m）、5.71（1H，brs）、4.19-4.28（1H，m）、3.48-3.50（1H，m）、2.78（1H，t，J＝15Hz）、1.48（9H，s）
参考例53
3S-t-丁氧羰基氨基-1-乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用碘乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.35（2H，m）、7.03（2H，t，J＝7Hz）、5.74（1H，brs）、4.24（1H，dt，J＝14.5Hz）、3.85-4.20（2H，m）、3.41（1H，dd，J＝14.5Hz）、2.75（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）、1.26（3H，t，J＝7Hz）
参考例54
1-苄氧乙基-3S-t-丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-苄氧基-2-碘乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.40（8H，m）、6.95-7.10（1H，m）、5.71（1H，brs）、4.52（2H，s）、4.15-4.35（2H，m）、3.95-4.15（1H，m）、3.73（2H，t，J＝6Hz）、3.39（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.76（1H，t，J＝14Hz）、1.47（9H，s）
参考例55
3S-t-丁氧羰基氨基-1-（2-羟乙基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
将1.50g1-苄氧乙基-3S-t-丁氧羰基氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于10ml乙醇中，加入100mg20%氢氧化钯/炭（湿），混合物用氢饱和，常压下搅拌一天后滤掉催化剂，真空浓缩滤液，得标题化合物，产量1.05g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.00-7.40（4H，m）、5.70（1H，brs）、4.15-4.40（2H，m）、3.80-4.15（3H，m）、3.40（1H，dd，J＝15.7Hz）、2.81（1H，t，J＝15Hz）、2.23（1H，brs）、1.47（9H，s）
参考例56
3S-t-丁氧羰基氨基-1-（2-丙基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用丙基溴化物及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.21-7.35（3H，m）、7.08（1H，dt，J＝1，7Hz）、5.68（1H，brs）、4.95（1H，dd，J＝17，2Hz）、4.47（1H，dd，J＝17，2Hz）、4.25-4.44（1H，m）、3.42（1H，dd，J＝15，5Hz）、2.80（1H，t，J＝15Hz）、2.24（1H，t，J＝2Hz）、1.47（9H，s）
参考例57
7-氯-3S-邻苯二甲酰亚氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
将2.82g3S-氨基-7-氯-3，4-二氢喹诺酮悬浮于40ml二甲基甲酰胺中，加入3.46gN-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺及1.52g碳酸钠，混合物于室温下搅拌过夜，真空浓缩反应溶液，往残留物中加50ml水，过滤沉淀物，粗产品用30ml乙酸乙酯及30ml乙醇洗涤，得标题化合物，为淡棕色粉末，产量4.02g。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.69（1H，brs），7.89-7.97（4H，m），7.25（1H，d，J＝8Hz），7.04（1H，dd，J＝8，2Hz），6.95（1H，d，J＝2Hz），5.06（1H，dd，J＝15，7Hz），3.66（1H，t，J＝15Hz），
3.15（1H，dd，J＝15，7Hz）
参考例58
3S-三苯甲基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
将2.26g3S-氨基-3，4-二氢喹诺酮悬浮于40ml二甲基甲酰胺中，在冰冷并搅拌下，加入5.03g三苯甲基氯，用三乙胺将pH调至8，于0℃下搅拌1小时后升至室温，用三乙胺将pH再调至8，将溶液搅拌1小时，真空浓缩反应溶液，加入100ml乙酸乙酯，依次用1N盐酸（80ml）饱和碳酸氢钠水溶液（150ml×2），饱和食盐水（50ml×2）洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空蒸发，往残留物中加正己烷，滤出沉淀，得标题化合物，产量5.34g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.52-7.57（6H，m），7.44（1H，br），7.19-7.32（9H，m），7.10（1H，t，J＝8Hz），6.87（1H，t，J＝8Hz），6.69（1H，d，J＝8Hz），6.64（1H，d，J＝8Hz），3.41（1H，dd，J＝6.15Hz），2.46（1H，t，J＝15Hz），1.65（1H，dd，J＝6.15Hz）
参考例59
3S-t-丁氧羰基）氨基-7-氯-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用碘甲烷及相应的原料，依和参考例21相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.22（1H，d，J＝2Hz），
7.14（1H，d，J＝8Hz），7.05（1H，dd，J＝2.8Hz），5.55（1H，br），4.34（1H，dt，J＝14，6Hz），3.94（3H，s），3.42（1H，dd，J＝14，6Hz），2.77（1H，t，J＝14Hz），1.48（9H，s）
参考例60
3S-（4-羟基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基）氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
依和参考例4相同方法制得的3S-（4-羟基-2R-异丁基-3-乙烯基琥珀酰基）氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮（800mg，2.14mmol）溶于乙醇（10ml）中，加入10%钯/炭（100mg），混合物用氢饱和，常压下搅拌1天后，滤掉催化剂，真空蒸发溶剂，得标题化合物，产量790mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：8.50（1H，d，J＝8Hz），
7.15-7.35（3H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），5.48（1H，d，J＝10Hz），5.02（1H，d，J＝10Hz），4.57（1H，dt，J＝14，7Hz），3.26（3H，s），3.05（1H，t，J＝14Hz），2.94（1H，dd，J＝14，7Hz），2.80-3.20（1H，m），2.20-2.45（1H，m），1.40-1.70（2H，m），0.90-1.20（1H，m），1.04（3H，d，J＝7Hz），0.90（3H，d，J＝7Hz），0.83（3H，d，J＝7Hz）
参考例61
3S-苄氧羰基氨基-1-甲氧乙氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用甲氧乙氧甲基氯及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.20-7.50（7H，m），7.20（1H，d，J＝7Hz），7.09（1H，t，J＝7Hz），5.92（1H，brs），5.82（1H，d，J＝11Hz），5.15（2H，s），5.01（1H，d，J＝11Hz），4.40（1H，dt，J＝14，6Hz），3.72（2H，dd，J＝5.3Hz），3.53（2H，t，J＝5Hz），3.41（1H，dd，J＝14，6Hz），3.37（3H，s），2.83（1H，t，J＝14Hz）
参考例62
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-丙基琥珀酸的制备
使用芳基溴及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：2.68（1H，dt，J1＝3Hz，J2＝9Hz），2.50（1H，dt，J1＝2Hz，J2＝10Hz），1.74-1.12（16H，m），1.45（9H，s），0.96-0.87（9H，m）
参考例63
3-苄基-4-t-丁氧基-2R-异丁基琥珀酸的制备
使用苄基溴及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.26-7.16（5H，m），2.91-2.74（4H，m），1.77-1.60（2H，m），1.29-1.18（10H，m），1.26（9H，s），0.91（6H，dd，J1＝3Hz，J2＝7Hz）
参考例64
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（4-甲氧苄基）琥珀酸
使用4-甲氧苄基溴及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.09（2H，d，J＝9Hz），
6.79（2H，d，J＝9Hz），3.77（3H，s），2.87-2.72（4H，m），1.72-1.59（2H，m），1.33-1.21（10H，m），1.28（9H，s），0.90（6H，dd，J1＝3Hz，J2＝7Hz）
参考例65
2-苄氧羰基-3S-t-丁氧羰基-5-甲基己酸苄基酯的制备
使用L-亮氨酸，依和参考例1相同的方法制得标题化合物。
参考例66
3S-苄氧羰基氨基-1-甲氧甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧甲氧基乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.45（8H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），6.01（1H，brs），5.15（2H，s），4.59（2H，q，J＝6Hz），4.25-4.40（1H，m），4.25（1H，dt，J＝14，5Hz），4.08（1H，dt，J＝14，7Hz），3.78（2H，t，J＝5Hz），3.44（1H，dd，J＝15，6Hz），3.29（3H，s），2.81（1H，t，J＝15Hz）
参考例67
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（3-苯丙基）琥珀酸的制备
使用肉桂基溴及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.29-7.13（5H，m），2.71-2.50（4H，m），1.74-1.42（15H，m），1.43（9H，s），1.20-1.12（1H，m），0.90（6H，d，J＝7Hz）
参考例68
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（2-甲基苄基）琥珀酸的制备
使用α-溴-O-二甲苯及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.12-7.06（4H，m），2.91-2.79（4H，m），2.29（3H，s），1.77-1.60（2H，m），1.29-1.17（10H，m），1.25（9H，m），0.92（6H，dd，J1＝1Hz，J2＝6Hz）
参考例69
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（3-甲基苄基）琥珀酸的制备
使用α-溴-m-二甲苯及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.17-6.95（4H，m），2.89-2.73（4H，m），2.29（3H，s），1.79-1.54（2H，m），1.31-1.20（10H，m），1.27（9H，s），0.91（6H，dd，J1＝3Hz，J2＝7Hz）
参考例70
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（4-甲基苄基）琥珀酸的制备
使用α-溴-P二甲苯及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.05（4H，s），2.88-2.70（4H，m），2.29（3H，s），1.76-1.59（2H，m），1.33-1.17（10H，m），1.28（9H，s），0.90（6H，dd，J1＝4Hz，J2＝7Hz）
参考例71
4S-异丙基-3-（1-氧代壬基）-2-噁唑烷酮的制备
4S-异丙基-2-噁唑烷酮（1.02g，7.90mmol）于氮气氛下溶于四氢呋喃（25ml）中，并冷至-78℃，滴加正丁基锂（1.63M的己烷溶液）（5.09ml，8.30mmol），将溶液搅拌30分钟。加入壬酰氯（5.09mo，8.67mmol），将溶液于-78℃搅拌1.5小时。将反应溶液倾入5%氯化铵水溶液（30ml）中，用乙酸乙酯（30ml×2）萃取，有机层用水（10ml）及饱和食盐水（20ml）洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得标题化合物，为无色油状物，产量2.10g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：4.40（1H，dt，J＝8.4Hz），4.26（1H，t，J＝9Hz），4.19（1H，dd，J＝9.3Hz），2.75-3.05（2H，m），2.25-2.50（1H，m），1.50-1.75（2H，m），1.15-1.50（10H，m），0.91（3H，d，J＝7Hz），0.86（3H，d，J＝7Hz），0.80-1.00（3H，m）
参考例72
4S-异丙基-3-（2R-t-丁氧羰基甲基-1-氧代壬基）-2-噁唑烷酮的制备
将四氢呋喃（2.5ml）加到二异丙基胺（1.38ml，9.85mmol）中，冰冷却，滴加正丁基锂（1.6M的己烷溶液）（5.50ml，8.97mmol），将溶液搅拌15分钟，冷至-78℃。滴加4S-异丙基-3-（1-氧代壬基）-2-恶唑烷酮（2.30g，8.54mmol10的四氢呋喃（5ml）溶液，于-78℃将该溶液搅拌30分钟，加溴代乙酸叔丁基酯（1.66ml，10.28mmol），在搅拌7小时过程中逐步将温度升到-5℃。将反应溶液倾入5%氯化铵水溶液中，并用乙酸乙酯萃取（20ml×2）有机层依次用水（20ml）和饱和食盐水（20ml）洗，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂。用硅胶色谱法提纯，（用己烷∶乙酸乙酯＝14∶1洗脱），得标题化合物，产量2.19g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：4.43（1H，dt，J＝8，4Hz），4.10-4.35（3H，m），2.74（1H，dd，J＝16，10Hz），2.42（1H，dd，J＝16，4Hz），2.30-2.55（1H，m），1.41（9H，s），1.10-1.75（12H，m），0.93（3H，d，J＝6Hz），0.88（3H，d，J＝6Hz），0.80-1.10（3H，m）
参考例73
3S-[（2R-t-丁氧羰基甲基）-（1-氧代壬基）]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
4S-异丙基-3-（2R-t-丁氧羰基甲基-1-氧代壬基）-2-噁唑烷酮（2.19g，5.71mmol）溶于四氢呋喃-水（3∶1，120ml）的混合溶剂中，冷至0℃，依次加氢氧化锂水合物（479mg，11.42mmol）和30%过氧化氢水溶液（2.94ml），于0℃搅拌该溶液1.5小时。加1.5N亚硫酸钠水溶液（21.5ml），搅拌数分钟，将混合物倒入二氯甲烷（150ml）中，依次用1N盐酸（50ml）及饱和食盐水（20ml）洗涤，真空蒸发溶剂之后，加二甲基甲酰胺（10ml），将溶液用冰冷却，依次加入3S-氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮氢氯化物（1.30g，5.71mmol），N-甲基吗啉（628μl，5.71mmol），1-羟基苯并三唑（873mg，5.71mmol）及二环己基碳化二亚胺（1.18g，5.71mmol），于室温将混合物搅拌15小时，真空蒸发溶剂，加乙酸乙酯（50ml），混合物依次用1N盐酸（20ml），碳酸氢钠饱和水溶液（20ml×2）及饱和食盐水（30ml）洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂之后，用硅胶柱色谱法提纯（洗脱：己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），得标题化合物，产量2.70g。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.15-7.40（3H，m），7.08（1H，t，J＝7Hz）6.63（1H，d，J＝6Hz），4.60（1H，dt，J＝14，6Hz），3.94（3H，s），3.49（1H，dd，J＝15，6Hz），2.76（1H，t，J＝15.Hz），2.55-2.80（2H，m），2.30-2.50（1H，m），1.45（9H，s），1.20-1.80（12H，m），0.87（3H，t，J＝7Hz）
参考例74
7-氯-1-甲氧甲基-3S-邻苯二甲酰亚氨基-3，4-二氢喹诺酮
使用甲氧甲基氯及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.86-7.93（2H，m），7.73-7.79（2H，m），7.39（1H，d，J＝2Hz），7.06-7.14（2H，m），5.68（1H，d，J＝11Hz），5.15（1H，dd，J＝15，6Hz），4.99（1H，d，J＝11Hz），4.02（1H，t，J＝6Hz），3.41（3H，s），2.97（1H，dd，J＝14，6Hz）
参考例75
3（R，S）-苄氧羰基氨基-1-t-丁氧乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备。
使用1-碘-2-叔丁氧基乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：6.99-7.40（9H，m），6.00（1H，br），5.12-5.17（2H，m），4.08-4.35（2H，m），3.87（1H，dt，J＝14，7Hz），3.55-3.64（3H，m），2.80（1H，t，J＝14Hz），1.12（9H，s）
参考例76
1-甲氧乙基-3S-三苯甲基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧基乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.49-7.54（6H，m），7.08-7.31（11H，m），6.88（1H，dt，J＝2，8Hz），6.66（1H，d，J＝8Hz），4.20（1H，dt，J＝14，5Hz），3.98（1H，dt，J＝14，7Hz），3.59（1H，dd，J＝7，5Hz），3.37（1H，dd，J＝14，5Hz），3.34（3H，s），2.36（1H，t，J＝14Hz），1.56（1H，dd，J＝14，5Hz）
参考例77
3（R，S）-苄氧基氨基-1-甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧基乙烷和相应的原料，依和参考例24相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.19-7.40（8H，m），7.05（1H，t，J＝7Hz），5.99（1H，br），5.15（2H，s），4.33（1H，dt，J＝14，5Hz），4.25（1H，dt，J＝14，5Hz），4.00（1H，dt，J＝14，7Hz），3.59-3.68（2H，m），3.44（1H，dd，J＝14，5Hz），3.35（1H，s），2.81（1H，t，J＝14Hz），1.12（9H，s）
参考例78
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（4-甲氧羰基苄基）琥珀酸的制备
使用4-甲氧羰基苄基溴及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.94（2H，d，J＝8Hz），7.25（2H，d，J＝8Hz），3.90（3H，s），2.97-2.74（4H，m），1.78-1.60（2H，m），1.29-1.18（10H，m），1.26（9H，s），0.91（6H，dd，J1＝3Hz，
J2＝6Hz）
参考例79
4-t-丁氧基-3-己基-2R-异丁基琥珀酸的制备
使用1-碘代己烷和相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：2.71（1H，dt，J1＝4Hz，J2＝9Hz），2.52（1H，dt，J1＝4Hz，J2＝9Hz），1.76-1.55（2H，m），1.49（9H，s），1.30-1.15（11H，m），0.99-0.88（9H，m）
参考例80
2-苄氧羰苦3R-t-丁氧羰基戊酸苄基酯的制备
使用正亮氨酸及相应的原料，依和参考例1相同的方法制得标题化合物。
参考例81
4-t-丁氧基-2R-异丁基-3-（3，4-亚甲基二氧苄基）琥珀酸的制备
使用3，4-亚甲基二氧苄基氯及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：6.71-6.60（3H，m），5.91（2H，s），2.83-2.69（4H，m），1.75-1.56（2H，m），1.32（9H，s），1.25-1.16（1H，m），0.90（6H，dd，J1＝3Hz，J2＝7Hz）
参考例82
4-t-丁氧基-3-（3-乙氧羰基丙基）-2R-异丁基琥珀酸的制备
使用4-溴丁烯酸乙酯及相应的原料，依和参考例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：4.12（2H，q，J＝7Hz），2.73-2.63（1H，m），2.53-2.46（1H，m），2.34-2.29（2H，m），1.73-1.51（6H，m），1.46（9H，s），1.28-1.16（4H，m），1.25（3H，t，J＝7Hz），0.90（6H，d，J＝6Hz）
参考例83
1-乙氧甲基-3S-三苯甲基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用乙氧甲基氯及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.52（6H，d，J＝7Hz），7.10-7.40（11H，m），6.93（1H，dt，J＝1.7Hz），6.68（1H，d，J＝7Hz），5.76（1H，d，J＝10Hz），4.94（1H，d，J＝10Hz），3.45-3.60（2H，m），3.43（1H，dd，J＝14.5Hz），2.44（1H，t，J＝14Hz），1.67（1H，dd，J＝14.5Hz），1.19（3H，t，J＝17Hz）
参考例84
O-丁基-D-丝氨酸的制备
往60%氢化钠（28.8g），咪唑（1.08g，15.9mmol）和无水四氢呋喃（270ml）的混合溶液中，于-15℃15分钟内滴加N-三苯甲基-D-丝氨酸（25.0g，72.0mmol）和无水四氢呋喃（150ml）的混合溶液。混合物于-15℃下搅拌45分钟。进一步加入丁基碘，混合物于-15℃搅拌2小时，再于-15℃下，加入60%氢化钠（12.0g）丁基碘（129ml，1.13mmol），混合物于-20℃下搅拌1天。加水（1l）至反应溶液中，用乙醚萃取（300ml×2），有机层用5%柠檬酸水溶液（200ml）及饱和食盐水（100ml）洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，将50%乙酸-乙醇溶液（100ml）加到所得油状物中，混合物于室温下搅拌15小时，过滤沉淀物，用乙醇和乙醚洗，得到O-丁基-D-丝氨酸（6.11g，53%）。
NMR（270MHz，D2O）δppm：3.75-4.00（3H，m），3.50-3.70（2H，m），1.57（2H，dt，J＝14.7Hz），1.33（2H，dt，J＝14.7Hz），0.90（3H，t，J＝7Hz）
参考例85
2-苄氧羰基-3S-叔丁氧羰基-4-丁氧基-丁酸苄基酯的制备
使用O-丁基-D-丝氨酸及相应的原料，依和参考例1相同的方法制得标题化合物。
参考例86
O-硝基苯基-L-丙氨酸的制备
往N-乙酰基-O-硝基苯基-DL-丙氨酸（324g，1.28mol）中加入1N氢氧化钠水溶液（1.8l）至溶解，依次加入酰基转移酶（9.0g）和氯化钴（Ⅱ）六水合物（100mg），将混合物于37℃搅拌2天，滤出不溶物，真空蒸发滤液，过滤沉出的结晶，用少量水洗，得标题化合物（99.6g，37%）。
参考例87
3S-（4-羟基-2-异丁基-3-甲基硫甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
3S-（4-羟基-2-异丁基-3-乙酰基硫甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮（800mg，1.97mmol）和甲醇（10ml）的混合液于冰中被冷冻，加入1N氢氧化钠水溶液（8ml），将混合物于冰冷却下搅拌40分钟，加入甲基碘（430μl，6.91mmol），再将混合物于冰冷却下搅拌2小时，然后加入1N盐酸（10ml），滤出沉出的结晶，得标题化合物，为黄色固体（330mg，44%）。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：10.22（1H，s），8.47（1H，d，J＝8Hz），7.18（2H，q，J＝8Hz），6.89（2H，dd，J＝11，8Hz），4.43（1H，dt，J＝14.7Hz），2.80-3.20（3H，m），2.40-2.80（3H，m），2.04（3H，s），1.35-1.70（2H，m），0.90-1.05（1H，m），0.87（3H，d，J＝7Hz），0.83（3H，d，J＝7Hz）
参考例88
3S-氨基-1-乙氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
油中取出的氢化钠（186mg）用己烷（2ml）洗两次，悬浮于二甲基甲酰胺（14ml）中，加入3S-氨基-1-羟基-3，4-二氢喹诺酮氢氯化物（500mg，2.33mmol），将混合物于冰冷却下搅拌20分钟，然后于室温下搅拌1小时。
混合物再次于冰中冷却，加入2-碘代-乙基乙基醚（513mg，256mmol），将混合物于冰冷却下搅拌20分钟，于室温下搅拌1小时，真空蒸发溶剂，往得到的残留物中加水（30ml）混合物用二氯甲烷（30ml）萃取两次，合并有机层，用饱和食盐水（30ml）洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得标题化合物（522mg，90%）。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.40（1H，t，J＝8Hz），7.10-7.35（2H，m），7.05（1H，t，J＝8Hz），4.20-4.35（2H，m），3.60-3.80（2H，m），3.65（1H，dd，J＝13，6Hz），3.53（2H，q，J＝7Hz），3.10（1H，dd，J＝15，6Hz），2.86（1H，t，J＝15Hz），1.23（3H，t，J＝7Hz）
参考例89
3S-氨基-1-甲氧甲氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧甲氧基乙烷，依和参考例88相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.37（1H，d，J＝7Hz），7.33（1H，d，J＝7Hz），7.20（1H，d，J＝7Hz），7.05（1H，td，J＝7.1Hz），4.68（2H，s），4.20-4.40（2H，m），3.75-3.95（2H，m），3.64（1H，dd，J＝13，6Hz），3.38（3H，s），3.11（1H，dd，J＝15，6Hz），2.85（1H，t，J＝15Hz）
参考例90
3S-t-丁氧羰基氨基-1-甲氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和参考例21相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.11（1H，d，J＝8Hz），6.79（1H，d，J＝2Hz），6.60（1H，dd，J＝8，2Hz），5.57（1H，brs），4.33（1H，dt，J＝14，6Hz），3.92（3H，s），3.82（3H，s），3.36（1H，dd，J＝14，4Hz），2.73（1H，t，J＝14Hz），1.48（9H，s）
参考例91
3S-t-丁氧羰基氨基-1-乙氧基-7-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用乙基碘及相应的原料，依和参考例21相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.11（1H，d，J＝8Hz），6.79（1H，d，J＝3Hz），6.59（1H，dd，J＝8，3Hz），5.57（1H，brs），4.31（1H，dt，J＝14，6Hz），4.05-4.25（2H，m），3.82（3H，s），3.37（1H，dd，J＝15，6Hz），2.72（1H，t，J＝15Hz），1.49（9H，s），1.38（3H，t，J＝7Hz）
参考例92
3S-t-丁氧羰基氨基-1-甲氧乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧基乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：6.89（1H，s），6.65（1H，s），5.94（2H，dd，J1＝1Hz，J2＝2Hz），5.70（1H，bs），4.25-4.14（2H，m），3.93-3.82（1H，m），3.62-3.60（2H，m），3.34（3H，s），3.29-3.23（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz），2.67（1H，t，J＝15Hz），1.47（9H，s）
参考例93
3-苄氧羰基氨基-6，7-二甲氧基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用甲氧甲基氯及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.30-7.34（5H，m），6.96（1H，s），6.71（1H，s），5.96（1H，brs），5.71（1H，d，J＝11Hz），5.15（2H，s），4.89（1H，d，J＝11Hz），4.38（1H，dt，J＝14，5Hz），3.88（3H，s），3.86（3H，s），3.40（3H，s），3.36（1H，dd，J＝14，5Hz），2.76（1H，t，J＝14Hz）
参考例94
3-氨基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹诺酮盐酸化物的制备
使用2-硝基-4，5-二甲氧基苄基氯，依照J.Med.Chem.1972，15，325所述方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO66）δppm：10.49（1H，s），8.52（3H，s），6.92（1H，s），6.56（1H，s），4.06-4.16（1H，m），3.72（3H，s），3.70（3H，s），3.12（1H，dd，J＝14，7Hz），2.98（1H，t，J＝14.Hz）
参考例95
8-甲氧基-1-甲氧乙基-3S-三苯甲基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧基乙烷及相应的原料依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.49-7.45（6H，m），7.30-7.18（9H，m），6.90（1H，t，J＝8Hz），6.74（1H，d，J＝8Hz），6.25（1H，d，J＝8Hz），4.45（2H，m），4.14-4.09（1H，m），3.80（3H，s），3.49-3.41（2H，m），3.28（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz），3.23（3H，s），2.36（1H，t，J＝14Hz），1.28（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）
参考例96
1-甲氧乙氧基-3S-三苯甲基氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧基乙烷及相应的原料，依和参考例24相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.51-7.56（6H，m），7.22-7.32（11H，m），6.91（1H，dt，J＝2.7Hz），6.66（1H，d，J＝7Hz），4.23-4.30（1H，m），4.08-4.20（1H，m），3.95（1H，d，J＝3Hz），3.63-3.76（2H，m），3.44（1H，ddd，J＝14，5，3Hz），3.39（3H，s），2.33（1H，t，J＝14Hz），1.56（1H，dd，J＝14.5Hz）
参考例97
3S-氨基-1-甲氧乙氧甲氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧乙氧甲氧基乙烷及相应的原料，依和参考例88相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.10-7.45（3H，m），7.06（1H，td，J＝7.2Hz），4.77（2H，s），4.20-4.40（2H，m），3.75-3.95（2H，m），3.45-3.75（5H，m），3.38（3H，s），3.11（1H，dd，J＝15.6Hz），2.86（1H，t，J＝15Hz）
参考例98
3S-氨基-1-甲氧乙氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用1-碘-2-甲氧乙氧基乙烷及相应的原料，依和参考例88相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：7.39（1H，t，J＝7Hz），7.10-7.35（2H，m），7.05（1H，t，J＝7Hz），4.20-4.40（2H，m），3.70-3.90（2H，m），3.50-3.70（5H，m），3.40（3H，s），3.10（1H，dd，J＝15.6Hz），2.86（1H，t，J＝15Hz）
实施例1
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
将240mg3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于10.8ml乙醇，加1.2ml环己烷和60mg10%钯/炭，将混合物搅拌回流20分钟，滤掉催化剂，真空浓缩滤液，残留物通过柱色谱法提纯（硅胶20g，氯仿/甲醇＝20/1，V/V），得标题化合物，为白色固体，产量110mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs）、10.20（1H，s）、8.70（1H，brs）、8.15（1H，d，J＝8Hz）、7.16（2H，t，J＝7Hz）、6.90（2H，dd，J＝16，8Hz）、4.44（1H，dt，J＝12，8Hz）、2.70-3.00（3H，m）、2.17（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.04（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.40-1.70（2H，m）、1.00-1.30（1H，m）、0.86（6H，dd，J＝12，6Hz）
实施例2
使用相应的原料，依和实施例1相的的方法，制得3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀基]氨基-7-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.36（1H，brs）、10.14（1H，s）、8.70（1H，s）、8.13（1H，d，J＝8Hz）、7.08（1H，d，J＝8Hz）、6.51（1H，dd，J＝8，2Hz）、6.46（1H，d，J＝2Hz）、4.42（1H，dt，J＝13，8Hz）、3.70（3H，s）、2.65-3.00（3H，m）、2.17（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.20-1.70（2H，m）、1.00-1.20（1H，m）、0.86（6H，dd，J＝13，6Hz）
实施例3
使用相应的原料，依和实施例1相同的方法制得3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮。
[α]P＝-1g°（C＝1，甲醇）
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.40（1H，brs）、8.71（1H，brs）、8.36（1H，d，J＝8Hz）、7.31（2H，dd，J＝16，8Hz）、7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.07（1H，t，J＝8Hz）、4.60（1H，dt，J＝13，8Hz）、3.82（3H，s）、2.85-3.15（2H，m）、2.70-2.85（1H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，8Hz）、1.40-1.75（2H，m）、1.00-1.15（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝13，6Hz）
实施例4
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
将330mg3S-（4-羟基-2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于1ml二甲基甲酰胺和3.5ml二氯甲烷的混合溶剂中，在冰浴中冷却，加入110mg1-羟基苯并三唑，107μlN-甲基吗啉和186mg1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺盐酸化物，混合物于冰浴中再搅拌1小时，加入溶于0.5ml二甲基甲酰胺中的57mg羟胺盐酸化物和89μlN-甲基吗啉，于冰浴中搅拌1小时之后，于真空中浓缩反应溶液，残留物溶于10ml丁醇中，用5ml水洗涤，真空蒸发，残留物用柱色谱法提纯（硅胶20g，氯仿/甲醇＝20/1，V/V），得标题化合物，为白色固体，产量：45mg。
[α]D＝-49°（C＝1，甲醇）
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.61（1H，s）、10.23（1H，s）、8.92（1H，s）、8.51（1H，d，J＝8Hz）、7.10-7.20（2H，m）、6.91（2H，dd，J＝15，8Hz）、4.51（1H，q，J＝9Hz）、2.80-3.20（4H，m）、1.40-1.60（2H，m）、0.80-1.00（1H，m）、0.83（6H，dd，J＝12，6Hz）
实施例5
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-巯基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
14mg3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于1ml甲醇中，滴加200μl甲胺40%-甲醇溶液，室温搅拌1小时后，滤出沉出的结晶，得到标题化合物，为白色固体，产量4mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.59（1H，s）、10.11（1H，s）、8.95（1H，s）、8.54（1H，d，J＝8Hz）、7.05-7.25（2H，m）、6.82（2H，dd，J＝16.8Hz）、4.40-4.60（1H，m）、2.60-3.30（4H，m）、1.45-1.70（2H，m）、0.80-1.10（1H，m）、0.84（6H，dd，J＝12，6Hz）
实施例6
使用相应的原料，依和实施例4相同的方法，得到3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基）-3S-（2-噻吩基硫甲基）琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮。
[α]D＝-52°（c＝1，甲醇）
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.70（1H，s）、10.22（1H，s）、8.95（1H，s）、8.47（1H，d，J＝7Hz）、7.60（1H，d，J＝4Hz）、7.10-7.20（3H，m）、7.05（1H，dd，J＝3.5Hz）、6.90（2H，dd，J＝17.8Hz）、4.37（1H，dt，J＝14.7Hz）、2.80-3.20（4H，m）、1.40-1.60（2H，m）、0.80-1.00（1H，m）、0.82（6H，dd，J＝10.6Hz）
实施例7
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
往20ml320mg3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基-3（R或S）邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的二甲基甲酰胺悬浮液中加入200mg10%钯/炭。真空下导入氢气，将混合物搅拌2天，用硅藻土从反应溶液中滤掉催化剂，真空浓缩滤液，往结晶残留物中加200ml甲醇，加热溶解，用硅藻土滤掉残留的催化剂，真空浓缩滤液，过滤沉出的淀淀物并干燥，得标题化合物，为白色固体，产量172mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.47（1H，s）、10.12（1H，s）、8.68（1H，s）、8.50（1H，d，J＝8Hz）、7.88-7.80（4H，m）、7.16（2H，t，J＝8Hz）、6.90（2H，dd，J1＝8Hz，J2＝13Hz）、4.46-4.43（1H，m）、3.90-3.85（1H，m）、3.50-3.43（1H，m）、2.97（2H，d，J＝11Hz）、2.63-2.59（2H，m）、1.62-1.53（2H，m）、0.95-0.81（7H，m）
实施例8
3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基-琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
180mg3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于2ml二甲基甲酰胺和2ml二氯甲烷的混合溶剂中，于水浴中冷却，加入220μl吡啶和88μl苯甲酰氯，于冰浴上将混合物搅拌30分钟，真空浓缩反应溶液，加30ml氯仿，用10ml1N盐酸和10ml水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，往残留物中加10ml乙醚，过滤沉出的结晶，得标题化合物，为白色固体，产量110mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：10.48（1H，brs）、8.08（2H，d，J＝7Hz）、7.74（1H，s）、7.62（1H，t，J＝7Hz）、7.46（2H，t，J＝7Hz）、7.10-7.25（2H，m）、7.01（2H，t，J＝7Hz）、6.74（1H，d，J＝7Hz）、4.55（1H，dt，J＝14，7Hz）、3.40（1H，dd，J＝15，6Hz）、2.65-3.30（3H，m）、2.49（1H，dd，J＝15，3Hz）、1.00-1.80（3H，m）、0.96（6H，dd，J＝12，6Hz）
实施例9
3-[4-（N-羟基氨基）-2-胡椒基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
于冰浴中及搅拌下，往49mg羟胺盐酸盐的10ml甲醇溶液中加66mg氢氧化钾的10ml甲醇溶液，搅拌5分钟，加入100mg3-（4-乙氧基-2-胡椒基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮的3ml二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌过夜，反应溶液用乙酸中和，滤掉不溶物，真空浓缩滤液，残留物用20ml正丁醇萃取，用水洗涤有机层三次后进行真空浓缩，残留物用硅胶制备色谱提纯（氯仿∶甲醇＝7∶1），得标题化合物，产量4.47mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.40（1H，brs）、10.29（1H，brs）、8.70（1H，brs）、8.17（1H，d，J＝8Hz）、7.17（2H，t，J＝7Hz）、6.96-6.61（5H，m）、5.97（2H，s）、4.51-4.42（1H，m）、3.10-2.62（4H，m）、2.49-1.93（3H，m）
实施例10
3S-[4-（N-苄氧氨基）-2R-异丁基-3（R或S）邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
990mg3S-（4-t-丁氧基-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于5ml二氯甲烷中，加入10ml    4N氯化氢/二噁烷，室温静置2小时，真空浓缩反应溶液，残留物溶于50ml乙酸乙酯中，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤（2次），用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，将得的的残留物干燥并粉碎（660mg）。在冰-盐中冷却并搅拌下，往660mg所得粉末的10ml四氢呋喃溶液中加190μlN-甲基吗啉。再240μl氯代甲酸异丁基酯并搅拌5分钟。连续加573mg苄氧基胺的10ml二甲基甲酰胺溶液，室温搅拌该溶液1小时，并维持pH为8，真空浓缩反应溶液，往残留物中加20ml水以便固化和过滤，粗产品用乙酸乙酯和乙醚洗涤，得标题化合物，为白色固体，产量330mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.18（1H，s）、10.24（1H，s）、8.57（1H，d，J＝8Hz）、7.92-7.84（4H，m）、7.32-7.15（7H，m）、6.97-6.91（2H，m）、4.67-4.37（3H，m）、4.00-3.85（1H，m）、3.60-3.50（1H，m）、3.03（2H，d，J＝10Hz）、2.72-2.69（2H，m）、1.59-1.54（2H，m）、0.98-0.83（7H，m）
实施例11
3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
500mg3S-（3-羧基-2R-异丁基丙酰基）氨基-3，4-二氢喹诺酮溶于5ml二甲基甲酰胺中，加329mgO-苄基羟胺，冰浴中冷却，加入213mg1-羟基苯并三唑，259μlN-甲基吗啉和368mg1-乙基-3-（3-二甲氨基丙基）碳化二亚胺氢氯化物，混合物于冰浴中被搅拌3小时，于室温搅拌15小时，真空浓缩反应溶液，50ml乙酸乙酯被加到残留物中，用10ml水，10ml1N盐酸，碳酸氢钠饱和水溶液（10ml×3）及10ml食盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发，残留物用柱色谱法提纯（硅胶50g，氯仿/甲醇＝40/1，V/V），得标题化合物，为白色固体，产量300mg。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.57（1H，brs）、7.79（1H，brs）、7.38（5H，s）、7.18（2H，dd，J＝14.7Hz）、7.01（1H，t，J＝7Hz）、6.78（1H，d，J＝7Hz）、4.90（2H，s）、4.45-4.60（1H，m）、3.35-3.50（1H，m）、2.80-2.98（1H，m）、2.80（1H，t，J＝14Hz）、2.20-2.50（2H，m）、1.20-1.40（3H，m）、0.94（6H，dd，J＝16，6Hz）
实施例12
使用相应的原料，依和实施例11相同的方法，得到3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-7-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.90（1H，s）、8.49（1H，s）、7.34（5H，s）、7.05-7.15（1H，m）、6.99（1H，d，J＝8Hz）、6.51（1H，dd，J＝8，2Hz）、6.41（1H，s）、4.88（2H，s）、4.40-4.55（1H，m）、3.73（3H，s）、3.25-3.45（1H，m）、2.90-3.10（1H，m）、2.66（1H，t，J
＝14Hz）、2.15-2.50（2H，m）、1.50-1.80（2H，m）、1.20-1.40（1H，m）、0.94（6H，dd，J＝19，6Hz）
实施例13
使用相应的原料，依和实施例11相同的方法，得到3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：8.69（1H，s）、7.37（5H，s）、7.15-7.35（3H，m）、7.07（1H，t，J＝7Hz）、6.67（1H，d，J＝6Hz）、4.90（2H，s）、4.40-4.60（1H，m）、3.92（3H，s）、3.25-3.45（1H，m）、2.75-2.95（2H，m）、2.20-2.50（2H，m）、1.50-1.80（2H，m）、1.20-1.35（2H，m）、0.93（6H，dd，J＝16，6Hz）
实施例14
1-己氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
往400mg3S[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-己氧基-3，4二氢喹诺酮的15ml四氢呋喃溶液中加入150mg10%钯/炭和1.0ml环己烷，回流搅拌30分钟，用硅藻土从反应溶液中滤掉催化剂，真空浓缩滤液，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱：3%甲醇/氯仿），得标题化合物，产量250mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.76（1H，s）、8.55（1H，d，J＝8Hz）、7.35-7.27（2H，m）、7.14（1H，d，J＝7Hz）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、4.63-4.58（1H，m）、4.00（1H，d，J＝7Hz）、3.97（1H，d，J＝7Hz）、3.06（1H，t，J＝13Hz）、2.94（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）、2.51-2.45（1H，m）、2.20-2.13（1H，m）、1.71-1.27（10H，m）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.92-0.80（10H，m）
实施例15
1-（4-氰基苄基）-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用参考例24的化合物和相应的原料进行反应，按照和实施例16相同的方法得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s）、8.77（1H，s）、8.54（1H，d，J＝9Hz）、7.80（2H，d，J＝8Hz）、7.43（2H，d，J＝8Hz）、7.29（1H，d，J＝7Hz）、7.17（1H，t，J＝8Hz）、7.00（1H，t，J＝7Hz）、6.90（1H，d，J＝8Hz）、5.30（1H，d，J＝17Hz）、5.19（1H，d，J＝17Hz）、4.75-4.70（1H，m）、3.15（1H，t，J＝15Hz）、3.00（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.55-2.49（1H，m）、2.21-2.1（1H，m）、1.58-1.43（2H，m）、0.99（3H，d，J＝7Hz）、1.01-0.79（1H，m）、0.83（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝18Hz）
实施例16
1-（5-氯-2-噻吩基甲基）-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
往使用相应的原料，依和参考例22相同的方法得到的920mg3S-（4-t-丁氧基-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基）氨基-1-（5-氯-2-噻吩基甲基）-3，4-二氢喹诺酮中加入5ml三氟乙酸至溶解，室温静置90分钟，真空浓缩反应溶液，所得油状残留物用30ml乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和食盐水洗三次，由无水硫酸镁干燥，真空浓缩，将所得残留物干燥（790mg）。在冰/盐中冷却并搅拌下，往390mg的所得化合物的10ml四氢呋喃溶液中加126μlN-甲基吗啉和111μl氯代甲酸异丁基酯。往反应溶液中加195mgO-（t-丁基二甲基甲硅烷基）羟胺，室温搅拌过夜，从反应溶液中滤掉不溶物，往滤液中加4ml乙酸和4ml水，于室温搅拌3小时，真空浓缩反应溶液，将得到的残留物溶于50ml乙酸乙酯中并萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗三次，用水洗两次，真空浓缩，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯（洗脱：3%甲醇/氯仿），得标题化合物。产量170mg。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.76（1H，s）、8.52（1H，d，J＝8Hz）、7.29-7.25（3H，m）、7.06-7.00（2H，m）、6.94（1H，d，J＝4Hz）、5.23（2H，d，J＝3Hz）、4.62-4.57（1H，m）、3.04（1H，t，J＝14Hz）、2.93（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.54-2.47（1H，m）、2.20-2.14（1H，m）、1.60-1.42（2H，m）、0.98（3H，d，J＝7Hz）、1.00-0.80（1H，m）、0.85（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝17Hz）
实施例17
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、10.18（1H，s）、8.75（1H，s）、8.37（1H，d，J＝8Hz）、7.20-7.13（2H，m）、6.95-6.86（2H，m）、4.51-4.46（1H，m）、2.99-2.93（2H，m）、2.51-2.44（1H，m）、2.20-2.14（1H，m）、1.60-1.40（2H，m）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.98-0.80（1H，m）、0.84（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）
实施例18
1-羟基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用参考例26的化合物和相应的原料进行反应，按照和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（2H，bs）、8.76（1H，s）、8.54（1H，d，J＝8Hz）、7.32-7.20（3H，m）、7.01（1H，td，J1＝2Hz，J2＝7Hz）、4.64-4.54（1H，m）、3.06（1H，t，J＝15Hz）、2.93（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）、2.51-2.45（1H，m）、2.20-2.14（1H，m）、1.65-1.42（2H，m）、0.98（3H，d，J＝7Hz）、1.00-0.80（1H，m）、0.85（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）
实施例19
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备。
使用相应的原料，依和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.76（1H，s）、8.55（1H，d，J＝8Hz）、7.36-7.28（2H，m）、7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.07（1H，t，J＝7Hz）、4.66-4.61（1H，m）、3.83（3H，s）、3.06-2.93（2H，m）、2.52-2.44（1H，m）、2.20-2.13（1H，m）、1.57-1.42（2H，m）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.98-0.81（1H，m）、0.84（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝14Hz）
实施例20
7-氯-1-乙氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用参考例27的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.77（1H，s）、8.58（1H，d，J＝8Hz）、7.32（1H，d，J＝8Hz）、7.13-7.09（2H，m）、4.63-4.59（1H，m）、4.06（2H，q，J＝7Hz）、3.04-2.95（2H，m）、2.51-2.43（1H，m）、2.19-2.12（1H，m）、1.69-1.41（2H，m）、1.28（3H，t，J＝7Hz）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.98-0.80（1H，m）、0.83（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝12Hz）
实施例21
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-琥珀酰基]氨基-1-异丁氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用参考例28的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s）、8.71（1H，s）、8.35（1H，d，J＝8Hz）、7.25-7.40（2H，m）、7.15（1H，d，J＝7Hz）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、4.50-4.70（1H，m）、3.78（2H，dt，J＝22，7Hz）、2.70-3.10（3H，m）、2.17（1H，dd，J＝14，6Hz）、1.90-2.15（2H，m）、1.40-1.75（2H，m）、1.00-1.20（1H，m）、0.99（6H，dd，J＝6，3Hz）、0.87（6H，dd，J＝12，6Hz）
实施例22
1-乙氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用参考例29的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s）、8.77（1H，s）、8.57（1H，d，J＝8Hz）、7.31（2H，t，J＝8Hz）、7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.06（1H，t，J＝8Hz）、4.54-4.66（1H，m）、4.05（2H，q，J＝7Hz）、2.96-3.07（2H，m）、2.49-2.52（1H，m）、2.12-2.20（1H，m）、1.40-1.58（2H，m）、1.28（3H，t，J＝7Hz）、0.98（3H，d，J＝7Hz）、0.98-0.84（1H，m）、0.84（6H，dd，J＝13，6Hz）
实施例23
3R-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.42（1H，s）、8.76（1H，s）、8.51（1H，d，J＝8Hz）、7.32（2H，dd，J＝16，8Hz）、7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.07（1H，t，J＝8Hz）、4.58（1H，q，J＝8Hz）、3.83（3H，s）、2.70-3.10（3H，m）、2.22（1H，dd，J＝15，5Hz）、2.02（1H，dd，J＝15，9Hz）、1.40-1.60（2H，m）、0.95-1.20（1H，m）、0.84（6H，d，J＝6Hz）
实施例24
3R-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.76（1H，s）、8.61（1H，d，J＝8Hz）、7.25-7.40（2H，m）、7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.07（1H，t，J＝8Hz）、4.66（1H，dt，J＝13，8Hz）、2.80-3.10（2H，m）、2.40-2.60（1H，m）、2.05-2.30（1H，m）、1.30-1.60（2H，m）、1.07（3H，d，J＝7Hz）、0.75-1.05（1H，m）、0.81（6H，dd，J＝6，4Hz）
实施例25
1-乙氧甲基-3（R或3）-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用通过催化还原处理理参考例30化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法得到标题化合物（非对映体1∶1的混合物）。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.40（1H，bs）、8.76+8.72（1H，s）、8.44+8.28（1H，d，J＝8Hz）、7.29-7.26（3H，m）、7.09-7.03（1H，m）、5.56+5.54（1H，d，J＝11Hz）、5.02+5.01（1H，d，J＝11Hz）、4.53-4.48（1H，m）、3.51（2H，q，J＝7Hz）、3.00-2.82（3H，m）、2.25-1.98（2H，m）、1.70-1.45（2H，m）、1.11（3H，t，J＝7Hz）、1.14-1.07（1H，m）、0.91-0.83（6H，m）
实施例26
1-己氧甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例31化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s）、8.71（1H，s）、8.28（1H，d，J＝8Hz）、7.27（3H，t，J＝6Hz）、7.06（1H，td，J1＝2Hz，J2＝8Hz）、5.54（1H，d，J＝11Hz）、5.02（1H，d，J＝11Hz）、4.56-4.45（1H，m）、3.45（2H，t，J＝6Hz）、3.00-2.80（3H，m）、2.18（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝14Hz）、2.02（1H，dd，J1＝8Hz，J2＝15Hz）、1.75-1.55（1H，m）、1.54-1.45（3H，m）、1.20-1.07（7H，m）、0.91-0.78（9H，m）
实施例27
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例32化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，brs）、8.71（1H，brs）、8.29（1H，d，J＝7Hz）、7.15-7.35（3H，m）、7.07（1H，t，J＝7Hz）、5.49（1H，d，J＝10Hz）、5.00（1H，d，J＝10Hz）、4.52（1H，dt，J＝14，7Hz）、3.26（3H，s）、2.70-3.10（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.02（1H，dd，J＝14，8Hz）、1.35-1.75（2H，m）、1.00-1.20（1H，m）、0.88（6H，dd，J＝14，6Hz）
实施例28
1-苄基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例33化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，s）、8.72（1H，s）、8.31（1H，d，J＝8Hz）、7.34-7.14（8H，m）、6.98（1H，t，J＝8Hz）、5.22（1H，d，J＝16Hz）、5.10（1H，d，J＝16Hz）、4.69-4.59（1H，m）、3.07-2.97（2H，m）、2.81-2.75（1H，m）、2.20（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz）、2.03（1H，dd，J1＝8Hz，J2＝15Hz）、1.65-1.45（2H，m）、1.14-1.07（1H，m）、0.871（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）
实施例29
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（4-甲氧羰基苄基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例34化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，s）、8.72（1H，s）、8.33（1H，d，J＝7Hz）、7.91（2H，d，J＝8Hz）、7.37（2H，d，J＝8Hz）、7.27（1H，d，J＝7Hz）、7.16（1H，t，J＝7Hz）、7.00（1H，t，J＝7Hz）、6.91（1H，d，J＝8Hz）、5.30（1H，d，J＝17Hz）、5.17（1H，d，J＝17Hz）、4.73-4.63（1H，m）、3.83（3H，s）、3.09-2.99（2H，m）、2.88-2.73（1H，m）、2.20（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz）、2.03（1H，dd，J1＝8Hz，J2＝15Hz）、1.65-1.46（2H，m）、1.13-1.07（1H，m）、0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）
实施例30
1-（4-羧基苄基）-3（R或S）-[4-（N-羟基氨基）2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
往200mg3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（4-甲氧羰基苄基）-3，4-二氢喹诺酮的5ml甲醇和5ml四氢呋喃的混合物溶剂中，于室温下加入2.0ml1N氢氧化钠，搅拌过夜，反应溶液通过加1N盐酸被中和，真空浓缩，往所得残留物中加20ml乙酸乙酯和20ml水，振荡溶液，分离水层，乙酸乙酯层用饱和碳酸氢钠水溶液洗一次，将水层和饱和碳酸氢钠水溶液合并到一起，于冰冷却下搅拌，用1N盐酸调节pH至2，溶液用30ml乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗两次，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，往所得结晶残留物中加乙醚，过滤并干燥，产量110mg。
上述制得的化合物用和实施例1相同的方法处理，得标题化合物（非对映体1∶1的混合物）。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：12.85（1H，bs）、10.41+10.39（1H，s）、8.75+8.72（1H，s）、8.49+8.33（1H，d，J＝8Hz）、7.88（2H，d，J＝8Hz）、7.34（2H，d，J＝7Hz）、7.28（1H，d，J＝8Hz）、7.17（1H，t，J＝7Hz）、7.02-6.91（2H，m）、5.31（1H，d，J＝17Hz）、5.16（1H，d，J＝17Hz）、4.70-4.62（1H，m）、3.08-2.81（3H，m）、2.22（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz）、2.03（1H，dd，J1＝9Hz，J2＝15Hz）、1.54-1.44（2H，m）、1.12-1.03（1H，m）、0.90-0.82（6H，m）
实施例31
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-（4-甲氧基苄基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例35的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.76（1H，s）、8.51（1H，d，J＝8Hz）、7.26（1H，d，J＝8Hz）、7.19-7.14（3H，m）、7.01-6.95（2H，m）、6.87（2H，d，J＝9Hz）、5.10（2H，bs）、4.68-4.63（1H，m）、3.70（3H，s）、3.09（1H，t，J＝15Hz）、2.96（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.56-2.49（1H，m）、2.22-2.16（1H，m）、1.58-1.44（2H，m）、1.01-0.80（1H，m）、0.99（3H，d，J＝7Hz）、0.85（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝19Hz）
实施例32
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-邻苯二甲酰亚氨基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例36化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.36（1H，s）、8.71（1H，s）、8.36（1H，d，J＝8Hz）、7.84（4H，s）、7.25（3H，s）、6.90-7.10（1H，m）、6.05（1H，d，J＝14Hz）、6.66（1H，d，J＝14Hz）、4.47（1H，q，J＝8Hz）、2.70-3.00（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，7Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.40-1.80（2H，m）、1.00-1.25（1H，m）、0.88（6H，dd，J＝17.6Hz）
实施例33
1-乙氧羰基甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例37化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s）、8.71（1H，s）、8.29（1H，d，J＝8Hz）、7.26（2H，t，J＝7Hz）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、6.97（1H，d，J＝7Hz）、4.80（1H，d，J＝17Hz）、4.56（1H，d，J＝17Hz）、4.42-4.65（1H，m）、4.14（2H，q，J＝7Hz）、2.70-3.10（3H，m）、2.19（1H，dd，J＝14，7Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.40-1.78（2H，m）、1.20（3H，t，J＝7Hz）、1.00-1.25（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，6Hz）
实施例34
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-羧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用依和实施例11相同的方法，用相应的原料得的的3S-[4-（N-苄氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-乙氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮，依和实施例30相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.40（1H，s）、8.75（1H，brs）、8.21（1H，d，J＝7Hz）、7.21（2H，t，J＝7Hz）、6.98（1H，t，J＝7Hz）、6.88（1H，d，J＝7Hz）、4.56（1H，d，J＝17Hz）、4.47（1H，dt，J＝14，7Hz）、4.06（1H，d，J＝17Hz）、2.65-3.05（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，7Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，8Hz）、1.40-1.75（2H，m）、1.00-1.20（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝16.7Hz）
实施例35
7-氯-1-乙氧羰基甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例38化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s）、8.71（1H，s）、8.33（1H，d，J＝8Hz）、7.31（1H，d，J＝7Hz）、7.10-7.20（2H，m）、4.79（1H，d，J＝18Hz）、4.63（1H，d，J＝18Hz）、4.45-4.60（1H，m）、4.14（2H，q，J＝7Hz）、2.60-3.10（3H，m）、2.17（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.20-1.75（2H，m）、1.21（3H，t，J＝7Hz）、1.00-1.20（1H，m）、0.86（6H，dd，J＝14.6Hz）
实施例36
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-丙氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例41化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s）、8.71（1H，s）、8.31（1H，d，J＝8Hz）、7.27（2H，t，J＝8Hz）、7.05（1H，t，J＝8Hz）、6.98（1H，d，J＝8Hz）、4.81（1H，d，J＝17Hz）、4.59（1H，d，J＝17Hz）、4.40-4.55（1H，m）、4.04（2H，t，J＝7Hz）、2.65-3.10（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.40-1.75（4H，m）、1.00-1.20（1H，m）、0.75-1.00（9H，m）
实施例37
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-异丙氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例42化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s）、8.71（1H，s）、8.31（1H，d，J＝8Hz）、7.27（2H，t，J＝8Hz）、7.05（1H，t，J＝8Hz）、6.94（1H，d，J＝8Hz）、4.93（1H，tt，J＝7，7Hz）、4.77（1H，d，J＝18Hz）、4.54（1H，d，J＝18Hz）、4.45-4.65（1H，m）、2.70-3.15（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.40-1.75（2H，m）、1.21（3H，d，J＝2Hz）、1.19（3H，d，J＝2Hz）、1.00-1.20（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，6Hz）
实施例38
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-t-丁氧羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例43化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs）、8.71（1H，brs）、8.30（1H，d，J＝8Hz）、7.25-7.30（2H，m）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、6.93（1H，d，J＝7Hz）、4.70（1H，d，J＝17Hz）、4.44-4.54（2H，m）、2.75-3.02（3H，m）、1.98-2.26（2H，m）、1.61-1.71（1H，m）、1.42-1.51（1H，m）、1.39（9H，s）、1.01-1.11（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，7Hz）
实施例39
1-氨基羰基甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例44化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，s）、8.73（1H，s）、8.24（1H，d，J＝8Hz）、7.58（1H，s）、7.10-7.30（3H，m）、7.02（1H，t，J＝8Hz）、6.84（1H，d，J＝8Hz）、4.64（1H，d，J＝17Hz）、4.50-4.70（1H，m）、4.19（1H，d，J＝17Hz）、2.70-3.10（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，6Hz）、2.01（1H，dd，J＝14，8Hz）、1.40-1.75（2H，m）、0.95-1.20（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，6Hz）
实施例40
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（N-甲氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例45化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs）、8.71（1H，brs）、8.24（1H，d，J＝8Hz）、8.00（1H，d，J＝5Hz）、7.23-7.27（2H，m）、7.03（1H，t，J＝7Hz）、6.84（1H，d，J＝8Hz）、4.57-4.69（2H，m）、4.20（1H，d，J＝17Hz）、2.92-3.05（2H，m）、2.74-2.80（1H，m）、2.60（3H，d，J＝5Hz）、1.98-2.25（2H，m）、1.42-1.68（2H，m）、1.01-1.12（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，7Hz）
实施例41
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（N-丙氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例46化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs）、8.72（1H，brs）、8.24（1H，d，J＝8Hz）、8.08（1H，brs）、7.22-7.27（2H，m）、7.02（1H，t，J＝7Hz）、6.84（1H，d，J＝8Hz）、4.54-4.68（2H，m）、4.25（1H，d，J＝17Hz）、2.94-3.05（3H，m）、2.75-2.80（1H，m）、1.96-2.25（2H，m）、1.42-1.68（2H，m）、1.01-1.12（1H，m）、0.80-0.91（9H，m）
实施例42
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（N-甲氧基氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例47化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.40（1H，s）、10.39（1H，s）、8.72（1H，s）、8.27（1H，d，J＝8Hz）、7.20-7.40（2H，m）、7.04（1H，t，J＝8Hz）、6.91（1H，d，J＝8Hz）、4.59（1H，d，J＝16Hz）、4.40-4.70（1H，m）、4.25（1H，d，J＝16Hz）、3.59（3H，s）、2.70-3.10（3H，m）、2.19（1H，dd，J＝14.7Hz）、2.02（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.30-1.80（2H，m）、0.90-1.20（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，6Hz）
实施例43
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（N，N-二甲氨基羰基甲基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例48化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs）、8.72（1H，brs）、8.26（1H，d，J＝8Hz）、7.20-7.26（2H，m）、7.00（1H，t，J＝8Hz）、6.84（1H，d，J＝8Hz）、4.93（1H，d，J＝17Hz）、4.46-4.56（2H，m）、3.09（3H，s）、2.73-3.02（6H，m）、1.95-2.25（2H，m）、1.42-1.70（2H，m）、1.01-1.12（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，7Hz）
实施例44
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-吗啉基羰基甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟甲酸处理参考例49化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s）、8.71（1H，s）、8.27（1H，d，J＝8Hz）、7.24（2H，t，J＝8Hz）、7.01（1H，t，J＝8Hz）、6.86（1H，d，J＝8Hz）、4.97（1H，d，J＝17Hz）、4.57（1H，d，J＝17Hz）、4.40-4.60（1H，m）、3.50-3.75（8H，m）、2.70-3.20（3H，m）、2.19（1H，dd，J＝14，7Hz）、2.01（1H，dd，J＝14.7Hz）、1.40-1.80（2H，m）、0.95-1.20（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，6Hz）
实施例45
1-烯丙基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例50的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例16相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s）、8.77（1H，s）、8.45（1H，d，J＝8Hz）、7.25（2H，t，J＝7Hz）、7.06-6.99（2H，m）、5.90-5.80（1H，m）、5.15-5.06（2H，m）、4.69-4.53（2H，m）、4.41（1H，d，J＝17Hz）、3.04（1H，t，J＝15Hz）、2.93（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.54-2.47（1H，m）、2.20-2.14（1H，m）、1.60-1.42（2H，m）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.98-0.80（1H，m）、0.84（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝17Hz）
实施例46
1-肉桂基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例51的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例16相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s）、8.77（1H，s）、8.47（1H，d，J＝8Hz）、7.40（2H，d，J＝7Hz）、7.32-7.21（5H，m）、7.16（1H，t，J＝8Hz）、7.02（1H，t，J＝8Hz）、6.52（1H，d，J＝16Hz）、6.30（1H，dt，J1＝5Hz，J2＝16Hz）、4.82（1H，dd，J1＝4Hz，J2＝17Hz）、4.67-4.52（2H，m）、3.07（1H，t，J＝15Hz）、2.96（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）、2.56-2.49（1H，m）、2.21-2.15（1H，m）、1.61-1.43（2H，m）、0.98（3H，d，J＝7Hz）、0.99-0.79（1H，m）、0.84（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝18Hz）
实施例47
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁氧琥珀酰基]氨基-1-甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例52化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s）、8.71（1H，s）、8.20（1H，d，J＝8Hz）、7.33-7.24（2H，m）、7.11（1H，d，J＝8Hz）、7.04（1H，t，J＝8Hz）、4.49-4.39（1H，m）、3.28（3H，s）、2.97-2.89（2H，m）、2.85-2.73（1H，m）、2.17（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝14Hz）、2.01（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝14Hz）、1.73-1.62（1H，m）、1.54-1.42（1H，m）、1.15-1.00（1H，m）、0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）
实施例48
1-乙基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例53化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s）、8.71（1H，s）、8.20（1H，d，J＝8Hz）、7.20-7.35（2H，m）、7.15（1H，d，J＝8Hz）、7.03（1H，t，J＝8Hz）、4.35-4.50（1H，m）、3.80-4.10（2H，m）、2.91（2H，d，J＝9Hz）、2.70-2.90（1H，m）、2.17（1H，dd，J＝14，7Hz）、2.01（1H，dd，J＝14.8Hz）、1.40-1.80（2H，m）、1.13（3H，t，J＝7Hz）、1.00-1.25（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝14，6Hz）
实施例49
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-丙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例50的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.47（1H，s）、8.76（1H，s）、8.41（1H，d，J＝8Hz）、7.28-7.25（2H，m）、7.14（1H，d，J＝8Hz）、7.02（1H，t，J＝7Hz）、4.52-4.47（1H，m）、3.84（2H，t，J＝8Hz）、3.05-2.80（2H，m）、2.51-2.46（1H，m）、2.20-2.16（1H，m）、1.59-1.46（4H，m）、0.96（3H，d，J＝7Hz）、0.91-0.80（10H，m）
实施例50
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-（3-苯基丙基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例51的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.47（1H，s）、8.76（1H，s）、8.41（1H，d，J＝8Hz）、7.30-7.15（7H，m）、7.07-6.98（2H，m）、4.51-4.46（1H，m）、3.92（2H，t）、2.98-2.88（2H，m）、2.64（2H，t，J＝8Hz）、2.51-2.46（1H，m）、2.20-2.13（1H，m）、1.87-1.78（2H，m）、1.65-1.38（2H，m）、0.96（3H，d，J＝7Hz）、0.98-0.80（1H，m）、0.84（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝17Hz）
实施例51
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（2-羟乙基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例55化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s）、8.70（1H，s）、8.19（1H，d，J＝8Hz）、7.15-7.35（3H，m）、6.90-7.10（1H，m）、4.85（1H，t，J＝6Hz）、4.46（1H，dt，J＝13，8Hz）、3.90-4.05（1H，m）、3.84（1H，dt，J＝14，7Hz）、3.45-3.65（2H，m）、2.70-3.00（3H，m）、2.18（1H，dd，J＝14，7Hz）、2.04（1H，dd，J＝14，7Hz）、1.35-1.75（2H，m）、0.95-1.20（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，7Hz）
实施例52
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例52的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例16相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，brs）、8.76（1H，brs）、8.41（1H，d，J＝8Hz）、7.25-7.33（2H，m）、7.11（1H，d，J＝8Hz）、7.03（1H，d，J＝7Hz）、4.44-4.54（1H，m）、3.28（3H，s）、2.89-3.07（2H，m）、2.49-2.53（1H，m）、2.16（1H，dd，J＝11，7Hz）、1.41-1.62（2H，m）、0.96（3H，d，J＝7Hz）、0.84-0.96（1H，m）、0.84（6H，dd，J＝17，6Hz）
实施例53
3S-[4-（N-乙酰氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用乙酸酐和相应的原料，依和实施例8相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.60（1H，s）、8.34（1H，d，J＝8Hz）、7.20-7.40（2H，m）、7.16（1H，d，J＝8Hz）、7.07（1H，t，J＝8Hz）、4.61（1H，dt，J＝12，8Hz）、3.82（3H，s）、2.60-3.10（3H，m）、2.34（1H，dd，J＝15，7Hz）、2.17（1H，dd，J＝15，7Hz）、2.15（3H，s）、1.40-1.80（2H，m）、1.05-1.40（1H，m）、0.87（6H，dd，J＝15，6Hz）
实施例54
3S-[4-（N-苯甲酰氧基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：12.08（1H，s）、8.64（1H，d，J＝8Hz）、8.04（2H，d，J＝7Hz）、7.76（1H，t，J＝8Hz）、7.60（2H，t，J＝8Hz）、7.37-7.29（2H，m）、7.16（1H，d，J＝7Hz）、7.07（1H，t，J＝8Hz）、4.68-4.63（1H，m）、3.83（3H，s）、3.08（1H，t，J＝13Hz）、2.97（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）、2.55-2.41（2H，m）、1.60-1.53（2H，m）、1.21-1.15（1H，m）、1.10（3H，d，J＝6Hz）、0.87（6H，t，J＝7Hz）
实施例55
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例7相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.47（1H，s）、8.68（1H，s）、8.65（1H，d，J＝9Hz）、7.88-7.80（4H，m）、7.33（1H，t，J＝8Hz）、7.26（1H，d，J＝7Hz）、7.16（1H，d，J＝7Hz）、7.06（1H，t，J＝7Hz）、4.61-4.56（1H，m）、3.89（1H，dd，J1＝3Hz，J2＝15Hz）、3.82（3H，s）、3.48（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz）、3.06-2.89（2H，m）、2.79-2.63（2H，m）、1.67-1.54（3H，m）、0.86（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）
实施例56
3-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-1-甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例52化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例7相同的方法，制得标题化合物（非对映体1∶1的混合物）。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.50+10.45（1H，s）、8.71+8.68（1H，s）、8.66+8.53（1H，d，J＝8Hz）、7.88-7.80（4H，m）、7.32-7.20（2H，m）、7.14-6.99（2H，m）、4.56-4.40（1H，m）、4.05+3.89（1H，dd，J1＝10Hz，J2＝13Hz）、3.70+3.47（1H，dd，J1＝4Hz，J2＝13Hz）、3.28（3H，s）、3.01-2.89（2H，m）、2.82-2.65（2H，m）、1.70-1.49（3H，m）、0.91-0.82（6H，m）
实施例57
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-（2-丙基）-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例56的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例16相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，brs）、8.77（1H，brs）、8.48（1H，d，J＝8Hz）、7.20-7.36（3H，m）、7.07（1H，t，J＝8Hz）、4.79（1H，dd，J＝18.2Hz）、4.62（1H，dd，J＝18.2Hz）、4.48-4.58（1H，m）、3.00（1H，t，J＝15Hz）、2.91（1H，dd，J＝15.6Hz）、2.46-2.54（2H，m）、2.14-2.20（1H，m）、1.58-1.66（1H，m）、1.46（1H，dt，J＝3.15Hz）、0.97（3H，d，J＝7Hz）、0.97-0.85（1H，m）、0.85（6H，dd，J＝14.7Hz）
实施例58
3S-[4-（N-羟基氨基）-3S-氨基甲基-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
50mg3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-邻苯二甲酰亚氨基乙基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮溶于3ml二甲基甲酰胺中，加入19μl肼的一水合物，室温搅拌1小时，真空浓缩反应溶液，加入1ml甲醇，滤去不溶物，真空蒸发滤液，往沉出于滤器中的结晶上加3ml乙醚，得标题化合物，为白色固体，产量7mg
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.56（1H，brs）、9.56（1H，s）、8.60（1H，d，J＝8Hz）、7.32（2H，dd，J＝15，7Hz）、7.16（1H，d，J＝7Hz）、7.07（1H，t，J＝7Hz）、4.68（1H，dt，J＝12，8Hz）、3.82（3H，s）、2.40-3.20（6H，m）、0.90-1.80（3H，m）、0.87（6H，dd，J＝18，6Hz）
实施例59
1-氨基羰基甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例44的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例4相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.62（1H，s），8.92（1H，s），8.55（1H，d，J＝8Hz），7.57（1H，s），7.10-7.35（3H，m），7.03（1H，t，J＝7Hz），6.86（1H，d，J＝7Hz），4.55-4.75（1H，m），4.66（1H，d，J＝17Hz），4.20（1H，d，J＝17Hz），2.80-3.20（4H，m），2.40-2.65（1H，m），2.31（3H，s），2.20-2.40（1H，m），1.40-1.70（2H，m），0.80-1.00（1H，m），0.87（3H，d，J＝7Hz），0.81（3H，d，J＝7Hz）
实施例60
7-氯-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例59化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs），8.72（1H，brs），8.38（1H，d，J＝8Hz），7.31（1H，d，J＝8Hz），7.11-7.16（2H，m），4.63（1H，dt，J＝11，8Hz），3.84（3H，s），2.98（1H，d，J＝11Hz），2.97（1H，d，J＝8Hz），2.75-2.76（1H，m），2.16（1H，dd，J＝6，14Hz），2.01（1H，dd，J＝8，14Hz），1.60-1.65（1H，m），1.42-1.49（1H，m），1.02-1.12（1H，m），0.87（6H，dd，J＝6，12Hz）
实施例61
1-羧甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例39的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s），8.75（1H，brs），8.46（1H，d，J＝8Hz），7.28-7.22（2H，m），7.02（1H，t，J＝8Hz），6.93（1H，d，J＝8Hz），4.69（1H，d，J＝17Hz），4.57-4.52（1H，m），4.34（1H，d，J＝17Hz），3.05（1H，t，J＝15Hz），2.91（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz），2.51-2.47（1H，m），2.21-2.15（1H，m），1.63-1.42（2H，m），0.99-0.80（10H，m），0.98（3H，d，J＝8Hz），0.85（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝18Hz）
实施例62
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例60的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s），8.77（1H，s），8.49（1H，d，J＝8Hz），7.15-7.35（3H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），5.47（1H，d，J＝10Hz），5.02（1H，d，J＝10Hz），4.57（1H，dt，J＝14，7Hz），3.27（3H，s），3.07（1H，t，J＝14Hz），2.91（1H，dd，J＝14，6Hz），2.40-2.60（1H，m），2.10-2.30（1H，m），1.50-1.70（1H，m），1.46（1H，t，J＝11Hz），0.80-1.00（1H，m），0.98（3H，d，J＝7Hz），0.88（3H，d，J＝7Hz），0.81（3H，d，J＝7Hz）
实施例63
3S[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例32的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例4相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.61（1H，s），8.91（1H，s），8.60（1H，d，J＝8Hz），7.15-7.35（3H，m），7.07（1H，t，J＝7Hz），5.47（1H，d，J＝10Hz），5.03（1H，d，J＝10Hz），4.60（1H，dt，J＝13，7Hz），3.27（3H，s），2.80-3.20（4H，m），2.40-2.70（1H，m），2.20-2.40（1H，m），2.30（3H，s），1.40-1.70（2H，m），0.80-1.00（1H，m），0.87（3H，d，J＝6Hz），0.81（3H，d，J＝6Hz）
实施例64
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-巯基甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例5相同的方法，制得标题化合物
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：8.55（1H，d，J＝8Hz），7.15-7.30（3H，m），7.06（1H，t，J＝8Hz），5.47（1H，d，J＝10Hz），5.01（1H，d，J＝10Hz），4.53（1H，dt，J＝14，7Hz），3.27（3H，s），3.09（1H，d，J＝15Hz），2.97（1H，dd，J＝15，7Hz），2.40-2.70（3H，m），2.20-2.40（1H，m），1.40-1.70（2H，m），0.80-1.00（1H，m），0.86（3H，d，J＝7Hz），0.82（3H，d，J＝7Hz）
实施例65
1-乙氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例29化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s），8.71（1H，s），8.35（1H，d，J＝8Hz），7.35-7.26（2H，m），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.06（1H，t，J＝7Hz），4.63-4.53（1H，m），4.04（2H，q，J＝7Hz），3.01-2.92（2H，m），2.80-2.72（1H，m），2.17（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝14Hz），2.01（1H，dd，J1＝8Hz，J2＝15Hz），1.64-1.43（2H，m），1.28（3H，t，J＝7Hz），1.12-1.04（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝12Hz）
实施例66
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备。
使通过催化还原处理参考例61化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法得到标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.41（1H，s），8.73（1H，s），8.29（1H，d，J＝8Hz），7.25-7.40（3H，m），7.00-7.15（1H，m），5.57（1H，d，J＝10Hz），5.02（1H，d，J＝10Hz），4.51（1H，dt，J＝14，7Hz），3.60（2H，t，J＝4Hz），3.44（2H，t，J＝4Hz），3.22（3H，s），2.70-3.10（3H，m），2.18（1H，dd，J＝14，7Hz），2.02（1H，dd，J＝14，7Hz），1.40-1.80（2H，m），1.00-1.30（1H，m），0.90（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，d，J＝7Hz）
实施例67
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-丙基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例62的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s），8.78（1H，s），8.52（1H，d，J＝8Hz），7.36-7.29（2H，m），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝7Hz），4.67-4.62（1H，m），3.83（3H，s），3.04（1H，t，J＝16Hz），2.94（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz），2.52-2.43（1H，m），2.11-2.09（1H，m），1.58-1.41（2H，m），1.24-1.03（4H，m），0.96-0.80（10H，m）
实施例68
3S-[3-苄基-4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例63化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.28（1H，s），8.69-8.65（2H，m），7.36-7.03（9H，m），4.68-4.63（1H，m），3.84（3H，s），3.12（1H，t，J＝15Hz），2.98（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz），2.75-2.71（2H，m），2.58-2.55（1H，m），2.45-2.39（1H，m），1.62-1.48（2H，m），1.03-0.97（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz）
实施例69
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（4-甲氧基苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例64化合物和相应原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.25（1H，s），8.65（1H，d，J＝8Hz），8.64（1H，s），7.36-7.27（2H，m），7.16（1H，d，J＝7Hz），7.05（1H，dt，J1＝1Hz，J2＝7Hz），6.99（2H，d，J＝9Hz），6.79（2H，d，J＝9Hz），4.68-4.63（1H，m），3.84（3H，s），3.71（3H，s），3.11（1H，t，J＝15Hz），2.98（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz），2.68-2.56（3H，m），2.39-2.34（1H，m），1.64-1.54（2H，m），1.00-0.96（1H，m），0.86（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz）
实施例70
1-羧甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例39化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.50（1H，s），8.70（1H，bs），8.57（1H，d，J＝8Hz），7.88-7.80（4H，m），7.28-7.23（2H，m），7.02（1H，t，J＝7Hz），6.94（1H，d，J＝8Hz），4.71（1H，d，J＝18Hz），4.50-4.37（2H，m），3.90（1H，dd，J1＝10Hz，J2＝14Hz），3.48（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝14Hz），3.17-2.92（2H，m），2.84-2.65（2H，m），1.71-1.54（2H，m），1.00-0.96（1H，m），0.86（6H，dd，J1＝7Hz，J2＝19Hz）
实施例71
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使相应的原料和通过催化还原处理参考例61化合物得到的化合物进行反应，依和实施例62相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s），8.78（1H，s），8.48（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.35（3H，m），7.00-7.10（1H，m），5.56（1H，d，J＝10Hz），5.04（1H，d，J＝10Hz），4.55（1H，dt，J＝14，7Hz），3.60（2H，dd，J＝6，3Hz），3.44（2H，dd，J＝6，3Hz），3.22（3H，s），3.06（1H，t，J＝14Hz），2.91（1H，dd，J＝14，6Hz），2.45-2.60（1H，m），2.10-2.30（1H，m），1.50-1.70（1H，m），1.47（1H，t，J＝13Hz），0.80-1.10（1H，m），0.98（3H，d，J＝7Hz），0.88（3H，d，J＝7Hz），0.81（3H，d，J＝7Hz）
实施例72
3S-[4-（N-羟基氨基）-2S-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例65化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.41（1H，brs），8.75（1H，brs），8.50（1H，d，J＝8Hz），7.32（2H，t，J＝8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝8Hz），4.06（1H，dt，J＝11，8Hz），3.83（3H，s），2.98（1H，d，J＝11Hz），2.97（1H，d，J＝8Hz），2.79-2.84（1H，m），2.21（1H，dd，J＝5，14Hz），2.02（1H，dd，J＝9，14Hz），1.42-1.51（2H，m），1.02-1.12（1H，m），0.84（6H，d，J＝6Hz）
实施例73
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例66化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s），8.70（1H，s），8.23（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.35（3H，m），7.03（1H，t，J＝8Hz），4.52（2H，q，J＝6Hz），4.40-4.60（1H，m），4.09（2H，t，J＝6Hz），3.63（2H，t，J＝6Hz），3.17（3H，s），2.70-3.00（3H，m），2.18（1H，dd，J＝15，6Hz），2.01（1H，dd，J＝15，7Hz），1.40-1.80（2H，m），1.00-1.20（1H，m），0.90（3H，d，J＝7Hz），0.84（3H，d，J＝7Hz）
实施例74
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（3-苯基丙基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例67化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.52（1H，s），8.80（1H，s），8.52（1H，d，J＝8Hz），7.35（1H，t，J＝7Hz），7.30-7.15（7H，m），7.10（1H，t，J＝7Hz），4.66-4.61（1H，m），3.83（3H，s），2.96（1H，t，J＝16Hz），2.82（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz），2.56-2.43（3H，m），
2.14-2.09（1H，m），1.57-1.29（6H，m），0.95-0.92（1H，m），0.83（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝12Hz）
实施例75
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（2-甲基苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例68化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.21（1H，s），8.70（1H，d，J＝8Hz），8.60（1H，s），7.33（1H，t，J＝8Hz），7.28（1H，d，J＝7Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07-6.96（5H，m），4.68-4.62（1H，m），3.84（3H，s），3.15（1H，t，J＝15Hz），2.98（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz），2.75-2.71（2H，m），2.61-2.56（1H，m），2.42-2.37（1H，m），2.22（3H，s），1.63-1.47（2H，m），1.00-0.96（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝17Hz）
实施例76
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（3-甲基苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例69化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.27（1H，s），8.67-8.64（2H，m），7.36-7.27（2H，m），7.18-6.85（6H，m），4.68-4.63（1H，m），3.84（3H，s），3.12（1H，t，J＝15Hz），2.98（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz），2.75-2.49（3H，m），2.44-2.38（1H，m），2.26（3H，s），1.64-1.47（2H，m），1.01-0.97（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz）
实施例77
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（4-甲基苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例70化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.25（1H，s），8.66-8.63（2H，m），7.36-7.27（2H，m），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.08-7.02（3H，m），6.96（2H，d，J＝8Hz），4.68-4.63（1H，m），3.84（3H，s），3.11（1H，t，J＝13Hz），2.98（1H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz），2.75-2.49（3H，m），2.41-2.35（1H，m），2.25（3H，s），1.61-1.47（2H，m），1.00-0.82（7H，m），0.86（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）
Example    78
实施例78
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-庚基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例73化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.71（1H，s），8.32（1H，d，J＝8Hz），7.32（2H，dd，J＝16，8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝8Hz），4.61（1H，dt，J＝12，8Hz），3.82（3H，s），2.85-3.10（2H，m），2.55-2.80（1H，m），2.20（1H，dd，J＝14，7Hz），2.02（1H，dd，J＝14.7Hz），1.05-1.60（12H，m），0.87（3H，t，J＝6Hz）
实施例79
3S-[4-（N-乙酰基羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用乙酸酐和相应的原料，依和实施例8相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.63（1H，s），8.33（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.35（3H，m），7.07（1H，t，J＝7Hz），5.49（1H，d，J＝10Hz），5.00（1H，d，J＝10Hz），4.53（1H，dt，J＝13，8Hz），3.26（3H，s），2.90-3.10（2H，m），2.70-2.90（1H，m），2.35（1H，dd，J＝15，6Hz），2.18（1H，dd，J＝15，8Hz），2.15（3H，s），1.40-1.80（2H，m），1.10-1.35（1H，m），0.90（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，d，J＝7Hz）
实施例80
7-氯-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过肼处理参考例74化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs），8.72（1H，brs），8.32（1H，d，J＝8Hz），7.30（1H，d，J＝8Hz），7.28（1H，d，J＝2Hz），7.13（1H，dd，J＝2，8Hz），5.47（1H，d，J＝11Hz），5.06（1H，d，J＝11Hz），4.55（1H，dt，J＝11，8Hz），3.26（3H，s），2.98（1H，d，J＝11Hz），2.97（1H，d，J＝8Hz），2.75-2.84（1H，m），2.17（1H，dd，J＝7，15Hz），2.01（1H，dd，J＝8，15Hz），1.51-1.59（1H，m），1.43-1.53（1H，m），1.02-1.12（1H，m），0.87（6H，dd，J＝6，13Hz）
实施例81
1-t-丁氧乙基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例75化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，brs），8.70（1H，brs），8.20（1H，d，J＝8Hz），7.22-7.31（3H，m），6.99-7.05（1H，m），4.43（1H，dt，J＝11，8Hz），4.04（1H，dt，J＝14，6Hz），3.85（1H，dt，J＝14，7Hz），3.45-3.50（1H，m），2.92（1H，d，J＝11Hz），2.91（1H，d，J＝8Hz），2.76-2.82（1H，m），2.18（1H，dd，J＝7，15Hz），2.01（1H，dd，J＝8，15Hz），1.59-1.67（1H，m），1.45-1.54（1H，m），1.06-1.13（1H，m），1.06（9H，s），0.87（6H，dd，J＝7，14Hz）
实施例82
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过三氟乙酸处理参考例76化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，brs），8.71（1H，brs），8.23（1H，d，J＝8Hz），7.23-7.31（3H，m），7.00-7.06（1H，m），4.45（1H，dt，J＝11，8Hz），4.01-4.11（2H，m），3.45-3.54（2H，m），3.23（3H，s），2.92（1H，d，J＝11Hz），2.91（1H，d，J＝8Hz），2.75-2.79（1H，m），2.17（1H，dd，J＝7，14Hz），2.01（1H，dd，J＝8，14Hz），1.62-1.66（1H，m），1.43-1.54（1H，m），1.08-1.15（1H，m），0.87（6H，dd，J＝7，14Hz）
实施例83
3R-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例77化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.40（1H，brs），8.74（1H，brs），8.39（1H，d，J＝8Hz），7.22-7.31（3H，m），7.00-7.05（1H，m），4.43（1H，dt，J＝8，11Hz），4.02-4.12（2H，m），3.49-3.53（2H，m），3.24（3H，s），2.91（1H，d，J＝8Hz），2.90（1H，d，J＝11Hz），2.83-2.88（1H，m），2.11（1H，dd，J＝5，14Hz），2.01（1H，dd，J＝9，14Hz），1.44-1.47（2H，m），1.05-1.07（1H，m），0.84（6H，dd，J＝6，2Hz）
实施例84
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-乙氧乙基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用草酰氯，使4-乙氧基丙酸[Vlado    Prelog，Ber.72B    1103    6（1939）]转变成4-乙氧基丙酰氯，使和相应的原料反应，依和实施例78相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，brs），8.71（1H，s），8.30（1H，d，J＝8Hz），7.32（2H，dd，J＝16，8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.08（1H，t，J＝8Hz），4.61（1H，dt，J＝12，8Hz），3.82（3H，s），3.41（2H，q，J＝8Hz），3.25-3.50（2H，m），2.90-3.10（2H，m），2.70-2.90（1H，m），2.23（1H，dd，J＝15，7Hz），1.50-1.80（2H，m），1.11（3H，t，J＝7Hz）
实施例85
3R-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使相应的原料和通过J.Med.Chem.1972，15，325，的方法得到的化合物进行反应，依和实施例27相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.41（1H，s），8.75（1H，s），8.44（2H，d，J＝8Hz），7.20-7.35（3H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），5.50（1H，d，J＝10Hz），5.01（1H，d，J＝10Hz），4.51（1H，dt，J＝12，8Hz），3.26（3H，s），2.75-3.10（3H，m），2.22（1H，dd，J＝15.5Hz），2.02（1H，dd，J＝15.9Hz），1.40-1.60（1H，m），0.95-1.35（2H，m），0.85（6H，t，J＝5Hz）
实施例86
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例4相同的方法制得的标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.61（1H，s），8.91（1H，s），8.67（1H，d，J＝8Hz），7.34（1H，t，J＝8Hz），7.27（1H，d，J＝8Hz），7.17（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝7Hz），4.67（1H，dt，J＝12，8Hz），3.83（3H，s），2.80-3.15（4H，m），2.25-2.65（1H，m），2.20-2.40（1H，m），2.30（3H，s），1.50-1.70（1H，m），1.51（1H，t，J＝11Hz），0.93（1H，t，J＝11Hz），0.86（3H，d，J＝7Hz），0.82（3H，d，J＝7Hz）
实施例87
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-巯基甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例5相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：8.62（1H，d，J＝8Hz），7.32（2H，dd，J＝14.7Hz），7.15（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝7Hz），4.58（1H，dt，J＝14，7Hz），3.82（3H，s），3.10（1H，t，J＝15Hz），2.98（1H，dd，J＝15，7Hz），2.40-1.65（3H，m），2.20-2.40（1H，m），1.45-1.70（1H，m），1.50（1H，t，J＝12Hz），0.94（1H，t，J＝12Hz），0.86（3H，d，J＝7Hz），0.82（3H，d，J＝7Hz）
实施例88
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（4-甲氧羰基苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例78化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.29（1H，s），8.70（1H，d，J＝8Hz），8.66（1H，s），7.85（2H，d，J＝8Hz），7.36-7.27（2H，m），7.22（2H，d，J＝8Hz），7.16（1H，d，J＝7Hz），7.05（1H，t，J＝7Hz），4.66-4.61（1H，m），3.84（6H，s），3.14（1H，t，J＝15Hz），2.99（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz），2.81-2.78（2H，m），2.60-2.57（1H，m），2.46-2.40（1H，m），1.62-1.48（2H，m），1.01-0.97（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz）
实施例89
3S-[3-己基-4-（N-羟基氨基-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例79化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s），8.77（1H，s），8.53（1H，d，J＝8Hz），7.34（1H，t，J＝8Hz），7.28（1H，d，J＝7Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.06（1H，t，J＝8Hz），4.66-4.61（1H，m），3.83（3H，s），2.99（1H，t，J＝13Hz），2.90（1H，dd，J1＝9Hz，J2＝12Hz），2.51-2.42（1H，m），2.09-2.05（1H，m），1.57-1.41（2H，m），1.22-1.09（10H，m），0.95-0.80（10H，m）
实施例90
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例80化合物和相应的原料进行反应，依和实施例62相同的方法，制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.49（1H，s），8.76（1H，s），8.52（1H，d，J＝8Hz），7.32（2H，dd，J＝16，8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝8Hz），4.62（1H，dt，J＝14，7Hz），3.83（3H，s），2.30-2.50（1H，m），2.10-2.30（1H，m），1.00-1.50（6H，m），0.95（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，t，J＝7Hz）
实施例91
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例80化合物和相应的原料进行反应依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.70（1H，s），8.31（1H，d，J＝7Hz），7.32（2H，dd，J＝16，8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝8Hz），4.61（1H，dt，J＝13，8Hz），3.82（3H，s），2.80-3.10（2H，m），2.55-2.80（1H，m），2.20（1H，dd，J＝14，7Hz），2.03（1H，dd，J＝14，8Hz），1.10-1.60（6H，m），0.87（3H，t，J＝7Hz）
实施例92
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（3，4-亚甲二氧苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例81化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.28（1H，s），8.68（1H，s），8.65（1H，d，J＝8Hz），7.36-7.27（2H，m），7.16（1H，d，J＝7Hz），7.05（1H，dt，J1＝1Hz，J2＝7Hz），6.77（1H，d，J＝8Hz），6.60（1H，d，J＝2Hz），6.52（1H，dd，J1＝2Hz，J2＝8Hz），5.95（2H，s），4.66-4.61（1H，m），3.84（3H，s），3.12（1H，t，J＝15Hz），2.98（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝16Hz），2.66-2.49（3H，m），2.38-2.32（1H，m），1.60-1.46（2H，m），0.99-0.95（1H，m），0.86（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝15Hz）
实施例93
3S-[3-（3-乙氧羰基丙基）4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例82化合物和相应的原料进行反应，依和实施例14相同的方法制得标题化合物
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.53（1H，s），8.83（1H，s），8.54（1H，d，J＝8Hz），7.34（1H，t，J＝8Hz），7.28（1H，d，J＝8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝8Hz），4.69-4.59（1H，m），4.05（2H，q，J＝7Hz），3.83（3H，s），3.08-2.93（2H，m），2.51-2.43（1H，m），2.32-2.22（2H，m），2.10-2.06（1H，m），1.56-1.31（6H，m），1.18（3H，t，J＝7Hz），0.95-0.80（7H，m），0.84（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝12Hz）
实施例94
1-乙氧甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使通过催化还原处理参考例83化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，s），8.72（1H，s），8.28（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.35（3H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），5.54（1H，d，J＝10Hz），5.00（1H，d，J＝10Hz），4.50（1H，dt，J＝14，7Hz），3.51（2H，q，J＝7Hz），2.70-3.10（3H，m），2.15（1H，dd，J＝14，7Hz），2.01（1H，dd，J＝14，7Hz），1.40-1.80（2H，m），1.10（3H，t，J＝7Hz），1.00-1.20（1H，m），0.90（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，d，J＝7Hz）
实施例95
3S-[4-（N-羟基氨基）-2S-丁氧甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例85化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s），8.69（1H，s），8.34（1H，d，J＝8Hz），7.34（1H，t，J＝8Hz），7.28（1H，d，J＝8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.08（1H，t，J＝8Hz），4.58（1H，dt，J＝12.8Hz），3.83（3H，s），3.30-3.60（4H，m），2.90-3.10（3H，m），2.27（1H，dd，J＝15.8Hz），2.11（1H，dd，J＝15.6Hz），1.20-1.60（4H，m），0.88（3H，t，J＝7Hz）
实施例96
3S-[4-（N-羟基氨基）-2-异丁基-3-甲基硫甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例87化合物和相应的原料进行反应，依和实施例4相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.61（1H，s），10.19（1H，s），8.87（1H，s），8.45（1H，d，J＝8Hz），7.18（2H，dd，J＝16，8Hz），6.90（2H，dd，J＝16，8Hz），4.41（1H，dt，J＝14.7Hz），2.80-3.30（3H，m），2.25-2.70（3H，m），2.00（3H，s），1.30-1.70（2H，m），0.80-1.10（1H，m），0.86（3H，d，J＝7Hz），0.82（3H，d，J＝7Hz）
实施例97
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-（2-噻吩基硫甲基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料进行反应，依和实施例4同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.70（1H，s），8.96（1H，s），8.64（1H，d，J＝8Hz），7.60（1H，dd，J＝5.1Hz），7.33（1H，t，J＝8Hz），7.99-7.30（5H，m），4.54（1H，dt，J＝14，7Hz），3.81（3H，s），2.80-3.20（5H，m），2.30-2.50（1H，m），1.40-1.65（2H，m），0.80-1.00（1H，m），0.84（3H，d，J＝6Hz），0.81（3H，d，J＝6Hz）
实施例98
3S-[4-（N-羟基氨基）-2S-丁氧甲基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例62相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.48（1H，s），10.26（1H，s），8.77（1H，s），8.35（1H，d，J＝7Hz），7.16（2H，t，J＝8Hz），6.93（1H，d，J＝8Hz），6.87（1H，d，J＝8Hz），4.40（1H，dt，J＝12，7Hz），3.10-3.50（4H，m），2.80-3.10（2H，m），2.74（1H，dt，J＝4，10Hz），2.10-2.30（1H，m），1.20-1.50（4H，m），0.98（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，t，J＝7Hz）
实施例99
1-乙氧乙氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例88化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.72（1H，s），8.36（1H，D，J＝8Hz），7.32（2H，d，J＝3Hz），7.27（1H，d，J＝7Hz），7.00-7.10（1H，m），4.60（1H，dt，J＝13.7Hz），4.15（1H，t，J＝4Hz），3.63（2H，dd，J＝7.4Hz），3.44（2H，q，J＝7Hz），2.85-3.10（2H，m），2.65-2.85（1H，m），2.17（1H，dd，J＝14，7Hz），2.01（1H，dd，J＝14，8Hz），1.40-1.75（2H，m），1.00-1.20（1H，m），1.13（3H，t，J＝7Hz），0.89（3H，d，J＝6Hz），0.84（3H，d，J＝6Hz）
实施例100
1-乙氧基-3R-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，CDCl3）δppm：10.42（1H，s），8.76（1H，s），8.51（1H，d，J＝8Hz），7.31（2H，dd，J＝16，8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.06（1H，t，J＝8Hz），4.56（1H，q，J＝9Hz），4.05（2H，q，J＝7Hz），2.90-3.10（2H，m），2.70-2.95（1H，m），2.20（1H，dd，J＝14，5Hz），2.02（1H，dd，J＝14，9Hz），1.35-1.60（2H，m），1.28（3H，t，J＝7Hz），0.95-1.20（1H，m），0.85（3H，s），0.83（3H，s）
实施例101
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例89化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.70（1H，brs），8.37（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.40（3H，m），7.06（1H，td，J＝7.2Hz），4.62（2H，s），4.50-4.70（1H，m），4.15-4.25（2H，m），3.60-3.80（2H，m），3.28（3H，s），2.85-3.15（2H，m），2.70-2.90（1H，m），2.17（1H，dd，J＝14.6Hz），2.01（1H，dd，J＝14.8Hz），1.40-1.75（2H，m），0.95-1.20（1H，m），0.89（3H，d，J＝6Hz），0.85（3H，d，J＝6Hz）
实施例102
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1，7-二甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例90化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39（1H，s），8.73（1H，s），8.36（1H，d，J＝8Hz），7.19（1H，d，J＝8Hz），6.60-6.70（2H，m），4.57（1H，q，J＝10Hz），3.82（3H，s），3.77（3H，s），2.89（2H，d，J＝9Hz），2.70-2.90（1H，m），2.16（1H，dd，J＝14，7Hz），2.01（1H，dd，J＝14，8Hz），1.40-1.75（2H，m），1.00-1.20（1H，m），0.89（3H，d，J＝6Hz），0.85（3H，d，J＝6Hz）
实施例103
1-乙氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-7-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例91化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s），8.71（1H，s），8.32（1H，d，J＝5Hz），7.19（1H，d，J＝8Hz），6.55-6.70（2H，m），4.54（1H，q，J＝10Hz），4.04（2H，q，J＝7Hz），3.77（3H，s），2.70-3.99（3H，m），2.16（1H，dd，J＝14，7Hz），2.01（1H，dd，J＝14.8Hz），1.35-1.70（2H，m），1.28（3H，t，J＝7Hz），1.00-1.20（1H，m），0.89（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，d，J＝7Hz）
实施例104
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用三氟乙酸处理参考例92化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法完成反应，反应产物用高效液相色谱法提纯。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s），8.71（1H，s），8.17（1H，d，J＝8Hz），6.98（1H，s），6.87（1H，s），5.99（2H，s），4.40-4.37（1H，m），4.00（2H，t，J＝6Hz），3.48（2H，t，J＝6Hz），3.23（3H，s），2.80-2.75（3H，m），2.17（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz），2.00（1H，dd，J1＝8Hz，J2＝14Hz），1.63-1.61（1H，m），1.47-1.44（1H，m），1.12-1.06（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝14Hz）
实施例105
3R-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用三氟乙酸处理参考例92化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，反应依和实施例1相同的方法完成，反应产品用高效液相色谱法提纯。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.40（1H，s），8.74（1H，s），8.35（1H，d，J＝8Hz），6.98（1H，s），6.88（1H，s），5.99（2H，s），4.40-4.32（1H，m），4.01（2H，t，J＝5Hz），3.48（2H，t，J＝5Hz），3.23（3H，s），2.83-2.75（3H，m），2.20（1H，dd，J1＝5Hz，J2＝15Hz），2.01（1H，dd，J1＝9Hz，J2＝14Hz），1.50-1.43（2H，m），1.09-1.05（1H，m），0.83（6H，dd，J1＝3Hz，J2＝6Hz）
实施例106
3S-[4-（N-苄酰氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.95（1H，bs），8.35（1H，d，J＝8Hz），8.03（2H，d，J＝7Hz），7.76（1H，t，J＝7Hz），7.60（2H，t，J＝8Hz），7.30-7.25（3H，m），7.07（1H，dt，J1＝2Hz，J2＝8Hz），5.57（1H，d，J＝11Hz），5.03（1H，d，J＝11Hz），4.59-4.49（1H，m），3.60（2H，dd，J1＝4Hz，J2＝6Hz），3.44（2H，dd，J1＝4Hz，J2＝6Hz），
3.22（3H，s），3.01-2.93（2H，m），2.87-2.82（1H，m），2.44（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz），2.27（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz），
1.71-1.53（2H，m），1.27-1.21（1H，m），0.90（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝13Hz）
实施例107
3S-[4-（N-苄酰氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：11.95（1H，bs），8.36（1H，d，J＝8Hz），8.03（2H，d，J＝7Hz），7.76（1H，t，J＝7Hz），7.60（2H，t，J＝8Hz），7.32-7.22（3H，m），7.07（1H，t，J＝7Hz），5.49（1H，d，
J＝11Hz），5.01（1H，d，J＝10Hz），4.58-4.50（1H，m），3.27（3H，s），3.02-2.94（2H，m），2.87-2.82（1H，m），2.44（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz），2.27（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz），1.69-1.53（2H，m），1.27-1.17（1H，m），0.902（6H，dd，J1＝6Hz，P2＝13Hz）
实施例108
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-6，7-二甲氧基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例93化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.71（1H，s），8.25（1H，d，J＝8Hz），6.91（1H，s），6.86（1H，s），5.48（1H，d，J＝10Hz），5.01（1H，d，J＝10Hz），4.48（1H，dt，J＝11，8Hz），3.75（3H，s），3.74（3H，s），3.26（3H，s），2.80-2.91（3H，m），2.18（1H，dd，J＝7，8Hz），2.02（1H，dd，J＝7，8Hz），1.60-1.67（1H，m），1.43-1.54（1H，m），1.03-1.13（1H，m），0.87（6H，dd，J＝14，7Hz）
实施例109
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R异丁基琥珀酰基]氨基-6，7-二甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例94化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），9.97（1H，s），8.74（1H，s），8.12（1H，d，J＝8Hz），6.83（1H，s），6.53（1H，s），4.41（1H，dt，J＝11，8Hz），3.70（6H，s），2.76-2.89（3H，m），2.17（1H，dd，J＝8，7Hz），2.01（1H，dd，J＝8，7Hz），1.57-1.65（1H，m），1.42-1.52（1H，m），1.03-1.13（1H，m），0.86（6H，dd，J＝14，7Hz）
实施例110
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-8-甲氧基-1-甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例95化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.35（1H，s），8.69（1H，s），8.16（1H，d，J＝8Hz），7.12-7.01（2H，m），6.88（1H，d，J＝7Hz），4.34-4.21（2H，m），4.01-3.94（1H，m），3.84（3H，s），3.45-3.26（2H，m），3.11（3H，s），2.85-2.74（3H，m），2.16（1H，dd，J1＝7Hz，J2＝15Hz），2.00（1H，dd，J1＝8Hz，J2＝14Hz），1.64-1.59（1H，m），1.52-1.42（1H，m），1.13-1.03（1H，m），0.87（6H，dd，J1＝6Hz，J2＝16Hz）
实施例111
3S-[4-（N-苄酰氧基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料，依和实施例8相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：12.00（1H，brs），3.46（1H，d，J＝8Hz），8.02（2H，d，J＝7Hz），7.75（1H，t，J＝7Hz），7.60（2H，t，J＝7Hz），7.35（1H，d，J＝7Hz），7.28（1H，d，J＝7Hz），7.16（1H，d，J＝7Hz），7.07（1H，t，J＝7Hz），4.64（1H，q，J＝10Hz），3.83（3H，s），2.90-3.10（2H，m），2.70-2.95（1H，m），2.41（1H，dd，J＝15，7Hz），2.26（1H，dd，J＝15，7Hz），1.40-1.80（2H，m），1.10-1.35（1H，m），0.92（3H，d，J＝6Hz），0.88（3H，d，J＝6Hz）
实施例112
3-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-6，7-亚甲二氧茯-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用三氟乙酸处理参考例92化合物得到的化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物（非对映体1∶1的混合物）。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.39+10.36（1H，s），8.73+8.70（1H，s），8.35+8.16（1H，d，J＝8Hz），6.98（1H，s），6.88+6.86（1H，s），5.99（2H，s），4.40-4.35（1H，m），4.01-4.00（2H，m），3.48（2H，t，J＝6Hz），3.31+3.23（3H，s），2.80-2.75（3H，m），2.24-2.13（1H，m），2.05-1.97（1H，m），1.73-1.40（2H，m），1.07-1.05（1H，m），0.91-0.82（6H，m）
实施例113
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例96化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，brs），8.72（1H，brs），8.37（1H，d，J＝8Hz），7.26-7.36（3H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），4.61（1H，dt，J＝11，8Hz），4.13-4.16（2H，m），3.60-3.61（2H，m），3.29（3H，s），2.99（1H，d，J＝11Hz），2.92（1H，d，J＝8Hz），2.73-2.77（1H，m），2.17（1H，dd，J＝14，6Hz），2.01（1H，dd，J＝14，8Hz），1.61-1.67（1H，m），1.43-1.53（1H，m），1.06-1.15（1H，m），0.87（6H，dd，J＝13，7Hz）
实施例114
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧甲氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例97化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.72（1H，s），8.37（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.40（3H，m），7.06（1H，td，J＝7，2Hz），4.68（2H，s），4.50-4.80（1H，m），4.18（2H，t，J＝4Hz），3.76（2H，m），3.60（2H，m），3.47（2H，m），3.24（3H，s），2.85-3.10（2H，m），2.70-2.85（1H，m），2.17（1H，dd，J＝14，7Hz），2.01（1H，dd，J＝10，8Hz），1.35-1.75（2H，m），1.00-1.20（1H，m），0.89（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，d，J＝7Hz）
实施例115
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧乙氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使参考例98化合物和相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.38（1H，s），8.71（1H，s），8.35（1H，d，J＝8Hz），7.20-7.45（3H，m），7.06（1H，t，J＝7Hz），4.61（1H，dt，J＝13，8Hz），4.15（2H，dd，J＝5，3Hz），3.68（2H，d，J＝3Hz），3.40-3.60（4H，m），3.28（3H，s），2.85-3.15（2H，m），2.65-2.85（1H，m），2.17（1H，dd，J＝15，6Hz），2.01（1H，dd，J＝15，8Hz），1.35-1.75（2H，m），0.95-1.20（1H，m），0.89（3H，d，J＝7Hz），0.85（3H，d，J＝7Hz）
实施例116
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-己基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮的制备
使用相应的原料进行反应，依和实施例1相同的方法制得标题化合物。
NMR（270MHz，DMSO-d6）δppm：10.37（1H，s），8.70（1H，s），8.32（1H，d，J＝8Hz），7.35（1H，d，J＝8Hz），7.29（1H，d，J＝8Hz），7.16（1H，d，J＝8Hz），7.07（1H，t，J＝8Hz），4.61（1H，dt，J＝11，8Hz），3.82（3H，s），2.85-3.10（2H，m），2.55-2.80（1H，m），2.19（1H，dd，J＝14，7Hz），2.02（1H，dd，J＝14，8Hz），1.10-1.60（10H，m），0.87（3H，t，J＝7Hz）
药理学研究
试验化合物如下：
1.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
2.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-7-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮;
3.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮;
4.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
5.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-巯基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
6.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-（2-噻吩基硫甲基）琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
7.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3（R或S）-邻苯二甲酰亚氨基甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
8.1-乙氧羰基甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
9.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮;
10.1-氨基羰基甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
11.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-（4-甲氧羰基苄基）-3，4-二氢喹诺酮;
12.1-乙基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
13.1-烯丙基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
14.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲基-3，4-二氢喹诺酮;
15.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-（2-丙基）-3，4-二氢喹诺酮;
16.1-羧甲基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
17.1-乙氧基-3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮;
18.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧甲基-3，4-二氢喹诺酮;
19.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮;
20.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-庚基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮;
21.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-3，4-二氢喹诺酮;
22.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-乙氧乙基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮;
23.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基-3-（3，4-亚甲二氧苄基）琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮;
24.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮;
25.3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮;
26.3-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮;
（1）Stromelgsin抑制活性的测定方法
按照Miyagaki等（J.Biochem，108，537-543，1990）和SS.Twining（Fed.Proc，42，1951，1984）建议的方法，使用荧光标记的络蛋白来测定对从小鼠结肠癌细胞（结肠26细胞）培养上清液精制的Stromelysin的抑制活性。
通过在1mM对氨基苯基乙酸汞（Ⅱ）中于37℃保温2小时将酶活化。将试验化合物溶于二甲亚砜中来使用。通过在作为底物的50mM TRIS-盐酸（pH7.5），10mM CaCl2，及含试验化合物的0.1%（V/V）二甲亚砜及0.25%（W/V）荧光标记的络蛋白溶液中加入活化的酶来起始酶反应，反应于37℃进行3小时，加当量的5%（W/V）三氯乙酸溶液来停止反应。于4℃，3000rpm下离心分离15分钟，沉淀未被消化的底物，往1份体积的所得上清液中加4份体积的0.3M磷酸缓冲液（pH8.5），在520nm（Em）/495nm（EX）处测量荧光强度，定量地测定分解的数量。
酶的抑制活性以已知量的酶活性被抑制50%时的试验化合物的浓度来表示（IC50），结果列于表1。
表    1
试验化合物    Stromelysin
IC50(M)
1 5.7×10-7
2 4.9×10-7
3 1.3×10-6
4 8.5×10-7
5 1.5×10-7
6 2.7×10-8
7 2.3×10-8
8 3.8×10-7
9 3.6×10-8
10 2.0×10-7
11 2.9×10-7
12 7.0×10-7
13 2.8×10-8
14 3.7×10-8
（2）间质胶原酶抑制活性的测定
按照Nagai等[Inflammation，4（2）123，（1984）]建议的方法，使用荧光标记的胶原蛋白来测定对从人体成纤细胞（Detroit    551细胞）的培养上清液中精制的间质胶原酶的抑制活性。
于37℃在1mM对氨基苯基乙酸汞（Ⅱ）中保温3小时使酶活化，试验化合物溶于二甲亚砜中。在作为底物的50mM TRIS-盐酸（pH7.5），0.2M NaCl，5mM CaCl2，0.02%（W/V）NaN3，2.5mM乙酸及0.1%（V/V）含试验化合物的二甲亚砜及0.025%（W/V）荧光标记胶原蛋白中加入活化酶来起始酶反应，反应于35℃进行2小时，加冰冷却的80mMO-菲咯啉，1/20量的50%（V/V）乙醇溶液来停止反应。然后往其中加当量体积的50mM TRIS-盐酸（pH7.5），0.2M NaCl，5mM CaCl2，0.02%（W/V）NaN3溶液，再于35℃保温1小时，以便只专门退化消化产物，加0.17M TRIS-盐酸（pH9.5），含70%（V/V）当量乙醇的0.67M NaCl来萃取消化产物，然后于4℃，3000rpm下离心分离15分钟，沉出未消化的底物。于520nm（Em/495nm（EX）处测量所得上清液的荧光强度，定量地测定分解的数量。
酶抑制活性以已知量的酶活性抑制50%时的化合物浓度来表示（IC50），结果列于表2。
表    2
试验化合物    Interstitial
collagenase
IC50(M)
1 2.1×10-7
2 4.5×10-7
3 6.9×10-7
4 2.9×10-6
5 3.6×10-7
6 2.4×10-9
7 2.5×10-12
8 1.6×10-7
9 2.2×10-8
10 3.1×10-8
11 7.5×10-7
12 2.9×10-7
13 1.0×10-8
14 2.2×10-8
15 2.0×10-8
16 6.9×10-8
17 4.1×10-8
18 8.8×10-8
19 1.4×10-7
20 2.2×10-7
21 1.1×10-7
22 3.7×10-6
23 6.4×10-11
24 7.4×10-7
25 4.1×10-6
26 1.0×10-6
（3）Ⅳ型胶原酶抑制活性的测定
按照Haris等[Haris，E.D，及Krane，S.M，Biochim.Biophys.Acta.，258，566-576（1972）]建议的方法，使用荧光标记的明胶来测定对从人肺成纤细胞（HT-1080细胞）培养上清液精制的Ⅳ型胶原酶的抑制活性。
于37℃在1mM对氨基苯基乙酸汞（Ⅱ）中保温22小时使酶活化。试验化合物溶于二甲亚砜中。在作为底物的50mM TRIS-盐酸（pH7.5），10mM CaCl2，0.01%（W/V）“Bridge 35”（商品名，可以Wako Pure Chemical Industries Ltd买到），0.1%（V/V）含试验化合物的二甲亚砜及0.1%（W/V）荧光标记的明胶中加入活化酶来起始酶反应，反应于37℃进行6小时，加1/2量的30%（W/V）三氯乙酸溶液停止反应，于4℃静置30分钟，于4℃，10000rpm下离心分离10分钟，沉出未消化的底物，往1份体积的所得上清液中加50份体积的0.3M磷酸缓冲液（pH8.5），于520mm（Em）495nm（EX）处测量荧光强度，定量地测量来消化的数量。
酶抑制活性以已知量的酶活性抑制50%时的试验化合物浓度来表示（IC50），结果列于表3。
表    3
试验化合物    Type  IV
collagenase
IC50(M)
1 1.7×10-6
2 5.1×10-7
3 5.3×10-7
4 1.9×10-6
5 5.4×10-7
6 5.8×10-8
7 1.8×10-8
8 2.3×10-7
9 5.6×10-9
10 8.7×10-9
11 5.6×10-7
12 3.4×10-7
13 4.0×10-8
14 3.7×10-8
15 4.6×10-8
16 1.7×10-7
17 3.4×10-7
18 1.9×10-6
19 9.8×10-6
20 2.0×10-8
21 3.4×10-7
22 >10-6
23 5.7×10-8
药物实例1
将下述成份用常规方法掺合，成片，得到每片含50mg活性成份的药片100片。
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基
3S-乙酰基硫甲基琥珀酰基]
氨基-3，4-二氢喹诺酮    5g
十二烷基硫酸钠    0.2g
硬脂酸镁    0.2g
结晶纤维素    4.6g
药物实例2
3S-[4-（N-羟基氨基）-2R-异丁基
琥珀酰基]氨基-1-羧甲基-3，4-
二氢喹诺酮    1g
聚乙二醇（分子量4000）    0.3g
氯化钠    0.9g
聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯    0.4g
偏亚硫酸氢钠    0.1g
仲班酸甲酯（Methyl    parabane）    0.18g
仲班酸丙酯（propyl    parabane）    0.02g
注射用蒸馏水    10.0ml
在搅拌下，于80℃将仲班酸酯，偏亚硫酸氢钠，及氯化钠溶解在约1/2所需体积的蒸馏水中，将所得溶液冷至40℃，将本发明的活性化合物成份，聚乙二醇，聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯溶于溶液中，将注射用蒸馏水加到该溶液中，调整到最终体积，将溶液灭菌，通过适当的滤纸过滤灭菌，由此制备出注射液。

Claims (23)

1、式(1)的喹诺酮衍生物或其盐。
Figure 941901378_IMG2
其中
R1表示氢原子或-A-R1a基团：A表示低级亚烷基，以及R1a为氢原子，氨基，苯二甲酰亚氨基，噻吩硫基，低级链烷酰基硫基，硫基，可有1至3个选自卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基和低级亚烷基二氧基的取代基的苯基，羧基，低级烷氧羰基，苯硫基或低级烷硫基；
R2是氢原子或低级烷基；
R3是氢原子，羟基，低级烷氧基，低级烷氧一低级烷氧基，低级烷氧一低烷氧一低级烷氧基，低级烷氧一低级烷氧一低级烷氧一低级烷氧基或基团-B-R3a：其中B是低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，R3a氢原子，羟基，低级烷氧基，低级烷氧一低级烷氧基，可有1至3个选自卤原子、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基，羧基和低级烷氧羰基的取代基的苯基，可有卤原子为取代基的噻吩基，苯二甲酰亚氨基，羧基，低级烷氧羰基，或基团-CO-N(R3b)R3c：其中R3b是氢原子或低级烷基，和R3c是氢原子、低级烷基或低级烷氧基，以及基团-N(R3b)-R3c还可以形成五节或六节饱合杂环，该杂环还可具有一个选自氮、氧和硫的杂原子；
R4是氢原子，卤原子，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或低级亚烷基二氧基；
R5是氢原子，苯甲酰基，低级链烷酰基，或苯基一低级烷基；
R6是具有1-12个碳原子的烷基，低级烷氧基一低级烷基，或苯基一低级烷基，在该苯环上可有低级亚烷基二氧基作为取代基；和
n是1或2。
2、按照权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐。基中R2是氢原子，R5是氢原子。
3、按照权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐，其中R5是苯甲酰基、低级链烷酰基，或苯基一低级烷基。
4、按照权利要求2的喹诺酮衍生物或其盐，其中R4是氢原子、卤原子、低级烷氧基或低级亚烷基二氧基，以及R6是具有1至12个碳原子的烷基。
5、按照权利要求2的喹诺酮衍生物或其盐，其中R6是低级烷氧基一低级烷基或苯基一低级烷基，其中的苯环上可具有低级亚烷基二氧基为取代基。
6、按照权利要求4的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子为氢原子或-A-R1a基团：其中A是低级亚烷基，R1a为氢原子、苯二甲酰亚胺基、噻吩硫基、低级烷酰硫基、或具有1至3个选自下述基团的取代基的苯基：卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基和低级亚烷基二氧基。
7、按照权利要求4的喹诺酮衍生物或其盐，其中的基团-A-R1a中，A是低级亚烷基，R1a是氨基、巯基、羧基、低级烷氧羰基、苯硫基，或低级烷硫基。
8、按照权利要求4的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是氢原子或基团-B-R3a：B为低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，R3a为氢原子、低级烷氧基、低级烷氧基一低级烷氧基、羧基或基团-CO-N（R3b）-R3C，其中R3b是氢原子或低级烷基，和R3C是氢原子、低级烷基或低级烷氧基。
9、按照权利要求8的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子或其团-A-R1a，A为低级亚烷基，以及R1a为氢原子、苯二甲酰亚胺基、噻吩硫基、低级烷酰硫基，或有1-3个选自下述取代基的苯基：卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基和低级亚烷基二氧基基团。
10、按照权利要求9的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是基团-B-R3a，其中的B是低级亚烷基，以及R3a是低级烷氧基、低级烷氧基一低级烷氧基。
11、按照权利要求10的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子或基团-A-R1a，其中的A是低级亚烷基，以及R1a是氢原子。
12、按照权利要求9的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是氢原子或基团-B-R3a，其中B是低级亚烷基，R3a是氢原子、羧基或基团-CO-N（R3b）-R3C：R3a和R3b的定义同权利要求8。
13、按照权利要求12的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子或基团-A-R1a，其中的A是低级亚烷基，以及R1a是氢原子。
14、按照权利要求9的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是基团-B-R3a，其中的B是低级亚烯基或低级亚炔基，R3a同权利要求8定义。
15、按照权利要求4的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是氢原子、低级烷氧基、低级烷氧基一低级烷氧基、低级烷氧基一低级烷氧基一低级烷氧基或低级烷氧基一低级烷氧基一低级烷氧基一低级烷氧基。
16、按照权利要求15的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1是氢原子或基团-A-R1a：R1a为低级亚烷基，以及R1a为氢原子、苯二甲酰亚胺基、噻吩硫基、低级烷酰硫基，或有1-3个选自下述基团的取代基的苯基：卤原子、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基和低级亚烷基二氧基基团。
17、按照权利要求16的喹诺酮衍生物或其盐，其中R1为氢原子或基团-A-R1a：A为低级亚烷基，以及R1a为氢原子。
18、按照权利要求17的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是低级烷氧基。
19、按照权利要求4的喹诺酮衍生物或其盐，其中R3是基团-B-R3a：B是低级亚烷基，低级亚烯基或低级亚炔基，R3a是羟基，可有1-3个选自卤素、氰基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或低级烷氧羰基的取代基的苯基，可有卤原子为取代基的噻吩基，苯二甲酰亚胺基，低级烷氧羰基或基团-CO-N（R3b）-R3C，其中，-N（R3b）-R3C形成可再有一个选自氮、氧和硫的杂原子的五节或六节饱和杂环。
20、选自如下化合物的喹诺酮衍生物或其盐：
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-乙酰硫甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基甲基-3，4-二氢喹诺酮，
1-羧甲基-3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基-3S-甲基琥珀酰基]氨基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧乙氧基甲基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-戊基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基-3，4-二氢喹诺酮，
7-氯-3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基甲基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基乙基-3，4-二氢喹诺酮，
3S-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁氧琥珀酰基]氨基-1-甲氧基乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氢喹诺酮，和
3R-[4-（N-羟氨基）-2R-异丁基琥珀酰基]氨基-1-甲氧基乙基-6，7-亚甲二氧基-3，4-二氧喹诺酮。
21、制备权利要求1定义的式（1）喹诺酮衍生物的方法，该方法包括：
（1）使式（2）化合物：
与式（3）化合物反应，
得到式（1）化合物：
Figure 941901378_IMG4
在上述各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n与权利要求1定义相同，
（2）使式（1-A）化合物还原或皂化：
Figure 941901378_IMG5
得到式（1-B）化合物：
Figure 941901378_IMG6
上述各式中，R1、R2、R3、R4、R6和n的定义同权利要求1，R5’为苯甲酰基、低级烷酰基或苯基一低级烷基，
（3）使式（1-B）化合物：
Figure 941901378_IMG7
与式R5-X或式（R5’）20化合物反应得到式（1-A）化合物：
Figure 941901378_IMG8
在上述各式中，R1、R2、R3、R4、R6和n的定义同权利要求1，R5’和X的定义同上文，或者
（4）使式（2）化合物：
Figure 941901378_IMG9
与式（3’）化合物反应，
制得式（42）化合物：
Figure 941901378_IMG10
然后通过脱甲硅烷基化作用使得到的（42）化合物转化为式（1-B）化合物：
Figure 941901378_IMG11
上述各式中，R1、R2、R3、R4、R6和n的定义同权利要求1，R21、R22和R23为低级烷基。
22、细胞外基质金属蛋白酶抑制剂，含有权利要求1定义的喹诺酮衍生物或其盐为有效成分。
23、下述疾病的预防或治疗剂：各种癌细胞的转移、浸润和增殖，类风湿关节炎，牙周疾病，角膜溃疡，骨骼疏松症，其它骨骼吸收疾病，多发性硬化，髓鞘形成过少，与血管形成、皮肤和胃肠溃疡、以及创伤愈合和术后综合症伴随而产生的疾病，由胶原蛋白酶水平提高而引起的结肠吻合，与糖尿病有关的胶原破坏增加，动脉粥样硬化，由血管缝合引起的增生，或肾炎，该治疗剂包括以权利要求1的喹诺酮衍生物或其盐为有效成分。
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