ES2241678T3 - Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents
Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas.Info
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Abstract
Compuesto de fórmula I: y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, y R4 es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, en la que dicho alquilo está sustituido con - uno o dos grupos hidroxilo, o - un grupo NR5R6, o R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R3R4 está representado por - (CH2)n-, en el que n es un número entero de 3, 4, 5 ó 6; R5 y R6 son cada uno independientemente: - hidrógeno, o - un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno,haloalquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoílo, urea, amidinilo y tiol, o - un cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, o - cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquil- hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y alquiltio, o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R5R6 está representado por -(CH2)m-, en el que m es un número entero de 3, 4, 5 ó 6; y X es CH o N.
Description
Inhibidores de
N-[5-[[[5-alquil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-carboxamida
de cinasas dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
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y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que
R es un radical alquilo que contiene desde 1
hasta 12 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos
de carbono;
R_{3} es hidrógeno o un radical alquilo que
contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, y
R_{4} es un radical alquilo que contiene desde
1 hasta 12 átomos de carbono, en el que dicho alquilo está
sustituido con
- -
- uno o dos grupos hidroxilo, o
- -
- un grupo NR_{5}R_{6}, o
R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de
4 a 7 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por
-(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número
entero de 3, 4, 5 ó 6;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente:
- -
- hidrógeno, o
- -
- un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoílo, urea, amidinilo y tiol, o
- -
- un cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, o
- -
- cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquilhidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y alquiltio,
o R_{5} y R_{6} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico
de 4 a 7 miembros, en el que R_{5}R_{6} está representado por
-(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número
entero de 3, 4, 5 ó 6;
y
y
X es CH o N.
Los compuestos de fórmula I son particularmente
útiles como potentes inhibidores de la proteína cinasa y son útiles
en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo,
cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, alopecia inducida por la
quimioterapia y enfermedad cardiovascular.
El documento WO-99/24416 da a
conocer compuestos de aminotiazoles para los que se reivindican
propiedades de inhibición de cinasas dependientes de ciclinas. Los
compuestos según el documento WO-99/24416 varían en
estructura, pero todos contienen un anillo de aminotiazol central
2-amino,5-tio sustituido (en el que
el sustituyente 5-tio puede estar opcionalmente
oxidado hasta el nivel de sulfóxido o sulfona). Tal como se
representa por la fórmula general (I), la cadena conectada al anillo
de aminotiazol por medio de su sustituyente 5-tio
termina en un grupo arilo o heteroarilo.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos,
y métodos de uso de tales compuestos.
A continuación se enumeran definiciones de
diversos términos utilizados para describir los compuestos de la
presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal
como se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que
por el contrario se limiten en casos específicos) bien
individualmente o bien como parte de un grupo mayor.
El término "alquilo" o "alq" se refiere
a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que
contiene desde 1 hasta 12, preferiblemente de 1 a 6, y más
preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se defina lo
contrario. Un grupo alquilo es un grupo hidrocarbonado saturado,
lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido. Cuando está
sustituido, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con hasta
cuatro grupos de sustituyentes, R_{7} tal como se define, en
cualquier punto de unión disponible. Cuando se dice que el grupo
alquilo está sustituido con un grupo alquilo, se utiliza de manera
intercambiable con "grupo alquilo ramificado". A modo de
ejemplo, tales grupos no sustituidos incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo,
heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo,
2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo,
dodecilo, y similares. Sustituyentes a modo de ejemplo pueden
incluir, pero sin limitarse a, uno o más de los siguientes grupos:
halógeno (tal como F, Cl, Br o I), haloalquilo (tal como CCl_{3} o
CF_{3}), alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo,
alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino,
carbamoílo, urea, amidinilo o tiol.
El cicloalquilo es una especie de alquilo que
contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces
alternos o resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener
desde 1 hasta 4 anillos. A modo de ejemplo, tales grupos no
sustituidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, etc. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más
de los siguientes grupos: halógeno, alquilo, alcoxilo,
alquil-hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y/o
alquiltio.
Los términos "alcoxilo" o "alquiltio",
tal como se utilizan en el presente documento, indican un grupo
alquilo tal como se describió anteriormente unido por un enlace de
oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
El término "alquiloxicarbonilo", tal como se
utiliza en el presente documento, indica un grupo alcoxilo unido por
un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo está representado por
la fórmula: -C(O)OR_{8}, en la que el
grupo R_{8} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un
grupo alquilo unido por un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxilo", tal como
se utiliza en el presente documento, indica un grupo alquilcarbonilo
que está unido por un enlace de oxígeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
compuestos de fórmula I que son adecuadas para su uso en los métodos
y composiciones de la presente invención incluyen, pero sin
limitarse a, sales formadas con una variedad de ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido
hidroximetanosulfónico, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico,
ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros
varios, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos,
citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y
similares. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula I pueden formarse con metales alcalinos, tales
como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos, tales como
calcio y magnesio; bases orgánicas, tales como diciclohexilamina,
tributilamina, y piridinas y similares; y aminoácidos, tales como
arginina, lisina y similares.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la
presente invención se consideran o bien en mezcla o en forma pura o
sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la
invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas.
Abarca muy particularmente las formas racémicas y los isómeros
ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas
racémicas pueden resolverse mediante métodos físicos, tales como,
por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización
de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía
quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales pueden
obtenerse a partir de los racematos mediante métodos convencionales
tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente
activo seguido de cristalización.
Todos los isómeros configuracionales de
compuestos de la presente invención se consideran o bien en mezcla o
bien en forma pura o sustancialmente pura. La definición de
compuestos de la presente invención abarca muy particularmente tanto
isómeros cis como trans de anillos de cicloalquilo.
Debe entenderse que los solvatos (por ejemplo,
hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del
alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se
conocen generalmente en la técnica. Por consiguiente, los compuestos
de la presente invención pueden estar en forma libre o como hidrato,
y pueden obtenerse mediante métodos ejemplificados por los
siguientes esquemas.
Generalmente, los compuestos de fórmula I pueden
prepararse tal como se muestra en el esquema 1, haciendo reaccionar
una amina de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula III en
presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
o 1,3-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en
presencia de una base.
Esquema
1
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Los compuestos de fórmula I también pueden
prepararse, tal como se muestra en el esquema 2, haciendo reaccionar
una amina de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula IV en
presencia de un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de
1,3-diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
para formar un compuesto intermedio de fórmula V, y haciendo
reaccionar el compuesto intermedio con una amina de fórmula VI.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
2
Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es
hidrógeno, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 3,
haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula VII con cloruro
de oxalilo para formar un producto intermedio de cloruro de ácido,
haciendo reaccionar el producto intermedio de cloruro de ácido con
una amina de fórmula II para formar un producto intermedio de
aldehído de fórmula VIII, y haciendo reaccionar el producto
intermedio de aldehído con una amina de fórmula VI en presencia de
un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
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Esquema
3
Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es
alquilo, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 4,
haciendo reaccionar un aldehído de fórmula VIII con un bromuro de
alquilmagnesio de fórmula IX para formar un alcohol de fórmula X,
haciendo reaccionar el alcohol de fórmula X con cloruro de tionilo
para formar un cloruro de fórmula XI, y haciendo reaccionar el
compuesto de cloruro con una amina de fórmula VI.
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Esquema
4
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Además, los ejemplos proporcionados en el
presente documento describen métodos adicionales para la preparación
de los compuestos de fórmula I de la presente invención.
Las aminas de partida de fórmula II pueden
prepararse tal como se muestra en el esquema 5. Una
alfa-bromocetona de fórmula XII puede hacerse
reaccionar con azida sódica en un disolvente tal como
dimetilformamida para proporcionar el derivado de
cetona-azido XIII, que se reduce por un agente
reductor, tal como hidrógeno en presencia de paladio sobre un
catalizador de carbono o trifenilfosfina, para proporcionar la
aminocetona XIV. Alternativamente, el compuesto XIV puede prepararse
haciendo reaccionar la alfa-bromocetona de fórmula
XII con hexametilentetramina en un disolvente tal como acetona para
dar el compuesto de fórmula XV, que se hidroliza por un medio ácido
tal como ácido clorhídrico en etanol. Los compuestos de fórmula XIV
pueden acilarse por un agente tal como cloruro de
2-cloroacetilo para proporcionar amidas de fórmula
XVI. Las amidas de fórmula XVI se ciclan para dar oxazoles de
2-clorometilo de fórmula XVII, usando un agente de
deshidratación tal como oxicloruro de fósforo en tolueno o reactivo
de Burgess en tetrahidrofurano. La reacción de los oxazoles de
clorometilo de fórmula XVII con tiourea en un disolvente tal como
etanol proporciona los derivados de tiourea XVIII, que pueden
hacerse reaccionar con
5-bromo-2-aminotiazol
en presencia de una base tal como hidróxido de sodio en alcohol para
dar las aminas de fórmula II. Alternativamente, la reacción de los
derivados de oxazol de clorometilo de fórmula XVII con
5-tiocianato-2-aminotiazol,
en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio,
proporciona los compuestos de fórmula II.
Esquema
5
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Esquema 5
(continuación)
Los compuestos de fórmula I preferidos son
aquellos en los que:
R es terc-butilo;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo;
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por -(CH_{2})_{4}-;
y
X es CH o N.
Un primer grupo de compuestos más preferidos de
la presente invención son aquellos de fórmula Ia
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y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{1}
y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
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o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-.
Un segundo grupo de compuestos más preferidos de
esta invención son aquellos de fórmula Ib
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y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{1}
y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
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o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-.
Un tercer grupo de compuestos más preferidos de
la presente invención son aquellos de fórmula Ic
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la
que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-.
Un grupo de los compuestos más preferidos de esta
invención son aquellos de fórmulas Ia, Ib y Ic, en las que R_{4}
es distinto de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I particularmente
útiles en los métodos de esta invención incluyen:
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)amino]etil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]etil]bencenoacetamida;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida;
y
y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos según la invención tienen
propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula
I son inhibidores de proteínas cinasas, tales como las cinasas
dependientes de ciclina (cdks), por ejemplo, cdc2 (cdk1), cdk2,
cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 y cdk8. Se espera que los compuestos
novedosos de fórmula I sean útiles en el tratamiento de enfermedades
proliferativas tales como cáncer, inflamación, artritis, enfermedad
de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Estos compuestos también
pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas
sistémicas y tópicas.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I
son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo
(pero no limitándose a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga,
mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago,
cuello del útero, glándula tiroidea, próstata y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje
linfoide, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células
B y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje
mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y
leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimatoso,
incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma,
seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Normalmente, debido al papel clave de las cdks en
la regulación de la proliferación celular, los inhibidores podrían
actuar como agentes citostáticos reversibles, que pueden ser útiles
en el tratamiento de cualquier enfermedad que muestre una
proliferación celular anómala, por ejemplo, neurofibromatosis,
ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis,
glomerulonefritis, reestenosis tras angioplastia o cirugía vascular,
formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria
intestinal, rechazo de transplantes, angiogénesis y choque
endotóxico.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como se
sugirió por el reciente hallazgo de que la cdk5 participa en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117,
741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I también pueden actuar
como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo, proteína
cinasa C, her2, rafl, MEK1, MAP cinasa, receptor del EGF (factor de
crecimiento epidérmico), receptor del PDGF (factor de crecimiento
derivado de las plaquetas), receptor del IGF (factor de crecimiento
insulínico), PI3 cinasa, weel cinasa, Src, Abl, VEGF, y lck, y por
tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a
otras proteínas cinasas.
Los compuestos de fórmula I también inducen o
inhiben apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica crítico
para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de las
rutas apoptóticas contribuyen a la patogenia de una variedad de
enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I como moduladores
de apoptosis serán útiles en el tratamiento de una variedad de
enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis, incluyendo
cáncer (particularmente, pero sin limitarse a, linfomas foliculares,
carcinomas con mutaciones de p53, tumores dependientes de hormonas
de mama, próstata y ovario, y lesiones precancerígenas tales como
poliposis adenomatosa familiar), infecciones víricas (incluyendo,
pero sin limitarse a, virus herpes, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus),
enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero sin limitarse a,
lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada
inmunológicamente, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades
inflamatorias intestinales y diabetes mellitus autoinmunitaria),
trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitarse a,
enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al SIDA, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentaria,
atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), SIDA, síndromes
mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a
infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y lesión por
reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas
inducidas por toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas
(incluyendo, pero sin limitarse a, anemia crónica y anemia
aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético
(incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis y artritis),
rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis
múltiple, enfermedades renales y dolores asociados al cáncer.
Además, los compuestos de fórmula I pueden
utilizarse para el tratamiento de la alopecia inducida por
quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia,
leucopenia inducida por quimioterapia o mucositis. En el tratamiento
de la alopecia inducida por quimioterapia, el compuesto de fórmula I
se aplica preferiblemente por vía tópica en forma de un medicamento
tal como un gel, una disolución, una dispersión o una pasta.
Los compuestos de esta invención pueden
utilizarse en combinación con tratamientos anticancerígenos
conocidos, tales como tratamiento con radiación o con agentes
citostáticos y citotóxicos incluyendo, pero sin limitarse a, agentes
estabilizantes de microtúbulos, agentes perturbadores de
microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxina,
una enzima antineoplásica, un inhibidor de la topoisomerasa,
procarbazina, mitoxantrona, complejos de coordinación de platino,
modificadores de la respuesta biológica, inhibidores del
crecimiento, agentes terapéuticos hormonales/antihormonales,
factores de crecimiento hematopoyéticos, y similares.
Las clases de agentes anticancerígenos que pueden
utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula I de esta
invención incluyen, pero sin limitarse a, la familia de fármacos de
la antraciclina, fármacos de la vinca, las mitomicinas, las
bleomicinas, los nucleósidos citotóxicos, los taxanos, los
epotilones, discodermolida, la familia de fármacos de la pteridina,
diinenos, inhibidores de la aromatasa y las podofilotoxinas.
Miembros particulares de estas clases incluyen, por ejemplo,
paclitaxel, docetaxel,
7-O-metiltiometilpaclitaxel (dado a
conocer en el documento U.S. 5.646.176),
3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonilpaclitaxel
(dado a conocer en el documento WO 01/56565),
C-4-metil
carbonato-paclitaxel (dado a conocer en el documento
WO 94/14787), epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D,
desoxiepotilona A, desoxiepotilona B,
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona
(dado a conocer en el documento WO 99/02514),
[1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-
(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona
(dado a conocer en el documento U.S. 6.262.094), doxorubicina,
carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato,
metopterina, dicloro-metotrexato, mitomicina C,
porfiromicina, 5-fluorouracilo,
6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosido,
podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido,
fosfato de etopósido o tenipósido, melfalano, vinblastina,
vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, y similares.
Otros agentes anticancerígenos útiles que pueden
utilizarse en combinación con los compuestos de la presente
invención incluyen, pero sin limitarse a, estramustina, cisplatino,
carboplatino, ciclofosfamida, bleomicina, tamoxifeno, ifosamida,
melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato,
trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa,
camptotecina, CPT-11, topotecán,
ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida,
derivados de piridobenzoindoles, interferonas, interleucinas y
similares. Además, los compuestos de esta invención pueden
utilizarse en combinación con inhibidores de la proteína farnesil
transferasa, tales como aquellos descritos en el documento U.S.
6.011.029; agentes antiangiogénicos tales como angiostatina y
endostatina; inhibidores de la cinasa tales como anticuerpos
específicos frente a her2; y moduladores de la transactivación de
p53.
Si se formula como una dosis fija, tales
productos de combinación emplean los compuestos de esta invención
dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el otro
agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de
dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse
secuencialmente, en cualquier orden, con agentes anticancerígenos o
citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es
inapropiada.
La presente invención también proporciona
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta
invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones de la presente invención pueden comprender además uno
o más componente(s) farmacéuticamente aceptables adicionales,
tales como alumbre, estabilizantes, agentes antimicrobianos,
tampones, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares. Los
compuestos y las composiciones de esta invención pueden
administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de
administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal,
subcutánea, rectal y tópica.
Para uso oral, los compuestos y composiciones de
esta invención pueden administrarse, por ejemplo, en forma de
comprimidos o cápsulas, o como disoluciones o suspensiones. En el
caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que normalmente se
utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz, y normalmente se añaden
agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para
administración oral en forma de cápsulas, los vehículos útiles
incluyen lactosa y almidón de maíz. Cuando las suspensiones acuosas
se utilizan para la administración oral, normalmente se añaden
agentes emulsionantes y/o de suspensión. Además, pueden añadirse
agentes edulcorantes y/o aromatizantes a las composiciones orales.
Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso,
normalmente se utilizan disoluciones estériles del (de los)
principio(s) activo(s), y el pH de las disoluciones
debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para el uso intravenoso,
la concentración total del (de los) soluto(s) debe
controlarse con el fin de convertirse en la preparación
isotónica.
El médico que prescribe determinará normalmente
las dosis diarias para la administración a seres humanos de los
compuestos de esta invención, variándose generalmente las dosis
según la edad, peso, vía de administración y respuesta del paciente,
además de la gravedad de los síntomas del paciente. Un compuesto de
fórmula I de esta invención se administra preferiblemente a seres
humanos en una cantidad de desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso
corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día,
más preferiblemente de desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso
corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y
lo más preferido de desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal
hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.
Se determinó la actividad cinasa de cdc2/ciclina
B1 mediante la monitorización de la incorporación de ^{32}P en
histona HI. La reacción consistió en 50 ng de
GST-cdc2 expresado por baculovirus, 75 ng de
GST-ciclina B1 expresada por baculovirus, 1 \mug
de histona HI (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de ^{32}P
\gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón cinasa (Tris
50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La reacción
se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se paró mediante la
adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración
final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción
se recogió en placas Unifilter GF/C (Packard) usando un colector
Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un
contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCount
(Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of
Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)).
Se determinó la actividad cinasa de cdk2/ciclina
E mediante la monitorización de la incorporación de ^{32}P en la
proteína de retinoblastoma. La reacción consistió en 2,5 ng de
GST-cdk2/ciclina E expresada por baculovirus, 500
ng de proteína GST-retinoblastoma producida por
bacterias (aa 776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P
\gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón cinasa (Hepes
50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción
se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se paró mediante la
adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración
final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción
se recogió en placas Unifilter GF/C (Packard) usando un colector
Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un
contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCount.
Se determinó la actividad cinasa de cdk4/ciclina
D1 mediante la monitorización de la incorporación de ^{32}P en la
proteína de retinoblastoma. La reacción consistió en 165 ng de
GST-cdk4 expresado por baculovirus, 282 ng de
ciclina D1 con cola S expresada por bacterias, 500 ng de proteína
GST-retinoblastoma producida por bacterias (aa
776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P
\gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón cinasa (Hepes
50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción
se incubó a 30ºC durante 1 hora y después se paró mediante la
adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración
final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción
se recogió en placas Unifilter GF/C (Packard) usando un colector
Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un
contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCount
(Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman,
S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K.R. (1997) Identification of
CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol.
Chem. 272, 30:18869-18874).
Con el fin de permitir un mayor entendimiento de
la invención, los siguientes ejemplos se representan principalmente
con el fin de ilustrar detalles más específicos de la misma. El
alcance de la invención no debe considerarse como limitado por los
ejemplos, sino que abarca el contenido total definido en las
reivindicaciones.
Ejemplo de referencia
1
Se combinó
1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona
(199,07 g, 1,115 mol, 1 eq) en 1,785 L de acetona con azida sódica
(93,9 g, 1,444 mol, 1,3 eq). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente (ta) durante 27,5 h. La suspensión resultante
se filtró y se lavó con acetona (3 x 150 mL). El filtrado se
concentró a vacío para proporcionar 154,3 g (98,4%) de
1-azido-3,3-dimetil-2-butanona.
HPLC: 83,85% a 2,57 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que
contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220
nm).
Se combinó
1-azido-3,3-dimetil-2-butanona
(400 g, 1,254 mol, 1 eq) en 2 L de etanol con HCl acuoso 12 N (439
mL, 5,26 mol, 4,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante
1 h y después se dejó enfriar hasta ta. La suspensión resultante se
filtró. El filtrado se concentró a vacío y se añadió alcohol
isopropílico. La disolución se filtró de nuevo. La adición de 1,2 L
de éter provocó la precipitación del material deseado en la
disolución. El material se filtró, se lavó con éter (2 x 300 mL), y
se secó a vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar 184,1 g
(97%) de clorhidrato de
1-amino-3,3-dimetil-2-butanona.
Se disolvió clorhidrato de
1-amino-3,3-dimetil-2-butanona
(130,96 g, 0,8637 mol, 1 eq) en 3,025 L de CH_{2}Cl_{2} bajo
N_{2} a -5ºC. Se añadió trietilamina (301 mL, 2,16
mol, 2,5 eq) seguida de cloruro de cloroacetilo (75,7 mL, 0,450 mol,
1,1 eq) en 175 mL de CH_{2}Cl_{2}. La suspensión resultante se
agitó a de -5 a -10ºC durante 2 h. Se añadió
agua (1,575 L) seguida de 175 mL de HCl concentrado. La fase
orgánica se lavó una segunda vez con 1,75 L de HCl acuoso al 10%, y
después con 500 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 155,26 g
(93,8%) de
N-cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona.
HPLC T.R. (tiempo de retención) = 2,27 min. (columna C 18 5 m de
Phenomenex, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min.,
monitorización a 220 nm).
Se combinó
N-cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona
(180,13 g, 0,9398 mol, 1 eq) con oxicloruro de fósforo (262 mL,
2,8109 mol, 3 eq) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se calentó a
105ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta y después se
extinguió con 1,3 kg de hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo (1L, después 2 x 500 mL). Los extractos orgánicos se
lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (4 x 1 L), que se volvieron
a extraer varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (500 mL)
seguido de NaCl acuoso saturado (300 mL), se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón. El
material bruto se destiló a alto vacío a 100ºC para proporcionar
155,92 g (96%) de
5-t-butil-2-clorometiloxazol.
HPLC T.R.= 3,62 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex 4,6 x 50 mm,
metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que
contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220
nm).
Como una alternativa puede prepararse
5-t-butil-2-clorometiloxazol
haciendo reaccionar una cloroamida adecuada con 2 eq de sal de
Burgess (sal interna de hidróxido de
(metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio) en
tetrahidrofurano.
Se combinó
5-t-butil-2-clorometiloxazol
(1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 eq) con tiourea (0,76 g, 9,98 mmol,1 eq)
bajo N_{2} en 10 mL de etanol absoluto. La mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se
concentró a vacío. La trituración del material bruto resultante con
t-butil metil éter proporcionó 2,32 g (93%)
de
S-[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]-tiourea.
HPLC T.R.= 2,05 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50 mm,
metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que
contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220
nm); ^{1}H RMN (d-DMSO): 9,48 (s, 3H), 6,85
(s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
Se añadió
S-[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tiourea
(1,25 g, 5 mmol, 1 eq) a una mezcla de NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 eq),
agua (10 mL), tolueno (10 mL) y sulfato de tetrabutilamonio (50 mg,
0,086 mmol, 0,017 eq). Se añadió bromhidrato de
5-bromo-2-aminotiazol
(1,70 g, 5 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a ta
durante 14,5 h, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (4 x
10 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para
proporcionar 1,1 g (82%) de
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol.
HPLC: 86,3% a 2,75 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50
mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que
contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220
nm); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (s
a, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
Se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (7,18 g, 34,8 mmol,
1,25 eq) a una mezcla de
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
(7,5 g, 27,8 mmol, 1 eq) y ácido
4-bromometilfenilacético (7,97 g, 34,8 mmol, 1,25
eq) en 175 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se
dejó que se calentara hasta ta. Después de 30 min., CL/EM indicó que
la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y se concentró a
vacío sobre 20 g de gel de sílice. El material se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato
de etilo al 60% en hexanos para proporcionar 11,5 g (83%) de
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
como un sólido amarillo.
En un método de preparación alternativo, se
añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(13,8 g, 72 mmol, 2 eq) a una mezcla de
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
(2,0 g, 7,42 mmol, 1 eq) y ácido
4-bromometilfenilacético (2,60 g, 11,3 mmol, 1,5 eq)
en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) bajo N_{2} a ta. Después de 1 h, la
mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se
lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 mL). La fase orgánica
se lavó entonces con ácido cítrico acuoso al 10%, se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar un sólido
amarillo. Este material se trituró con éter para proporcionar 3,01 g
(84,4%) de
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida.
HPLC: T.R.= 3,69 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol
acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene
ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm);
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,24 (m, 5H), 6,54
(s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
Se disolvió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(70% de pureza, 1,05 g, 1,53 mmol, 1 eq) en 40 mL de
N,N-dimetilformamida y se enfrió hasta
-70ºC. Se añadió amoniaco líquido en exceso (6 mL), y después de
sellar el recipiente de reacción, la mezcla se dejó que se calentara
hasta ta. Después de 1 h, la reacción se diluyó con acetato de
etilo, se lavó con agua (20 mL) y NaCl acuoso saturado, se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El aceite amarillo
resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar
270 mg (42,4%) de
4-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida.
EM: 417 [M+H]^{+}; HPLC T.R.= 3,17 min. (columna ODS S5 de
YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4
minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min.,
monitorización a 220 nm).
Se disolvió ácido
4-bromofenilacético (10,075 g, 50 mmol, 1 eq) en 250
mL de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta -60ºC.
Se añadió fenil-litio (1,8 M en ciclohexano al 70%
en éter, 65 mL, 117 mmol, 2,34 eq), y la mezcla de reacción se agitó
durante 50 min. a -75ºC. Entonces se añadió
terc-butil-litio (1,7 M, 90
mL, 153 mmol, 3,06 eq) y la mezcla de reacción se agitó a
-75ºC durante 40 min. antes de dejar que se calentara
hasta -45ºC. Después de 35 min., la mezcla de reacción
se enfrió hasta -65ºC y se añadieron 10 mL de
N,N-dimetilformamida anhidra. Después de 30 min., se
añadió acetato de etilo (150 mL) y se añadió HCl acuoso 1 N para
llevar el pH de la disolución hasta 10. La fase acuosa se separó, se
acidificó con HCl acuoso 6 N, y se extrajo dos veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material
bruto resultante se trituró con éter y hexanos para dar 1,9 g de
material de color beige. Se obtuvieron otros 1,2 g de material del
filtrado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con 3:1:1 de hexanos : acetato de etilo : etanol con ácido
acético al 1%. El producto adicional (270 mg) también se obtuvo de
las fracciones impuras después de la HPLC preparativa para
proporcionar un total de 3,37 g (41%) de ácido
4-formilfenilacético.
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (2,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 9,1 mL, 18,2 mmol, 3 eq) a una disolución de ácido
4-formilfenilacético (2,0 g, 12,2 mmol, 2 eq) en
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 5 min. El cloruro de acilo resultante que contenía la mezcla
de reacción se trató gota a gota con una disolución de
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
(1,64 g, 6,09 mmol) y trietilamina (3,2 mL) en diclorometano, y se
dejó que se calentara hasta ta durante 30 min. La mezcla de
reacción se diluyó con NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2} acuosos
saturados (220 mL). La fase orgánica se separó, se lavó
secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, HCl 0,1 N y NaCl
saturado, y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío dio
un aceite marrón que se trituró con una disolución de
hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,03 g de sólido
amarillento. Se obtuvieron otros 1,02 g de material del filtrado
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente del 50-60% de acetato de etilo en
hexanos. Se obtuvo un total de 2,05 g (81%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida.
HPLC: 97% a 3,90 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol
acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene
ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se disolvió
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida
(1,1 g, 2,65 mmol, 1 eq) en 20 mL de tetrahidrofurano y se enfrió
hasta 0ºC. Se añadió
3-amino-2,2-dimetil-1-propanol
(1,0 g, 9,7 mmol, 3,7 eq) seguido de ácido acético (1 mL) y
triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 12,3 mmol, 4,6 eq). La mezcla
de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso
y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se
acidificó con HCl 4 N en dioxano y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol
al 10% en acetato de etilo con trietilamina al 2,7% para
proporcionar 530 mg (40%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida
como un sólido de color beige. EM: 503 [M+H]^{+}; HPLC: 97%
a 3,28 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se disolvió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(2,0 g, 4,2 mmol, 1 eq) en 25 mL de
N,N-dimetilformamida y se añadió a una disolución de
pirrolidina (5,21 mL, 62,4 mmol, 15 eq) en 50 mL de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 15 min. y después se permitió que se agitara a
ta durante la noche. La mezcla se diluyó con 500 mL de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaCl acuoso
saturado y NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y
se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC
preparativa (columna C 18, 50 x 500 mm, metanol acuoso al
50-100% durante 30 minutos) seguido de liofilización
(2 x HCl acuoso 1 N, 1 x agua) para proporcionar 195 mg (10%) de
clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencenoacetamida
como un sólido amarillo. EM: 471 [M+H]^{+}; HPLC: 97% a
3,17 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se disolvió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(10,47 g, 21,8 mmol, 1 eq) en 100 mL de
N,N-dimetilformamida y se añadió a una disolución de
etanolamina (19,73 mL, 0,327 mol, 15 eq) en 200 mL de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 1 h y se diluyó con 700 mL de acetato de etilo.
El extracto orgánico se lavó secuencialmente con agua y NaHCO_{3}
acuoso saturado (4 x 300 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC
preparativa (columna C 18, 50 x 500 mm, metanol acuoso al
50-100% durante 30 minutos) seguido de liofilización
(2 x HCl acuoso 1 N, 1 x agua) para proporcionar 4,8 g (47,8%) de
clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida
como un sólido amarillo. EM: 461 [M+H]^{+}; HPLC: 97% a
3,15 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se disolvió
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(formil)bencenoacetamida
(0,70 g, 1,68 mmol, 1 eq) en 28 mL de tetrahidrofurano bajo argón.
Se añadió 1-(2-aminoetil)pirrolidina (1,0 mL,
7,89 mmol, 4,7 eq) seguida de ácido acético (1 mL) y
triacetoxiborohidruro de sodio (2,07 g, 9,28 mmol, 5,5 eq). La
mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió
NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del
15-30% de metanol en acetato de etilo con hidróxido
de amonio al 0,6% para proporcionar 602 mg (70%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida.
La sal de diclorhidrato puede obtenerse como un sólido esponjoso y
de color pálido mediante adición de 2,34 mL de HCl acuoso 1 N y
posterior liofilización. EM: 514 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a
2,93 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
A una disolución de
1,1-dimetiletanolamina (1,08 g) en
N,N-dimetilformamida (1,25 mL) se añadió a 0ºC una
disolución de
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(600 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se
purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de metanol :
agua. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a vacío
y se liofilizaron para proporcionar el producto como base libre. La
base libre se trató con ácido clorhídrico en dioxano (4 N, 0,48 mL)
y se concentró a vacío para proporcionar la sal de clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida
(460 mg). HPLC T.R.= 2,66 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm,
metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que
contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220
nm). EM: 489 [M+H]^{+}.
Se añadió cloruro de oxalilo (2,0 M en
CH_{2}Cl_{2}, 21,0 mL, 42,0 mmol, 3,13 eq) durante 20 min. a una
disolución de ácido 3-(formil)fenilacético (75%, 3,5 g, 16,0
mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} con una cuantas gotas de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 20 min. y después se dejó que se calentara hasta
ta. Después de 10 min., la mezcla de reacción se concentró a vacío
durante 1,5 h a ta. El producto intermedio de cloruro de ácido se
disolvió en 60 mL de CH_{2}Cl_{2} y la disolución resultante se
añadió durante 40 min. a una disolución de
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]-tio]tiazol
y trietilamina (5,90 mL, 42,3 mmol, 3,15 eq) en 120 mL de
CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante
30 min. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se lavó secuencialmente
con HCl acuoso 0,05 N y NaCl acuoso saturado, y se secó sobre
MgSO_{4}. La fase orgánica se concentró a vacío para proporcionar
un aceite marrón que se trituró con éter para dar 5,04 g (90,6%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-formilbencenoacetamida.
HPLC: 87% a 3,930 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol
acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene
ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se añadió etanolamina (0,73 mL, 12,1 mmol, 5 eq)
a una disolución de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-
(formil)bencenoacetamida (1,0 g, 2,4 mmol, 1 eq) en 60 mL de
tetrahidrofurano anhidro bajo N_{2}. La mezcla de reacción se
agitó durante 15 min. Se añadieron ácido acético (1 mL) y
triacetoxiborohidruro de sodio (2,97 g, 14,0 mmol, 5,8 eq) y la
mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Se añadió NaHCO_{3}
acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del
10-20% de metanol en acetato de etilo con del
0,2-0,4% de hidróxido de amonio. La acidificación
con 1,5 mL de HCl acuoso 1 N y posterior liofilización proporcionó
686 mg (57,5%) de clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida
como un sólido espumoso de color beige. EM: 461 [M+H]^{+};
HPLC: T.R.= 2,670 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol
acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene
ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se añadió
3-amino-2,2-dimetil-1-propanol
(0,37 g, 3,59 mmol, 5 eq) a una disolución de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-(formil)bencenoacetamida
(300 mg, 0,72 mmol, 1 eq) en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo
N_{2}. Se añadieron ácido acético (0,5 mL) y triacetoxiborohidruro
de sodio (0,80 g, 3,58 mmol, 5 eq) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1,5 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo
con un gradiente del 10-20% de metanol en acetato de
etilo con hidróxido de amonio al 0,5% para dar 0,206 g (57%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida.
La acidificación con HCl acuoso 1 N y posterior liofilización
proporcionó la sal de clorhidrato como un sólido esponjoso
blanquecino. EM: 583 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.= 3,38 min.
(columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo de referencia
9
Se añadió a una disolución de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-(formil)bencenoacetamida
(1,51 g, 3,63 mmol) en acetonitrilo (20 mL) bajo atmósfera de
nitrógeno, material de t-butilo (1,26 g, 10,7
mmol), seguido de ácido trifluoroacético (0,54 mL) y trietilsilano
(1,71 mL, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20
h y se diluyó con éter. La disolución orgánica resultante se lavó
secuencialmente con disolución saturada de bicarbonato de sodio y
disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó hasta la sequedad para dar 2,55 gramos de
material bruto. El material bruto se disolvió en diclorometano (35
mL), se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido trifluoroacético (15 mL).
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h,
se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para
dar
3-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(472 mg). EM: 417 [M+H]^{+}; HPLC T.R.= 3,24 min. (columna
ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min.,
monitorización a 220 nm).
Se añadió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(2,0 g, 4,16 mmol, 1 eq) a
3-amino-1,2-propanodiol
(5,0 mL, 64,5 mmol, 15,5 eq) en una mezcla de 20 mL de
N,N-dimetilformamida y 40 mL de tetrahidrofurano
anhidro a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y se
concentró a vacío. La mezcla se diluyó con 160 mL de acetato de
etilo y se lavó dos veces con LiCl acuoso al 10% y una vez con NaCl
acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo con hidróxido de
amonio al 0,8% para dar 1,08 g (49,3%) de
4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida.
La acidificación con HCl acuoso 1 N y posterior liofilización
proporcionó la sal de clorhidrato como un sólido de color beige. EM:
491 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.= 2,53 min. (columna ODS S5 de
YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4
minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min.,
monitorización a 220 nm).
Se disolvió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(1,0 g, 2,08 mmol, 1 eq) en 20 mL de
N,N-dimetilformamida y se añadió a
2-amino-1,3-propanodiol
(2,84 g, 31,2 mmol, 15 eq) en 50 mL de
N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción
se agitó durante 18 h a ta. La mezcla se diluyó con 500 mL de
acetato de etilo y se lavó con NaCl acuoso saturado (2 x 250 mL) y
NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 300 mL). La fase orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. La acidificación con HCl
acuoso 1 N y posterior liofilización proporcionó 790 mg (77,4%) de
clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-
(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida
como un sólido amarillo. EM: 491 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.=
2,53 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se enfrió
2-amino-1-propanol
(1,88 g, 24,97 mmol, 15eq) hasta 0ºC y se añadió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(0,80 g, 1,66 mmol, 1 eq) en 3,75 mL de
N,N-dimetilformamida durante 5 min. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se purificó
directamente mediante HPLC preparativa (columna Sep Tek de 50 x 500
mm, metanol acuoso al 10-100% durante 60 minutos, 45
mL/min., monitorización a 220 nm). La liofilización de las
fracciones apropiadas dio 658 mg (83,7%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida.
La acidificación con HCl 4 N en dioxano dio la sal de clorhidrato
como un sólido blanquecino. EM: 475 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a
2,60 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se disolvió ácido
4-bromofenilacético (86,02 g, 0,748 mol, 1 eq) en
N,N-dimetilformamida anhidra bajo argón a 0ºC con
acrilato de etilo (64 mL, 0,591 mol, 0,79 eq), acrilato de
t-butilo (20 mL, 0,136 mol, 0,18 eq),
acetato de paladio(II) (1,81 g, 8,06 mmol, 0,01 eq), y
trifenilfosfina (4,40 g, 16,7 mmol, 0,022 eq). Se añadió
N,N-diisopropiletilamina (178 mL) durante 40 min. y
la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 17 h. La mezcla se
enfrió hasta ta y se diluyó con 1,5 L de HCl acuoso 1 N. La fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Los extractos
orgánicos se lavaron secuencialmente con HCl acuoso 1 N (2 x 1 L),
agua (1 L) y NaCl acuoso saturado (0,5 L), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un rendimiento
cuantitativo (107,4 g) de ácido
4-(2-(etoxicarbonil)vinil)fenilacético como una
mezcla de olefinas cis y trans con éter
t-butílico.
El material bruto de la parte A (107,4 g) se
disolvió en una mezcla de 1 L de dioxano con 1 L de agua bajo Ar. Se
añadió tetróxido de osmio acuoso (10%, 2,0 g) seguido de peryodato
de sodio (209 g, 0,98 mol) y N-óxido de
4-metilmorfolina (2,30 g, 19,6 mmol). Después de 48
h, la mezcla de reacción se burbujeó con argón durante 30 min. y
después se agitó durante 47 h más a ta. La mezcla se filtró para
eliminar el sólido y se aclaró con 1 L de acetato de etilo. La fase
acuosa se extrajo con 1 L de acetato de etilo. Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con 1 L de agua, seguido de 0,5 L de
NaOH acuoso 1 N. La fase acuosa se acidificó con 60 mL de HCl
concentrado y se extrajo con 1 L de acetato de etilo. Este extracto
orgánico se lavó con 0,5 L de agua, 0,5 L de NaCl acuoso saturado,
se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar 36 g de ácido
4-formilfenilacético como un sólido amarillo.
Se combinó ácido
4-formilfenilacético (1,72 g, 10,5 mmol, 1,1 eq) con
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
(2,56 g, 9,53 mmol, 1 eq), CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y clorhidrato
de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(2,61 g, 13,6 mmol, 1,3 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta
durante 1h, se diluyó con 40 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavó
secuencialmente con HCl acuoso 1 N (2 x 20 mL), NaHCO_{3} acuoso
saturado (20 mL) y NaCl acuoso saturado (2 x 50 mL), se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 3,41 g (86%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida.
Se disolvió
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida
(3,315 g, 7,98 mmol, 1 eq) en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro
bajo argón a -78ºC. Se añadió bromuro de metilmagnesio
(3 M en éter, 5,60 mL, 16,8 mmol, 2,1 eq) durante 5 min. y la mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 1,75 h. La mezcla
de reacción se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado y se diluyó
con 100 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con
250 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl
acuoso 1 N hasta pH 5 y después se extrajo con acetato de etilo (2 x
300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl
acuoso saturado (100 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío para proporcionar 2,87 g (83%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-hidroxi)etil]bencenoacetamida.
Se disolvió
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-hidroxi)etil]bencenoacetamida
(0,550 g, 1,27 mmol, 1 eq) en 5,5 mL de tetrahidrofurano anhidro
bajo argón a 0ºC. Se añadió cloruro de tionilo (0,102 mL, 1,40 mmol,
1,1 eq) durante 6 min. y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 25 min. La mezcla se diluyó con 300 mL de acetato de etilo y
se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 mL) y NaCl acuoso
saturado (30 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró a vacío para proporcionar 533 mg (93%) de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida.
Se disolvió
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida
(480 mg, 1,07 mmol, 1 eq) en 2,5 mL de
N,N-dimetilformamida y se añadió durante 7 min a
2-aminoetanol (979 mg, 16,0 mmol, 15 eq) a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se
purificó directamente mediante HPLC preparativa (columna Sep Tek de
50 x 500 mm, metanol acuoso al 15-100% durante 50
minutos, 45 mL/min., monitorización a 220 nm). Las fracciones
deseadas se concentraron a vacío y se acidificaron con HCl acuoso 1
N. La liofilización dio 220 mg (38%) de clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)-amino]etil]bencenoacetamida
como un sólido blanquecino. EM: 475 [M+H]^{+}; HPLC: 98% a
2,66 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se disolvió
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida
(0,60 g, 1,33 mmol, 1 eq) en 3,75 mL de
N,N-dimetilformamida y se añadió lentamente a
2-amino-1-propanol
(1,50 g, 20,0 mmol, 15 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
ta durante 20 min., se filtró, y el sólido resultante se purificó
mediante HPLC preparativa (columna Sep Tek de 50 x 500 mm, metanol
acuoso al 20-100% durante 50 minutos, 49 mL/min.,
monitorización a 220 nm). Las fracciones deseadas se concentraron a
vacío y se acidificaron con HCl acuoso 1 N. La liofilización dio 550
mg (79%) de clorhidrato de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-etil]bencenoacetamida
como un sólido blanco. EM: 489 [M+H]+; HPLC: 98% a 2,70 min.
(columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Se combinó ácido
(S)-2-fenilpropiónico (1,380 g, 9,19
mmol, 1 eq) bajo argón con 7,0 mL de HCl, KCl acuoso al 37% (3,426
g, 45,95 mmol, 5 eq), cloruro de tetrametilamonio (252 mg, 2,30
mmol, 0,25 eq), y paraformaldehído (827 mg, 27,6 mmol, 3 eq). La
mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 22 h, se enfrió, y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El
material se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 540
mg (54% a base de 629 mg de material de partida recuperado) de ácido
(S)-2-[4-clorometil]
fenilpropiónico (94% de para) como un aceite transparente. e.e =
89%.
Se añadió
1,3-diciclohexilcarbodiimida (617 mg, 2,99 mmol, 1,1
eq) a una mezcla de
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
(732 mg, 2,72 mmol, 1 eq) y ácido
(S)-2-[4-clorometil]fenilpropiónico
(540 mg, 2,72 mmol, 1 eq) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a ta bajo
argón. Después de 1,5 h, la mezcla se filtró a través de tierra de
diatomeas, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al
60% en hexanos para proporcionar 872 mg (71%) de
(S)-4-(clorometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-\alpha-metilbencenoacetamida
como un sólido espumoso de color blanco.
Se disolvió
(S)-4-(clorometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-\alpha-metilbencenoacetamida
(872 mg, 1,94 mmol, 1 eq) en 10 mL de
N,N-dimetilformamida bajo argón. Se añadió
2-aminoetanol (1,77 g, 29 mmol, 15 eq) y la mezcla
de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a
vacío y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones
deseadas se concentraron a vacío para dar 610 mg (53%) de
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida.
La acidificación con HCl acuoso 1 N y la liofilización dio la sal de
clorhidrato como un sólido amarillo claro. EM: 475
[M+H]^{+}; HPLC: T.R. = 3,23 min. (columna ODS S5 de YMC,
4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4
minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min.,
monitorización a 220 nm).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se combinó
6-metil-piridinacetato de etilo
(1,20 g, 6,70 mmol, 1 eq) con ácido
3-cloroperoxibenzoico (50%, 2,77 g, 8,03 mmol, 1,2
eq) en 25 mL de CHCl_{3}. La mezcla de reacción se agitó a ta
durante 4 h. La mezcla se filtró dos veces a través de una
almohadilla de 2 pulgadas de Al_{2}O_{3}, eluyendo con 100 mL de
metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}. La concentración a vacío
proporcionó 1,29 g (99%) de
6-metil-piridinacetato de etilo,
N-óxido.
Se disolvió
6-metil-3-piridinacetato
de etilo, N-óxido (920 mg, 4,71 mmol, 1 eq) en 70 mL de
CH_{2}Cl_{2} y se combinó con 2,6-lutidina (5,1
mL, 37,7 mmol, 8 eq) y anhídrido trifluoroacético (4,8 mL, 33 mmol,
7 eq). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 20 min., se
enfrió hasta ta y se concentró a vacío. Se añadió etanol absoluto
(70 mL) seguido de hidróxido de amonio concentrado (8,4 mL). La
mezcla se calentó a 45ºC durante 20 min., se enfrió hasta ta, se
concentró a vacío y se diluyó con 120 mL de NaHCO_{3} acuoso
saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150
mL). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado
(100 mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente del 1-2% de
metanol en CH_{2}Cl_{2}, dio 611 mg (66%) de
6-hidroximetil-3-piridinacetato
de etilo.
Se disolvió
6-hidroximetil-3-piridinacetato
de etilo (500 mg, 2,56 mmol, 1 eq) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se
combinó con trietilamina (0,54 mL, 3,84 mmol, 1,5 eq) y
t-butilclorodifenilsilano (0,73 mL, 2,82
mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4,5 h. Se
añadieron 0,25 mL más de
t-butilclorodifenilsilano con
N,N-dimetilaminopiridina (31 mg, 0,26 mmol, 0,1 eq).
Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con 250 mL de
acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con
NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 40 mL) y NaCl acuoso saturado (100
mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de
sílice, eluyendo con un gradiente del 10-25% de
acetato de etilo en hexanos dio 795 mg (72%) de
6-[[t-butildifenilsilil]-oxi]metil-3-piridinacetato
de etilo.
Se disolvió
6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacetato
de etilo (786 mg, 1,81 mmol, 1 eq) en 8 mL de metanol y se combinó
con NaOH acuoso 1 N (3 mL, 3 mmol, 1,65 eq). La mezcla de reacción
se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con 50 mL de ácido cítrico
acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). La fase
orgánica se lavó secuencialmente con agua (40 mL) y NaCl acuoso
saturado (100 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío
para proporcionar 691,7 mg (94%) de ácido
6-[[t-butildifenilsil]oxi]metil-3-piridinacético.
Se combinó ácido
6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacético
(681 mg, 1,68 mmol, 1 eq) con
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
(453 mg, 1,68 mmol, 1 eq), CH_{2}Cl_{2} (5 mL),
2,6-lutidina (0,5 mL) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(354,4 mg, 1,84 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta
durante 1,5 h, se diluyó con 250 mL de acetato de etilo, y se lavó
secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 60 mL),
NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL) y NaCl acuoso saturado (50 mL).
La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice,
eluyendo con un gradiente del 1-9% de metanol en
CH_{2}Cl_{2} para proporcionar
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacetamida
(774 mg, 70%).
El producto del ejemplo 16, parte E (760 mg, 1,16
mmol, 1 eq) se disolvió en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro y se
combinó con fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano,
3 mL, 3,0 mmol, 2,6 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante
1 h, se diluyó con 100 mL de ácido cítrico acuoso al 5% y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 120 mL). Los extractos orgánicos se
lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado (60 mL) y
NaCl acuoso saturado (60 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 6% en
CH_{2}Cl_{2}, proporcionó
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-hidroximetil-3-piridinacetamida
(411 mg, 85%) como un sólido incoloro. HPLC: 100% a 2,50 min.
(columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al
10-90% durante 4 minutos que contiene ácido
fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
A una disolución de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-hidroximetil-3-piridinacetamida
(410 mg) en cloroformo (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (79 uL,
1,8 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min., se
diluyó con disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 120 mL). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio (2
x 30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se
concentraron a vacío para dar el producto bruto (480 mg), que se
purificó mediante cromatografía para dar
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-clorometil-3-piridinacetamida
(328 mg, 77%).
Se añadió a aminoetanol (681 mg) una disolución
de
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-clorometil-3-piridinacetamida
(325 mg, 0,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL).
La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta, se diluyó con
metanol y se filtró para dar el producto bruto. Se obtuvo
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida
después de la purificación mediante HPLC preparativa (248 mg,
72%).
Se disolvió
(R)-3-amino-1,2-propanodiol
(5,0 g, 54,9 mmol, 10,5 eq) en 50 mL de
N,N-dimetilformamida bajo N_{2}. Se añadió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(2,50 g, 5,20 mmol, 1 eq) en pequeñas porciones y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo (250 mL) y se lavó con agua y LiCl acuoso al 10%. La fase
acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel
de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-20% de
metanol en acetato de etilo con hidróxido de amonio al 0,5%,
proporcionó 1,80 g (65,6%) de
(R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida.
La acidificación con HCl acuoso 1 N dio la sal de clorhidrato como
un sólido esponjoso de color blanco. EM: 491 [M+H]^{+};
HPLC: 98% a 2,54 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol
acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene
ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm);
[\alpha]_{D}^{23}= +0,074º (c. 1,0, metanol).
Se disolvió
(S)-3-amino-1,2-propanodiol
(6,3 g, 68,9 mmol, 13,2 eq) en 40 mL de
N,N-dimetilformamida bajo N_{2}. Se añadió
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
(2,50 g, 5,20 mmol, 1 eq) en pequeñas porciones y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se diluyó con acetato
de etilo (300 mL) y se lavó con agua con hielo y LiCl acuoso al 10%.
Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía
ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del
10-20% de metanol en acetato de etilo con hidróxido
de amonio al 0,6%, proporcionó 1,765 g (69%) de
(S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida.
La acidificación con HCl acuoso 1 N dio la sal de clorhidrato como
un sólido esponjoso de color blanco. HPLC: 98% a 2,54 min. (columna
ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90%
durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min.,
monitorización a 220 nm); [\alpha]_{D}^{23}=
-8,4º (c. 1,0, metanol).
Claims (31)
1. Compuesto de fórmula I:
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
R es un radical alquilo que contiene desde 1
hasta 12 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos
de carbono;
R_{3} es hidrógeno o un radical alquilo que
contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, y
R_{4} es un radical alquilo que contiene desde
1 hasta 12 átomos de carbono, en la que dicho alquilo está
sustituido con
- uno o dos grupos hidroxilo, o
- un grupo NR_{5}R_{6}, o
R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de
4 a 7 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por
-(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número
entero de 3, 4, 5 ó 6;
R_{5} y R_{6} son cada uno
independientemente:
- hidrógeno, o
- un radical alquilo que contiene
desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por
sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno,
haloalquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo,
alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino,
carbamoílo, urea, amidinilo y tiol, o
- un cicloalquilo que contiene desde
3 hasta 15 átomos de carbono, o
- cicloalquilo que contiene desde 3
hasta 15 átomos de carbono, sustituido por sustituyentes
seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo,
alcoxilo, alquil-hidroxilo, amino, nitro, ciano,
tiol y alquiltio,
o R_{5} y R_{6} se toman junto con el átomo
de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico
de 4 a 7 miembros, en el que R_{5}R_{6} está representado por
-(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número
entero de 3, 4, 5 ó 6; y
X es CH o N.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que
R es terc-butilo;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo;
R_{3} es hidrógeno, y
R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-;
y X es CH o N.
3. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
Ia
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y
R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-.
4. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
Ib
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-.
5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula
Ic
y enantiómeros, diastereómeros y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la
que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente
hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y
R_{4} es
-CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH,
-CH(CH_{2}OH)_{2},
-CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH,
-CH(CH_{3})CH_{2}OH o
o R_{3} y R_{4} se toman junto
con el átomo nitrógeno al que está unidos para formar un anillo
heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está
representado por
-(CH_{2})_{4}-.
6. Compuesto según la reivindicación 1,
seleccionado del grupo que consiste en
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)amino]etil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]etil]bencenoacetamida;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida;
y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida;
y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el compuesto es
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el compuesto es
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]-bencenoacetamida
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
el compuesto es
4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida
y sales farmacéuticamente aceptables del mis-
mo.
mo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
(R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
(S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente
anticancerígeno formulado como una dosis fija.
14. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en
combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un
modulador de la transactivación de p53 formulado como una dosis
fija.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de modulación
de apoptosis.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de proteínas cinasas.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cinasas dependientes de ciclina.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdc2 (cdkl).
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk2.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk3.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk4.
22. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk5.
23. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk6.
24. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk7.
25. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición
de cdk8.
26. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para
el tratamiento de enfermedades proliferativas.
27. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para
el tratamiento del cáncer.
28. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para
el tratamiento de inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal o
rechazo de transplantes.
29. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para
el tratamiento de artritis.
30. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de trastorno asociado a cinasa dependiente de
ciclina.
31. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el
tratamiento de alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia
inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por quimioterapia o
mucositis.
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