CN1956982A - 具有氨基噻唑骨架的Cdk4、6选择性抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下述通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯,以及含有它的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制剂或抗癌药,[式中,X为O、S、NH或CH2;Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相同或不同,为CH或N,并且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个为N;Z1和Z2相同或不同,为CH或N;n为1~3的任意整数;R1为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者双环型脂肪族饱和烃基;R2和R3相同或不同,为氢原子、低级烷基、低级烯基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、芳香族杂环等;R4为氢原子、低级烷基、C3-C6环烷基等]。
Description
技术领域
本发明涉及在医药领域有用的,更加详细地说,可抑制肿瘤细胞的增殖从而发挥抗肿瘤作用的具有氨基噻唑骨架的新型衍生物,以及含有该衍生物的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制剂。
背景技术
正常细胞的增殖是有序地发生按照细胞周期进行的细胞分裂及其停止。与此相反,由于癌细胞的增殖是以无序为特征的,因此,可以推测细胞周期控制机理的异常与癌的产生或癌的恶化直接相关。哺乳动物细胞的细胞周期被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,以下称为“Cdk”)家族的丝氨酸/苏氨酸激酶控制,为了表现出该酶活性,Cdk必须形成被称为细胞周期蛋白的控制亚单位和复合体。细胞周期蛋白也形成家族,可以认为各种Cdk分子通过形成细胞周期特异地表达的限定的细胞周期蛋白分子和复合体来控制特定的细胞周期的进行。例如,D型细胞周期蛋白与Cdk4或Cdk6结合控制G1期的进行,细胞周期蛋白E-Cdk2控制G1/S分界,细胞周期蛋白A-Cdk2控制S期的进行,另外,细胞周期蛋白B-cdc2控制G2/M的进行。另外,已知在D型细胞周期蛋白中有D1、D2、D33个亚类,另外,可以认为Cdk的活性不仅通过与细胞周期蛋白的结合来进行控制,而且还通过Cdk分子的磷酸化/脱磷酸化、细胞周期蛋白分子的分解以及与Cdk抑制蛋白质的结合来进行控制[Advance Cancer Res.,Vol.66,181-212(1995);Current Opin.Cell Biol.,Vol.7,773-780(1995);以及Nature,Vol.374,131-134(1995)]。
哺乳动物细胞中的Cdk抑制蛋白质由于其结构、性质不同而大致分为Cip/Kip家族和INK4家族2种。前者在宽范围抑制细胞周期蛋白Cdk复合体,而后者与Cdk4、Cdk6结合而特异性地抑制它们[Nature,Vol.366,704-707(1993);Mol.Cell.Biol.,Vol.15,2627-2681(1995);以及Genes Dev.,Vol.9,1149-1163(1995)]。
前者的代表例可以举出例如p21(Sdil/Cip1/Waf1),该物质通过癌抑制基因产物p53诱导RNA转录[Genes Dev.,Vol.9,935-944(1995)]。
另一方面,例如,p16(INK4a/MTS1/CDK4I/CDKN2)是属于后者的Cdk抑制蛋白质之一。p16基因存在于人癌细胞中高频率地表现出异常的人染色体9p21中,实际上,大量报道了在临床中p16基因的缺失。另外,报道了p16敲除小鼠中癌的发病频率高[Nature Genet.,Vol.8,27-32(1994);Trends Genet.,Vol.11,136-140(1995);以及Cell,Vol.85,27-37(1996)]。
各种Cdk通过磷酸化处于细胞周期的特定时期的目标蛋白质来控制细胞周期的进行,其中,认为成视网膜细胞瘤(RB)蛋白质是最重要的目标蛋白质之一。RB蛋白质是把握从G1期向S期进行的关键的蛋白质,从G1后期到S初期快速地被磷酸化。可认为该磷酸化伴随着细胞周期的进行由细胞周期蛋白D-Cdk4/Cdk6复合体承担,接着由细胞周期蛋白E-Cdk2承担。RB蛋白质成为高磷酸化物时,之前在G1前期由低磷酸化物RB和转录因子E2F形成的复合体发生解离。结果是E2F成为转录活化体,同时RB-E2F复合体对启动子活性的抑制解除,E2F依赖性的转录被活化。现在,包含E2F和控制它的RB蛋白质、以及抑制性地控制RB蛋白质的功能的Cdk4/Cdk6、调节它们的激酶活性的Cdk抑制蛋白质以及D型细胞周期蛋白的Cdk-RB路径采取控制从G1期向S期进行的重要的机理[Cell,Vol.58,1097-1105(1989);Cell,Vol.65,1053-1061(1991);Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992);Current Opin.Cell Biol.,Vol.8,805-814(1996);以及Mol.Cell.Biol.,Vol.18,753-761(1998)]。实际上,E2F的结合DNA序列存在于例如许多与细胞增殖相关的基因的上游,所述基因在S期是重要的,并且报道了其中的多个基因中,转录从G1后期到S初期被E2F依赖性地活化[EMBO J.,Vol.9,2179-2184(1990);以及Mol.Cell.Biol.,Vol.13,1610-1618(1993)]。
构成Cdk-RB路径的任意因素的异常,例如功能性p16的缺失或细胞周期蛋白D1高水平表达或Cdk4高水平表达或者功能性RB蛋白质的缺失等,在人的癌中可以高频率地被检测出来[Science,Vol.254,1138-1146(1991);Cancer Res.,Vol.53,5535-5541(1993);以及Current Opin.Cell Biol.,Vol.8,805-814(1996)]。明确了这些均是在促进从G1期向S期进行的方向上的异常,并且该路径在癌化或癌细胞的异常增殖中起着重要的作用。
本申请人过去进行了具有Cdk抑制作用的独创性化合物的创制,并且就新型双芳基脲衍生物(国际公开第01/07411号小册子)、新型吡嗪酮(pyrazinone)衍生物(国际公开第02/002550号小册子)、新型喹喔啉酮(quinoxalinone)衍生物(国际公开第04/039809号小册子)申请了专利。
可是,对于具有优异的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制作用的氨基噻唑衍生物,至今未有报道(国际公开第01/72745号小册子)。如果是与其他的Cdk相比,具有优异的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制作用的化合物,则期待其成为安全范围更高的抗癌剂。
另外,由于Cdk4、6通常是与控制细胞周期、细胞增殖有关的因素,因此,期待该选择性抑制剂对细胞周期、细胞增殖带来异常的疾病的治疗是有益的,但并不限定于这些,例如,对关节炎、动脉硬化、肺纤维化、脑梗塞的治疗也是有益的。
在这样的病例中,由下述技术的发现可以期待通过抑制Cdk有效地抑制细胞周期、细胞增殖。
在类风湿性关节炎中,已知患处滑膜组织的过度增殖,来自该组织的细胞的增殖与Cdk抑制蛋白质p21、p16的表达量有关,报道了在类风湿性关节炎的动物模型的患病部导入p16时,症状得到改善[Nat.Med.,Vol.5,760-767(1999)]。
另外,在动脉硬化中,动脉壁内膜的平滑肌细胞的过度增殖是重要的,但已知在采用气囊导管的实验性空斑模型中反义寡核苷酸对Cdk表达的抑制、腺病毒载体导致的p21、p27的强制表达抑制血管内膜形成[Int.J.Mol.Med.,Vol.2,81-89(1998)]。
报道了在肺纤维化的小鼠模型中由腺病毒载体诱导细胞周期抑制蛋白质p21的表达是有效的[Am.J.Physiol.Lung.Cell Mol.Physiol.,Vol.286,L727-L733(2004)]。
已知在大鼠的脑梗塞模型中,伴随着由于局部缺血引起的神经细胞死亡,细胞周期蛋白D1/Cdk4水平提高,并报道了通过给药作为非选择性Cdk抑制剂的黄酮吡啶酚(flavopyridol)来抑制神经细胞死亡[Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.]。
发明内容
本发明解决的课题是制备与以前的专利申请中公开的氨基噻唑衍生物结构不同,并且具有优异的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制作用的新型氨基噻唑衍生物。
本发明人为了解决上述课题,广泛合成氨基噻唑衍生物,并发现通式[I]表示的化合物显示优异的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制作用,从而完成了本发明。
即,本发明涉及通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯,
[式中,
X为O、S、NH、或CH2;
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相同或不同,为CH或N,并且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个为N;
Z1和Z2相同或不同,为CH或N;
n为1~3的任意整数;
R1为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、选自<取代基组α1>的脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者选自<取代基组α2>的双环型脂肪族饱和烃基(其中,该环烷基、芳基、脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者双环型脂肪族饱和烃基可以被选自下述1)到3):
1)低级烷基、
2)选自<取代基组β>的取代基、
3)被选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基
中的相同或不同的1个或多个取代基取代;
R2和R3相同或不同,为氢原子、低级烷基、低级烯基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、选自<取代基组α3>的芳香族杂环基或选自<取代基组β>的取代基(其中,该低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、或芳香族杂环基可以用选自从<取代基组β>中选择的取代基中的相同或不同的1个或多个取代基取代);
R4为氢原子、低级烷基、C3-C6环烷基、选自<取代基组β>的取代基、或-W1-W2[其中,W1选自下述的任意基团
其中,k1为0~5的任意整数,k2、k4、k5以及k6相同或不同,为0~4的任意整数,k3为0或1的整数,R’和R”相同或不同,为氢原子或低级烷基;
W2为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、选自<取代基组β>的取代基、C6-C10芳基、选自<取代基组γ1>的脂肪族杂环基、或选自<取代基组γ2>的芳香族杂环基(其中,该低级烷基、环烷基、芳基、脂肪族杂环基、或芳香族杂环基可以用选自下述1)到6):
1)低级烷基、
2)C3-C6环烷基、
3)选自<取代基组β>的取代基、
4)用选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基、
5)选自<取代基组δ>的取代基、以及
6)用选自<取代基组δ>的取代基取代的低级烷基
中的相同或不同的1个或多个取代基取代,另外,W2为低级烷基时,该烷基中的任意一个碳原子可以形成螺杂环。另外,W1为
并且k1为0时,W2不是选自<取代基组β>的取代基)];
<取代基组α1>、<取代基组α2>、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>定义如下。
<取代基组α1>:
<取代基组α2>:
<取代基组α3>:
<取代基组β>:
卤原子、OH、OR、CF3、CN、NH2、NHR、NRaRb、NHCOR、NRaCORb、NHCO2R、NRaCO2Rb、NHCONHR、NHSO2R、CONH2、CONHR、CONRaRb、COR、COCF3、CO2R、OCOR、OCO2R、OCONRaRb、SO3R、SO2NH2、SO2NHR、以及SO2NRaRb(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基)
<取代基组γ1>:
(其中,结合在构成脂肪族杂环基的同一碳原子上的2个氢原子可以一起形成氧代基)
<取代基组γ2>
<取代基组δ>
接着,对本说明书中记载的符号和用语进行说明。
上述式[I]中的“低级烷基”,是指碳原子数1~6的直链或支链烷基,例如,可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等,其中,优选例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基,特别是关于R2和/或R3,优选甲基。
上述式[I]中的“低级烯基”,是指碳原子数2~6的直链或支烯基,例如,可以举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。
上述式[I]中的“C3-C8环烷基”,是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基,其中,优选环己基或环戊基,特别优选环己基。另外,上述式[I]中的“C3-C6环烷基”,是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基,其中优选环己基。
上述式[I]中的“C6-C10芳基”,例如,可以举出苯基、萘基等,优选苯基或取代苯基。
上述式[I]中的“脂肪族杂环基”,通常是指饱和或不饱和脂肪族杂环基,其除碳原子以外,含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的至少一个原子,并且是单环或包含2环或3环的稠环,例如,可以举出氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、四氢呋喃基、咪唑烷基、硫代吗啉代基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。上述式[I]中优选的“脂肪族杂环基”是下述<取代基组α1>或<取代基组γ1>所示的“脂肪族杂环基”。
上述式[I]中的“芳香族杂环基”,通常表示芳香性的杂环基,其含有氮原子或氧原子等至少一个杂原子,例如,为5员到7员的单环式杂环基、以及在其上稠合了3员到8员环的稠合式杂环基等,具体地,可以举出噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异_唑基、异喹啉基、异吲哚基、吲唑基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等。上述式[I]中优选的“芳香族杂环基”是下述<取代基组α1>、<取代基组α3>或<取代基组γ2>所示的“芳香族杂环基”。
即,上述式(I)中的优选的“脂肪族杂环基或芳香族杂环基”(对于R1)的例子为下述基团:
另外,上述式(I)中的优选的“芳香族杂环基”(对于R2和R3)的例子为下述基团:
此外,上述式(I)中的优选的“脂肪族杂环基”(对于W2)的例子为下述基团:
举出上述式(I)中的优选的“芳香族杂环基”(对于W2)的例子为下述基团:
上述式[I]中的“双环型脂肪族饱和烃基”,是指具有共有2个或2个以上原子的2个环的脂环式饱和烃基,上述式(I)中的优选的“双环型脂肪族饱和烃基”的例子为下述基团:
作为上述式[I]中的“卤原子”,例如,可以举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等,其中优选例如氟原子、氯原子、溴原子,更加优选氯原子。
所说的“Cdk”,表示Cdk2、Cdc2(=Cdk1)、Cdk4、Cdk5、Cdk6、Cdk7、Cdk9等细胞周期蛋白依赖性激酶。其中,所说的Cdk2是细胞周期蛋白依赖性激酶2,所说的Cdc2是细胞分裂周期2,所说的Cdk1是细胞周期蛋白依赖性激酶1,所说的Cdk4是细胞周期蛋白依赖性激酶4,所说的Cdk5是细胞周期蛋白依赖性激酶5,所说的Cdk6是细胞周期蛋白依赖性激酶6,所说的Cdk7是细胞周期蛋白依赖性激酶7,所说的Cdk9是细胞周期蛋白依赖性激酶9。
所说的“Cdk抑制剂”是Cdk2、Cdc2、Cdk4、Cdk5、Cdk6、Cdk7、Cdk9等细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。
所说的“Cdk4和/或Cdk6选择性抑制剂”是指与Cdc2、Cdk5、Cdk7、Cdk9的任何一种相比,选择性地对Cdk4和/或Cdk6显示抑制活性的化合物,或者含有该化合物的组合物。
“其可药用盐或酯”以及“可药用载体或稀释剂”的说明在后面叙述。
对上述式(I)表示的化合物的实施方式更加详细地进行说明。
X为O、S、NH或CH2,优选为O、S或NH。
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相同或不同,为CH或N,并且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个为N,优选Y1为N,Y2、Y3和Y5为CH,Y4为CH或N。
Z1和Z2相同或不同,为CH或N,优选Z1和Z2同时为N。
n为1~3的任意整数,优选为1。
R1为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、选自:
(以下,将其称为<取代基组α1>)的脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者选自:
(以下,将其称为<取代基组α2>)的双环型脂肪族饱和烃基(其中,该环烷基、芳基、脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者双环型脂肪族饱和烃基可以用选自下述1)到3):
1)低级烷基、
2)选自卤原子、OH、OR、CF3、CN、NH2、NHR、NRaRb、NHCOR、NRaCORb、NHCO2R、NRaCO2Rb、NHCONHR、NHSO2R、CONH2、CONHR、CONRaRb、COR、COCF3、CO2R、OCOR、OCO2R、OCONRaRb、SO3R、SO2NH2、SO2NHR、以及SO2NRaRb(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基)(以下,将其称为<取代基组β>)的取代基、以及
3)用选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基
中的1个或多个相同或不同的取代基取代。
其中,R1为选自<取代基组α1>的脂肪族杂环基或芳香族杂环基时,R1通过该脂肪族杂环基或芳香族杂环基中的可以结合的原子(碳原子或氮原子)与邻接的X结合。该脂肪族杂环基或芳香族杂环基的碳原子与X结合时,该环中的氮原子有时适当地表示NH。选自<取代基组α1>的脂肪族杂环基或芳香族杂环基的结合形态的例子如下所示,但并不限定于这些。
<取代基组α1>的结合形态的例子:
另外,选自<取代基组α2>的双环型脂肪族饱和烃基的结合形态的例子如下所示,但并不限定于这些。
<取代基组α2>的结合形态的例子:
R1优选C5-C6环烷基、苯基、或选自:
(以下,将其称为<取代基组α1A>)的脂肪族杂环基。
R1更加优选为环己基、环戊基或2-氯苯基。
R2和R3相同或不同,为氢原子、低级烷基、低级烯基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、选自:
(以下,称为<取代基组α3>)的芳香族杂环基或选自<取代基组β>的取代基(其中,该低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、或芳香族杂环基可以用选自从<取代基组β>中选择的取代基中的1个或多个相同或不同的取代基取代)。
其中,R2和/或R3相同或不同,并且为选自<取代基组α3>的芳香族杂环基时,R2和/或R3通过该芳香族杂环基中的可以结合的原子(碳原子或氮原子)与邻接的环结合。该芳香族杂环基中的碳原子与该邻接的环结合时,该芳香族杂环基中的氮原子有时适当地表示NH。选自<取代基组α3>的芳香族杂环基的结合形态的例子如下所示,但并不限定于这些。
<取代基组α3>的结合形态的例子:
R2和R3优选相同或不同,并且为氢原子或甲基(其中,R2和R3中至少一个为甲基)。从Cdk4和/或Cdk6选择性抑制活性方面看,特别优选R2和R3中的一个为氢原子,并且另一个为甲基的情况。
R4为氢原子、低级烷基、C3-C6环烷基、选自<取代基组β>的取代基、或-W1-W2[其中,W1选自下述的任意基团
其中,k1为0~5的任意整数,k2、k4、k5以及k6相同或不同,为0~4的任意整数,k3为0或1的整数,R’和R”相同或不同,为氢原子或低级烷基;
W2为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、选自<取代基组β>的取代基、C6-C10芳基、选自
(以下,称为<取代基组γ1>)的脂肪族杂环基、或选自
(以下,称为<取代基组γ2>)的芳香族杂环基(其中,该低级烷基、环烷基、芳基、脂肪族杂环基、或芳香族杂环基可以用选自下述1)到6):
1)低级烷基、
2)C3-C6环烷基、
3)选自<取代基组β>的取代基、
4)用选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基、
5)选自:
(以下,称为<取代基组δ>)的取代基、以及
6)用选自<取代基组δ>的取代基取代的低级烷基
中的1个或多个相同或不同的取代基取代,另外,W2为低级烷基时,该烷基中的任意一个碳原子可以形成螺杂环。另外,W1为
并且k1为0时,W2不是选自<取代基组β>的取代基)]。
其中,R4为-W1-W2,并且W2为选自<取代基组γ1>的脂肪族杂环基或选自<取代基组γ2>的芳香族杂环基时,W2通过该脂肪族杂环基或芳香族杂环基中的可以结合的原子(碳原子或氮原子)与邻接的W1结合。该脂肪族杂环基或芳香族杂环基的碳原子与邻接的W1结合时,该环中的该氮原子有时适当地表示NH。另外,对于上述<取代基组δ>,也是同样地考虑。选自<取代基组γ1>的脂肪族杂环基的结合形态的例子如下所示,但并不限定于这些。
<取代基组γ1>的结合形态的例子:
另外,选自<取代基组γ2>的芳香族杂环基的结合形态,如下所示,但并不限定于这些。
<取代基组γ2>的结合形态的例子:
另外,选自<取代基组δ>的取代基团的结合形态的例子如下所示,但并不限定于这些。
<取代基组δ>的结合形态的例子:
R4的取代位置优选4位、5位或6位,更加优选4位或5位。
R4优选为氢原子、或者为选自卤原子、OH、CF3、NHR、NRaRb、NHCOR、CONHR、CONRaRb、COR以及CO2R(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基)(以下,将其称为<取代基组βA>)的取代基、或-W1-W2[其中,W1选自下述的任意基团
其中,k1为0或1,k3为1,k4为0、1或2,R’和R”相同或不同,为氢原子或甲基;
W2为低级烷基、C3-C6环烷基、选自<取代基组βA>的取代基、选自:
(其中,结合在构成脂肪族杂环基的同一碳原子上的2个氢原子可以一起形成氧代基)(以下,称为<取代基组γ1A>)的脂肪族杂环基、或者选自:
(以下,称为<取代基组γ2A>)的芳香族杂环基]。
R4更加优选在4位、5位或6位被取代的-W1-W2(其中,W1为
k1为0或1,W2为4-甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、甲基氨基、二甲基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-二甲基氨基-1-吡咯烷基、2-羟甲基-1-吡咯烷基、(2-羟乙基)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、或羟乙基氨基。
<取代基组α1>优选为
更加优选为
<取代基组α2>优选为
<取代基组β>优选卤原子、OH、CF3、NH2、NHR、NRaRb、NHCOR、CONHR、CONRaRb、COR以及CO2R(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基),更加优选OH或NRaRb,尤其优选OH或N(CH3)2。
<取代基组γ1>优选
(其中,结合在构成脂肪族杂环基的同一碳原子上的2个氢原子可以一起形成氧代基),更加优选吡咯烷基、哌嗪基。
<取代基组γ2>优选
<取代基组δ>优选
作为X-R1,优选的基团例如为环戊氧基、环己氧基、环己硫基、环己基氨基、2-氯苯氧基、2-氯苯硫基,更加优选环戊氧基、环己氧基、2-氯苯硫基。
作为R4,优选的基团例如为(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基、(乙基氨基)甲基、(异丙基氨基)甲基、(3-二甲基氨基-1-吡咯烷基)甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(2-羟乙基氨基)甲基、(3-二甲基氨基-1-吡咯烷基)甲基、(2-羟甲基-1-吡咯烷基)甲基、(1-吡咯烷基)甲基、(3-羟基-1-吡咯烷基)甲基、(2-羟甲基-1-吡咯烷基)甲基、[(2-羟乙基)甲基氨基]甲基、(异丙基氨基)甲基(乙基氨基)甲基,更加优选(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、(3-羟基-1-吡咯烷基)甲基、(乙基氨基)甲基。
通式[I]表示的化合物中,优选的为5-[2-(环己氧基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例1)、5-[2-(环己氧基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(3-二甲基氨基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例13)、5-[2-(环己基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(乙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例52)、5-[2-(环己基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例55)、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例93)、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(3-二甲基氨基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例94)、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(异丙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例96)、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(2-羟乙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例99)、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(乙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例105)、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(异丙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例106)、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例109)、(2S)-5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例110)、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例113)、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-{5-[(2-羟乙基)甲基氨基]甲基-2-吡嗪基}氨基-1,3-噻唑(实施例114)、(3R)-5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(3-羟基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑(实施例118)、5-[2-(环己氧基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基-2-吡啶基]氨基-1,3-噻唑(实施例125)、或(2S)-5-[2-(环己基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡啶基]氨基-1,3-噻唑(实施例137)。
接着,本申请发明优选的方案可以表现为如下的方式。
(1)上述通式(I)的化合物或其可药用盐或酯,其中,Y1为N,Y2、Y3以及Y5为CH,Y4为CH或N,并且Z1和Z2为N;或者
(2)上述(1)的化合物或其可药用盐或酯,其中,X为O、S或NH,并且R1为C6-C6环烷基、苯基或选自<取代基组α1>的脂肪族杂环基(其中,<取代基组α1>为下面的取代基);或者
(3)上述(2)的化合物或其可药用盐或酯,其中,R2和R3相同或不同,为氢原子或甲基(其中,R2和R3中至少一个为甲基);或者
(4)上述(3)的化合物或其可药用盐或酯,其中,R4的取代位置为4位、5位或6位,并且n为1;或者
(5)上述(4)的化合物或其可药用盐或酯,其中,<取代基组β>为卤原子、OH、CF3、NH2、NHR、NRaRb、NHCOR、CONHR、CONRaRb、COR以及CO2R(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基);或者
(6)上述(5)的化合物或其可药用盐或酯,其中,<取代基组γ1>为
(其中,结合在构成脂肪族杂环基的同一碳原子上的2个氢原子可以一起形成氧代基),
<取代基组γ2>为
或者,
(7)上述(6)的化合物或其可药用盐或酯,其中,R4为氢原子、选自<取代基组β>的取代基、或-W1-W2[其中,W1选自下述的任意基团
其中,k1为0或1,k3为1,k4为0、1或2,R’和R”相同或不同,为氢原子或甲基;
W2为低级烷基、C3-C6环烷基、选自<取代基组β>的取代基、选自:<取代基组γ1>的脂肪族杂环基、或者选自<取代基组γ2>的芳香族杂环基;或者
(8)上述(1)的化合物或其可药用盐或酯,其中,
R1为环己基、环戊基、或2-氯苯基;
R2和R3中的一个为氢原子,并且另一个为甲基;
R4为在4位、5位或6位上取代的-W1-W2(其中,W1为
k1为0或1,W2为4-甲基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、甲基氨基、二甲基氨基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-羟基-1-哌啶基、3-羟基-1-吡咯烷基、3-二甲基氨基-1-吡咯烷基、2-羟甲基-1-吡咯烷基、(2-羟乙基)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、或羟乙基氨基。
接着,对通式(I)的化合物的制备方法进行说明。
说明通式(I):
表示的化合物(其中,X、Y1到Y5、Z1和Z2、n、R1到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α1>、<取代基组α2>、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同)的制备方法。
上述式(I)表示的化合物可以通过除去下述式(II)或(III):
表示的化合物(其中,X、Y1到Y5、Z1和Z2、n、R1到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α1>、<取代基组α2>、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同,PG1表示保护基。)的保护基PG1来获得。其中,PG1为例如,4-甲氧苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁基、甲氧甲基、2-(三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、乙酰基、苯甲酰基、甲磺酰基等,优选2-(三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、甲氧甲基等。保护基的除去虽然根据其种类以及化合物的稳定性而不同,但可以按照文献记载的方法[参照Prorective Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene著,John Wiley&Sons公司(1981)]或基于该文献的方法,例如,通过使用酸的溶剂分解反应来进行。
接着,示出上述式(II)或式(III)所示化合物的制备方法。上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,X为O或S,并且R1为包含C3-C8环烷基的烷基)可以从下述式(IV)或(V):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、Z1和Z2、n、R2到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同,PG1表示保护基团),通过与对应的醇化合物(X=O)或硫醇化合物(X=S)的取代反应而获得。例如,上述式(II)或式(III)表示的该化合物可以在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二_烷等溶剂中,优选在四氢呋喃中,通过使上述式(IV)或(V)表示的化合物与醇钠或硫醇钠反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为0℃到室温的温度。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(II)或式(III)表示的化合物(其中,X为O或S,并且R1为C6-C10芳基或芳香族杂环基)可以通过上述式(IV)或(V)表示的化合物和对应的苯酚化合物(X=O)或苯硫酚化合物(X=S)的取代反应来合成。例如,上述式(II)或式(III)表示的该化合物可以通过使上述式(IV)或(V)表示的化合物在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二_烷、二甲亚砜等溶剂中,优选在二甲基甲酰胺中,在碳酸钾等碱存在下,与苯酚化合物(X=O)或苯硫酚化合物(X=S)反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为80度到溶剂的沸点的温度,优选为80度。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(II)或式(III)表示的化合物(其中,X为NH,并且R1为包含C3-C8环烷基的烷基)可以通过上述式(IV)或(V)表示的化合物与对应的胺化合物(X=N)的取代反应来合成。例如,上述式(II)或式(III)表示的该化合物可以通过使上述式(IV)或(V)表示的化合物在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、1,4-二_烷、二甲亚砜等溶剂中,优选在二甲亚砜中,与胺化合物(X=N)反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为80度到溶剂的沸点的温度。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(II)或式(III)表示的化合物还可以使用下述式(IV-I)或(V-I):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、Z1和Z2、n、R2到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同,PG1表示保护基团),按照与上述相同的条件同样地合成。
接着,示出上述式(IV)或式(V)表示的化合物的制备方法。
上述式(IV)或式(V)表示的化合物可以在二氯甲烷、氯仿等溶剂中,通过使用间氯过苯甲酸(mCPBA)将下述式(VI)或(VII):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、Z1和Z2、n、R2到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同,PG1表示保护基团)氧化来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为0度到室温的温度,优选为0度。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(IV-I)或式(V-I)表示的化合物可以在甲醇、乙醇、THF、1,4-二_烷等溶剂中,通过使用过氧化氢以及钨(VI)酸钠二水合物将上述式(VI)或(VII)表示的化合物氧化来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为0度到室温的温度,优选为室温。另外,反应通常在12~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,示出上述式(VI)或式(VII)表示的化合物的制备方法。
上述式(VI)或式(VII)表示的化合物可以在二氯甲烷、氯仿、THF、1,4-二_烷、DMF等溶剂中,使用三乙胺、二异丙基乙胺、氢化钠等碱由下述式(VIII):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、Z1和Z2、n、R2到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同)与氯甲基甲基醚、氯甲基2-三甲基甲硅烷基乙基醚、乙酰氯或甲磺酰氯等来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为0度到室温的温度。另外,反应通常在1~12小时结束,但反应时间也可以适当增减。这里,使用二异丙基乙胺等有机碱作为碱时,相对于式(VII)的化合物,优先产生式(VI)的化合物,使用氢化钠等无机碱作为碱时,式(VI)化合物和式(VII)化合物几乎以相等的量生成。
接着,示出上述式(VIII)表示的化合物的制备方法。
上述式(VIII)表示的化合物可以在乙醇、甲醇、THF、1,4-二_烷等有机溶剂和水的混合溶剂中,使用对甲苯磺酸等酸由下述式(IX)和(X):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、Z1和Z2、n、R2到R4、R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同)来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为80度~溶剂的沸点,优选为90度。另外,反应通常在12~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,示出上述式(IX)表示的化合物的制备方法。
上述式(IX)表示的化合物可以在乙醇中使下述式(XI):
表示的化合物(其中,Z1和Z2、R2和R3、以及R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>与上述意义相同)与N-溴丁二酰亚胺反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为0度到室温,优选为0度。另外,反应通常在1~12小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,示出上述式(IX)表示的化合物的制备方法。
上述式(IX)表示的化合物可以在THF、1,4-二_烷、1,2-二甲氧基乙烷等溶剂中,优选在THF中使下述式(XII):
表示的化合物(其中,Z1和Z2、R2和R3、以及R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>与上述意义相同)与三(2-乙氧基乙烯基)硼和乙酸钯、三苯基膦、氢氧化钠水溶液等碱反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为室温~溶剂的沸点,优选为室温。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,示出上述式(XII)表示的化合物的制备方法。
上述式(XII)表示的化合物(其中,R2不为H,R3为H,并且Z1和Z2为N)可以通过如下方法合成:在THF、1,4-二_烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷等溶剂中,使下述式(XIII):
表示的化合物与相应的有机金属反应剂(其为R2M,其中,M=Li或MgX,X表示卤素)反应后,将得到的化合物用2,3-二氯-5,6-二氨基对苯醌处理。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为-78度到室温,优选为0度。另外,反应通常在1~12小时结束,但反应时间也可以适当增减。
其中,上述式(XIII)表示的化合物可以通过市售品获得。
另外,上述式(XII)表示的化合物(其中,Z1和Z2为N,R2和R3、以及、<取代基组α3>、<取代基组β>与上述意义相同)可以通过使下述式(XIV):
表示的化合物(其中,R2和R3、以及R、Ra、Rb、<取代基组α3>、<取代基组β>与上述意义相同)与磷酰氯反应来获得。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物由本领域的普通技术人员适当选择,但通常为室温到磷酰氯的沸点,优选为沸点。另外,反应通常在1~12小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,描述上述式(XIV)表示的化合物的制备方法。
上述式(XIV)表示的化合物可以在乙醇、甲醇等溶剂中,使用氢氧化钠水溶液等碱由下述式(XV)和(XVI):
表示的化合物合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域的普通技术人员适当选择,但通常为室温~溶剂的沸点,优选为沸点。另外,反应通常在12~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
在此,上述式(XV)表示的化合物为可以通过市售品获得的β-酮酯、或者可以使用市售的酯采用克莱森反应等来合成[参照AdvancedOrganic Chemistry,Fourth Edition,Jerry March,Wiley Interscience,p.1283]。另外,上述式(XVI)表示的化合物可以使用市售的硫脲和碘甲烷来合成(J.Chem.Soc.,1937,1699.)。
接着,示出上述式(X)表示的化合物的制备方法。
上述式(X)表示的化合物可以在甲醇、乙醇、THF、1,4-二_烷等溶剂中,使下述式(XVII):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、n、R4、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同,Bz为苯甲酰基)和氢氧化钠水溶液或碳酸钾水溶液等碱反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域的普通技术人员适当选择,但通常为室温到溶剂的沸点。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,描述上述式(XVII)表示的化合物的制备方法。
上述式(XVII)表示的化合物可以在THF、1,4-二_烷等溶剂中,使下述式(XVIII):
表示的化合物(其中,Y1到Y5、n、R4、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>与上述意义相同)和异硫氰酸苯甲酰酯反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为0度到室温,优选为室温。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(XVIII)表示的化合物可以通过市售品获得,或者使用市售的对应的羧酸的库尔提斯重排(Curtius rearrangement)(J.Am.Chem.Soc.,1972,6203.)以及对应的卤素与氨或氨等价物的取代反应(Tetrahedron Lett.,1997,38,6367.)或者对应的硝基的还原反应来合成。
R4的导入或转化可以在上述合成中间体的任意阶段进行。以下,对于上述式(II)或(III)表示的化合物中的R的导入或转化的例子进行说明。另外,本领域技术人员可以使用适当、公知的方法、和/或下述列举的方法或基于该方法的方法从可以以市售品获得的公知化合物进行R4的导入或转化。
上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为烷氧羰基)可以从对应的上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为溴原子)来合成。例如,可以在向N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中加入了甲醇、乙醇等醇类的混合溶剂中,在1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁等配位基和乙酸钯(II)等钯催化剂和碳酸氢钠、三乙胺等碱的存在下,使上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为溴原子)和一氧化碳反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为从50度到反应使用的溶剂的沸点。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟基羰基)可以通过对应的上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为烷氧羰基)的水解反应来合成。例如,可以在甲醇、乙醇、四氢呋喃等溶剂中,使用氢氧化钠水溶液等作为碱,从上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为烷氧羰基)来合成上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟基羰基)。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为室温到溶剂的沸点。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟甲基)可以通过对应的上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟基羰基)的还原反应来合成。例如,可以在四氢呋喃等溶剂中,使上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟基羰基)和N,N’-碳酰二咪唑在室温下反应12~24小时后,再通过与四氢硼酸钠等还原剂反应来合成上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟甲基)。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域的普通技术人员适当选择,但通常为0度到室温。另外,反应通常在10分钟~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
另外,上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为甲磺酰氧甲基)可以在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙醚、乙酸乙酯等溶剂中,在三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱存在下,通过使上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为羟甲基)与甲磺酰氯反应而获得。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物由本领域技术人员适当选择,但通常为0度到室温。另外,反应通常在1~2小时结束,但反应时间也可以适当增减。
此外,上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为(二烷基)氨甲基或(单烷基)氨甲基)可以在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中,在碳酸钾等无机碱存在下,通过使上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R甲磺酰氧甲基)与哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪、二乙胺等二烷基胺或甲胺、异丙胺等单烷基胺反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为室温到反应使用的溶剂的沸点。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为二烷基氨基)可以由对应的上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为溴原子)合成。例如,上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R为二烷基氨基)可以在甲苯、1,4-二_烷、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中,优选在甲苯中,在乙酸钯等钯催化剂和(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘等膦配位基和叔丁醇钠、碳酸铯等碱存在下,通过使上述式(II)或(III)表示的化合物(其中,R溴原子)与N-甲基哌嗪、N-Boc哌嗪等二烷基胺反应来合成。在该情况下,反应温度可以根据使用的原料化合物或反应溶剂由本领域技术人员适当选择,但通常为室温到反应使用的溶剂的沸点,优选为60℃~120℃。另外,反应通常在1~24小时结束,但反应时间也可以适当增减。
接着,对通式(I)的化合物的Cdk抑制作用进行以下说明。
Cdk4抑制作用
(1)细胞周期蛋白D2-Cdk4的纯化
首先,将Cdk4及其活化因子细胞周期蛋白D2和谷胱甘肽S转移酶融合体的cDNA插入到杆状病毒表达载体中,制作重组杆状病毒。使其共转染到昆虫细胞Sf9中从而以细胞周期蛋白D2和谷胱甘肽S转移酶融合体-Cdk4活性复合体形式高水平表达。回收该细胞并制成可溶物的形式后,使活性复合体吸附在谷胱甘肽琼脂糖上,用PrecisionProtease回收细胞周期蛋白D2-Cdk4复合体,用HPLC柱色谱法进行纯化[EMBO J.,Vol.15,7060-7069(1996)]。
(2)细胞周期蛋白D2-Cdk4的活性测定
在细胞周期蛋白D2-Cdk4的活性测定时,基质使用相当于RB蛋白质的第775~787的氨基酸的合成肽(Arg-Pro-Pro-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Pro-His-Ile-Pro-Arg)[EMBO J.,Vol.15,7060-7069(1996)]。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,反应缓冲液(R缓冲液)的组成为20mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/10mM氯化镁/4.5mM 2-巯基乙醇/1mM乙二醇双(β-氨基乙醚)-N,N,N’,N’-四乙酸,向其中添加经纯化的细胞周期蛋白D2-Cdk4和100μM的基质肽和50μM的非标记三磷酸腺苷(ATP)以及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应45分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤数次,用液体闪烁计数器测定其放射活性。[γ-33P]标记ATP从第一化学药品公司购入。
向反应体系中添加被检测化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的二甲亚砜(DMSO)稀释系列,再将其加入1.1μL。向反应体系中加入1.1μL DMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对细胞周期蛋白D2-Cdk4活性的IC50值。其结果示于下述表1。
从表1的结果可知,本发明化合物具有强的细胞周期蛋白D2-Cdk4抑制活性。
Cdk6抑制作用
(1)细胞周期蛋白D2-Cdk6的纯化
与细胞周期蛋白D2-Cdk4同样地,将Cdk6及其活化因子细胞周期蛋白D2和谷胱甘肽S转移酶融合体的cDNA插入到杆状病毒表达载体中,制作重组杆状病毒。使其共转染到昆虫细胞Sf9中并以细胞周期蛋白D2和谷胱甘肽S转移酶融合体-Cdk6活性复合体的形式高水平表达。回收该细胞并制成可溶物的形式后,使活性复合体吸附在谷胱甘肽琼脂糖上,用Precision Protease回收细胞周期蛋白D2-Cdk6复合体,用HPLC柱色谱法进行纯化。
(2)细胞周期蛋白D2-Cdk6的活性测定
在细胞周期蛋白D2-Cdk6的活性测定时,基质使用合成肽(Arg-Pro-Pro-Thr-Leu-Ser-Pro-Ile-Pro-His-Ile-Pro-Arg)。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,向R缓冲液中添加经纯化的细胞周期蛋白D2-Cdk6和100μM的基质肽和50μM的非标记ATP以及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应40分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤,用液体闪烁计数器测定其放射活性。
向反应体系中添加本发明化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的DMSO稀释系列,再将其加入1.1μL。向反应体系中加入1.1μLDMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对细胞周期蛋白D2-Cdk6活性的IC50值。其结果示于下述表1。
从表1的结果可知,本发明化合物具有强的细胞周期蛋白D2-Cdk6抑制活性。
Cdk2抑制作用
(1)细胞周期蛋白A-Cdk2的纯化
与细胞周期蛋白D2-Cdk4同样地,将Cdk2及其活化因子细胞周期蛋白A和谷胱甘肽S转移酶融合体的cDNA插入到杆状病毒表达载体中,制作重组杆状病毒。使其共转染到昆虫细胞Sf9中并以细胞周期蛋白A和谷胱甘肽S转移酶融合体-Cdk2活性复合体的形式高水平表达。回收该细胞并制成可溶物的形式后,使活性复合体吸附在谷胱甘肽琼脂糖上,用Precision Protease回收细胞周期蛋白A-Cdk2复合体,用HPLC柱色谱法进行纯化。
(2)细胞周期蛋白A-Cdk2的活性测定
在细胞周期蛋白A-Cdk2的活性测定时,基质使用合成肽(Ala-Lys-Ala-Lys-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys)。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,向R缓冲液中添加经纯化的细胞周期蛋白A-Cdk2和0.01mg/mL的基质肽和50μM的非标记ATP以及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应30分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤,用液体闪烁计数器测定其放射活性。
向反应体系中添加本发明化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的DMSO稀释系列,再将其加入1.1μL。向反应体系中加入1.1μLDMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对细胞周期蛋白A-Cdk2活性的IC50值。其结果示于下述表1。
Cdk1抑制作用
(1)细胞周期蛋白B-Cdk1的纯化
将Cdk1和谷胱甘肽S转移酶融合体及其活化因子细胞周期蛋白B的cDNA插入到杆状病毒表达载体中,制作重组杆状病毒。使其共转染到昆虫细胞Sf9中并以细胞周期蛋白B-Cdk1和谷胱甘肽S转移酶融合体的活性复合体的形式高水平表达。回收该细胞并制成可溶物的形式后,使活性复合体吸附在谷胱甘肽琼脂糖上,用Precision Protease回收细胞周期蛋白B-Cdk1活性复合体后,用HPLC柱色谱法进行纯化。
(2)细胞周期蛋白B-Cdk1的活性测定
在细胞周期蛋白B-Cdk1的活性测定时,基质使用合成肽(Ala-Lys-Ala-Lys-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys)。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,向R缓冲液中添加经纯化的细胞周期蛋白B-Cdk1和100μM的基质肽和50μM的非标记ATP以及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应30分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤,用液体闪烁计数器测定其放射活性。
向反应体系中添加本发明化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的DMSO稀释系列,再将其加入1.1μL。向反应体系中加入1.1μLDMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对细胞周期蛋白B-Cdk1活性的IC50值。其结果示于下述表1。
Cdk5抑制作用
(1)p35-Cdk5的活性测定
在p35-Cdk5的活性测定时,使用从PanVera公司购入的来自人的重组p35-Cdk5活性复合体在昆虫细胞中表达并且纯化的物质。基质使用合成肽(Ala-Lys-Ala-Lys-Lys-Thr-Pro-Lys-Lys-Ala-Lys-Lys)。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,向R缓冲液中添加纯化的细胞周期蛋白p35-Cdk5和0.01mg/mL的基质肽和50μM的非标记ATP以及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应10分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤,用液体闪烁计数器测定其放射活性。
向反应体系中添加本发明化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的DMSO稀释系列,再将其加入1.1μL。向反应体系中加入1.1μLDMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对p35-Cdk5活性的IC50值。其结果示于下述表1。
Cdk7抑制作用
(1)细胞周期蛋白H-Cdk7的纯化
将Cdk7及其活化因子细胞周期蛋白H和谷胱甘肽S转移酶融合体的cDNA插入到杆状病毒表达载体中,制作重组杆状病毒。使其共转染到昆虫细胞Sf9中并以细胞周期蛋白H和谷胱甘肽S转移酶融合体-Cdk7活性复合体的形式高水平表达。回收该细胞并制成可溶物的形式后,使活性复合体吸附在谷胱甘肽琼脂糖上,用Precision Protease回收细胞周期蛋白H-Cdk7活性复合体。
(2)细胞周期蛋白H-Cdk7的活性测定
在细胞周期蛋白H-Cdk7的活性测定时,基质使用合成肽(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr-Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr-Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr-Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr)。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,向R缓冲液中添加经纯化的细胞周期蛋白H-Cdk7和25μL的基质肽和50μM的非标记ATP以及1μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应45分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤,用液体闪烁计数器测定其放射活性。
向反应体系中添加本发明化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的DMSO稀释系列,再将其加入1.1μL。向反应体系中加入1.1μLDMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对细胞周期蛋白H-Cdk7活性的IC50值。其结果示于下述表1。
Cdk9抑制作用
(1)细胞周期蛋白T1-Cdk9的纯化
将Cdk9及其活化因子细胞周期蛋白T1和谷胱甘肽S转移酶融合体的cDNA插入到杆状病毒表达载体中,制作重组杆状病毒。使其共转染到昆虫细胞Sf9中并以细胞周期蛋白T1和谷胱甘肽S转移酶融合体-Cdk9活性复合体的形式高水平表达。回收该细胞并制成可溶物的形式后,使活性复合体吸附在谷胱甘肽琼脂糖上之后,用10mM还原型谷胱甘肽洗脱、纯化。含有洗脱的活性复合体的溶液对B缓冲液(组成为20mM Tris-盐酸缓冲液(pH7.4)/200mM氯化钠/0.1%Tween-20/10mM 2-巯基乙醇/1mM二硫苏糖醇/10%甘油)进行透析,除去还原型谷胱甘肽。
(2)细胞周期蛋白T1-Cdk9的活性测定
在细胞周期蛋白T1-Cdk9的活性测定时,基质使用合成肽(Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr-Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr-Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr-Tyr-Ser-Pro-Thr-Ser-Pro-Thr)。
反应是将北川等的方法[Oncogene,Vol.7,1067-1074(1992)]进行部分改变来进行的。反应液量为21.1μL,向R缓冲液中添加经纯化的细胞周期蛋白T1-Cdk9和25μM的基质肽和50μM的非标记ATP以及0.5μCi的[γ-33P]标记ATP(2000-4000Ci/mmole),在30℃下反应20分钟。然后,向反应体系中添加10μL的350mM磷酸缓冲液使反应停止。将基质肽吸附到P81纸滤器96孔板上后,用75mM磷酸缓冲液洗涤,用液体闪烁计数器测定其放射活性。
向反应体系中添加本发明化合物通过如下方法进行:首先,制备化合物的DMSO稀释系列,再将其加入1.1μL.向反应体系中加入1.1μLDMSO的试样作为对照。
选择本发明化合物的代表化合物,求出该化合物对细胞周期蛋白T1-Cdk9活性的IC50值。其结果示于下述表1。
表1
实施例序号 | Cdk4(nM) | CdK6(nM) | Cdc2(nM) | CdK2(nM) | Cdk5(nM) | Cdk7(nM) | Cdk9(nM) |
1 | 9.2 | 7.8 | 600 | 1700 | 3000 | 530 | 2500 |
13 | 6.0 | 13 | 620 | 850 | 2600 | 370 | 430 |
52 | 5.5 | - | - | - | - | 210 | 330 |
55 | 3.8 | 5.1 | 750 | 1900 | 3000 | 460 | 1400 |
93 | 4.2 | 7.3 | 870 | 480 | 2900 | 140 | 230 |
94 | 3.9 | 1.6 | 920 | 1700 | 3000 | 91 | 270 |
96 | 5.8 | 9.3 | 560 | 600 | 3000 | 160 | 140 |
99 | 6.0 | - | - | - | 2400 | 120 | 98 |
105 | 5.3 | - | - | - | 3000 | 370 | 180 |
106 | 8.4 | - | - | - | 3000 | 560 | 310 |
107 | 8.8 | - | - | - | 3000 | 830 | 250 |
109 | 5.7 | 18 | 430 | 1000 | 3000 | 280 | 640 |
110 | 10 | - | - | - | 3000 | 490 | 320 |
113 | 13 | - | - | - | 3000 | 560 | 880 |
114 | 13 | - | - | - | 3000 | 780 | 1600 |
118 | 20 | - | - | - | 3000 | 990 | 980 |
125 | 9.0 | 17 | 1200 | 1600 | 3000 | 370 | 650 |
137 | 7.2 | 21 | 1200 | 4500 | 3000 | 1200 | 1100 |
由表1的结果可知,与其他的Cdk相比,本发明化合物对细胞周期蛋白D2-Cdk4和细胞周期蛋白D2-Cdk6具有优异的选择性抑制活性。将国际公开第01/17995号小册子138页记载的化合物18-4和上述表1的实施例1、实施例13、实施例137的化合物对Cdk4和Cdk6的选择性进行比较。
表2
实施例 | K1/K4 | K2/K4 | K5/K4 | K7/K4 | K9/K4 |
1 | 65 | 185 | 326 | 58 | 272 |
13 | 103 | 142 | 433 | 62 | 72 |
137 | 167 | 625 | 417 | 167 | 153 |
WO01/17995化合物18·4 | 5.9 | 6.0 | 3.1 | 5.9 | 2.1 |
表3
实施例 | K1/K6 | K2/K6 | K5/K6 | K7/K6 | K9/K6 |
1 | 77 | 218 | 385 | 68 | 321 |
13 | 48 | 65 | 200 | 28 | 33 |
137 | 57 | 214 | 143 | 57 | 52 |
WO01/17995化合物18·4 | 2.0 | 2.0 | 1.1 | 2.0 | 0.7 |
在上述表2和表3中,K1/Kk4、K2/K4、K5/K4、K7/K4、K9/K4、K1/K6、K2/K6、K5/K6、K7/K6、K9/K6分别表示相对Cdk1对Cdk4的选择性、相对Cdk2对Cdk4的选择性、相对Cdk5对Cdk4的选择性、相对Cdk7对Cdk4的选择性、相对Cdk9对Cdk4的选择性、相对Cdk1对Cdk6的选择性、相对Cdk2对Cdk6的选择性、相对Cdk5对Cdk6的选择性、相对Cdk7对Cdk6的选择性、相对Cdk9对Cdk6的选择性,分别用Cdk1、Cdk2、Cdk5、Cdk7或Cdk9的各IC50值除以Cdk4或Cdk6的IC50值而求得。
由表1、表2和表3的结果可知,与国际公开第01/17995号小册子138页记载的化合物18-4相比,与其他的Cdk相比,本发明化合物对细胞周期蛋白D2-Cdk4和细胞周期蛋白D2-Cdk6具有显著优异的选择性抑制活性。
细胞增殖抑制作用
(1)细胞培养的方法
临床分离癌细胞株EOL-1、KU812、JURKAT使用添加了10%胎牛血清RPMI1640的培养基在37℃、5%CO2存在下,在饱和水蒸气的环境下进行培养。
(2)细胞增殖抑制作用的测定
细胞增殖抑制作用按照石山等的方法[Talanta,Vol. 44,1299(1997)]将Skehan等的方法[J.Natl.Cancer Inst.,Vol.82,1107-1112(1990)]进行变更来测定。分别将100μl含有1×103个EOL-1、KU812、JURKAT活细胞的各细胞培养用培养基注入到96孔细胞培养用器皿中,培养一夜。第二天,首先由实施例化合物的DMSO溶液制备由DMSO稀释的稀释系列。接着,分别将该稀释系列或未添加药物的作为对照用的DMSO添加到各自的细胞培养用培养基中。最后,向用96孔器皿培养的细胞中各添加100μl添加了各种药物的稀释系列或DMSO的培养用培养基,再培养3天。
在各孔中分别加入20μl的WTS-8(Kishida化学公司),进一步培养2小时后,以650nm作为参照波长,测定在450nm的光学浓度,并与对照组进行比较。将求出实施例化合物的细胞增殖50%抑制浓度(IC50(nM))的结果示于表4中。
表4
实施例序号 | EOL1(nM) | KU812(nM) | Jurkat(nM) |
1 | 54 | 150 | 230 |
13 | - | - | 170 |
52 | - | - | 160 |
94 | - | - | 180 |
96 | - | - | 140 |
99 | - | - | 190 |
105 | - | - | - |
106 | - | - | 63 |
107 | - | - | 63 |
109 | - | - | 110 |
110 | - | - | 73 |
113 | - | - | 72 |
114 | - | - | 83 |
118 | - | - | 90 |
125 | 5.6 | 180 | 260 |
137 | - | - | 250 |
如表4所示,确认了本发明化合物具有强的细胞增殖抑制活性。
如上所述,由于本发明化合物具有强的Cdk4和/或Cdk6抑制活性,同时相对于其它的Cdk显示高的选择性,另外,还显示强的细胞增殖抑制作用,因此可认为,这些化合物强烈地抑制癌细胞的增殖,并且能用作安全性高的抗癌剂。即,可以认为含有本发明涉及的新型氨基噻唑衍生物或其医药上允许的盐或酯的药物组合物、或者含有本发明涉及的新型氨基噻唑衍生物或其医药上允许的盐或酯的抗癌药对癌症患者的治疗是有效的。另外,该药物组合物以及该抗癌药也包含可药用载体或稀释剂。这里,“可药用载体或稀释剂”是指赋形剂[例如,脂肪、蜂蜡、半固体和液体的多元醇、天然或氢化油等];水(例如,蒸馏水,特别是注射用蒸馏水等)、生理盐水、醇(例如,乙醇)、甘油、多元醇、葡萄糖水溶液、甘露醇、植物油等;添加剂[例如,膨胀剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、分散剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味料或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂或增溶剂、用于实现贮存效果的药剂、用于调节渗透压的盐、包衣衣料、或抗氧剂]等。
另外,作为可以期待本发明化合物治疗效果的适用的肿瘤,例如,可以举出人的实体癌。作为人的实体癌,可以举出,例如,脑癌、头颈部癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、乳腺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、绒毛上皮癌、子宫癌、宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胚胎性癌、胚胎性癌肉瘤、皮肤癌、恶性黑素瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软组织肉瘤等。
另外,作为可以期待本发明化合物治疗效果的对细胞周期、细胞增殖带来异常的疾病,例如,可以举出关节炎、动脉硬化、肺纤维变性、脑梗塞等,但并不限定于此。
接着,对上述的“其医药上允许的盐或酯”进行说明。
本发明化合物在作为抗癌药等使用时,还可以作为其可药用盐使用。作为可药用盐的典型例子,可以举出,例如,与钠、钾等碱金属的盐、例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐;例如乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐;例如甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等磺酸盐;例如天冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸盐等。
本发明化合物的可药用盐的制备方法可以适当结合有机合成化学领域中通常使用的方法来进行。具体地,可以举出,用碱溶液或酸性溶液中和滴定本发明化合物的游离型的溶液等。
作为本发明化合物的酯,例如,可以举出甲酯、乙酯等。这些酯可以按照通常的方法将游离的羧基酯化来制备。
作为使用本发明化合物作为抗癌药时的给药形态,可以选择各种给药形态,可以举出,例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、液体药等口服药;例如溶液、悬浮液等杀菌过的液体状的非口服药等。
在此,固体制剂可以按照通常的方法直接制成片剂、胶囊剂、颗粒剂或粉末的形态,但也可以使用适当的添加物来制备。作为该添加物,可以举出,例如乳糖、蔗糖等糖类;例如玉米、小麦、米等淀粉类;例如硬脂酸等脂肪酸;例如硅酸钠、铝酸镁、无水磷酸钙等无机盐;例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚亚烷基二醇等合成高分子;例如硬脂酸钙、硬脂酸镁等脂肪酸盐;例如硬脂醇、苄醇等醇类;例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等合成纤维素衍生物;以及水、明胶、滑石、植物油、阿拉伯树胶等通常使用的添加物等。
这些片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末等固体制剂通常可以含有0.1~100重量%、优选5~100重量%、更加优选5~85重量%、特别优选5~30重量%的有效成分。
另外,液体制剂可以使用水、醇类或例如大豆油、花生油、芝麻油等来自植物的油等液体状制剂中通常使用的适当的添加剂,制成悬浮液、糖浆制剂、注射剂等形态。
特别是作为非口服地以肌肉内注射、静脉内注射、皮下注射给药时的适当的溶剂或稀释剂,可以举出,例如注射用蒸馏水、盐酸利多卡因水溶液(肌肉内注射用)、生理盐水、葡萄糖水溶液、乙醇、静脉内注射用液体(例如柠檬酸、柠檬酸钠等的水溶液)、电解质溶液(例如点滴静脉注射、静脉内注射用)等或它们的混合溶液。
另外,这些注射剂除了预先溶解的制剂以外,还可以采取在需要时溶解粉末或加入了适当的添加剂的粉末的形态。这些注射液通常可以含有0.1~10重量%、优选1~5重量%的有效成分。
另外,口服给药的悬浮剂或糖浆制剂等液体制剂可以含有0.5~10重量%、优选1~5重量%的有效成分。
本发明化合物的实际优选的给药量可以根据使用的化合物的种类、混合的组合物的种类、使用频度以及要治疗的特定部位以及患者的病状适当增减。例如,每天每个成人的给药量在口服给药时为10~500mg,优选10~200mg,非口服给药、优选静脉内注射时,每天为10~100mg,优选10~30mg,另外,给药次数根据给药方法以及症状而不同,但可以为一次或2~5次,优选分2~3次给药。
具体实施方式
以下,举出实施例更加具体地说明本发明,当然,本发明并不仅限定于这些实施例。例如,在实施例中描述外消旋体时,其手性异构体当然也包含在本发明的范围内。在实施例中,薄层色谱使用Silicagel60F254(Merck)制成板,并使用UV检测器作为检测方法。作为用于柱的硅胶,使用WakogelTMC-300或C-200(和光纯药)或NH(FUJISILYSIA CHEMICAL)。MS谱图使用JMS-SX102A(日本电子(JEOL))、QUATTROII(Micro质谱)、或作为LC-MS类型的ZMD(Micro质谱)。NMR谱图在氘代二甲亚砜溶液中测定时,使用二甲亚砜作为内标物,使用Gemini-200(200MHz;Varian)、Gemini-300(300MHz;Varian)、Mercury400(400MHz;Varian)、或Inova400(400MHz;Varian)型波谱仪进行测定,所有δ值用ppm表示。
NMR测定中的缩写的意义如下所示。
s:单峰
d:双峰
dd:双双峰
ddd:三双重峰
t:三重峰
dt:双三重峰
q:四重峰
dq:双四重峰
m:多重峰
br:宽峰
J:耦合常数
Hz:赫兹
DMSO-d6:氘代二甲亚砜
CDCl3:氘代氯仿
CD3OD:氘代甲醇
实施例中使用的省略语的意义如下所示。
TBS:叔丁基二甲基甲硅烷基
Ms:甲磺酰基
Bz:苯甲酰基
Bn:苄基
TBDPS:叔丁基二苯基甲硅烷基
Ac:乙酰基
Boc:叔丁氧羰基
SEM:2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基
MOM:甲氧甲基
Me:甲基
实施例1
下述式[1]:
表示的化合物的合成。
(1)将175g 5-甲基-2-吡嗪羧酸悬浮在1L二_烷中,向其中依次加入1L叔丁醇、175mL三乙胺、以及287mL叠氮磷酸二苯酯,将反应液加热到100度。将得到的反应液在同一温度下搅拌3小时后,冷却到室温,在减压下馏去溶剂。将残渣注入到饱和碳酸氢钠中,用乙酸乙酯萃取水相。用饱和氯化铵水溶液洗涤得到的萃取液,干燥后,减压下馏去溶剂。将得到的粗生成物从乙腈中结晶化,得到158g下述化合物[1-1]。
上述式[1-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,s),8.70(1H,s),7.41(1H,brs),2.51(3H,s),1.55(9H,s).
质谱:210(M+1)+.
(2)将158g上述(1)得到的化合物[1-1]溶解在2L四氯化碳中,向其中加入267g N-溴丁二酰亚胺以及25g偶氮二异丁腈,在过热回流下搅拌一夜。将得到的反应液冷却到室温,通过减压过滤除去不溶物。将该滤液浓缩,得到作为二溴化产物[1-2-2]和化合物[1-1]的混合物形式的单溴化产物[1-2-1]。单溴化产物[1-2-1]不用进一步纯化而用于下面的反应。
上述式[1-2-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.27(1H,s),8.33(1H,s),7.91(1H,brs),4.55(2H,s),1.55(9H,s).
质谱:288,300(M+1)+.
(3)将上述(2)得到的单溴化产物[1-2-1]溶解在2L乙腈中,再在室温下加入145g乙酸钾和10g 18-冠醚-6,在同一温度下搅拌1小时。通过减压过滤除去不溶物,在减压下浓缩滤液。将残渣溶解在氯仿中,再注入到饱和碳酸氢钠水溶液中,用氯仿萃取。将萃取液干燥后,减压下除去溶剂,得到作为二乙酸酯产物[1-3-2]和化合物[1-1]的混合物的单乙酸酯产物[1-3-1]。单乙酸酯产物[1-3-1]不用进一步纯化而用于下面的反应。
上述式[1-3-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.29(1H,s),8.30(1H,s),7.90(1H,brs),5.19(2H,s),2.13(3H,s),1.55(9H,s).
质谱:268(M+1)+.
(4)将上述(3)得到的乙酸酯产物[1-3-1]溶解在1L THF和0.3L甲醇中,并向其中加入25mL 3M的氢氧化钠水溶液,在室温下搅拌一夜。将得到的反应液在减压下浓缩,再将其注入到水中。用氯仿萃取水相,干燥后,在减压下除去溶剂,得到作为与化合物[1-1]的混合物的苄醇产物[1-4]。苄醇产物不用进一步纯化而用于下面的反应。
上述式[1-4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.25(1H,s),8.25(1H,s),7.73(1H,brs),4.77(2H,s),2.97(1H,brs),1.55(9H,s).
质谱:226(M+1)+.
(5)将上述(4)得到的苄醇产物[1-4]溶解在1L DMF中,并在冰冷却下向其中加入44g咪唑和147mL氯代叔丁基二苯基硅烷,在室温下搅拌一夜。将得到的反应液注入到冰水中,用乙酸乙酯萃取水相。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤后,干燥,减压下浓缩溶剂。用硅胶柱层析纯化残渣,得到作为与来自氯代叔丁基二苯基硅烷的副产物的混合物的甲硅烷基醚产物[1-5]。甲硅烷基醚产物不用进一步纯化而用于下面的反应。
上述式[1-5]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.15(1H,s),8.45(1H,s),7.74-7.65(4H,m),7.46-7.35(6H,s),4.85(2H,s),1.55(9H,s),1.11(9H,s).
(6)将上述(5)得到的甲硅烷基醚产物[1-5]溶解在0.5L氯仿中,在冰冷却下向其中加入0.25L三氟乙酸。在室温下搅拌2小时后,加入0.1L三氟乙酸。再在室温下搅拌3小时,减压下除去溶剂。向残渣中加入水,用碳酸氢钠调节成碱性后,用氯仿萃取水相。干燥后,减压下浓缩溶剂,得到作为与来自氯代叔丁基二苯基硅烷的副产物的混合物的氨基吡嗪产物[1-6]。氨基吡嗪产物不用进一步纯化而用于下面的反应。
上述式[1-6]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.20(1H,s),7.88(1H,s),7.73-7.65(4H,m),7.44-7.35(6H,s),4.76(2H,s),4.50(2H,brs),1.11(9H,s).
质谱:364(M+1)+.
(7)将上述(6)得到的氨基吡嗪产物[1-6]溶解在0.5L THF中,在冰冷却下向其中加入38.4mL异氰酸苯甲酰酯,在室温下搅拌2小时。减压下除去得到的反应液,并将残渣注入到饱和食盐水中。用乙酸乙酯萃取水相,干燥后,减压下浓缩溶剂,得到作为与来自氯代叔丁基二苯基硅烷的副产物的混合物的硫脲保护体[1-7]。硫脲保护体不用进一步纯化而用于下面的反应。
上述式[1-7]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:13.09(1H,s),9.88(1H,s),9.14(1H,s),8,73(1H,s),7.93-7.92(2H,m),7.33-7.35(13H,m),4.93(2H,s),1.12(9H,s).
(8)将上述(7)得到的硫脲保护体[1-7]溶解在0.5L THF和0.5L甲醇中,向其中加入73g碳酸钾和200mL水,在室温下搅拌3小时,接着在45度下搅拌2小时半。冷却到室温后,减压下除去反应液,在得到的残渣中加入水。过滤得到生成的固体,将固体用水、己烷充分洗涤,在减压下干燥,得到98g硫脲产物[1-8]。
上述式[1-8]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:10.48(1H,brs),9.02(1H,brs),8.43(1H,s),8.17(1H,s),7.68-7.66(4H,m),7.45-7.37(6H,m),4.85(2H,s),1.12(9H,s).
质谱:423(M+1)+.
(9)将5.93mL 4-氯-2-甲基硫代嘧啶溶解在50mL乙醚中,在-78度慢慢加入甲基锂的1M乙醚溶液100mL。在0度下搅拌反应液1小时,再加入混合了2.3mL水和15mL四氢呋喃的溶液。在同一温度下将反应液搅拌10分钟后,加入13.7g 2,3-二氯-5,6-二氰基氢醌的四氢呋喃溶液50mL。在同一温度下将反应液搅拌1小时后,加入1N氢氧化钠水溶液100mL。用己烷萃取得到的反应液,再用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相。用硫酸镁将其干燥后,过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到5.1g淡黄色固体的4-氯-6-甲基-2-甲基硫代嘧啶产物[1-9]。
上述式[1-9]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.86(1H,d,J=0.4H z),2.56(3H,s),2.44(3H,d,J=0.4Hz).
质谱:175(M+1)+.
(10)将乙基乙炔基醚的40%己烷溶液15g溶解在50mL THF中,在0度下加入硼烷-四氢呋喃配位化合物的1M四氢呋喃溶液29mL。在室温下搅拌4小时后,加入4.0g上述嘧啶产物[1-9]的四氢呋喃溶液150mL、3N氢氧化钠水溶液35mL、0.46g三苯基膦以及0.34g乙酸钯(II)。在同一温度下将得到的反应液搅拌16小时后,加入200mL水。用乙酸乙酯萃取得到的反应液,用饱和食盐水洗涤有机相。将其用硫酸镁干燥后,过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到4.9g褐色油状物的乙烯基醚产物[1-10]。
上述式[1-10]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.83(1H,d,J=12.4Hz),6.48(1H,s),5.64(1H,d,J=12.4Hz),3.98(2H,q,J=7.6Hz),2.54(3H,s),2.36(3H,s),1.36(3H,t,J=7.6Hz).
质谱:211(M+1)+.
(11)将1.5g上述(10)得到的乙烯基醚产物[1-10]溶解在37mL乙醇中,在0度下加入1.5g N-溴丁二酰亚胺。在同一温度下搅拌30分钟后,加入水。用乙酸乙酯萃取得到的反应液,用饱和食盐水洗涤有机相。将其用硫酸镁干燥后过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到1.8g褐色油状物的缩醛产物[1-11]。
上述式[1-11]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:6.92(1H,s),5.08(1H,d,J=7.2Hz),4.77(1H,d,J=7.2Hz),3.77(1H,dq,J=9.6,7.6Hz),3.68(1H,dq,J=9.6,7.6Hz),3.67(1H,dq,J=9.6,7.6Hz),3.52(1H,dq,J=9.6,7.6Hz),2.56(3H,s),2.46(3H,s),1.26(3H,t,J=7.6Hz),1.07(3H,t,J=7.6Hz).
质谱:357(M+23)+.
(12)使1.8g上述(11)得到的缩醛产物[1-11]和2.0g硫脲产物[1-8]悬浮在20mL乙醇-水(9∶1)混合溶剂中,在室温下加入1.0g对甲苯磺酸一水合物。在90度下搅拌12小时后,浓缩反应溶液,将残余物溶解于20mL甲醇中,进一步加入80mL乙醚。过滤分离生成的沉淀后,干燥,得到作为与对甲苯磺酸的混合物的目标化合物[1-12]1.8g。该混合物不用进一步纯化而用于下面的反应。
(13)将1.8g上述的混合物[1-12]溶解在10mL二甲基甲酰胺中,加入3.5g咪唑。在冰冷却下加入3.8g叔丁基二甲基氯硅烷后,在室温下搅拌3小时。加入水后,用乙酸乙酯萃取反应液。用水和饱和食盐水洗涤有机相后,用硫酸镁干燥。将其过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到0.53g褐色固体的甲硅烷基醚产物[1-13]。
上述式[1-13]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.51(1H,s),8.35(1H,s),8.12(1H,s),7.05(1H,s),4.85(2H,s),2.64(3H,s),2.48(3H,s),0.98(9H,s),0.17(6H,s).
质谱:461(M+1)+.
(14)将0.53g甲硅烷基醚产物[1-13]溶解在11mL氯仿中,在0度下加入0.58mL二异丙基乙胺和0.39mL 2-三甲基甲硅烷基乙氧基氯甲烷,在同一温度下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释得到的反应液之后,用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相。将其用硫酸镁干燥后,过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到橙色固体的0.33g SEM产物[1-14]和0.15g其位置异构物。
上述式[1-14]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.56(1H,d,J=1.2Hz),8.40(1H,d,J=1.2Hz),7.88(1H,s),6.87(1H,s),5.61(2H,s),4.86(2H,s),3.76-3.71(2H,m),2.62(3H,s),2.47(3H,s),1.03-0.97(2H,m),0.98(9H,s),0.15(6H,s),-0.02(9H,s).
质谱:591(M+1)+.
(15)将2.24g上述(14)得到的SEM产物[1-14]溶解在40mL氯仿中,在0度下加入1.10g间氯过苯甲酸。在同一温度下搅拌1.5小时后,用乙酸乙酯稀释得到的反应液。用饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤该反应液。再用饱和食盐水洗涤后,用硫酸镁干燥。将其过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到2.30g褐色油状物的亚砜产物[1-15]。
上述式[1-15]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.60(1H,d,J=1.6Hz),8.45(1H,d,J=1.6Hz),8.10(1H,s),7.22(1H,s),5.62(2H,s),4.88(2H,s),3.80-3.71(2H,m),3.00(3H,s),2.67(3H,s),1.08-1.01(2H,m),1.00(9H,s),0.18(6H,s),0.02(9H,s).
质谱:607(M+1)+.
(16)在0度下向117μL环己醇的四氢呋喃溶液0.5mL中加入63mg 60%氢化钠,在同一温度下搅拌10分钟。在0度下向该反应液中加入135mg上述(15)得到的亚砜产物[1-15]的四氢呋喃溶液2.0mL。在同一温度下搅拌30分钟后,用乙酸乙酯稀释得到的反应液。用饱和氯化铵水溶液、水以及饱和食盐水洗涤有机相。将其用硫酸镁干燥后,过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到59mg黄色油状物的醚产物[1-16]。
上述式[1-16]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.55(1H,d,J=1.6Hz),8.40(1H,d,J=1.6Hz),7.85(1H,s),6.84(1H,s),5.60(2H,s),5.12-5.02(1H,m),4.86(2H,s),3.75-3.70(2H,m),2.46(3H,s),2.15-2.06(2H,m),1.90-1.80(2H,m),1.70-1.10(6H,m),1.03-0.95(2H,m),0.98(9H,s),0.15(6H,s),-0.02(9H,s).
质谱:643(M+1)+.
(17)将59mg醚产物[1-16]溶解在0.92mL四氢呋喃中,在0度下加入四丁基氟化铵的1M四氢呋喃溶液140μL。在同一温度下将得到的反应液搅拌1小时后,加入10mL饱和氯化铵水溶液,用乙酸乙酯萃取,干燥。浓缩该萃取液,用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到49mg黄色油状物的[1-17]表示的化合物。
上述式[1-17]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.44(1H,d,J=1.2Hz),8.42(1H,brs),7.85(1H,s),6.83(1H,s),5.60(2H,s),5.15-5.05(1H,m),4.79(2H,s),3.73(2H,t,J=8.0H z),2.46(3H,s),2.15-2.05(2H,m),1.90-1.80(2H,m),1.70-1.55(2H,m),1.50-1.20(4H,m),1.01(2H,t,J=8.0Hz),-0.02(9H,s).
质谱:529(M+1)+.
(18)将16mg醇产物[1-17]溶解在0.5mL氯仿中,在0度下加入27μL二异丙基乙胺和7.3μL甲磺酰氯。在同一温度下搅拌1小时后,加入20μL N-甲基哌嗪以及22mg碳酸钾。在70度下搅拌1小时后,浓缩得到的反应液,用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到8.6mg黄色油状物的胺产物[1-18]。
上述式[1-18]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(1H,d,J=1.6Hz),8.40(1H,d,J=1.6Hz),7.86(1H,s),6.83(1H,s),5.60(2H,s),5.15-5.05(1H,m),3.72(2H,t,J=8.0Hz),3.68(2H,s),2.70-2.40(8H,m),2.46(3H,s),2.31(3H,s),2.15-2.05(2H,m),1.90-1.80(2H,m),1.80-1.20(6H,m),1.00(2H,t,J=8.0Hz),-0.02(9H,s).
质谱:611(M+1)+.
(19)将8.6mg上述胺[1-18]溶解在1mL三氟乙酸-水(9∶1)混合溶剂中,在室温下搅拌2小时。浓缩得到的反应液,从甲醇-乙醚中将得到的残渣固化,得到7.5mg黄色固体物的目标化合物[1]的三氟乙酸盐。
上述式[1]的三氟乙酸盐的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.1(1H,brs),8.48(1H,s),8.43(1H,s),8.36(1H,s),7.42(1H,s),5.01-4.93(1H,m),3.81(2H,s),3.50-3.30(4H,m)3.20-2.90(4H,m),2.77(3H,s),2.38(3H,s),2.01-1.92(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.60-1.20(6H,m).
质谱:481(M+1)+.
使424mg上述三氟乙酸盐悬浮在25mL氯仿中。加入25mL饱和碳酸氢钠水溶液,在室温下搅拌30分钟。浓缩有机相,将得到的残渣溶解在4mL甲醇中。在0度下向该溶液中加入4N盐酸-二_烷溶液2mL。在同一温度下搅拌5分钟后,浓缩反应液。将得到的残渣溶解在甲醇中后,加入乙醚,过滤得到生成的沉淀,得到351mg黄色固体物的目标化合物[1]。
上述式[1]的盐酸盐的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.63(1H,s),8.57(1H,s),8.41(1H,s),7.47(1H,s),5.02-4.93(1H,m),4.47(2H,brs),3.64(4H,brs),3.40(4H,brs),2.81(3H,s),2.39(3H,s),2.05-1.95(2H,m),1.81-1.70(2H,m),1.61-1.22(6H,m).
质谱:481(M+1)+.
另外,目标化合物[1]的盐酸盐还可以在室温下于甲醇中用4N盐酸-二_烷处理化合物[1-18],并且用上述的后处理来获得。
实施例2
下述式[2]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由16mg实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]和40mg N-乙酰哌嗪得到4.1mg黄色固体物的目标化合物[2]的三氟乙酸盐。
上述式[2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.53(1H,s),8.48(1H,s),8.37(1H,s),7.43(1H,s),5.01-4.91(1H,m),3.60-3.20(10H,m),2.38(3H,s),2.02-1.95(2H,m),2.01(3H,s),1.80-1.70(2H,m),1.61-1.21(6H,m).
质谱:509(M+1)+.
实施例3
下述式[3]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由16mg实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]和80μL 2M的二甲胺-四氢呋喃溶液得到6.6mg淡黄色固体物的目标化合物[3]的三氟乙酸盐。
上述式[3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.29(1H,brs),9.90(1H,brs),8.55(1H,brd,J=1.6Hz),8.51(1H,brd,J=1.6Hz),8.38(1H,s),7.44(1H,s),5.00-4.92(1H,m),4.39(2H,brs),2.79(6H,s),2.38(3H,s),2.04-1.96(2H,m),1.81-1.71(2H,m),1.62-1.24(6H,m).
质谱:426(M+1)+.
实施例4
下述式[4]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由13mg实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]和15μL环己胺得到0.78mg黄色固体物的目标化合物[4]的三氟乙酸盐。
上述式[4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.92(1H,brs),8.57-8.53(2H,m),8.38(1H,s),7.44(1H,s),5.00-4.92(1H,m),4.35-4.29(2H,m),3.12-2.99(1H,m),2.38(3H,s),2.12-1.94(4H,m),1.82-1.70(4H,m),1.65-1.04(12H,m).
质谱:480(M+1)+.
实施例5
下述式[5]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由13mg实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]和13μL哌啶得到0.54mg黄色固体物的目标化合物[5]的三氟乙酸盐。
上述式[5]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.64(1H,brs),8.55(1H,brs),8.52(1H,brs),8.38(1H,brs),7.44(1H,s),5.00-4.91(1H,m),4.41-4.37(2H,m),3.20-2.80(4H,m),2.38(3H,s),2.04-1.95(2H,m),1.84-1.20(14H,m).
质谱:466(M+1)+.
实施例6
下述式[6]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由15mg实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]和23μL十氢异喹啉得到4.6mg黄色固体物的目标化合物[6]的三氟乙酸盐。
上述式[6]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.29(1H,brs),8.55(1H,brs),8.52-8.49(1H,m),8.38(1H,s),7.44(1H,s),5.00-4.91(1H,m),4.45-4.35(2H,m),3.14-2.90(4H,m),2.38(3H,s),2.14-0.80(22H,m).
质谱:520(M+1)+.
实施例7
下述式[7]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由15mg实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]和27μL 4-苄基哌啶得到9.3mg黄色固体物的目标化合物[7]的三氟乙酸盐。
上述式[7]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.28(1H,brs),9.55(1H,brs),8.53(1H,brs),8.49(1H,brs),8.38(1H,s),7.44(1H,s),7.28(2H,brt,J=7.2Hz),7.23-7.13(3H,m),5.00-4.90(1H,m),4.37(2H,brs),3.47-3.36(2H,m),3.02-2.88(4H,m),2.38(3H,s),2.04-1.94(2H,m),1.82-1.64(5H,m),1.62-1.20(8H,m).
质谱:556(M+1)+.
实施例8-22
下述通式[8-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、或C3-C8环烷基,或者一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、环烷基以及脂肪族杂环基也可以被取代)的合成。
(1)将5mg实施例1-(17)得到的苄醇产物溶解在1mL氯仿中,在冰冷却下加入10μL N,N-二异丙基乙胺和3μL甲磺酰氯,在同一温度下搅拌1小时。向得到的反应液中加入1mL饱和碳酸氢钠水溶液,再向反应液中分别加入过量(50μL)的环丙胺(实施例8的情况)、异丙胺(实施例9的情况)、N-2-羟乙基-N-甲胺(实施例10的情况)、吡咯烷(实施例11的情况)、乙胺(实施例12的情况)、3-二甲基氨基吡咯烷(实施例13的情况)、3-羟基吡咯烷(实施例14的情况)、N-(环己基)-N-甲胺(实施例15的情况)、4-羟基哌啶(实施例16的情况)、环戊胺(实施例17的情况)、二甲胺(实施例18的情况)、4-羟基-3-甲基哌啶(实施例19的情况)、(2R,3R)-3-羟基-2-甲基吡咯烷(实施例20的情况)、2-羟基乙胺(实施例21的情况)、或2-二甲基氨基乙胺(实施例22的情况),在80度下搅拌3小时。将氯仿相加载到制备薄层硅胶上,纯化苄胺产物。
(2)在苄胺产物中加入三氟乙酸-水(10∶1)溶液,在室温下搅拌3小时,减压浓缩后,得到作为三氟乙酸盐的目标化合物[8]~[22](分别对应于下述实施例8~22)。目标化合物用LC-MS确认。
另外,实施例19使用的4-羟基-3-甲基哌嗪的合成方法记载于Heterocycles,43,1996,205中,另外,实施例20使用的3-羟基-2-甲基吡咯烷的合成方法记载在Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.,34,1999,125中。
表5
表6
表7
实施例23
下述式[23]:
表示的化合物的合成。
将实施例1-(17)得到的苄醇产物[1-17]溶解在三氟乙酸-水(10∶1)溶液中,在室温下搅拌3小时,减压浓缩,得到目标化合物[23]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:399(M+1)+.
实施例24
下述式[24]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(16)、(17)、(18)、(19)的方法由实施例1-(15)得到的亚砜产物[1-15]和顺-二环[3.2.1]-2-辛醇的钠盐得到目标化合物[24]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:507(M+1)+.
另外,上述的二环[3.2.1]-2-辛醇的合成方法记载于J.Am.Chem.Soc.,81,1959,4709中。
实施例25
下述式[25]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(16)、(17)、(18)、(19)的方法由实施例1-(15)得到的亚砜产物和反-二环[3.2.1]-2-辛醇的钠盐得到目标化合物[25]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:507(M+1)+.
另外,上述的二环[3.2.1]-2-辛醇的合成方法记载于J.Am.Chem.Soc.,81,1959,4709中。
实施例26
下述式[26]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(16)、(17)、(18)、(19)的方法由70mg实施例1-(15)得到的亚砜产物和4-环己烷二醇的钠盐得到黄色固体物的目标化合物[26]的三氟乙酸盐。
上述式[26]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.47(1H,brs),8.42(0.5H,brs),8.40(0.5H,brs),8.35(0.5H,s),8.35(0.5H,s),7.43-7.41(1H,m),5.06-5.00(0.5H,m),4.96-4.87(0.5H,m),3.69(2H,brs),3.50-3.20(5H,m),3.10-2.90(4H,m),2.77(3H,brs),2.39(3H,s),2.10-2.02(2H,m),1.94-1.82(2H,m),1.64-1.20(4H,m).
质谱:497(M+1)+.
实施例27
下述式[27]:
表示的化合物的合成。
(1)将实施例1-(15)得到的亚砜产物和苯酚溶解在二甲基甲酰胺中,在碳酸钾存在下加热到90度,搅拌3小时。将得到的反应液注入到饱和食盐水中,用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤,干燥后浓缩。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,按照1-(17)的方法,得到苄醇产物[27-1]。
上述化合物用LC-MS确认。
质谱:523(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)~(2)的方法,从苄醇产物[27-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[27]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:475(M+1)+.
实施例28-41
下述通式[28-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和2-氯苯酚得到[28-2]。
上述化合物用LC-MS确认。
质谱:556(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)~(2)的方法,由苄醇产物[28-2]和N-甲基哌嗪(实施例28的情况)、(2S)-2-羟甲基吡咯烷(实施例29的情况)、4-羟基哌啶(实施例30的情况)、(3S)-3-羟基吡咯烷(实施例31的情况)、乙胺(实施例32的情况)、(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷(实施例33的情况)、甲胺(实施例34的情况)、吡咯烷(实施例35的情况)、(3R)-3-羟基吡咯烷(实施例36的情况)、(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷(实施例37的情况)、N-2-羟乙基-N-甲胺(实施例38的情况)、二甲胺(实施例39的情况)、异丙胺(实施例40的情况)、或2-羟基乙胺(实施例41的情况)得到目标化合物[28]-[41]。目标化合物用LC-MS确认。
表8
表9
表10
实施例42
下述式[42]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和2-氟苯酚得到苄醇产物[42-1]。
上述[42-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:541(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,从苄醇产物[42-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[42]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:493(M+1)+.
实施例43
下述式[43]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和2,6-二氯苯酚得到苄醇产物[43-1]。
上述[43-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:591,593(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,从苄醇产物[43-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[43]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:543,545(M+1)+.
实施例44
下述式[44]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和2-三氟甲基苯酚得到苄醇产物[44-1]。
上述[44-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:591(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)~(2)的方法,从苄醇产物[44-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[44]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:543(M+1)+.
实施例45
下述式[45]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和2-氯-6-氟苯酚得到苄醇产物[45-1]。
上述[45-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:575(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)~(2)的方法,从苄醇产物[45-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[45]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:527(M+1)+.
实施例46
下述式[46]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和2,6-二甲基苯酚得到苄醇产物[46-1]。
上述[46-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:551(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)~(2)的方法,从苄醇产物[46-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[46]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:503(M+1)+.
实施例47~89
下述通式[47-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者Ra和Rb一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
(1)将实施例1-(15)得到的亚砜产物和环己胺溶解在二甲亚砜中,加热到90度,搅拌6小时。将得到的反应液冷却到室温,将其注入到水中,用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水、饱和食盐水洗涤,干燥后浓缩。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,按照1-(17)的方法,得到苄醇产物[47-2]。
上述式[47-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.46(1H,s),8.40(1H,s),7.72(1H,s),6.53(1H,s),5.60(2H,s),5.00(1.H,d、J=7.9Hz),4.77(2H,s),3.96-3.83(1H,m),3.76-3.68(2H,m),2.88-2.83(1H,m),2.34(3H,s),2.14-2.03(2H,m),1.83-1.17(8H,m),1.05-0.96(2H,m)0.02(9H,s).
(2)按照实施例8-22-(1)~(2)的方法,由苄醇产物[47-2]和异丙胺(实施例47的情况)、二环丙基甲胺(实施例48的情况)、2-氧代-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷(实施例49的情况)、吡咯烷(实施例50的情况)、环丙胺(实施例51的情况)、乙胺(实施例52的情况)、二甲胺(实施例53的情况)、N-2-羟乙基-N-甲胺(实施例54的情况)、N-甲基哌嗪(实施例55的情况)、1,4-二_烷-2-基甲胺(实施例56的情况)、四氢-2-呋喃甲基(实施例57的情况)、甲胺(实施例58的情况)、3-二甲基氨基甲基哌啶(实施例59的情况)、1-(四氢-2-呋喃基)乙胺(实施例60的情况)、4-羟基哌啶(实施例61的情况)、N-(环己基)-N-甲胺(实施例62的情况)、3-甲基-3-氧杂环丁胺(实施例63的情况)、(3R)-3-羟基吡咯烷(实施例64的情况)、(3S)-3-羟基吡咯烷(实施例65的情况)、(2R,3R)-3-羟基2-甲基吡咯烷(实施例66的情况)、3-乙酰基氨基吡咯烷(实施例67的情况)、N-(2-羟乙基)哌嗪(实施例68的情况)、N-苄基哌嗪(实施例69的情况)、N-Boc哌嗪(实施例70的情况)、4-乙酰基-4-苯基哌啶(实施例71的情况)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(实施例72的情况)、3-乙氧羰基哌啶(实施例73的情况)、吗啉(实施例74的情况)、4-(4-哌啶基)哌啶(实施例75的情况)、环戊胺(实施例76的情况)、2-羟基乙胺(实施例77的情况)、3-二甲基氨基吡咯烷(实施例78的情况)、2-二甲基氨基乙胺(实施例79的情况)、N-(1-甲基-2-哌啶基)甲基-N-甲胺(实施例80的情况)、1-(2-噻吩基)乙胺(实施例81的情况)、N-乙氧羰基哌嗪(实施例82的情况)、(2-甲基-4-噻唑基)甲胺(实施例83的情况)、N-(1-甲基-3-哌啶基)甲基-N-甲胺(实施例84的情况)、2-三氟甲基吡咯烷(实施例85的情况)、N-(4-甲基-2-噻唑甲基)-N-甲胺(实施例86的情况)、1-(4-甲基-2-噻唑基)乙胺(实施例87的情况)、4-(2-苯并_唑基)哌啶(实施例88的情况)、或3-乙氧羰基-4-哌啶酮(实施例89的情况)得到目标化合物[47]~[89](分别对应于实施例47~89)。目标化合物用LC-MS确认。
另外,实施例48使用的二环丙基甲胺的合成方法记载于J.Org.Chem.,60,1995,7718中、实施例49使用的2-氧代-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷的合成方法记载于J.Chem.Soc.Perkin.Trans.1,1977,874中、实施例59使用的3-二甲基氨基甲基哌啶的合成方法记载于Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.,37,2002,487中、实施例80使用的N-(1-甲基-2-哌啶基)甲基-N-甲胺的合成方法记载于J.Med.Chem.,35,1992,4334中、实施例87使用的1-(4-甲基-2-噻唑基)乙胺的合成方法记载于J.Chem.Soc.,1947,1372中。
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表18
表19
实施例90
下述式[90]:
表示的化合物的合成。
按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物和反-4-羟基环己胺以及N-甲基哌嗪得到目标化合物[90]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:496(M+1)+.
实施例91~104
下述通式[91-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者Ra和Rb一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
(1)按照实施例1-(16)、(17)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜[1-15]和环己硫醇的钠盐得到苄醇产物[91-2]。
上述[91-2]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:545(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,由苄醇产物[91-2]和乙胺(实施例91的情况)、N-(2-羟乙基)-N-甲胺(实施例92的情况)、吡咯烷(实施例93的情况)、3-二甲基氨基吡咯烷(实施例94的情况)、环丙胺(实施例95的情况)、异丙胺(实施例96的情况)、N-甲基哌嗪(实施例97的情况)、环戊胺(实施例98的情况)、2-羟基乙胺(实施例99的情况)、2-二甲基氨基乙胺(实施例100的情况)、N-(环己基)-N-甲胺(实施例101的情况)、甲胺(实施例102的情况)、二甲胺(实施例103的情况)、或4-羟基哌啶(实施例104的情况)得到目标化合物[91]~[104](分别与实施例91~104对应)。目标化合物用LC-MS确认。
表20
表21
表22
实施例105~118
下述通式[105-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者Ra和Rb一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物[1-15]和2-氯苯硫酚得到苄醇产物[105-2]。
上述[91-2]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:573(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,由苄醇产物[1051-2]和乙胺(实施例105的情况)、异丙胺(实施例106的情况)、甲胺(实施例107的情况)、4-羟基哌啶(实施例108的情况)、N-甲基哌嗪(实施例109的情况)、(2S)-2-羟甲基吡咯烷(实施例110的情况)、二甲胺(实施例111的情况)、2-羟基乙胺(实施例112的情况)、吡咯烷(实施例113的情况)、N-(2-羟乙基)-N-甲胺(实施例114的情况)、(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷(实施例115的情况)、(3S)-3-羟基吡咯烷(实施例116的情况)、(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷(实施例117的情况)、或(3R)-3-羟基吡咯烷(实施例118的情况)得到目标化合物[105]~[118](分别与实施例105~118对应)。目标化合物用LC-MS确认。
表23
表24
表25
表26
实施例119
下述式[119]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例27-(1)的方法,由实施例1-(15)得到的亚砜产物[1-15]和2,6-二氯苯硫酚得到苄醇产物[119-1]。
上述[119-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:607(M+1)+.
(2)按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,由苄醇产物[119-1]和N-甲基哌嗪得到目标化合物[119]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:559,561(M+1)+.
实施例120
下述式[120]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(7)、(8)的方法,由2-氨基吡啶得到硫脲产物[120-1]。
上述式[120-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.85(1H,brs),10.76(1H,brs),9.14(1H,brs),8.46-8.02(1H,m),8.06-7.98(1H,m),7.44-7.37(1H,m),7.33-7.26(1H,m).
(2)按照实施例1-(10)、(11)的方法,由4-氯-2-甲基硫代嘧啶得到α-溴代缩醛产物[120-2]。
上述式[120-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.49(1H,d,J=5.1Hz),7.08(1H,d,J=5.1Hz),5.04(1H,d,J=6.9Hz),4.80(1H,d,J=6.9Hz),3.83-3.46(4H,m),2.57(3H,m),1.25(3H,t,J=7.2Hz),1.07(3H,t,J=7.2Hz).
(3)按照实施例1-(12)、(14)、(15)、(16)的方法,由硫脲产物[120-1]和α-溴代缩醛产物[120-2]得到氨基噻唑产物[120-3]。
上述式[120-3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.50-8.42(1H,m),8.35-8.10(1H,m),8.08(1H,s),7.78-7.70(1H,m),7.40-7.3.5(1H,m),7.10-7.05(1H,m),7.05-7.00(1H,m),5.82(2H,s),5.10-5.00(1H,m),3.80-3.72(2H,m),2.20-2.10(2H,m),1.84-1.80(2H,m),1.70-1.60(2H,m),1.58-1.40(2H,m),1.38-1.20(2H,m),1.00-0.98(2H,m),0.02(9H,s).
质谱:484(M+1)+.
(4)将134mg氨基噻唑产物[120-3]溶解在10mL THF中,在-78度加入MeLi,升温到0度,搅拌30分钟。向其中加入水后,用95mg2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌处理。将得到的反应液在室温下搅拌30分钟后,用乙酸乙酯萃取。用氢氧化钠水溶液洗涤乙酸乙酯相,干燥、过滤、浓缩后,采用制备薄层色谱纯化,得到35mg甲基化产物[120-4]。
上述式[120-4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48-8.40(1H,m),8.05(1H,s),7.78-7.70(1H,m),7.40-7.38(1H,m),7.05-7.00(1H,m),6.98(1H,s),5.84(2H,s),5.10-5.00(1H,m),3.80-3.72(2H,m),2.42(3H,s),2.10-2.06(2H,m),1.90-1.80(2H,m),1.70-1.58(2H,m),1.48-1.20(4H,m),1.00-0.96(2H,m),0.02(9H,s).
质谱:498(M+1)+.
(5)按照实施例1-(19)的方法由35mg甲基化产物[120-4]得到24mg目标化合物[120]。
上述式[120]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.8(1H,brs),8.40-8.32(2H,m),7.80-7.74(1H,m),7.43(1H,s),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.05-7.00(1H,m),5.08-4.92(1H,m),2.38(3H,s),2.05-1.95(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.60-1.25(6H,m).
质谱:368(M+1)+.
实施例121
下述式[121]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(7)、(8)的方法,由5-溴-2-氨基吡啶得到硫脲产物[121-1]。
上述式[121-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.66(1H,brs),10.17(1H,brs),8.99(1H,brs),8.35(1H,d,J=2.8Hz),7.98(1H,dd,J=2.8,9.6Hz),7.14(1H,d,J=9.6Hz).
(2)按照实施例1-(12)的方法,由硫脲产物[121-1]和实施例1-(11)得到的缩醛产物[1-11]得到氨基噻唑产物[121-2]。
上述式[121-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.82(1H,brs),8.50(1H,d,J=2.0Hz),8.33(1H,s),7.95-7.92(1H,m),7.48(1H,s),7.09(1H,d,J=10Hz),2.55(3H,s),2.40(3H,s).
(3)将2.07g氨基噻唑产物[121-2]溶解在100mL二甲基甲酰胺中,在0℃下加入560mg 60%氢化钠。在同一温度下搅拌15分钟后,加入1.0mL氯甲基甲基醚。在同一温度下搅拌30分钟后,加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液。再加入100mL水,过滤得到生成的沉淀,干燥,得到2.2g黄色固体物的氨基噻唑的保护体[121-3-1]和[121-3-2](约2∶1)的位置异构体混合物。
上述式[121-3-1]或[121-3-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。主异构体[121-3-1],1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(1H,d,J=3.0,0.8Hz),8.07(1H,s),7.81(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.26(1H,d,J=8.8,3.0Hz),7.01(1H,s),5.80(2H,s),3.47(3H,s),2.62(3H,s),2.46(3H,s).
副异构体[121-3-2],1H-NMR(CDCl3)δ:8.52(1H,d,J=3.0,0.8Hz),7.81(1H,s),7.69(1H,dd,J=8.8,3.0Hz),7.02(1H,dd,J=8.8,0.8Hz),6.84(1H,s),5.53(2H,s),3.46(3H,s),2.61(3H,s),2.46(3H,s).
质谱:438,440(M+1)+.
(4)将2.2g氨基噻唑的保护体的位置异构体[121-3-1]和[121-3-2]溶解在100mL四氢呋喃中,在-78度下加入1.5M正丁基锂-己烷溶液9.0mL。在同一温度下搅拌1小时后,加入20mL饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取得到的反应液,用水和饱和食盐水洗涤有机相。将该有机相用硫酸镁干燥后,过滤,浓缩滤液。用硅胶柱层析纯化得到的残渣,得到1.7g褐色油状物的脱溴化物[121-4-1]和[121-4-2]的约2比1的位置异构体混合物。
上述式[121-4-1]或[121-4-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。主异构体[121-4-1],1H-NMR(CDCl3)δ:8.51-8.45(1H,m),8.09(1H,s),7.76-7.69(1H,m),7.34-7.29(1H,m)7.07-7.02(1H,m),7.00(1H,s),5.82(2H,s),3.49(3H,s),2.62(3H,s),2.45(3H,s).
副异构体[121-4-2],1H-NMR(CDCl3)δ:8.51-8.45(1H,m),7.82(1H,s),765-7.58(1H,m),7.15-7.10(1H,m),6.93-6.89(1H,m),6.84(1H,s),5.54(2H,s),3.47(3H,s),2.61(3H,s),2.45(3H,s).
质谱:360(M+1)+.
(5)按照实施例1-(15)、(16)、(19)的方法,由35mg脱溴化物[121-4]得到14.4mg黄色固体物的目标化合物[121]。
上述式[121]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.10(1H,brs),8.58(1H,s),8.39-8.32(1H,m),7.81(1H,ddd,J=8.0,6.8,1.8Hz),7.31(1H,s),7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.07(1H,dd,J=6.8,5.6Hz),3.70-3.40(2H,m),2.41(3H,brs),2.10-1.80(4H,m),1.52-1.26(4H,m).
质谱:383(M+1)+.
实施例122~124
下述通式[122-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者Ra和Rb一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
(1)将2-氯-4-吡啶羧酸溶解在甲醇中,向其中加入亚硫酰二氯,在80度下搅拌一夜。将得到的反应液浓缩后,注入到水中,用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液,用无水硫酸钠干燥后,除去溶剂,得到甲酯产物[122-2]。
上述式[122-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.55(1H,dd,J=0.8,4.8Hz),7.90-7.80(1H,m),7.78(1H,dd,J=1.2,4.8Hz),3.98(3H,s).
(2)将18g甲酯产物[122-2]和21mL二苯甲酮亚胺溶解在200mL甲苯中,向其中加入47g碳酸铯、1.2g乙酸钯、以及3.2g 2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘,在氮气氛围下在110度搅拌5小时。将得到的反应液冷却到0度,加入盐酸-甲醇溶液,在室温下搅拌3小时。减压下馏去溶剂,用水稀释,加入碳酸氢钠进行中和。用氯仿萃取水相,干燥,减压下馏去溶剂,从甲醇-乙醚中固化,得到4.6g 2-氨基吡啶产物[122-3]。
上述式[122-3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CD3OD)δ:8.17(1H,d,J=5.6Hz),7.16-7.06(1H,m),7.06-7.05(1H,m),3.92(3H,m).
(3)将900mg 2-氨基吡啶产物[122-3]溶解在THF中,冷却到-78度,加入450mg氢化铝锂,升温到0度。在同一温度下搅拌1小时后,加入硫酸钠十水合物,在室温下搅拌。硅藻土过滤得到的反应液,将滤液浓缩,得到苄醇产物。将其按照实施例1-(5)的方法得到1.6g苄醇的保护体[122-4]。
上述式[122-4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.00(1H,d,J=5.6Hz),7.69-7.64(4H,m),7.46-7.36(6H,m),6.58-6.56(2H,m),4.67(2H,s),1.12(9H,s).
(4)按照实施例1-(7)、(8)的方法,由1.6g苄醇的保护体[122-4]得到作为与苯甲酸甲酯的混合物的硫脲产物[122-5]2.0g。
上述式[122-5]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:11.03(1H,brs),8.18(1H,brs),8.12(1H,d,J=5.6Hz),7.67-7.64(4H,m),7.44-7.36(6H,m),6.90-6.80(2H,m),6.78(1H,s),4.72(2H,s),1.13(9H,s).
(5)按照实施例1-(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)的方法,由1.1g硫脲产物[122-5]和800mg缩醛产物[1-11]得到51mg苄醇产物[122-6]。
上述式[121-6]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,d,J=8.0Hz),7.82(1H,s),7.11(1H,s),6.91(1H,d,J=8.0Hz),6.80(1H,s),5.58(2H,s),5.12-5.03(1H,m),4.75(2H,s),3.75-3.60(2H,m),2.45(3H,s),2.15-1.12(10H,m),1.04-0.95(2H,m),0.03(9H,s).
(6)按照实施例8-22-(1)、(2)的方法,由苄醇产物[122-6]和N-乙基哌嗪(实施例122的情况)、二甲胺(实施例123的情况)、或4-羟基哌啶(实施例124的情况)得到目标化合物(分别对应于实施例122、123、124)。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:494(M+1)+.
质谱:425(M+1)+.
质谱:481(M+1)+.
实施例125
下述式[125]:
表示的化合物的合成。
(1)将255mg实施例121-(4)得到的化合物[121-4]溶解在5mLDMF和5mL甲醇的混合溶剂中,加入1.02mL三乙胺、54.8mg乙酸钯、以及127mg 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁,在一氧化碳氛围气下加热到70度,搅拌二天。用乙酸乙酯稀释得到的反应溶液后,用水洗涤,干燥、过滤、浓缩,用硅胶柱层析纯化,得到139mg甲酯产物[125-1]。
上述式[125-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:9.10(1H,s),8.40-8.38(1H,m),7.82(1H,s),7.10-7.08(1H,m),6.85(1H,s),5.60(2H,s),3.98(3H,s),3.50(3H,s),2.62(3H,s),2.48(3H,s).
质谱:418(M+1)+.
(2)将139mg实施例125-(1)得到的甲酯产物[125-1]溶解在4mLTHF和4mL甲醇的混合溶剂中,加入1N氢氧化钠水溶液1mL,在室温下搅拌8小时。将得到的反应液浓缩后,用2N盐酸调节成酸性,用氯仿-甲醇混合溶剂萃取,干燥、浓缩,得到羧酸产物[125-2]。
上述式[125-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:404(M+1)+.
(3)将实施例125-(2)得到的羧酸产物[125-2]溶解在5mL THF、1mL DMF的混合溶剂中,在室温下加入270mg N,N’-碳酰二咪唑,在同一温度下搅拌一夜。将得到的反应液进行冰冷却,再加入61mg硼氢化钠的水溶液1mL,在同一温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后,用乙酸乙酯萃取,用水洗涤后,干燥、浓缩。用硅胶柱层析纯化粗生成物,得到120mg苄醇产物[125-3]。
上述式[125-3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,s),7.80(1H,s),7.68-7.62(1H,m),7.12-7.10(2H,m),6.82(1H,m),5.50(2H,s),4.70(2H,s),3.42(3H,s),2.62(3H,s),2.42(3H,s).
(4)按照实施例1-(13)、(15)的方法,由是实施例125-(3)得到的苄醇产物[125-3]得到亚砜产物[125-4]。
上述式[125-4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(1H,s),8.82(1H,s),8.63-8.58(1H,m),7.12-7.09(1H,m),7.83(1H,s),5.54(2H,s),4.73(2H,s),3.45(3H,s),2.99(3H,s),2.45(3H,s),0.95(9H,s),0.14(6H,s).
(5)按照实施例1-(16)、(17)、(18)、(19)的方法,由实施例125-(4)得到的亚砜产物[125-4]和环己醇以及N-乙酰基哌嗪得到作为盐酸盐的目标化合物[125]。
上述式[125]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.8(1H,brs),10.7(1H,brs),8.46(1H,d,J=2.0Hz),8.31(1H,s),7.91(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.39(1H,s),7.16(1H,d,J=8.8Hz),5.02-4.92(1H,m),4.49-4.25(3H,m),4.05-3.95(1H,m),3.50-3.30(3H,m),3.12-2.82(3H,m),2.37(3H,s),2.02(3H,s),2.05-1.95(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.60-1.25(6H,m).
质谱:508(M+1)+.
实施例126
下述式[126]:
表示的化合物的合成。
按照实施例125的方法,由实施例125-(4)得到的亚砜产物[125-4]和环己醇以及N-乙酰基哌嗪得到目标化合物[126]。
上述式[126]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.9(1H,brs),8.53(1H,brs),8.36(1H,s),7.98(1H,brs),7.43(1H,s),7.19(1H,d,J=8.8Hz),5.05-4.95(1H,m),4.00-3.20(6H,m),2.90-2.80(4H,m),2.40(3H,s),2.10(3H,s),2.10-2.00(2H,m),1.82-1.72(2H,m),1.62-1.28(6H,m).
质谱:480(M+1)+.
实施例127
下述式[127]:
表示的化合物的合成。
按照实施例125的方法,由11.9mg实施例125-(3)得到的苄醇产物[125-3]和甲胺得到4.11mg目标化合物[127]。
上述式[127]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.93(1H,brs),9.25(1H,brs),8.49(1H,s),8.38(1H,s),7.95(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,s),7.18(1H,d,J=8.7Hz),4.95-5.05(1H,m),4.10(2H,brs)2.5-2.48(3H,brs),2.39(3H,s),1.98-2.01(2H,m),1.74-1.76(2H,m),1.20-1.62(6H,m).
质谱:411(M+1)+.
实施例128
下述式[128]:
表示的化合物的合成。
按照实施例27的方法,由实施例125得到的[125-4]的化合物和2-氯苯酚得到目标化合物[128]。目标化合物用LC-MS确认。
上述式[128]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:508(M+1)+.
实施例129
下述式[129]:
表示的化合物的合成。
按照实施例27的方法,由实施例125得到的[125-4]的化合物和2,4-二氯苯酚得到目标化合物[129]。目标化合物用LC-MS确认。
上述式[129]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:542(M+1)+.
实施例130
下述式[130]:
表示的化合物的合成。
按照实施例27的方法,由实施例125得到的[125-4]的化合物和2-氟苯酚得到目标化合物[130]。目标化合物用LC-MS确认。
上述式[130]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:492(M+1)+.
实施例131~144
下述通式[131-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者Ra和Rb一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
按照实施例47~89的方法,由实施例125得到的化合物[125-4]的化合物和(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷(实施例131的情况)、(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷(实施例132的情况)、2-甲氧羰基哌嗪(实施例133的情况)、4-羟甲基哌啶(实施例134的情况)、2-羟甲基哌啶(实施例135的情况)、3-羟基哌啶(实施例136的情况)、(2S)-2-羟甲基吡咯烷(实施例137的情况)、(2R)-2-羟甲基吡咯烷(实施例138的情况)、(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例139的情况)、(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(实施例140的情况)、3-羟甲基哌啶(实施例141的情况)、4-羟基-4-苯基哌啶(实施例142的情况)、N-2-吡啶基哌嗪(实施例143的情况)、或N-2-嘧啶基哌嗪(实施例144的情况)得到目标化合物[131]~[144](分别对应于实施例131~141)。目标化合物用LC-MS确认。
表27
表28
表29
实施例145
下述式[145]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例47~89-(1)的方法,由实施例125-(4)得到的亚砜产物[125-4]和反-4-氨基环己醇得到苄醇产物[145-1]。
质谱:543(M+1)+.
上述式[145-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:543(M+1)+.
(2)按照实施例1-(19)的方法,由苄醇产物[145-1]得到目标化合物[145]。目标化合物用LC-MS确认。
上述式[145]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:413(M+1)+.
实施例146
下述式[146]:
表示的化合物的合成。
按照实施例91~104的方法,由实施例125得到的[125-4]的化合物得到目标化合物[146]。目标化合物用LC-MS确认。
质谱:414(M+1)+.
实施例147
下述式[147]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(15)、(16)的方法,由160mg实施例121-(3)得到的化合物[121-3-1]得到76mg化合物[147-1]。
上述式[147-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.48(1H,s),8.05(1H,s),7.82-7.78(1H,m),7.06-7.00(1H,m),6.98(1H,m),5.80(2H,s),5.10-5.00(1H,m),3.25(3H,s),2.20(3H,s),2.18-2.10(2H,m),1.92-1.82(2H,m),1.65-1.20(6H,m).
质谱:490、492(M+1)+.
(2)将76mg化合物[147-1]和N-Boc哌嗪溶解在甲苯中,向其中加入叔丁醇钠、乙酸钯以及2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘,在氮气氛围下加热到100度。在同一温度下将得到的反应液搅拌一夜后,浓缩,然后用硅胶柱层析纯化,得到26mg偶合产物[147-2]。
上述式[147-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.16-8.14(1H,m),8.04(1H,s),7.40-7.36(1H,m),7.32-7.28(1H,m),6.92(1H,s),5.75(2H,s),5.10-5.00(1H,m),3.68-3.62(4H,m),3.48(3H,s),3.20-3.14(4H,m),2.04(3H,s),2.20-2.10(2H,M),1.90-1.80(2H,m),1.70-1.1.28(15H,m).
质谱:596(M+1)+.
(3)向上述化合物[147-2]中加入4N盐酸-二_烷溶液,在室温下搅拌2小时。将反应液的溶剂浓缩后,从甲醇-乙醚中使之固化,得到作为盐酸盐的目标化合物[147]。
上述式[147]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.5(1H,brs)、8.88(2H,brs),8.25(1H,s),8.10(1H,s),7.54(1H,dd,J=2.9,9.3Hz),7.34(1H,s),7.07(1H,d,J=9.3Hz),5.05-4.93(1H,m),3.38-3.30(4H,m),3.28-3.20(4H,m),2.36(3H,s),2.03-1.95(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.60-1.25(6H,m).
质谱:452(M+1)+.
实施例148
下述式[148]:
表示的化合物的合成。
将12mg实施例147得到的化合物[147]溶解在甲醇1mL-氯仿0.5mL中,加入福尔马林。向其中加入氯化锌-氰基硼氢化钠的甲醇溶液,在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液后,用氯仿萃取,干燥、过滤、浓缩。用制备薄层色谱纯化反应混合物,加入4N氯化氢-二_烷溶液。将反应液浓缩后,从甲醇-乙醚中使之固化,得到4mg作为盐酸盐的目标化合物[148]。
上述式[148]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.50(1H,brs),10.20(1H,brs),8.26(1H,s),8.11(1H,d,J=2.9Hz),7.55(1H,dd,J=2.9,8.7Hz),7.35(1H,s),7.07(1H,d,J=8.7Hz),5.30-4.30(1H,m),3.80-3.70(2H,m),3.55-3.45(2H,m),3.22-3.10(2H,m),3.10-3.00(2H,m),2.82(3H,d,J=4.9Hz),2.36(3H,s),2.10-1.91(2H,m),1.80-1.70(2H,m),1.60-1.30(6H,m).
质谱:466(M+1)+.
实施例149
下述式[149]:
表示的化合物的合成。
(1)在室温下向39.9g 2-氨基-6-甲基吡啶中加入200ml乙酸酐,在70度下搅拌2小、时。将得到的反应液浓缩后,用饱和碳酸氢钠水溶液中和,用乙酸乙酯萃取后,用饱和食盐水洗涤有机相。接着,将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后,浓缩滤液,得到60.6g下述乙酰胺产物[149-1]。
上述式[149-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDC13)δ:8.10(1H,brs),7.97(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),6.88(1H,d,J =8.0Hz),2.43(3H,s),2.17(3H,s).
质谱:151(M+1)+.
(2)将60.6g上述(1)得到的乙酰胺产物[149-1]在75度下溶解在600ml水中,在同一温度下用3小、时加入175g过锰酸钾。将得到的反应液进行硅藻土过滤后,将滤液浓缩。用浓盐酸将得到的反应混合物中和后,浓缩,得到下述羧酸产物[149-2]。
上述式[149-2]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:181(M+1)+.
(3)将上述(2)得到的羧酸产物[149-2]溶解在10%盐酸-甲醇溶液中,加热回流一夜。将得到的反应液浓缩后,用碳酸氢钠水溶液中和,用乙酸乙酯萃取,再用饱和食盐水洗涤有机相。接着,用无水硫酸钠干燥,过滤后,浓缩滤液。向得到的反应混合物中加入己烷,过滤得到生成的白色固体,干燥,得到16.5g下述酯产物[149-3]。
上述式[149-3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDC13)δ:7.48-7.60(2H,m),6.68(1H,d,J=8.0Hz),4.72(2H,brs),3.96(3H,s).
质谱:153(M+1)+.
(4)将5.19g上述(3)得到的酯产物[149-3]溶解在100mL四氢呋喃中,在冰冷却下加入1.55g氢化铝锂,在同一温度下搅拌1小时。向得到的反应液中加入硫酸钠十水合物后,在室温下搅拌一夜。硅藻土过滤后,浓缩滤液,得到2.78g下述醇产物[149-4]。
上述式[149-4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.42(1H,t,J=7.6Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz),6.41(1H,d,J=7.6Hz),4.59(2H,s),4.52(2H,brs).
质谱:125(M+1)+.
(5)按照实施例1-(7)、(8)的方法,由2.78g上述(4)得到的化合物[149-4]得到2.99g硫脲产物[149-5]。
上述式[149-5]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.58(1H,brs),10.48(1H,brs),8.84(1H,brs),7.74(1H,t,J=8.1Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),5.47(1H,t,J=5.9Hz),4.47(1H,d,J=5.9Hz).
质谱:184(M+1)+.
(6)按照实施例1-(11)、(12)、(13)、实施例122-(3)、实施例1-(15)的方法,由上述(5)得到的化合物[149-5]得到化合物[149-6]。
上述式[149-6]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:520(M+1)+.
(7)按照实施例1-(16)、1-(17)的方法,由化合物[149-6]得到化合物[149-7]。
上述式[149-7]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:7.81(1H,s)7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J =7.6Hz),6.87(1H,d,J=7.6Hz),6.28(1H,s),5.53(2H,s),5.01-5.14(1H,m),4.83(2H,s),3.49(1H,brs),3.47(3H,s),2.43(3H,s),2.01-2.15(2H,m),1.78-1.90(2H,m),1.20-1.72(6H,m).
质谱:442(M+1)+.
(8)按照实施例1-(18)、(19)的方法,由化合物[149-7]和甲胺得到作为盐酸盐的目标化合物[149]。
上述式[149]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.93(1H,brs),9.46(2H,brs),8.40(1H,s),7.86(1H,t,J=8.1Hz),7.50(1H,s),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.17(1H,d,J=8.1Hz),4.96-5.10(1H,m),4.28(2H,s),2.68(3H,s),2.39(3H,s),1.95-2.10(2H,m),1.64-1.82(2H,m),1.20-1.62(6H,m).
质谱:411(M+1)+.
实施例150
下述式[150]:
表示的化合物的合成。
按照实施例149-(8)的方法,由实施例149-(7)得到的化合物[149-7]和二甲胺得到作为盐酸盐的目标化合物[150]。
上述式[150]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.96(1H,brs),11.08(1H,brs),8.40(1H,s),7.87(1H,t,J=7.2Hz),7.49(1H,s),7.36(1H,d,J=7.2Hz),7.21(1H,d,J=7.2Hz),5.00-5.11(1H,m),4.40(2H,s),2.82(6H,s),2.39(3H,s),1.96-2.08(2H,m),1.68-1.82(2H,m),1.24-1.62(6H,m).
质谱:425(M+1)+.
实施例151
下述式[151]:
表示的化合物的合成。
在实施例149-(7)得到的化合物[149-7]中加入4N盐酸-二_烷溶液,在室温下搅拌17小时后,除去溶剂,得到目标化合物[151]。
上述式[151]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.95(1H,brs),8.43(1H,s),7.78(1H,t,J=8.1Hz),7.51(1H,s),7.13(1H,d,J =8.1Hz),7.02(1H,d,J=8.1Hz),4.75-5.26(1H,m),4.64(2H,s),2.40(3H,s),2.00-2.14(2H,m),1.72-1.86(2H,m),1.20-1.66(6H,m).
质谱:396(M-1)+.
实施例152
下述式[152]:
表示的化合物的合成。
按照实施例149-(7)、(8)的方法,由59mg实施例149-(6)得到的化合物[149-6]、77μL环庚醇以及甲胺得到4.4mg黄色固体物的目标化合物[152]的三氟乙酸盐。
上述式[152]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.81(1H,brs),9.05(2H,brs),8.33(1H,s),7.85(1H,brdd,J=8.4,6.8Hz),7.40(1H,s),7.13(1H,brdd,J=9.2,7.6Hz),5.18(1H,brs),4.31(2H,s),2.73(3H,s),2.37(3H,s),2.08-1.94(2H,m),1.82-1.40(10H,m).
质谱:425(M+1)+.
实施例153
下述式[153]:
表示的化合物的合成。
按照实施例27-(1)、149-(7)、(8)的方法,由实施例149-(6)得到的化合物[149-6]和2-氯苯酚以及甲胺得到作为盐酸盐的目标化合物[153]。
上述式[153]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.86(1H,brs),9.42(2H,brs),8.35(1H,s),7.13-7.87(8H,m),4.16-4.19(2H,m),2.61-2.64(3H,m),2.36(3H,s).
质谱:439(M+1)+.
实施例154
下述式[154]:
表示的化合物的合成。
按照实施例47-(1)、149-(7)、(8)的方法,由54mg实施例149-(6)得到的化合物[149-6]、73μL环己胺得到36mg淡黄色固体物的目标化合物[154]的三氟乙酸盐。
上述式[154]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.2(1H,brs),10.4(1H,brs),8.66(1H,brs),8.55(1H,brs),7.92(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.32-7.20(3H,m),4.40(2H,s),4.05-3.85(1H,m),2.89(6H,s),2.37(3H,s),2.00-1.88(2H,m),1.82-1.72(2H,m),1.66-1.56(1H,m),1.48-1.16(5H,m).
质谱:424(M+1)+.
实施例155
下述式[155]:
表示的化合物的合成。
按照实施例47-(1)、149-(7)、(8)的方法,由54mg实施例149-(6)得到的化合物[149-6]和73μL环己胺得到13.2mg黄色固体物的目标化合物[155]的三氟乙酸盐。
上述式[155]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:9.13(2H,brs),8.47(1H,brs),7.88(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.26-7.06(3H,m),4.29(2H,brs),3.95-3.75(1H,m),2.66(3H,s),2.34(3H,s),2.02-1.88(2H,m),1.82-1.70(2H,m),1.66-1.56(1H,m),1.46-1.12(5H,m).
质谱:410(M+1)+.
实施例156
下述式[156]:
表示的化合物的合成。
(1)将50mL二异丙胺溶解在200mL THF中,冷却到-78度后,滴加207mL 1.59M的正丁基锂己烷溶液。在冰冷却下搅拌1小时后,将得到的反应溶液冷却到-78度,将28mL丙酸甲酯用50mL THF稀释后滴加到上述反应混合物中。在同一温度下搅拌1小时后,将31mL甲酸乙酯用50mL THF稀释后滴加到上述反应混合物中。搅拌1小时后,加入水,升温到室温。用乙醚洗涤后,在冰冷却下向水相中加入6N盐酸60mL,用二氯甲烷萃取,用硫酸钠干燥,过滤后浓缩,得到粗生成物的[156-1]。[156-1]不用进一步纯化而直接用于下面的反应。
(2)将15g硫脲溶解在100mL乙醇中,滴加14mL碘甲烷后,进行加热回流。搅拌30分钟后,浓缩,用乙醚-甲醇混合溶剂洗涤,得到白色粉末的[156-2]。
上述式[156-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.82(4H,brs),2.58(3H,s).
(3)将25g[156-2]溶解在50mL 5N氢氧化钠水溶液和25mL水中之后,将(1)得到的[156-1]的化合物用50mL乙醇稀释后加入。加热回流下搅拌一夜,然后在冰冷却下加入50mL乙酸,过滤得到生成的白色结晶,得到15g[156-3]的化合物。
上述式[156-3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:7.65(1H,s),2.40(3H,s),1.80(3H,s).
质谱:157(M+1)+.
(4)将15g[156-3]的化合物溶解在50mL磷酰氯中,在120度下搅拌2小时。将反应液加到碎冰中,用氯仿萃取,过滤,浓缩后,用硅胶柱层析纯化,得到13g目标化合物[156-4]。
上述式[156-4]表示的化合物的波谱数据如下所示。
质谱:175(M+1)+.
(5)按照实施例1-(10)、(11)、实施例121-(2)、(3)的方法,由上述(4)得到的化合物[156-4]和实施例121-(1)得到的硫脲[121-1]得到氨基噻唑的保护体[156-5-1]和[156-5-2]。
上述式[156-5-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.55(1H,s),8.29(1H,s),8.02(1H,s)7.82-7.80(1H,m),7.30-7.26(1H,m),5.80(2H,s),3.50(3H,s),2.62(3H,s),2.42(3H,s).
质谱:438,440(M+1)+.
上述式[156-5-2]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.55(1H,s),8.26(1H,s),7.70-7.66(1H,m),7.60(1H,s),7.04-7.00(1H,m),5.58(2H,s),3.50(3H,s),2.62(3H,s),2.40(3H,s).
质谱:438,440(M+1)+.
(6)按照实施例1-(15)、(16)的方法,由化合物[156-5-1]得到化合物[156-6]。
(7)将化合物[156-6]溶解在THF-甲醇混合溶剂中,加入载钯活性炭,在氢气氛围下在室温搅拌一夜。过滤,浓缩后,用制备薄层色谱纯化,得到脱溴产物[156-7]。
上述式[156-7]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.30-8.20(1H,m),8.25(1H,s),8.05(1H,s),7.80-7.70(1H,m),7.36-7.30(1H,m),7.10-7.04(1H,m),5.80(2H,s),5.02-4.92(1H,m),3.50(3H,s),2.42(3H,s),2.20-2.10(2H,m),1.90-1.80(2H,m),1.75-1.58(2H,m),1.58-1.40(2H,m),1.20-1.10(2H,m).
(8)将化合物[156-7]溶解在氯仿-甲醇混合溶剂中,加入4N氯化氢-二_烷溶液,在室温下搅拌。减压除去溶剂,从甲醇-乙醚中固化,得到目标化合物[156]。
上述式[156]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.6(1H,s),8.50-8.46(1H,m),8.32(1H,s),8.07(1H,s),7.78-7.72(1H,m),7.12-7.10(1H,m),7.00-6.95(1H,m),4.92-4.83(1H,m),2.38(3H,s),2.09-2.00(2H,m),1.82-1.72(2H,m),1.63-1.20(6H,m).
质谱:368(M+1)+.
实施例157
下述式[157]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(12)、(14)、(15)、(16)、实施例125-(1)、(2)、(3)的方法,由实施例156得到的化合物[156-4]和实施例121得到的化合物[121-1]得到苄醇产物[157-1]。
上述式[157-1]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(1H,s),8.25(1H,s),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.62(1H,s),7.14(1H,d,J=8.0Hz),5.60(2H,s),5.08-4.97(1H,m),4.70(2H,s),3.78-3.71(2H,m),2.40(3H,s),2.20-1.30(10H,m),1.04-0.98(2H,m),0.01(9H,s).
质谱:528(M+1)+.
(2)按照实施例1-(18)、(19)的方法,由上述(1)得到的化合物[157-1]和4-羟基哌啶得到目标化合物[157]。
上述式[157]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.25(1H,s),8.21(1H,s),7.93(1H,s),7.65(1H,d,J=8.4Hz),6.91(1H,d,J=8.4Hz),5.05-4.95(1H,m),3.71(1H,brs),3.50(2H,s),2.85-2.70(2H,m),2.43(3H,s),2.28-1.12(16H,m).
质谱:481(M+1)+.
实施例158~163
下述通式[158-1]:
表示的化合物(其中,Ra和Rb相同或不同,为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、或脂肪族杂环基,或者Ra和Rb一起形成脂肪族杂环基,该低级烷基、脂肪族杂环基以及环烷基也可以被取代)的合成。
按照实施例8~22的方法,由实施例157得到的化合物[157-1]和吗啉(实施例158的情况)、二乙胺(实施例159的情况)、二甲胺(实施例160的情况)、哌啶(实施例161的情况)、N-甲基哌嗪(实施例162的情况)、或N-乙基哌嗪(实施例163的情况)得到作为盐酸盐的目标化合物[158]~[163](分别对应于实施例158~163)。目标化合物用LC-MS确认。
表30
表31
实施例164
下述式[164]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例147、148的方法,由实施例156得到的化合物[156-6]得到作为盐酸盐的目标化合物[164]。
上述式[164]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.5(1H,brs),10.2(1H,brs),8.29(1H,s),8.14(1H,d,J=2.2Hz),8.02(1H,s),7.54(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),4.95-4.85(1H,m),3.85-3.80(2H,m),3.52-3.42(2H,m),3.20-3.00(4H,m),2.80(3H,d,J=4.4H z),2.35(3H,s),2.20-1.95(2H,m),1.78-1.68(2H,m),1.60-1.20(6H,m).
质谱:466(M+1)+.
实施例165
下述式[165]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(15)、47-(1)的方法,由实施例156-(5)得到的化合物[156-5-1]得到化合物[165-1]。
上述式[165-1]表示的化合物用MS确认。
质谱:503(M+1)+.
(2)按照实施例147、148的方法,由上述(1)得到的化合物[165-1]得到黄色固体的目标化合物[165]。
上述式[165]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:10.6(1H,brs),8.26(1H,brs),8.08(1H,s),7.98-7.93(1H,m),7.60(1H,dd,J=9.2,3.5Hz),7.12(1H,d,J=9.2Hz),3.98-3.86(1H,m),3.80-3.72(2H,m),3.56-3.04(6H,m),2.82(3H,d,J=4.4Hz),2.36(3H,s),2.00-1.20(12H,m).
质谱:479(M+1)+
实施例166
下述式[166]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(12)、(14)、(15)、47的方法,由实施例121得到的化合物[121-1]和[121-2]得到目标化合物[166]。
上述式[166]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.03(1H,brs),9.04(1H,brs),8.59(1H,brs),8.30-8.22(2H,m),8.01(1H,s),7.95-7.93(2H,m),7.79-7.75(1H,m),7.40-7.28(3H,m),7.15(1H,d,J=8.1Hz),7.01-6.98(1H,m),4.96(2H,s).
质谱:444(M+1)+.
实施例167
下述式[167]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(12)、(13)、(14)、(15)、(16)、(17)的方法,由实施例1-(8)得到的化合物[1-8]和实施例121-(2)得到的化合物[121-2]得到化合物[167-1]。
上述式[167-1]表示的化合物用LC-MS确认。
质谱:517(M+1)+.
(2)按照实施例1-(18)、(19)的方法,由上述(1)得到的化合物[167-1]得到目标化合物[167]。
上述式[167]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.64(1H,s),8.56(1H,s),8.50(1H,d,J=5.4Hz),8.46(1H,s),7.58(1H,d,J=5.4Hz),5.08-5.20(1H,m),4.46(2H,s),3.35-4.35(12H,m),2.80(3H,s),1.98-2.12(2H,m),1.64-1.78(2H,m).
质谱:469(M+1)+.
实施例168
下述式[168]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由实施例167-(1)得到的化合物[167-1]和N-乙酰基哌嗪得到目标化合物[168]。
上述式[168]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:11.28(1H,brs),8.64(1H,s),8.56(1H,s),8.50(1H,d,J=5.4Hz),8.46(1H,s),7.8(1H,d,J=5.4Hz),5.08-5.21(1H,m),4.44(2H,s),2.90-4.30(12H,m),1.98-2.50(2H,m),2.02(3H,s),1.60-1.78(2H,m).
质谱:497(M+1)+.
实施例169
下述式[169]:
表示的化合物的合成。
(1)按照实施例1-(12)、1-(13)、1-(14)、1-(15)、实施例47、实施例1-(17)的方法,由实施例121得到的化合物[120-2]和实施例122得到的化合物[122-5]得到化合物[169-1]。
上述式[169-1]表示的化合物用LC-MS确认。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.45(1H,d,J=5.2Hz),8.19(1H,d,J=5.2Hz),7.67(1H,s),7.10(1H,s),6.91-6.90(1H,m),6.61(1H,d,J=5.3Hz),5.55(2H,s),5.05(1H,d,J=8.0Hz),4.73(2H,s),3.93-3.82(1H,m),3.45(3H,s),2.13-1.09(10H,m).
(2)按照实施例1-(18)、(19)的方法,由上述(1)得到的化合物[169-1]得到化合物[169-2]。
上述式[169-2]表示的化合物用LC-MS确认。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(1H,d,J=5.2Hz),8.21(1H,d,J=5.2Hz),7.66(1H,s),7.10(1H,s),6.93(1H,d,J=5.2Hz),6.91(1H,d,J=5.2Hz),5.54(2H,s),5.05(1H,d,J=7.6Hz),3.93-3.82(1H,m),3.49(2H,s),3.47(3H,s),2.93-2.89(4H,m),2.50-2.38(4H,m),2.12-1.09(10H,m).
(3)将上述(2)得到的化合物[169-2]溶解在氯仿中,在三乙胺存在下,与异氰酸苄酯反应。将反应液注入到饱和碳酸氢钠溶液中,用氯仿萃取,干燥,浓缩后,用制备薄层色谱纯化,得到化合物[169-3]。
上述式[169-3]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.43(1H,d,J=5.2Hz),8.21(1H,d,J=5.2Hz),7.66(1H,s),7.35-7.28(5H,m),7.09(1H,s),6.92(1H,dd,J=1.6,5.2Hz),6.61(1H,d,J=5.2Hz),5.54(2H,s),5.04(1H,d,J=7.6Hz),4.68(1H,t,J=5.6Hz),4.43(2H,d,J=5.6Hz),3.92-3.83(1H,m),3.51(2H,s),3.46(3H,s),3.41-3.40(4H,m),2.47-2.45(4H,m),2.10-1.19(10H,m).
(4)将上述(3)得到的化合物[169-3]溶解在甲醇中,加入4N氯化氢-二_烷溶液,在室温下搅拌数小时。浓缩反应液,从甲醇-乙醚中固化,得到作为盐酸盐的目标化合物[169]。
上述式[169]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.58(1H,brs),8.44(1H,brs),8.18(1H,brs),7.38-7.13(8H,m),4.43-4.30(2H,m),4.26-4.22(2H,m),4.17-4.02(2H,m),3.72-2.91(7H,m),2.03-1.92(2H,m),1.86-1.70(2H,m),1.68-1.57(1H,m),1.45-1.09(5H,m).
质谱:584(M+1)+.
实施例170
下述式[170]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由实施例169得到的化合物[169-1]和哌啶-4-羧酸二甲酰胺得到目标化合物[170]。
上述式[170]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(1H,d,J =5.2Hz),8.21(1H,d,J=5.7Hz),8.01(1H,s),6.99-6.91(2H,m),6.79(1H,d,J=5.2Hz),5.13(1H,brs),3.94-3.84(1H,m),3.51(2H,s),3.05(3H,s),2.95(3H,s),3.00-2.89(2H,m),2.58-2.46(1H,m)、2.14-2.00(4H,m),1.95-1.85(2H,m),1.84-1.53(5H,m),1.52-1.40(2H,m),1.33-1.18(3H,m).
质谱:521(M+1)+.
实施例171
下述式[171]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由实施例169得到的化合物[169-1]和N-苄基哌嗪得到目标化合物[171]。
上述式[171]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.60(1H,br),8.33(1H,br),8.14(1H,br),7.55(1H,br),7.41-7.30(5H,m),7.16-7.12(2H,m),4.30(2H,br)、3.95-3.43(3H,m),3.40-3.25(4H,m),3.20-2.90(4H,m),2.00-1.83(2H,m),1.82-1.58(2H,m),1.68-1.57(1H,m),1.47-1.10(5H,m).
质谱:541(M+1)+.
实施例172
下述式[172]:
表示的化合物的合成。
按照实施例1-(18)、(19)的方法,由实施例169得到的化合物[169-1]和N-乙酰基哌嗪得到目标化合物[172]。
上述式[172]表示的化合物的波谱数据如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:8.61(1H,br),8.53(1H,s),8.22(1H,br),7.99-7.97(1H,m),7.30(1H,br),7.23(1H,d,J=8.4Hz),4.50-4.30(3H,m),4.03-4.00(1H,m),3.87-3.20(3H,m),3.17-2.84(4H,m),2.06(3H,s),2.00-1.83(2H,m),1.82-1.58(2H,m),1.68-1.57(1H,m),1.47-1.10(5H,m).
质谱:493(M+1)+.
工业实用性
本发明的化合物由于具有优异的Cdk4和/或Cdk6选择性抑制作用,因此,在医药领域作为安全性高的抗肿瘤药是有用的。
Claims (13)
1.通式[I]表示的化合物或其可药用盐或酯,
[式中,
X为O、S、NH或CH2;
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5相同或不同,为CH或N,并且Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个为N;
Z1和Z2相同或不同,为CH或N;
n为1~3的任意整数;
R1为C3-C8环烷基、C6-C10芳基、选自<取代基组α1>的脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者选自<取代基组α2>的双环型脂肪族饱和烃基(其中,该环烷基、芳基、脂肪族杂环基或芳香族杂环基、或者双环型脂肪族饱和烃基可以用选自下述1)到3):
1)低级烷基;
2)选自<取代基组β>的取代基;以及
3)用选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基;
中的1个或多个相同或不同的取代基取代;
R2和R3相同或不同,为氢原子、低级烷基、低级烯基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、选自<取代基组α3>的芳香族杂环基或选自<取代基组β>的取代基(其中,该低级烷基、低级烯基、环烷基、芳基、或芳香族杂环基可以用选自从<取代基组β>中选择的取代基中的1个或多个相同或不同的取代基取代);
R4为氢原子、低级烷基、C3-C6环烷基、选自<取代基组β>的取代基、或-W1-W2[其中,W1选自下述任意的基团
其中,k1为0~5的任意整数,k2、k4、k5以及k6相同或不同,为0~4的任意整数,k3为0或1的整数,R’和R”相同或不同,为氢原子或低级烷基;
W2为氢原子、低级烷基、C3-C8环烷基、选自<取代基组β>的取代基、C6-C10芳基、选自<取代基组γ1>的脂肪族杂环基、或选自<取代基组γ2>的芳香族杂环基(其中,该低级烷基、环烷基、芳基、脂肪族杂环基、或芳香族杂环基可以用选自下述1)到6):
1)低级烷基、
2)C3-C6环烷基、
3)选自<取代基组β>的取代基、
4)用选自<取代基组β>的取代基取代的低级烷基、
5)选自<取代基组δ>的取代基、以及
6)用选自<取代基组δ>的取代基取代的低级烷基
中的1个或多个相同或不同的取代基取代,另外,W2为低级烷基时,该烷基中的任意一个碳原子可以形成螺杂环;另外,W1为
并且k1为0时,W2不是选自<取代基组β>的取代基)];
<取代基组α1>、<取代基组α2>、<取代基组α3>、<取代基组β>、<取代基组γ1>、<取代基组γ2>以及<取代基组δ>定义如下。
<取代基组α1>:
<取代基组α2>:
<取代基组α3>:
<取代基组β>:
卤原子、OH、OR、CF3、CN、NH2、NHR、NRaRb、NHCOR、NRaCORb、NHCO2R、NRaCO2Rb、NHCONHR、NHSO2R、CONH2、CONHR、CONRaRb、COR、COCF3、CO2R、OCOR、OCO2R、OCONRaRb、SO3R、SO2NH2、SO2NHR、以及SO2NRaRb(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基)
<取代基组γ1>:
(其中,结合在构成脂肪族杂环基的同一碳原子上的2个氢原子可以一起形成氧代基)
<取代基组γ2>
<取代基组δ>
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或酯,其中,Y1为N,Y2、Y3和Y5为CH,Y4为CH或N,并且Z1和Z2为N。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐或酯,其中,R2和R3相同或不同,为氢原子或甲基(其中,R2和R3中至少一个为甲基)。
5.权利要求4所述的化合物或其可药用盐或酯,其中,R4的取代位置为4位、5位或6位,并且n为1。
6.权利要求5所述的化合物或其可药用盐或酯,其中,<取代基组β>为卤原子、OH、CF3、NH2、NHR、NRaRb、NHCOR、CONHR、CONRaRb、COR以及CO2R(其中,R、Ra和Rb相同或不同,为低级烷基)。
10.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或酯,其为
5-[2-(环己氧基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己氧基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(3-二甲基氨基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(乙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(3-二甲基氨基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(异丙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(2-羟乙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(乙氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(异丙基氨基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、(2S)-5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-{5-[(2-羟乙基)甲基氨基]甲基-2-吡嗪基}氨基-1,3-噻唑、(3R)-5-[2-(2-氯苯硫基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(3-羟基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡嗪基]氨基-1,3-噻唑、5-[2-(环己氧基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基-2-吡啶基]氨基-1,3-噻唑、或(2S)-5-[2-(环己基氨基)-6-甲基-4-嘧啶基]-2-[5-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)甲基-2-吡啶基]氨基-1,3-噻唑。
11.一种药物组合物,其特征在于,含有1种或1种以上权利要求1所述的化合物作为有效成分,还含有可药用载体或稀释剂。
12.一种Cdk4和/或Cdk6选择性抑制剂,其特征在于,含有1种或1种以上权利要求1所述的化合物作为有效成分,还含有可药用载体或稀释剂。
13.一种抗癌药,其特征在于,含有1种或1种以上权利要求1所述的化合物作为有效成分,还含有可药用载体或稀释剂。
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Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20070072562A (ko) * | 2004-10-29 | 2007-07-04 | 반유 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 오로라 a 선택적 억제 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘유도체 |
CA2637172A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyridin-2-amine derivatives and their use as glucokinase activators |
JP2008081492A (ja) * | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
MX2009003456A (es) * | 2006-10-02 | 2009-04-14 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina cinasa. |
GB0805477D0 (en) * | 2008-03-26 | 2008-04-30 | Univ Nottingham | Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents |
CA2722007A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Five-membered ring compound |
CA2815330A1 (en) * | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
KR102125923B1 (ko) | 2013-10-24 | 2020-06-24 | 삼성전자 주식회사 | 전자 장치의 운영체제 업그레이드 방법 및 장치 |
BR112017001058A2 (pt) * | 2014-07-24 | 2018-06-26 | Beta Pharma, Inc | inibidores derivados de 2-h-indazole como quinase ciclina dependente (cdk) e seus usos terapêuticos |
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TW201940166A (zh) * | 2018-01-29 | 2019-10-16 | 美商貝達醫藥公司 | 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途 |
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Family Cites Families (7)
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---|---|---|---|---|
US6958333B1 (en) * | 1999-07-26 | 2005-10-25 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Biarylurea derivatives |
HUP0202682A3 (en) | 1999-09-10 | 2003-03-28 | Merck & Co Inc | Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use |
AU2001230026A1 (en) * | 2000-02-04 | 2001-08-14 | Novo-Nordisk A/S | 2,4-diaminothiazole derivatives |
CN100355751C (zh) * | 2000-03-29 | 2007-12-19 | 西克拉塞尔有限公司 | 2-取代的4-杂芳基-嘧啶、其组合物及其用途 |
ATE276257T1 (de) * | 2000-06-30 | 2004-10-15 | Banyu Pharma Co Ltd | Pyrazinonderivate |
ATE315555T1 (de) * | 2001-05-11 | 2006-02-15 | Pfizer Prod Inc | Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren |
ATE552003T1 (de) * | 2002-10-29 | 2012-04-15 | Msd Kk | Chinoxalinderivate |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101857575A (zh) * | 2009-04-07 | 2010-10-13 | 上海合全药业有限公司 | 2-氨基-5-甲基吡嗪的工业化制备方法 |
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