PT1042307E - Inibidores aminotiazólicos de cinases dependentes de ciclina - Google Patents

Description

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Descrição “Inibidores aminotiazólicos de cinases dependentes de ciclina” A presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural

(I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tal como utilizados na fórmula estrutural I e ao longo da memória descritiva, os símbolos possuem as significações seguintes: os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

N , em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo NRg; o símbolo R4 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo ou CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-arilo, CO-alquil-cicloalquilo, CO-alquil-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-hetero-cicloalquilo, CO-alquil-heterocicloalquilo ou CONH-alquilo, CONH-cicloalquilo, CONH-arilo, CONH-alquil--cicloalquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-heteroarilo, CONH-alquil-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, CONH-alquil-heterocicloalquilo ou COO-alquilo, COO-cicloalquilO, COO-arilo, COO-alquil-ciclo-alquilo, COO-alquil-arilo, COO-heteroarilo, COO-alquil-heteroarilo, COO-heterocicloalquilo, COO-alquil-heterocicloalquilo ou 2 S02-cicloalquilo, S02-arilo, S02-alquil-cicloalquilo, S02--alquil-arilo, S02-heteroarilo, S02-alquil-heteroarilo, S02-hetero-cicloalquilo, S02-alquil-heterocicloalquilo ou C(NCN)NH-alquilo, C(NCN)NH-cicloalquilo, C(NCN)NH-arilo, C(NCN)NH-alquil-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-arilo, C(NCN)NH--heteroarilo, C(NCN)NH-alquil-heteroarilo, C(NCN)NH-heterociclo-alquilo, C(NCN)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NN02)NH-alquilo, C(NN02) NH-cicloalquilo, C(NN02) NH-arilo, C (NN02)NH-alquil-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-arilo, C (NN02)NH--heteroarilo, C (NN02)NH-alquil-heteroarilo, C (NN02)NH-heterociclo-alquilo, C(NN02)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NH-alquilo, C(NH)NH-cicloalquilo, C(NH)NH-arilo, C(NH)NH--alquil-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-arilo, C(NH)NH-heteroarilo, C(NH)NH-alquil-heteroarilo, C(NH)NH-heterocicloalquilo, C(NH)NH--alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NHCO-alquilo, C(NH)NHCO-cicloalquilo, C(NH)NHCO-arilo, C(NH)NHCO-alquil-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-arilo, C(NH)NHCO--heteroarilo, C(NH)NHCO-alquil-heteroarilo, C(NH)NHCO-hetero-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-heterocicloalquilo ou C (NOR6)NH-alquilo, C (NOR6)NH-cicloalquilo, C (NOR6)NH-arilo, C (NOR6)NH-alquil-cicloalquilo, C (NOR6)NH-alquil-arilo, C (NOR6)NH--heteroarilo, C (NORô)NH-alquil-heteroarilo, C (NORô)NH-heterocicloalquilo, C (N0R6)NH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou hetero-cicloalquilalquilo; os símbolos R7 e Rs representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, arilo, arilo substituído, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; 3 o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilcicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou hetero-cicloalquilalquilo; o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3.

Os compostos de fórmula estrutural I são inibidores de cinases proteicas e são úteis para o tratamento e para a prevenção de doenças proliferativas, por exemplo, cancro, inflamação e artrite. Também podem ser úteis para o tratamento de doenças neuro-degenerativas, tais como a doença de Alzheimer, doenças cardiovasculares, doenças virais e doenças fúngicas. 0 documento EP-A-0 275 312 diz respeito a derivados de tiazole que possuem um substituinte para-fenólico ligado à posição 2 do radical tiazole através de um grupo imino, um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo sulfinilo, sulfonilo ou alquileno (Ci-C6) . Tais derivados de tiazole, que possuem actividade inibidora da angiogénese, são úteis para o tratamento de tumores malignos, retinite ou psoríase. A presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural I e composições farmacêuticas nas quais se utiliza tais compostos.

Seguidamente serão apresentadas definições de diversos termos utilizados para descrever os compostos da presente invenção. Tais definições são aplicáveis aos termos tal como utilizados ao longo da memória descritiva (salvo quaisquer outras limitações em casos específicos), individualmente ou enquanto parte constituinte de um grupo maior.

Faz-se observar que se assume que qualquer heteroátomo com valências não preenchidas terá o átomo de hidrogénio para preencher as valências. 0 anião carboxilato é o grupo negativamente carregado -COO”. 4 0 termo “alquilo” ou “alq” designa um radical derivado de um alcano monovalente (hidrocarboneto) que contém entre 1 e 12 átomos de carbono, salvo quando definido de outro modo. Um grupo alquilo é um grupo hidrocarbonado saturado de cadeia linear, ramificada ou cíclica e facultativamente substituído. No caso de ser substituído, os grupos alquilo podem ser substituídos com um máximo de quatro grupos substituintes R, conforme definido, em qualquer ponto disponível para ligação. Quando se afirmar que “o grupo alquilo é substituído com um grupo alquilo”, esta expressão é utilizada alternadamente com a expressão “grupo alquilo de cadeia ramificada”. Como exemplos de tais grupos insubstituídos refere-se metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, iso-butilo, pentilo, hexilo, iso-hexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo e semelhantes. Os substituintes facultativos compreendem um ou vários dos grupos seguintes: halo (tal como F, Cl, Br, I), haloalquilo (tal como CCI3 ou CF3), alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi (-COOH), alquiloxicarbonilo (-C(O)R), alquilcarboniloxi (-OCOR), amino (-NH2), carbamoílo (-NHCOOR- ou -OCONHR-), ureia (-NHCONHR-) ou tiol (—SH). Os grupos alquilo, conforme definidos, também podem compreender uma ou várias ligações duplas entre átomos de carbono ou uma ou várias ligações triplas entre átomos de carbono. 0 termo “alcenilo” designa um radical hidrocarbonado de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que contém entre 2 e 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla entre átomos de carbono. 0 termo “alquinilo” designa um radical hidrocarbonado de cadeia linear, ramificada ou cíclica, que contém entre 2 e 12 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla entre átomos de carbono. 0 termo “cicloalquilo” designa uma espécie de grupo alquilo que contém entre 3 e 15 átomos de carbono, sem ligações duplas alternadas ou em ressonância entre átomos de carbono. Pode 5 conter entre 1 e 4 anéis. Como exemplos de tais grupos insubstituidos refere-se ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, adamantilo, etc.. Como substituintes facultativo refere-se um ou vários dos grupos seguintes: halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol e/ou alquiltio. 0 termo “alcoxi” ou “alquiltio”, tal como aqui utilizado, designa um grupo alquilo conforme descrito antes, ligado através de uma ligação de oxigénio (-0-) ou uma ligação de enxofre (-S-), respectivamente. 0 termo “alquiloxicarbonilo”, tal como aqui utilizado, designa um grupo alcoxi ligado através de um grupo carbonilo. Um radical alcoxicarbonilo é representado pela fórmula geral: -C(0)0R, em que o grupo R é um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada. 0 termo “alquilcarbonilo” designa um grupo alquilo ligado através de um grupo carbonilo. 0 termo “alquilcarboniloxi”, tal como aqui utilizado, designa um grupo alquilcarbonilo que se encontra ligado através de uma ligação de oxigénio. 0 termo “arilalquilo”, tal como aqui utilizado, designa um anel aromático ligado a um grupo alquilo conforme descrito antes. 0 termo “arilo” designa anéis aromáticos monociclicos ou biciclicos, v.g., fenilo, fenilo substituído e semelhantes, bem como grupos fundidos, v.g., naftilo, fenantrenilo e semelhantes. Assim, um grupo arilo contém pelo menos um anel que possui pelo menos 6 átomos, podendo estar presentes até cinco de tais anéis, contendo 22 átomos, com ligações duplas alternadas (ressonância) entre átomos de carbono adjacentes ou heteroátomos adequados. Os grupos arilo podem ser facultativamente substituídos com um ou vários grupos, incluindo halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, ciano, alquilS(0)m (m = 0, 1, 2) ou tiol. 6 0 termo “heteroarilo” designa um grupo hidrocarbonado aromático monociclico que possui 5 ou 6 átomos no anel ou a um grupo aromático biciclico que possui 8 a 10 átomos, contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado entre O, S e N, em que há um átomo de carbono ou de azoto que é o ponto de ligação, em que há um ou dois átomos de carbono suplementares que são facultativamente substituídos por um heteroátomo seleccionado entre O e S, em que há 1 a 3 átomos de carbono suplementares que são facultativamente substituído por heteroátomos de azoto e em que tal grupo heteroarilo é facultativamente substituído conforme aqui se descreve. Como exemplos de grupos heteroarilo refere-se os seguintes: tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinal, triazinilazepinilo, indolilo, isoindolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, benzoxadiazolilo, benzofurazanilo e tetra--hidropiranilo. Os substituintes facultativos compreendem um ou vários dos grupos seguintes: halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, ciclo-alquilo, nitro, ciano, amino, alquilS(0)m (m = 0, 1, 2) ou tiol. O termo “heteroarílio” designa um grupo heteroarilo que suporta um átomo de azoto quaternário e consequentemente uma carga positiva. O termo “heterocicloalquilo” designa um grupo cicloalquilo (não aromático) em que um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo seleccionado entre O, S ou N e em que podem ser substituídos por tais heteroátomos até três átomos de carbono suplementares. A expressão “azoto quaternário” designa um átomo de azoto tetravalente de carga positiva, incluindo, v.g., o átomo de azoto de carga positiva num grupo tetra-alquilamónio (v.g., tetrametil--amónio, N-metilpiridínio), o átomo de azoto de carga positiva em espécies de amónio protonado (v.g., trimetil-hidroamónio, N- 7 -hidropiridínio), o átomo de azoto de carga positiva em N-óxidos de amina (v.g., N-metil-morfolina-N-óxido, piridina-N-óxido) e o átomo de azoto de carga positiva num grupo N-amino-amónio (v.g., N-aminopiridínio) . 0 termo “heteroátomo” designa 0, S ou N, seleccionado numa base independente. 0 termo “halogénio” ou “halo” designa átomos de cloro, bromo, flúor ou iodo.

Quando se utiliza o termo “protegido” a propósito de um grupo funcional, então isso significa que o grupo se encontra numa forma modificada para evitar reacções secundárias indesejáveis no local protegido. Os grupos protectores adequados para os compostos da presente invenção serão do conhecimento dos especialistas na matéria a partir do presente pedido de patente de invenção, tomando como referência a literatura convencional, tal como Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. (1991).

Como exemplos adequados de sais dos compostos de acordo com a invenção com ácidos inorgânicos ou orgânicos refere-se cloridrato, bromidrato, sulfato e fosfato. Também são abrangidos os sais que não são adequados para aplicações farmacêuticas, mas que podem ser utilizados, por exemplo, para o isolamento ou a purificação de compostos livres I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis .

Estão contemplados todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção, quer em mistura quer no estado puro ou praticamente puro. A definição dos compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisómeros possíveis e suas misturas. De um modo muito particular, abrange as formas racémicas e os isómeros ópticos isolados que possuem a actividade especificada. Ξ possível efectuar a resolução das formas racémica por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fraccional, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros ópticos individuais podem ser obtidos a partir dos racematos por métodos convencionais, tais como, por exemplo, formação de sais com um ácido opticamente activo e subsequente cristalização.

Faz-se observar que os solvatos (v.g., hidratos) dos compostos de fórmula estrutural I também estão abrangidos no âmbito da presente invenção. De um modo geral, os métodos de solvatação são conhecidos na especialidade. Sendo assim, os compostos da presente invenção podem existir na forma livre ou de hidrato e podem ser obtidos pelos métodos exemplificados pelos esquemas seguintes.

HaíTV

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Conforme se ilustra no esquema 1, os compostos de fórmula estrutural I, em que o simbolo X representa um átomo de S, são preparados fazendo reagir 2-aminotiazole (II) com bromo na presença de tiocianato de sódio ou potássio para se obter um aminotiazole tiocianado, mais especificamente 5-tiocianatoaminotiazole (III). Depois faz-se reagir o composto III com R4-L, em que o simbolo L representa um grupo removível, tal como halogénio, na presença de uma base, tal como trietilamina, para se obter um intermediário de 5-tiocianatotiazole (IV), em que o simbolo R4 possui as significações definidas na memória descritiva. Depois reduz-se o intermediário (IV) para se obter um tiol (V), utilizando agentes de redução, tais como ditiotreitol (DTT), boro-hidreto de sódio, zinco ou outros agentes redutores conhecidos. A seguir faz-se reagir o composto (V) com halogenetos de alquilo, arilo ou heteroarilo, tais como R3 (CRiR2)n_L, em que o simbolo L representa um grupo removível, tal como um átomo de halogénio, na presença de uma 9 base, tal como carbonato de potássio, para se obter compostos de fórmula estrutural I. Os passos de redução do intermediário tiocianotiazole (IV) no tiol (V) e a reacção do tiol reduzido (V) para se obter compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo X representa um átomo de S, podem ser efectuados sequencialmente, sem purificação.

Esquema 2

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No esquema 2, faz-se reagir o 5-tioacetil-2-acetilamino-tiazole de fórmula estrutural VI com um alcóxido, tal como t-butóxido de potássio, num solvente alcoólico ou de THF e faz-se reagir o tiol resultante in situ com um grupo de fórmula geral R3(CRiR2)n-L (em que o símbolo L representa um grupo removível, tal como um átomo de halogénio), tal como 2-halometiloxazole (VII), para se obter um composto, tal como o composto de fórmula estrutural VIII, em que os símbolos Ri e R2 representam átomos de hidrogénio e o símbolo R6 representa um grupo acetilo. Os compostos 2-halometiloxazole de fórmula estrutural VII podem ser preparados por diversas vias de síntese conhecidas na especialidade. Chem. Pharm. Buli. 30, 1865 (1982); Buli. Chem. Soc. Japan (52, 3597 (1979); JCS Chem. Comm. 322 (1981); Comprehensive Heterocyclic

Chemístry, vol. 6, 177, editado por A. Katritzky e C. W. Rees,

Pergamon Press (1984).

Os compostos de fórmula estrutural VIII (um composto de fórmula estrutural I em que o símbolo R4 representa um grupo acetilo e o 10 símbolo X representa um átomo de enxofre) podem ser hidrolisados na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio, para se obter um composto de fórmula estrutural IX. Depois é possível fazer reagir um composto de fórmula estrutural IX com R4-L, na presença de uma base, tal como trietilamina, em que o símbolo L representa um grupo removível, tal como um átomo de halogénio, para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um átomo de enxofre. Deste modo, é possível tratar compostos de fórmula estrutural IX, os quais são compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio, com agentes, tais como isotiocianatos, halogenetos, halogenetos de acilo, cloroformatos, isocianatos ou cloretos de sulfonilo, para se obter tioureias, aminas, amidas, carbamatos, ureias ou sulfonamidas. Os procedimentos do esquema 2 ilustram especificamente um grupo metiloxazole, mas são procedimentos gerais para todos os grupos R3(CRiR2)n- especificados pela fórmula estrutural I.

Em alternativa, os compostos de fórmula estrutural VII, em que o símbolo L representa um átomo de bromo, podem ser preparados por halogenação de 2-metiloxazole utilizando N-bromossuccinimida na presença de peróxido de dibenzoílo. OH 0 * 1 4 Cl Rí <D aro (XOOOQ OMSO ? n.Ar Cl 4*« Ri

OH £ N a. % (L * O)

Ci 5 * R, (Ml) «* \ A** f X N #* O esquema 3 ilustra um método alternativo para a preparação do composto vil, o qual é um composto de fórmula geral R3 (CR1R2) n_fu 11 em que o símbolo L representa um átomo de cloro e o símbolo n representa o número inteiro 1. Em tal esquema, o composto VII é preparado por reacção entre compostos de fórmula estrutural X e fórmula estrutural XI na presença de uma base, tal como trietilamina, para se obter compostos de fórmula estrutural XII. 0 composto XII pode ser oxidado por um agente oxidante, tal como cloreto de oxalilo/DMSO, na presença de uma base, tal como trietilamina, para se obter um composto de fórmula estrutural XIII, o qual pode ser submetido a ciclização com um agente, tal como oxicloreto de fósforo, para se obter compostos de fórmula estrutural VII, em que o símbolo L representa um átomo de cloro. Em alternativa, é possível preparar compostos de fórmula estrutural XIII por reacção da amino-cetona correspondente a X com um cloreto de ácido, tal como o composto XI. Λ Esquema 4 y Ά/"* * «y* BfW> Λ vi, A* (UY) COT (YII)

Os compostos de fórmula estrutural VII, em que o símbolo L representa um átomo de cloro, também podem ser preparados por meio da reacção de diazocetonas, conforme ilustrado pela fórmula estrutural XIV no esquema 4, com cloronitrilos, conforme indicados pela fórmula estrutural XV, na presença de eterato de BF3 para se obter compostos de fórmula estrutural VII, em que o símbolo L representa um átomo de cloro. 12 Esquema 5

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Passo 1

DiFEA iXVH:

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Passo 2

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Passo 4 0—

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Passo 6

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No esquema 5, o composto de partida XVI é um substrato de álcool benzílico ligado a resina, utilizado para sintese em fase sólida, o qual é preparado a partir de uma resina de Merrifield, 13 indicada pelo símbolo w1, e 2-metoxi-4-hidroxibenzaldeído, seguindo-se a redução com agentes redutores, tais como NaBH4. No passo 1, trata-se o composto de partida XVI com trifosgénio e trifenilfosfina (PPh3) em diclorometano para se obter a resina de clorobenzilo de formula XVII. No passo 2, efectua-se a alquilação de uma trifluoroacetamida de tiocianato (XVIII) com o cloreto de benzilo ligado a resina (XVII), na presença de diisopropiletilamina (DIPEA), para s formar um tiocianato ligado a resina (XIX). A trifluoroacetamida de tiocianato de fórmula estrutural XVII é preparada fazendo reagir o 5-tiocianatoaminotiazole de fórmula estrutural III (esquema I) com anidrido trifluoroacético, utilizando uma base, tal como 2,6-lutidina.

Depois, no passo 3, reduz-se o tiocianato ligado a resina (XIX) para se obter um tiol ligado a resina (XX), utilizando um agente redutor, tal como ditiotreitol (DTT), em tetra-hidrofurano (THF) e metanol. Faz-se reagir o tiol ligado a resina (XX) resultante com R3 (CR1R2) n-LX, em que o símbolo L representa um grupo removível, na presença de uma base, tal como 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), a 80°C, em dimetilformamida (DMF) para formar compostos de fórmula estrutural xxi (passo 4). A desprotecção do grupo trifluoroacetilo do composto XXI tem lugar no passo 5, utilizando boro-hidreto de sódio, para se obter um composto de fórmula estrutural XXII. No passo 6, faz-se reagir o composto desprotegido XXII com R6X, em que o símbolo X representa um grupo removível, na presença de uma base, tal como diisopropiletilamina, para se obter compostos de fórmula estrutural XXIII. Depois, no passo 7, efectua-se a clivagem do produto a partir da resina de fase sólida, utilizando ácido trifluoroacético (TFA), para se obter compostos de fórmula estrutural I em que o símbolo X representa um átomo de enxofre. Os compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo X representa um grupo S(0)m e o símbolo m representa 1 ou 2, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula estrutural I, em que o símbolo m 14 representa 0, por oxidação com um agente oxidante, tal como periodato de sódio, ácido meta-cloroperbenzóico ou oxona.

Os compostos de partida dos esquemas 1 a 5 encontram-se disponíveis nos circuitos comerciais ou podem ser preparados por métodos conhecidos pelos especialistas na matéria.

Todos os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados por modificação dos procedimentos aqui descritos.

Os compostos preferidos de fórmula estrutural I são aqueles em que: os simbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o simbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

em que o simbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo NRg; o simbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo ou CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-arilo, CO-alquil-cicloalquilo, CO-alquil-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-hetero-cicloalquilo, CO-alquil-heterocicloalquilo ou CONH-alquilo, CONH-cicloalquilo, CONH-arilo, CONH-alquil--cicloalquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-heteroarilo, CONH-alquil-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, CONH-alquil-heterocicloalquilo ou COO-alquilo, COO-cicloalquilo, COO-arilo, COO-alquil-ciclo-alquilo, COO-alquil-arilo, COO-heteroarilo, COO-alquil-heteroarilo, COO-heterocicloalquilo, COO-alquil-heterocicloalquilo ou S02-cicloalquilo, S02-arilo, S02-alquil-cicloalquilo, S02--alquil-arilo, S02-heteroarilo, S02-alquil-heteroarilo, S02-hetero-cicloalquilo, S02-alquil-heterocicloalquilo ou C(NCN)NH-alquilO, C(NCN)NH-cicloalquilO, C(NCN)NH-arilo, C(NCN)NH-alquil-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-arilo, C(NCN)NH- 15 -heteroarilo, C(NCN)NH-alquil-heteroarilo, C(NCN)NH-heterociclo-alquilo, C(NCN)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NN02)NH-alquilo, C(NN02) NH-cicloalquilo, C(NN02) NH-arilo, C(NN02)NH-alquil-cicloalquilo, C(NN02)NH-alquil-arilo, C(NN02) NH--heteroarilo, C (NN02)NH-alquil-heteroarilo, C (NN02)NH-heterociclo-alquilo, C(NN02)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NH-alquilo, C (NH)NH-cicloalquilo, C(NH)NH-arilo, C(NH)NH--alquil-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-arilo, C(NH)NH-heteroarilo, C(NH)NH-alquil-heteroarilo, C(NH)NH-heterocicloalquilo, C(NH)NH--alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NHCO-alquilO, C(NH)NHCO-CÍCloalquilO, C(NH)NHCO-arilo, C(NH)NHCO-alquil-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-arilo, C(NH)NHCO--heteroarilo, C(NH)NHCO-alquil-heteroarilo, C(NH)NHCO-hetero-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-heterocicloalquilo ou C(NOR6)NH-alquilo, C(NOR6) NH-cicloalquilo, C(NOR6)NH-arilo, C (NOR6)NH-alquil-cicloalquilo, C (NOR6)NH-alquil-arilo, C (NOR6)NH--heteroarilo, C (NOR6)NH-alquil-heteroarilo, C (NOR6)NH-heterocicloalquilo, C (NORê )NH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterociclo-alquilalquilo; os símbolos R7 e R8 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou halogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilcicloalquilo, arilalquilo, heteroarilo, alquil-hetero-arilo, heterocicloalquilo ou alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R9 representa um átomo de H ou um grupo alquilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1.

Os compostos mais preferidos de fórmula estrutural I são aqueles em que: o símbolo Ri representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; 16 o símbolo R3 representa um grupo oxazole substituído que possui a configuração: 16

Ν' o símbolo R.4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterocicloalquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil--heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R8 representa um grupo alquilo, tal como terc-butilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1.

Os compostos de acordo com a invenção possuem propriedades farmacológicas; em particular, os compostos de fórmula estrutural I são inibidores de cinases proteicas, tais como as cinases dependentes de ciclina (cdk), por exemplo, cdc2 (cdkl), cdk2 e cdk4. Prevê-se que os novos compostos de fórmula estrutural I sejam úteis para a terapia de doenças proliferativas, tais como cancro, doenças de natureza autoimunitária, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios neurodegenerativos e doenças cardiovasculares.

Mais especificamente, os compostos de fórmula estrutural I são úteis para o tratamento de uma multiplicidade de cancro, incluindo (mas sem que isso constitua qualquer limitação) os seguintes: - carcinoma, incluindo o da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo cancro pulmonar das células pequenas, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata e pele, incluindo o carcinoma das células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma das células B, linfoma das células T, linfoma de Hodgkins, linfoma não Hodgkins, linfoma das células pilosas e linfoma de Burkett; 17 - tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielogénicas agudas e crónicas, síndroma mielodisplásica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; - tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas, e - outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xeroderma pigmentosum, ceratoacantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.

Devido à função fundamental das cdk na regulação da proliferação celular em geral, os inibidores poderiam actuar como agente citostático reversíveis, os quais podem ser úteis para o tratamento de qualquer processo patológico caracterizado por proliferação celular anormal, v.g., hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, reestenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença intestinal inflamatória, rejeição de transplante, choque endotóxico e infecções fúngicas.

Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser úteis para o tratamento de doença de Alzheimer, conforme sugerido pela recente conclusão de que a cdk5 está implicada na fosforilação da proteína tau (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).

Os compostos de fórmula estrutural I podem induzir ou inibir a apoptose. A resposta apoptótica é aberrante em diversas doenças humanas. Os compostos de fórmula estrutural I, enquanto moduladores da apoptose, serão úteis para o tratamento de cancro (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, os tipos supramencionados), infecções virais (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, vírus do herpes, poxvírus, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção do desenvolvimento de SIDA em indivíduos infectados com VIH, doenças de natureza autoimunitária (incluindo, mas sem que isso constitua 18 qualquer limitação, lúpus sistémico eritematoso, glomerulonefrite de mediação autoimunitária, artrite reumatóide, psoriase, doença intestinal inflamatória e diabetes mellitus de natureza autoimunitária), distúrbios neurodegenerativos (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, doença de Alzheimer, demência associada à SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar), síndromas mielodisplásicas, anemia aplásica, lesão isquémica associada a enfartes do miocárdio, apoplexia e lesão por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas induzidas por toxinas ou associadas ao álcool, doenças hematológicas (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, anemia crónica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema músculo-esquelético (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, osteoporose e artrite) rinossinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor associada ao cancro.

Os compostos de fórmula estrutural I, enquanto inibidores das cdk, podem modular o nivel de sintese celular de ARN e ADN. Sendo assim, tais agentes seriam úteis para o tratamento de infecções virais (incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, HIV, vírus do papiloma humano, vírus do herpes, poxvírus, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus) .

Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser úteis para a quimioprevenção do cancro. A quimioprevenção é definida como sendo a inibição do desenvolvimento de cancro invasivo, quer por meio do bloqueio do fenómeno mutagénico inicial quer por meio do bloqueio da progressão de células pré-malignas que já sofreram danos ou da inibição de uma recaída tumoral.

Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser úteis para inibir a angiogénese e a metastase tumoral.

Os compostos de fórmula estrutural I também podem actuar como inibidores de outras cinases proteicas, v.g., cinase proteica C, her2, raf 1, MEKl, cinase de PMA (em inglês MAP), receptor de 19 FCE (em inglês EGF), receptor de FCDP (em inglês PDGF), receptor de FCI (em inglês IGF), cinase de PI3, cinase weel, Src, Abl, e deste modo ser eficazes para o tratamentos de doenças associadas a outras cinases proteicas.

Os compostos da presente invenção também podem ser úteis em combinação (administrados em conjunto ou sequencialmente) com tratamentos anticancro conhecidos, tais como terapia por radiação, ou com agentes citostáticos ou citotóxicos, tais como, por exemplo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, agentes interactivos com o ADN, tais como cisplatina ou doxorrubicina; inibidores de topoisomerase II, tais como etopósido; inibidores de topoisomerase I, tais como CPT-11 ou topotecano; agentes que interagem com tubulina, tais como paclitaxel, docetaxel ou as epotilonas; agentes hormonais, tais como tamoxifeno; inibidores de timidilato-sintase, tais como 5-fluorouracilo, e antimetabolitos, tais como metotrexato.

Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser úteis em combinação com moduladores da transactivação de p53.

No caso de serem formulados numa dose fixa, tais produtos combinados utilizam os compostos da presente invenção nos intervalos de dosagem adiante descritos e o outro agente farmaceuticamente aceitável ou tratamento no seu intervalo de dosagem aprovado. Por exemplo, concluiu-se que o inibidor de cdc2, olomucina, actua sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos para a indução da apoptose (J. Cell Sei., 108, 2897 (1995)). Os compostos de fórmula estrutural I também podem ser administrados sequencialmente com agentes anticancro ou citotóxicos conhecidos nos casos em que uma formulação em combinação seja inadequada. A invenção não impõe restrições ao nivel da sequência de administração; os compostos de fórmula estrutural I podem ser administrados antes ou depois da administração do agente anticancro ou citotóxico conhecido. Por exemplo, a actividade citotóxica do inibidor de cinases dependente de ciclina flavopiridol é afectada pela sequência de administração com agentes anticancro. Câncer Research, 57, 3375 (1997) . 20

As propriedades farmacológicas dos compostos da presente invenção podem ser confirmadas por inúmeros ensaios farmacológicos. Os ensaios farmacológicos exemplificativos seguintes foram efectuados com os compostos de acordo com a invenção e seus sais. Os compostos dos exemplos 1 a 8 exibiram actividade de cinase cdc2/ciclina Bl com valores de CI50 inferiores a 50 μΜ. Os compostos dos exemplos 1 a 8 exibiram actividade de cinase cdk2/ciclina E com valores de Cl5o inferiores a 50 μΜ. Os compostos dos exemplos 1 a 8 exibiram actividade de cinase cdk4/ciclina Dl com valores de CI5o inferiores a 50 μΜ.

Ensaio de cinase cdc2/ciclina Bl

A actividade de cinase cdc2/ciclina Bl foi determinada por monitorização da incorporação de 32P em histona Hl. A mistura de reacção era constituída por 50 ng de GST-cdc2 expressa em baculovirus, 75 ng de GST-ciclina Bl expressa em baculovirus, 1 μρ de histona Hl (Boehringer Mannheim), 0,2 mCi de 32P g-ATP e ATP 25 mM em tampão de cinases (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM) . Manteve-se a mistura de reacção a incubar a 30°C durante 30 minutos, depois interrompeu-se por meio da adição de ácido tricloroacético frio (TCA) até uma concentração final de 15% e manteve-se a incubar sobre gelo durante 20 minutos. Recolheu-se a mistura de reacção sobre placas ‘GF/C Unifilter’ (Packard), utilizando um colector universal ‘Packard Filtermate’, e efectuou-se a contagem dos filtros num contador de cintilação em liquido de 96 cavidades ‘Packard TopCount’ (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391400 (1991), obra esta que aqui se considera incorporada por referência).

Ensaio de cinase cdk2/ciclina E A actividade de cinase cdk2/ciclina E foi determinada por monitorização da incorporação de 32P na proteína de retinoblastoma. 21 A mistura de reacção era constituída por 2,5 ng de GST-cdk2/ /ciclina E expressa em baculovírus, 500 ng de GST-proteína de retinoblastoma produzida por via bacteriana (aa 776-928), 0,2 mCi de 32P g-ATP e ATP 25 mM em tampão de cinases (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM) . Manteve-se a mistura de reacção a incubar a 30°C durante 30 minutos, depois interrompeu-se por meio da adição de ácido tricloroacético frio (TCA) até uma concentração final de 15% e manteve-se a incubar sobre gelo durante 20 minutos. Recolheu-se a mistura de reacção sobre placas ‘GF/C Unifilter’ (Packard), utilizando um colector universal ‘Packard Filtermate’, e efectuou-se a contagem dos filtros num contador de cintilação em líquido de 96 cavidades ‘Packard TopCount’.

Ensaio de cinase cdk4/ciclina Dl A actividade de cinase cdk4/ciclina Dl foi determinada por monitorização da incorporação de 32P na proteína de retinoblastoma. A mistura de reacção era constituída por 165 ng de GST-cdk4 expressa em baculovírus, 282 ng de S-tag ciclina Dl expressa por via bacteriana, 500 ng de GST-proteína de retinoblastoma produzida por via bacteriana (aa 776-928), 0,2 mCi de P g-ATP e ATP 25 mM em tampão de cinases (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl2 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM) . Manteve-se a mistura de reacção a incubar a 30°C durante 1 hora, depois interrompeu-se por meio da adição de ácido tricloroacético frio (TCA) até uma concentração final de 15% e manteve-se a incubar sobre gelo durante 20 minutos. Recolheu-se a mistura de reacção sobre placas ‘GF/C Unifilter’ (Packard), utilizando um colector universal ‘Packard Filtermate’, e efectuou-se a contagem dos filtros num contador de cintilação em líquido de 96 cavidades ‘Packard TopCount’ (Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D. Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Wedster, K.R. (1997), “Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, e pl6 binding”. J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874, obra esta que aqui se considera incorporada por referência). 22 A invenção também tem por objecto os medicamentos utilizáveis tal como se descreveu antes, incluindo para o controlo do cancro, de inflamação e de artrite, os quais contêm pelo menos um composto de fórmula estrutural I, conforme definido antes, ou pelo menos um dos seus sais de adição de ácidos farmacologicamente aceitáveis, e a utilização de um composto de fórmula estrutural I, conforme definido antes, para a preparação de um medicamento com actividade contra doenças proliferativas, tais como descritas antes, incluindo cancro, inflamação e/ou artrite.

Os exemplos e as preparações seguintes descrevem o modo e o processo de preparação e utilização da invenção, possuindo um intuito ilustrativo e não limitativo.

Exemplo 1 N-[5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida

A. Preparação de l-benziloxicarbonilamino-2-butanol

Preparou-se uma mistura de 5,5 g (61,8 mmol) de l-amino-2--butanol, 11,5 g (67,6 mmol) de cloroformato de benzilo e 7,16 g (67,7 mmol) de carbonato de sódio em água (50 mL) e agitou-se a 0°C durante 3 horas. Adicionou-se 50 mL de água à mistura de reacção e extraiu-se o produto com cloreto de metileno (3 x 20 mL). Secou-se o extracto de cloreto de metileno sobre Na2SC>4 e concentrou-se. Fez-se passar o resíduo através de uma coluna curta (S1O2, hexano:acetato de etilo/10:l e depois acetato de etilo) para se obter 13,9 g (100%) de l-benziloxicarbonilamino-2-butanol no estado líquido. ΚΜΝ^Η (CDC13) δ 7,30 (m, 5H) , 5,45 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,6Hz, 3H) . B. Preparação de l-benziloxicarbonilamino-2-butanona

A 60 mL de cloreto de metileno, a -78°C, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 37 mL de cloreto de oxalilo (solução 2M 23 em cloreto de metileno, 74 mmol) e depois 7,8 g (100 mmol) de DMSO. Agitou-se a mistura a -78°C durante 20 minutos e a esta mistura adicionou-se uma solução de 13,9 g (61,8 mmol) de 1--benziloxicarbonilamino-2-butanol em 40 mL de cloreto de metileno. Agitou-se a mistura a -78°C durante 1 hora e adicionou-se 21 mL de trietilamina à mistura. Aqueceu-se até à temperatura ambiente (ta) e lavou-se sucessivamente com ácido clorídrico IN e solução aquosa de bicarbonato de sódio. Secou-se a solução de cloreto de metileno sobre MgSCq e concentrou-se para se obter 11,2 g (82%) de l-benziloxicarbonilamino-2-butanona com o aspecto de um sólido, cuja pureza era suficiente para utilização na reacção subsequente. RMN-1]! (CDC13) δ 7,32 (m, 5H) , 5,50 (s, 1H) , 5,06 (s, 2H) , 4,07 (s, 2H), 2,43 (q, J = 7,6Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,6Hz, 3H). C. Preparação de l-amino-2-butanona

Preparou-se uma solução de 9,30 mg (42 mmol) de 1--benziloxicarbonilamino-2-butanona em 50 mL de etanol e 46 mL de ácido clorídrico IN e agitou-se em ambiente de hidrogénio, na presença de Pd/C (1,5 g, 10%), à temperatura ambiente durante 4 horas. Filtrou-se a mistura através de um leito de celite e concentrou-se a solução filtrada. Triturou-se o resíduo com éter etílico para se obter 5,3 g (102%) de l-amino-2-butanona sob a forma de sal cloridrato. RMN-1H (CD3OD) δ 3,97 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,6Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,6 Hz,3H). D. Preparação de 2-amino-5-tiocianatotiazole

Dissolveu-se 41 g (410 mM) de 2-aminotiazole e 60 g (740 mM) de tiocianato de sódio (seco em mufla, sob uma pressão hipobárica, a 130°C, de um dia para o outro) em 450 mL de metanol anidro e arrefeceu-se a solução em banho de água fria. Nesse momento, adicionou-se 23 mL (445 mM) de bromo, gota a gota e sob agitação vigorosa. Após a adição, agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. À mistura adicionou-se 500 mL de água, depois agitou-se 24 durante 5 minutos, filtrou-se através de um leito de celite e lavou-se o leito com água. 0 valor de pH da solução filtrada era de cerca de 1. Removeu-se a maior parte do metanol sob pressão reduzida e ajustou-se o valor de pH da solução até cerca de 7 por adição lenta de uma solução aquosa de carbonato de sódio, sob agitação. Filtrou-se o sólido precipitado e lavou-se com água para se obter 37 g (57%) do produto castanho-escuro desejado, após a secagem, p.f. 140°C-143°C. ΚΜΝ-ΧΗ (CD3OD) δ 7,33 (s, 1H) ; EM (IQ/NH3) m/e 179 (M+Na)\ 158 (M+H)+. E. Preparação de 2-acetilamino-5-tiocianatotiazole A uma mistura de 15,7 g (0,1 mol) de 2-amino-5-tiocianato-tiazole e 12 g (0, 15 mol) de piridina em 100 mL de cloreto de metileno adicionou-se 1,2 g (0,12 mol) de anidrido acético à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 6 horas. Concentrou-se a mistura até à secura e adicionou-se 50 mL de MeOH ao resíduo. Recolheu-se os precipitados e lavou-se com água. Secou-se 0 sólido e deixou-se recristalizar a partir de MeOH para se obter 15,2 g (76%) de 2-acetilamino-5-tio-cianatotiazole com o aspecto de um sólido, p.f. 212°C. RMN-1H (CD3OD) δ 7,79 (s, 1H), 2,23 (s, 3H). F. Preparação de éster 1,1-dimetiletílico do ácido [[2-(acetil-amino)-5-tiazolil]-tio]-acético A uma mistura de 5,97 g (30 mmol) de 2-acetamino-5-tio-cianatotiazole em 360 mL de MeOH, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 9,26 g (60 mmol) de ditiotreitol, à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrou-se para se obter um produto sólido reduzido. Dissolveu-se este produto sólido em 30 mL de DMF e a esta solução adicionou-se 5,85 g (30 mmol) de bromoacetato de terc-butilo e 5,0 g (36 mmol) de carbonato de potássio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionou-se 200 mL de 25 água à mistura. Recolheu-se os precipitados, lavou-se com água e secou-se. Dissolveu-se o sólido em 100 mL de cloreto de metileno e 10 mL de MeOH e filtrou-se através de uma camada de gel de silica. Concentrou-se a solução filtrada para se obter 7,5 g (87%) do produto desejado com o aspecto de um sólido, p.f. 162 °C-163 °C. RM^H (CDC13) δ 12,2 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) , 3,37 (s, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,45 (s, 9H); EM m/e 289 (M+H)\ 287 (M-H)~. CLER (Coluna: ‘YMC S3 ODS’ 4,6 x 150 mm; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3P04; solvente B: 90% de MeOH-10% de água-0,2% de H3P04; UV: 220 nm): tempo de retenção 6,44 minutos. G. Preparação de ácido [[2-(acetilamino)-5-tiazolil]-tio]-acético

Preparou-se uma solução de 4,32 g (15 mmol) de éster 1,1--dimetiletílico do ácido [ [2-(acetilamino)-6-tiazolil]-tio]-acético em 30 mL de cloreto de metileno e 20 mL de ácido trifluoro-acético, agitou-se à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrou-se sob pressão hipobárica. Ao resíduo adicionou-se 50 mL de éter etílico. Recolheu-se o sólido precipitado, lavou-se com éter etílico e secou-se para se obter 3,38 g (97%) do produto desejado com o aspecto de um sólido, p.f. 210°C. RMN-1H (CD3OD) δ 7,48 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2, 20 (s,3H) ppm; MS m/e 231 (M-H)-; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3P04; solvente B: 90% de MeOH-10% de água-0,2% de H3P04; UV: 254 nm) : tempo de retenção 4,32 minutos. H. Preparação de [[2-(acetilamino)-5-tiazolil]-tio]-N-(2-oxo-butil)-acetamida

Preparou-se uma mistura de 9,0 g (38,8 mmol) de ácido [[2--(acetilamino)-5-tiazolil]-tio]-acético, 5,94 g (38,8 mmol) de HOBT e 11,16 g (58,2 mmol) de sal cloridrato de etildimetil- 26 aminopropilcarbodiimida em 50 mL de DMF e agitou-se a 0°C durante 0,5 hora. A esta mistura adicionou-se 5,27 g (42,7 mmol) de cloridrato de l-amino-2-butanona e depois 15 mL (107,5 mmol) de trietilamina. Agitou-se a mistura a 0°C durante 0,5 hora e à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se 200 mL de água à mistura e extraiu-se o produto com cloreto de metileno que continha 10% de MeOH (5 x 100 mL) . Secou-se o extracto de cloreto de metileno sobre Na2SC>4 e concentrou-se. Triturou-se o residuo com água e recolheu-se por filtração o produto sólido precipitado. Secou-se para se obter 10,5 g (90%) do produto desejado, p.f. 195 °C-196 °C. RMN-1H (CDC13) δ 7,53 (s, 1H) , 4,14 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H), 2,50

(q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H) , 1,12 (t, J = 7,6Hz, 3H) ; EM m/e 302 (M+H)+. CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3PO4; solvente B: 90% de MeOH-10% de água-0,2% de H3PO4; UV: 254 nm) : tempo de retenção 4,36 minutos. 1

Preparação de N- [5- [ [ (5-etil-2-oxazolil) -metil]-tio] -2-tiazolil]--acetamida A uma solução de 10,5 g (34,8 mmol) de [[2-(acetilamino)-5--tiazolil]-tio]-N-(2-oxobutil)-acetamida em 100 mL de anidrido acético adicionou-se 10 mL de ácido sulfúrico concentrado. Agitou-se a mistura a 55°C-60°C durante 2 horas e adicionou-se 15 g (0,18 mol) de acetato de sódio à mistura. Concentrou-se a mistura sob pressão hipobárica. Ao residuo adicionou-se 100 mL de água fria. Recolheu-se o sólido precipitado, lavou-se com água e secou-se. Purificou-se por cromatografia rápida em coluna (SÍO2; cloreto de metileno:MeOH/100:5) para se obter 4,2 g (43%) de N-[5-[[(5-etil2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida com o aspecto de um sólido, p.f. 147°C-148°C. 27 ΪΙΜΝ^Η (CDC13) δ 12,47 (s, 1Η) , 7,29 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 2,64 (q, J = 7,6Hz, 2H), 2,25 (s, 3H) , 1,21 (t, J = 7,6Hz, 3H) ppm; EM m/e 284 (M+H)+; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3PO4; solvente B: 90%MeOH-10%Água-0,2% de H3P04; UV: 254 nm) : tempo de retenção 6,50 minutos.

Exemplo 2 N-[5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-benzamida

A. Preparação de 2-amino-5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]--tiazole

Preparou-se uma solução de 1,3 g (4,6 mmol) de N-[5-[[(5--etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida em 15 mL de ácido clorídrico IN e agitou-se a 80°C-90°C durante 3 horas. Arrefeceu-se até à temperatura ambiente e ajustou-se o valor do pH da solução até 7 com carbonato de sódio. Extraiu-se o produto com cloreto de metileno (3 x 10 mL). Secou-se o extracto combinado sobre Na2S04 e concentrou-se. Triturou-se o resíduo com éter etílico e recolheu-se o sólido precipitado para se obter 610 mg (55%) de 2-amino-5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-tiazole com o aspecto de um sólido, p.f. 119°C-120 C. (CDCI3) δ 6,93 (s, 1H) , 6,61 (s, 1H), 5,41 (s, 2H) , 3,82 (s, 3H), 2,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H) ; EM m/e 242 (M+H)+; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3PO4; solvente B: 90% de MeOH-10% de água-0,2% de H3P04; UV: 254 nm) : tempo de retenção 3,96 minutos. 28 B. Preparação de N-[5-[ [ (5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil] --benzamida

Preparou-se uma mistura de 48,2 mg (0,2 mmol) de 2-amino-5--[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-tiazole, 24,4 mg (0,21 mmol) de cloreto de benzoilo e 35 mg (0,35 mmol) de trietilamina em 0,5 mL de cloreto de metileno e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos. Lavou-se a solução orgânica com água e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (Si02; hexano:acetato de etilo/2:l) para se obter 41 mg (59%) de N-[5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-benzamida com o aspecto de um sólido, p.f. 122°C-123°C. RMN-1!! (CDCls) δ 12,65 (s, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7,61 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,61 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H); EM m/e 346 (M+H)+; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3P04; solvente B: 90% de MeOH-10% de água-0,2% de h3po4; UV: 254 nm) : tempo de retenção: 7,94 minutos.

Exemplo 3 N—[5—[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-benzenossulfonamida 0 6

Preparou-se uma mistura de 24,1 mg (0,1 mmol) de 2-amino-5--[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-tiazole, 19,4 mg (0,11 mmol) de cloreto de benzenossulfonilo e 22 mg (0,21 mmol) de trietilamina em 0,3 mL de cloreto de metileno e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 horas. Purificou-se o produto da mistura de reacção por CLER preparativa (coluna: ‘YMC pack ODSA S3’ 20 x 100 mm; método: gradiente desde 0% de B até 100% de B em 20 minutos e caudal de 20 mL/minuto; UV: 254 nm; solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,1% de TF A; solvente B: 90% de MeOH-10% de 29 água-0,1% de TFA) para se obter 2,5 mg de N-[5-[[(5-etil-2-oxazolil) --metil]-tio]-2-tiazolil]-benzenossulfonamida com o aspecto de um sólido, após secagem por liofilização. RMN-1H (CDC13) 6 7, 88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), (s, 2H), 7,49 (m, 3H) , 6,89 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,68 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H); EM m/e 382 (M+H)+; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de MeOH-90% de água-0,2% de H3P04; solvente B: 90% de MeOH-10% de água-0,2% de H3P04; UV: 254 nm) : tempo de retenção: 6,84 minutos.

Exemplo 4 N-[5-[[(4,5-dimetil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida

A. Preparação de 2-(bromometil)-4,5-dimetiloxazole

Preparou-se uma mistura de 0,50 mL (4,3 mmol) de 2,4,5-tri-metiloxazole, 0,77 g (4,3 mmol) de N-bromossuccinimida e 0,21 g (0,86 mmol) de peróxido de benzoilo em 4 mL de tetracloreto de carbono e aqueceu-se a 76°C, sob uma atmosfera de azoto, durante 3 horas. Após o arrefecimento até à temperatura ambiente, removeu-se o sólido por filtração. Lavou-se a solução filtrada com 20 mL de uma solução aquosa saturada de NaHC03 e concentrou-se. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida em coluna (SiCg; hexano:acetato de etilo/4:l) para se obter 64 mg de 2-(bromometil)-4,5-dimetiloxazole com o aspecto de um óleo amarelo. ΚΜΝ-ΧΗ (CDC13) δ 4,4 (s, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,05 (s, 3H). B. Preparação de N-[5-[[(4,5-dimetil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-acetamida

Dissolveu-se 0,050 g (0,23 mmol) de N-[5-(acetiltio)-2--tiazolil]-acetamida em 10 mL de THF anidro e depois adicionou-se 30 0,25 mL (0,25 mmol) de terc-butóxido de potássio (solução 1,0M em THF) à mistura. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 15 minutos e adicionou-se 0,064 g (0,34 mmol) de 2-(bromometil)-4,5-dimetiloxazole a esta mistura. Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 3 horas e adicionou-se 20 mL de uma solução aquosa saturada de NaHC03 à mistura. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com diclorometano (3 x 20 mL) . Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida em coluna (Si02; metanol:diclorometano/1:20) para se obter 15 mg (23%) de [5-[[(4,5-dimetil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil] --acetamida com o aspecto de um sólido amarelo. RMN-1H (CDCI3) δ 30

3H), 2,05 (s, 3H); EM m/e 284 (M+H)+; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de CH3OH/90% de H2O/0,2% de H3PO4; solvente B: 90% CH30H/10%H20/0,2% de H3P04,· UV: 254 nm) : tempo de retenção 5,87 minutos.

Exemplo 5 N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida

H

A. Preparação de diazometano A uma mistura de 15 mL de uma solução aquosa a 40% de KOH e 50 mL de éter dietílico a 0°C adicionou-se progressivamente 5 g (68 mmol) de N-metil-N’-nitro-N-nitrosoguanidina, sob agitação. Agitou-se a mistura resultante a 0°C durante 0,5 hora. Decantou-se a fase orgânica para dentro de um recipiente seco e secou-se sobre grânulos de KOH sólido para se obter 50 mL de solução de diazometano (cerca de 0,5 M, por titulação com ácido acético). 31 B. Preparação de l-diazo-3,3-dimetil-2-butanona À solução de diazometano, a 0°C, adicionou-se, gota a gota e sob agitação, uma solução de 1,23 mL (1,21 g, 10 mmol, Aldrich) de cloreto de trimetilacetilo em 1 mL de éter dietilico. Manteve-se a mistura resultante a 0°C durante 16 horas. Injectou-se árgon na solução para se remover o diazometano em excesso e removeu-se o éter dietilico sob pressão reduzida para se obter 1,33 g (10 mmol, 100%) de l-diazo-3,3-dimetil-2-butanona impura com o aspecto de um liquido amarelo. C. Preparação de 2-clorometil-5-t-butiloxazole A uma solução de 2 mL (2,3 g, 16 mmol) de eterato do trifluoreto de boro em 20 mL de cloroacetonitrilo, a 0°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,33 g (10 mmol) de 1--diazo-3,3-dimetil-2-butanona em 5 mL de cloroacetonitrilo. Agitou-se a solução resultante a 0°C durante 0,5 hora. Adicionou-se a mistura de reacção a uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para neutralizar o ácido e extraiu-se o produto três vezes com diclorometano. Secou-se os extractos combinados (sulfato de sódio), concentrou-se e purificou-se por cromatografia em coluna rápida (silica da Merck, 25 x 200 mm, diclorometano) para se obter 1,1 g de 2-(clorometil)-5-butiloxazole com o aspecto de um liquido amarelo (6,4 mmol, rendimento global de 64% a partir do cloreto de ácido).

RMN-1!! δ (CDC13) : 1,30 (s, 9H) , 4,58 (S, 2H) , 6,68 (s, 1H) ; EM 174 (M+H)+; CCF: Fr (gel de silica, diclorometano) = 0,33; CLER: tR (‘YMC S-3 ODS’ 4,6 x 50 mm, resolução rápida; 2,5 mL/minuto, gradiente entre 0% e 100% de B ao longo de 8 minutos, solvente A: 10% de CH3OH/90% de H2O/0,2% de H3P04; solvente B: 90% de CH3OH/10% de H2O/0,2% de H3P04; UV: 254 nm) =6,5 minutos. D. Preparação de N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-acetamida A uma solução de 50 mg (0,23 mmol) de N-[5-(acetiltio)-2--tiazolil]-acetamida (Applied Chemical Laboratory) em 10 mL de 32 THF adicionou-se 0,25 mL de solução de terc-butóxido de potássio (solução 1M, 0,25 mmol) à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a suspensão resultante durante 15 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se uma solução de 59 mg (0,34 mmol) de 2-(clorometil)-5-t-butiloxazole em 1 mL de THF. Agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 16 horas, concentrou-se sob pressão reduzida e purificou-se por cromatograf ia em coluna rápida (gel de silica, 25 x 200 mm, EtOAc/hexano a 1:1 e depois 100% de EtOAc) para se obter 44 mg (0,14 mmol, 61%) de N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-acetamida com o aspecto de um sólido branco. RMN-1H δ (CDC13) 1,27 (s, 9H) , 2,27 (s, 3H) , 3,95 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 11,03 (s largo, 1H); EM 312 (M+H)+; CCF: Fr (gel de silica, acetato de etilo) = 0,53, UV; CLER: tempo de retenção (‘YMC S-3 ODS’ 4,6 x 50 mm, resolução rápida; 2,5 mL/minuto, gradiente entre 0% e 100% de B ao longo de 8 minutos, solvente A: 10% de CH3OH/90% de H2O/0,2% de H3PO4; solvente B: 90% de CH3OH/10% de H2O/0,2% de H3P04; UV: 254 nm) = 6,8 minutos.

Exemplo 6 N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-trimetil-acetamida

Q

A. Preparação de N-[ (5-tiocianato)-2-tiazolil]-trifluoroacetamida (XVIII) A uma mistura de 5-tiocianato-2-aminotiazole (30 mmol) e 2,6-lutidina (35 mmol) em 25 mL de tetra-hidrofurano e 50 mL de diclorometano a -78°C, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se 33 lentamente anidrido do ácido trifluoroacético (33 mmol). Depois da adição, deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Diluiu-se a mistura com 100 mL de diclorometano, lavou-se a solução orgânica com uma solução aquosa a 5% de ácido cítrico e depois com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio e fez-se passar através de uma camada de gel de silica. Concentrou-se o eluente que continha o produto para assim se obter 5,3 g de um sólido castanho-claro. RMN-1!! (CDC13) δ 12,4 (lr, 1H) , 7,83 (s, 1H) . B. Preparação de 4-hidroximetil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XVI) A uma suspensão de 11,7 g (293 mmol) de hidreto de sódio (a 60% em óleo mineral) em 30 mL de dimetilformamida, a 0°C e sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se lentamente uma solução de 44,5 g (292,5 mmol) de 4-hidroxi-3-metoxibenzildeído em 100 mL de dimetilformamida. À mistura resultante adicionou-se 50 g (62 mmol) de resina de Merrifield (1% de DVB, fornecido por Advanced Chemtech, carga de 1,24 mmol/g) e uma quantidade catalítica de iodeto de tetra-n-butilamónio e aqueceu-se a 65°C durante um dia. Filtrou-se a resina, lavou-se com água (2x), dimetilformamida a 50% em água (3x), dimetilf ormamida (2x) e metanol (5x) e secou-se sob pressão hipobárica. Tratou-se a resina seca (15 g) com 3,4 g (90 mmol) de boro-hidreto de sódio em 50 mL de tetra--hidrofurano e 50 mL de etanol, de um dia para o outro. Filtrou-se a resina, lavou-se com dimetilformamida a 50% em água (3x), dimetilformamida (2x), metanol (2x) e diclorometano (5x) e secou-se sob pressão hipobárica. C. Preparação de 4-clorometil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XVI) A uma solução de 17 g (65 mmol) de trifenilfosfina em 200 mL de diclorometano, a 0°C, adicionou-se, lenta e progressivamente, 34 9,2 g (31 mmol) de trifosgénio ao longo de um período de 30 minutos. Depois da adição, agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 10 minutos. Removeu-se o solvente sob pressão hipobárica e dissolveu-se novamente o resíduo em 200 mL de diclorometano. A esta mistura adicionou-se 12 g de 4-hidroximetil-3-metoxifeniloxi--resina de Merrifield (12 g) . Agitou-se a mistura resultante durante 4 horas. Lavou-se a resina com diclorometano anidro (6x) e secou-se sob pressão hipobárica. D. Preparação de 4-[N-[(5-tiocianato)-2-tiazoliltrifluoro-acetamido]--metil]-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XIX)

Preparou-se uma mistura de 15 g de 4-clorometil-3-metoxi-feniloxi-resina de Merrifield, 14 g (55,3 mmol) de N-[(5-tiocianato) -2-tiazolil] -trifluoroacetamida e 7,8 mL (45 mmol) de diisopropiletilamina em 50 mL de dimetilformamida e 100 mL de diclorometano e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a resina com dimetilformamida (2x), metanol (2x) e diclorometano (4x) e secou-se sob pressão hipobárica. E. Preparação de 4-[[N-[(5-mercapto)-2-tiazolil]-trifluoroacetamido]--metil]-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XX)

Preparou-se uma mistura de 18,5 g de 4-[N-[(5-tiocianato)--2-tiazoliltrifluoroacetamido]-metil]-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XIX) e 12 g (78 mmol) de ditiotreitol em 100 mL de tetra-hidrofurano e 100 mL de metanol e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a resina com dimetilformamida (2x), metanol (2x) e diclorometano (4x), secou-se sob pressão hipobárica e guardou-se sob uma atmosfera de árgon, a -20°C. F. Preparação de 4-N-[5-[[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-trifluoroacetamido]-metil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XXI)

Fez-se borbulhar uma corrente de árgon através de uma mistura de 500 mg de 4-[[N-[(5-mercapto)-2-tiazolil]-trifluoroacetamido]--metil]-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XX), halogeneto 35 (2,0 mmol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 1, 5 mmol) em 3 mL de dimetilformamida durante 5 minutos e aqueceu-se a mistura a 80°C durante 2 horas. Lavou-se a resina com dimetilformamida (2x), metanol (2x) e diclorometano (4x) e secou-se sob pressão hipobárica. G. Preparação de 4-N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-metil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XXII)

Preparou-se uma mistura de 500 mg de 4-N-[5-[[[(5-t-butil--2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-trifluoroacetamido]-metil-3--metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XN) e boro-hidreto de sódio (4 mmol) em 2 mL de tetra-hidrof urano e 2 mL de etanol e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a resina com dimetilformamida a 50% em água (2x), dimetilformamida (2x), metanol (2x) e diclorometano (4x) e secou-se sob pressão hipobárica. H. Preparação de 4—N—[5—[[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]--tiazolil]-trimetilacetamido]-metil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XXIII)

Preparou-se uma mistura de 100 mg de 4-N-[5-[ [ (5-t-butil-2--oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-metil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XXII), diisopropiletilamina (1,2 mmol) e cloreto de trimetilacetilo (1 mmol) em 2 mL de diclorometano num tubo de polipropileno, equipado com uma frita de polietileno e uma torneira de Luer, e manteve-se sob agitação de um dia para o outro. Lavou-se a resina com dimetilformamida (2x), metanol (2x) e diclorometano (4x) e utilizou-se no passo subsequente, sem se secar. I. Preparação de 4-N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-trimetilacetamida

Tratou-se 4-N-[5-[[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2--tiazolil]-trimetilacetamido]-metil-3-metoxifeniloxi-resina de Merrifield (XXIII) com ácido trifluoroacético a 60% em di- 36 clorometano (2 mL) num tubo de polipropileno, equipado com uma frita de polietileno e uma torneira de Luer, durante 4 horas. Decantou-se a solução para um tubo e lavou-se a resina com diclorometano. Concentrou-se a solução orgânica combinada num dispositivo ‘Speed vac’. Purificou-se o resíduo por CLER preparativa para se obter 11,3 mg do produto desejado. EM m/e 354 (M+H)+.

Exemplo 7 N-[5-[[(4-Etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida

O N~ §·' ,Α. 1

Se rrA... H s A. Preparação de 2-(2-cloroacetamido)-1-butanol A uma mistura de 5,0 mL (53 mmol) de 2-amino-l-butanol e 15,0 mL (111 mmol) de trietilamina em 20 mL de diclorometano a -70°C adicionou-se, gota a gota, 4,6 mL (58 mmol) de cloreto de cloroacetilo. Agitou-se a mistura de reacção a -70°C durante 15 minutos e depois deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Diluiu-se com 50 mL de EtOAc e extinguiu-se a mistura de reacção por adição de 50 mL de água. Separou-se a camada orgânica e extraiu-se a camada aquosa com EtOAc (3 x 30 mL). Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas para se obter 8,6 g (98%) de 2--(2-cloroacetamido)-1-butanol com o aspecto de um sólido castanho. ΚΜΝ-^ (CDC13) δ 6,75 (slr, 1H) , 4,10 (s, 2H), 4,08 (dd, 1H) , 3,90 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 2,98 (slr, 1H), 1,60 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). B. Preparação de 2-(2-cloroacetamido)-1-butiraldeído A uma solução de 14,5 mL (29,0 mmol) de cloreto de oxalilo em 30 mL de diclorometano, a -78°C, adicionou-se, gota a gota, 2,75 mL (38,8 mmol) de DMSO ao longo de 5 minutos. Depois de se agitar durante 10 minutos a -78°C, adicionou-se, gota a gota, uma solução de 4,0 g (24 mmol) de 2-(2-cloroacetamido)-1-butanol 37 em 20 mL de diclorometano ao longo de 15 minutos. Agitou-se a mistura de reacção durante 40 minutos a -78°C, depois adicionou-se, gota a gota, 9,4 mL (68 mmol) de trietilamina ao longo de 5 minutos, deixou-se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Removeu-se o sólido por filtração e lavou-se com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica com HC1 IN (2 x 100 mL) e com uma solução aquosa saturada de NaHC03 (1 x 10 mL) e concentrou-se para se obter 3,7 g (95%) de (2-cloro-acetamido)-1-butiraldeído com o aspecto de um óleo castanho. RMN-1]! (CDC13) δ 9,60 (s, 1H) , 4,52 (q, 1H) , 4,12 (s, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,97 (t, 3H). C. Preparação de 2-clorometil-4-etiloxazole A uma solução de 3,7 g (23 mmol) de 2-(2-cloroacetamido)-1-butiraldeido em 10 mL de tolueno adicionou-se 6,3 mL (68 mmol) de POCI3. Aqueceu-se a mistura de reacção a 90°C durante 1 hora, sob uma atmosfera de azoto. Depois de se deixar a mistura de reacção arrefecer até à temperatura ambiente, verteu-se sobre 10 mL de gelo fundente e ajustou-se o valor do pH da solução até 7 com NaOH 5N. Separou-se a camada de tolueno e lavou-se a camada aquosa com diclorometano (3 x 20 mL). Concentrou-se a solução orgânica combinada e destilou-se para se obter 1,1 g (31%) de 2-cloro-metil-4-etiloxazole com o aspecto de um liquido incolor. ΚΜΝ-ΧΗ (CDC13) δ 7,30 (s, 1H) , 4,22 (s, 2H) , 2,50 (q, 2H) , 1,22 (t, 3H). D. Preparação de N— [5— [ [ (4-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]--acetamida A uma solução de 0,010 g (0,050 mmol) de 2-acetilamino-5--tiazoliltiol em 5 mL de THF anidro adicionou-se 0,060 mL (0,060 mmol) de terc-butóxido de potássio (solução 1,0 M em THF). Agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois adicionou-se 0,015 g (0,10 mmol) de 2-clorometil-4-etiloxazole. Ao fim de 3 horas, adicionou-se à 38 mistura 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaHC03. Separou-se a camada orgânica e lavou-se a camada aquosa com diclorometano (3 x 10 mL) . Concentrou-se as camadas orgânicas combinadas. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (Si02; metanol: :diclorometano/l:20) para se obter 5 mg (36%) de N-[5-[[(4-etil--2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida com o aspecto de um sólido branco. EMN-^ (CDC13) δ 11,25 (s, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,31 (S, 1H), 3,95 (s, 2H) , 2,50 (q, 2H), 2,27 (s, 3H) , 1,19 (t, 3H) ; EM m/e 284 (M+H)+; CLER (Coluna: Zorbax C-18 de resolução rápida; caudal: 2,5 mL/minuto; sistema de solventes: 0%-100% de B em 8 minutos. Solvente A: 10% de CH3OH/90% de H2O/0,2% de H3P04; solvente B: 90% de CH3OH/10% de H2O/0,2% de H3P04; UV: 254 nm) : tempo de retenção 6,14 minutos.

Utilizando os procedimentos aqui descritos, ou por modificação dos procedimentos aqui descritos, conforme é do conhecimento dos especialistas na matéria, preparou-se os compostos suplementares que se apresentam, seguidamente, no quadro 1. 39 QUADRO 1 Exemplo Estrutura Fórmula molecular (1Ί+Η) e 3 P' ·Λ . f \ * ~u if ,7 i ; 0 h w : Ç8H11N3QS2 242 ! 9 : . Γ" H e Õ“r( , l M " C12H1SN302S2 298 I 10 i V^i(Vs· 1 Ί V // ’ 5 fct™í : ^ % /"*·««· o~/ / \\ VÁV y' C13H17N3Q2S2 $1:2 i » λ H q ! ' V"2· ^ // P“Z~~ > ¥ C10H13N3Q3S3 320 ! 12 1 ο*Λ<ν 1 p-Q, Ί-5 : / -!p ; ^ fl ·. .····¥> y N [ C11H1QF3N3GSS2 | 33® 1 | 13 i i jjf í T J v® 0 : \ Ks ! >™N :% / H: i CUH10N3OtS3 326 14 \ H 7 Is M' '"' ff~l ,u 9°% Λ ,kA. tf Vu \ C21H17N302S2 49$

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Exemplo 636

Preparação de N— [5— [ [ (5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]--N’-ciano-N”- (2,6-difluorofenil)-guanidina H ,¥i.

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Preparou-se uma solução de 100 mg de N-[5-[[(5-t-butil-2--oxazolil)-metil]-tio]-2-aminotiazole e 68 mg de isotiocianato de 2,6-difluorofenilo e aqueceu-se a 65°C durante 16 horas, sob uma atmosfera de árgon. Evaporou-se a solução até à secura e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida para se obter 91 mg da tioureia intermediária. A uma solução de 30 mg de N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)--metil]-tio]-tiazolil]-N”-(2,6-difluorofenil)-tioureia, 52 mg de cloridrato de etil-3-(3-dimetilamino)-propil-carbodiimida e 48 μΐϋ de diisopropiletilamina em 0,5 mL de cloreto de metileno adicionou-se uma solução de 29 mg de cianamida em 0,1 mL de 113 tetra-hidrofurano. Depois de se agitar durante 1 hora, removeu-se o solvente e purificou-se o material impuro por CLER para se obter 8 mg do composto do exemplo 636. EM: (M+H)+ 449+ RMN-1!! (400 MHz, CDC13) : δ 1,27 (9H, s), 4,19 (2H, s), 6,69 (1H, s), 7,03 (2H, m), 7,35 (1H, m), 8,74 (1H, s).

Exemplo 637

Preparação de N-[5-[[(5-isopropil-2-oxazolil)-fluorometil]-tio]--2-tiazolil-acetamida

Μθ A uma mistura agitada de acetato de 141 mg de 2-acetamido--5-tiazole-tiol em 3 mL de thf anidro, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se t-BuOK IN em THF (0,72 mL) . Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante 25 minutos e adicionou-se uma solução de 116 mg de 5-isopropil-(2-(clorofluorometil))--oxazole em 2 mL de THF anidro. Agitou-se a mistura de reacção a 60°C durante 18 horas, diluiu-se com 150 mL de EtOAc e lavou-se com uma solução saturada de NH4C1 (2 x 25 mL), uma solução saturada de NaHC03 (1 x 25 mL) e salmoura (1 x 25 mL) . Secou-se (MgS04) a camada orgânica, filtrou-se e concentrou-se sob pressão hipobárica para se obter o composto do exemplo 637. EM: (M+H)+ 316

Tempo de retenção por CLER: 3,52 minutos. (Coluna: ‘YMCODS S05’ 4,6 X 50 mm, gradiente entre 0% e 100% de B em 4 minutos. Solvente A: 10% de CH3OH/90% de H2O/0,2% de H3PO4; solvente B: 90% de CH3OH/10% de H2O/0,2% de H3P04; UV: 220 nM) .

Lisboa, 31 de Outubro de 2007

Claims (31)

1 Reivindicações

(I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

, em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou enxofre ou um grupo NR9; o símbolo R4 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo ou CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-arilo, CO-alquil-cicloalquilo, CO-alquil-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquil-heteroarilo, C0-heterocicloalquilo, CO-alquil-heterocicloalquilo ou CONH-alquilo, CONH-cicloalquilo, CONH-arilo, CONH-alquil--cicloalquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-heteroarilo, CONH--alquil-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, CONH-alquil--heterocicloalquilo ou COO-alquilo, COO-cicloalquilo, COO-arilo, COO-alquil--cicloalquilo, COO-alquil-arilo, COO-heteroarilo, COO-alquil--heteroarilo, COO-heterocicloalquilo, COO-alquil-hetero-cicloalquilo ou S02-cicloalquilo, S02-arilo, S02-alquil-cicloalquilo, S02--alquil-arilo, S02-heteroarilo, S02-alquil-heteroarilo, S02--heterocicloalquilo, S02-alquil-heterocicloalquilo ou C(NCN)NH-alquilo, C(NCN)NH-cicloalquilo, C(NCN)NH-arilo, C(NCN)NH-alquil-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-arilo, C(NCN)NH- 2 -heteroarilo, C(NCN)NH-alquil-heteroarilo, C(NCN)NH-hetero-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C (NN02) NH-alquilO, C (NNC>2)NH-CÍCloalquÍ10, C (NN02)NH-arilo, C(NN02)NH-alquil-cicloalquilo, C(NNC>2)NH-alquil-arilo, C(NN02)NH--heteroarilo, C (NN02)NH-alquil-heteroarilo, C(NN02)NH-hetero-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NH-alquilO, C(NH)NH-cicloalquilO, C(NH)NH-arilo, C(NH)NH-alquil-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-arilo, C(NH)NH--heteroarilo, C(NH)NH-alquil-heteroarilo, C(NH)NH-hetero-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NHCO-alquilO, C(NH)NHCO-cicloalquilo, C (NH)NHCO-arilo, C(NH)NHCO-alquil-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-arilo, C(NH)NHCO--heteroarilo, C(NH)NHCO-alquil-heteroarilo, C(NH)NHCO--heterocicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-heterocicloalquilo ou C (NORô)NH-alquilO, C (NORsíNH-cicloalquilo, C (NOR6)NH-arilo, C (NOR6)NH-alquil-cicloalquilo, C(NORê)NH-alquil-arilo, C(NORg)NH--heteroarilo, C (NOR6)NH-alquil-heteroarilo, C (NOR6)NH-hetero-cicloalquilo, C(NOR6)NH-alquil-heterocicloalquilo; o simbolo R5 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo; o simbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou hetero-cicloalquilalquilo; os símbolos R7 e Re representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, arilo, arilo substituído, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituído, hetero--arilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; o simbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, alquilcicloalquilo, aril--alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; 3 o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e 0 símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3, e em que: o termo “alquilo” designa um radical derivado de um alcano monovalente que contém entre 1 e 12 átomos de carbono, facultativamente substituído com um ou vários grupos seleccionados entre halogénio, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, hidroxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, carbamoílo, ureia e tiol; o termo “cicloalquilo” designa uma espécie de grupo alquilo que contém entre 3 e 15 átomos de carbono facultativamente substituído por um ou vários grupos seleccionados entre halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxi, amino, nitro, ciano, tiol e alquiltio; o termo “arilo” designa um anel aromático monocíclico, bicíclico ou policíclico que possui entre 6 e 22 átomos de carbono, facultativamente substituído com um ou vários grupos seleccionados entre halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, cicloalquilo, ciano, alquilS(0)m (m = 0, 1, 2) e tiol; o termo “heteroarilo” designa um anel aromático monocíclico que possui 5 ou 6 átomos no anel e um grupo aromático bicíclico que possui 8 a 10 átomos no anel, que contém pelo menos um heteroátomo e que é facultativamente substituído com um ou vários grupos seleccionados entre halogénio, alquilo, alcoxi, hidroxi, carboxi, carbamoílo, alquiloxicarbonilo, trifluorometilo, cicloalquilo, nitro, ciano, amino, alquilS(0)m (m = 0, 1, 2) ou tiol. o termo “heterocicloalquilo” designa um grupo cicloalquilo em que pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo seleccionado entre O, S e N.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que 4 os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

, em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio; o símbolo R4 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo ou CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-arilo, CO-alquil-cicloalquilo, CO-alquil-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquil-heteroarilo, C0-heterocicloalquilo, CO-alquil-heterocicloalquilo ou CONH-alquilo, CONH-cicloalquilo, CONH-arilo, CONH-alquil--cicloalquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-heteroarilo, CONH--alquil-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, CONH-alquil--heterocicloalquilo ou COO-alquilo, COO-cicloalquilo, COO-arilo, COO-alquil--cicloalquilo, COO-alquil-arilo, COO-heteroarilo, COO-alquil--heteroarilo, COO-heterocicloalquilo, COO-alquil-hetero-cicloalquilo ou S02-cicloalquilo, S02-arilo, S02-alquil-cicloalquilo, S02--alquil-arilo, S02-heteroarilo, S02-alquil-heteroarilo, S02--heterocicloalquilo, S02-alquil-heterocicloalquilo ou C (NCN)NH-alquilo, C(NCN)NH-cicloalquilo, C(NCN)NH-arilo, C(NCN)NH-alquil-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-arilo, C(NCN)NH--heteroarilo, C(NCN)NH-alquil-heteroarilo, C(NCN)NH-hetero-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C (NN02)NH-alquilo, C (NN02)NH-cicloalquilo, C (NN02)NH-arilo, C (NN02)NH-alquil-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-arilo, C(NN02)NH--heteroarilo, C (NN02)NH-alquil-heteroarilo, C (NN02)NH-hetero-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NH-alquilo, C(NH)NH-cicloalquilo, C(NH)NH-arilo, C(NH)NH-alquil-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-arilo, C(NH)NH- 5 -heteroarilo, C(NH)NH-alquil-heteroarilo, C(NH)NH-hetero-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NHCO-alquilo, C(NH)NHCO-cicloalquilo, C(NH)NHCO-arilo, C(NH)NHCO-alquil-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-arilo, C(NH)NHCO--heteroarilo, C (NH)NHCO-alquil-heteroarilo, C(NH)NHCO--heterocicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-heterocicloalquilo ou C (N0R6)NH-alquilO, C (NOR6)NH-cicloalquilo, C (NOR6)NH-arilo, C(N0R6)NH-alquil-CÍCloalquilO, C (NORg)NH-alquil-arilo, C(NOR6)NH--heteroarilo, C (NORg)NH-alquil-heteroarilo, C (NOR6)NH-hetero-cicloalquilo, C (NORg)NH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; os símbolos R7 e Rg representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, arilo, arilo substituído, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e 0 símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; 6 o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural Rs

enxofre; em que o símbolo Y representa um átomo de o símbolo FU representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo ou CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-arilo, CO-alquil-cicloalquilo, CO-alquil-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquil-heteroarilo, C0-heterocicloalquilo, CO-alquil-heterocicloalquilo ou CONH-alquilo, CONH-cicloalquilo, CONH-arilo, CONH-alquil--cicloalquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-heteroarilo, CONH--alquil-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, CONH-alquil--heterocicloalquilo ou COO-alquilo, COO-cicloalquilo, COO-arilo, COO-alquil--cicloalquilo, COO-alquil-arilo, COO-heteroarilo, COO-alquil--heteroarilo, COO-heterocicloalquilo, COO-alquil-hetero-cicloalquilo ou S02-cicloalquilo, S02-arilo, S02-alquil-cicloalquilo, S02--alquil-arilo, S02-heteroarílo, S02-alquíl-heteroarílo, S02--heterocicloalquilo, S02-alquil-heterocicloalquilo ou C(NCN)NH-alquilo, C(NCN)NH-cicloalquilo, C(NCN)NH-arilo, C(NCN)NH-alquil-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-arilo, C(NCN)NH--heteroarilo, C(NCN)NH-alquil-heteroarilo, C(NCN)NH-hetero- cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NN02) NH-alquilo, C(NN02)NH-cicloalquílo, C(NN02)NH-arílo, C(NNO2)NH-alquil-cicloalquilo, C(NN02)NH-alquil-arilo, C(NN02)NH--heteroarilo, C (NN02)NH-alquil-heteroarilo, C(NN02)NH-hetero-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NH-alquilo, C(NH)NH-cicloalquilo, C(NH)NH-arilo, C(NH)NH-alquil-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-arilo, C(NH)NH--heteroarilo, C(NH)NH-alquil-heteroarilo, C(NH)NH-hetero- cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-heterocicloalquilo ou 7 C(NH)NHCO-alquilo, C(NH)NHCO-cicloalquilo, C(NH)NHCO-arilo, C (NH)NHCO-alquil-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-arilo, C(NH)NHCO--heteroarilo, C(NH)NHCO-alquil-heteroarilo, C(NH)NHCO- -heterocicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-heterocicloalquilo ou C(NOR6) NH-alquilo, C(NOR6) NH-cicloalquilo, C(NOR6) NH-arilo, C (NOR6)NH-alquil-cicloalquilo, C (NOR6)NH-alquil-arilo, C(NOR6)NH--heteroarilo, C (NOR6)NH-alquil-heteroarilo, C (NOR6)NH-hetero-cicloalquilo, C(NOR6) NH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; os símbolos R7 e R8 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, arilo, arilo substituído, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; o símbolo m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e 0 símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo Y representa um grupo -NR9; o símbolo R4 representa um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo ou CO-alquilo, CO-cicloalquilo, CO-arilo, CO-alquil-cicloalquilo, CO-alquil-arilo, CO-heteroarilo, CO-alquil-heteroarilo, C0-heterocicloalquilo, CO-alquil-heterocicloalquilo ou CONH-alquilo, CONH-cicloalquilo, CONH-arilo, CONH-alquil- -cicloalquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-heteroarilo, CONH--alquil-heteroarilo, CONH-heterocicloalquilo, CONH-alquil- -heterocicloalquilo ou COO-alquilo, COO-cicloalquilo, COO-arilo, COO-alquil- -cicloalquilo, COO-alquil-arilo, COO-heteroarilo, COO-alquil--heteroarilo, COO-heterocicloalquilo, COO-alquil-hetero-cicloalquilo ou S02-cicloalquilo, S02-arilo, S02-alquil-cicloalquilo, S02--alquil-arilo, S02-heteroarilo, S02-alquil-heteroarilo, S02--heterocicloalquilo, S02-alquil-heterocícloalquilo ou C(NCN)NH-alquilo, C(NCN)NH-cicloalquilo, C(NCN)NH-arilo, C(NCN)NH-alquil-CÍCloalquilo, C(NCN)NH-alquil-arilo, C(NCN)NH--heteroarilo, C(NCN)NH-alquil-heteroarilo, C(NCN)NH-hetero-cicloalquilo, C(NCN)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NN02) NH-alquilo, C(NN02)NH-cicloalquilo, C(NN02)NH-arilo, C (NN02)NH-alquil-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-arilo, C(NN02)NH--heteroarilo, C (NN02)NH-alquil-heteroarilo, C (NN02)NH-hetero-cicloalquilo, C (NN02)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NH-alquilo, C(NH)NH-cicloalquilo, C(NH)NH-arilo, C(NH)NH-alquil-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-arilo, C(NH)NH--heteroarilo, C(NH)NH-alquil-heteroarilo, C(NH)NH-hetero-cicloalquilo, C(NH)NH-alquil-heterocicloalquilo ou C(NH)NHCO-alquilo, C(NH)NHCO-Cicloalquilo, C(NH)NHCO-arilo, C(NH)NHCO-alquil-cicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-arilo, C(NH)NHCO--heteroarilo, C (NH)NHCO-alquil-heteroarilo, C(NH)NHCO--heterocicloalquilo, C(NH)NHCO-alquil-heterocicloalquilo ou 9 C(NOR6) NH-alquilo, C(NOR6) NH-cicloalquilo, C(NOR6) NH-arilo, C (NOR6)NH-alquil-cicloalquilo, C (N0R6)NH-alquil-arilo, C(NORg)NH--heteroarilo, C (NOR6)NH-alquil-heteroarilo, C (N0R6)NH-hetero-cicloalquilo, C(NOR6) NH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, aril-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; os símbolos R7 e R8 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, arilo, arilo substituído, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilo substituído, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilalquilo o simbolo m representa um número inteiro compreendido entre 0 e 2 e 0 símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 3, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

5. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural •v/........jf em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio; 10 o símbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo- alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; os símbolos R7 e R8 representam átomos de hidrogénio; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

6. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o simbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

, em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio; o simbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo- alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o simbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; os símbolos R7 e R8 representam grupos alquilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

7. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que 11 os símbolos Rx e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio; o símbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R8 representa um grupo alquilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

8. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

kí , em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio; o símbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; 0 símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um grupo alquilo; 12 o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

9. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural π......^ •R? r em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre; o símbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; 0 símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o simbolo R7 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R8 representa um grupo alquilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 e 0 simbolo n representa 0 número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

10. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Rx e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; 13 o símbolo R.3 representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre; o símbolo FU representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um grupo alquilo; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

11. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

, em que o símbolo Y representa um grupo -NR9; o símbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo Rg representa um grupo alquilo; 0 símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, alquil-cicloalquilo, alquil 14 arilo, heteroarilo, alquil-heteroarilo, heterocicloalquilo ou alquil-heterocicloalquilo; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

12. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural

em que o símbolo Y representa um grupo -NR9; o símbolo R4 representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo Rs representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um grupo alquilo; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo Rg representa um grupo alquilo; o símbolo m representa 0 número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

13. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que os símbolos Ri e R2 representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou flúor ou um grupo alquilo; o símbolo R3 representa um grupo de fórmula estrutural 15 15

F5? , em que o símbolo Y representa um grupo -NR9; o símbolo FU representa um grupo CO-alquilo, CO-alquil-arilo, CO-cicloalquilo, CO-alquil-heteroarilo, CO-alquil-heterociclo-alquilo, CONH-alquilo, CONH-alquil-arilo, CONH-cicloalquilo ou CONH-alquil-heterocicloalquilo; o símbolo R5 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo R7 representa um grupo alquilo; o símbolo R8 representa um átomo de hidrogénio; o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio; o símbolo m representa o número inteiro 0 e o símbolo n representa o número inteiro 1, e os termos “alquilo”, “cicloalquilo”, “arilo”, “heteroarilo” e “heterocicloalquilo” possuem as significações definidas na reivindicação 1.

14. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é N-[5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida; N-[5-[[(5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-benzamida; N- [5- [ [ (5-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-benzenossulfonamida; N-[5-[[(4,5-dimetil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]--acetamida; N-[5-[[(5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida; N-[5-[[5-t-butil-2-oxazolil)-metil]-tio]-tiazolil]-trimetil-acetamida; N-[5-[[(4-etil-2-oxazolil)-metil]-tio]-2-tiazolil]-acetamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

15. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um veículo farmaceu- 16 ticamente aceitável e um agente anticancro formulado sob a forma de dose fixa.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, a qual compreende um composto de acordo com a reivindicação 1 em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável para administração sequencial em separado a um paciente que tenha sido ou vá ser submetido a tratamento com um agente anticancro ou a um paciente que tenha sido ou vá ser submetido a tratamento anticancro.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a referida combinação que compreende o referido composto de acordo com a reivindicação 1 e o referido veiculo farmaceuticamente aceitável é administrada antes da administração do referido tratamento anticancro ou agente anticancro.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a referida combinação que compreende o referido composto de acordo com a reivindicação 1 e o referido veiculo farmaceuticamente aceitável é administrada depois da administração do referido tratamento anticancro ou agente anticancro.

20. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma composição farmacêutica para inibir cinases proteicas numa espécie de mamífero.

21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que as cinases proteicas são cinases proteicas dependentes de ciclina.

22. Utilização de acordo com a reivindicação 21, em que a cinase proteica dependente de ciclina é cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 ou cdk8. 17

23. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças proliferativas numa espécie de mamífero.

24. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17 para a preparação de um medicamento para o tratamento de cancro numa espécie de mamífero.

25. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de inflamação, doença intestinal inflamatória ou rejeição de transplante numa espécie de mamífero.

26. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de artrite numa espécie de mamífero.

27. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecção por VIH ou para o tratamento e a prevenção do desenvolvimento de SIDA numa espécie de mamífero.

28. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções virais numa espécie de mamífero.

29. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções fúngicas numa espécie de mamífero.

30. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, 16 ou 17 para a preparação de um medicamento para a prevenção do desenvolvimento de cancro ou de recaída tumoral numa espécie de mamífero. 18

31. Utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças neurodegenerativas numa espécie de mamífero. Lisboa, 31 de Outubro de 2007