ES2236034T3 - N- (5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil)tio)-2-tiazolil carboxamida inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina. - Google Patents

N- (5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil)tio)-2-tiazolil carboxamida inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina.

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ES2236034T3 ES00990204T ES00990204T ES2236034T3 ES 2236034 T3 ES2236034 T3 ES 2236034T3 ES 00990204 T ES00990204 T ES 00990204T ES 00990204 T ES00990204 T ES 00990204T ES 2236034 T3 ES2236034 T3 ES 2236034T3
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que R es t-butilo; R1 es hidrógeno o alquilo; X es NR2 o CHNR2R3; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; y n es 0, 1, 2 ó 3.

Description

N-[5-[[[5-alquil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil carboxamida inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
1
y a enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en la que R es t-butilo;
R_{1} es hidrógeno o alquilo;
X es NR_{2} o CHNR_{2}R_{3};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; y
n es 0, 1, 2 ó 3.
Los compuestos de fórmula I son útiles particularmente como inhibidores de proteínas cinasas potentes y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Pueden ser también útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, y enfermedad cardiovascular.
El documento WO-99/24416 describe compuestos de aminotiazol, para los que se reivindican las propiedades de inhibición de cinasas dependientes de ciclina. Los compuestos según el documento WO-99/24416 varían en estructura, pero todos contienen un anillo de aminotiazol central, 2-amino,5-tio-sustituido (en el que el sustituyente tio en posición 5 puede estar opcionalmente oxidado al estado de sulfóxido o sulfona). Tal como se representa por la fórmula general (I) del documento WO-99/24416, la cadena conectada al anillo de aminotiazol a través de su sustituyente tio en posición 5, termina en un grupo arilo o heteroarilo.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y métodos de usar tales compuestos.
A continuación se enumeran definiciones de varios términos usados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal y como están usados a lo largo de la especificación (a menos que se limiten de otra forma en ejemplos específicos) bien individualmente o como parte de un grupo más largo.
El término "alquilo" o "alq" se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene de 1 a 12, preferiblemente de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono a menos que se defina lo contrario. Un grupo alquilo es un grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido. Cuando están sustituidos, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos sustituyentes, R_{4} según se definan, en cualquier punto de unión disponible. Cuando se dice que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo, esto se puede usar de forma intercambiable con "grupo alquilo ramificado". Ejemplos de tales grupos no sustituidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropílico, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. Sustituyentes que sirven de ejemplo pueden incluir, pero no se limitan a, uno o más de los grupos siguientes: halo (tales como F, Cl, Br o I), haloalquilo (tales como CCl_{3} o CF_{3}), alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoilo, urea, amidinilo, o tiol.
Cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene de 3 un 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternados o resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener de 1 a 4 anillos. Ejemplos de tales grupos no sustituidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Sustituyentes que sirven de ejemplo incluyen uno o más de los grupos siguientes: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio.
Los términos "alcoxilo" o "alquiltio", tal como se usan en el presente documento, denotan un grupo alquilo según se describió anteriormente unido a través de un oxígeno puente (-O-) o un azufre puente (-S-), respectivamente.
El término "alquiloxicarbonilo", tal como se usa en el presente documento, denota un grupo alcoxilo unido a través de un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo se representa por la fórmula: -C(O)OR_{5}, en la que el grupo R_{5} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo unido a través de un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxilo", tal como se usa en el presente documento, denota un grupo alquilcarbonilo que está unido a través de un oxígeno puente.
Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I que son adecuadas para su uso en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, sales formadas con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido hidroximetano sulfónico, bromuro de hidrógeno, yoduro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros varios, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartaratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos, y similares. Estas sales incluyen formas racémicas así como enantiómeros, y diastereómeros (tales como, por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato). Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I pueden formarse con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, y piridinas, y similares; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Todos los esteroisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la invención abarca todos los esteroisómeros posibles y sus mezclas. Muy particularmente abarca las formas racémicas y los iómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden separarse por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos por métodos convencionales, tales como, por ejemplo, formación de una sal con un ácido activo ópticamente seguido por cristalización.
Todos los isómeros configuracionales de los compuestos de la presente invención se contemplan, bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de la presente invención abarca muy particularmente tanto los isómeros cis y trans de los anillos cicloalquilo.
En el contexto de la presente invención, la definición de los compuestos de la presente invención incluyen las bases libres, enantiómeros, diastereómeros así como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metanosulfonato, bromato y yodato. También se incluyen sales formadas con otros ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido hidroximetano sulfónico, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros varios, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos, y similares. Estas sales incluyen formas racémicas así como enantiómeros y diastereómeros (tales como , por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato). Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden formarse con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, y piridinas, y similares; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Debe entenderse que los solvatos (por ejemplo hidratos) de los compuestos de fórmula I están también dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen normalmente en la técnica. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o de hidrato y pueden obtenerse por métodos ejemplificados por los siguientes esquemas.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse generalmente, según se muestra en el esquema 1, haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula III en presencia de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y una base.
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Esquema I
2
Los compuestos de fórmula I en la que X es NR_{2} y R_{2} es hidrógeno pueden prepararse, según se muestra en el esquema 2, haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula IV en presencia de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y una base para formar un compuesto N-protegido de fórmula V, y desproteger el compuesto de fórmula V con ácido.
Esquema 2
3
Los compuestos de fórmula I en la que X es NR_{2} y R_{2} es 2,3-dihidroxipropilo pueden prepararse, según se muestra en el esquema 3, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la que X es NR_{2} y R_{2} es hidrógeno con gliceraldehído en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sódico y un alcohol tal como metanol.
Esquema 3
4
Los compuestos de fórmula I en la que X es NR_{2} y R_{2} es 2-hidroxietilo pueden prepararse, según se muestra en el esquema 4, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula I en la que X es NR_{2} y R_{2} es hidrógeno con un 2-(bromoetoxi)trialquilsilano de fórmula VI para formar un compuesto intermedio de fórmula VII, y desproteger el compuesto de fórmula VI con un ácido tal como fluoruro de hidrógeno.
Esquema 4
5
Las aminas de partida de fórmula II pueden prepararse según se muestra en el esquema 5. Una alfa-bromocetona de fórmula VIII puede hacerse reaccionar con azida sódica en un disolvente tal como dimetilformamida para dar el azido cetona derivado IX, que se reduce por un agente reductor tal como hidrógeno en presencia de catalizador de paladio sobre carbono, o trifenilfosfina para dar la aminocetona X. El compuesto X puede prepararse alternativamente por reacción de la alfa-bromocetona de fórmula VIII con hexametilentetramina en un disolvente tal como acetona dando el compuesto de fórmula XI, que se hidroliza por un medio ácido tal como ácido clorhídrico en etanol. Los compuestos de fórmula X pueden acilarse por un agente tal como cloruro de 2-cloroacetilo para dar amidas de fórmula XII. Las amidas de fórmula XII se ciclan en 2-clorometil oxazoles de fórmula XIII usando un agente deshidratante tal como oxicloruro fosforoso en tolueno. La reacción de los clorometil oxazoles de fórmula XIII con tiourea en un disolvente tal como etanol proporciona los derivados de tiourea XIV, que pueden hacerse reaccionar con 5-bromo-2-aminotiazol en presencia de una base tal como hidróxido potásico en alcohol para dar aminas de fórmula II. Alternativamente, la reacción de los derivados de clorometil oxazol de fórmula XIII con 5-tiociano-2-aminotiazol, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro sódico, proporciona compuestos de fórmula II.
Esquema 5
6 
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Esquema 5 (continuación)
7
Los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en la que:
R es t-butilo;
R_{1} es hidrógeno;
X es NR_{2} o CHNR_{2}R_{3};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido; y
n es 2.
Un primer grupo de compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos de fórmula Ia
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8 
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y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{2} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido.
Un segundo grupo de compuestos más preferidos de esta invención son aquellos de fórmula Ib
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9 
\vskip1.000000\baselineskip
y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{2} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido.
Un tercer grupo de compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos de fórmula Ic
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10 
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y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido.
Los compuestos de fórmula I particularmente útiles en los métodos de esta invención incluyen:
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
(\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida;
(\pm)-1-(2,3-dihidroxipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidincarboxamida;
1-ciclopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroxietil)-4-piperidincarboxamida;
(R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida;
cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida; y
trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La presente invención también incluye métodos basados en las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención. Debe observarse que, en el contexto de los métodos de la presente invención, los compuestos de la invención, o compuestos de fórmula I, se refieren a la base libre, enantiómeros, diastereómeros así como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metanosulfonato, bromato y yodato. También se incluyen sales formadas con otros ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido hidroximetano sulfónico, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros varios, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos, y similares. Estas sales incluyen formas racémicas así como enantiómeros, y diastereómeros (tales como, por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato). Además, las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I pueden formarse con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, y piridinas, y similares; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Los compuestos según la invención tiene propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I son inhibidores de proteínas cinasas tales como las cinasas dependientes de ciclina (cdks), por ejemplo, cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 y cdk8. Se espera que los compuestos novedosos de fórmula I sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como cáncer, inflamación, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Estos compuestos pueden ser también útiles en el tratamiento de infecciones por hongos tópicas y sistémicas.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de varios tipos de cáncer, que incluyen (pero no se limitan a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo los de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimatoso, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores que incluyen melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Debido al papel clave de las cdks en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles, que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que suponga una proliferación celular anómala, por ejemplo, neurofibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis tras angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo al transplante, angiogénesis, y choque endotóxico.
Los compuestos de fórmula I pueden ser también útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere en el reciente descubrimiento de que la cdk5 está implicada en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I pueden también actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo, proteína cinasa C, heR_{2}, rafl, MEK1, MAP cinasa, receptor de EGF (factor de crecimiento epidérmico), receptor de PDGF (factor de crecimiento derivados de plaquetas), receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina), PI3 cinasa, cinasa de Weel, Src, Abl, VEGF, y lck, y por lo tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con proteínas cinasas.
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Los compuestos de fórmula I también inducen o inhiben la apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológico crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de las rutas apoptóticas contribuyen a la patogenia de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis que incluyen cáncer (de forma particular, pero no limitado a, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones p53, tumores de mama, próstata y ovarios dependientes de hormonas, y lesiones precancerosas tales como poliposis adenomatosa familiar), infecciones virales (que incluyen, pero no se limitan a, herpesvirus, poxvirus, virus de Epstein-Barr, sindbis virus y adenovirus), enfermedades autoinmunitarias (que incluyen, pero no se limitan a, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada inmunocomplejos, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos degenerativos (que incluyen pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis amiotrófica lateral, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelar), SIDA, síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, infarto de miocardio asociado con lesión isquémica, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas (que incluyen pero no se limitan a, anemia crónica y aplástica), enfermedades degenerativas del sistema músculoesquelético (que incluyen, pero no se limitan a osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolor de cáncer.
Los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos tales como radioterapia o con agentes citostáticos y citotóxicos, que incluyen pero no se limitan a, agentes estabilizantes de microtúbulos, agentes labilizantes de los microtúbulos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, epidofilotoxina, una enzima antineoplásica, un inhibidor de la topoisomerasa, procarbazina, mitoxantrona, complejos de coordinación con platino, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores del crecimiento, agentes terapéuticos hormonales/anti-hormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, y similares.
Las clases de agentes anticancerígenos que pueden usarse en combinación con los compuestos de fórmula I de esta invención incluyen, pero no se limitan a, la familia antraciclina de fármacos, los fármacos de vinca, las mitomicinas, las bleomicinas, los nucleósidos citotóxicos, los taxanos, las epotilonas, discodermolide, la familia pteridina de fármacos, diynenos, inhibidores de la aromatasa y las podofilotoxinas. Los miembros particulares de estas clases incluyen, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, 7-O-metiltiometilpaclitaxel (descrito en el documento U.S. 5.646.176), 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-etoxicarbonilpaclitaxel
(descrito en el documento WO 01/56565, C-4 metil carbonato paclitaxel (descrito en el documento WO 94/14787), epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,
10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-
oxabiciclo[14,1.0]heptadecano-5,9-diona (descrito en el documento WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,
11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-
dioxabiciclo[14,1.0]heptadecano-5,9-diona (descrito en el documento U.S. 6.262.094, doxorrubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, dicloro-metotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinósido, podofilotoxina o derivados de la podofilotoxina tales como etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalan, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, y similares. Otros agentes anticancerígenos útiles que pueden usarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, estramustina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, bleomicina, tamoxifeno, ifosamida, melfalan, hexametil melamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindol, interferones, interleucinas, y similares. Además, los compuestos de esta invención pueden usarse en combinación con inhibidores de farnesil proteín transferasa tales como los descritos en el documento U.S. 6.011.029; agentes antiangiogénicos tales como angiostatina y endostatina; inhibidores de cinasa tales como anticuerpos específicos de heR_{2}; y moduladores de la transactivación de p53.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito a continuación y el otro agente farmacológicamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula I pueden usarse secuencialmente, en cualquier orden, con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando sea inapropiada una formulación de combinación.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Debe observarse que, en el contexto de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, los compuestos de la invención, o compuestos de fórmula I, se refieren a la base libre, enantiómeros, diastereómeros así como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metanosulfonato, bromato y yodato. También se incluyen sales formadas con otros ácidos orgánicos e inorgánicos tales como ácido hidroximetano sulfónico, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros varios, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos, y similares. Estas sales incluyen formas racémicas así como enantiómeros y diastereómeros (tales como , por ejemplo, sales de D-tartarato y L-tartarato). Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden formarse con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, y piridinas, y similares; y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más componente (s) adicional(es) farmacéuticamente aceptable(s) tales como alumbre, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes aromatizantes, y similares. Los compuestos y composiciones de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral que incluyen las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Para uso por vía oral, los compuestos y composiciones de esta invención pueden administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o como disoluciones o suspensiones. En el caso de comprimidos para uso por vía oral, los vehículos que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz, y se añaden comúnmente agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsulas, los vehículos adecuados incluyen lactosa y almidón de maíz. Cuando se usan suspensiones acuosas para administración oral, se añaden comúnmente agentes emulsionantes y/o suspensores. Además, puede añadirse a las composiciones orales agentes edulcorantes y/o aromatizantes. Para uso por vía intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e intravenosa, se emplean normalmente disoluciones estériles del(de los) principio(s) activo(s), y debe ajustarse y tamponarse de forma adecuada el pH de las disoluciones. Para uso por vía intravenosa, la concentración total de los soluto(s) debe controlarse para dar una preparación isotónica.
Las dosis diarias para administración a seres humanos de los compuestos de esta invención se determinarán normalmente por el médico que prescriba, variando las dosis generalmente según la edad, peso, vía de administración y respuesta del paciente individual, así como la gravedad de los síntomas de los pacientes. Un compuesto de fórmula I de esta invención se administra preferiblemente a seres humanos en una cantidad desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y más preferiblemente desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por
día.
Ensayo con cdc2/ciclina B1 cinasa
La actividad del complejo cdc2/ciclina B1 cinasa se determinó monitorizándose la incorporación de P^{32} en histona H1. La reacción consistió en 50 ng de baculovirus que expresan GST-cdc2, 75 ng de baculovirus que expresan GST-ciclina B1, 1 \mug de histona H1 (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de \gamma-ATP P^{32} y 25 \muM de ATP en tampón cinasa (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se paró por la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió de placas GF/C unifiltro (Packard) usando una colectora Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCoun (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I. J., J. de Cellular Biochemistry, 45, 391-40(1991)).
Ensayo con cdK2/ciclina E cinasa
La actividad del complejo cdc2/ciclina E cinasa se determinó monitorizándose la incorporación de P^{32} en proteína retinoblastoma. La reacción consistió en 2,5 ng de baculovirus que expresan GST-cdK2/ciclina E, 500 ng de proteína retinoblastoma-GST producida de forma bacteriana (aa 776-928), 0,2 \muCi de \gamma-ATP P^{32} y 25 \muM de ATP en tampón cinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se paró por la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió de placas GF/C unifiltro (Packard) usando una colectora Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCoun.
Actividad cdk4/ciclina D1 cinasa
La actividad del complejo cdk4/ciclina D1 cinasa se determinó monitorizándose la incorporación de P^{32} en proteína retinoblastoma. La reacción consistió en 165 ng de baculovirus que expresan GST-cdk4, 282 ng de ciclina D1 expresada bacterianamente como S-tag, 500 ng de proteína retinoblastoma-GST producida de forma bacteriana (aa 776-928), 0,2 \muCi de \gamma-ATP P^{32} y 25 \muM de ATP en tampón cinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y después se paró por la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió de placas GF/C unifiltro (Packard) usando una colectora Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCoun (Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K.R. (1997) Identification de CDK4 Sequences involved in cyclin D, y p16 binding. J. Biol. Chem. 272,30:18869-18874).
Para facilitar una comprensión más profunda de la invención, se presentan los siguiente ejemplos, fundamentalmente con el objetivo de ilustrar detalles más específicos de los mismos. El alcance de la invención no debe limitarse por los ejemplos, pero incluye el tema objeto total definido en las reivindicaciones.
Ejemplo 1 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
11
A. Bromuro de N-(3,3-dimetil-2-butanonil)hexametilentetraminio
12
Se combinó 1-bromopinacolona (179,05 g, 1 mol, 1 eq) en 2 l de acetona con hexametilentetramina (154,21 g, 1,1 mol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} a ta (temperatura ambiente) durante 26 h. Se filtró la suspensión resultante. Se lavó la torta del filtro con éter (3 x 50 ml) y se secó a vacío a 50ºC durante toda la noche para dar 330 g (100%) de bromuro de N-(3,3-dimetil-2-butanonil)hexametilentetraminio que contiene el 7% de hexametilentetramina. HPLC T.R.=0,17 min (Phenomenex 5 \mum C 18 columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
B. Clorhidrato de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanona
13
Se combinó bromuro de N-(3,3-dimetil-2-butanonil)hexa-metilentetraminio (400 g, 1,254 mol, 1 eq) se combinó en 2 l de etanol con HCl acuoso 12 N (439 ml, 5,26 mol, 4,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1 h y después se dejó enfriar a ta. Se filtró la suspensión resultante. Se concentró el filtrado a vacío y se añadió alcohol isopropílico. Se filtró otra vez la disolución. La adición de 1,2 l de éter produjo que el material deseado precipitara a partir de la disolución. El material se filtró, se lavó con éter (2 x 300 ml), y se secó a vacío a 50ºC durante toda la noche para dar 184,1 g (97%) de clorhidrato de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanona.
C. N-Cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona
14
Se disolvió clorhidrato de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanona (130,96 g, 0,8637 mol, 1 eq) en 3,025 l de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a -5ºC. Se añadió trietilamina (301 ml, 2,16 mol, 2,5 eq) seguido por cloruro de cloroacetilo (75,7 ml, 0,450 mol, 1,1 eq) en 175 ml de CH_{2}Cl_{2}. La suspensión resultante se agitó a desde -5 hasta -10ºC durante 2 h. Se añadió agua (1,575 l) seguido por 175 ml de HCl concentrado. La fase orgánica se lavó una segunda vez con 1,75 l de HCl acuoso al 10%, y después con 500 ml de agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para dar 155,26 g (93,8%) de N-cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona. HPLC T.R. = 2,27 min (Phenomenex 5 \mum C 18 columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
D. 5-t-Butil-2-clorometiloxazol
15
Se combinó N-cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona (180,13 g, 0,9398 mol, 1 eq) con oxicloruro fosforoso (262 ml, 2,8109 mol, 3 eq) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta y después se extinguió con 1,3 kg de hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1 l, después 2 x 500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} saturado acuoso (4 x 1 l) que se volvió a extraer varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3} saturado acuoso (500 ml) seguido por NaCl saturado acuoso (30 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío dando un aceite marrón. El material en bruto se destiló bajo alto vacío a 100ºC para dar 155,92 g (96%) de 5-t-butil-2-clorometiloxazol. HPLC T.R. = 3,62 min (Phenomenex 5 \mum C 18 columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Método alternativo usando reactivo de Burgess
Como una alternativa, puede prepararse el 5-t-butil-2-clorometiloxazol por reacción de una cloroamida adecuada con 2 eq de sal de Burgess en tetrahidrofurano.
E. 5-t-Butil-2-(5-tioureametil)oxazol
16
Se combinó 5-t-butil-2-clorometiloxazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 eq) con tiourea (0,76 g, 9,98 mmol, 1 eq) bajo N_{2} en 10 ml de etanol absoluto. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró a vacío. La trituración del material bruto resultante con t-butil metil éter proporcionó 2,32 g (93%) de 5-t-butil-2-(5-tioureametil)oxazol. HPLC T.R. = 2,05 min (Phenomenex 5 \mum C 18 columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm); RMN^{1}H (d-DMSO): \delta 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
F. 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 5-t-butil-2-(5-tioureametil)oxazol (1,25 g, 5 mmol, 1 eq) a una mezcla de NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 eq), agua (10 ml), tolueno (10 ml), y sulfato de tetrabutilamonio (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 eq). Se añadió bromhidrato de 5-bromo-2-aminotiazol (1,70 g, 5 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 14,5 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (4 x 10 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para dar 1,1 g (82%) de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol. HPLC 86,3% a 2,75 min (Phenomenex 5 \mum C 18 columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm); RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,4 (s a, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
G. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
18
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,8 g, 72 mmol, 2 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio]tiazol (9,6 g, 35,6 mmol, 1 eq), ácido N-t-butoxicarbonil isonipecótico (12,6 g, 55 mmol, 1,5 eq), 4-(dimetil-amino)piridina (2 g, 16 mmol, 0,45 eq), N,N-dimetilformamida (36 ml) y CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de la reacción clara se volvió turbia cuando se agitó a ta durante 3,5 h. Se añadió agua (300 ml) y acetato de etilo (200 ml) y el precipitado resultante se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillo que se combinó con el precipitado. El sólido se hirvió en una mezcla de etanol, acetona, y agua durante 20 min. El sólido se filtró, se lavó con una mezcla etanol/agua, y se secó dando un producto intermedio acoplado de BOC (16,6 g) como un sólido blanco. Una suspensión agitada de forma magnética del producto intermedio acoplado de BOC (20,2 g) en 200 ml de cloroformo se templó hasta que fue homogéneo, después se añadió una disolución de HCl 4N en dioxano (31 ml) a 55ºC. Se formó gas y se formó un precipitado en unos pocos minutos. Después de 7 h, el HPLC indicó que la reacción se había completado aproximadamente 2/3. Se introdujo HCl 4N adicional en dioxano (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 h seguido por temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió una tercera parte (10 ml) de HCl 4N en dioxano y la mezcla de reacción se agitó a 45ºC durante 6 h. La suspensión pesada resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, después se enfrió en un baño de hielo y se añadió una disolución de bicarbonato sódico saturado acuoso (200 ml). Se formó gas durante la adición. La suspensión pesada se volvió homogénea después formó un suspensión ligera. La suspensión ligera se trató con 6 g de carbonato sódico sólido, se calentó a 60ºC durante 20 minutos, y se diluyó con cloroformo (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con cloroformo (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (carbonato sódico y sulfato sódico), y se concentraron a vacío dando un sólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió en etanol al 95% templado (200 ml), se diluyó con agua (200 ml), se templó hasta que se hizo homogéneo, y se enfrió durante toda la noche en un frigorífico. El sólido resultante se recogió, se lavó con 1:1 etanol/agua, y se secó a 50ºC a vacío durante toda la noche dando N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida como un sólido blanco (13,3 g, p.f. 171-173ºC). CL/EM: 381 [M+H]^{+}; HPLC: HI >99% a 3,12 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 2 Preparación de (\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida
19
A. Ácido (\pm)-N-t-butoxicarbonil-nipecótico
20
Se combinó ácido nipecótico (1,3 g, 10 mmol, 1 eq) con 10 ml de dioxano, 2 ml de acetonitrilo, 10 ml de agua, y 10 ml de NaOH acuoso 1N (1 eq). Se añadió dicarbonato de Di-t-butilo (3,3 g, 15 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró a vacío para eliminar el disolvente orgánico y se añadió ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de gel de sílice, y se concentraron a vacío. El material en bruto se recristalizó en acetato de etilo y hexanos para dar 2,2 g (96%) de ácido (\pm)-N-t-butoxicarbonil-nipecótico como un sólido blanco.
B. (\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-(N-t-butoxicarbonil)-3-piperidincarboxamida
21
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (383 mg, 2 mmol, 2 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (270 mg, 1 mmol, 1 eq), ácido N-t-butoxicarbonil-nipecótico (344 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq), 4-(dimetilamino)piridina (61 mg, 0,5 mmol, 0,5 eq), N,N-dimetilformamida
(1 ml) y CH_{2}Cl_{2} (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,3 h. Se añadió trietilamina (0,28 ml, 2 mmol, 2 eq), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron ácido N-t-butoxicarbonil-nipecótico (340 mg), trietilamina (0,28 ml) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (380 mg) adicionales. Después de 1 h, no se observaron cambios adicionales. Se añadieron 4-(dimetilamino)piridina, N,N-dimetilformamida, trietilamina y ácido de partida adicionales y la reacción se agitó durante toda la noche a ta. La disolución negra resultante se diluyó con NaHCO_{3} saturado acuoso y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50-100% en hexanos para dar 397 mg (83%) de (\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-(N-t-butoxicarbonil)-3-piperidincarboxamida como un sólido amarillo vidrioso.
C. (\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida
22
(\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-(N-t-butoxicarbonil)-3-piperidincarboxamida (355 mg, 0,74 mmol, 1 eq) se disolvió en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido trifluoroacético (3 ml), y la mezcla se agitó a ta durante 20 min. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío, y se volvieron a cristalizar en acetato de etilo dando 142 mg (50%) de (\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida como un sólido blanco. EM: 381 [M+H]+; HPLC: 100% a 3,15 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 3 Preparación de (\pm)-1-(2,3-dihidroxipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperi- dincarboxamida
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (66 mg, 0,17
mmol, 1 eq) con gliceraldehído (69 mg, 0,77 mmol, 4,5 eq), triacetoxiborohidruro sódico (163 mg, 0,77 mmol, 4,5 eq) y 1,2-dicloroetano (4 ml). La suspensión resultante se agitó a ta durante 4 h. Se añadió metanol (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche, se concentró a vacío y se purificó por HPLC preparatoria para dar 69 mg (59%) de (\pm)-1-(2,3-dihidroxipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil) -2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida como un sólido blanco. EM: 455 [M+H]+; HPLC: 10% a 3,06 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 4 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidincarboxamida
24
A. 1-(1-Metiletil)-4-piperidin carboxilato de etilo
25
Se combinó isonipecotato de etilo (3,2 g, 20 mmol, 1 eq) con acetona (5,8 g, 100 mmol, 5 eq), triacetoxiborohidruro sódico (10,5 g, 50 mmol, 2,5 eq) y 1,2-dicloroetano (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 72 h. Se añadió NaHCO_{3} saturado acuoso, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentraron a vacío para dar 3,72 g (93%) de 1-(1-metiletil)-4-piperidin carboxilato de etilo como un líquido incoloro.
B. Ácido 1-(1-metiletil)-4-piperidin carboxílico
26
Se combinó 1-(1-metiletil)-4-piperidin carboxilato de etilo (3,6 g, 18 mmol, 1 eq) con hidróxido bárico octahidratado (10,4 g, 33 mmol, 1,8 eq) en una mezcla de 70 ml de agua con 44 ml de etanol. La mezcla se calentó a 60ºC durante 1,3 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con 70 ml de agua. Se añadió carbonato amónico (6,9 g, 87 mmol, 4,8 eq) por partes y la mezcla de reacción se agitó a ta durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró, y se liofilizó dando 3,1 g (100%) de ácido 1-(1-metiletil)-4-piperidin carboxílico como un sólido blanco.
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidincarboxamida
27
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,0 g, 5,2 mmol, 2 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (0,7 g, 2,6 mmol, 1 eq), ácido 1-(1-metiletil)-4-piperidin carboxílico (0,78 g, 3,9 mmol, 1,5 eq), 4-(dimetilamino)piridina (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 eq), N,N-dimetilformamida (2,6 ml) y CH_{2}Cl_{2} (7,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con 30 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con un gradiente de trietilamina en acetato de etilo al 5-10%. El material se recristalizó en etanol y agua dando 0,93 g (85%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidincarboxamida como un sólido amarillento. EM: 423 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 3,15 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 5 Preparación de 1-ciclopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
28
A. Ácido 1-ciclopropil-4-piperidin carboxílico
29
Se combinó isonipecotato de etilo (1,57 g, 10 mmol, 1 eq) con ((1-etoxiciclopropil)oxi)trimetilsilano (8,7 g, 50 mmol, 5 eq) en 100 ml de metanol. Se añadieron ácido acético (5,7 ml, 100 mmol, 10 eq) y tamices moleculares. Después de 30 min a ta, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (2,5 g, 40 mmol, 4 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió Na_{2}CO_{3} (20 g). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se filtró a través de tierra de diatomeas. La tierra de diatomeas se lavó con metanol. Los filtrados se combinaron, se concentraron a vacío, se diluyeron con agua, y se extrajeron con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentraron a vacío para dar 2,4 g de líquido incoloro. Este material se combinó con hidróxido bárico octahidrato (5,7 g, 18 mmol, 1,8 eq) en una mezcla de 38 ml de agua con 24 ml de etanol. La mezcla se calentó a 6ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se diluyó con 38 ml de agua. Se añadió carbonato amónico (3,8 g) por partes y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, lavándose con agua. El filtrado se lavó con acetato de etilo. La concentración de la fase acuosa proporcionó 1,56 g (92%) de ácido 1-ciclopropil-4-piperidin carboxílico como un sólido blanco higroscópico.
B. 1-Ciclopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
30
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida (1,0 g, 5,2 mmol, 2 eq) se añadió a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (0,7 g, 2,6 mmol, 1 eq), ácido 1-ciclopropil-4-piperidin carboxílico (0,77 g, 3,9 mmol, 1,5 eq), 4-(dimetilamino)piridina (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 eq), N,N-dimetilformamida (2,6 ml) y CH_{2}Cl_{2} (7,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con agua (30 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 70 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de trietilamina en acetato de etilo al 0-10%. El material se cristalizó en acetato de etilo y hexanos para dar 0,7 g (65%) de 1-ciclopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidin-carboxamida como cristales blancos. EM: 421 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 3,13 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 6 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroxietil)-4-piperidincarboxamida 
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31 
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A. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-dimetil-t-butilsililoxietil)-4-piperidincarboxamida 
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32 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (1,4 g, 3,68 mmol, 1 eq) en 30 ml de N,N-dimetilformamida y 100 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 2-(bromoetoxi)-t-butil-dimetilsilano (0,79 ml, 3,68 mmol, 1 eq), y NaHCO_{3} y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 23 h. Se añadió más 2-(bromoetoxi)-t-butildimetilsilano (0,9 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 22 h, se enfrió, se concentró a vacío y se diluyó con agua (25 ml). La mezcla acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml). El extracto orgánico se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró a vacío, y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de trietilamina en acetato de etilo al 0-5% para dar 1,7 g (84%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-dimetil-t-butilsililoxietil)-4-piperidincarboxamida como un sólido amarillo. EM: 539 [M+H]^{+}; HPLC: 98% a 4,01 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
B. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroxietil)-4-piperidincarboxamida
33
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-dimetil-t-butilsililoxietil)-4-piperidincarboxamida (1,45 g, 2,7 mmol, 1 eq) en 100 ml de acetonitrilo y se combinó con HF acuoso (48% acuoso, 2,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a ta. Se añadieron 2,5 ml adicionales de HF acuoso, y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y NaHCO_{3} saturado acuoso (50 ml). Se añadió más NaHCO_{3} sólido para basificar la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice, y se concentraron a vacío. El sólido blanco resultante se cristalizó en etanol y agua dando 1,6 g (59%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroxietil)-4-piperidincarboxamida como un sólido blanco. EM: 425[M+H]^{+}; HPLC: 100% a 3,05 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 7 Preparación de clorhidrato de (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida
34
A. (R)- y (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil-(N-t-butoxicarbonil)-3-piperidincarboxamida
35
Se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,8 g, 20 mmol, 2 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio] tiazol (2,7 g, 10 mmol, 1 eq), ácido N-t-butoxicarbonil-nipecótico (3,4 g, 1,5 mmol, 1,5 eq), N,N-dimetilformamida (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La disolución negra resultante se concentró a vacío, se diluyó con agua (90 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, después 2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}CO_{3}, se concentraron a vacío, y se purificaron por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 50-100% en hexanos dando 3,8 g (79%) de un sólido amarillo. Se separaron los enantiómeros por HPLC quiral (quiral Pak AD 5 x 5cm 20 \mu: eluyente 10% (trietilamina en isopropanol al 0,1%) en hexanos; 45 ml/min, detección a 254 nm, cargando 300 mg en 5 ml de isopropanol) dando cada uno de los dos isómeros ópticamente puros: 1,65 g del isómero R y 1,65 g del isómero S.
B. Clorhidrato de (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida
36
Se disolvió el isómero (R) del apartado A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 eq) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml), y la mezcla se agitó a ta durante varias horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla resultante se agitó con acetato de etilo durante 1 h. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío dando un sólido amarillento. El sólido se disolvió en metanol y se añadió 1 eq de HCl acuoso 1N. La disolución resultante se liofilizó para dar 1 g (77%) de clorhidrato (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-pipendincarboxamida como un sólido amarillo. EM: 381 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 3,14 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 8 Preparación de clorhidrato (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida
37
El isómero (S) del ejemplo 7, apartado A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 eq) se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml), y la mezcla se agitó a ta durante varias horas. La reacción se concentró a vacío y se neutralizó con NaHCO_{3} saturado acuoso. La mezcla resultante se agitó con acetato de etilo durante 1 h. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido amarillento. El sólido se disolvió en metanol y se añadió 1 eq de HCl 1N acuoso. La disolución resultante se liofilizó dando 0,918 g (70%) de clorhidrato (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida como un sólido amarillo. EM: 381 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 3,15 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 9 Preparación de clorhidrato de cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida y clorhidrato de trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-ciclohexilcarboxamida
38
39
A. Ácido 4-(t-butoxicarbonilamino)ciclohexano carboxílico
40
A una disolución de 2,86 g (20 mmol) de ácido 4-aminociclohexano carboxílico en 40 ml de disolución de NaOH acuoso 0,50 M, 20 ml de dioxano y 4 ml de acetonitrilo se añadió un total de 6,5 g (30 mmol) de anhídrido de tBoc a temperatura ambiente. Después de 2h, se introdujeron 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de disolución de ácido cítrico acuoso al 10%. La capa acuosa que se formó se separó y se extrajo con tres partes de 50 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a vacío dando 6,0 g (125%) de ácido 4-(t-butoxicarbonilamino) ciclohexano carboxílico en bruto como un aceite incoloro que solidificó en reposo.
B. 4-(t-Butoxicarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida
41
A una disolución de 5 g de ácido 4-(t-butoxi-carbonilamino)ciclohexano carboxílico y 3,50 g (13 mmol) de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol en 13 ml de N,N-dimetilformamida y 36 ml de cloruro de metileno se añadieron 5,0 g (26 mmol) de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y se diluyó con 100 ml de agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con dos partes de 150 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) después se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice. Se concentró el filtrado a vacío dando un sólido naranja. El material en bruto se recristalizó (etanol al 95%) dando 4-(t-butoxicarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida como un sólido amarillo. Las aguas madres se concentraron también a vacío dando más 4-(t-butoxicarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida como un sólido marrón.
C. clorhidrato de cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida y clorhidrato de trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-ciclohexilcarboxamida 
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42
A una suspensión de 4-(t-butoxicarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida (de las aguas madres del apartado B) suspendida en 15 ml de cloruro de metileno se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h después se concentró a vacío para eliminar volátiles. El residuo se diluyó con agua, se basificó con una disolución de NaOH acuoso después la disolución acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, se secaron (sulfato sódico) dando un producto cis/trans en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (Merck sílice, 25x3 cm, 1:9 isopropilamina/acetato de etilo después 1:2:7 metanol/isopropilamina/acetato de etilo) dando 0,74 g del isómero cis como un sólido amarillo y 0,50 g del isómero trans como un sólido marrón. El isómero cis se disolvió en metanol después se añadieron 0,34 ml de HCl acuoso 5N. La disolución se concentró a vacío, se lavó con éter, se diluyó con agua y se liofilizó dando 0,80 g de clorhidrato de cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida como un sólido amarillo. EM: 395 [M+H]^{+}; HPLC-HI 98% a 3,17 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm). El isómero trans se disolvió en metanol después se añadieron 0,24 ml de HCl acuoso 5N. La disolución se concentró a vacío, se lavó con éter, se diluyó con agua y se liofilizó dando 0,54 g de trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida como un sólido naranja. EM: 395 [M+H]^{+}; HPLC-HI 96% a 3,22 min (YMC S5 ODS columna 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 ml/min, monitorizándose a 220 nm).
Ejemplo 10 Monoclorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida 
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43 
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A una disolución de 40 ml de EtOH absoluto enfriada en un baño de hielo se añadió cloruro de acetilo (0,28 ml, 3,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente durante 3 min después se introdujo N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (1,50 g, 3,94 mmol, 1 eq) de una vez con agitación dando una suspensión densa. Se añadió agua (\sim4 ml) hasta que se hizo homogénea después se concentró a vacío dando un sólido amarillo pálido en bruto. El material en bruto se recristalizó (EtOH ac.) dando el compuesto del título (70%) como un sólido blanco, p.f. 256-258º. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdotHCl: C, 48,96; H, 6,04; N, 13,43; S, 15,38; Cl, 8,50. Encontrado: C, 48,69; H, 5,99; N, 13,24; S, 15,27; Cl, 8,31.
Ejemplo 11 Monohidrobromuro de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida 
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44 
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A una disolución de HBr 1M en EtOH (0,5 ml) se añadió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (190 mg, 0,5 mmol, 1 eq) después se enfrió a -40ºC durante toda la noche. El sólido precipitado que se formó se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto después se secó a vacío a 100ºC dando el compuesto del título (72%) como un polvo blanco fino, p.f. 235-237ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdotHBr: C,44,24; H, 5,46; N, 12,14; S, 13,89; Br, 17,31. Encontrado: C, 44,16; H, 5,40; N, 12,12; S, 13,91; Br, 17,70.
Ejemplo 12 Sal del ácido 0,5-L-tartárico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
45
A una disolución templada de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidin-carboxamida (1,75 g, 4,6 mmol) en EtOH absoluto (70 ml) se añadió una disolución de ácido L-tartárico (345 mg, 2,3 mmol, 0,5 eq) en EtOH absoluto (5 ml). Se empezó a formar un precipitado después de varios minutos. La mezcla se dejó en reposo durante 4 h a temperatura ambiente después el sólido precipitado se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó a vacío a 85ºC durante 24 h dando el compuesto del título (94%) como cristales amarillo claro, p.f. 234-236ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdot ácido 0,5-L-tartárico: C, 50,09; H, 5,97; N, 12,29; S, 14,07. Encontrado: C, 49,85; H, 5,90; N, 12,12; S, 13,75.
Ejemplo 13 Sal de ácido 0,5-D-tartárico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
46
A una disolución templada de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (1,00 g, 2,63 mmol) en EtOH absoluto (40 ml) se añadió una disolución de ácido D-tartárico (198 mg, 1,32 mmol, 0,5 eq) en EtOH absoluto (4 ml). Se empezó a formar un precipitado después de varios minutos. La mezcla se dejó en reposo durante 18 h a temperatura ambiente después el sólido precipitado se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó a vacío a 65ºC durante 6 h dando el compuesto del título (73%) como un sólido blanco, p.f. 232-233ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdotácido 0,5-D-tartárico: C, 50,09; H, 5,97; N, 12,29; S, 14,07. Encontrado: C, 49,75; H, 5,81; N, 12,04; S,13,37.
Ejemplo 14 Sal de ácido 0,5-fumárico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
47 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución templada de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (1,75 g, 4,6 mmol) en EtOH absoluto (100 ml) se añadió una disolución de ácido fumárico (276 mg, 2,3 mmol, 0,5 eq) en EtOH absoluto (5 ml). Se empezó a formar un precipitado después de 10 minutos. La mezcla se dejó en reposo durante 2 h a temperatura ambiente después a 5ºC durante 16 h. El sólido precipitado que se formó se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó a vacío a 65ºC durante 24 h dando el compuesto del título (84%) como un sólido blanco, p.f. 206-207ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdot0,5-ácido fumárico: C, 52,04; H, 5,98; N, 12,77; S, 14,62. Encontrado: C,51,74; H, 5,76; N, 12,57; S, 14,19. Recristalización (95% EtOH ac.) dio el compuesto del título que contiene 1 mol de EtOH (83%) como cristales incoloros grandes, p.f. 212-214ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdot0,5-ácido fumárico\cdotEtOH: C,52,05; H, 6,66; N, 11,56; S, 13,23. Encontrado: C, 52,03; H, 6,06; N, 11,50; S, 12,99.
Ejemplo 15 Sal de ácido 0,5-succínico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
48
A una disolución templada de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (50 mg, 0,13 mmol) en EtOH absoluto (2 ml) se añadió una disolución de ácido succínico (7,7 mg, 0,065 mmol, 0,5 eq) en EtOH absoluto (0,25 ml). Se empezó a formar un precipitado después de 10 minutos. La mezcla se dejó en reposo durante 1 h a temperatura ambiente después el precipitado se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó a vacío a 100ºC durante 24 h dando el compuesto del título (70%) como un sólido blanco, p.f. 190-192ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2:0,5-ácido succínico\cdot0,46 H_{2}O: C, 50,96; H, 6,28; N, 12,51; S, 14,32. Encontrado: C, 50,96; H, 6,20; N,12,49; S, 14,23.
Ejemplo 16 Sal de ácido 0,5- sulfúrico N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
49
A una disolución templada de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (50 mg, 0,13 mmol) en EtOH absoluto (2 ml) se añadió una disolución de ácido sulfúrico 1M (0,065 ml, 0,065 mmol, 0,5 eq ). Se formó un precipitado casi inmediatamente. La mezcla se enfrió a 5ºC durante 2 h, después el precipitado se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó a vacío a 100ºC durante 24 h dando el compuesto del título (79%) como un sólido blanco, p.f. 256-258ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdot0,5 H_{2}SO_{4}\cdot0,68 H_{2}O: C,46,22; H, 6,01; N, 12,68; S, 18,14. Encontrado: C, 46,21; H, 5,95; N, 12,71; S, 18,23.
Ejemplo 17 Sal de ácido 0,5-cítrico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
50
A una disolución templada de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidin-carboxamida (50 mg, 0,13 mmol) en EtOH absoluto (2 ml) se añadió una disolución de ácido cítrico (8,3 mg, 0,043 mmol, 0,33 eq). La disolución se enfrió a 5ºC durante 18 h después el precipitado que se formó se recogió en un embudo de Buchner, se lavó con EtOH absoluto y se secó a vacío a 100ºC durante 24 h dando el compuesto del título (68%) como un sólido blanco, p.f. 214-216ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdotácido 0,5-cítrico\cdot0,10 H_{2}O: C, 50,21; H, 5,94; N, 11,71; S, 13,40. Encontrado: C, 50,21; H, 6,01; N, 11,83; S, 13,44.
Ejemplo 18 Sal de ácido metanosulfónico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
51
A una suspensión de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (100 mg, 0,26 mmol) en alcohol isopropílico (0,75 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0,017 ml, 0,26 mmol, 1 eq ). La suspensión se calentó a 70ºC dando una disolución clara después se añadió metil t-butil éter (1,5 ml). Se formó un precipitado en 15 minutos. La mezcla resultante se agitó a 55ºC durante 2 h, después a temperatura ambiente durante 14 h. El precipitado que se formó se recogió por filtración después se secó a vacío a 50ºC durante 14 h dando el compuesto del título (85%) como un polvo incoloro, p.f. 105ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdotMSA\cdotH_{2}O: C, 43,70; H, 6,11; N, 11,32; S, 19,44. Encontrado: C, 43,53; H, 6,14; N, 11,15; S, 19,15.
Ejemplo 19 Sal de ácido 0,5-D,L-málico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida
52
A una disolución de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida (100 mg, 0,26 mmol) en alcohol isopropílico (0,80 ml) se añadió lentamente a 70ºC una disolución de ácido D,L-málico (35 mg, 0,13 mmol, 0,5 eq) en alcohol isopropílico (0,3 ml). Se formó un precipitado inmediatamente. La mezcla resultante se agitó a 55ºC durante 2 h después a temperatura ambiente durante 14 h. El precipitado se recogió por filtración después se secó a vacío a 50ºC durante 14 h dando el compuesto del título (75%) como un polvo incoloro, p.f. 216ºC. Análisis calculado para C17H24N4O2S2\cdot0,5-C4H6O5\cdotH_{2}O: C, 50,98; H, 6,08; N, 12,51; S, 14,32. Encontrado: C, 50,55; H, 6,17; N, 12,29; S, 14,05.

Claims (37)

1. Un compuesto de fórmula I:
53
y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que
R es t-butilo;
R_{1} es hidrógeno o alquilo;
X es NR_{2} o CHNR_{2}R_{3};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido; y
n es 0, 1, 2 ó 3.
2. Compuesto según la reivindicación I en el que
R es t-butilo;
R_{1} es hidrógeno;
X es NR_{2} o CHNR_{2}R_{3};
R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido; y n es 2.
3. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ia:
54
y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que R_{2} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ib
55
y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en la que R_{2} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ic
\vskip1.000000\baselineskip
56 
\vskip1.000000\baselineskip
y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo en los que R_{2} y R_{3} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o alquilo sustituido.
6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
(\pm)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida;
(\pm)-1-(2,3-dihidroxipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidincarboxamida;
1-ciclopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroxietil)-4-piperidincarboxamida;
(R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida;
cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio] -2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida; y
trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil] tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida; y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (+)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil] metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidincarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]ciclohexilcarboxamida y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticancerígeno formulado como una dosis fija.
15. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un modulador de la transactivación de p53 formulado como una dosis fija.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar a través de la modulación de la apoptosis.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de proteínas cinasas.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cinasas dependientes de ciclina.
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdc2 (cdkl).
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk2.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk3.
22. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk4.
23. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk5.
24. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk6.
25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk7.
26. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar mediante la inhibición de cdk8.
27. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
28. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.
29. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal o rechazo a transplantes.
30. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis.
31. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno asociado con cinasas dependiente de ciclinas.
32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo constituido por sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metanosulfonato, bromato y yodato.
33. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 en la que dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo constituido por sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metanosulfonato, bromato y yodato.
34. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 32 en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por sales de clorhidrato, diclorhidrato, sulfato, trifluoroacetato, mezcla de trifluoroacetato y clorhidrato, tartarato, fumarato, succinato, maleato, citrato, metanosulfonato, bromato y yodato.
35. Compuesto según la reivindicación 32 en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es tartarato.
36. Compuesto según la reivindicación 35 en el que dicha sal farmacéuticamente aceptable es tartarato y en el que el compuesto muestra la estructura de la fórmula (Ib) de la reivindicación 4.
37. Compuesto según la reivindicación 36 en el que dicho compuesto es una sal de ácido tartárico de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidincarboxamida.
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