CN1160343C - 依赖于细胞周期蛋白激酶的氨基噻唑抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐。在整个说明书中，式I中的符号具有下述含义：R1和R2独立地为氢、氟或烷基；R3是芳基或杂芳基。式(I)化合物是蛋白激酶抑制剂，并且可用于治疗和预防增殖性疾病例如癌症、炎症和关节炎。

Description

依赖于细胞周期蛋白激酶的氨基噻唑抑制剂
                        发明简述
本发明涉及式(I)化合物及其可药用盐：
Figure C9881109100171
在本说明书中，式I中的符号具有下述含义：
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是芳基或杂芳基；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-烷基、SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢或烷基；
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基akyl、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
m是0-2的整数；且
n是1-3的整数。
式I化合物是蛋白激酶抑制剂，并且可用于治疗和预防增殖性疾病，例如癌症、炎症和关节炎。式I化合物可用于治疗神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
                         发明详述
本发明提供了式I化合物，含有式I化合物的药物组合物，以及使用式I化合物的方法。
下面提供描述本发明化合物的各种术语的定义。在整个说明书中，这些定义都独立地或作为较大基团的一部分适用于这些术语(除非在具体实例中另外限定)。
应当指出，假定所有具有未满足价的杂原子都有氢原子来满足化合价。
羧酸根阴离子是指携带负电荷的基团-COO-。
除非另外指明，否则术语“烷基”或“alk”是指具有1-12个碳原子的单价烷烃(烃)衍生基团。烷基是可任选地被取代的直链、支链或环状饱和烃基。当被取代时，烷基(定义为R)可被高至4个取代基在任意可行的连接位点取代。当描述烷基被烷基取代时，其又称为“支链烷基”。未取代烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。取代基的实例包括但不限于一个或多个下述基团：卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如CCl3或CF3)、烷氧基、烷硫基、羟基、羧基(-COOH)、烷氧基羰基(-C(O)R)、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基(-NH2)、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲基(-NHCONHR-)、或巯基(-SH)。所定义的烷基还可包含一个或多个碳-碳双键或一个或多个碳-碳三键。
术语“烯基”是指具有2-12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状烃基。
术语“炔基”是指具有2-12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃基。
环烷基是含有3-15个碳原子、在碳原子间没有更迭或共轭双键的一类烷基。其可具有1-4个环。未取代环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基等。其取代基的实例包括一个或多个下述基团：卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基。
本说明书所用术语“烷氧基”或“烷硫基”是指分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)结合的上述烷基。
本说明书所用术语“烷氧基羰基”是指通过羰基结合的烷氧基。可通过式-C(O)OR表示烷氧基羰基，其中R是直链或支链C1-6烷基。
术语“烷基羰基”是指通过羰基结合的烷基。
本说明书所用术语“烷基羰基氧基”是指通过氧键结合的烷基羰基。
本说明书所用术语“芳烷基”是指结合到上述烷基上的芳环。
术语“芳基”是指单环或双环芳环，例如苯基、取代的苯基等，以及稠合的基团，例如萘基、菲基等。因此芳基包含至少一个具有至少6个碳原子的环，其中可具有高至5个这种环，含有高至22个碳原子，在相邻的碳原子或合适的杂原子之间有更迭(共轭)双键。芳基可选择性地被一个或多个包括但不限于下述基团的取代基取代：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、硝基、三氟甲基、氨基、环烷基、氰基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或巯基。
术语“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S或N的杂原子的具有5个或6个环原子的单环芳香烃基或具有8-10个环原子的双环芳基，其中碳原子或氮原子是连接位点，一个或多个其它碳原子可任选地被选自O或S的杂原子替换，1-3个其它碳原子可任选地被氮杂原子替换，所述杂芳基可任选地如本说明书所述被取代。杂芳基的实例包括：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、噻唑基、噁唑基、三唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并呋咱基和四氢吡喃基。其取代基的实例包括一个或多个下述基团：卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、三氟甲基、环烷基、硝基、氰基、氨基、烷基S(O)m(m＝0、1、2)或巯基。
术语“杂芳鎓”是指携带四价氮原子并因此携带正电荷的杂芳基。
术语“杂环烷基”是指其中一个环中的碳原子被选自O、S或N的杂原子替代的环烷基(非芳香环)，其中有高至3个另外的碳原子可被所述杂原子替代。
术语“四价氮原子”是指四价带正电荷的氮原子，包括例如在四烷基铵基(例如四甲基铵、N-甲基吡啶鎓)中的带正电荷的氮原子，在质子化铵类(例如三甲基氢铵、N-氢吡啶鎓)中的带正电荷的氮原子，在胺N-氧化物(例如N-甲基吗啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物)中的带正电荷的氮原子，和在N-氨基铵基(例如N-氨基吡啶鎓)中的带正电荷的氮原子。
术语“杂原子”表示在独立基础上选择的O、S或N。
术语“卤素”或“halo”是指氯、溴、氟或碘。
当称官能团被“保护”时，这表示该基团是呈修饰形式以防止在被保护位点发生不利的副反应。参考标准教科书，例如Greene，T.W.等人的“有机合成中的保护基”，Wiley，N.Y.(1991)，本领域技术人员可从本申请中认识到本发明化合物的合适的保护基。
本发明化合物与无机酸或有机酸成的盐的适当实例有盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐。本发明也包括不适于药用但是可在例如式I游离化合物或其可药用盐的分离或纯化中使用的盐。
本发明化合物的所有立体异构体，无论是混合物形式，还是纯或基本上纯的形式，都在本发明范围内。本发明化合物包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。其特别包括外消旋形式和具有特定活性的分离的旋光异构体。可通过常规方法例如分级结晶、分离或结晶非对映异构衍生物、或手性柱色谱分离来拆分外消旋形式。单独的旋光异构体可通过常规方法由外消旋体制得，例如通过与旋光性酸形成盐、然后结晶来制得。
应当理解，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法是本领域已知方法。因此，本发明化合物可以以游离形式或水合物形式存在，并且可通过下述反应方案所示例的方法制得。
                           方案1
Figure C9881109100211
如反应方案1所示，其中X是S的式I化合物可这样制得：在硫氰酸钠或硫氰酸钾存在下将2-氨基噻唑(II)与溴反应，以生成硫氰酸化的氨基噻唑，具体来说是5-氰硫基氨基噻唑(III)。然后在碱例如三乙胺存在下，将化合物III与其中L是离去基团例如卤素的R4-L反应，以生成5-氰硫基噻唑中间体(IV)，其中R4如本说明书所述。然后用还原剂例如二硫苏糖醇(DTT)、硼氢化钠、锌或其它已知还原剂将中间体(IV)还原成硫醇(V)。然后在碱例如碳酸钾存在下，将化合物(V)与烷基卤、芳基卤或杂芳基卤例如R3(CR1R2)n-L反应，以生成式I化合物，其中L是离去基团例如卤素。将氰硫基噻唑中间体(IV)还原成硫醇(V)的步骤、和将还原的硫醇(V)反应以生成其中X是S的式I化合物的步骤可无需纯化依次进行。
                       方案2
在反应方案2中，将结构式VI所示5-硫代乙酰基-2-乙酰基氨基噻唑与醇化物例如叔丁醇钾在醇或THF溶剂中反应，并把所得硫醇就地与式R3(CR1R2)n-L(其中L是离去基团如卤素)化合物如2-卤代甲基噁唑(VII)反应，以生成化合物例如式VIII化合物，其中R1和R2是氢，且R6是乙酰基。可用本领域已知的数种合成方法制得式VII 2-卤代甲基噁唑化合物。《化学与药物学通报》(Chem.Pharm.Bull.)30，1865(1982)；《日本化学会通报》(Bull.Chem.Soc.Japan)52，3597(1979)；JCS Chem.Comm.322(1981)；《综合杂环化学》(ComprehensiveHeterocyclic Chemistry)，第6卷，177，A.Katritzky和C.W.Rees编写，Pergamon Press(1984)。
可在碱例如氢氧化钠存在下将式VIII化合物(其中R4是乙酰基且X是硫的式I化合物)水解以生成式IX化合物。然后可在碱例如三乙胺存在下将式IX化合物与R4-L反应以生成其中X是硫的式I化合物，其中L是离去基团例如卤素。在这种方式中，可将其中R4是氢的式I化合物—式IX化合物与试剂例如异硫氰酸酯、卤化物、酰卤、氯甲酸酯、异氰酸酯或磺酰氯反应以生成硫脲、胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲或磺酰胺。反应方案2中的方法具体举例说明了甲基噁唑基，但是对于所有式I所说明的R3(CR1R2)n-基都适用。
或者，在过氧化二苯甲酰存在下、通过用N-溴琥珀酰亚胺将2-甲基噁唑卤化可制得其中L是溴的式VII化合物。
                          方案3
反应方案3举例说明了制备化合物VII的另一方法，化合物VII是其中L是氯且n是整数1的式R3(CR1R2)n-L化合物。在该反应方案中，化合物VII可这样制得：在碱例如三乙胺存在下，将式X化合物与式XI化合物反应，以生成化合物XII。可在碱例如三乙胺存在下，用氧化剂例如草酰氯/DMSO将化合物XII氧化，以生成式XIII化合物，然后可用试剂如三氯氧化磷将式XIII化合物环化，以生成其中L是氯的式VII化合物。或者，通过将相对于X的氨基酮与酰氯例如XI反应可制得式XIII化合物。
                          方案4
其中L是氯的式VII化合物可这样制得：在BF3醚合物存在下，将如反应方案4中式XIV所示例的重氮酮与氯腈例如式XV所示氯腈反应，以生成其中L是氯的式VII化合物。
                         方案5
在反应方案5中，原料化合物XVI表示用于固相合成的树脂结合的苄醇载体，它是用●所示Merrifield树脂与2-甲氧基-4-羟基苯甲醛制备、然后用还原剂例如NaBH4进行还原而制得的。在步骤1中，在二氯甲烷中用三光气和三苯基膦(PPh3)处理原料化合物XVI，以生成式XVII氯苄基树脂。在步骤2中，在二异丙基乙胺(DIPEA)存在下，用树脂结合的苄基氯(XVII)将氰硫基三氟乙酰胺(XVIII)烷基化，以生成树脂结合的硫氰酸酯(XIX)。式XVII氰硫基三氟乙酰胺是通过用碱例如2，6-二甲基吡啶将式III 5-氰硫基氨基噻唑(反应方案I)与三氟乙酸酐反应而制得的。
然后在步骤3中，在四氢呋喃(THF)和甲醇中用还原剂例如二硫苏糖醇(DTT)将树脂结合的硫氰酸酯(XIX)还原成树脂结合的硫醇(XX)。在80℃、在二甲基甲酰胺(DMF)中、在碱例如1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU)存在下，将所得树脂结合的硫醇(XX)与其中L是离去基团的R3(CR1R2)n-L反应，以生成式XXI化合物(步骤4)。在步骤5中，用硼氢化钠将化合物XXI上的三氟乙酰基脱保护制得化合物XXII。在步骤6中，在碱例如二异丙基乙胺存在下，将脱保护的化合物XXII与其中X是离去基团的R6X反应，以生成式XXIII化合物。然后在步骤7中，用三氟乙酸(TFA)将产物从固相树脂中裂解下来得到X是硫的式I化合物。其中X是S(O)m且m是1或2的式I化合物可通过用氧化剂例如高碘酸钠、间氯过苯甲酸或过硫酸氢钾制剂将其中m是0的式I化合物氧化而制得。
反应方案1-5中的原料化合物可商购获得，或者可通过本领域技术人员已知的方法制得。
通过修饰本说明书所述方法，可制得所有式I化合物。
优选的式I化合物是具有下述定义的式I化合物：
其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中Y是氧、硫或NR9；
R4是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-烷基、SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢；且
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R7和R8独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、烷基环烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、烷基杂环烷基或卤素；
R9是H或烷基；
m是整数0；且
n是整数1。
最优选的式I化合物是具有下述定义的式I化合物：
其中
R1是氢；
R2是氢、氟或烷基；
R3是具有下述结构的取代的噁唑
Figure C9881109100271
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-环烷基、CO-烷基杂芳基、CO-烷基杂烷基(heteroalkyl)、CO-烷基杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是氢；
R8是烷基，例如叔丁基；
m是整数0；且
n是整数1。
本发明化合物具有药理特性；尤其是，式I化合物是蛋白激酶例如依赖于细胞周期蛋白的激酶(cdks)如cdc2(cdk1)、cdk2、和cdk4的抑制剂。预期式I新化合物可用于治疗增殖性疾病例如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经变性疾病和心血管疾病。
更具体地说，式I化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)：
-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、包括小细胞肺癌在内的肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌，包括鳞状上皮细胞癌；
-淋巴系造血瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛状细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett’s lymphoma)；
-骨髓系造血瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、脊髓发育不良性综合征、和前髓细胞白血病；
-间质起源性肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；
-中枢和外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和
-其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、表皮异常色素生成(xenoderoma pigmentosum)、Keratoctanthoma、甲状腺滤泡癌和卡波济肉瘤。
因为cdks通常在细胞增殖的调控中起关键作用，所以其抑制剂可起可逆细胞抑制剂的作用，并可用于治疗所有其特征是异常细胞增殖的疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、牛皮癣、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素性休克、和真菌感染。
式I化合物还可用于治疗阿尔茨海默氏病，这是因为最近发现cdk5参与τ蛋白的磷酸化(《生物化学杂志》(J.Biochem)，117，741-749(1995))。
式I化合物可诱导或抑制细胞程序死亡。细胞程序死亡反应在多种人类疾病中是异常的。作为细胞程序死亡调节剂的式I化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上述类型的癌症)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒、和腺病毒感染)、在HIV感染个体中阻止AIDS发生、自身免疫疾病(包括但不限于全身性红斑狼疮、红斑、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠病、和自身免疫性糖尿病)、神经变性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、与AIDS有关的痴呆、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩、和小脑退化)、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞有关的缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素诱导的肝病或酒精引起的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌与骨骼系统变性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林过敏性鼻窦炎、胞囊纤维变性、多发性硬化症、肾病和癌症疼痛。
作为cdks抑制剂的式I化合物可调节细胞RNA和DNA合成的水平。因此这些活性剂可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、Epstein-Barr病毒、Sindbis病毒和腺病毒)。
式I化合物还可用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断引发性诱变因素或通过阻断已经遭受攻击的前恶性细胞来抑制侵袭性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
式I化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
式I化合物还可作为其它蛋白激酶的抑制剂，例如作为蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl的抑制剂，因此可有效地治疗与其它蛋白激酶有关的疾病。
本发明化合物还可用于与已知的抗癌治疗例如放疗或与细胞抑制剂或细胞毒害剂联合使用(一起给药或顺序给药)，所述细胞抑制剂或细胞毒害剂有例如但不限于DNA交互作用剂，例如顺铂或多柔比星；拓扑异构酶II(topoisomerase)抑制剂，例如依托泊苷；拓扑异构酶I抑制剂，例如CPT-11或托泊替堪(topotecan)；微管蛋白相互作用剂，例如紫杉醇、Docetaxel或epothilone；激素剂，例如他莫昔酚；胸苷酸合酶抑制剂，例如5-氟尿嘧啶；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(methoxtrexate)。
如果以固定剂量配制，这种联合产品将使用下述剂量范围内的本发明化合物和在其批准剂量范围内的其它药物活性剂或治疗。例如，已经发现cdc2抑制剂olomucine与已知的细胞毒害剂在诱导细胞程序死亡方面有协同作用(《细胞科学杂志》(J.Cell.Sci.)，108，2897(1995))。当组合制剂不合适时，可将式I化合物与已知的抗癌剂或细胞毒害剂顺序给药。本发明不限制给药顺序；可在已知的抗癌剂或细胞毒害剂给药前或给药后将式I化合物给药。例如，依赖于细胞周期蛋白的激酶抑制剂flavopiridol的细胞毒害活性受其与抗癌剂给药的顺序的影响(《癌症研究》(Cancer Research)，57，3375(1997))。
本发明化合物的药理特性可通过多种药理分析证实。下述药理分析的实例是用本发明化合物及其盐进行的。实施例1-8的化合物表现出cdc2/细胞周期蛋白B1激酶活性，其中IC50低于50μM。实施例1-8的化合物表现出cdk2/细胞周期蛋白E激酶活性，其中IC50低于50μM。实施例1-8的化合物表现出cdk4/细胞周期蛋白D1激酶活性，其中IC50低于50μM。
             cdc2/细胞周期蛋白B1激酶分析
通过监测32P掺入到组蛋白H1中来确定cdc2/细胞周期蛋白B1激酶活性。反应物由50ng杆状病毒表达的GST-cdc2、75ng杆状病毒表达的GST-细胞周期蛋白B1、1μg组蛋白HI(Boehringer Mannheim)、0.2mCi 32P g-ATP和25mM的ATP激酶缓冲液(50mM Tris，pH8.0，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.5mM DTT)构成。将反应物在30℃培养30分钟，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％来中止反应，在冰上培养20分钟。用Packard Filtermate Universal收集器将反应物收集到GF/C单滤器平皿(Packard)上，将滤器在Packard TopCount96-孔液体闪烁计数器上计数(Marshak，D.R.，Vanderberg，M.T.，Bae，Y.S.，Yu，I.J.，《细胞生物化学杂志》(J.of Cellular Biochemistry)，45，391-400(1991)，该文献引入本发明以作参考)。
             cdk2/细胞周期蛋白E激酶分析
通过监测32P惨入到成视网膜细胞瘤蛋白中来确定cdk2/细胞周期蛋白E激酶活性。反应物由2.5ng杆状病毒表达的GST-cdk2/细胞周期蛋白E、500ng细菌产生的GST-成视网膜细胞瘤蛋白(aa 776-928)、0.2 mCi 32P g-ATP和25mM的ATP激酶缓冲液(50mM Hepes，pH8.0，10mM MgCl2，5mM EGTA，2mM DTT)构成。将反应物在30℃培养30分钟，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％来中止反应，在冰上培养20分钟。用Packard Filtermate Universal收集器将反应物收集到GF/C单滤器平皿(Packard)上，将滤器在Packard TopCount96-孔液体闪烁计数器上计数。
              cdk4/细胞周期蛋白D1激酶活性
通过监测32P惨入到成视网膜细胞瘤蛋白中来确定cdk4/细胞周期蛋白D1激酶活性。反应物由165ng杆状病毒表达的GST-cdk4、282ng细菌表达的S-标记细胞周期蛋白D1、500ng细菌产生的GST-成视网膜细胞瘤蛋白(aa 776-928)、0.2 μCi 32P γ-ATP和25μM的ATP激酶缓冲液(50mM Hepes，pH8.0，10mM MgCl2，5mM EGTA，2mM DTT)构成。将反应物在30℃培养1小时，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％来中止反应，在冰上培养20分钟。用PackardFiltermate Universal收集器将反应物收集到GF/C单滤器平皿(Packard)上，将滤器在Packard TopCount 96-孔液体闪烁计数器上计数(Coleman，K.G.，Wautlet，B.S.，Morissey，D，Mulheron，J.G.，Sedman，S.，Brinkley，P.，Price，S.，Wedster，K.R.(1997).鉴定参与细胞周期蛋白D的CDK4序列、和p16结合。《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)，272，30：18869-18874，该文献引入本发明以作参考)。
本发明的其它目的还包括，具有上述应用、包括控制癌症、炎症和关节炎的药物，其中含有至少一种上述式I化合物或至少一种其可药用酸加成盐，和上述式I化合物在制备具有抗如上所述增殖性疾病的活性、包括抗癌、炎症和/或关节炎活性的药物中的应用。
下述实施例和制备描述了实施和应用本发明的方式和方法，它们是举例说明性的，而不是限制性的。应当理解，可以有落入本发明权利要求书所限定的本发明实质和保护范围内的其它实施方案。
                       实施例1
N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
Figure C9881109100311
A.制备1-苄氧基羰基氨基-2-丁醇
将1-氨基-2-丁醇(5.5g，61.8mmol)、氯甲酸苄酯(11.5g，67.6mmol)和碳酸钠(7.16g，67.7mmol)在水(50ml)中的混合物在0℃搅拌3小时。将水(50ml)加到该反应混合物中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物过短柱(SiO2，己烷∶乙酸乙酯/10∶1，然后乙酸乙酯)纯化，获得了1-苄氧基羰基氨基-2-丁醇(13.9g，100％)，为液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，5.45(s，1H)，5.06(s，2H)，3.57(s，1H)，3.31(m，1H)，3.04(m，1H)，2.91(m，1H)，1.43(m，2H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H).
B.制备1-苄氧基羰基氨基-2-丁酮
在氩气氛下、-78℃，将草酰氯(37ml 2M的草酰氯二氯甲烷溶液，74mmol)加到二氯甲烷(60ml)中，然后加入DMSO(7.8g，100mmol)。将该混合物在-78℃搅拌20分钟，将1-苄氧基羰基氨基-2-丁醇(13.9g，61.8mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液加到该混合物中。将该混合物在-78℃搅拌1小时，把三乙胺(21ml)加到该混合物中。将混合物的温度升至室温(rt)，依次用1 N的盐酸和碳酸氢钠水溶液洗涤。将该二氯甲烷溶液用MgSO4干燥并浓缩，获得了1-苄氧基羰基氨基-2-丁酮(11.2g，82％)，为固体，其纯度足以进行下一步反应。
1H NMR(CDCl3)δ7.32(m，5H)，5.50(s，1H)，5.06(s，2H)，4.07(s，2H)，2.43(q，J＝7.6Hz，2H)，1.06(t，J＝7.6Hz，3H).
C.制备1-氨基-2-丁酮
在室温、氢气氛下、在Pd/C(1.5g，10％)存在下、将1-苄氧基羰基氨基-2-丁酮(9.30mg，42mmol)的乙醇(50ml)溶液和1N的盐酸(46ml)搅拌4小时。将该反应混合物经由硅藻土床过滤，把滤液浓缩。用乙醚将残余物研制，获得了1-氨基-2-丁酮盐酸盐(5.3g，102％)。
1H NMR(CD3OD)δ3.97(s，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.08(t，J＝7.6Hz，3H).
D.制备2-氨基-5-氰硫基噻唑
将2-氨基噻唑(41g，410mM)和硫氰酸钠(60g，740mM，在真空烘箱中于130℃干燥过夜)溶于450ml无水甲醇，将该溶液在冷水浴中冷却。在良好搅拌下滴加溴(23ml，445mM)。加入完成后，将该混合物在室温搅拌4小时。将500ml水加到该混合物中，搅拌5分钟，经由硅藻土床过滤，并用水洗涤该过滤床。滤液的pH约为1。将大部分甲醇减压除去，并通过在搅拌下缓慢地加入碳酸钠水溶液把该溶液的pH调节至约为7。滤出沉淀固体，并用水洗涤，干燥后，获得了37g(57％)暗棕色所需产物，熔点为140-143℃。
1H NMR(CD30D)δ7.33(s，1H)；MS(CI/NH3)m/e 179(M+Na)+，158(M+H)+.
E.制备2-乙酰基氨基-5-氰硫基噻唑
在室温下，将乙酸酐(1.2g，0.12mol)加到2-氨基-5-氰硫基噻唑(15.7g，0.1mol)和吡啶(12g，0.15mol)在二氯甲烷(100ml)内的混合物中。将该混合物在室温搅拌6小时。把混合物浓缩至干，将MeOH(50ml)加到该残余物中。收集沉淀，并用水洗涤。将固体干燥，用MeOH重结晶，获得了2-乙酰基氨基-5-氰硫基噻唑(15.2g，76％)，为固体，熔点为212℃。
1H NMR(CD3OD)δ7.79(s，1H)，2.23(s，3H).
F.制备[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基]乙酸1，1-二甲基乙基酯
在室温、氩气氛下，将二硫苏糖醇加到2-乙酰氨基-5-氰硫基噻唑(5.97g，30mmol)在MeOH(360ml)中的混合物。将混合物在室温搅拌2小时，将其浓缩以获得还原的固体产物。将该固体产物溶于DMF(30ml)中，把溴乙酸叔丁酯(5.85g，30mmol)和碳酸钾(5.0g，36mmol)加到该溶液中。将该混合物在室温搅拌2小时，把水(200ml)加到该混合物中。收集沉淀，用水洗涤并干燥。将固体溶于二氯甲烷(100ml)和MeOH(10ml)中，并通过硅胶滤垫过滤。将滤液浓缩，获得了所需产物(7.5g，87％)，为固体，熔点为162-163℃。
1H NMR(CDCl3)δ12.2(s，1H)，7.48(s，1H)，3.37(s，2H)，2.32(s，3H)，1.45(s，9H)；MS m/e 289(M+H)+，287(M-H)-.
HPLC(柱：YMS S3 ODS 4.6×150mm；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：220nm)：保留时间为6.44分钟。
G.制备[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基]乙酸
将[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基]乙酸1，1-二甲基乙基酯(4.32g，15mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液与三氟乙酸(20ml)在室温搅拌过夜，并真空浓缩。将乙醚(50ml)加到该残余物中。收集沉淀固体，用乙醚洗涤，获得了所需产物(3.38g，97％)，为固体，熔点为210℃。
1H NMR(CD3OD)δ7.48(s，1H)，3.47(s，2H)，2.20(s，3H)ppm；MS m/e231(M-H)-；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为4.32分钟。
H.制备[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基-]-N-(2-氧代丁基)乙酰胺
将[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基]乙酸(9.0g，38.8mmol)、HOBT(5.94g，38.8mmol)和乙基二甲基氨基丙基碳化二亚胺盐酸盐(11.16g，58.2mmol)在DMF(50ml)中的混合物在0℃搅拌0.5小时。将1-氨基-2-丁酮盐酸盐(5.27g，42.7mmol)加到该混合物中，然后加入三乙胺(15ml，107.5mmol)。把该混合物在0℃搅拌0.5小时，在室温搅拌1小时。将水(200ml)加到该混合物中，用含有10％MeOH的二氯甲烷(5×100ml)萃取产物。将该二氯甲烷萃取液用Na2SO4干燥并浓缩。把残余物用水研制，通过过滤收集沉淀的固体产物。把该固体产物干燥，获得了所需产物(10.5g，90％)，为固体，熔点为195-196℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.53(s，1H)，4.14(s，2H)，3.46(s，2H)，2.50(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.12(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/e 302(M+H)+.
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为4.36分钟。
I.制备N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
将浓硫酸(10ml)加到[[2-(乙酰基氨基)-5-噻唑基]硫基]-N-(2-氧代丁基)乙酰胺(10.5g，34.8mmol)在乙酸酐(100ml)内的溶液中。将该混合物在55-60℃搅拌2小时，把乙酸钠(15g，0.18mol)加到该混合物中。将该混合物真空浓缩。把冷水(100ml)加到该残余物中。收集沉淀固体，用水洗涤并干燥。通过快速柱色谱法(SiO2；二氯甲烷∶MeOH/100∶5)纯化，获得了N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(4.2g，43％)，为固体，熔点为147-148℃。
1H NMR(CDCl3)δ12.47(s，1H)，7.29(s，1H)，6.61(s，1H)，3.91(s，2H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，2.25(s，3H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H)ppm；MS m/e 284(M+H)+；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为6.50分钟。
                        实施例2
N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺
Figure C9881109100351
A.制备2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑
将N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(1.3g，4.6mmol)在1N盐酸(15ml)中的溶液在80-90℃搅拌3小时。将其冷却至室温，用碳酸钠把该溶液的pH调节至7。用二氯甲烷(3×10ml)萃取产物。合并萃取液，用Na2SO4干燥并浓缩。用乙醚将该残余物研制，收集沉淀固体，获得了2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑(610mg，55％)，为固体，熔点为119-120℃。
1H NMR(CDCl3)δ6.93(s，1H)，6.61(s，1H)，5.41(s，2H)，3.82(s，3H)，2.62(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/e 242(M+H)+；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为3.96分钟。
B.制备N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺
将2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑(48.2mg，0.2mmol)、苯甲酰氯(24.4mg，0.21mmol)和三乙胺(35mg，0.35mmol)在二氯甲烷(0.5ml)中的混合物在室温搅拌10分钟。将该有机溶液用水洗涤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2；己烷∶乙酸乙酯/2∶1)纯化，获得了N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺(41mg，59％)，为固体，熔点为122-123℃。
1H NMR(CDCl3)δ12.65(s，1H)，7.96(m，2H)，7.61(m，，1H)，7.49(m，2H)，6.88(s，1H)，6.56(s，1H)，3.93(s，2H)，2.61(q，J＝7.6Hz，2H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)；MS m/e 346(M+H)+；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为7.94分钟。
                          实施例3
N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯磺酰胺
Figure C9881109100371
将2-氨基-5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]噻唑(24.1mg，0.1mmol)、苯磺酰氯(19.4mg，0.11mmol)和三乙胺(22mg，0.21mmol)在二氯甲烷(0.3ml)中的混合物在室温搅拌10小时。通过制备HPLC(柱：YMC填塞ODSA S3 20×100mm；方法：梯度洗脱，在20分钟内从0％B到100％B，流速为20ml/分钟；UV：254nm；溶剂A：10％MeOH-90％水-0.1％TFA；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.1％TFA)纯化该反应混合物中的产物，冷冻干燥后获得了N-[5-[[(5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯磺酰胺(2.5mg)，为固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，(s，2H)，7.49(m，3H)，6.89(s，1H)，6.64(s，1H)，4.01(s，2H)，2.68(q，J＝7.4Hz，2H)，1.27(t，J＝7.4Hz，3H)；MS m/e 382(M+H)+；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为6.84分钟。
                           实施例4
N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
Figure C9881109100372
A.制备2-(溴甲基)-4，5-二甲基噁唑
在76℃、氮气氛下，将2，4，5-三甲基噁唑(0.50ml，4.3mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.77g，4.3mmol)和过氧化苯甲酰(0.21g，0.86mmol)在四氯化碳(4ml)中的混合物加热3小时。冷却至室温后，通过过滤将固体除去。将滤液用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤并浓缩。通过快速柱色谱法(SiO2；己烷∶乙酸乙酯/4∶1)纯化，获得了2-(溴甲基)-4，5-二甲基噁唑(64mg)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ4.4(s，2H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H).
B.制备N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-]-2-噻唑基]乙酰胺
将N-[5-(乙酰硫基)-2-噻唑基]乙酰胺(0.050g，0.23mmol)溶于无水THF(10ml)中，把叔丁醇钾(1.0M的叔丁醇钾THF溶液，0.25ml，0.25mmol)加到该混合物中。将该反应混合物在室温搅拌15分钟，把2-(溴甲基)-4，5-二甲基噁唑(0.064g，0.34mmol)加到该混合物中。将该反应混合物在室温搅拌3小时，把饱和NaHCO3水溶液(20ml)加到该混合物中。分离有机层，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取水层。合并有机层并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(SiO2；甲醇∶二氯甲烷/1∶20)纯化，获得了N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(15mg，23％)，为黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ11.78(s，1H)，7.38(s，1H)，3.90(s，2H)，2.30(s，3H)，2.22(s 3H)，2.05(s，3H)；MS m/e 284(M+H)+；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％MeOH-90％水-0.2％H3PO4；溶剂B：90％MeOH-10％水-0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为5.87分钟。
                          实施例5
N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
A.制备重氮甲烷
在0℃、搅拌下，将5g(68mmol)N-甲基-N’-硝基-N-亚硝基胍分批加到15ml 40％KOH水溶液和50ml乙醚的混合物中。把所得混合物在0℃搅拌0.5小时。把有机相倒入无水烧瓶中，用固体KOH丸干燥，获得了50ml重氮甲烷溶液(通过用乙酸滴定，约0.5M)
B.制备1-重氮基-3，3-二甲基-2-丁酮
在0℃、搅拌下，将1.23ml(1.21g，10mmol，Aldrich)三甲基乙酰氯在1ml乙醚中的溶液滴加到该重氮甲烷溶液中。把所得混合物在0℃保持16小时。将该溶液用氩气喷雾以除去过量的重氮甲烷，将乙醚减压除去，获得了1.33g(10mmol，100％)1-重氮基-3，3-二甲基-2-丁酮，为黄色液体。
C.制备2-氯甲基-5-叔丁基噁唑
在0℃，将1.33g(10mmol)1-重氮基-3，3-二甲基-2-丁酮在5ml氯乙腈中的溶液滴加到2ml(2.3g，16mmol)三氟化硼合乙醚在20ml氯乙腈内的溶液中。并所得溶液在0℃搅拌0.5小时。将该反应混合物加到饱和碳酸氢钠水溶液中以中和酸，用二氯甲烷将产物萃取3次。合并萃取液，干燥(硫酸钠)，浓缩，通过快速柱色谱法(Merck二氧化硅，25×200mm，二氯甲烷)纯化，获得了1.1g 2-氯甲基-5-叔丁基噁唑，为黄色液体(6.4mmol，从酰氯开始的总产率是64％)。
1H NMRδ(CDCl3)：1.30(s，9H)，4.58(s，2H)，6.68(s，1H)；MS174(M+H)+；
TLC：Rf(硅胶，二氯甲烷)＝0.33；
HPLC：tR(柱：YMC S-3 ODS 4.6×50mm快速离析柱；流速：2.5ml/分钟；梯度洗脱，在8分钟内从0-100％B。溶剂A：10％CH3OH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶剂B：90％CH3OH/10％H2O/0.2％H3PO4；UV：254nm)＝6.5分钟。
D.制备N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
在室温、氩气氛下，将0.25ml叔丁醇钾溶液(1M溶液，0.25mmol)加到50mg(0.23mmol，Applied Chemical Laboratory)N-[5-(乙酰硫基)-2-噻唑基]乙酰胺在10ml THF内的溶液中。把所得悬浮液在室温搅拌15分钟，然后加入59mg 2-氯甲基-5-叔丁基噁唑(0.34mmol)在1ml THF中的溶液。把所得混合物在室温搅拌16小时，减压浓缩，通过快速柱色谱法(硅胶，25×200mm，1∶1 EtOAc/己烷，之后是EtOAc)纯化，获得了44mg(0.14mmol，61％)N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺，为白色固体。
1H NMRδ(CDCl3)1.27(s，9H)，2.27(s，3H)，3.95(s，2H)，6.59(s，1H)，7.31(s，1H)，11.03(broad s，1H)；MS 312(M+H)+；
TLC：Rf(硅胶，乙酸乙酯)＝0.53，UV；
HPLC：保留时间(柱：YMC S-3 ODS 4.6×50mm快速离析柱；2.5ml/分钟；梯度洗脱，在8分钟内从0-100％B。溶剂A：10％CH3OH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶剂 B：90％CH3OH/10％H2O/0.2％H3PO4；UV：254nm)＝6.8分钟。
                         实施例6
N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰胺
Figure C9881109100401
A.制备N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基]三氟乙酰胺(XVIII)
在-78℃、氩气氛下，将三氟乙酸酐(33mmol)缓慢地加到5-氰硫基-2-氨基噻唑(30mmol)和2，6-二甲基吡啶(35mmol)在四氢呋喃(25ml)和二氯甲烷(50ml)中的混合物中。加入完成后，将该混合物的温度升至室温，并搅拌过夜。用二氯甲烷(100ml)将该混合物稀释，将该有机溶液依次用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过硅胶垫过滤。将含有洗脱液的产物浓缩，获得了5.3g浅棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)δ12.4(br，1H)，7.83(s，1H).
B.制备4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XVI)
在0℃、氩气氛下，将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛(44.5g，292.5mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液缓慢地加到氢化钠(11.7g，60％矿物油悬浮液，293mmol)的二甲基甲酰胺(30ml)悬浮液中。将Merrifield树脂(1％DVB，购自Advanced Chemtech，填充量为1.24mmol/g，50g，62mmol)和催化量的碘化四正丁基铵加到所得混合物中，在65℃加热1天。将树脂过滤，依次用水(2×)、50％二甲基甲酰胺水溶液(3×)、二甲基甲酰胺(2×)、和甲醇(5×)洗涤，真空干燥。将干燥的树脂(15g)在四氢呋喃(50ml)和乙醇(50ml)中用硼氢化钠(3.4g，90mmol)处理过夜。将树脂过滤，依次用50％二甲基甲酰胺水溶液(3×)、二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、和二氯甲烷(5×)洗涤，并真空干燥。
C.制备4-氯甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XVII)
在0℃，用30分钟将三光气(9.2g，31mmol)缓慢地分批加到三苯基膦(17g，65mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中。加入完成后，将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。把溶剂真空除去，将残余物再溶于二氯甲烷(200ml)中。将4-羟基甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(12g)加到该混合物中。把所得混合物搅拌4小时。将树脂用无水二氯甲烷(6×)洗涤并真空干燥。
D.制备4-[N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XIX)
将4-氯甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(15g)、N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基三氟乙酰胺(14g，55.3mmol)和二异丙基乙胺(7.8ml，45mmol)在二甲基甲酰胺(50ml)和二氯甲烷(100ml)中的混合物搅拌过夜。将树脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗涤，并真空干燥。
E.制备4-[[N-[(5-巯基)-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XX)
将4-[N-[(5-氰硫基)-2-噻唑基三氟乙酰氨基]甲基]-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XIX，18.5g)和二硫苏糖醇(12g，78mmol)在四氢呋喃(100ml)和甲醇(100ml)中的混合物搅拌过夜。将树脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗涤，真空干燥，在-20℃于氩气氛下储存。
F.制备4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XXI)
将氩气流通入4-[[N-[(5-巯基)-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基]-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XX，500mg)、卤化物(2.0mmol)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一-7-烯(DBU，1.5mmol)在二甲基甲酰胺的混合物中5分钟，把该混合物在80℃加热2小时。将树脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗涤，并真空干燥。
G.制备4-N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XXII)
将4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三氟乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XXI，500mg)和硼氢化钠(4mmol)在四氢呋喃(2ml)和乙醇(2ml)中的混合物搅拌过夜。把树脂依次用50％二甲基甲酰胺水溶液(2×)、二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗涤，并真空干燥。
H.制备4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XXIII)
将4-N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XXII，100mg)、二异丙基乙胺(1.2mmol)和三甲基乙酰氯(1mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在装配有聚乙烯玻璃料和luer活塞的聚丙烯试管中搅拌过夜。将树脂依次用二甲基甲酰胺(2×)、甲醇(2×)、二氯甲烷(4×)洗涤，无需干燥即用于下一步反应。
I.制备N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰胺
在装配有聚乙烯玻璃料和luer活塞的聚丙烯试管中，将4-N-[5-[[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰氨基]甲基-3-甲氧基苯氧基Merrifield树脂(XXIII)用60％的三氟乙酸在二氯甲烷(2ml)中处理4小时。将该溶液倒入试管中，把树脂用二氯甲烷洗涤。合并有机溶液，并在Speed Vac.中浓缩。将残余物通过制备-HPLC纯化，获得了11.3mg所需产物。
MS m/e 354(M+H)+。
                        实施例7
N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
Figure C9881109100431
A.制备2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醇
在-70℃，将氯乙酰氯(4.6ml，58mmol)滴加到2-氨基-1-丁醇(5.0ml，53mmol)和三乙胺(15.0ml，111mmol)在二氯甲烷(20ml)内的溶液中。将该反应混合物在-70℃搅拌15分钟，然后升至室温。用EtOAc(50ml)将该混合物稀释，加入水(50ml)来中止反应。分离有机层，用EtOAc(3×30ml)萃取水层。合并有机层，浓缩，获得了2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醇(8.6g，98％)，为棕色固体。
1H NMR(CDCl3)δ6.75(bs，1H)，4.10(s，2H)，4.08(dd，1H)，3.90(m，1H)，3.68(m，2H)，2.98(bs，1H)，1.60(m，2H)，0.97(t，3H).
B.制备2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醛
在-78℃，用5分钟将DMSO(2.75ml，38.8mmol)滴加到草酰氯(14.5ml，29.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在-78℃搅拌10分钟后，用15分钟滴加2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醇(4.0g，24mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃将该反应混合物搅拌40分钟，用5分钟滴加三乙胺(9.4ml，68mmol)，将该反应混合物的温度升至室温，并搅拌2小时。通过过滤除去固体，并用EtOAc洗涤。将有机相依次用1N盐酸(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×10ml)洗涤，浓缩，获得了2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醛(3.7g，95％)，为棕色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ9.60(s，1H)，4.52(q，1H)，4.12(s，2H)，2.05(m，1H)，1.80(m，1H)，0.97(t，3H).
C.制备2-氯甲基-4-乙基噁唑
将POCl3(6.3ml，68mmol)加到2-(2-氯乙酰氨基)-1-丁醛(3.7g，23mmol)的甲苯(10ml)溶液中。在氮气氛下，将该反应混合物于90℃加热1小时。将该反应混合物冷却至室温后，把其倒入冰水(10ml)中，用5N的氢氧化钠将该溶液的pH调至7。分离甲苯层，用二氯甲烷(3×20ml)洗涤水层。合并有机溶液，浓缩并蒸馏，获得了2-氯甲基-4-乙基噁唑(1.1g，31％)，为无色液体。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(s，1H)，4.22(s，2H)，2.50(q，2H)，1.22(t，3H).
D.制备N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺
将叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，0.060ml，0.060mmol)加到2-乙酰基氨基-5-噻唑基硫醇(0.010g，0.050mmol)的无水THF(5ml)溶液中。将该反应混合物在室温搅拌15分钟，向其中加入2-氯甲基-4-乙基噁唑(0.015g，0.10mmol)。3小时后，将饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)加到该混合物中。分离有机层，用二氯甲烷(3×10ml)洗涤水层。合并有机层并浓缩。将残余物通过快速色谱法(SiO2；甲醇∶二氯甲烷/1∶20)纯化，获得了N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺(5mg，36％)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)δ11.25(s，1H)，7.34(s，1H)，7.31(s，1H)，3.95(s，2H)，2.50(q，2H)，2.27(s，3H)，1.19(t，3H)；MS m/e 284(M+H)+；
HPLC(柱：Zorbax Rapid resolution C-18；流速：2.5ml/分钟；溶剂系统：0-100％B，在8分钟内。溶剂A：10％CH3OH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶剂B：90％CH3OH/10％H2O/0.2％H3PO4；UV：254nm)：保留时间为6.14分钟。
使用本说明书所述方法，或者通过本领域技术人员已知的方式将本说明书所述方法进行改进，制得了表1所示的下述其它化合物：
表1
Figure C9881109100461
Figure C9881109100471
Figure C9881109100501
Figure C9881109100511
Figure C9881109100521
Figure C9881109100551
Figure C9881109100561
Figure C9881109100571
Figure C9881109100581
Figure C9881109100591
Figure C9881109100611
Figure C9881109100621
Figure C9881109100661
Figure C9881109100671
Figure C9881109100691
Figure C9881109100701
Figure C9881109100711
Figure C9881109100721
Figure C9881109100731
Figure C9881109100741
Figure C9881109100751
Figure C9881109100761
Figure C9881109100781
Figure C9881109100791
Figure C9881109100811
Figure C9881109100841
Figure C9881109100861
Figure C9881109100881
Figure C9881109100891
Figure C9881109100901
Figure C9881109100911
Figure C9881109100921
Figure C9881109100931
Figure C9881109100951
Figure C9881109100961
Figure C9881109100971
Figure C9881109100981
Figure C9881109100991
Figure C9881109101001
Figure C9881109101011
Figure C9881109101021
Figure C9881109101031
Figure C9881109101051
Figure C9881109101061
Figure C9881109101071
Figure C9881109101081
Figure C9881109101091
Figure C9881109101101
Figure C9881109101111
Figure C9881109101131
Figure C9881109101141
Figure C9881109101151
Figure C9881109101161
Figure C9881109101171
Figure C9881109101191
                      实施例636
制备N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]-N’-氰基-N”-(2，6-二氟苯基)胍
Figure C9881109101192
在氩气氛下，将100mg N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-氨基噻唑和68mg异硫氰酸2，6-二氟苯基酯的溶液在65℃加热16小时。将该溶液蒸发至干，把残余物通过快速色谱法纯化，获得了91mg中间体硫脲。
将29mg氨氰的0.1ml四氢呋喃溶液加到30mg N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]-N”-(2，6-二氟苯基)硫脲、52mg乙基-3-(3-二甲基氨基)丙基碳化二亚胺盐酸盐和48μl二异丙基乙胺在0.5ml二氯甲烷中的溶液内。搅拌1小时后，除去溶剂，通过HPLC将粗产物纯化，获得了8mg实施例636化合物。
MS：(M+H)+449+
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d1.27(9H，s)，4.19(2H，s)，6.69(1H，s)，7.03(2H，m)，7.35(1H，m)，8.74(1H，s).
                       实施例637
制备N-[5-[[(5-异丙基-2-噁唑基)氟甲基]硫基]-2-噻唑基乙酰胺
Figure C9881109101201
在氩气氛、搅拌下，将1N t-BuOK的THF溶液(0.72ml)加到2-乙酰氨基-5-噻唑硫醇乙酸酯(141mg)在3ml无水THF中的混合物内。将该混合物在室温搅拌25分钟，加入5-异丙基-(2-(氯氟甲基))噁唑(116mg)在2ml无水THF中的溶液。将该反应混合物在60℃搅拌18小时，用150ml EtOAc稀释，依次用饱和NH4Cl溶液(2×25ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(1×25ml)、和盐水(1×25ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，获得了实施例637化合物。
MS：(M+H)+316
HPLC保留时间3.52分钟(柱：YMC ODS S05 4.6×50mm柱；梯度洗脱，在4分钟内从0％-100％B。溶剂A：10％CH3OH/90％H2O/0.2％H3PO4；溶剂B：90％CH3OH/10％H2O/0.2％H3PO4；UV：220nM)。

Claims (45)

1.式(I)化合物及其可药用盐，
其中：
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是芳基或杂芳基；
R4是烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCNNH)-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢或烷基；
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
m是0-2的整数；且
n是1-3的整数。
2.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中Y是氧、硫或NR9；
R4是烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCNNH)-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢或烷基；
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R7和R8独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；
R9是氢、烷基、环烷基、芳基、烷基环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；
m是0-2的整数；且
n是1-3的整数。
3.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中Y是氧；
R4是烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCNNH)-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R7和R8独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；
m是0-2的整数；且
n是1-3的整数。
4.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100061
其中Y是硫；
R4是烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCN)NH-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R7和R8独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；
m是0-2的整数；且
n是1-3的整数。
5.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100071
其中Y是NR9；
R4是烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；或
CO-烷基、CO-环烷基、CO-芳基、CO-烷基环烷基、CO-烷基芳基、CO-杂芳基、CO-烷基杂芳基、CO-杂环烷基、CO-烷基杂环烷基；或
CONH-烷基、CONH-环烷基、CONH-芳基、CONH-烷基环烷基、CONH-烷基芳基、CONH-杂芳基、CONH-烷基杂芳基、CONH-杂环烷基、CONH-烷基杂环烷基；或
COO-烷基、COO-环烷基、COO-芳基、COO-烷基环烷基、COO-烷基芳基、COO-杂芳基、COO-烷基杂芳基、COO-杂环烷基、COO-烷基杂环烷基；或
SO2-环烷基、SO2-芳基、SO2-烷基环烷基、SO2-烷基芳基、SO2-杂芳基、SO2-烷基杂芳基、SO2-杂环烷基、SO2-烷基杂环烷基；或
C(NCN)NH-烷基、C(NCN)NH-环烷基、C(NCN)NH-芳基、C(NCNNH)-烷基环烷基、C(NCN)NH-烷基芳基、C(NCN)NH-杂芳基、C(NCN)NH-烷基杂芳基、C(NCN)NH-杂环烷基、C(NCN)NH-烷基杂环烷基；或
C(NNO2)NH-烷基、C(NNO2)NH-环烷基、C(NNO2)NH-芳基、C(NNO2)NH-烷基环烷基、C(NNO2)NH-烷基芳基、C(NNO2)NH-杂芳基、C(NNO2)NH-烷基杂芳基、C(NNO2)NH-杂环烷基、C(NNO2)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NH-烷基、C(NH)NH-环烷基、C(NH)NH-芳基、C(NH)NH-烷基环烷基、C(NH)NH-烷基芳基、C(NH)NH-杂芳基、C(NH)NH-烷基杂芳基、C(NH)NH-杂环烷基、C(NH)NH-烷基杂环烷基；或
C(NH)NHCO-烷基、C(NH)NHCO-环烷基、C(NH)NHCO-芳基、C(NH)NHCO-烷基环烷基、C(NH)NHCO-烷基芳基、C(NH)NHCO-杂芳基、C(NH)NHCO-烷基杂芳基、C(NH)NHCO-杂环烷基、C(NH)NHCO-烷基杂环烷基；或
C(NOR6)NH-烷基、C(NOR6)NH-环烷基、C(NOR6)NH-芳基、C(NOR6)NH-烷基环烷基、C(NOR6)NH-烷基芳基、C(NOR6)NH-杂芳基、C(NOR6)NH-烷基杂芳基、C(NOR6)NH-杂环烷基、C(NOR6)NH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R6是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；
R7和R8独立地为氢、烷基、取代的烷基、环烷基、芳基、取代的芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；
R9是氢、烷基、环烷基、芳基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基；
m是0-2的整数；且
n是1-3的整数。
6.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中Y是氧；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-环烷基、CO-烷基杂芳基、CO-烷基杂烷基、CO-烷基杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7和R8是氢；
m是整数0；且
n是整数1。
7.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中Y是氧；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7和R8是烷基；
m是整数0；且
n是整数1。
8.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100101
其中Y是氧；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是氢；
R8是烷基；
m是整数0；且
n是整数1。
9.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100102
其中Y是氧；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是烷基；
R8是氢；
m是整数0；且
n是整数1。
10.权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100111
其中Y是硫；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是氢；
R8是烷基；
m是整数0；且
n是整数1。
11.权利要求1的化合物，
其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中Y是硫；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是烷基；
R8是氢；
m是整数0；且
n是整数1。
12.权利要求1的化合物，
其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100121
其中Y是NR9；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是氢；
R8是烷基；
R9是氢、烷基、环烷基、芳基、烷基环烷基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环烷基、或烷基杂环烷基；
m是整数0；且
n是整数1。
13.权利要求1的化合物，其中
其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
Figure C9881109100122
其中Y是NR9；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-烷基杂烷基、CO-环烷基、CO-烷基杂环烷基、CO-烷基杂芳基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是烷基；
R8是氢；
R9是烷基；
m是整数0；且
n是整数1。
14.权利要求1的化合物，其中
其中
R1和R2独立地为氢、氟或烷基；
R3是
其中X是NR9；
R4是CO-烷基、CO-烷基芳基、CO-环烷基、CO-烷基杂芳基、CO-烷基杂烷基、CO-烷基杂环烷基、CONH-烷基、CONH-烷基芳基、CONH-环烷基、或CONH-烷基杂环烷基；
R5是氢；
R7是烷基；
R8是氢；
R9是氢；
m是整数0；且
n是整数1。
15.权利要求1的化合物，其中所述化合物是
N-[5-[[5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；
N-[5-[[5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯甲酰胺；
N-[5-[[5-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]苯磺酰胺；
N-[5-[[(4，5-二甲基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；
N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；
N-[5-[[(5-叔丁基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]三甲基乙酰胺；
N-[5-[[(4-乙基-2-噁唑基)甲基]硫基]-2-噻唑基]乙酰胺；或它们的可药用盐。
16.包含权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
17.包含权利要求1的化合物和可药用载体的组合、以及以固定剂量配制的抗癌剂的药物组合物。
18.权利要求16的药物组合物，其中包含和可药用载体的组合的权利要求1的化合物、该组合物与抗癌疗法或抗癌剂按顺序给予。
19.权利要求18的药物组合物，其中包含所述权利要求1的化合物和所述可药用载体的所述组合是在给予所述抗癌疗法或抗癌剂之前给药的。
20.权利要求18的药物组合物，其中所述包含权利要求1的化合物和所述可药用载体的所述组合是在给予所述抗癌疗法或抗癌剂之后给药的。
21.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制蛋白激酶的药物中的应用。
22.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制依赖于细胞周期蛋白的激酶的药物中的应用。
23.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdc2(cdk1)的药物中的应用。
24.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk2的药物中的应用。
25.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk3的药物中的应用。
26.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk4的药物中的应用。
27.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk5的药物中的应用。
28.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk6的药物中的应用。
29.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk7的药物中的应用。
30.权利要求1的化合物在制备用于哺乳动物的抑制cdk8的药物中的应用。
31.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗增殖性疾病的药物中的应用。
32.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗癌症的药物中的应用。
33.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗炎症、炎性肠病、或移植排斥的药物中的应用。
34.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗关节炎的药物中的应用。
35.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗HIV感染、或治疗和预防AIDS发展的药物中的应用。
36.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗病毒感染的药物中的应用。
37.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗真菌感染的药物中的应用。
38.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的预防癌症发展或肿瘤复发的药物中的应用。
39.权利要求16的组合物在制备用于哺乳动物的治疗神经变性疾病的药物中的应用。
40.权利要求17的组合物在制备用于哺乳动物的治疗增殖性疾病的药物中的应用。
41.权利要求17的组合物在制备用于哺乳动物的治疗癌症的药物中的应用。
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