RU2713886C2 - Композиции и способы лечения заболеваний и состояний - Google Patents
Композиции и способы лечения заболеваний и состояний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2713886C2 RU2713886C2 RU2017123927A RU2017123927A RU2713886C2 RU 2713886 C2 RU2713886 C2 RU 2713886C2 RU 2017123927 A RU2017123927 A RU 2017123927A RU 2017123927 A RU2017123927 A RU 2017123927A RU 2713886 C2 RU2713886 C2 RU 2713886C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- independently
- compounds
- disease
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 235
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 102100026078 F-box only protein 3 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 101000913305 Homo sapiens F-box only protein 3 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 200
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 30
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 89
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 87
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 83
- -1 RANK Proteins 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 67
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 56
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 39
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 39
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 32
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 29
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 24
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 23
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 16
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 12
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 11
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 10
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 9
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 9
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010080432 Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000000160 Tumor Necrosis Factor Receptor-Associated Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N cyclopentadiene Chemical compound C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 6
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- JTHOFIPAJDVQLC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-fluoro-4-pyrimidin-2-ylphenyl)-1-N-[(3-fluoro-4-pyrimidin-2-ylphenyl)methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound FC=1C=C(CC(CNCC2=CC(=C(C=C2)C2=NC=CC=N2)F)N)C=CC=1C1=NC=CC=N1 JTHOFIPAJDVQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010050685 Cytokine storm Diseases 0.000 description 5
- 102100037309 F-box/LRR-repeat protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 101001026881 Homo sapiens F-box/LRR-repeat protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 5
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 4
- HKVAMKPZNPJFLC-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-N-[[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-1-N-[[4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@@H](CNCC1=CC=C(C=C1)C1=CN=CO1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NC=C(F)C=N1 HKVAMKPZNPJFLC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- JUYLMPWKVWDXBE-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-ylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=NC=CC=N1 JUYLMPWKVWDXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010066805 F-Box Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000018700 F-Box Proteins Human genes 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 4
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CC PQPFFKCJENSZKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007047 SCF complex Proteins 0.000 description 3
- 102000036366 SCF complex Human genes 0.000 description 3
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 3
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1F OAEJODVYVOAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-fluoropyrimidine Chemical compound FC1=CN=C(Cl)N=C1 AGYUQBNABXVWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 2
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006312 Cyclin D2 Human genes 0.000 description 2
- 108010058544 Cyclin D2 Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- 241001420836 Ophthalmitis Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 2
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N [N].C1CCNC1 Chemical group [N].C1CCNC1 DZJXKISLUDYJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000003431 anti-prostaglandin Effects 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 2
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 2
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 2
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical group 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000005303 dithiazolyl group Chemical group S1SNC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 2
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-amine Chemical compound CCCCC(N)CC SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N heptan-4-amine Chemical compound CCCC(N)CCC CLJMMQGDJNYDER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N hexan-2-amine Chemical compound CCCCC(C)N WGBBUURBHXLGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQLZFBUAULNEGP-UHFFFAOYSA-N hexan-3-amine Chemical compound CCCC(N)CC HQLZFBUAULNEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 2
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009753 muscle formation Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N nonan-3-amine Chemical compound CCCCCCC(N)CC YRJCXPFMFZIXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICBKXGJJJQTUAY-UHFFFAOYSA-N nonan-4-amine Chemical compound CCCCCC(N)CCC ICBKXGJJJQTUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKEVGGILGWUWSB-UHFFFAOYSA-N nonan-5-amine Chemical compound CCCCC(N)CCCC BKEVGGILGWUWSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N octan-4-amine Chemical compound CCCCC(N)CCC PSBKYMODPYHLAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000010403 panophthalmitis Diseases 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- UYNSYFDLTSSUNI-LURJTMIESA-N tert-butyl n-[(2s)-2-aminopropyl]carbamate Chemical compound C[C@H](N)CNC(=O)OC(C)(C)C UYNSYFDLTSSUNI-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 2
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N tuaminoheptane Chemical compound CCCCCC(C)N VSRBKQFNFZQRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034512 ubiquitination Effects 0.000 description 2
- 238000010798 ubiquitination Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XDWJUKGYXFRXLD-SNVBAGLBSA-N (2R)-3,3,3-trifluoro-1-N-[[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H](CNCC1=CC=C(C=C1)C1=NN=CO1)C(F)(F)F XDWJUKGYXFRXLD-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- UBCAXJSJTMYFTM-HXUWFJFHSA-N (2R)-3,3,3-trifluoro-2-N-[[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-1-N-[[4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound O1C(=NN=C1)C1=CC=C(CNC[C@H](C(F)(F)F)NCC2=CC=C(C=C2)C2=NC=C(C=N2)F)C=C1 UBCAXJSJTMYFTM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PTEWRXNORXIYSV-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-N-[[2-fluoro-4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-1-N-[[4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)phenyl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@@H](CNCC1=CC=C(C=C1)C1=NN=C(C)O1)NCC1=C(F)C=C(C=C1)C1=NC=C(F)C=N1 PTEWRXNORXIYSV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- IZFBCFVIQPFEDP-VIFPVBQESA-N (2S)-2-N-[[2-fluoro-4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@@H](CN)NCC1=C(F)C=C(C=C1)C1=NC=C(F)C=N1 IZFBCFVIQPFEDP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IFOBXGXHEXBUCE-KRWDZBQOSA-N (2S)-2-N-[[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-1-N-[[4-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)phenyl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound C[C@@H](CNCC1=CC=C(C=C1)C1=C(C)N=CO1)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NC=C(F)C=N1 IFOBXGXHEXBUCE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- KPDAAYHXBIJMJH-HNNXBMFYSA-N (2S)-2-N-[[4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)phenyl]methyl]-1-N-[[5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]methyl]propane-1,2-diamine Chemical compound O1C(=NN=C1)C=1C=CC(=NC=1)CNC[C@H](C)NCC1=CC=C(C=C1)C1=NC=C(C=N1)F KPDAAYHXBIJMJH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PQAGDYAZUAYVPE-HSHFZTNMSA-N (2r)-3,3,3-trifluoropropane-1,2-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@@H](N)C(F)(F)F PQAGDYAZUAYVPE-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- AEIAMRMQKCPGJR-HWYNEVGZSA-N (2r)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-HWYNEVGZSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N (2s)-propane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[C@H](N)CN AEIAMRMQKCPGJR-QTNFYWBSSA-N 0.000 description 1
- BRLVXFONMZRJCD-UHFFFAOYSA-N (3-azaniumyl-2,3-dimethylbutan-2-yl)azanium;dichloride Chemical compound Cl.Cl.CC(C)(N)C(C)(C)N BRLVXFONMZRJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N (4-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)C=C1 VXWBQOJISHAKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLUCVWFGSMGWDI-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GLUCVWFGSMGWDI-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononyldiazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1NCCCCCCC1 PPNCOQHHSGMKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical compound ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROTSHDPXWSQOBF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-(5-fluoropyrimidin-2-yl)benzaldehyde Chemical compound FC1=C(C=O)C=CC(=C1)C1=NC=C(C=N1)F ROTSHDPXWSQOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KJMKROLYLRRJDN-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(C=O)=CN=C1N1CCCC1 KJMKROLYLRRJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRJIVNYYVOBQO-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-pyrimidin-2-ylbenzaldehyde Chemical compound FC=1C=C(C=O)C=CC=1C1=NC=CC=N1 ACRJIVNYYVOBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZQDAKKBCZMUTR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=NN=CO1 PZQDAKKBCZMUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDXLZBAOBKGCEK-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-oxazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CN=CO1 GDXLZBAOBKGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMFVNGSYJAIEPJ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methyl-1,3-oxazol-5-yl)benzaldehyde Chemical compound N1=COC(C=2C=CC(C=O)=CC=2)=C1C PMFVNGSYJAIEPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPECIJQJPPLBGV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O1C(C)=NN=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 MPECIJQJPPLBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutanal Chemical compound O=CCCCC1=CC=CC=C1 NHFRGTVSKOPUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTDWMVEIFYQPO-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O1C(=NN=C1)C=1C=CC(=NC=1)C=O XDTDWMVEIFYQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100024816 E3 ubiquitin-protein ligase TRAF7 Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000830899 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRAF7 Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002061 L-isoleucyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 201000002169 Mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N N(5)-methyl-L-glutamine Chemical compound CNC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O ONXPDKGXOOORHB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBSBNOMBMPDEJ-XRIOVQLTSA-N OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.FC=1C=NC(=NC1)C1=CC=C(CN[C@H](CN)C)C=C1 Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F.FC=1C=NC(=NC1)C1=CC=C(CN[C@H](CN)C)C=C1 FPBSBNOMBMPDEJ-XRIOVQLTSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007048 Polymyalgia Rheumatica Diseases 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 206010037765 Radiation pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 206010039020 Rhabdomyolysis Diseases 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004393 TNF receptor-associated factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000001 TNF receptor-associated factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003718 TNF receptor-associated factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000003714 TNF receptor-associated factor 6 Human genes 0.000 description 1
- 108090000009 TNF receptor-associated factor 6 Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102000018478 Ubiquitin-Activating Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010091546 Ubiquitin-Activating Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000998548 Yersinia ruckeri Alkaline proteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N acetic acid;4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol Chemical compound CC(O)=O.C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 TVWAEQRFKRTYIG-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 102000035181 adaptor proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005764 adaptor proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004171 alkoxy aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical class 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001723 carbon free-radicals Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 201000003278 cryoglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004090 cyclononenyl group Chemical group C1(=CCCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001945 cyclooctatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005860 defense response to virus Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004427 diamine group Chemical group 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000023692 inborn mitochondrial myopathy Diseases 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021281 monounsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010033072 otitis externa Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical class [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical class S=* 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
- C07C211/49—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring having at least two amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C211/54—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to two or three six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению, соответствующему структурной формуле, указанной ниже. Соединение может быть использовано для лечения заболевания, или состояния опосредованного активностью TNFα путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, которая пригодна для лечения воспалительных заболеваний, которые могут быть опосредованы FBXO3. Таким заболеванием может быть повреждение или заболевание органов дыхания, такое как острый или хронический бронхит. В новом соединении, соответствующем структуре
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R20 – R33 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил, при этом по меньшей мере один из R20 – R33 представляет собой галоген. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл., 1 пр.
Description
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/090309, поданной 10 декабря 2014 г.
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКИ
Настоящее изобретение осуществлялось при государственной поддержке в рамках HL116472, UH2HL123502, HL081784, HL068135, HL096376, HL098174 и HL097376, предоставленных Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на изобретение.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Секреция провоспалительных цитокинов после заражения вирулентными патогенами, в ответ на повреждение клетки-хозяина, или связанными с ними раздражителями, которые активируют рецепторы иммунных эффекторных клеток (T-клеток, макрофагов и т.п.), лежит в основе многочисленных заболеваний, включая различные заболевания органов дыхания. Например, острый и хронический бронхит, эмфизема, респираторные инфекции (пневмония, плеврит), грипп (включая инфлюэнца), отторжение после трансплантации легкого, включая острое и хроническое отторжение и облитерирующий бронхиолит, острое повреждение легкого или острый респираторный дистресс-синдром, фиброз легкого, астма, муковисцидоз и бронхоэктаз – все связаны с активацией цитокинов вредного действия. Усилия по блокированию высвобождения и распространения цитокинов были сосредоточены на введении системных кортикостероидов или противовоспалительных средств направленного действия против конкретных цитокинов, таких как TNFα и IL-1p.
Факторы, ассоциированные с рецепторами TNF (TRAF), представляют собой семейство белков, участвующих преимущественно в регуляции воспаления, противовирусных ответов и апоптоза. Существуют шесть хорошо изученных белков TRAF (TRAF1-6), а недавно был идентифицирован новый гомолог TRAF7. Все представители TRAF обладают высококонсервативным C-концевым доменом, который опосредует взаимодействия с трансмембранными рецепторами TNF. Идентификация TRAF белков вносила значительный вклад в пояснение молекулярных механизмов сигнальной трансдукции, происходящей от надсемейства TNFR и семейства Toll-подобных рецепторов/рецепторов интерлейкина-1 (TLR/IL-1R). Белки семейства TRAF взаимодействуют с рецептором IL-1, TLR, CD40, RANK, I-TAC, рецептором p75 NGF и т. п. В частности, TRAF2, TRAF5 и TRAF6 выполняют функцию адаптерных белков, которые связывают рецепторы клеточной поверхности с нисходящими киназными каскадами, которые, в свою очередь, активируют основные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор kB (NFkB), что приводит к экспрессии гена цитокина. При чрезмерном иммунном ответе опосредованное TRAF высвобождение цитокинов приводит к сильным эффектам отека, функциональной недостаточности многих органов и шоку. TRAF-белки, тем не менее, выполняют главную функцию, поскольку они опосредуют сигнальную трансдукцию для установления транскрипционной активации некоторых цитокинов нисходящих путей. Эти открытия показывают, что процедуры, разработанные для селективной модуляции избытка TRAF-белков, могут служить в качестве новой стратегии для терапевтического воздействия. Тем не менее в настоящее время существует мало информации касательно молекулярной регуляции семейства TRAF на уровне стабильности белка. Стратегии, направленные на модуляцию значений концентрации TRAF-белков в клетках, могут служить в качестве основания для разработки нового класса противовоспалительных средств.
Убиквитинирование белков маркирует их для разрушения либо с помощью протеасомы, либо с помощью лизосомы и регулирует иные процессы. Конъюгация убиквитина с целевым белком контролируется рядом ферментативных реакций, включающих участие убиквитин-активирующего фермента (E1), перенос убиквитина из E1-активирующего фермента в E2-конъюгирующий фермент и, наконец, образование изопептидной связи между e-аминолизином субстрата и c-концом убиквитина, катализируемое E3-убиквитинлигазой. Из множества E3-лигаз надсемейство Skp-Cullinl-F box (SCF) находится среди наиболее изученных. Комплекс SCF имеет комплекс каталитического ядра, состоящий из Skpl, Cullinl и убиквитин-конъюгирующего (Ubc) фермента (E2). Комплекс SCF также содержит субъединицу адаптерного рецептора, называемого белком F-box, который воздействует на сотни субстратов посредством фосфоспецифичных доменных взаимодействий. Белки F-box имеют два домена: NH2-концевой мотив F-box и C-концевой лейцин-обогащенный повторный мотив (LRR) с или повторный мотив WD. Комплекс SCF использует мотив F-box для связывания Skpl, тогда как лейцин-обогащенный повторный мотив/WD-повторный мотив используется для распознавания субстрата.
Субъединица E3-убиквитин-лигазы, FBXO3, как было обнаружено, достаточна для убиквитинирования и опосредования протеасомной деградации другой относительно недавно определенной субъединицы E3-убиквитин-лигазы, FBXL2. Кроме того, FBXL2, по-видимому, выступает в качестве «прерывания» воспаления путем ориентирования белков семейства TRAF на их распределение в эпителии и моноцитах. Таким образом, активация FBXO3 приводит к убиквитинированию и разрушению FBXL2, повышая число иммунореактивных TRAF и продуцирование цитокина, и ухудшает функцию легких. Бронхит и другие заболевания органов дыхания и повреждения органов дыхания вызывают повышенную активность FBXO3. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы функции FBXO3 могут быть пригодными при профилактике и лечении данных заболеваний и повреждений органов дыхания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на соединения общей формулы I,
или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми, а в определенных вариантах осуществления R1 и R2 могут находиться в пара-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила и т.п., и в различных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо содержать линкерный гетероатом. Например, каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из
В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из пирролидина и пиперидина.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой третичный амин. Например, каждый из R1 и R2 может независимо характеризоваться формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из C1-10алкила, C1-10алкенила или C1-10алкинила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может быть независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино.
В дополнительных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой вторичный амин, и в некоторых вариантах осуществления вторичный амин может включать разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил. В определенных вариантах осуществления разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
В различных вариантах осуществления вышеописанный X может быть выбран из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в определенных вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, X может быть выбран из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- или –(CH2)2C(NH2)CH2NHCH2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться формулой Ia,
или представлять собой их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино. Любое из различных вышеуказанных описаний для R1, R2 и X может распространяться на соединения формулы Ia.
Определенные варианты осуществления направлены на фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I,
или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; а также фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми, а в определенных вариантах осуществления R1 и R2 могут находиться в пара-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила или подобных и в различных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо содержать линкерный гетероатом. Например, каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из
В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из пирролидина и пиперидина.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой третичный амин. Например, каждый из R1 и R2 может независимо характеризоваться формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из C1-10алкила, C1-10алкенила или C1-10алкинила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может быть независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино.
В дополнительных вариантах осуществления каждый R1 и R2 может независимо представлять собой вторичный амин, и в некоторых вариантах осуществления вторичный амин может включать разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил. В определенных вариантах осуществления разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил и C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
В различных вариантах осуществления вышеописанный X может быть выбран из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в определенных вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, X может быть выбран из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)- или -CH2C(CH3)(CH3)-.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться формулой Ia,
или же представлять собой их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино. Любое из различных вышеуказанных описаний для R1, R2 и X может распространяться на соединения формулы Ia.
В некоторых вариантах осуществления носитель может быть выбран из воды, этанола, полиола, глицерина, пропиленгликоля, жидкого полиэтиленгликоля, растительных масел, ореховых масел и их смесей. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один ароматизатор, связующее средство, смазывающее вещество, разрыхлитель, средство модифицирования поверхности, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, стабилизатор, заполнители, вещество, способствующее скольжению, добавку для прессования, средство для улучшения распадаемости таблеток, инкапсулирующий материал и т.п. или их комбинации. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут также содержать по меньшей мере одно из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и т.п., а также их комбинации. В определенных вариантах осуществления соединение формулы I или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство может составлять от приблизительно 15 вес. % до приблизительно 95 вес. % от общего веса фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут находиться в виде стандартной лекарственной формы, и в конкретных вариантах осуществления каждая стандартная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства.
Дополнительные варианты осуществления направлены на способы лечения заболевания или состояния, включающие этапы введения пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I,
или его соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; а также фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми, а в определенных вариантах осуществления R1 и R2 могут находиться в пара-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила или 5-членного гетероциклоалкила и т. п., и в различных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо содержать линкерный гетероатом. Например, каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из
В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из пирролидина и пиперидина.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой третичный амин. Например, каждый из R1 и R2 может независимо характеризоваться формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из C1-10алкила, C1-10алкенила или C1-10алкинила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может быть независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино.
В дополнительных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой вторичный амин, и в некоторых вариантах осуществления вторичный амин может включать разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил. В определенных вариантах осуществления разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
В различных вариантах осуществления вышеописанный X может быть выбран из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в определенных вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, X может быть выбран из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)- или -CH2C(CH3)(CH3)-.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться формулой Ia,
или представлять собой их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино. Любое из различных вышеуказанных описаний для R1, R2 и X может распространяться на соединения формулы Ia.
Также в данном документе раскрыто соединение формулы II или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство,
где
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A и B независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из C и D независимо представляет собой C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино, и
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления соединение формулы I, II или III или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство можно вводить в эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество может составлять от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, и в определенных вариантах осуществления эффективное количество может составлять от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг соединения на кг веса тела пациента. В конкретных вариантах осуществления введение может предусматривать пероральное введение, введение посредством имплантатов, парентеральную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, инфузию, ректальное введение, вагинальное введение, трансдермальное введение, ингаляцию и т.п., а также их комбинации. В определенных вариантах осуществления способы могут дополнительно включать этап введения по меньшей мере одного из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и их комбинаций либо одновременно с соединением с формулой I или Ia, II или III, либо в ходе того же курса лечения.
Вышеизложенное станет более очевидным из нижеприведенного подробного описания, которое следует далее, со ссылкой на прилагаемые фигуры.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Для лучшего понимания раскрытия и для того, чтобы показать, каким образом его можно реализовать, далее будет сделана ссылка на прилагаемые графические материалы. Следует подчеркнуть, что представленные сведения служат только в качестве примера и лишь для целей иллюстративного рассмотрения предпочтительных вариантов осуществления настоящего раскрытия и приведены для обеспечения того, что, как полагают, является наиболее полезным и легко понятным описанием принципов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. В связи с этим, не предпринимается попытка показать структурные подробности настоящего изобретения более подробно, нежели необходимо для основополагающего понимания настоящего изобретения, при этом описание, принятое во внимание совместно с графическими материалами, делает очевидным для специалистов в данной области техники то, каким образом некоторые формы настоящего изобретения могут быть воплощены на практике. На прилагаемых графических материалах продемонстрировано следующее.
Фиг. 1A-1I представляют собой таблицу, в которой указаны соединения, раскрытые к настоящему моменту в данном документе.
На фиг. 2A-2B представлены дополнительные соединения, раскрытые к настоящему моменту в данном документе.
На фиг. 3 представлены дополнительные соединения, раскрытые к настоящему моменту в данном документе.
На фиг. 4 представлены результаты анализов. 100K жизнеспособных PBMC на лунку (96-луночный формат) высевали в 300 мкл среды (10% RPMI). Клетки предварительно обрабатывали соединением (1421, 1261, 1563 или 1568) в течение 4 ч (10 пг/мл-10000 пг/мл) перед подверганием воздействию LPS (10 нг/мл) в течение дополнительных 2 ч. Собирали 50 мкл среды и разбавляли до 250 мкл, измеряли концентрацию TNF в соответствии с ELISA (n=6). Соединение 1261 характеризуется структурой
На фиг. 5 представлены результаты анализов. Соединение BC-1421 снижает вызванное LPS воспаление легкого. BC-1421 вводили мышам перорально и затем мышам сразу же давали LPS (3 мг/кг, i.t.) в течение дополнительных 18 ч. Мышей затем подвергали эвтаназии и легкие промывали солевым раствором, отбирали для анализа, а затем гомогенизировали. Измеряли смытый белок, количество клеток и секрецию цитокина. Данные представляют собой n=4-5 мышей/группа, *P<0,05 относительно среды-носителя.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Прежде чем будут описаны композиции и способы по настоящему изобретению, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными конкретными способами, композициями или методиками, поскольку они могут изменяться. Также следует понимать, что используемая в описании терминология приведена только с целью описания конкретных версий или вариантов осуществления и не предназначена ограничивать объем настоящего изобретения, которое будет ограничиваться лишь прилагаемой формулой изобретения. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же самое значение, которое обычно понимает специалист в данной области. Несмотря на то, что на практике или при тестировании вариантов осуществления настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, далее описываются предпочтительные способы, устройства и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Никакая часть настоящего документа не должна быть истолкована как признание того, что настоящее изобретение не может быть датировано ранее такого раскрытия путем ссылки на более раннее изобретение.
Также необходимо отметить, что используемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают форму множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
Используемый в данном документе термин «приблизительно» означает «плюс» или «минус» 10% от цифрового показателя числа, с которым он используется. Таким образом, приблизительно 50% означает диапазон 45%-55%.
Подразумевается, что термин «необязательный» или «необязательно» может означать, что в дальнейшем описанная структура, событие или обстоятельство может происходить или может не происходить, и что описание включает случаи, когда событие происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Используемый в данном документе термин «введение» включает в себя введение субъекту другим лицом или самостоятельное введение субъектом.
Термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу с прямой и разветвленной насыщенной углеродной цепью с 1-10 атомами углерода. Если длина цепи не ограничена другим образом, такие «алкильные группы» включают без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил и децил.
Термин «алкокси» или «алкилокси» относится к любой из вышеуказанных алкильных групп, связанных с атомом кислорода, которые представлены формулой -OR, где R представляет собой алкильную группу. Типичные примеры «алкоксигрупп» или «алкилоксигрупп» включают метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин «алкоксикарбонил» относится к алкокси-замещенному карбонильному радикалу, -C(O)OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или подобный фрагмент.
Термин «алкенил» сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу с прямой или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью с 2-10 атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью между двумя атомами углерода в цепи. Если длина цепи не ограничена другим образом, такие «алкенильные группы» включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п.
Термин «алкинил» сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу с прямой или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью с 2-10 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью между двумя атомами углерода в цепи. Если длина цепи не ограничена другим образом, такие «алкинильные группы» включают без ограничения этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т. п.
Во всех случаях в данном документе, где есть алкенильный или алкинильный фрагмент в виде замещающей группы, ненасыщенная связь, т. е. винильная или этенильная связь, как правило, не присоединена непосредственно к азотному, кислородному или серному фрагменту.
Термин «арил» сам по себе или как часть другой группы относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой части. Типичные примеры включают фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил.
Термин «аралкил» или «арилалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к C1-6алкильным группам, как обсуждалось выше, имеющим арильный заместитель, такой как бензил, фенилэтил или 2-нафтилметил.
«Арилокси» или «гетероарилокси» относится к группе формулы -OAr, где Ar представляет собой соответственно арильную группу или гетероарильную группу.
«Гетероарил» при использовании в данном документе относится к группам, имеющим 5-14 кольцевых атомов; при этом 6, 10 или 14 пи-электронов распределяются в циклической матрице; и содержащим атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кислорода, азота или серы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения тиенильные, бензо[b]тиенильные, нафто[2,3-b]тиенильные, тиантренильные, фурильные, пиранильные, изобензофуранильные, бензоксазолильные, хроменильные, ксантенильные, феноксатиинильные, 2H-пирролильные, пирролильные, имидазолильные, пиразолильные, пиридильные, пиразинильные, пиримидинильные, пиридазинильные, индолизинильные, изоиндолильные, 3H-индолильные, индолильные, индазолильные, пуринильные, 4H-хинолизинильные, изохинолильные, хинолильные, фталазинильные, нафтиридинильные, хиназолинильные, циннолинильные, птеридинильные, 4αH-карбазолильные, карбазолильные, β-карболинильные, фенантридинильные, акридинильные, перимидинильные, фенантролинильные, феназинильные, изотиазолильные, фенотиазинильные, изоксазолильные, фуразанильные, феноксазинильные и тетразолильные группы. Арильная или гетероарильная группа может быть замещена одной или более группами, включая без ограничения алкил, алкинил, алкенил, арил, галогенид, нитро, амино, сложный эфир, кетон, альдегид, гидрокси, карбоновую кислоту или алкокси, или арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной.
Оба термина «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» при использовании в данном документе относятся к гетероарильной группе, присоединенной к алкильной группе. Типичные примеры включают 2-(3-пиридил)этил, 3-(2-фурил)-н-пропил, 3-(3-тиенил)-н-пропил и 4-(1-изохинолинил)-н-бутил.
Термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к любой насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой структуре с 3-9 атомами углерода. Типичными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.
Термин «циклоалкилалкил» или «циклоалкил(алкил)» сам по себе или как часть другой группы относится к циклоалкильной группе, присоединенной к алкильной группе. Типичными примерами являются 2-циклопентилэтил, циклогексилметил, циклопентилметил, 3-циклогексил-н-пропил и 5-циклобутил-н-пентил.
Термин «циклоалкенил» сам по себе или как часть другой группы относится к частично ненасыщенной кольцевой структуре, содержащей 3-9 атомов углерода и 1-3 двойных связи углерод-углерод. Типичные примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклононенил и циклононадиенил.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к любой насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе с 5-14 кольцевыми атомами углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомами кислорода, азота или серы. Типичные примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидил, пиперазинил, хинуклидинил, морфолинил и диоксациклогексил. Типичные частично ненасыщенные примеры включают пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил и дигидропиранил.
Термин «гетероатом» используют для обозначения атома кислорода («O»), атома серы («S») или атома азота («N»), который включен в алифатическую или кольцевую углеродную цепь, которая может содержать или может не содержать одну или более двойных связей. Например, если гетероатом представляет собой азот, он может образовывать фрагмент NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород или C1-C8алкил или вместе с азотом, с которым они связаны, образовывают насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
«Замещенный» или «замещение» относится к замене атома водорода в молекуле или R-группе одной или более дополнительными R-группами.
«R-группа» или «заместитель» относится к одному атому (например, атому галогена) или группе из двух или более атомов, которые ковалентно связаны друг с другом, которые ковалентно связаны с атомом или атомами в молекуле для удовлетворения требований валентности атома или атомов в молекуле, обычно вместо атома водорода. Примеры R-групп/заместителей включают, например, C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные, C3-8циклоалкильные, гидроксильные, оксо, C1-6алкокси-, арилокси-, ацилоксигруппы, C1-6алкоксиарильные, галогено-, C1-6алкилгалогено- (такие как CF3 и CHF2), C1-6алкоксигалогено- (такие как OCF3 и OCHF2), карбоксильные, сложноэфирные, циано-, нитро-, амино-, меркаптогруппы, замещенные амино-, дизамещенные амино-, ацильные группы, кетонные, амидные, аминоацильные группы, замещенные амидные, дизамещенные амидные, тиольные, алкилтио-, тиоксо-, сульфатные, сульфонатные, сульфинильные, замещенные сульфинильные, сульфонильные, замещенные сульфонильные, сульфонамидные, замещенные сульфонамидные, дизамещенные сульфонамидные, арильные, арC1-6алкильные, гетероциклильные и гетероарильные группы, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная и гетероциклильная группы, содержащие их, могут быть дополнительно необязательно замещенными.
Если не определено иное, термин «необязательно замещенный» или «необязательный заместитель», используемое в данном документе, относится к группе, которая может быть дополнительно замещена 1, 2, 3, 4 или более группами или может не быть дополнительно замещенной. Необязательные заместители в случае N-гетероциклов могут также включать без ограничения C1-6алкил, т. е. N-C1-3алкил, более предпочтительно метил, в частности N-метил.
Термин «карбоксилат» или «карбоксил» относится к группе -COO- или -COOH.
Термин «сложный эфир» относится к карбоксильной группе с водородом, замененным, например, C1-6алкильной группой («карбоксилC1-6алкил» или «алкиловый сложный эфир»), арильной или аралкильной группой («ариловый сложный эфир» или «аралкиловый сложный эфир») и т. д. CO2C1-3алкильные группы предпочтительны, такие как, например, метиловый сложный эфир (CO 2Me), этиловый сложный эфир (CO2Et) и пропиловый сложный эфир (CO2Pr), и включают их обратные сложные эфиры (например, -OCOMe, -OCOEt и -OCOPr).
Термин «галоген» относится к фтор-, бром-, хлор- и йод- заместителям.
Термины «галогенированный алкил» или «галогеналкильная группа» относятся к алкильной группе, определенной выше, причем один или более атомов водорода, присутствующих в данных группах, замещены галогеном (F, Cl, Br, I).
«Нитро» относится к R-группе со структурой -NO2.
Термины «гидрокси» и «гидроксил» используются взаимозаменяемо для ссылки на радикал -OH.
Термины «карбамоил» и «аминокарбонил» используются взаимозаменяемо для ссылки на радикал NH2-C(O)-.
«Ацил» относится к группе со структурой -C(O)R, где R может представлять собой, например, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
«Ацилокси» относится к группе со структурой -OC(O)R-, где R может представлять собой, например, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Термин «амин» или «амино» относится к группе формулы -NRR', где R и R' могут независимо представлять собой водород или алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, галогенированную алкильную или гетероциклоалкильную группу. Например, «алкиламино» или «алкилированный амино» относится к -NRR’, где по меньшей мере один из R или R’ представляет собой алкил.
«Аминокарбонил» отдельно или в комбинации означает аминозамещенный карбонильный (карбамоильный) радикал, где аминорадикал может необязательно быть моно- или дизамещенным, например, алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом и т. п. Аминокарбонильная группа может представлять собой -N(R)-C(O)-R (где R представляет собой замещенную группу или H).
Термин «амид» или «амидо» представлен формулой -C(O)NRR', где R и R' независимо могут представлять собой водород, алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, галогенированную алкильную или гетероциклоалкильную группу, описанную выше.
«Аналог» представляет собой молекулу, которая отличается по химической структуре от исходного соединения, например, гомолог (отличающийся приростом химической структуры или массы, например, разницей в длине алкильной цепи или включением одного или более изотопов), молекулярный фрагмент, структуру, которая отличается одной или более функциональными группами, или изменение ионизации. Аналог необязательно синтезируют из исходного соединения. Производное представляет собой молекулу, полученную из основной структуры.
«Животное» относится к живым многоклеточным позвоночным организмам, к категории, которая включает, например, млекопитающих и птиц. Термин «млекопитающее» включает как человека, так и млекопитающих, не являющихся человеком. Аналогично, термин «субъект» включает как людей, так и не относящиеся к человеку субъекты, включая птиц и не относящихся к человеку млекопитающих, таких как низшие приматы, домашние животные (такие как собаки и кошки), домашний скот (такой как свиньи, овцы, коровы), а также неодомашненных животных, таких как большие кошки. Термин «субъект» применим, несмотря на стадию жизненного цикла организма. Таким образом, термин субъект относится к организму in utero или in ovo в зависимости от организма (а именно, является ли организм млекопитающим или птицей, такой как одомашненные птицы или пернатая дичь).
Термин «субъект» включает как людей, так и не относящиеся к человеку субъекты, включая птиц и не относящихся к человеку млекопитающих, таких как низшие приматы, домашние животные (такие как собаки и кошки), домашний скот (такой как свиньи, овцы, коровы), а также неодомашненных животных, таких как большие кошки. Термин «субъект» применим, несмотря на стадию жизненного цикла организма. Таким образом, термин субъект относится к организму in utero или in ovo в зависимости от организма (а именно, является ли организм млекопитающим или птицей, такой как одомашненные птицы или пернатая дичь).
«Подавление» относится к подавлению полного развития заболевания или состояния. «Подавление» также относится к любому количественному или качественному снижению биологической активности или связывания относительно контроля.
Термин «совместное введение» или «совместный ввод» относится к введению соединения или композиции, раскрытых в данном документе, по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством в течение одного и того же общего периода времени и не требует введения в тот же момент времени (хотя совместное введение включает в себя введение в тот же момент времени). Таким образом, совместное введение может представлять собой введение в тот же день либо в разные дни или в течение одной и той же недели либо в разные недели. Дополнительное терапевтическое средство может включаться в одну и ту же композицию, что и соединение, раскрытое в данном документе.
«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству конкретного средства, достаточному для достижения желаемого эффекта у субъекта, которого лечат данным средством. Например, терапевтическое количество соединения, раскрытого в данном документе, представляет собой количество, достаточное для подавления воспаления у субъекта. В идеальном случае терапевтически эффективное количество средства представляет собой количество, достаточное для подавления или лечения заболевания или состояния, которое при этом не вызывает значительного цитотоксического эффекта у субъекта. Терапевтически эффективное количество средства будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести болезни и способа введения терапевтической композиции.
«Лечение» относится к терапевтическому вмешательству, которое облегчает признак или симптом заболевания или патологического состояния после того, как оно начало развиваться. Используемый в данном документе термин «улучшение» со ссылкой на заболевание или патологическое состояние относится к любому наблюдаемому положительному результату лечения. Положительный результат может быть подтвержден, например, замедлением появления клинических симптомов заболевания у предрасположенного субъекта, снижением тяжести некоторых или всех клинических симптомов заболевания, более медленным прогрессированием заболевания, улучшением общего состояния здоровья или самочувствия субъекта или с помощью других параметров, хорошо известных в данной области, которые специфичны для конкретного заболевания. Выражение «лечение заболевания» относится к подавлению полного развития заболевания, например, у субъекта, который подвержен риску возникновения заболевания, такого как рак. «Предупреждение» заболевания или состояния относится к профилактическому введению композиции субъекту, который не проявляет признаки заболевания или проявляет только ранние признаки, с целью снижения риска развития патологии или состояния или ослабления тяжести патологии или состояния. В определенных вариантах осуществления, раскрытых в данном документе, лечение подавляет воспаление у субъекта.
Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на соединения на основе бензатина и фармацевтические композиции, которые содержат данные соединения на основе бензатина, для лечения, например, связанного с легкими повреждения и заболевания или связанного с воспалением повреждения, заболевания или состояния. Другие варианты осуществления направлены на способы лечения связанных с легкими повреждений или заболеваний или связанного с воспалением повреждения, заболевания или состояния, в которых применяют данные соединения и композиции, и способы получения соединений и фармацевтических композиций, содержащих соединения на основе бензатина. В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются ингибиторами FBXO3.
Соединения по некоторым вариантам осуществления могут характеризоваться общей формулой I,
где
X представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными. Каждый из R1 и R2 может быть замещен в любом положении по каждому фенильному кольцу. Например, R1 и R2 могут располагаться в орто- (o), мета- (м) или пара- (п) положении относительно диаминной соединительной части молекулы. В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может находиться в пара-положении.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 представляют собой 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный циклоалкил или 5-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления данные циклоалкил и гетероциклоалкил могут быть насыщенными, т. е. незамещенными, а в других вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть замещен одной или более группами Rg. Если R1 или R2 представляют собой гетероциклоалкил, гетероатом может быть расположен, где угодно на циклическом кольце, а в некоторых вариантах осуществления гетероатом может образовывать связь с фенилом на основной структуре. Например, атом азота пирролидина может связываться с атомом углерода фенильного кольца основной структуры, а также связываться с атомами углерода во 2 положении и 5 положении пирролидинового кольца. Такие гетероатомы, которые образуют связь с фенилом основной структуры, будут называться в данном документе как «линкерный гетероатом». Примеры групп R1 и R2, содержащих линкерный гетероатом, включают без ограничения:
В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может представлять собой пирролидин или пиперидин, и в определенных вариантах осуществления как R1, так и R2 могут представлять собой либо пирролидин, либо пиперидин.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой третичный амин. Например, в конкретных вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой общую структуру -NR3R4, где каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил C3-10арил, C3-10арил-C1-6алкил, C3-10гетероарил, C3-10гетероарил-C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой незамещенный C1-10алкил, C2-6алкил или C4алкил, и в некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой незамещенный C6-8арил или C6-8гетероарил.
В определенных вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой вторичный амин, содержащий разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, C1-10 алкенил или C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В конкретных вариантах осуществления R3 и R4 могут представлять собой, например, 3-аминононан, 4-аминононан, 5-аминононан, 3-аминооктан, 4-аминооктан, 2-аминогептан, 3-аминогептан, 4-аминогептан, 2-аминогексан, 3-аминогексан, 2-аминопентан, 3-аминопентан и т. п. и их замещенные варианты.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, в конкретных вариантах осуществления каждый из R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой 2-нонан, 4-нонан, 5-нонан, 3-октан, 4-октан, 2-гептан, 3-гептан, 4-гептан, 2-гексан, 3-гексан, 2-пентан, 3-аминопентан или т. п. и их замещенные варианты.
Различные варианты осуществления включают любую комбинацию различных R1 и R2, описанных выше. Например, в некоторых вариантах осуществления R1 может представлять собой циклоалкил или гетероциклоалкил, и R2 может представлять собой третичный амин, вторичный амин или разветвленный C1-10алкил. В других вариантах осуществления R1 может представлять собой третичный амин или вторичный амин, и R2 может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Варианты осуществления настоящего изобретения охватывают все комбинации R1 и R2, описанные выше.
В определенных вариантах осуществления X может представлять собой -(CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в конкретных вариантах осуществления s и t могут представлять собой 1 или 2. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-.
Если X представляет собой C1-10алкил, то C1-10 алкил может быть разветвленным или неразветвленным, и в определенных вариантах осуществления C1-10алкил может быть разветвленным. Хотя размер и характер ответвлений может варьироваться в разных вариантах осуществления, в определенных вариантах осуществления каждая точка разветвления может включать метил, этил, пропил или бутил. Такие ответвления могут происходить в одном или более местах на алкильной цепи, связывающей амины диаминового линкера. Например, C3-алкильная, C4-алкильная или C5-алкильная цепь, соединяющая амины, может включать два отдельных метильных, этильных или пропильных ответвления при смежных или несмежных атомах углерода, и в других вариантах осуществления два метильных, этильных или пропильных ответвления могут простираться от одного атома углерода на C3-алкильной, C4-алкильной или C5-алкильной цепи, соединяющей амины. Примеры X, охваченные определением выше, включают без ограничения -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- и т. п. Таким образом, в различных вариантах осуществления X может представлять собой C1-8алкил, C1-6алкил, C1-5алкил или C1-6алкил.
В различных вариантах осуществления n и p могут быть одинаковыми или различными. Например, в некоторых вариантах осуществления n и p могут независимо представлять собой целые числа от 1 до 8, от 1 до 6 или от 2 до 10. В конкретном варианте осуществления n и p могут быть одинаковыми и могут равняться 1-3, и в определенных вариантах осуществления n и p могут равняться 1.
В других вариантах осуществления каждое фенильное кольцо может быть дополнительно замещено по меньшей мере одним заместителем, отличным от охватываемых R1 и R2. Таким образом, варианты осуществления охватывают соединения формулы Ia,
где R1, R2, X, n и p определены как описано в различных вариантах осуществления, описанных выше, и каждый из R5 и R6 независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В конкретных вариантах осуществления каждый из R5 и R6 может независимо представлять собой галоген или метил. В некоторых вариантах осуществления фенильные кольца соединений формулы Ia могут быть замещены одним из R5, R6 или как R5, так и R6, и в других вариантах осуществления соединения формулы Ia могут быть замещены двумя или тремя из R5, R6 или как R5, так и R6.
Различные варианты осуществления, описанные выше, охватывают все стереоизомеры и оптические изомеры соединений, описанных выше, включая все отдельные энантиомеры, любые смеси энантиомеров и диастереомеры, которые могут возникать вследствие структурной асимметрии атомов. Варианты осуществления дополнительно включают очищенные энантиомеры, которые могут содержать или могут не содержать остаточный невыбранный энантиомер или диастереомер. Следовательно, соединения и композиции можно обеспечивать в виде отдельных чистых энантиомеров или в виде смесей стереоизомеров, включая рацемические смеси. В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, синтезируют или очищают до практически чистой формы, например, с 90% энантиомерным избытком, 95% энантиомерным избытком, 97% энантиомерным избытком или даже более 99% энантиомерным избытком, например, в энантиомерно чистой форме.
Примеры соединений, охваченных формулами I и Ia, представлены в таблице 1.
Дополнительные варианты осуществления направлены на соединения формулы II или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
где
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A и B независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из C и D независимо представляет собой C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления A и B могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой циклогексил, фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, циклопентил, циклопентен, циклопентадиен, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg. В определенных вариантах осуществления Rg представляет собой галоген, в частности фтор. Различные примеры 6-членного гетероарила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 5-членного гетероциклоалкила представлены выше со ссылкой на термин «гетероцикл». В определенных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, например, без ограничения пирролил, H-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-; 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолилы), изоксазолил, фуразанил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), дитиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и триазинил. В конкретных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой имидазолил, пиридил, пиразолил, оксадиазолил или пиримидинил.
C и D могут быть одинаковыми или различными и могут представлять собой любую кольцевую структуру. Например, в некоторых вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой циклогексил, фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, циклопентил, циклопентен, циклопентадиен, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg. Различные примеры 6-членного гетероарила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 5-членного гетероциклоалкила представлены выше со ссылкой на термин «гетероцикл». В определенных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил и 5-членный гетероциклоалкил, например, без ограничения пирролил, H-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-; 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолилы), изоксазолил, фуразанил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, тиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), дитиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и триазинил. В конкретных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой имидазолил, пиридил, пиразолил, оксадиазолил или пиримидинил.
Каждый из C и D может быть замещен в любом положении соответственно по A и B. Например, C и D могут располагаться в орто- (o), мета- (м) или пара- (п) положении на A и B относительно диаминной соединительной части молекулы. В определенных вариантах осуществления каждый из C и D может находиться в пара-положении.
В конкретных вариантах осуществления, если A и B представляют собой фенил, C и D могут представлять собой 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg, и в определенных вариантах осуществления C и D могут представлять собой 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил с двумя или более гетероатомами, если A и B представляют собой фенил. В определенных вариантах осуществления Rg представляет собой галоген, в частности фтор, или C1-6алкил. Например, в некоторых вариантах осуществления, когда A и B представляют собой фенил, C и D могут представлять собой триазол, оксадиазол, пиримидин или триазин с гетероатомами в любой конфигурации, и в конкретных вариантах осуществления C и D могут представлять собой:
В некоторых вариантах осуществления, каждый из A и B независимо может представлять собой 6-членный гетероарил, и каждый из C и D может независимо представлять собой любую кольцевую структуру, такую как, например, циклогексил, фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, циклопентил, циклопентен, циклопентадиен, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg. В таких вариантах осуществления A и B могут представлять собой любой пиридин или пиримидин с гетероатомами в любой конфигурации. В вариантах осуществления, в которых A и B представляют собой 6-членный гетероарил, C и D могут представлять собой любую из кольцевых структур, описанных выше, включая, например, фенил, циклопентил, циклогексил, пирролил, H-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-; 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолилы), изоксазолил, фуразанил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), дитиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил или триазинил.
В определенных вариантах осуществления X1 может представлять собой -(CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в конкретных вариантах осуществления s и t могут равняться 1 или 2. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления X1 может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-.
Если X1 представляет собой C1-10алкил, C1-10алкил может быть разветвленным или неразветвленным, и в определенных вариантах осуществления C1-10алкил может быть разветвленным. Хотя размер и характер ответвлений может варьироваться в разных вариантах осуществления, в определенных вариантах осуществления каждая точка разветвления может включать метил, этил, пропил или бутил. Такие ответвления могут происходить в одном или более местах на алкильной цепи, связывающей амины диаминового линкера. Например, C3-алкильная, C4-алкильная или C5-алкильная цепь, соединяющая амины, может включать два отдельных метильных, этильных или пропильных ответвления при смежных или несмежных атомах углерода, и в других вариантах осуществления два метильных, этильных или пропильных ответвления могут простираться от одного атома углерода на C3-алкильной, C4-алкильной или C5-алкильной цепи, соединяющей амины. Примеры X1, охваченные определением выше, включают без ограничения -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- и т. п. Таким образом, в различных вариантах осуществления X1 может представлять собой C1-8алкил, C1-6алкил, C1-5алкил или C1-6алкил.
В различных вариантах осуществления n1 и p1 могут быть одинаковыми или различными. Например, в некоторых вариантах осуществления n1 и p1 могут независимо представлять собой целые числа от 1 до 8, от 1 до 6 или от 2 до 10. В конкретном варианте осуществления n1 и p1 могут быть одинаковыми и могут равняться 1-3, и в определенных вариантах осуществления n1 и p1 могут равняться 1.
В определенных вариантах осуществления каждый из A и B представляет собой фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg, предпочтительно галогеном, более предпочтительно фтором.
В определенных вариантах осуществления каждый из A и B представляет собой фенил, каждый из которых независимо замещен 1 группой Rg, предпочтительно галогеном, более предпочтительно фтором.
В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой C3-9гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg.
В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg.
В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой пиримидинил, замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg, где Rg представляет собой галоген.
Также в данном документе раскрыты соединения формулы IV или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
где каждый из R23 – R30 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил; и C, D, n1, X1 и p1 являются такими, как описано в отношении формулы II. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один из R23 – R30 представляет собой галоген, предпочтительно фтор. В частности, R25 и R30 представляют собой фтор. Например, R25 и R30 представляют собой фтор, и R23, R24, R26, R27, R28 и R29 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления R25 представляет собой фтор. В определенных вариантах осуществления R26 и R29 представляют собой фтор. Например, R26 и R29 представляют собой фтор, и R23, R24, R25, R27, R28 и R30 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления каждый из n1 и p1 равняется единице. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой –CH2CH2-. В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg.
Также в данном документе раскрыты соединения формулы IVa или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
где каждый из R20 – R33 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил; и n1, X1 и p1 являются такими, как описано в отношении формулы II. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один из R20 – R33 представляет собой галоген, предпочтительно фтор. В определенных вариантах осуществления каждый из R21 и R22 представляет собой фтор.
Примеры соединений, охваченных формулой II, представлены в таблице 2 и на фиг. 2-3.
Еще одни варианты осуществления направлены на соединения формулы III или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
где
X2 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A2 и B2 независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из R1a и R2a независимо представляет собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n2 и p2 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления каждый из A2 и B2 может независимо представлять собой 6-членный гетероарил, который может быть замещен одной или более группами Rg, такими как описанные выше. Например, A2 и B2 могут представлять собой любой пиридин или пиримидин с гетероатомами в любой конфигурации.
Каждый из R1a и R2a может быть замещен в любом положении соответственно по A2 и B2. Например, R1a и R2a могут находиться в орто- (o), мета- (м) или пара- (п) положении на A2 и B2 относительно диаминной соединительной части молекулы. В определенных вариантах осуществления каждый из R1a и R2a может находиться в пара-положении.
В некоторых варианты осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a представляют собой 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный циклоалкил или 5-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления данные циклоалкил и гетероциклоалкил могут быть насыщенными, т. е. незамещенными, и в других вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть замещен одной или более группами Rg. Если R1a или R2a представляют собой гетероциклоалкил, гетероатом может быть расположен, где угодно на циклическом кольце, и в некоторых вариантах осуществления гетероатом может образовывать связь с фенилом на основной структуре. Например, атом азота пирролидина может связываться с атомом углерода фенильного кольца основной структуры, а также связываться с атомами углерода во 2 положении и 5 положении пирролидинового кольца. Такие гетероатомы, которые образуют связь с фенилом основной структуры, будут называться в данном документе как «линкерный гетероатом». Примеры групп R1 и R2, содержащих линкерный гетероатом, включают без ограничения:
В конкретных вариантах осуществления каждый из R1a и R2a может представлять собой пирролидин или пиперидин, и в определенных вариантах осуществления как R1a, так и R2a могут представлять собой либо пирролидин, либо пиперидин.
В некоторых вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут представлять собой третичный амин. Например, в конкретных вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут иметь общую структуру -NR3aR4a, где каждый из R3a и R4a может независимо представлять собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил C3-10арил, C3-10арил-C1-6алкил, C3-10гетероарил, C3-10гетероарил-C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления каждый из R3a и R4a может независимо представлять собой незамещенный C1-10алкил, C2-6алкил или C4алкил, и в некоторых вариантах осуществления каждый из R3a и R4a может независимо представлять собой незамещенный C6-8арил или C6-8гетероарил.
В определенных вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут представлять собой вторичный амин, содержащий разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В конкретных вариантах осуществления R3a и R4a могут представлять собой, например, 3-аминононан, 4-аминононан, 5-аминононан, 3-аминооктан, 4-аминооктан, 2-аминогептан, 3-аминогептан, 4-аминогептан, 2-аминогексан, 3-аминогексан, 2-аминопентан, 3-аминопентан и т.п. и их замещенные варианты.
В некоторых варианты осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут представлять собой разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, в конкретных вариантах осуществления каждый из R1a, R2a или как R1a, так и R2a может представлять собой 2-нонан, 4-нонан, 5-нонан, 3-октан, 4-октан, 2-гептан, 3-гептан, 4-гептан, 2-гексан, 3-гексан, 2-пентан, 3-аминопентан и т. п. и их замещенные варианты.
Различные варианты осуществления включают любую комбинацию различных R1a и R2a, описанных выше. Например, в некоторых вариантах осуществления R1a может представлять собой циклоалкил или гетероциклоалкил, и R2a может представлять собой третичный амин, вторичный амин или разветвленный C1-10алкил. В других вариантах осуществления R1a может представлять собой третичный амин или вторичный амин, и R2a может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Варианты осуществления настоящего изобретения охватывают все комбинации R1a и R2a, описанных выше.
В определенных вариантах осуществления X2 может представлять собой -(CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в конкретных вариантах осуществления s и t могут равняться 1 или 2. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления X2 может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-.
Если X2 представляет собой C1-10алкил, C1-10алкил может быть разветвленным или неразветвленным, и в определенных вариантах осуществления C1-10алкил может быть разветвленным. Хотя размер и характер ответвлений может варьироваться в разных вариантах осуществления, в определенных вариантах осуществления каждая точка разветвления может включать метил, этил, пропил или бутил. Такие ответвления могут происходить в одном или более местах на алкильной цепи, связывающей амины диаминового линкера. Например, C3-алкильная, C4-алкильная или C5-алкильная цепь, соединяющая амины, может включать два отдельных метильных, этильных или пропильных ответвления при смежных или несмежных атомах углерода, и в других вариантах осуществления два метильных, этильных или пропильных ответвления могут простираться от одного атома углерода на C3-алкильной, C4-алкильной или C5-алкильной цепи, соединяющей амины. Примеры X2, охваченные определением выше, включают без ограничения -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- и т. п. Таким образом, в различных вариантах осуществления X может представлять собой C1-8алкил, C1-6алкил, C1-5алкил или C1-6алкил.
В различных вариантах осуществления n2 и p2 могут быть одинаковыми или различными. Например, в некоторых вариантах осуществления n2 и p2 могут независимо представлять собой целые числа от 1 до 8, от 1 до 6 или от 2 до 10. В конкретном варианте осуществления n2 и p2 могут быть одинаковыми и могут равняться 1-3, и в определенных вариантах осуществления n2 и p2 могут равняться 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные выше, могут находиться в форме свободного основания или соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, например, неорганических и органических кислот, включая без ограничения соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту и т.п. «Фармацевтически приемлемые соли» раскрытых в настоящем документе соединений также включают соли образованные из катионов, таких как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, этилендиамин, N-метил-глутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N’-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония.
Эти соли можно получать стандартными процедурами, например, путем осуществления реакции свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Любое химическое соединение, цитируемое в данном описании, можно альтернативно вводить в виде его фармацевтически приемлемой соли. «Фармацевтически приемлемые соли» также включают в себя формы свободной кислоты, основания и цвиттер-ионные формы. Описания подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2002). Если соединения, раскрытые в данном документе, включают кислотную функциональную группу, такую как карбоксигруппа, тогда подходящие фармацевтически приемлемые катионные пары для карбоксигруппы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают щелочные, щелочноземельные, аммониевые, четвертичные аммониевые катионы и т. п. Такие соли известны специалистам в данной области техники. Для дополнительных примеров «фармакологически приемлемых солей» смотрите Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно обычно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т. п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т. е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Напротив, указанные формы солей можно превращать путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения, содержащие протон кислоты, можно также превращать в их нетоксичные формы солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли, образованные с помощью органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли, образованные с помощью аминокислот, такие как, например, аргинин, лизин и т. п. Конкретные примеры аминных оснований (и их соответствующих аммоний-ионов) для использования в соединениях по настоящему изобретению включают без ограничения пиридин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклононан, диазабициклоундецен, N-метил-N-этиламин, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин, трис(гидроксиметил)метиламин, N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин и N-метил-D-глюкамин. Для дополнительных примеров «фармакологически пригодных солей» смотрите Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
В других вариантах осуществления соединения, описанные выше, могут находиться в форме сложного эфира. «Фармацевтически приемлемые сложные эфиры» включают неорганические сложные эфиры, такие как моно-, ди- или трифосфатные сложные эфиры. В таких сложных эфирах, если иное не указано, любой представленный алкильный фрагмент преимущественно содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности от 1 до 6 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода. Любой циклоалкильный фрагмент, присутствующий в таких сложных эфирах, преимущественно содержит от 3 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, присутствующий в таких сложных эфирах, преимущественно содержит фенильную группу, необязательно замещенную, как представлено в определении карбоциклила выше. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, таким образом, включают сложные эфиры C1-C22 жирных кислот, таких как ацетильные, трет-бутильные или длинноцепочечные неразветвленные или разветвленные ненасыщенные или омега-6 мононенасыщенные жирные кислоты, такие как палмоил, стеароил и т. п. Альтернативные арильные или гетероарильные сложные эфиры включают бензоил, пиридилметилоил и т. п., любой из которых может быть замещенным, как определено для карбоциклила выше. Дополнительные фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры алифатических L-аминокислот, такие как лейцил, изолейцил и, в частности, валил. Иллюстративные сложные эфиры, таким образом, включают сложные эфиры карбоновых кислот, в которых некарбонильный фрагмент части, представляющей собой карбоновую кислоту, сложноэфирной группы выбран из алкила с неразветвленной или разветвленной цепью (например, метила, н-пропила, трет-бутила или н-бутила), циклоалкила, алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, необязательно замещенного, например, галогеном, C1-4 алкилом или C1-4алкокси) или амино; сложные эфиры сульфокислот, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); или сложные эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил).
Еще одни варианты осуществления включают пролекарства соединений, описанных выше. Пролекарство является активным или неактивным соединением, которое модифицируется химически посредством in vivo физиологического действия, такого как гидролиз, метаболизм и т. п., в активное соединение после введения пролекарства субъекту. Термин «пролекарство» при использовании в данном тексте означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, таким образом, полученный in vivo при биотрансформации продукт производного представляет собой активное лекарственное средство, как определено для соединений, описанных в данном документе. Пролекарства предпочтительно характеризуются превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким путем, чтобы модификации расщеплялись либо путем обычной обработки, либо in vivo в исходное соединение. Пригодность и методики, применяемые в получении и применении пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области техники. Для общего обсуждения пролекарств, включающих сложные эфиры, смотрите Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988).
Соединение в форме пролекарства можно вводить в неактивной форме или форме, характеризующейся сниженной активностью, которая превращается в активную или более активную форму лекарственного средства при помощи ферментативного или химического процесса. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение в форме пролекарства, такое как описанное выше, может включать одну или более метаболически расщепляемых групп, которые можно удалять сольволизом, гидролизом или физиологическим метаболизмом с высвобождением фармацевтически активной формы соединения. В других вариантах осуществления пролекарства могут включать кислотные производные соединений настоящего изобретения. Кислотные производные хорошо известны в данной области и включают без ограничения сложные эфиры или двойные сложные эфиры, такие как, например, (ацилокси)алкильные сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкильные сложные эфиры, полученные путем осуществления реакции кислотной группы на исходной молекуле с подходящим спиртом. Без ограничения какой-либо теорией считается, что соединения по настоящему изобретению могут обладать активностью как в их кислотной форме, так и форме производного кислоты. Тем не менее форма производного кислоты может характеризоваться повышенной растворимостью, тканевой совместимостью или замедленным высвобождением в организме млекопитающего (смотрите, например, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). В других вариантах осуществления пролекарства могут включать амид и могут быть получены осуществлением реакции исходного соединения, содержащего кислоту, с амином, и в еще одних вариантах осуществления простые алифатические или ароматические сложные эфиры, полученные из кислотных групп, находящихся на соединении по настоящему изобретению, можно получать в виде пролекарств.
Поскольку пролекарства зачастую имеют улучшенные свойства относительно активного фармацевтического средства, такие как растворимость и биодоступность, соединения, раскрытые в данном документе, можно поставлять в форме пролекарства. Таким образом, также рассматриваются пролекарства раскрытых в настоящем документе соединений, способы доставки пролекарств и композиций, содержащих такие пролекарства. Пролекарства раскрытых соединений обычно получают посредством модификации одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации отщепляются либо обычной обработкой, либо in vivo с получением исходного соединения. Пролекарства включают соединения с фосфонатной и/или аминогруппой, функционализированной любой группой, которая отщепляется in vivo соответственно с получением соответствующей амино и/или фосфонатной группы. Примеры пролекарств включают без ограничения соединения с ацилированной аминогруппой и/или фосфонатной сложноэфирной или фосфонатной амидной группой. В конкретных примерах пролекарство является фосфонатным сложным эфиром низшего алкила, таким как изопропилфосфонатный сложный эфир.
Еще одни варианты осуществления включают сольваты или гидраты описанного выше. В некоторых случаях гидратация соединения может происходить при изготовлении соединений или композиций, содержащих соединения, в результате осуществления способа получения соединения или в результате конкретного этапа, используемого для получения гидрата или сольвата соединения. В других случаях гидратация может происходить с течением времени из-за гигроскопичной природы соединений. Такие гидратированные соединения либо полученные специально, либо полученные естественным образом охватываются настоящим изобретением.
Дополнительные варианты осуществления направлены на фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных выше, или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений, описанных выше, или сольваты, гидраты или пролекарства любого из соединений, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления такие соединения можно вводить чистыми и, таким образом, фармацевтическая композиция может включать только одно или более соединений, описанных выше, или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства. В других вариантах осуществления соединения, их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства можно объединять по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть получены согласно приемлемым фармацевтическим процедурам, таким как, например, описанные в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), полное раскрытие которого включено посредством ссылки в данный документ для всех целей. Термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществу, которое пригодно для использования в фармацевтических применениях с токсикологической точки зрения и не взаимодействует отрицательно с активным ингредиентом. Следовательно, фармацевтически приемлемые носители являются такими, которые совместимы с другими ингредиентами в составе и являются биологически приемлемыми. Дополнительные активные ингредиенты можно также включать в фармацевтические композиции.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать одно или более соединений или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства и твердые носители для перорального или парентерального введения. В определенных вариантах осуществления такие фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более дополнительных компонентов, таких как ароматизаторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, заполнители, вещества, способствующие скольжению, добавки для прессования, связующие или средства для улучшения распадаемости таблеток или различные инкапсулирующие материалы. Составы для перорального введения могут находиться в любой обычно применяемой пероральной форме, включая таблетки, капсулы, буккальные формы, пастилки, таблетки для рассасывания, пероральные жидкости, суспензии или растворы. В порошках носитель может быть тонкодисперсным твердым веществом, которое примешано к тонкодисперсному соединению или его соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или пролекарству. В таблетках соединение или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство может быть смешано с носителем, имеющим соответствующие свойства для прессования, и спрессованы в желаемую форму и размер. В различных вариантах осуществления порошки и таблетки могут содержать до 99 вес. % соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, и в некоторых вариантах осуществления порошок или таблетка могут содержать от приблизительно 10 вес. % до приблизительно 100 вес. %, от приблизительно 15 вес. % до приблизительно 95 вес. %, от приблизительно 20 вес. % до приблизительно 90 вес. %, от приблизительно 25 вес. % до приблизительно 85 вес. % или от приблизительно 30 вес. % до приблизительно 75 вес. % соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или иметь любую отдельную концентрацию или диапазон, охватываемые данными иллюстративными диапазонами.
Пригодные составы таблеток можно получать обычным прессованием, способами влажной грануляции или сухой грануляции и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связующие средства, смазывающие вещества, разрыхлители, средства модифицирования поверхности (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующие средства или стабилизаторы, включая без ограничения стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, дикальция фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, легкоплавкие воски и ионообменные смолы. Средства модифицирования поверхности включают неионогенные и анионные средства модифицирования поверхности. Иллюстративные примеры средств модифицирования поверхности включают без ограничения полоксамер 188, бензалкония хлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогол, сложные эфиры сорбитана, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. В составах для перорального введения в данном документе можно использовать стандартные составы замедленного высвобождения или высвобождения с задержкой по времени для изменения абсорбции соединения. Состав для перорального введения может также предусматривать введение соединения, раскрытого в данном документе, в воду или фруктовый сок, содержащие при необходимости соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы.
Капсулы могут содержать смеси из одного или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств и одного или более инертных заполнителей, разбавителей или их комбинаций, таких как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), сахара, искусственные подслащивающие средства, виды порошкообразной целлюлозы (например, виды кристаллической и микрокристаллической целлюлозы), виды муки, виды желатина, камеди и т. п.
Жидкие носители можно использовать при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и для доставки посредством ингаляции. Любые из соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, можно растворять или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие средства, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и осморегуляторы. Примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают без ограничения воду (в частности, содержащую добавки, описанные в данном документе, например, производные целлюлозы, такие как раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, можно использовать, например, для внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Для парентерального введения носитель может представлять собой сложный эфир жирной кислоты, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Композиции для перорального введения могут находиться либо в жидкой, либо в твердой форме. Жидкий носитель для композиций, находящихся под давлением, может представлять собой галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые газы-вытеснители.
В некоторых вариантах осуществления соединение или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство можно инкапсулировать с помощью составов на основе липидов или составлять в виде нанокапсул. Жидкие составы и нанокапсулы можно получать способами, известными в данной области.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекции, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для немедленного получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. В некоторых вариантах осуществления форма может быть стерильной и ее вязкость способствует ее протеканию через шприц. Форма предпочтительно является устойчивой при условиях изготовления и хранения и может быть законсервирована от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Данные препараты обычно содержат консервант для подавления роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции различных вариантов осуществления можно получать в стандартной лекарственной форме так, что каждая единица содержит одну дозу соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или часть дозы соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, т. е. разделенную дозу. Например, каждое из таблеток, капсул, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, гранул или суппозиториев, содержащих фармацевтическую композицию, может содержать конкретное количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, которое обеспечивает однократную дозу или две или более единиц фармацевтической композиции можно объединять для обеспечения однократной дозы соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства. Стандартные лекарственные формы можно упаковывать, например, в пакеты для порошков, сосуды, ампулы, заранее заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. В качестве альтернативы, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу или таблетку саму по себе. В различных вариантах осуществления каждая стандартная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства. В конкретных вариантах осуществления каждая стандартная доза может содержать от приблизительно 0,75 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 2 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 150 мг или от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или любое отдельное количество или диапазон, охватываемые данными иллюстративными диапазонами. Количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства в каждой стандартной дозе можно выбирать для обеспечения вариации при введении, например, пациенту можно прописывать 1, или 2, или 3, или 4, или более стандартных доз соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства в сутки для достижения эффективного количества, и количество в каждой стандартной дозе можно обеспечивать для простоты проглатывания, например, одну таблетку, имеющую большое количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, может быть более сложно проглотить, чем две или более меньших стандартных доз.
В конкретных вариантах осуществления соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства можно объединять с одним или более дополнительными терапевтическими средствами в одной фармацевтической композиции. Любое терапевтическое средство, известное в данной области, можно объединять с соединениями или их солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше, и такие дополнительные терапевтические средства можно выбирать для облегчения симптомов или иной помощи для лечения либо независимо, либо при объединении с соединениями или их солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше. В конкретных вариантах осуществления такие средства могут включать без ограничения другое противовоспалительное средство, противомикробное средство, ингибитор матриксной металлопротеазы, ингибитор липоксигеназы, антагонист цитокина, иммунодепрессивное средство, противораковое средство, противовирусное средство, цитокин, фактор роста, иммуномодулятор, простагландин или соединение против гиперпролиферации сосудов и т.п. и их комбинации.
Дополнительные варианты осуществления направлены на способы лечения пациента одним или более соединениями или их солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше. Как правило, такие способы могут включать этап введения соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства пациенту, нуждающемуся в лечении. В некоторых вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать совместное введение дополнительного терапевтического средства с соединениями или его солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше. Такие дополнительные средства включают без ограничения другие противовоспалительные средства, противомикробные средства, ингибиторы матриксной металлопротеазы, ингибиторы липоксигеназы, антагонисты цитокинов, иммунодепрессивные средства, противораковые средства, противовирусные средства, цитокины, факторы роста, иммуномодуляторы, простагландины, соединения против гиперпролиферации сосудов и т.п. и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства, описанные выше, и дополнительное средство можно объединять так, что введение можно осуществлять одновременно, например, в одной дозе для приема внутрь или инъекции. В других вариантах осуществления соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства, описанные выше, и дополнительное средство можно вводить в отдельных стандартных дозах либо одновременно, либо в разное время в ходе курса лечения.
В некоторых вариантах осуществления пациенту можно вводить эффективное количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства для обеспечения ослабления воспаления.
В одном варианте осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения воспалительных нарушений, в частности воспалительных нарушений, которые опосредованы высвобождением цитокинов, в особенности цитокиновой бурей. Например, соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения воспалительных нарушений, которые лежат в основе многочисленных заболеваний человека, характеризующихся сильной активацией иммунной системы, которая приводит к секреции больших количеств циркулирующих провоспалительных цитокинов после заражения вирулентными патогенами, в ответ на повреждение клетки-хозяина, или связанными раздражителями, которые активируют рецепторы иммунных эффекторных клеток (T-клеток, макрофагов и т.п.). Основным признаком данных инфекционных нарушений является резкое увеличение высвобождения цитокинов, т.е. цитокиновая буря, из провоспалительных клеток, включая макрофаги, лимфоциты и PMN. При многих состояниях цитокиновая буря сильно увеличена (гиперцитокинeмия) и приводит к летальной иммунной реакции с постоянной активацией иммунных эффекторных клеток, которые продуцируют TNFα, IL-β и IL-6 на устойчивых и супрафизиологических уровнях, что приводит к значительному повреждению тканей. Соединения, раскрытые в данном документе, могут подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов (например, TNFα, IL-β и/или IL-6). В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются панреактивными для многочисленных цитокинов вредного действия. Соединения, раскрытые в данном документе, подавляют воспаление и предотвращают повреждение тканей (например, повреждение легкого, в частности повреждение легкого из-за бактериальной инфекции) у субъекта. Например, соединения, раскрытые в данном документе, могут подавлять гиперцитокинeмию и/или могут предотвращать или снижать продуцирование TNFα, IL-β и/или IL-6 или связанных молекул вредного действия на супрафизиологических уровнях.
Воспалительные нарушения, которые можно лечить соединениями или фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном документе, включают любое нарушение, имеющее воспалительный компонент. Иллюстративные воспалительные нарушения включают острые и хронические воспалительные нарушения, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, пневмонит (включая аллергический альвеолит и лучевой пневмонит), пневмония, муковисцидоз, псориаз, артрит/ревматоидный артрит, ринит, фарингит, цистит, простатит, дерматит, аллергия, включая сенную лихорадку, нефрит, конъюнктивит, энцефалит, менингит, офтальмит, увеит, плеврит, перикардит, миокардит, атеросклероз, связанное с вирусом иммунодефицита человека воспаление, диабет, остеоартрит, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)/колит, сепсис, васкулит, бурсит, заболевание соединительной ткани, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (SLE), ревматическая полимиалгия, склеродермия, гранулематоз Вегенера, артериит височных артерий, васкулит, криоглобулинемия и рассеянный склероз, вызванное вирусом или инфлюэнца-индуцированное воспаление или отек. Соединения или композиции, раскрытые в данном документе, могут быть особенно эффективными для лечения сепсиса, пневмонии, инфлюэнца-индуцированного воспаления, отека, невропатии, колита, артрита, болезни Крона, диабета, воспаления кожи, глаза и уха (например, псориаза, увеита/офтальмита, наружного отита), системной красной волчанки (SLE) и системной красной волчанки (SLE). Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть пригодными для лечения воспаления и повреждения ткани, вызванного патогенной инфекцией, например, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza или Escherichia coli. Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть особенно эффективными для лечения сепсиса или пневмонии.
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно использовать для лечения других опосредованных FBXO3 нарушений или повреждений, таких как, например, малярия, токсичное воздействие на легкие, рак, болезнь Альцгеймера или связанное с ожогом повреждение. Иллюстративные типы рака включают лейкоз, лимфому, бронхогенный рак, аденокарциному молочной железы, толстой кишки, яичника, щитовидной железы, поджелудочной железы, желудка и предстательной железы, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, меланому, саркому и метастатический рак. Поскольку ингибитор FBXO3 активирует FBXL2, другие субстраты FBXL2, такие как циклин D2/3, белок Aurora B, будут разрушаться при лечении ингибитором FBXO3. Поскольку циклин D2/3 и Aurora B являются хорошо описанными онкобелками, таким образом, ингибитор FBXO3 может подавлять пролиферацию раковых клеток посредством ингибирования циклинов и белка Aurora B.
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении повреждения или заболевания органов дыхания. Повреждение или заболевание органов дыхания может представлять собой, например, острый или хронический бронхит, эмфизему, респираторные инфекции (пневмонию, плеврит), грипп (включая инфлюэнца), отторжение после трансплантации легкого, включая острое и хроническое отторжение и облитерирующий бронхиолит, острое повреждение легкого или острый респираторный дистресс-синдром, фиброз легкого, астму, муковисцидоз или бронхоэктаз.
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении миопатии, вызванной стероидами миопатии, мышечной дистрофии, бокового амиотрофического склероза (ALS), мышечной слабости, миопатии критических состояний, атрофии мышц, истощения мышечной ткани, рабдомиолиза, дерматомиозита, миозита, митохондриальной миопатии, хронического обструктивного заболевания легких, отторжения трансплантатов органов, псориаза, миастении gravis, болезни Аддисона, глютеиновой болезни, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото или пернициозной анемии.
В определенных вариантах осуществления соединение (соединения) и композиция (композиции), раскрытые в данном документе, можно вводить субъекту для формирования мышц у субъекта (т.е. использования в качестве добавки для формирования мышц).
Эффективная доза может изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Доза, подлежащая введению при лечении конкретного индивидуума, обычно должна быть субъективно определена лечащим врачом, который сможет установить рекомендуемую дозу на основе массы тела, состояния здоровья, возраста и образца ответа пациента и наличия других состояний у пациента. Более высокие или более низкие концентрации можно выбирать на основе способа доставки, например, трансэпидермальный, ректальный, пероральный, легочный, внутрикостный или интраназальный путь доставки относительно внутривенного, или подкожного, или внутримышечного пути доставки. Дозу можно также регулировать на основании скорости высвобождения вводимого состава, например, внутрилегочный спрей относительно порошка, пероральное замедленное высвобождение относительно инъецируемых частиц или составов для трансдермальной доставки и т.д. В терапевтических применениях любое соединение или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство, описанные выше, можно вводить пациенту уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном по меньшей мере для частичного облегчения симптомов заболевания.
В различных вариантах осуществления эффективная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства. В конкретных вариантах осуществления эффективная доза может содержать от приблизительно 0,75 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 2 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 150 мг или от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или любое отдельное количество или диапазон, охватываемые данными иллюстративными диапазонами. В других вариантах осуществления эффективное количество можно определять на основании веса пациента. Например, введение может предусматривать от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг соединений, описанных выше, или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств на кг веса тела, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,75 мг/кг до приблизительно 400 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг или от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг можно вводить пациенту. В еще одних вариантах осуществления эффективное количество может быть основано на концентрации в плазме соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства после введения. Например, в некоторых вариантах осуществления достаточное количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства можно вводить для получения максимальной концентрации в плазме, составляющей от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 250 мкг/мл, и в других вариантах осуществления достаточное количество фармацевтической композиции можно вводить для получения максимальной концентрации в плазме, составляющей от приблизительно 2 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл, от приблизительно 3 мкг/мл до приблизительно 150 мкг/мл, от приблизительно 5 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, от приблизительно 5 мкг/мл до приблизительно 75 мкг/мл, или составляющей любое отдельное значение или диапазон, охватываемые данным иллюстративными диапазонами.
В определенных вариантах осуществления способы, описанные выше, могут включать повторяющийся этап введения. Например, пациент может принимать или ему прописывают прием внутрь или самостоятельное введение иным образом фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, один раз в сутки в течение предписанного периода времени или два или более раз в сутки в течение предписанного периода времени. Повторное введение можно осуществлять в течение любого периода времени. Например, повторение одного или более ежесуточных введений соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, можно осуществлять в течение периода от 3 суток до приблизительно 1 года, от 1 недели до приблизительно 6 месяцев, от 2 недель до приблизительно 3 месяцев или в течение любого периода времени, охватываемого данными иллюстративными диапазонами.
Введение можно проводить любым образом, например, введение можно проводить перорально, посредством имплантатов, парентерально (включая внутривенную, внутрибрюшинную и подкожную инъекции) или посредством болюсной инъекции или инфузии, ректально, вагинально и трансдермально и т. д., используя любую из фармацевтических композиций, описанных выше. В вариантах осуществления, в которых соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства, описанные выше, вводят парентерально, растворы, дисперсии или суспензии можно получать в воде, соответственно смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления такие дисперсии или суспензии можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах.
В некоторых случаях может быть желательно вводить соединение непосредственно в дыхательные пути пациента, используя устройства, такие как без ограничения ингаляторы с отмеренной дозой, дыхательные ингаляторы, ингаляторы с сухим порошком с несколькими дозами, насосы, устройства для распыления спреев, приводимые в действие сжиманием, распылители для аэрозолей и небулайзеры для аэрозолей. Для введения путем интраназальной или внутрибронхиальной ингаляции соединения по настоящему изобретению можно составлять в жидкий состав, твердую композицию или композицию в виде аэрозоля. Жидкая композиция может включать, в качестве иллюстрации, одно или более соединений или их соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство, описанные выше, растворенными, частично растворенными или суспендированными в одном или более фармацевтически приемлемых растворителях и можно вводить, например, посредством насоса или устройства для распыления спреев, приводимого в действие сжиманием. Растворители могут, например, представлять собой изотонический солевой раствор или бактериостатическую воду. Твердая композиция может представлять собой, в качестве иллюстрации, порошкообразный препарат, содержащий одно или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, смешанный с лактозой или другими инертными порошками, которые приемлемы для внутрибронхиального применения, и его можно вводить, например, посредством распылителя для аэрозолей или устройства, которое разрушает или прокалывает капсулу с твердой композицией и доставляет твердую композицию для ингаляции, т.е. блистерные упаковки. В некоторых вариантах осуществления композиции для ингаляции, охватываемые настоящим изобретением, могут включать одно или более дополнительных терапевтических соединений для ингаляции. Например, в определенных вариантах осуществления композиции для ингаляции могут включать соединения, раскрытые в данном документе, и одно или более дополнительных терапевтических соединений, таких как, например, бронхолитические средства, такие как агонисты β2 (SABA/LABA), такие как салметерол, тербуталин, сальбутамол, левосальбутамол, пирбутерол, бамбутерол, фенотерол, метапротеренол и формотерол, другие бронхолитические средства, такие как эпинефрин, рацемический эпинефрин, эфедрин, кленбутерол, индакатерол, вилантерол и теофиллин; кортикостероиды, такие как беклометазон, будезонид, циклесонид, флунизолид, флутиказон и триамцинолон, антихолинергические средства, такие как ипратропий и тиотропий, противовоспалительные средства, такие как кромолин и недокромил и т.п. и различные их комбинации. Композиция в виде аэрозоля может включать, в качестве иллюстрации, одно или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, газы-вытеснители, поверхностно-активные вещества и вспомогательные растворители, и ее можно вводить, например, при помощи дозирующего устройства. Газы-вытеснители могут представлять собой хлорфторуглерод (CFC), гидрофторалкан (HFA) или другие газы-вытеснители, которые приемлемы физиологически и для окружающей среды.
В определенных вариантах осуществления соединения или композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством внутритрахеальной доставки при совместном введении или без совместного введения бронхолитического средства, такого как агонисты β2 (SABA/LABA), такие как салметерол, тербуталин, сальбутамол, левосальбутамол, пирбутерол, бамбутерол, фенотерол, метапротеренол и формотерол, других бронхолитических средств, таких как эпинефрин, рацемический эпинефрин, эфедрин, кленбутерол, индакатерол, вилантерол и теофиллин; кортикостероидов, таких как беклометазон, будезонид, циклесонид, флунизолид, флутиказон и триамцинолон, антихолинергических средств, таких как ипратропий и тиотропий, противовоспалительных средств, таких как кромолин и недокромил и т.п. и различных их комбинаций.
Соединения, описанные в данном документе, можно вводить трансдермально, т.е. вводить через поверхность тела и внутренние оболочки протоков тела, включая эпителиальную и слизистую ткани. Введение трансдермально можно осуществлять путем нанесения любого из соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств на поверхность тела, например, в лосьонах, кремах, видах пены, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных). В некоторых вариантах осуществления трансдермальное введение можно осуществлять посредством применения трансдермального пластыря, содержащего соединение и носитель, который является инертным по отношению к соединению, нетоксичным для кожи и объединяется с соединением с обеспечением абсорбции соединения в кровоток для системной доставки. Носитель может принимать любые формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные устройства. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями типа либо масло в воде, либо вода в масле. Пасты, содержащие абсорбирующие порошки, диспергированные в смеси углеводородов или гидрофильной смеси углеводородов, содержащей соединение, могут также быть подходящими. Различные окклюзионные устройства можно использовать для высвобождения соединения в кровоток, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий соединение с носителем или без носителя, или матрицу, содержащую соединение. Другие окклюзионные устройства известны из литературы.
Соединения, описанные в данном документе, можно вводить ректально или вагинально в виде обычного суппозитория. Составы в виде суппозиториев можно получать из обычных материалов, включая какао-масло, с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория, и глицерин. Растворимые в воде основы суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами, можно также использовать.
Дополнительные варианты осуществления направлены на способы получения соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше. Способы синтеза соединений, описанных выше, могут изменяться среди вариантов осуществления и могут охватывать любое число этапов, в них используются различные катализаторы, растворители, процедуры очистки и т. д., при этом они попадают в объем настоящего изобретения. Например, как показано на схеме I ниже, в некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно получать путем объединения альдегидсодержащего бензола с алкилендиамином в растворителе, таком как безводный этанол, и нагревания данного раствора с обратным холодильником до выпаривания растворителя, что обеспечивает в результате образование основания Шиффа. Основание Шиффа можно затем выделять и промывать перед растворением во втором растворителе, таком как абсолютный метанол, с получением второго раствора, в который можно добавлять восстанавливающее средство, такое как боргидрид натрия, которое восстанавливает основание Шиффа до вторичного амина. Содержащее вторичный амин соединение можно выделять и промывать или очищать с получением соединений по настоящему изобретению.
Схема I
На схеме I каждый R1a и R2a может независимо представлять собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg, описанными выше со ссылкой на R1 и R2 в формулах I и Ia. В конкретных вариантах осуществления R1a и R2a могут представлять собой любое из 6-членного циклоалкила, 6- членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила, третичного амина или вторичного амина, описанных выше, и в определенных вариантах осуществления R1a и R2a могут быть одинаковыми. Как в формулах I и Ia, X может представлять собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5. Кроме того, хотя бензальдегид представлен в качестве альдегидсодержащего бензола на схеме I, можно использовать любой альдегидсодержащий бензол. Например, в различных вариантах осуществления можно использовать 2-фенилацетальдегид, 3-фенилпропаналь, 4-фенилбутаналь и подобные соединения, замещенные R1a- или R2a-заместителем.
В конкретных вариантах осуществления способы получения соединений по настоящему изобретению могут дополнительно включать этап получения солевой формы соединения, полученного как описано выше. В таких вариантах осуществления способ может включать растворение выделенной формы вторичного амина в растворе и добавление диссоциирующего на ионы соединения в раствор. Различные диссоциирующие на ионы соединения известны в данной области техники и включают без ограничения хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту и т. п. Например, в определенных вариантах осуществления содержащее вторичный амин соединение можно растворять в воде и концентрированную хлористоводородную кислоту или ацетат натрия можно добавлять в раствор до тех пор, пока солевая форма соединения не кристаллизуется из раствора. Такой способ может дополнительно включать этапы выделения кристаллического соединения, промывки кристаллов и повторного растворения или смешивания кристаллов.
Способы получения фармацевтических композиций могут включать этапы растворения соединений, полученных как описано выше, в стерильном растворе, таком как вода, солевой раствор, раствор Рингера, или соответствующем масле. В других вариантах осуществления способы получения фармацевтических композиций могут включать объединение или смешивание твердых, порошкообразных или кристаллических форм соединений, полученных, как описано выше, с порошкообразными носителями и наполнителями и прессование смесей в таблетки. В еще одних вариантах осуществления способы получения фармацевтических композиций могут включать этап получения микрочастиц или наночастиц, содержащих соединения, полученные, как описано выше, и инкапсуляции данных микрочастиц или наночастиц в капсулу или таблетку. В дополнительных вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать включение одного или более дополнительных компонентов, таких как ароматизаторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, заполнители, вещества, способствующие скольжению, добавки для прессования, связующие или средства для улучшения распадаемости таблеток или различные инкапсулирующие материалы, как обсуждалось выше для различных фармацевтических композиций, и в определенных вариантах осуществления такие дополнительные средства можно добавлять перед прессованием смесей в таблетки или формированием или инкапсуляцией микрочастиц или наночастиц.
Определенные варианты осуществления раскрыты в следующих пронумерованных параграфах.
Соединение общей формулы I,
или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство;
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
Соединение по параграфу 1, где R1 и R2 являются одинаковыми.
Соединение по параграфу 1, где R1 и R2 находятся в пара-конфигурации.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо содержит линкерный гетероатом.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из пирролидина и пиперидина.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой третичный амин.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо характеризуется формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкенила и C1-10алкинила.
Соединение по параграфу 10, где R3 и R4 независимо замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой вторичный амин.
Соединение по параграфу 12, где вторичный амин содержит разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил.
Соединение по параграфу 13, где разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил и C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Соединение по параграфу 1, где X выбран из группы, состоящей из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3.
Соединение по параграфу 1, где X выбран из группы, состоящей из -CH2-NH-CH2- и -CH2-O-CH2-.
Соединение по параграфу 1, где X представляет собой разветвленный C1-10алкил.
Соединение по параграфу 1, где X выбран из группы, состоящей из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)- и -CH2C(CH3)(CH3)-.
Соединение по параграфу 1, где соединение характеризуется формулой Ia,
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Фармацевтическая композиция, содержащая:
соединение общей формулы I,
или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство;
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, где носитель выбран из группы, состоящей из воды-носителя, этанола, полиола, глицерина, пропиленгликоля, жидкого полиэтиленгликоля, растительных масел, ореховых масел и их смесей.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, дополнительно содержащая по меньшей мере один ароматизатор, связующее средство, смазывающее вещество, разрыхлитель, средство модифицирования поверхности, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, стабилизатор, заполнители, вещество, способствующее скольжению, добавку для прессования, средство для улучшения распадаемости таблеток, инкапсулирующий материал или их комбинации.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и их комбинаций.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, где соединение формулы I или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство составляет от приблизительно 15 вес. % до приблизительно 95 вес. % от общего веса фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, где фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы.
Фармацевтическая композиция по параграфу 25, где каждая стандартная доза содержит от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства.
Способ лечения заболевания или состояния, включающий
введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I,
или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство;
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Способ по параграфу 27, где соединение формулы I или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство вводят в эффективном количестве.
Способ по параграфу 28, где эффективное количество составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства.
Способ по параграфу 28, где эффективное количество составляет от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг соединения на кг веса тела пациента.
Способ по параграфу 27, где введение предусматривает пероральное введение, введение посредством имплантатов, парентеральную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, инфузию, ректальное введение, вагинальное введение, трансдермальное введение, ингаляцию и их комбинации.
Способ по параграфу 27, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и их комбинаций.
Способ по параграфу 27, где заболевание или состояние представляет собой воспалительное нарушение.
Способ по параграфу 27, где заболевание или состояние представляет собой повреждение или заболевание органов дыхания.
35. Соединение формулы II или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство,
где
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A и B независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из C и D независимо представляет собой C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
36. Соединение формулы III или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство,
где
X2 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A2 и B2 независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из R1a и R2a независимо представляет собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n2 и p2 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
ПРИМЕРЫ
Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно со ссылкой на его определенные предпочтительные варианты осуществления, другие варианты возможны. Таким образом, сущность и объем прилагаемой формулы изобретения не должны быть ограничены описанием и предпочтительными вариантами, содержащимися в данном описании. Различные аспекты настоящего изобретения будут проиллюстрированы со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕР 1
Синтез соединений
Соединение 204. В безводный этанол (30 мл), содержащий 0,01 моль триэтиламина, добавляли (S)-(-)-1,2-диаминопропан DiHCl (0,005 моль, 0,74 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 204 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 205. В безводный этанол (30 мл), содержащий 0,01 моль триэтиламина, добавляли (R)-(+)-1,2-диаминопропан DiHCl (0,005 моль, 0,74 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 205 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 206. В безводный этанол (30 мл) добавляли 2-метил-1,2-пропандиамин (0,005 моль, 0,44 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 206 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 207. В безводный этанол (30 мл), содержащий 0,01 моль триэтиламина, добавляли 2,3-диамино-2,3-диметилбутана дигидрохлорид (0,005 моль, 0,95 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 207 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 210. В безводный этанол (30 мл) добавляли 1,4-диаминобутан (0,005 моль, 0,44 г). Затем в раствор добавляли 2-пирролидин-1-илпиримидин-5-карбальдегид (0,01 моль, 1,77 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 201 собирали, промывали водой и высушивали.
ПРИМЕР 2
Мононуклеары периферической крови (PBMC) (0,2 мл при 0,3×106/мл) обрабатывали липополисахаридом (LPS) (50 нг/мл) в течение 16 часов одновременно с каждым соединением, тестируемым при различных концентрациях. Высвобождение цитокина TNFα контролировали при помощи ELISA. Данные концентрации использовали для расчета IC50.
Моноциты U937 (0,2 мл при 0,3×106/мл) обрабатывали каждым соединением при различных концентрациях в течение 16 часов. Клетки затем окрашивали трипановым синим для идентификации отмерших клеток и для расчета LC50. Объединенные значения использовали для получения терапевтических индексов (TI) = LC50/IC50.
Результаты представлены в таблице 3.
Для IC50, «+»: >20 мкг/мл, «++»: 2-20 мкг/мл, «+++»: <2 мкг/мл. Для LC50, «+»: >100 мкг/мл, «++»: 10-100 мкг/мл, «+++»: 1-10 мкг/мл, «++++»: <1 мкг/мл.
ПРИМЕР 3
Синтез N1,N2-бис(3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)этан-1,2-диамина (BC-1421)
Этап 1. Синтез 3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 1)
Смесь 2-хлорпиримидина (572,5 мг, 5,0 ммоль), (2-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (839,5 мг, 5,0 ммоль), CsF (1,52 г, 10 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (350 мг, 0,5 ммоль) в DME/H2O (1:1, 20 мл) нагревали в запаянной трубке при 130-140°C (масляная баня) в течение 1 ч. Она подвергается изменениям, превращаясь из суспензии в практически раствор и обратно в суспензию. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и отфильтровывали под вакуумом. Твердое вещество промывали этилацетатом (5 мл). Фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества в виде светло-коричневого твердого вещества. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат, 3:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 1 в виде белого твердого вещества (0,7 г, 69% выход).
Этап 2. Синтез (N
1
E,N
2
E)-N
1
,N
2
-бис(3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензилиден)этан-1,2-диамина (промежуточного соединения 2)
Смесь промежуточного соединения 1 (677 мг, 3,35 ммоль) и этан-1,2-диамина (100,7 мг, 1,68 ммоль) нагревали с обратным холодильником в абсолютном этаноле (15 мл), содержащем 1 каплю ледяной уксусной кислоты. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и высушивали с получением промежуточного соединения 2 в виде белого твердого вещества (0,64 г, 89% выход).
Этап 3. Синтез N
1
,N
2
-бис(3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)этан-1,2-диамина (BC-1421)
В суспензию промежуточного соединения 2 (0,64 г, 1,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли твердый NaBH4 (113,5 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Через прибл. 10 мин она превращалась в прозрачный раствор. Добавляли дополнительную порцию твердого NaBH4 (50 мг) и реакцию нагревали с обратным холодильником до завершения. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo. Остаток смешивали с водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органический слой промывали водой (25 мл x 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества в виде светло-желтого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, толуол/2-пропанол/NH4OH = 79:20:1, об./об./об.) с получением BC-1421 в виде прозрачного масла. Его растворяли в дихлорметане (1 мл), который выпаривали путем осторожного продувания азотом с получением твердого вещества. После сушки под высоким вакуумом получали чистое BC-1421 (219,5 мг, 34% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,91 (d, 4H), 7,94 (t, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,30 (m, 4H), 3,75 (s, 4H), 2,61 (s, 4H); LCMS масса/заряд 433,1 [M+H]+, 217,1 [M+2H]2+/2.
Синтез (S)-N2-(2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1568)
Этап 1. Синтез 2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 3)
Смесь 2-хлор-5-фторпиримидина (789 мг, 5,95 ммоль), (2-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (1,0 г, 5,95 ммоль), карбоната калия (1,65 г, 11,9 ммоль), ацетонитрила (30 мл) и воды (30 мл) в 250 мл 3-горлой круглодонной колбе дегазировали продуванием азота в течение 15 мин. с последующим добавлением Pd(Ph3)2Cl2 (209 мг, 0,298 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo с удалением ацетонитрила. Коричневое твердое вещество, образованное в водном растворе, собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и высушивали. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 3:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 3 в виде грязно-белого твердого вещества (1,0 г, 77% выход).
Этап 2. Синтез (S)-трет-бутил-(2-((2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)амино)пропил)карбамата (промежуточного соединения 6)
Смесь промежуточного соединения 3 (0,40 г, 1,82 ммоль) и (S)-трет-бутил-(2-аминопропил)карбамата (промежуточного соединения 4, 0,32 г, 1,82 ммоль, полученного согласно данным из литературы: Pittelkow, M. et al. Synthesis 2002, 2195-2202) в абсолютном этаноле (5 мл), содержащем 1 каплю ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), охлаждали на ледяной водяной бане, обрабатывали твердым боргидридом натрия (173 мг, 4,57 ммоль) в течение 20 мин. Ее гасили добавлением воды (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл x 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением промежуточного соединения 6 в виде масла (0,5 г).
Этап 3. Синтез (S)-N 2 -(2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (промежуточного соединения 7)
Промежуточное соединение 6 (0,5 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали при помощи TFA (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Его концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в 2 н. HCl (10 мл), промывали дихлорметаном (20 мл x 2). Повышали основность водной фазы до pH 14 при помощи 10 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном (25 мл x 5). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение промежуточного соединения 7 в виде масла (0,4 г).
Этап 4. Синтез (S)-N
2
-(2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N
1
-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1568)
Смесь промежуточного соединения 7 (0,4 г, 1,44 ммоль) и 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензальдегида (250 мг, 1,33 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл), содержащем 2 капли ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), охлаждали на ледяной водяной бане и обрабатывали твердым боргидридом натрия (74 мг, 1,96 ммоль) в течение 10 мин. Его гасили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/MeOH/NH4OH = 97:3:0,1) с получением светло-желтого масла (прибл. 300 мг). Его растворяли в 1 н. HCl (10 мл) и лиофилизировали с получением грязно-белого порошка, который содержал одну полярную примесь (прибл. 15% при помощи HPLC). Материал растворяли в воде (70 мл), повышали основность с помощью 10 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение масла, которое дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/MeOH/NH4OH = 97:3:0,1) с получением масла, которое медленно затвердевало при отстаивании с получением 167,4 мг BC-1568. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 2H), 7,90 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 0,98 (d, 3H); LCMS масса/заряд 451,2 [M+H]+.
Синтез (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1563), (S)-N1-((5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1566) и (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1567)
Синтез ди-TFA-соли (S)-N
2
-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (общего промежуточного соединения 11)
Этап 1. Синтез альдегидного промежуточного соединения 8.
Смесь 2-хлор-5-фторпиримидина (2,65 г, 20 ммоль), (4-формилфенил)бороновой кислоты (3,0 г, 20 ммоль), карбоната калия (5,53 г, 40 ммоль), ацетонитрила (100 мл) и воды (100 мл) в 250 мл 3-горлой круглодонной колбе дегазировали продуванием азота в течение 15 мин. с последующим добавлением Pd(Ph3)2Cl2 (702 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo с удалением ацетонитрила. Коричневое твердое вещество, образованное в водном растворе, собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и высушивали. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 3:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 8 в виде грязно-белого твердого вещества (3,76 г, 93% выход).
Этап 2. Синтез (S)-трет-бутил-(2-((4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)амино)пропил)карбамата (промежуточного соединения 10)
Смесь промежуточного соединения 8 (2,40 г, 11,87 ммоль) и (S)-трет-бутил-(2-аминопропил)карбамата (промежуточного соединения 4, 2,07 г, 11,87 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл), содержащем 5 капель ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в метаноле (100 мл), охлаждали на ледяной водной бане, обрабатывали твердым боргидридом натрия (449 мг, 11,87 ммоль) в течение 10 мин. Его гасили добавлением воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл x 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества в виде коричневого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением промежуточного соединения 10 в виде светло-коричневого масла (2,1 г, 49% выход).
Этап 3. Синтез общего промежуточного соединения 11
Промежуточное соединение 10 (2,1 г) растворяли в дихлорметане (25 мл) при 0°C с последующим добавлением TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Ее концентрировали in vacuo до сухого состояния. Остаток дополнительно высушивали путем продувания воздуха, пока не получали вязкое масло, в этот момент запах TFA больше не обнаруживался. Остаток растирали в воде (20 мл) с получением желтовато-коричневого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением первой партии продукта (1,08 г). Фильтрат лиофилизировали с получением второй партии продукта в виде белого твердого вещества (1,7 г).
Синтез (S)-N
2
-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N
1
-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1563)
Смесь промежуточного соединения 11 (342 мг, 0,7 ммоль) и ацетата калия (151 мг, 1,54 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 мин. с последующим добавлением 4-(оксазол-5-ил)бензальдегида (131 мг, 0,756 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Ее концентрировали in vacuo с получением светло-коричневого твердого вещества, которое растворяли в метаноле (10 мл). Раствор охлаждали на ледяной водяной бане в течение 5 мин с последующим добавлением твердого боргидрида натрия (26,5 мг, 0,7 ммоль). Его перемешивали при 0°C в течение 10 мин. и гасили добавлением воды (10 мл). Метанол удаляли in vacuo. Повышали основность остатка при помощи 10 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением BC-1563 в виде белого твердого вещества (96,4 мг, 33% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 0,98 (d, 3H); LCMS масса/заряд 418,1 [M+H]+.
Синтез (S)-N
1
-((5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N
2
-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1566)
Соединение BC-1566 получали таким же образом, как описано для BC-1563, посредством осуществления реакции промежуточного соединения 11 с 5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиколинальдегидом с 31% выходом. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 0,99 (d, 3H); LCMS масса/заряд 420,1 [M+H]+.
Синтез (S)-N
2
-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N
1
-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1567)
Соединение BC-1567 получали таким же образом, как описано для BC-1563, посредством осуществления реакции промежуточного соединения 11 с 4-(4-метилоксазол-5-ил)бензальдегидом с 70% выходом. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,98 (d, 3H); LCMS масса/заряд 432,1 [M+H]+.
Синтез (R)-N1-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,3,3-трифтор-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1564)
Этап 1. Синтез (R)-N
1
-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диамина (промежуточного соединения 13)
Смесь (R)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диамина гидрохлорида 12 (271 мг, 1,65 ммоль) и ацетата калия (178 мг, 1,82 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 мин. с последующим добавлением 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензальдегида (287,4 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. с получением слегка окрашенной суспензии. Ее концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в метаноле (20 мл), охлаждали на ледяной водной бане и обрабатывали твердым боргидридом натрия частями (62 мг x 4). Его гасили водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение светло-желтого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 1:1 до дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением промежуточного соединения 13 в виде прозрачного масла. Обеспечивали его отверждение в белое твердое вещество при отстаивании (170 мг, 36% выход).
Этап 2. Синтез (R)-N
1
-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,3,3-трифтор-N
2
-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1564)
Смесь промежуточного соединения 8 (113 мг, 0,56 ммоль) и промежуточного соединения 13 (160 мг, 0,56 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл), содержащем 1 каплю ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Ее концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл), обрабатывали твердым NaBH(OAc)3 в три порции (170 мг, 33 мг, 34 мг). После завершения реакции его разбавляли водой (10 мл), нейтрализовали при помощи 10 н. NaOH до pH 4 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного продукта в виде светло-коричневого масла. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат = 3:2) с получением BC-1564 в виде твердого вещества (57,7 мг, 22% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,25 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,47 (d, 4H), 3,90 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H); LCMS масса/заряд 473,1 [M+H]+.
Ввиду множества возможных вариантов осуществления, к которым можно применять принципы раскрытых соединений, композиций и способов, следует понимать, что проиллюстрированные варианты осуществления являются только предпочтительными примерами настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Claims (23)
1. Соединение, характеризующееся структурой
где X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
каждый из R20 - R33 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил, при этом по меньшей мере один из R20 - R33 представляет собой галоген.
2. Соединение по п. 1, где по меньшей мере один из R23 - R30 представляет собой фтор.
3. Соединение по п. 2, где R25 и R30 представляют собой фтор.
4. Соединение по п. 1, характеризующееся структурой
5. Соединение по п. 1, где Х1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил.
6. Соединение по п. 1, где R26 и R29 представляют собой фтор.
7. Соединение по п. 1, где каждый из R21 и R22 представляет собой фтор.
8. Соединение по п. 1, где Х1 представляет собой разветвленный C1-10алкил.
9. Соединение по п. 1, где Х1 представляет собой -CH(CH3)CH2-.
10. Соединение по п. 1, где X1 представляет собой -CH2CH2-.
11. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных нарушений или опосредованных FBXO3 нарушений или повреждений, содержащая в эффективном количестве:
соединение по любому из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
12. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью TNFα, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по п. 11 в эффективном количестве.
13. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью TNFα, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, соединения по любому из пп. 1-10 в эффективном количестве.
14. Способ по п. 12 или 13, где введение предусматривает пероральное введение, введение посредством имплантатов, парентеральную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, инфузию, ректальное введение, вагинальное введение, трансдермальное введение, ингаляцию и их комбинации.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где заболевание или состояние представляет собой воспалительное нарушение.
16. Способ по любому из пп. 12-14, где заболевание или состояние представляет собой повреждение или заболевание органов дыхания.
17. Способ по п. 16, где повреждение или заболевание органов дыхания представляет собой острый или хронический бронхит.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462090309P | 2014-12-10 | 2014-12-10 | |
US62/090,309 | 2014-12-10 | ||
PCT/US2015/065000 WO2016094659A1 (en) | 2014-12-10 | 2015-12-10 | Compositions and methods for treating diseases and conditions |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017123927A RU2017123927A (ru) | 2019-01-10 |
RU2017123927A3 RU2017123927A3 (ru) | 2019-07-17 |
RU2713886C2 true RU2713886C2 (ru) | 2020-02-10 |
Family
ID=56108183
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017123927A RU2713886C2 (ru) | 2014-12-10 | 2015-12-10 | Композиции и способы лечения заболеваний и состояний |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10487076B2 (ru) |
EP (1) | EP3230254B1 (ru) |
JP (1) | JP6906444B2 (ru) |
CN (1) | CN107207407B (ru) |
AU (1) | AU2015360482B2 (ru) |
BR (1) | BR112017012303B1 (ru) |
CA (1) | CA3006541C (ru) |
HK (1) | HK1244782A1 (ru) |
IL (1) | IL252707B (ru) |
RU (1) | RU2713886C2 (ru) |
SG (1) | SG11201810861PA (ru) |
WO (1) | WO2016094659A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2734567T3 (es) * | 2012-06-08 | 2019-12-10 | Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education | Inhibidores de FBXO3 |
GB202006080D0 (en) * | 2020-04-24 | 2020-06-10 | Univ Greenwich | Cytokine storm syndrome |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024395A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Array Biopharma, Inc. | Compounds which inhibit tryptase activity |
WO2001072685A2 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Oridigm Corporation | Polyamine analogues as cytotoxic agents |
WO2008142623A2 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Piramal Life Sciences Limited | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors |
WO2011072685A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Danfoss A/S | An expansion device unit for a vapour compression system |
RU2434863C2 (ru) * | 2006-03-22 | 2011-11-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные циклических алкиламинов в качестве ингибиторов взаимодействия между mdm2 и р53 |
WO2013184202A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fbxo3 inhibitors |
RU2525239C2 (ru) * | 2009-02-25 | 2014-08-10 | Инноспек Лимитед | Способы получения и применения топливных композиций |
WO2015089087A1 (en) * | 2013-12-09 | 2015-06-18 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for treating respiratory injury or disease |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2438288A1 (de) | 1974-08-09 | 1976-02-19 | Knoll Ag | Neue antiarrhythmika |
US20030013772A1 (en) | 2000-02-23 | 2003-01-16 | Murphy Michael A. | Composition, synthesis and therapeutic applications of polyamines |
ATE308515T1 (de) * | 1999-02-05 | 2005-11-15 | Oridigm Corp | Antizymmodulatoren sowie deren verwendung |
US6867299B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-03-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxamide IMPDH inhibitors |
JP2001278869A (ja) | 2000-03-31 | 2001-10-10 | Chemiprokasei Kaisha Ltd | 1,4−ビス(2h−ベンゾトリアゾリル)ピペラジン誘導体、その製造法及び用途 |
US7456222B2 (en) | 2002-05-17 | 2008-11-25 | Sequella, Inc. | Anti tubercular drug: compositions and methods |
US20040033986A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-02-19 | Protopopova Marina Nikolaevna | Anti tubercular drug: compositions and methods |
CA2661873A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Abbott Laboratories | Cytochrome p450 oxidase inhibitors and uses thereof |
-
2015
- 2015-12-10 CN CN201580075792.1A patent/CN107207407B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-12-10 AU AU2015360482A patent/AU2015360482B2/en not_active Ceased
- 2015-12-10 CA CA3006541A patent/CA3006541C/en active Active
- 2015-12-10 WO PCT/US2015/065000 patent/WO2016094659A1/en active Application Filing
- 2015-12-10 BR BR112017012303-7A patent/BR112017012303B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2015-12-10 SG SG11201810861PA patent/SG11201810861PA/en unknown
- 2015-12-10 EP EP15867872.2A patent/EP3230254B1/en active Active
- 2015-12-10 US US15/533,978 patent/US10487076B2/en active Active
- 2015-12-10 JP JP2017530689A patent/JP6906444B2/ja active Active
- 2015-12-10 RU RU2017123927A patent/RU2713886C2/ru active
-
2017
- 2017-06-06 IL IL252707A patent/IL252707B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-03-26 HK HK18104122.3A patent/HK1244782A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-11 US US16/600,248 patent/US11072606B2/en active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999024395A1 (en) * | 1997-11-10 | 1999-05-20 | Array Biopharma, Inc. | Compounds which inhibit tryptase activity |
WO2001072685A2 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Oridigm Corporation | Polyamine analogues as cytotoxic agents |
RU2434863C2 (ru) * | 2006-03-22 | 2011-11-27 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Производные циклических алкиламинов в качестве ингибиторов взаимодействия между mdm2 и р53 |
WO2008142623A2 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-27 | Piramal Life Sciences Limited | Tumor necrosis factor - alpha inhibitors |
RU2525239C2 (ru) * | 2009-02-25 | 2014-08-10 | Инноспек Лимитед | Способы получения и применения топливных композиций |
WO2011072685A1 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Danfoss A/S | An expansion device unit for a vapour compression system |
WO2013184202A1 (en) * | 2012-06-08 | 2013-12-12 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fbxo3 inhibitors |
WO2015089087A1 (en) * | 2013-12-09 | 2015-06-18 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compositions and methods for treating respiratory injury or disease |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MALLAMPALLI R.K. et al. Targeting F box protein Fbox3 in control cytokine-riven inflammatiol. The Journal Immunology, 2011, vol 191,no.10, pp. 5247-5255. * |
SHARMA M. et al., Synthesis antimicrobial activity and structure-activity relationship study of N,N-dimethyl-cyclohexane-1,2-diamine derivatives, European journal of Medicinal Chemistry, 2011,46, 480-487. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107207407B (zh) | 2020-12-01 |
CA3006541A1 (en) | 2016-06-16 |
RU2017123927A3 (ru) | 2019-07-17 |
US11072606B2 (en) | 2021-07-27 |
EP3230254B1 (en) | 2021-09-22 |
EP3230254A1 (en) | 2017-10-18 |
US20200087294A1 (en) | 2020-03-19 |
CA3006541C (en) | 2023-06-20 |
IL252707A0 (en) | 2017-08-31 |
US20180134693A1 (en) | 2018-05-17 |
RU2017123927A (ru) | 2019-01-10 |
BR112017012303A2 (pt) | 2018-06-19 |
IL252707B (en) | 2020-01-30 |
JP6906444B2 (ja) | 2021-07-21 |
AU2015360482B2 (en) | 2020-07-02 |
BR112017012303B1 (pt) | 2022-05-24 |
HK1244782A1 (zh) | 2018-08-17 |
CN107207407A (zh) | 2017-09-26 |
JP2017537125A (ja) | 2017-12-14 |
WO2016094659A1 (en) | 2016-06-16 |
SG11201810861PA (en) | 2019-01-30 |
US10487076B2 (en) | 2019-11-26 |
AU2015360482A1 (en) | 2017-07-13 |
EP3230254A4 (en) | 2018-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5739446B2 (ja) | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 | |
ES2882797T3 (es) | Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa | |
CA2904160C (en) | Phenyl sulfonamide derivatives and use thereof in the treatment of arthritis | |
ES2953474T3 (es) | Nuevas quinazolinonas que inhiben la formación de oligómeros de tau y su modo de uso | |
KR20200116918A (ko) | 화합물 | |
JP2004517827A (ja) | 新規なカルバメート置換ピラゾロピリジン誘導体 | |
RU2382029C2 (ru) | Новые производные циклогексана | |
KR20010005627A (ko) | 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도 | |
JP2016516685A (ja) | 新規ベンゼンスルホンアミド化合物、それを合成するための方法、ならびに医薬および化粧品におけるその使用 | |
JP2001513767A (ja) | メタロプロテアーゼ阻害剤としての逆ヒドロキサメート誘導体 | |
US11072606B2 (en) | Compositions and methods for treating diseases and conditions | |
TW201929846A (zh) | 包含苯基磺醯胺之醫藥組合物及其治療應用 | |
US10092526B2 (en) | Compositions and methods for treating respiratory injury or disease | |
JP2010504316A (ja) | ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアゼチジン誘導体 | |
MXPA02001740A (es) | Uso de bis-sulfonamidas para producir medicinas para la profilaxis o tratamiento de hiperlipidemia. | |
JP4550353B2 (ja) | 造血器型プロスタグランジンd2合成酵素阻害剤 | |
JP2009515943A (ja) | アミノ酸誘導体 | |
PT2307375E (pt) | Compostos da fenantrenona, composições e métodos | |
CA2727911A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
RU2263669C2 (ru) | Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
NL1028559C2 (nl) | Verbindingen die bruikbaar zijn voor de behandeling van ziekten | |
JPWO2015087865A1 (ja) | アミド化合物及びこれを含有する医薬 | |
TW201929847A (zh) | 包含二羧酸之醫藥組合物及其治療應用 | |
FR2932480A1 (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
EP1121118A1 (en) | Formamides as therapeutic agents |