CN1310179A - 作为impdh抑制剂的草酰胺 - Google Patents

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I·R·奇尔弗德
R·M·麦克奇奈尔
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Abstract

公开了下列通式化合物，其中R1－R8如说明书所定义,和其药学上可接受的盐。所公开的草酰胺衍生物是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。它们能够用作药物,尤其用于治疗免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤和癌症。它们能够单独使用或者与其它治疗学上的活性试剂如免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗炎剂、抗真菌剂和/或抗血管过度增生剂联合使用。

Description

作为IMPDH抑制剂的草酰胺
本发明涉及新颖的草酰胺衍生物、它们的制备方法、含有这些衍生物的药物制剂和这些衍生物作为药物的用途。确切地说，本发明涉及新颖的草酰胺衍生物，它们是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。
肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)是参与鸟嘌呤核苷酸从头合成的酶。该酶催化肌苷-5’-一磷酸(IMP)的依赖于NAD的氧化作用，生成黄苷-5’-一磷酸，该氧化作用是鸟嘌呤核苷酸合成中的限速步骤。由于该酶在鸟嘌呤核苷酸生物合成中的关键作用，该酶代表了抑制剂研究的重要目标，该抑制剂在涉及IMPDH病程的治疗中将被用作治疗剂。
鸟嘌呤核苷酸的从头合成对B-和T-淋巴细胞是特别重要的，为后者提供充足的核苷酸水平，以支持对有丝分裂原或抗原产生增殖性应答[Wu,J.C.《药物发现与设计展望》2,185-204,(1994)]。IMPDH抑制作用因此是诱人的目标，用以选择性地抑制免疫系统。IMPDH抑制剂是已知的[Pankiewicz,K.W.,Exp.Opin.Ther.Patents.,9,55-65,(1999)]，非竞争性抑制剂霉酚酸(MPA)已被证实可抑制B-和T-细胞对有丝分裂原或抗原产生应答[Allison,A.C.和Eugui,E.M.,Transplant.Proc.,25,8-18,(1993)]。MPA因此已被用作免疫抑制剂。
人们还认识到，IMPDH在其它快速增殖性细胞内发挥作用，例如肿瘤细胞系，提示IMPDH抑制作用也是抗癌化学疗法的目标[Nagai,M.等,51,3886-3890,(1990)]。
IMPDH抑制作用还显示出在某些支持病毒复制的细胞系内的病毒复制中发挥作用[Pankiewicz,K.W.,Exp.Opin.Ther.Patents.,9,55-65,(1999)]。例如，利巴韦林是广谱抗病毒剂，已被美国食品与药品管理局批准以气雾剂方式使用，用于治疗婴儿由呼吸道合胞病毒引起的严重呼吸感染，也用作丙型肝炎病毒感染患者的治疗剂，此时与干扰素联合使用[Patterson,J.L.和Fernandez-Larsson,R.《传染病评论》12,1139-1146,(1990)；McHutchison,J.G.等《新英格兰医学杂志》339,1549-1550,(1998)]。利巴韦林在细胞内转化为利巴韦林-5’-一磷酸，后者是IMPDH抑制剂。
另外，IMPDH抑制剂利巴韦林和MPA已经显示可抑制黄热病毒(RNA病毒)的复制，MPA已经证实可体外抑制乙型肝炎病毒(DNA病毒)的复制，这些都支持了这些抑制剂的广泛抗病毒活性[Neyts,J.等《抗病毒研究》30,125-132,(1996)；Gong,Z.J.等《病毒性肝炎杂志》6,229-236,(1999)]。此外，MPA已经显示在体外和动物模型内都可加强核苷类似物的抗病毒作用[Neyts,J.和De Clercq,E.《国际抗病毒报导》7,134-136,(1999)]。这些观察结果都说明，IMPDH抑制剂可用作广谱抗病毒剂。
IMPDH抑制剂因此将具有作为免疫抑制剂、抗癌剂和抗病毒剂的治疗潜力。具体来说，这样的化合物可用于移植排斥的治疗、癌症的治疗，作为抗病毒剂还可用于病毒性疾病的治疗，例如逆转录病毒感染和丙型肝炎病毒感染(单独或者联合其它抗病毒剂，例如干扰素或其衍生物，例如与聚乙二醇的共轭物)。
由本发明所提供的新颖的草酰胺衍生物是通式(Ⅰ)化合物：
Figure A0110490600671
其中
R1代表杂环基；
R2代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基或氰基；
R3代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基；
R4代表氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基；
R5代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基；
R6代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基；
R7代表氢或未取代的低级烷基；
R8代表氢或未取代的低级烷基；
或者R4与R8以及它们所连接的氮原子一起代表杂环基；
和其药学上可接受的盐。
由本发明所提供的草酰胺衍生物是肌苷一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂。它们能够用作药物，尤其用于治疗免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤和癌症。它们能够单独使用，或者与其它治疗学上的活性试剂联合使用，例如免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗炎剂、抗真菌剂和/或抗血管过度增生剂。
确切地说，本发明的化合物和含有它们的组合物可用作化疗剂、病毒复制抑制剂和免疫系统调节剂，能够用于治疗病毒性疾病，例如逆转录病毒感染和丙型肝炎病毒感染(单独或者联合其它抗病毒剂，例如干扰素或其衍生物，例如与聚乙二醇的共轭物)；炎性疾病，例如骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征；血管过度增生性疾病，例如再狭窄、狭窄和动脉粥样硬化；癌症，例如淋巴瘤和白血病；作为免疫抑制剂用于治疗自体免疫性疾病、移植物抗宿主疾病和移植排斥。
具有抗病毒作用和/或免疫抑制性质的本发明化合物特别可用于治疗HCV感染。
本文所用的术语“低级烷基”指直链或支链烷基，含有至多10个碳原子，优选为1至8个碳原子，更优选为1至6个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基和1,1-二甲基乙基；并且任选地被下列基团中的一个或多个取代，例如氰基、卤素、羧基、羟基，
低级烷氧基、低级环烷氧基、芳氧基、杂环氧基、杂环基-(低级烷氧基)-芳基-氨基-草酰-氧基，
低级烷氧基-羰基，
芳基、芳基-羰基-氨基-芳基、低级烷基-羰基-氨基-芳基，
杂环基、低级烷基-杂环基，
低级环烷基、低级链烯基、低级炔基，
氨基、一-或二-(低级烷基)氨基、低级环烷基氨基、芳基氨基、杂环基氨基、低级烷基-芳基-低级烷基-氨基、低级烷氧基-羰基-氨基、低级链烯基-羰基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、二-(芳基)-低级烷基-羰基-氨基、低级烷基-磺酰-低级烷基-羰基-氨基、低级环烷基-低级烷基-羰基-氨基、杂环基-低级烷基-羰基-氨基、低级烷氧基-低级烷基-羰基-氨基、二-芳基-低级烷基-羰基-氨基、芳基-羰基-氨基、低级烷基-芳基-羰基-氨基、三-(低级烷基)-芳基-羰基-氨基、一-或二-(低级烷氧基)-芳基-羰基-氨基、二-(低级烷基)-氨基-芳基-羰基-氨基、低级烷基-羰基-氨基-芳基-羰基-氨基、杂环基-芳基-羰基-氨基、低级环烷基-羰基-氨基、一-或四-(低级烷基)-低级环烷基-羰基-氨基、杂环基-羰基-氨基、一-或二-(低级烷基)-杂环基-羰基-氨基、三-(低级烷基)-芳基-草酰-氨基，
低级烷基-氨基甲酰基、芳基-氨基甲酰基，
硫代、低级烷硫基、低级环烷硫基、芳硫基、杂环硫基、低级烷基磺酰、低级环烷基磺酰、芳基磺酰、杂环基磺酰。
当存在不止一个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的，例如三氟甲基、三苯甲基、1-[1-甲基-1-[甲基甲酰基]-2-苯基]乙基或2-[1-羟基-3-环己基]。
术语“未取代的低级烷基”指如上所定义的烷基，其中不存在取代基。
术语“低级链烯基”指含有2至7个碳原子的链烯基，例如烯丙基、乙烯基和丁烯基。
术语“低级炔基”指含有2至7个碳原子的炔基，例如炔丙基或丁炔基。
术语“低级环烷基”单独或以“低级环烷基-低级烷基”的联合方式指含有3至10个碳原子、优选为3至7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基，它们可以任选地被例如低级烷基、羧基、羟基或芳基中的一个或多个取代，或者任选地是苯并稠合的，例如与芳基。当存在不止一个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。环丙基甲基、2-环丁基-乙基和3-环己基-丙基是低级环烷基-低级烷基的例子。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“低级烷氧基”表示任选被取代的如上所定义的低级烷基，它通过氧原子键合，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。适合的取代基是可用于“低级烷基”的那些。
术语“芳基”单独或以“芳基-低级烷基”的联合方式指苯基或萘基，任选地是苯并稠合的，例如与低级环烷基环进行苯并稠合，和/或任选地被下列基团中的一个或多个取代，例如卤素，
氰基、羧基，
低级烷基-硫代、硝基，
氧代、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、芳氧基、杂环氧基，
低级烷基-杂环基、杂环基，
低级烷氧基-羰基、低级烷基-羰基、杂环基-羰基、低级烷基-杂环基-羰基，
氨磺酰、低级烷基-氨磺酰，
硫代、低级烷硫基、低级环烷硫基、芳硫基、杂环硫基、低级烷基-磺酰、低级环烷基磺酰、芳基磺酰、杂环基-磺酰，
氨基、一-或二-(低级烷基)氨基、低级烷基-磺酰-氨基、二-(低级烷基)-杂环基-氨基、低级烷基-羰基-氨基、(低级烷基-羰基)(低级烷基)-氨基、低级烷氧基-羰基-氨基、芳基-羰基-氨基，
一-或二-(低级烷基)-氨基甲酰基、芳基-氨基甲酰基，
低级烷基、芳基-低级烷基、氨基-低级烷基、杂环基-低级烷基、低级烷氧基-羰基-低级烷基、低级烷基-氨磺酰-低级烷基、芳基-磺酰-氨基-低级烷基、低级烷基-磺酰-氨基-低级烷基、低级烷氧基-羰基-氨基-低级烷基、杂环基-氧基-羰基-氨基-低级烷基、芳氧基-羰基-氨基-低级烷基、低级烷基-羰基-氨基-低级烷基、低级烷氧基-羰基-(低级烷基)-氨基-低级烷基、低级烷基-氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基-芳基-羰基-氨基-低级烷基、芳基-氨基甲酰基-低级烷基、低级环烷基-羰基-氨基-低级烷基、杂环基-羰基-氨基低级烷基或芳基-羰基-氨基-低级烷基。当存在不止一个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的，例如1-(3-甲氧基-4-噁唑基)苯基、1-(3-氯-4-甲氧基)苯基、1-(3-氯-4-甲基)苯基和1-(3-氟-4-甲基)苯基。
上列相同取代基适用于所有含有“任选被取代的苯基……”的术语。
术语“芳氧基”表示如上所定义的芳基，它通过氧原子键合，例如苯氧基等。
本文所用的术语“杂环基”单独或以“杂环基-低级烷基”的联合形式指饱和、不饱和或部分饱和的单环或二环的环系，含有一个或多个选自氮、硫和氧的杂原子；它通过环系内的碳原子(C-连接)或氮原子(N-连接)与分子的其余部分连接，并且任选地以与如上所定义的芳基相同的方式被取代和/或被氧桥取代。当存在不止一个取代基时，每个取代基可以是相同或不同的。
杂环基的例子是噁唑基、异噁唑基、呋喃基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、二氢吡喃基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、二氢噁唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、四唑基、吡咯烷酮基、(N-氧化物)-吡啶基、吡咯基、三唑基(例如1,2,4-三唑基)、吡唑基、苯并三唑基、哌啶基、吗啉基、噻唑基、吡啶基、二氢噻唑基、咪唑烷基、吡唑啉基、苯并噻吩基、哌嗪基、咪唑基、噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑基)和苯并噻唑基。
任何存在于侧链中的官能团(即反应性基团)可以用本身已知的保护基团加以保护，例如《有机合成中的保护基团》第2版所述，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,John Wiley＆Sons,New York，NY,1991。例如，氨基能够被叔丁氧基羰基、甲酰基、三苯甲基、苄氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、2-(联苯基)异丙氧基-羰基或异冰片基氧基羰基保护起来，或者是苯二甲酰亚氨基的形式；或者羟基能够被叔丁基二甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、4-甲氧基苄基或苄基保护起来；或者羧基能够以酯的形式被保护起来，例如甲基或叔丁基酯。保护基团可以保留在最终的化合物中，或者任选地通过本领域已知的技术除去。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，因此可以存在外消旋物和外消旋混合物、单一的对映体、非对映混合物和个别的非对映体。此外，若本发明化合物含有烯属双键，则它可以具有(E)或(Z)构型。而且，每个手性中心可以是R或S构型。本发明包含这些化合物的所有这样的异构形式。
式(Ⅰ)化合物的例子显示在下表1a和1b中：
                                    表1a
Figure A0110490600731
Figure A0110490600741
Figure A0110490600751
Figure A0110490600771
Figure A0110490600801
Figure A0110490600821
Figure A0110490600841
表1b
Figure A0110490600851
Figure A0110490600861
Figure A0110490600871
优选的式(Ⅰ)化合物是其中R2、R3、R5和R6中至少一个不是氢的那些。
此外，优选的式(Ⅰ)化合物是其中R1代表任选被取代的噁唑环的那些。
特别优选的式(Ⅰ)化合物是根据通式(Ⅸ)的那些：
Figure A0110490600872
其中
R2至R8是如上所定义的；
R9是氢、低级烷基、芳基-低级烷基；
R10是氢。
更确切地说，优选的式(Ⅰ)化合物是根据通式(Ⅸ)的那些，其中
R2是甲氧基或氯；
R3是氢；
R4是杂环基、芳基或任选被取代的支链低级烷基；
R5是氢；
R6是氢；
R7是氢；
R8是氢；
R9是氢；
R10是氢。
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据下列通式的那些：
Figure A0110490600881
Figure A0110490600882
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，m=1至5，
R12是杂环基或芳基，其前提条件是R12不代表4-氟苯基。
特别优选的式(Ⅺa)或(Ⅺb)化合物是如下那些，其中：
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢，其中R12是任选被取代的苯基和任选被取代的杂芳基，其前提条件是R12不代表4-氟苯基。
这样的化合物例子列在表1c中。
                          表1c
Figure A0110490600891
Figure A0110490600901
Figure A0110490600911
Figure A0110490600931
Figure A0110490600941
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据通式(Ⅻ)的那些：
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11、R13、R14、R15、R16、R17和R18是H或低级烷基，
R19是烷基、环烷基、杂环基烷基或芳基烷基。
特别优选的式(Ⅻ)化合物是如下那些，其中：
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
这样的化合物例子列在下表1d中。
表1d
Figure A0110490600961
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据通式(ⅩⅢ)的那些：
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11、R13、R14、R15、R16、R17和R18是H或低级烷基，
R20是烷基、环烷基、芳基、杂环基。
特别优选的式(ⅩⅢ)化合物是如下那些，其中：
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
这样的化合物例子列在下表1e中。
                     表1e
Figure A0110490600972
Figure A0110490601011
Figure A0110490601021
Figure A0110490601031
Figure A0110490601051
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据通式(ⅩⅧ)的那些：
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，
Ra、Rb是低级烷基，或者Ra与Rb以及它们所连接的碳原子一起构成3至7元碳环，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基，
Z是O、S或NR28，
其中R28是H或低级烷基。
进一步优选的式ⅩⅧ化合物是根据下列通式的那些：
Figure A0110490601063
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1,m=1至5，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
特别优选的式(ⅩⅣ)化合物是如下那些，其中：
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
这样的化合物例子列在下表1f1中。
                           表1f1
Figure A0110490601071
Figure A0110490601081
Figure A0110490601131
Figure A0110490601161
进一步优选的式ⅩⅧ化合物是根据通式ⅩⅨ的那些：
Figure A0110490601171
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，
Ra、Rb是低级烷基，或者Ra与Rb以及它们所连接的碳原子一起构成3至7元碳环，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
特别优选的式(ⅩⅨ)化合物是其中R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢的那些。
这样的化合物例子列在下表1f2中。
                      表1f2
Figure A0110490601172
Figure A0110490601181
Figure A0110490601191
Figure A0110490601201
进一步优选的式(ⅩⅧ)化合物是根据通式ⅩⅩ的那些：
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11、R13和R28是H或低级烷基，
n=0或1，
Ra、Rb是低级烷基，或者Ra与Rb以及它们所连接的碳原子一起构成3至7元碳环，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
特别优选的式(ⅩⅩ)化合物是其中R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢，R28是氢或甲基的那些。
这样的化合物例子列在下表1f3中。
表1f3
Figure A0110490601211
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据通式ⅩⅤ的那些：
Figure A0110490601212
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，
R21是任选被取代的烷基、环烷基、苯基、杂环基，
任选被取代的环烷基烷基、苯基烷基或杂环基烷基，
任选被取代的烷基羰基、环烷基羰基、苯基羰基、杂环基羰基，
任选被取代的烷基磺酰、环烷基磺酰、苯基磺酰、杂环基磺酰。
特别优选的式(ⅩⅤ)化合物还有其中R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢的那些。
这样的化合物例子列在下表1g中。
表1g
Figure A0110490601231
Figure A0110490601251
Figure A0110490601261
Figure A0110490601271
Figure A0110490601281
Figure A0110490601291
Figure A0110490601311
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据通式ⅩⅥ的那些：
Figure A0110490601342
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10和R13是如上所定义的，
R22、R23、R24、R25和R26是H或低级烷基，
R27是烷基、芳基或杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基。
特别优选的式(ⅩⅥ)化合物是其中R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R13、R22、R23、R24、R25和R26是氢的那些。
这样的化合物例子列在下表1h中。
表1h
Figure A0110490601351
特别优选的式(Ⅰ)化合物也是根据通式ⅩⅤⅡ的那些：
Figure A0110490601361
其中R2、R3、R5、R6、R7和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
特别优选的式(ⅩⅦ)化合物是如下那些，其中：
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢，R12是任选被取代的苯基或
Figure A0110490601362
其中R21同上。
这样的化合物例子列在下表1i中。
表1i
Figure A0110490601371
式(Ⅳ)和(Ⅷ)化合物是前述过程中的中间体，它们是新颖的，也是由本发明所提供的。反应方案A
Figure A0110490601372
根据反应方案A，第一步包括式(Ⅱ)化合物与诸如氯乙醛酸甲酯(methyl chlorooxoacetate)等活化草酰基衍生物的偶联，得到式(Ⅲ)化合物。反应可以以常规方式进行：适当的是在反应条件下为惰性的有机溶剂中，在有机碱的存在下，在约0℃至约室温下。适合的溶剂包括卤代烃，例如二氯甲烷。可以采用的有机碱例如可以提到吡啶和三(低级烷基)胺，例如三乙胺。
随后，式(Ⅲ)化合物的水解得到式(Ⅳ)的酸化合物，该反应可以这样进行，在适合的溶剂系统中，例如含水甲醇，用碱金属氢氧化物溶液处理，例如氢氧化钠。
或者，式(Ⅱ)化合物可以与氯乙醛酸叔丁酯偶联，然后用酸处理，除去叔丁基，得到式(Ⅳ)化合物。
然后在盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺的存在下，利用标准的肽偶联剂，例如羟基苯并三唑，将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)的胺化合物偶联，得到式(Ⅰ)的草酰胺化合物。
该偶联步骤后，所得化合物的R基团可以进一步按照本领域已知的技术加以改性，例如官能团可以被改变和/或与其它基团连接。反应方案B
根据反应方案B，第一步包括式(Ⅵ)化合物与诸如氯乙醛酸甲酯等活化草酰基衍生物的偶联，得到式(Ⅶ)化合物。反应方式与上述从式(Ⅱ)化合物生成式(Ⅲ)化合物相同。
随后，式(Ⅶ)化合物的水解得到式(Ⅷ)的酸化合物，该水解同上述式(Ⅲ)化合物的水解。
或者，式(Ⅵ)化合物可以与氯乙醛酸叔丁酯偶联，然后用酸处理，除去叔丁基，得到式(Ⅷ)化合物。
在上述式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物偶联的条件下，将式(Ⅷ)化合物与式(Ⅴ)的胺化合物偶联，得到式(Ⅸ)的草酰胺化合物。
该偶联步骤后，所得化合物的R基团可以进一步按照本领域已知的技术加以改性，例如官能团可以被改变和/或与其它基团连接。反应方案C
或者，式(Ⅰ)化合物是这样制备的，在盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺的存在下，利用标准的肽偶联剂，例如羟基苯并三唑，将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅹ)的草酰胺酸(oxalamic acid)化合物偶联，得到式(Ⅰ)的草酰胺化合物。
该偶联步骤后，所得化合物的R基团可以进一步按照本领域已知的技术加以改性，例如官能团可以被改变和/或与其它基团连接。
如上所述，式(Ⅰ)化合物及其盐是体外与体内的IMPDH酶抑制剂，可用于IMPDH介导的病症或疾病的控制或预防。
利用Carr报导的改进方法能够测定IMPDH活性(S.Carr等《生物化学杂志》268,p.27286(1993))，其公开内容引用在此作为参考文献。用分光光度法测量IMPDH活性，即在340nm下监测由于NAD还原生成NADH(ε340是6220M-1 cm-1)所引起的吸光度增加。IMPDH反应混合物含有0.1M Tris pH 8.0、0.1M KCl、1mM DTT、3mM EDTA、100mM IMP和100mM NAD。加入IMPDH(人Ⅱ型)引发反应，以IMPDH四聚物计，测定中的最终浓度在1nM与5nM之间。在37℃下，监测吸光度在340nm下的线性增加45分钟测量最初速率。在96孔平皿中利用Spectromax 190(Molecular Devices)分光光度计进行读数，最终的反应体积为200μl。
关于抑制剂测定分析，将化合物溶于DMSO，最终浓度为10mM，取5μl加入到最初的反应混合物中，得到DMSO的最终浓度为2.5％。加入IMPDH引发酶反应，如上测量最初速率。IC50测定是这样进行的，在10种浓度抑制剂的存在下测量最初速率，利用由Softmax pro软件(Molecular Devices)拟合的4参数曲线拟合数据。
在上述测定中测试的本发明优选化合物具有高达500nM、即0.5μM的IC50值。
优选的式(Ⅰ)化合物的IC50值的具体例子列在下表2中：
表2
Figure A0110490601431
酸性式(Ⅰ)化合物能够与无机碱和有机碱生成药学上可接受的盐，无机碱例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁等；有机碱例如N-乙基哌啶、二苄胺等。碱性式(Ⅰ)化合物能够与无机酸和有机酸生成药学上可接受的盐，无机酸例如氢卤酸(例如盐酸和氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸等；有机酸例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等。盐的生成和分离能够按照本领域已知的方法进行。
由本发明所提供的草酰胺衍生物(即式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐)可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂能够通过肠内方式给药，例如口服，例如以片剂、包衣片、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式，或者经鼻给药，例如以鼻用喷雾剂的形式。它们也能够通过直肠方式给药，例如以栓剂的形式，或者通过肠胃外方式给药(例如肌内、静脉内或皮下)，例如以注射溶液的形式。
关于药物制剂的制备，可将草酰胺衍生物与治疗学上的惰性、无机或有机载体进行配制。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐，例如作为片剂、包衣片、锭剂和硬明胶胶囊的载体。适合于软明胶胶囊的载体例如为植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。不过因活性成分的性质而异，软明胶胶囊一般不需要载体。适合于溶液和糖浆剂制备的载体例如为水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。适合于注射溶液制备的载体例如为水、盐水、醇、多元醇、甘油、植物油等。适合于栓剂制备的载体例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。本发明的药物制剂也可以是缓释制剂或其它适当的制剂。
药物制剂也可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以含有其它治疗学上的活性物质，例如免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗真菌剂、抗炎剂和/或抗血管过度增生剂。优选可以与本发明化合物一起使用的试剂是干扰素或其衍生物，例如与聚乙二醇的共轭物。
含有式(Ⅰ)化合物或其盐和治疗学上可接受的载体的药物以及该药物的制备方法也是本发明的目的。该方法包括将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐与治疗学上的惰性载体原料一起制成盖仑给药剂型，如果需要的话，还有一种或多种其它治疗学上的活性物质。
本发明的进一步目的包括由本发明所提供的草酰胺衍生物在下列疾病治疗中的用途：免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤或癌症。剂量可以在宽泛的范围内变化，当然在各种特定情况中将根据个体需要进行调整。在单一疗法和/或联合疗法中，优选的剂量水平为约0.01至约100mg/kg体重/天(优选为0.5-75mg/kg/天)，每天给药约1-5次。活性成分可以与载体原料结合。典型的制剂将含有约5％-95％活性化合物(w/w)(优选为约20％-80％活性化合物)。每日剂量可以分单次或多次给药。
本发明的化合物和组合物可以用在单一疗法和/或联合疗法中，也就是说，治疗可以结合一种或多种其它治疗学上的活性物质给药而进行。当治疗是联合疗法时，这种给药可以与本发明草酰胺衍生物同时或先后进行。本文所用的同时给药包括所结合或联合的试剂一起给药，或者彼此先后给药。
不言而喻的是，本文所称的治疗延及对现有病症的预防及治疗。本文所用的疾病或病症的治疗也包括预防、抑制、退化、逆转、减轻或缓解疾病或病症或它们的临床症状。本文所用的术语“受治疗者”指动物，包括人和其它哺乳动物。
下列实施例阐述本发明。
关于原料，它们是已知的化合物，有些可以从供应商处购买。其它已知的原料及其类似物可以按照本领域熟知的方法制备。可从供应商处得到的化合物例子和对其它化合物及其类似物的合成的引证如下：
式(Ⅱ)化合物和式(Ⅵ)化合物是从供应商处得到的(例如4-(5-噁唑基)苯胺，Maybridge目录号DFP 00120)，或者按照专利申请公开说明书WO 974002所公开的方法制备，或者按照Palacz等提供的方法制备，《FEBS快报》1984,176(2),365-370。
式(Ⅴ)化合物是从供应商处得到的(例如叔丁胺，Aldrich目录号B8,920-5；枯基胺，TCI-US目录号C1293)，或者按照Kazuo Achiwa等提供的方法制备，《化学与药学公报》1998,46(4),697-670。
式(Ⅹ)化合物按照Minisci等提供的方法制备，《有机化学杂志》1995,60(17),5430-5433。
商业上可得到的试剂例子包括实施例7、10和11所用的那些(分别是2-甲氧基-4-硝基苯甲酸，Aldrich目录号42,291-6；叔丁基乙酸，Aldrich目录号B8,840-3；对甲苯甲醛，Aldrich目录号T3,560-2)。
在Bruker DRX 400MHz分光计上记录NMR光谱，探针温度设为300K。
“(M+；EI)”表示质谱是在电子碰撞(EI)条件下记录的，仪器是THERMOQUEST MAT95 S，光源温度为200℃。其它质谱是在电子喷射电离光谱(ESI)条件下记录的，仪器为下列之一：
a)THERMOQUEST SSQ 7000(溶剂：含0.085％TFA的90％乙腈/水；流速：100微升/分钟；毛细管250℃；喷射电压5KV；鞘气体80psi)，或
b)LC-MS系统(液相色谱-质谱联用)THERMOQUEST TSQ7000 ELECTROSPRAY或MICROMASS PLATFORMELECTROSPRAY(溶剂：含0.1％TFA的水或含0.085％TFA的90％乙腈/水或含0.085％TFA的乙腈)。
除非另有指定，在MS(ES)柱上记录的质谱数值指(M+H)+值，表示为(M+；EI)者除外。实施例1N-叔丁基-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601461
将26mg(0.1mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、15mg(0.2mmol)叔丁胺、28mg(0.15mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与15mg(0.11mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑的1ml二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌4小时，然后用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸、饱和碳酸氢钠和水洗涤。所得溶液经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物用二乙醚/汽油(1∶1)研制，过滤收集，得到11mg N-叔丁基-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e318.0[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)将5.7g(30mmol)3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯胺和3.33g(33mmol)三乙胺溶于50ml二氯甲烷，溶液冷却至0℃。滴加3.86g(31.5mmol)甲基草酰氯的10ml二氯甲烷溶液，所得混合物搅拌1小时，然后用2M盐酸洗涤。过滤收集所沉淀的固体，用二氯甲烷和水洗涤，得到6.2g N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸甲酯，为黄色固体。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.88(3H,s),3.94(3H,s),7.48(1H,s),7.58(1H,dd),7.65(1H,d),7.68(1H,d)),8.39(1H,s),10.92(1H,s).
ⅱ)将6.2g(22.46mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸甲酯和1.2g(30mmol)氢氧化钠在240ml甲醇/水(1∶1)中回流2小时，然后冷却，过滤，用2M盐酸酸化。过滤收集所沉淀的固体，用水、丙酮和二乙醚洗涤，得到5.1g N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸，为淡黄色固体。MS:m/e 262.9[M+H]+
或者，N-叔丁基-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺可以如下制备：
将95mg(0.5mmol)3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯胺、73mg(0.5mmol)N-叔丁基草酰胺酸、134mg(0.7mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与75mg(0.55mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑的4ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌18小时。所得混合物用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物用汽油研制，过滤收集，得到N-叔丁基-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为淡黄色固体。MS:318[M+H]+
实施例2
[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯
将2.04g(7.79mmol)如上实施例1所述制备的N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、1.9g(8.56mmol)(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯、1.8g(9.4mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1.3g(9.6mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑在30ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌20小时。过滤收集所得沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到1.8g[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。MS:m/e 466 M+
实施例3
N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐
Figure A0110490601482
在室温下，将15mg(0.032mmol)如上实施例2所述制备的[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯溶于1ml二氯甲烷与1ml三氟乙酸，经过5分钟。溶液蒸发至干，残余物用二乙醚研制，过滤收集，得到11mg N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐，为白色固体。MS:m/e408[M+H+MeCN]+
实施例4
N-[3-(苯甲酰氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
将29mg(0.21mmol)苯甲酰氯加入到100mg(0.21mmol)如上实施例3所述制备的N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐与46mg(0.46mmol)三乙胺的2ml二甲基甲酰胺与5ml二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌18小时。溶液用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。用二乙醚研制后，得到45mg N-[3-(苯甲酰氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 471.0[M+H]+
实施例5
N-[3-[(苯磺酰氨基)甲基]苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601501
按类似于实施例4所述方式，但是用苯磺酰氯代替苯甲酰氯，得到N-[3-[(苯磺酰氨基)甲基]苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 507[M+H]+
实施例6
[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸甲酯
Figure A0110490601502
按类似于实施例4所述方式，但是用氯甲酸甲酯代替苯甲酰氯，得到[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸甲酯，为白色固体。MS:m/e 425[M+H]+实施例7N-叔丁基-N’-[3-甲氧基-4-(4-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601511
将371mg(1mmol)N-[4-(溴乙酰)-3-甲氧基苯基]-N’-叔丁基草酰胺与315mg(5mmol)甲酸铵的混合物在10ml甲酸中回流4小时，然后冷却，蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用2M氢氧化钠洗涤，经硫酸镁干燥。溶液蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(7∶18)洗脱。用二乙醚/汽油(1∶1)研制后，得到65mg N-叔丁基-N’-[3-甲氧基-4-(4-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e318[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)将3.94g(20mmol)2-甲氧基-4-硝基苯甲酸、3.9g(40mmol)盐酸N,O-二甲基羟胺、5.73g(29.92mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、3.37g(22mmol)1-羟基苯并三唑水合物与5.06g(44mmol)N-乙基吗啉在50ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌3小时，然后用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。所得溶液经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物用二乙醚研制，过滤收集，得到3.95g 2-甲氧基-4-硝基苯基异羟肟酸N,O-二甲酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.37(3H,s),3.48(3H,s),3.97(3H,s),7.45(1H,d),7.80(1H,d),7.91(1H,dd).
ⅱ)将1.2g(5mmol)2-甲氧基-4-硝基苯基异羟肟酸N,O-二甲酯与4.75g(25mmol)氯化锡(Ⅱ)在40ml乙醇中的混合物在80℃下加热30分钟，然后冷却，蒸发至干。将残余物溶于二氯甲烷，用2M氢氧化钠洗涤，有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到960mg 4-氨基-2-甲氧基苯基异羟肟酸N,O-二甲酯，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.25(3H,s),3.62(3H,s),3.79(3H,s),6.22(1H,d),6.28(1H,dd),7.09(1H,d).
ⅲ)将700mg(3.33mmol)4-氨基-2-甲氧基苯基异羟肟酸N,O-二甲酯、483mg(3.33mmol)N-叔丁基草酰胺酸、600mg(3.92mmol)1-羟基苯并三唑水合物与960mg(5.01mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺在15ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌3小时，然后用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(3∶1)洗脱，得到960mg 4-[[(叔丁氨基)草酰]氨基]-2-甲氧基苯基异羟肟酸N,O-二甲酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(9H,s),3.25-3.4(3H,br.s.),3.45-3.65(3H,br.s.),3.89(3H,s),7.08(1H,dd),7.29(1H,d),7.44(1H,s),7.53(1H,d),9.40(1H,s).
ⅳ)将3.1ml(4.34mmol)含1.4M甲基溴化镁的四氢呋喃历经1小时分批加入到337mg(1mmol)4-[[(叔丁氨基)草酰]氨基]-2-甲氧基苯基并羟肟酸N,O-二甲酯的10ml无水四氢呋喃溶液中。所得溶液用二乙醚稀释，用2M盐酸洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(3∶7)洗脱，得到255mgN-(4-乙酰-3-甲氧基苯基)-N’-叔丁基草酰胺，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(9H,s),2.61(3H,s),3.96(3H,s),7.03(1H,dd),7.43(1H,s),7.64(1H,d),7.82(1H,d),9.47(1H,s).
ⅴ)将320mg(0.85mmol)苯基三甲基三溴化铵历经10分钟分批加入到搅拌着的247mg(0.85mmol)N-(4-乙酰-3-甲氧基苯基)-N’-叔丁基草酰胺的5ml无水四氢呋喃溶液中。15分钟后，再加入100mg(0.26mmol)苯基三甲基三溴化铵。所得悬浮液用二乙醚稀释，用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥。蒸发得到胶状物，经过硅胶色谱分离，先用含0.5％甲醇的二氯甲烷、然后用含1％甲醇的二氯甲烷洗脱。将产物溶于二乙醚/汽油(2∶1)，过滤收集所得晶体，得到135mg N-[4-(溴乙酰)-3-甲氧基苯基]-N’-叔丁基草酰胺，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(9H,s),3.99(3H,s),4.61(2H,s),7.06(1H,dd),7.42(1H,s),7.68(1H,d),7.93(1H,d),9.51(1H,s).实施例8-11
Figure A0110490601531
实施例8
[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯
将77mg(0.87mmol)(2-氨基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯、207mg(1.05mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、166mg(1.08mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑和200mg(0.76mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸溶于5ml二氯甲烷与5ml二甲基甲酰胺，在室温下搅拌16小时。混合物然后用50ml二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸溶液和盐水洗涤。有机层然后用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。残余物经过硅胶色谱分离，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到165mg[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:1.35(s,6H),1.45(s,9H),3.25(d,2H),3.95(s,3H),7.25(t,1H),7.55(s,1H),7.70(m,2H),7.80(s,1H),8.25(s,1H),8.50(s,1H),10.8(s,1H).
实施例9
N-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐(1∶1)
将26mg(0.29mmol)[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯溶于10ml 1,1,1-三氟乙酸与二氯甲烷的1∶1混合物并搅拌。1小时后，将溶剂混合物用甲苯共蒸发三次，用二氯甲烷共蒸发两次。所得胶状物然后用40-60石油醚研制，得到124mg N-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐(1∶1)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,d6 DMSO)δ:1.40(s,6H),3.20(m,2H),3.90(s,3H),7.50(s,1H),7.60-7.74(m,2H),7.80(s,1H),7.90(s(br),3H),8.30(s,1H),8.40(s,1H),10.80(s,1H).
使前述三氟乙酸盐在饱和碳酸氢钠溶液与乙酸乙酯之间分配。有机层然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到游离碱，用在实施例10中。
实施例10
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[2-(3,3-二甲基丁酰氨基)-1,1-二甲基乙基]草酰胺
将30mg(0.09mmol)N-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-N’-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-草酰胺、52mg(0.45mmol)叔丁基乙酸、86mg(0.45mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和69mg HOAt溶于2ml二甲基甲酰胺并搅拌。搅拌16小时后，混合物用10ml二氯甲烷稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液然后用固体硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[2-(3,3-二甲基丁酰氨基)-1,1-二甲基乙基]草酰胺，为淡黄色固体。MS:m/e 431.3[M+H]+
实施例11
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[2-(4-甲基苄氨基)-1,1-二甲基乙基]草酰胺
将30mg(0.09mmol)N-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-N’-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-草酰胺、11.3mg(0.095mmol)4-甲基苯甲醛和30mg(0.14mmol)三乙酰氧基硼氢化钠溶于2ml含5％乙酸的二氯甲烷混合物，经过16小时。反应混合物然后用8ml二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。所得有机溶液然后用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[2-(4-甲基苄氨基)-1,1-二甲基乙基]草酰胺，为黄色固体。MS:m/e 437.3[M+H]+
实施例12
2-[[[3-甲氧基4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙酸
将161mg(0.446mmol)2-[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基草酰]氨基]-2-甲基丙酸甲酯与56mg(1.33mmol)氢氧化锂水合物在3ml甲醇与0.5ml水中的混合物在50℃下加热2小时，然后用水稀释，用二乙醚洗涤。含水相用2M盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机萃取液经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶15∶3∶2)洗脱。用乙醚研制后，得到70mg 2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙酸，为白色固体。MS:m/e 247.9[M+H]+
实施例13
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1-甲基-1-(苯基氨基甲酰基)乙基]草酰胺
将30mg(0.086mmol)2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙酸、16mg(0.172mmol)苯胺、18mg(0.132mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑与25mg(0.131mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的2ml二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发后，残余物用二乙醚研制，过滤收集，得到20mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1-甲基-1-(苯基氨基甲酰基)乙基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 423.0[M+H]+
实施例14
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]草酰胺
将30mg(0.086mmol)2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙酸、12mg(0.178mmol)盐酸甲胺、18mg(0.132mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑、25mg(0.131mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与22mg(0.218mmol)三乙胺在2ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(24∶1)洗脱。用乙醚研制后，得到17mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1-甲基-1-(甲基氨基甲酰基)乙基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 361.0[M+H]+
实施例15
2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苯基]乙酸
将740mg(1.81mmol)2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苯基]乙酸甲酯与152mg(3.62mmol)氢氧化锂水合物的10ml甲醇、10ml 1,4-二噁烷与5ml水溶液在室温下搅拌18小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于水。水溶液用二乙醚洗涤，用柠檬酸溶液酸化。过滤收集所沉淀的固体，用水、乙醇和二乙醚洗涤，得到414mg 2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苯基]乙酸，为白色固体。MS:m/e 396.0[M+H]+
实施例16
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[3-[(苯基氨基甲酰基)甲基]苯基]草酰胺
Figure A0110490601572
将30mg(0.076mmol)2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苯基]乙酸与11mg(0.096mmol)N-乙基吗啉的1ml二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃，加入12mg(0.088mmol)氯甲酸异丁酯的1ml二氯甲烷溶液。所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入7mg(0.075mmol)苯胺的1ml二氯甲烷溶液，继续在0℃下搅拌一小时。在室温下18小时后，将混合物蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱。得到3mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[3-[(苯基氨基甲酰基)甲基]苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 471.0[M+H]+
实施例17
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[3-[(甲基氨基甲酰基)甲基]苯基]草酰胺
将30mg(0.076mmol)2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苯基]乙酸、22mg(0.115mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、14mg(0.092mmol)1-羟基苯并三唑水合物、26mg(0.385mmol)盐酸甲胺与52mg(0.452mmol)N-乙基吗啉在1ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌18小时。蒸发除去溶剂，残余物经过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(1∶19)洗脱。得到15mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[3-[(甲基氨基甲酰基)甲基]苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 409[M+H]+
实施例18
N-(3-氨基苯基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐
在室温下，将20mg(0.043mmol)[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苯基]氨基甲酸叔丁酯溶于1ml二氯甲烷与1ml三氟乙酸的混合物，经过10分钟。蒸发除去溶剂，残余物用二乙醚研制。过滤收集所得固体，得到18mg N-(3-氨基苯基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐，为白色固体。MS:m/e 394.0[M+H+MeCN]+实施例19N-[3-(苯甲酰氨基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
将30mg(0.064mmol)N-(3-氨基苯基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐、9mg(0.074mmol)苯甲酸、15mg(0.078mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、15mg(0.096mmol)1-羟基苯并三唑水合物与22mg(0.19mmol)N-乙基吗啉在0.5ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠和水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇(19∶1)洗脱。用二乙醚/汽油(1∶1)研制后，得到12mg N-[3-(苯甲酰氨基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 457.0[M+H]+
实施例20
N-[3-(甲磺酰氨基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601601
将12mg(0.011mmol)甲磺酰氯加入到50mg(0.011mmol)N-(3-氨基苯基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐与32mg(0.317mmol)三乙胺的0.5ml二甲基甲酰胺溶液中。所得溶液在室温下放置18小时，然后用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸溶液、饱和碳酸氢钠和水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶1)洗脱。得到5mg N-[3-(甲磺酰氨基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 431.0[M+H]+
实施例21
N-[2-(4-氨基苯基)-1，1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601602
将44mg(0.1mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-硝基苯基)乙基]草酰胺与90mg(0.5mmol)氯化锡(Ⅱ)在2ml乙醇与1ml 1,4-二噁烷中的混合物搅拌，并在85℃下加热5小时。所得溶液冷却，用乙酸乙酯稀释，用2M氢氧化钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。用汽油研制后，得到31mg N-[2-(4-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e409[M+H]+
实施例22
N-[2-(4-苯甲酰氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601611
将30mg(0.074mmol)N-[2-(4-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺、10mg(0.082mmol)苯甲酸、14mg(0.092mmol)1-羟基苯并三唑水合物、21mg(0.11mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与18mg(0.16mmol)N-乙基吗啉在2ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌18小时，然后用二氯甲烷稀释，用2M盐酸和饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。得到9mgN-[2-(4-苯甲酰氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 513[M+H]+
实施例23
N-[2-(4-乙酰氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601612
将30mg(0.074mmol)N-[2-(4-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺、8mg(0.078mmol)乙酸酐与17mg(0.15mmol)N-乙基吗啉在1ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发除去溶剂，残余物用二乙醚研制，过滤收集，得到14mgN-[2-(4-乙酰氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 451[M+H]+
实施例24
N2-[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]-N1,3-二甲基-L-缬氨酰胺(valinamide)
Figure A0110490601621
将含290mg(0.75mmol)N-[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]-3-甲基-L-缬氨酸甲酯的3ml甲醇和1ml 1M含水氢氧化钠小心地加热，所得溶液在室温下放置18小时。混合物用水稀释，用二乙醚洗涤，含水相用2M盐酸酸化。溶液用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/乙酸(99∶1)洗脱。用二乙醚研制后，得到110mg N2-[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]-N1,3-二甲基-L-缬氨酰胺，为白色固体。MS:m/e 376.0[M+H]+
实施例25
[3-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯
Figure A0110490601622
按类似于实施例1所述方式，但是用4-(5-噁唑基)苯胺代替3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯胺，用N-[3-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸代替N-叔丁基草酰胺酸，得到[3-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.4(9H,s),4.1(2H,d),7.02(1H,d),7.32(1H,t),7.40(1H,t),7.63(1H,s),7.69(1H,d),7.70-7.79(3H,m,7.97(2H,d),8.43(1H,s),10.82(1H,s),10.99(1H,s).
原料是如下制备的：
ⅰ)将586mg(4.78mmol)甲基草酰氯加入到1g(4.5mmol)(3-氨基苄基)氨基甲酸叔丁酯与508mg(5.03mmol)三乙胺的10ml二氯甲烷溶液中。所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后用5％柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到1.5gN-[3-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸甲酯，为粘性胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43(9H,s),3.96(3H,s),4.31(2H,d)4.9-5.0(br.s,1H),7.11(1H,d),7.33(1H,t),7.51(1H,s),7.52(1H,d),8.86(br.s.1H).
ⅱ)将1.232g(4mmol)N-[3-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸甲酯与0.24g(6mmol)氢氧化钠在15ml甲醇/水(2∶1)中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于水和二乙醚。含水层用柠檬酸酸化，用乙酸乙酯洗涤两次。合并后的有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，得到670mg N-[3-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸，为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:1.48(9H,s),4.17(2H,d),7.09(1H,d),7.36(1H,t),7.49(1H,t),7.64(1H,d),7.74(1H,s),10.75(1H,s).
实施例26
[2-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯
按类似于实施例25所述方式，但是用N-[2-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸代替N-[3-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸，得到[2-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。MS:m/e 437.0[M+H]+
实施例27
[4-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯
按类似于实施例25所述方式，但是用N-[4-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸代替N-[3-[(叔丁氧基甲酰氨基)甲基]苯基]草氨酸，得到[4-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。MS:m/e 436.6[M]+
实施例28
N-叔丁基-N’-[4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
Figure A0110490601651
按类似于实施例1所述方式，但是用4-(5-噁唑基)苯胺代替3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯胺，得到N-叔丁基-N’-[4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为淡黄色固体。MS:m/e 329.0[M+H+MeCN]+
实施例29
N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐
Figure A0110490601652
按类似于实施例3所述方式，但是用[3-[[[4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯代替[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]苄基]氨基甲酸叔丁酯，得到N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐，为白色固体。MS:m/e 336[M]+
实施例30-193
按类似于实施例1所述方式，从N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸(如实施例1第(ⅰ)和(ⅱ)部分所述制备)和适当的胺开始，制备如表3所示化合物：
表3
Figure A0110490601661
Figure A0110490601681
Figure A0110490601691
Figure A0110490601711
Figure A0110490601721
Figure A0110490601731
Figure A0110490601741
Figure A0110490601751
Figure A0110490601761
Figure A0110490601771
Figure A0110490601781
Figure A0110490601791
Figure A0110490601811
Figure A0110490601821
Figure A0110490601831
Figure A0110490601841
Figure A0110490601851
Figure A0110490601861
实施例194-214
按类似于实施例4所述方式，从N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺三氟乙酸盐(如实施例3所述制备)和适当的羧酸衍生物开始，制备如表5所示化合物：
表5 实施例215-301
按类似于实施例10所述方式，从N-(2-氨基-1,1-二甲基乙基)-N’-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基苯基)草酰胺(如实施例9所述制备)和适当的羧酸开始，制备如表4所示化合物：
               表4
Figure A0110490601901
Figure A0110490601911
Figure A0110490601921
Figure A0110490601931
Figure A0110490601941
Figure A0110490601951
Figure A0110490601961
Figure A0110490601971
实施例302-315；438-458和653-663
用于制备表1c化合物的典型方法如下所述：
实施例440
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(1-氧桥-4-吡啶基)乙基]草酰胺
将30mg(0.1mmol)60％3-氯过苯甲酸加入到搅拌着的20mg(0.051mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]草酰胺的1ml二氯甲烷溶液中。混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用亚硫酸氢钠溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物用二乙醚研制，得到13mgN-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(1-氧桥-4-吡啶基)乙基]草酰胺，为灰白色固体。MS:m/e 411[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)在冰/盐浴冷却下，将17.4g(0.115mol)α,α-二甲基-4-吡啶乙醇的115ml乙酸溶液滴加到115ml乙酸、58ml浓硫酸与6.8ml(0.126mmol)乙腈的混合物中。所得混合物在室温下搅拌2小时，在冰冷却下加入6M氢氧化钠溶液使pH升至10。浆液过滤，用乙酸乙酯洗涤，含水滤液用乙酸乙酯萃取两次。合并后的有机萃取液经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/甲醇(1∶19)、(1∶9)和(3∶17)梯度洗脱。得到1.87g N-[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]乙酰胺，为橙色的油。1H NMR(400MHzCDCl3)δ:1.29(6H,s),1.91(3H,s),3.11(2H,s),5.10(1H,br.s.),7.07(2H,d),8.50(2H,d).
ⅱ)将1.8g(9.3mmol)N-[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]乙酰胺、2.66g(9.3mmol)异丙醇钛(Ⅳ)与2.56g(14mmol)二苯基硅烷的10ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌20小时。所得混合物经过硅胶色谱分离，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(60∶18∶2∶3)洗脱。将产物溶于20ml浓盐酸与50ml甲醇，蒸发至干。残余物用甲苯蒸发五次，得到620mg盐酸α,α-二甲基-4-吡啶乙胺(1∶1)，为淡棕色固体。1H NMR(400MHzDMSO)δ:1.31(6H,s),3.26(2H,s),8.02(2H,d),8.4-8.6(3H,br.s),8.88(2H,d).
ⅲ)将100mg(0.45mmol)盐酸α,α-二甲基-4-吡啶乙胺(1∶1)、120mg(0.45mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、105mg(0.68mmol)1-羟基苯并三唑水合物、105mg(0.54mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与127mg(1.1mmol)N-乙基吗啉在4ml二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌20小时，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机溶液经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/甲醇(19∶1)洗脱。用二乙醚研制后，得到32mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 395[M+H]+
实施例455
2-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸
将68mg(0.12mmol)2-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸苄基酯的10ml四氢呋喃溶液用20mg 10％碳上的钯氢化4小时。所得悬浮液过滤，蒸发至干，残余物用二乙醚研制，得到41mg 2-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸，为白色固体。MS:m/e 477.9[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)在氮气氛下，将1.976g(22.46mmol)异丁酸的8ml无水四氢呋喃溶液加入到搅拌着的1.078g(26.95mmol)60％氢化钠与2.268g(22.46mmol)二异丙胺的40ml无水四氢呋喃悬浮液中，混合物加热至回流15分钟。冷却至0℃后，加入14.04ml(22.46mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液，保持温度在0-5℃。在0℃下5分钟后，混合物加热至30-35℃，经过20分钟冷却至0℃，加入5.3g(22.46mmol)2-(溴甲基)-5-苯并呋喃甲腈的15ml无水四氢呋喃溶液，保持温度在0℃。悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后加热至30-35℃，经过20分钟，冷却至15℃，小心地加入50ml水终止反应，用50ml二乙醚稀释。分离含水相，用浓盐酸酸化，用二乙醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶2)洗脱。得到670mg 5-氰基-α,α-二甲基-2-苯并呋喃丙酸，为白色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.23(6H,s),3.01(2H,s),6.46(1H,s),7.38(1H,d),7.42(1H,d),7.75(1H,s).
ⅱ)将652mg(2.68mmol)5-氰基-α,α-二甲基-2-苯并呋喃丙酸、732mg(2.68mmol)二苯基磷酰基叠氮化物与269mg(2.66mmol)三乙胺在8ml叔丁醇中的混合物回流8小时，然后蒸发至干，将残余物溶于乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶3)洗脱，得到225mg白色固体，将其悬浮在10ml 2M氢氧化钠溶液中，搅拌并回流20小时。所得悬浮液冷却，蒸发至干，加入5ml乙二醇和400mg氢氧化钾。在190℃下加热20分钟后，加入2ml水，再过20分钟后另加入15ml水，继续加热20分钟，残留稠的糊状物，将其冷却，溶于20ml水。加入浓盐酸，使pH为2，然后加入25ml二噁烷、3g(21.74mmol)碳酸钾和1.5g(6.88mmol)重碳酸二叔丁酯，混合物搅拌24小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶于二乙醚与水。分离含水相，用2M盐酸酸化，用二乙醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到106mg 2-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸，为无色胶状物。
ⅲ)将105mg(0.32mmol)2-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸、80mg(0.53mmol)苄基溴与200mg(1.45mmol)碳酸钾在4ml二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌1小时，然后用二乙醚和水稀释。有机相用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶5)洗脱。得到104mg2-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸苄基酯，为无色胶状物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.39(6H,s),1.50(9H,s),3.23(2H,s),4.49(1H,s),5.41(2H,s),6.52(1H,s),7.34-7.52(6H,m),8.02(1H,d),8.30(1H,s).
ⅳ)将103mg(0.24mmol)2-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸苄基酯溶于5ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)，经过10分钟，然后蒸发至干，将残余物溶于1ml二甲基甲酰胺，加入到搅拌着的66mg(0.25mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、115mg(1mmol)N-乙基吗啉、45mg(0.29mmol)1-羟基苯并三唑水合物与70mg(0.37mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的2ml二甲基甲酰胺溶液中，所得混合物在室温下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释后，有机溶液用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(45∶55)洗脱。用二乙醚研制后，得到81mg 2-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]-5-苯并呋喃羧酸苄基酯，为白色固体。MS:m/e 568[M+H]+
实施例443
2-[3-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]苯氧基]乙酸
将45mg(0.081mmol)2-[3-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]苯氧基]乙酸苄基酯的5ml乙醇/四氢呋喃(1∶1)溶液用4mg 10％碳上的钯催化剂氢化5小时。所得悬浮液过滤，蒸发至干，用二乙醚研制，得到29mg 2-[3-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]苯氧基]乙酸，为白色固体。MS:m/e468[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)将8mg(0.2mmol)60％氢化钠加入到搅拌着的85mg(0.2mmol)N-[2-(3-羟基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺的1ml二甲基甲酰胺溶液中。10分钟后，加入55mg(0.24mmol)溴乙酸苄基酯，混合物在室温下搅拌4小时。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，蒸发至干。残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。得到51mg 2-[3-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基]苯氧基]乙酸苄基酯，为白色固体。MS:m/e 558[M+H]+
按类似于实施例1所述方式，从如实施例1第(ⅰ)和(ⅱ)部分所述制备的N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸和适当的胺开始，制备如表1c所示的其它化合物。
表1c
Figure A0110490602021
Figure A0110490602041
实施例316-330
按类似于实施例11所述方式，从如实施例21所述制备的N-[2-(4-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺和适当的醛化合物开始，制备如表1d所示的化合物。
表1d
Figure A0110490602071
Figure A0110490602081
Figure A0110490602091
实施例331-395和596-597
按类似于实施例22所述方式，从如实施例21所述制备的N-[2-(4-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺和适当的羧酸化合物开始，制备如表1e所示的化合物。
               表1e
Figure A0110490602092
Figure A0110490602101
Figure A0110490602111
Figure A0110490602121
Figure A0110490602141
Figure A0110490602151
Figure A0110490602181
实施例396-406；433-437；542-595和635-650
用于制备表1f1、1f2和1f3化合物的典型方法如下所述：
实施例398
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]草酰胺
(ⅰ)在氮气氛下，将0.5g(3.94mmol)2,4,4-三甲基-5,6-二氢-1,3(4H)噁嗪与0.5g(3.6mmol)4-硝基苯酚的混合物在180℃下加热6小时。所得混合物冷却，经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到524mg N-[1,1-二甲基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]乙酰胺。
(ⅱ)将693mg(2.61mmol)N-[1,1-二甲基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]乙酰胺、815mg(2.87mmol)异丙醇钛和719mg(3.91mmol)二苯基硅烷溶于8ml四氢呋喃，在室温下放置18小时。将所得溶液溶于乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠溶液，过滤，有机相用2M盐酸萃取两次。合并后的酸萃取液用2M氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到266mg 1,1-二甲基-3-(4-硝基苯氧基)丙胺。然后按类似于实施例1所述程序，将1,1-二甲基-3-(4-硝基苯氧基)丙胺与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-3-(4-硝基苯氧基)丙基]草酰胺，为淡黄色固体。MS:m/e 469[M+H]+
实施例433
4-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸
将650mg(1.17mmol)4-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸苄基酯的20ml四氢呋喃溶液用65mg10％碳上的钯催化剂氢化48小时，24小时后另加入65mg催化剂，44小时后再加入一次。所得悬浮液过滤，蒸发至干，残余物用二乙醚研制，得到415mg 4-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸，为白色固体。MS:m/e 468[M+H]+
原料是如下制备的：
(ⅰ)将1.14g(5mmol)4-羟基苯甲酸苄基酯与800mg(6.3mmol)2,4,4-三甲基-5，6-二氢-1,3(4H)噁嗪的混合物搅拌，并在180℃下加热3小时。加入另外600mg(4.72mmol)噁嗪并继续加热21小时。所得混合物冷却，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(3∶1)洗脱。得到1.52g 4-(3-乙酰氨基-3-甲基丁氧基)苯甲酸苄基酯，为白色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.43(6H,s),1.94(3H,s),2.26(2H,t),4.14(2H,t),5.36(2H,s),5.65(1H,s),6.91(2H,d),7.35-7.52(5H,m),8.05(2H,d).
(ⅱ)将1.05(4.23mmol)4-(3-乙酰氨基-3-甲基丁氧基)苯甲酸苄基酯、1.166g(6.35mmol)二苯基硅烷和1.2g(4.23mmol)异丙醇钛(Ⅳ)溶于4ml四氢呋喃，在室温下搅拌6小时。所得混合物用二乙醚/2M氢氧化钠溶液稀释，过滤，有机相用2M盐酸萃取两次。合并后的含水萃取液用2M氢氧化钠溶液碱化，用乙醚萃取，有机萃取液经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到1.16g 4-(3-氨基-3-甲基丁氧基)苯甲酸苄基酯，为浅色胶状物。1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.22(6H,s),1.92(2H,t),4.08(2H,t),5.36(2H,s),6.90(2H,d),7.33-7.48(5H,m),8.05(2H,d).
ⅲ)将873mg(3.33mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、500mg(3.27mmol)1-羟基苯并三唑水合物、1.2g(3.83mmol)4-(3-氨基-3-甲基丁氧基)苯甲酸苄基酯与1g(5.22mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的10ml二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌24小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。用二乙醚研制后，得到765mg 4-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸苄基酯，为白色固体。MS:m/e 558[M+H]+
实施例434
2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸
按类似于实施例433所述方式，但是用2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸苄基酯代替4-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸苄基酯，得到2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸，为白色固体。MS:m/e 468[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)将917mg(3.5mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、650mg(4.66mmol)盐酸3-氨基-3-甲基-1-丁醇(1∶1)、612mg(4mmol)1-羟基苯并三唑水合物、690mg(6mmol)N-乙基吗啉与960mg(5mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的10ml二甲基甲酰胺溶液在室温下搅拌20小时。所得混合物用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，然后经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(3∶1)洗脱。得到410mg N-(3-羟基-1,1-二甲基丙基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为淡黄色固体。MS:m/e 348[M+H]+
ⅱ)将48mg(0.276mmol)偶氮二羧酸二乙酯的2ml四氢呋喃溶液加入到72mg(0.275mmol)三苯膦、57mg(0.25mmol)水杨酸苄基酯与87mg(0.25mmol)N-(3-羟基-1,1-二甲基丙基)-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺的混合物中，在室温下放置1小时。所得混合物经过硅胶色谱分离两次，先用乙酸乙酯/汽油(1∶1)、然后用甲醇/二氯甲烷(1∶49)洗脱。得到29mg 2-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸苄基酯，为无色胶状物。MS:m/e 558[M+H]+
实施例435
3-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸
按类似于实施例433所述方式，但是用3-羟基苯甲酸苄基酯代替4-羟基苯甲酸苄基酯，得到3-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-3-甲基丁氧基]苯甲酸，为白色固体。MS:m/e 468[M+H]+
实施例553
4-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙氧基]苯甲酸
按类似于实施例433所述方式，但是用4-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙氧基]苯甲酸苄基酯代替4-[3-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙氧基]苯甲酸苄基酯，得到4-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙氧基]苯甲酸，为白色固体。MS:m/e 454[M+H]+
原料是如下制备的：
(ⅰ)将0.280g(4mmol)2,2-二甲基氮丙啶(Cairns《美国化学会会志》1941,63,871)与9g(40mmol)4-羟基苯甲酸苄基酯的30ml氯仿溶液在回流下加热3小时。反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释。溶液用2M氢氧化钠溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱分离，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(240∶12∶3∶2)洗脱，得到4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)苯甲酸苄基酯(0.300g,1mmol，25％)。
(ⅱ)按类似于实施例433第(ⅲ)部分所述方式，将4-(2-氨基-2-甲基丙氧基)苯甲酸苄基酯与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联，得到4-[2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙氧基]苯甲酸苄基酯，为白色固体。
按类似于实施例433第(ⅰ)和(ⅱ)部分所述方式，用3-氰基苯酚代替4-羟基苯甲酸苄基酯，制备实施例561。
按照S.J.Wittenberger和B.G.J.Donner《有机化学杂志》1993，58,4139-4141的方法，使腈取代基与三甲基甲硅烷基叠氮化物和二丁基氧化锡反应，分别从实施例583、587和586化合物制备实施例585、588和589。
例如在含有未保护的羟基或氨基的表1f1中，使用适当的保护基团，例如用苄基保护羟基，用苄氧基羰基保护氨基，或前述本领域熟知的类似基团。
表1f1
Figure A0110490602221
Figure A0110490602241
Figure A0110490602251
Figure A0110490602261
Figure A0110490602271
Figure A0110490602291
Figure A0110490602311
Figure A0110490602321
实施例615-631和664-670
实施例615
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]草酰胺
(ⅰ)将2g(17.7mmol)2,4,4-三甲基-2-噁唑啉与1.95g(17.7mmol)苯硫酚的混合物在120℃下加热18小时。冷却后，所得固体用二乙醚/汽油(1∶2)研制，滤出，得到2.55g N-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]乙酰胺，为白色固体。
(ⅱ)将2.5g(11.2mmol)N-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]乙酰胺、3.18g(11.2mmol)异丙醇钛与3.09g(16.8mmol)二苯基硅烷的12ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌18小时。所得混合物经过硅胶色谱分离，用含3％、6％和10％甲醇的二氯甲烷洗脱。得到2g 1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙胺，为淡橙色油。然后按类似于实施例1所述程序，将1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙胺与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]草酰胺。MS:m/e 426 [M+H]+
按类似于实施例615所述方法，但是用4-苄氧基苯硫酚代替苯硫酚，并用含溴化氢的乙酸混合物除去保护基团，制备实施例616。
按类似于实施例615所述方式，通过适当的硫醇与2,4,4-三甲基-2-噁唑啉或2,4,4-三甲基-5,6-二氢-1,3(4H)噁嗪的反应，必要时按常规方法除去所有保护基团，另外制备表1f2中的化合物。
表1f2
Figure A0110490602341
Figure A0110490602351
实施例632-634
按类似于表1f1中实施例398所述方式，通过用适当的苯胺代替4-硝基苯酚，并与2,4,4-三甲基-2-噁唑啉或2,4,4-三甲基-5,6-二氢-1,3(4H)噁嗪反应，必要时按常规方法除去所有保护基团，制备表1f3中的化合物。
表1f3
Figure A0110490602371
实施例407-414；459-541和651-652
用于制备表1g化合物的典型方法如下所述：
实施例408
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1,1-二甲基乙基]草酰胺
(ⅰ)将搅拌着的3.23g(16.8mmol)1-(4-甲氧基苯基)哌嗪、2.00g(16.8mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇与5.34g(50.4mmol)碳酸钠的40ml正丁醇溶液回流16小时。反应混合物冷却，用100ml二氯甲烷稀释。溶液过滤，在真空中浓缩。残余物经硅胶快速色谱法纯化，用石油醚/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到1.86g(6.34mmol,38％)1-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-2-硝基丙基)哌嗪，为白色固体。
(ⅱ)将1.86g(6.34mmol)1-(4-甲氧基苯基)-4-(2-甲基-2-硝基丙基)哌嗪与0.5g活性碳上的钯的50ml乙醇溶液在室温、氢气氛下搅拌48小时。反应混合物过滤，滤液在真空中浓缩，得到1.59g(6.04mmol,95％)2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1,1-二甲基乙胺，为澄清的油。然后按类似于实施例1所述方式，将2-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1,1-二甲基乙胺与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[2-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-1,1-二甲基乙基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 508[M+H]+
按相似程序，用适当取代的哌嗪代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，制备实施例407、409、410、411、412和类似结构化合物。
按相似程序，用1-哌嗪羧酸叔丁基酯代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，得到4-(2-氨基-2-甲基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯，然后与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联，制备实施例413和414。所得产物然后去保护，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(1-哌嗪基)乙基]草酰胺，后者可用于制备实施例413、414和其它各种N-酰基和N-磺酰衍生物，例如表1g所示，其中利用适当的酰化剂或磺酰化剂。
实施例489
N-[2-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
将搅拌着的48mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(1-哌嗪基)乙基]草酰胺(1.2mmol)与13mg环己烷甲醛(1.2mmol)的1ml 5％乙酸/二氯甲烷溶液用38mg三乙酰氧基硼氢化钠(1.8mmol)的1ml 5％乙酸/二氯甲烷溶液处理。在室温下搅拌过夜后，反应混合物用10ml二氯甲烷稀释，先用8ml碳酸氢钠溶液、再用8ml水洗涤。有机层然后蒸发，用硅胶柱快速色谱法纯化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脱，蒸发洗脱部分后得到14.3mg(0.3mmol,25％)N-[2-[4-(环己基甲基)-1-哌嗪基]-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为白色固体。MS:m/e 498.2 [M+H]+
按相似方法制备表1g所示其它N-烷基化化合物。
表1g
Figure A0110490602391
Figure A0110490602431
Figure A0110490602471
Figure A0110490602491
Figure A0110490602501
实施例415-420
按类似于实施例4所述方式，从N-[3-(氨基甲基)苯基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺和适当的羧酰氯化合物开始，制备表1h所示化合物。
表1h
实施例421-427和598-614
用于制备表1b化合物的典型方法如下所述：
实施例421和423通过N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]草酰胺与适当酰化剂的反应加以制备。
按类似于实施例1所述方式，从如实施例1第(ⅰ)和(ⅱ)部分所述制备的N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸和适当的胺开始，制备实施例424。
实施例422
N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]草酰胺
(ⅰ)将2g(17.7mmol)2,4,4-三甲基-2-噁唑啉与1.95g(17.7mmol)苯硫酚的混合物在120℃下加热18小时。冷却后，所得固体用二乙醚/汽油(1∶2)研制，滤出，得到2.55g N-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]乙酰胺，为白色固体。
(ⅱ)将2.5g(11.2mmol)N-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]乙酰胺、3.18g(11.2mmol)异丙醇钛与3.09g(16.8mmol)二苯基硅烷的12ml四氢呋喃溶液在室温下搅拌18小时。所得混合物经过硅胶色谱分离，用含3％、6％和10％甲醇的二氯甲烷洗脱。得到2g 1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙胺，为淡橙色油。按类似于实施例1所述程序，将1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙胺与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联，得到N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(苯硫基)乙基]草酰胺。MS:m/e 426[M+H]+
按类似于实施例422所述方法，但是用4-苄氧基苯硫酚代替苯硫酚，用含溴化氢的乙酸混合物除去保护基团，制备实施例427。
实施例607是这样制备的，从苯并呋喃-3-乙酸乙酯开始，通过碘甲烷烷基化作用，使用叔丁醇钾作为碱，然后通过碱解、库尔提斯反应、在180℃乙二醇与水中的水解。所得的胺然后如实施例1所述与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联。
按类似于表1g中实施例408所述方式，用四氢喹啉代替1-(4-甲氧基苯基)哌嗪，制备实施例426。
实施例610
N-[2-[1-(甲磺酰)-4-哌啶基]-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
将14mg(0.12mmol)甲磺酰氯加入到40mg(0.1mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]草酰胺的1ml二氯甲烷溶液中，然后加入17mg(0.15mmol)N-乙基吗啉，混合物在室温下搅拌4小时。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物用二乙醚研制。得到23mg N-[2-[1-(甲磺酰)-4-哌啶基]-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为灰白色固体。MS:m/e 479[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)将4.65g(31mmol)α,α-二甲基-4-吡啶乙胺、15.6g(0.154mol)三乙胺与13.5g(61.9mmol)重碳酸二叔丁酯的100ml甲醇溶液在室温下搅拌2天，然后蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。得到2.12g[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为淡橙色固体。1H NMR(400MHzCDCl3)δ:1.29(6H,s),1.49(9H,s),3.04(2H,s),4.30(1H,br.s),7.10(2H,d),8.52(2H,d).
ⅱ)将20ml甲醇中的2.1g(8.4mmol)[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯用400mg 10％碳上的钯催化剂在70℃和7巴下氢化6天。所得悬浮液过滤，蒸发至干，残余物用二乙醚/汽油(1∶9)研制，得到1.2g[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。                            1H NMR(400MHz DMSO)δ:1.18(6H,s),1.28-1.41(2H,m),1.37(9H,s),1.52-1.69(3H,m),1.75-1.83(2H,d),2.74-2.84(2H,t),3.12-3.21(2H,d),6.40-6.48(1H,br.s),8.60-8.95(1H,br.s).
ⅲ)将1.2g(4.68mmol)[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、945mg(9.36mmol)三乙胺与2.33g(9.36mmol)N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺的20ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌18小时，然后用10％柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶2)洗脱。得到1.89g 4-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-1-哌啶羧酸苄基酯。                        1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.15-1.32(2H,m),1.29(6H,s),1.42(9H,s),1.49-1.78(5H,m),2.75-2.90(2H,m),4.05-4.16(2H,m),4.41(1H,br.s),5.12(2H,s),7.27-7.42(5H,m).
ⅳ)将1.79g(4.6mmol)4-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-1-哌啶羧酸苄基酯的6ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液在室温下搅拌5分钟，然后蒸发至干。将残余物以及1.2g(4.58mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、1.1g(5.74mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1.32g(11.5mmol)N-乙基吗啉和1.1g(6.9mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑溶于20ml二氯甲烷。搅拌过夜后，溶液用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶1)洗脱。得到1.14g 4-{2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基｝-1-哌啶羧酸苄基酯，为白色泡沫。MS:m/e 535[M+H]+
ⅴ)将1.1g(2.05mmol)4-{2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基氨基]草酰]氨基]-2-甲基丙基}-1-哌啶羧酸苄基酯的25ml甲醇溶液用100mg10％碳上的钯催化剂氢化4小时。所得悬浮液过滤，蒸发至干，得到732mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]草酰胺，为灰白色固体。MS:m/e 401[M+H]+
实施例616是这样制备的，从苯并呋喃-3-乙酸乙酯开始，通过碘甲烷烷基化作用，使用叔丁醇钾作为碱，然后通过碱解、库尔提斯反应、在180℃乙二醇与水中的水解。所得的胺然后如实施例1所述与N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸偶联。
实施例619
N-[2-[1-(甲磺酰)-4-哌啶基]-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺
将14mg(0.12mmol)甲磺酰氯加入到40mg(0.1mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]草酰胺的lml二氯甲烷溶液中，然后加入17mg(0.15mmol)N-乙基吗啉，混合物在室温下搅拌4小时。所得溶液用乙酸乙酯稀释，用2M盐酸和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物用二乙醚研制。得到23mg N-[2-[1-(甲磺酰)-4-哌啶基]-1,1-二甲基乙基]-N’-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺，为灰白色固体。MS：m/e 479[M+H]+
原料是如下制备的：
ⅰ)将4.65g(31mmol)α,α-二甲基-4-吡啶乙胺、15.6g(0.154mol)三乙胺与13.5g(61.9mmol)重碳酸二叔丁酯的100ml甲醇溶液在室温下搅拌2天，然后蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(2∶1)洗脱。得到2.12g[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为淡橙色固体。1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.29(6H,s),1.49(9H,s),3.04(2H,s),4.30(1H,br.s),7.10(2H,d),8.52(2H,d).
ⅱ)将20ml甲醇中的2.1g(8.4mmol)[1,1-二甲基-2-(4-吡啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯用400mg 10％碳上的钯催化剂在70℃和7巴下氢化6天。所得悬浮液过滤，蒸发至干，残余物用二乙醚/汽油(1∶9)研制，得到1.2g[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体。1H NMR(400MHz DMSO)δ:1.18(6H,s),1.28-1.41(2H,m),1.37(9H,s),1.52-1.69(3H,m),1.75-1.83(2H,d),2.74-2.84(2H,t),3.12-3.21(2H,d),6.40-6.48(1H,br.s),8.60-8.95(1H,br.s).
ⅲ)将1.2g(4.68mmol)[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]氨基甲酸叔丁酯、945mg(9.36mmol)三乙胺与2.33g(9.36mmol)N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺的20ml二氯甲烷溶液在室温下搅拌18小时，然后用10％柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，蒸发至干，残余物经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶2)洗脱。得到1.89g 4-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-1-哌啶羧酸苄基酯。1H NMR(400MHz CDCl3)δ:1.15-1.32(2H,m),1.29(6H,s),1.42(9H,s),1.49-1.78(5H,m),2.75-2.90(2H,m),4.05-4.16(2H,m),4.41(1H,br.s),5.12(2H,s),7.27-7.42(5H,m).
ⅳ)将1.79g(4.6mmol)4-[2-(叔丁氧基甲酰氨基)-2-甲基丙基]-1-哌啶羧酸苄基酯的6ml三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1)溶液在室温下搅拌5分钟，然后蒸发至干。将残余物以及1.2g(4.58mmol)N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸、1.1g(5.74mmol)盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1.32g(11.5mmol)N-乙基吗啉和1.1g(6.9mmol)1-羟基-7-氮杂苯并三唑溶于20ml二氯甲烷。搅拌过夜后，溶液用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，经过硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/汽油(1∶1)洗脱。得到1.14g 4-{2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基氨基[草酰]氨基]-2-甲基丙基}-1-哌啶羧酸苄基酯，为白色泡沫。MS:m/e 535[M+H]+
ⅴ)将1.1g(2.05mmol)4-{2-[[[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基氨基]草酰[氨基]-2-甲基丙基}-1-哌啶羧酸苄基酯的25ml甲醇溶液用100mg10％碳上的钯催化剂氢化4小时。所得悬浮液过滤，蒸发至干，得到732mg N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]-N’-[1,1-二甲基-2-(4-哌啶基)乙基]草酰胺，为灰白色固体。MS:m/e 401[M+H]+
适当地按类似于上述结构的方法或按前述相关结构的方法制备表1b中的其余实施例。
        表1b
Figure A0110490602571
Figure A0110490602591
Figure A0110490602601
实施例428-432
按类似于表1g中实施例408所述方式制备表1i的实施例428、431和432，但是用N-[3-甲氧基-4-(4-噁唑基)苯基]草酰胺酸或N-[3-甲氧基-4-(2-甲基-4-噁唑基)苯基]草酰胺酸代替N-[3-甲氧基-4-(5-噁唑基)苯基]草酰胺酸进行偶联步骤。
按类似于表1f化合物制备所述程序制备表1i的实施例429和430。
表1i
Figure A0110490602611
本说明书中，“包含”指“包括”或“由……组成”。
前述说明或下列权利要求或附图中所公开的特征表达了具体的形式，或实现所公开功能的手段，或达到所公开结果的方法或过程；视情况而定，这些特征可以单独或组合用于实现发明的不同形式。

Claims (77)

1、下列通式化合物：
Figure A0110490600021
其中
R1代表杂环基；
R2代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基或氰基；
R3代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基；
R4代表氢、低级烷基、低级环烷基、芳基或杂环基；
R5代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基；
R6代表氢、未取代的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氰基；
R7代表氢或未取代的低级烷基；
R8代表氢或未取代的低级烷基；
或者R4与R8以及它们所连接的氮原子一起代表杂环基；和其药学上可接受的盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2、R3、R5和R6至少有一个不是氢。
3、根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1代表任选被取代的噁唑环。
4、根据在先权利要求任意一项的化合物，其中R1代表任选被取代的噁唑环，且符合下列通式：
Figure A0110490600022
其中R2至R8是如权利要求1所定义的，
R9代表氢、低级烷基或芳基-低级烷基；
R10代表氢。
5、根据权利要求4的化合物，其中R9代表甲基、乙基或苄基。
6、根据权利要求4的化合物，其中R9和R10是氢。
7、根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1代表三唑基。
8、根据在先权利要求任意一项的化合物，其中R2是低级烷氧基。
9、根据权利要求8的化合物，其中R2是甲氧基。
10、根据在先权利要求任意一项的化合物，其中R4代表支链低级烷基。
11、根据在先权利要求任意一项的化合物，其中R7是氢。
12、根据在先权利要求任意一项的化合物，其中R8是氢。
13、根据权利要求1、2、3、4或6任意一项的化合物，选自：
Figure A0110490600031
Figure A0110490600041
或其药学上可接受的盐。
14、根据权利要求1的下式化合物
Figure A0110490600062
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，R11和R13是H或低级烷基，m=1至5，R12是杂环基或芳基，其前提条件是R12不代表4-氟苯基。
15、根据权利要求14的化合物，其中R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢，其中R12是任选被取代的苯基和任选被取代的杂芳基，其前提条件是R12不代表4-氟苯基。
16、根据权利要求14或15的化合物，选自表1c
Figure A0110490600081
Figure A0110490600091
Figure A0110490600131
17、根据权利要求1的下式化合物其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，R11、R13、R14、R15、R16、R17和R18是H或低级烷基，R19是烷基、环烷基、杂环基烷基或芳基烷基。
18、根据权利要求17的化合物，其中R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
19、根据权利要求17或18的化合物，选自
Figure A0110490600141
Figure A0110490600151
20、根据权利要求1的下式化合物
Figure A0110490600152
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，R11、R13、R14、R15、R16、R17和R18是H或低级烷基，
R20是烷基、环烷基、芳基、杂环基。
21、根据权利要求20的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
22、根据权利要求20或21的化合物，选自表1e
Figure A0110490600171
Figure A0110490600181
Figure A0110490600191
Figure A0110490600201
Figure A0110490600211
Figure A0110490600221
Figure A0110490600231
Figure A0110490600241
Figure A0110490600251
23、根据权利要求1的下式化合物
Figure A0110490600252
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，
Ra、Rb是低级烷基，或者Ra与Rb以及它们所连接的碳原子一起构成3至7元碳环，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基，
Z是O、S或NR28，
其中R28是H或低级烷基。
24、根据权利要求23的下式化合物
Figure A0110490600253
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，(CH2)m,m=1至5，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
25、根据权利要求23或24的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
26、根据权利要求23至25任一项的化合物，选自表1f1
Figure A0110490600271
Figure A0110490600281
Figure A0110490600291
Figure A0110490600321
Figure A0110490600331
Figure A0110490600341
Figure A0110490600361
27、根据权利要求23的下式化合物
Figure A0110490600371
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，
Ra、Rb是低级烷基，或者Ra与Rb以及它们所连接的碳原子一起构成3至7元碳环，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
28、根据权利要求27的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
29、根据权利要求23、27或28的化合物，选自表1f2
Figure A0110490600372
30、根据权利要求23的下式化合物
Figure A0110490600402
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9和R10是如上所定义的，
R11、R13和R28是H或低级烷基，
n=0或1，
Ra、Rb是低级烷基，或者Ra与Rb以及它们所连接的碳原子一起构成3至7元碳环，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
31、根据权利要求30的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢，R28是氢或甲基。
32、根据权利要求23、30或31的化合物，选自表1f3
Figure A0110490600411
33、根据权利要求1的下式化合物
Figure A0110490600412
其中R2、R3、R5、R6、R7、R8和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
n=0或1，
R21是任选被取代的苯基、任选被取代的苯基烷基、任选被取代的苯基羰基、任选被取代的苯基磺酰。
34、根据权利要求33的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢。
35、根据权利要求33或34的化合物，选自
Figure A0110490600441
Figure A0110490600451
Figure A0110490600461
Figure A0110490600481
Figure A0110490600491
Figure A0110490600501
Figure A0110490600511
Figure A0110490600521
Figure A0110490600531
36、根据权利要求1的下式化合物
其中R2、R3、R5、R6、R7、R9、R10和R13是如上所定义的，
R22、R23、R24、R25和R26是H或低级烷基，
R27是烷基、芳基或杂环基、烷氧基、芳氧基、杂环氧基。
37、根据权利要求36的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R13、R22、R23、R24、R25和R26是氢。
38、根据权利要求36或37的化合物，选自表1h
39、根据权利要求1的下式化合物
其中R2、R3、R5、R6、R7和R10是如上所定义的，
R11和R13是H或低级烷基，
R12是杂环基、芳基或低级环烷基。
40、根据权利要求39的化合物，其中
R2是甲氧基，R3、R5、R6、R9、R10、R11和R13是氢，R12是任选被取代的苯基或
Figure A0110490600561
其中R21同上。
41、根据权利要求39或40的化合物，选自表1i
Figure A0110490600562
42、根据权利要求1的下式化合物表1b
Figure A0110490600571
Figure A0110490600581
Figure A0110490600591
43、权利要求1至42任意一项所要求保护的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括下列一般反应方案：
其中R1至R8是如权利要求1所定义的，
任选地将式(Ⅰ)化合物转化为药学上可接受的盐。
44、下列通式化合物
Figure A0110490600611
其中R1、R2、R3、R5、R6和R7是如权利要求1所定义的。
45、权利要求4所要求保护的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括下列一般反应方案：
其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是如权利要求1所定义的，R9和R10是如权利要求4所定义的，
任选地将式(Ⅸ)化合物转化为药学上可接受的盐。
46、下列通式化合物
其中R2、R3、R5、R6和R7是如权利要求1所定义的，R9和R10是如权利要求4所定义的。
47、权利要求1至42任意一项所要求保护的式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括下列一般反应方案：
其中R1至R8是如权利要求1所定义的，
任选地将式(Ⅰ)化合物转化为药学上可接受的盐。
48、根据权利要求1至42任意一项的化合物及其药学上可接受的盐，根据权利要求43或权利要求47所要求保护的方法或其等价方法加以制备。
49、根据权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，根据权利要求45的方法或其等价方法加以制备。
50、药物组合物，包含根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或助剂，和任选的一种或多种其它治疗学上的活性物质。
51、根据权利要求50的药物组合物，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗炎剂、抗真菌剂和/或抗血管过度增生剂。
52、根据权利要求51的药物组合物，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是干扰素或其衍生物。
53、根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求50至52任意一项的组合物，用于治疗。
54、根据权利要求53的化合物，用于单一疗法。
55、根据权利要求53的化合物，用于联合疗法。
56、药物的制备方法，该方法包括将根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、稀释剂或助剂和任选的一种或多种其它治疗学上的活性物质一起制成盖仑给药剂型。
57、根据权利要求56的方法，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗炎剂、抗真菌剂和/或抗血管过度增生剂。
58、根据权利要求57的方法，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是干扰素或其衍生物。
59、治疗患者免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤或癌症的方法，包括将治疗学上有效量的根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求50至52任意一项的组合物对该患者给药的步骤。
60、治疗患者免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤或癌症的方法，包括下列步骤：(a)将治疗学上有效量的根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐对该患者给药，和(b)同时或先后将一种或多种其它治疗学上的活性物质对该患者给药。
61、根据权利要求60的方法，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质选自由免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗炎剂、抗真菌剂和抗血管过度增生剂。
62、根据权利要求61的方法，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是干扰素或其衍生物。
63、根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于IMPDH介导疾病的治疗或预防。
64、根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物或其药学上可接受的盐单独或同时或先后与一种或多种其它治疗学上的活性物质在治疗方法中的用途，尤其用于治疗免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤或癌症。
65、根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物在药物制备中的用途，该药物用在治疗方法中，尤其用于治疗免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤或癌症。
66、根据权利要求65的用途，其中该药物与一种或多种其它治疗学上的活性物质是同时或先后给药的。
67、根据权利要求1至42、48或49任意一项的化合物联合一种或多种其它治疗学上的活性物质在药物制备中的用途，该药物用在治疗方法中，尤其用于治疗免疫介导的病症或疾病、病毒性疾病、细菌性疾病、寄生虫性疾病、炎症、炎性疾病、血管过度增生性疾病、肿瘤或癌症。
68、根据权利要求63至67任意一项的用途，用于治疗免疫介导的病症或疾病，尤其用于治疗自体免疫疾病、移植物抗宿主疾病或移植排斥。
69、根据权利要求63至67任意一项的用途，用于治疗病毒性疾病，尤其用于治疗其中病毒是正粘病毒、副粘病毒、疱疹病毒、逆录病毒、黄病毒、瘟病毒、肝营养性(hepatrophic)病毒、本雅病毒、汉坦病毒、卡拉帕鲁病毒、人乳头瘤病毒、脑炎病毒、沙粒病毒、呼肠孤病毒、水泡性口炎病毒、鼻病毒、肠道病毒、拉沙热病毒、披膜病毒、痘病毒、腺病毒、麻疹(rubiola)病毒、风疹病毒或肝炎病毒的病毒性疾病。
70、根据权利要求69的用途，其中该病毒是丙型肝炎病毒。
71、根据权利要求69的用途，其中该病毒是HIV。
72、根据权利要求63至67任意一项的用途，用于治疗血管过度增生性疾病，尤其用于治疗其中该血管过度增生性疾病是再狭窄、狭窄或动脉粥样硬化的血管过度增生性疾病。
73、根据权利要求63至67任意一项的用途，用于治疗炎症或炎性疾病的治疗，尤其用于治疗其中该炎性疾病是骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘或成人呼吸窘迫综合征的炎性疾病。
74、根据权利要求63至67任意一项的用途，用于治疗肿瘤或癌症，尤其用于治疗其中该癌症是淋巴瘤或白血病的癌症。
75、根据权利要求63或65至74任意一项的用途，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是免疫抑制剂、化疗剂、抗病毒剂、抗生素、抗寄生虫剂、抗炎剂、抗真菌剂和/或抗血管过度增生剂。
76、根据权利要求75的用途，其中该一种或多种其它治疗学上的活性物质是干扰素或其衍生物。
77、如上所述的发明。
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