ES2241678T3 - Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents

Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas.

Info

Publication number
ES2241678T3
ES2241678T3 ES00982481T ES00982481T ES2241678T3 ES 2241678 T3 ES2241678 T3 ES 2241678T3 ES 00982481 T ES00982481 T ES 00982481T ES 00982481 T ES00982481 T ES 00982481T ES 2241678 T3 ES2241678 T3 ES 2241678T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
dimethylethyl
oxazolyl
thio
thiazolyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00982481T
Other languages
English (en)
Inventor
S. David Kimball
Kyoung S. Kim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/464,511 external-priority patent/US6262096B1/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Application granted granted Critical
Publication of ES2241678T3 publication Critical patent/ES2241678T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula I: y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono; R1 y R2 son cada uno independientemente hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono; R3 es hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, y R4 es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, en la que dicho alquilo está sustituido con - uno o dos grupos hidroxilo, o - un grupo NR5R6, o R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R3R4 está representado por - (CH2)n-, en el que n es un número entero de 3, 4, 5 ó 6; R5 y R6 son cada uno independientemente: - hidrógeno, o - un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno,haloalquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoílo, urea, amidinilo y tiol, o - un cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, o - cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquil- hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y alquiltio, o R5 y R6 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R5R6 está representado por -(CH2)m-, en el que m es un número entero de 3, 4, 5 ó 6; y X es CH o N.

Description

Inhibidores de N-[5-[[[5-alquil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
R es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, y
R_{4} es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, en el que dicho alquilo está sustituido con
-
uno o dos grupos hidroxilo, o
-
un grupo NR_{5}R_{6}, o
R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número entero de 3, 4, 5 ó 6;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente:
-
hidrógeno, o
-
un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoílo, urea, amidinilo y tiol, o
-
un cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, o
-
cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquilhidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y alquiltio,
o R_{5} y R_{6} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R_{5}R_{6} está representado por -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 3, 4, 5 ó 6;
y
X es CH o N.
Los compuestos de fórmula I son particularmente útiles como potentes inhibidores de la proteína cinasa y son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, alopecia inducida por la quimioterapia y enfermedad cardiovascular.
El documento WO-99/24416 da a conocer compuestos de aminotiazoles para los que se reivindican propiedades de inhibición de cinasas dependientes de ciclinas. Los compuestos según el documento WO-99/24416 varían en estructura, pero todos contienen un anillo de aminotiazol central 2-amino,5-tio sustituido (en el que el sustituyente 5-tio puede estar opcionalmente oxidado hasta el nivel de sulfóxido o sulfona). Tal como se representa por la fórmula general (I), la cadena conectada al anillo de aminotiazol por medio de su sustituyente 5-tio termina en un grupo arilo o heteroarilo.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos, y métodos de uso de tales compuestos.
A continuación se enumeran definiciones de diversos términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos tal como se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva (a menos que por el contrario se limiten en casos específicos) bien individualmente o bien como parte de un grupo mayor.
El término "alquilo" o "alq" se refiere a un radical derivado de un alcano monovalente (hidrocarburo) que contiene desde 1 hasta 12, preferiblemente de 1 a 6, y más preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se defina lo contrario. Un grupo alquilo es un grupo hidrocarbonado saturado, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido. Cuando está sustituido, los grupos alquilo pueden estar sustituidos con hasta cuatro grupos de sustituyentes, R_{7} tal como se define, en cualquier punto de unión disponible. Cuando se dice que el grupo alquilo está sustituido con un grupo alquilo, se utiliza de manera intercambiable con "grupo alquilo ramificado". A modo de ejemplo, tales grupos no sustituidos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, y similares. Sustituyentes a modo de ejemplo pueden incluir, pero sin limitarse a, uno o más de los siguientes grupos: halógeno (tal como F, Cl, Br o I), haloalquilo (tal como CCl_{3} o CF_{3}), alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoílo, urea, amidinilo o tiol.
El cicloalquilo es una especie de alquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sin dobles enlaces alternos o resonantes entre los átomos de carbono. Puede contener desde 1 hasta 4 anillos. A modo de ejemplo, tales grupos no sustituidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. Sustituyentes a modo de ejemplo incluyen uno o más de los siguientes grupos: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio.
Los términos "alcoxilo" o "alquiltio", tal como se utilizan en el presente documento, indican un grupo alquilo tal como se describió anteriormente unido por un enlace de oxígeno (-O-) o un enlace de azufre (-S-), respectivamente.
El término "alquiloxicarbonilo", tal como se utiliza en el presente documento, indica un grupo alcoxilo unido por un grupo carbonilo. Un radical alcoxicarbonilo está representado por la fórmula: -C(O)OR_{8}, en la que el grupo R_{8} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado.
El término "alquilcarbonilo" se refiere a un grupo alquilo unido por un grupo carbonilo.
El término "alquilcarboniloxilo", tal como se utiliza en el presente documento, indica un grupo alquilcarbonilo que está unido por un enlace de oxígeno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I que son adecuadas para su uso en los métodos y composiciones de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, sales formadas con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, ácido hidroximetanosulfónico, bromuro de hidrógeno, ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico y otros varios, por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares. Además, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden formarse con metales alcalinos, tales como sodio, potasio y litio; metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio; bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, tributilamina, y piridinas y similares; y aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se consideran o bien en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos según la invención abarca todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Abarca muy particularmente las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racémicas pueden resolverse mediante métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación mediante cromatografía quiral en columna. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos mediante métodos convencionales tales como, por ejemplo, formación de sales con un ácido ópticamente activo seguido de cristalización.
Todos los isómeros configuracionales de compuestos de la presente invención se consideran o bien en mezcla o bien en forma pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos de la presente invención abarca muy particularmente tanto isómeros cis como trans de anillos de cicloalquilo.
Debe entenderse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de fórmula I también están dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden estar en forma libre o como hidrato, y pueden obtenerse mediante métodos ejemplificados por los siguientes esquemas.
Generalmente, los compuestos de fórmula I pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 1, haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula III en presencia de un reactivo de acoplamiento, tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o 1,3-diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de una base.
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula I también pueden prepararse, tal como se muestra en el esquema 2, haciendo reaccionar una amina de fórmula II con un ácido carboxílico de fórmula IV en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como clorhidrato de 1,3-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida para formar un compuesto intermedio de fórmula V, y haciendo reaccionar el compuesto intermedio con una amina de fórmula VI.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 2
3
Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es hidrógeno, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 3, haciendo reaccionar un ácido carboxílico de fórmula VII con cloruro de oxalilo para formar un producto intermedio de cloruro de ácido, haciendo reaccionar el producto intermedio de cloruro de ácido con una amina de fórmula II para formar un producto intermedio de aldehído de fórmula VIII, y haciendo reaccionar el producto intermedio de aldehído con una amina de fórmula VI en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio.
\newpage
Esquema 3
4
Los compuestos de fórmula I, en la que R_{2} es alquilo, pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 4, haciendo reaccionar un aldehído de fórmula VIII con un bromuro de alquilmagnesio de fórmula IX para formar un alcohol de fórmula X, haciendo reaccionar el alcohol de fórmula X con cloruro de tionilo para formar un cloruro de fórmula XI, y haciendo reaccionar el compuesto de cloruro con una amina de fórmula VI.
\newpage
Esquema 4
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los ejemplos proporcionados en el presente documento describen métodos adicionales para la preparación de los compuestos de fórmula I de la presente invención.
Las aminas de partida de fórmula II pueden prepararse tal como se muestra en el esquema 5. Una alfa-bromocetona de fórmula XII puede hacerse reaccionar con azida sódica en un disolvente tal como dimetilformamida para proporcionar el derivado de cetona-azido XIII, que se reduce por un agente reductor, tal como hidrógeno en presencia de paladio sobre un catalizador de carbono o trifenilfosfina, para proporcionar la aminocetona XIV. Alternativamente, el compuesto XIV puede prepararse haciendo reaccionar la alfa-bromocetona de fórmula XII con hexametilentetramina en un disolvente tal como acetona para dar el compuesto de fórmula XV, que se hidroliza por un medio ácido tal como ácido clorhídrico en etanol. Los compuestos de fórmula XIV pueden acilarse por un agente tal como cloruro de 2-cloroacetilo para proporcionar amidas de fórmula XVI. Las amidas de fórmula XVI se ciclan para dar oxazoles de 2-clorometilo de fórmula XVII, usando un agente de deshidratación tal como oxicloruro de fósforo en tolueno o reactivo de Burgess en tetrahidrofurano. La reacción de los oxazoles de clorometilo de fórmula XVII con tiourea en un disolvente tal como etanol proporciona los derivados de tiourea XVIII, que pueden hacerse reaccionar con 5-bromo-2-aminotiazol en presencia de una base tal como hidróxido de sodio en alcohol para dar las aminas de fórmula II. Alternativamente, la reacción de los derivados de oxazol de clorometilo de fórmula XVII con 5-tiocianato-2-aminotiazol, en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, proporciona los compuestos de fórmula II.
Esquema 5
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
Esquema 5 (continuación)
7
Los compuestos de fórmula I preferidos son aquellos en los que:
R es terc-butilo;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
8
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-; y
X es CH o N.
Un primer grupo de compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos de fórmula Ia
9 
\vskip1.000000\baselineskip
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\vskip1.000000\baselineskip
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-.
Un segundo grupo de compuestos más preferidos de esta invención son aquellos de fórmula Ib
\vskip1.000000\baselineskip
11 
\vskip1.000000\baselineskip
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\vskip1.000000\baselineskip
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-.
Un tercer grupo de compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos de fórmula Ic
13
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
14
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-.
Un grupo de los compuestos más preferidos de esta invención son aquellos de fórmulas Ia, Ib y Ic, en las que R_{4} es distinto de hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I particularmente útiles en los métodos de esta invención incluyen:
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)amino]etil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]etil]bencenoacetamida;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida;
y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos según la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de fórmula I son inhibidores de proteínas cinasas, tales como las cinasas dependientes de ciclina (cdks), por ejemplo, cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 y cdk8. Se espera que los compuestos novedosos de fórmula I sean útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cáncer, inflamación, artritis, enfermedad de Alzheimer y enfermedad cardiovascular. Estos compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones fúngicas sistémicas y tópicas.
Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero no limitándose a) los siguientes:
- carcinoma, incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cuello del útero, glándula tiroidea, próstata y piel;
- tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett;
- tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica;
- tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; y
- otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, neuroblastoma y glioma.
Normalmente, debido al papel clave de las cdks en la regulación de la proliferación celular, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles, que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier enfermedad que muestre una proliferación celular anómala, por ejemplo, neurofibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis tras angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria intestinal, rechazo de transplantes, angiogénesis y choque endotóxico.
Los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, tal como se sugirió por el reciente hallazgo de que la cdk5 participa en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, 117, 741-749 (1995)).
Los compuestos de fórmula I también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, por ejemplo, proteína cinasa C, her2, rafl, MEK1, MAP cinasa, receptor del EGF (factor de crecimiento epidérmico), receptor del PDGF (factor de crecimiento derivado de las plaquetas), receptor del IGF (factor de crecimiento insulínico), PI3 cinasa, weel cinasa, Src, Abl, VEGF, y lck, y por tanto ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas a otras proteínas cinasas.
Los compuestos de fórmula I también inducen o inhiben apoptosis, un proceso de muerte celular fisiológica crítico para el desarrollo normal y la homeostasis. Las alteraciones de las rutas apoptóticas contribuyen a la patogenia de una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I como moduladores de apoptosis serán útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades humanas con aberraciones en la apoptosis, incluyendo cáncer (particularmente, pero sin limitarse a, linfomas foliculares, carcinomas con mutaciones de p53, tumores dependientes de hormonas de mama, próstata y ovario, y lesiones precancerígenas tales como poliposis adenomatosa familiar), infecciones víricas (incluyendo, pero sin limitarse a, virus herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus), enfermedades autoinmunitarias (incluyendo, pero sin limitarse a, lupus sistémico eritematoso, glomerulonefritis mediada inmunológicamente, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedades inflamatorias intestinales y diabetes mellitus autoinmunitaria), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero sin limitarse a, enfermedad de Alzheimer, demencia asociada al SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentaria, atrofia muscular espinal y degeneración cerebelosa), SIDA, síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, lesión isquémica asociada a infartos de miocardio, accidente cerebrovascular y lesión por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxinas o alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero sin limitarse a, anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo, pero sin limitarse a, osteoporosis y artritis), rinosinusitis sensible a aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades renales y dolores asociados al cáncer.
Además, los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por quimioterapia o mucositis. En el tratamiento de la alopecia inducida por quimioterapia, el compuesto de fórmula I se aplica preferiblemente por vía tópica en forma de un medicamento tal como un gel, una disolución, una dispersión o una pasta.
Los compuestos de esta invención pueden utilizarse en combinación con tratamientos anticancerígenos conocidos, tales como tratamiento con radiación o con agentes citostáticos y citotóxicos incluyendo, pero sin limitarse a, agentes estabilizantes de microtúbulos, agentes perturbadores de microtúbulos, agentes alquilantes, antimetabolitos, epidofilotoxina, una enzima antineoplásica, un inhibidor de la topoisomerasa, procarbazina, mitoxantrona, complejos de coordinación de platino, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores del crecimiento, agentes terapéuticos hormonales/antihormonales, factores de crecimiento hematopoyéticos, y similares.
Las clases de agentes anticancerígenos que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de fórmula I de esta invención incluyen, pero sin limitarse a, la familia de fármacos de la antraciclina, fármacos de la vinca, las mitomicinas, las bleomicinas, los nucleósidos citotóxicos, los taxanos, los epotilones, discodermolida, la familia de fármacos de la pteridina, diinenos, inhibidores de la aromatasa y las podofilotoxinas. Miembros particulares de estas clases incluyen, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, 7-O-metiltiometilpaclitaxel (dado a conocer en el documento U.S. 5.646.176), 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloxicarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoxicarbonilpaclitaxel (dado a conocer en el documento WO 01/56565), C-4-metil carbonato-paclitaxel (dado a conocer en el documento WO 94/14787), epotilona A, epotilona B, epotilona C, epotilona D, desoxiepotilona A, desoxiepotilona B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona (dado a conocer en el documento WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2- (aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroxi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioxabiciclo[14,1,0]heptadecano-5,9-diona (dado a conocer en el documento U.S. 6.262.094), doxorubicina, carminomicina, daunorubicina, aminopterina, metotrexato, metopterina, dicloro-metotrexato, mitomicina C, porfiromicina, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, gemcitabina, citosina arabinosido, podofilotoxina o derivados de podofilotoxina tales como etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido, melfalano, vinblastina, vincristina, leurosidina, vindesina, leurosina, y similares.
Otros agentes anticancerígenos útiles que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitarse a, estramustina, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, bleomicina, tamoxifeno, ifosamida, melfalano, hexametilmelamina, tiotepa, citarabina, idatrexato, trimetrexato, dacarbazina, L-asparaginasa, camptotecina, CPT-11, topotecán, ara-C, bicalutamida, flutamida, leuprolida, derivados de piridobenzoindoles, interferonas, interleucinas y similares. Además, los compuestos de esta invención pueden utilizarse en combinación con inhibidores de la proteína farnesil transferasa, tales como aquellos descritos en el documento U.S. 6.011.029; agentes antiangiogénicos tales como angiostatina y endostatina; inhibidores de la cinasa tales como anticuerpos específicos frente a her2; y moduladores de la transactivación de p53.
Si se formula como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito más adelante y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosificación aprobado. Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse secuencialmente, en cualquier orden, con agentes anticancerígenos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más componente(s) farmacéuticamente aceptables adicionales, tales como alumbre, estabilizantes, agentes antimicrobianos, tampones, agentes colorantes, agentes aromatizantes y similares. Los compuestos y las composiciones de esta invención pueden administrarse por vía oral o parenteral, incluyendo las vías de administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica.
Para uso oral, los compuestos y composiciones de esta invención pueden administrarse, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, o como disoluciones o suspensiones. En el caso de comprimidos para uso oral, los vehículos que normalmente se utilizan incluyen lactosa y almidón de maíz, y normalmente se añaden agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Para administración oral en forma de cápsulas, los vehículos útiles incluyen lactosa y almidón de maíz. Cuando las suspensiones acuosas se utilizan para la administración oral, normalmente se añaden agentes emulsionantes y/o de suspensión. Además, pueden añadirse agentes edulcorantes y/o aromatizantes a las composiciones orales. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, normalmente se utilizan disoluciones estériles del (de los) principio(s) activo(s), y el pH de las disoluciones debe ajustarse y tamponarse adecuadamente. Para el uso intravenoso, la concentración total del (de los) soluto(s) debe controlarse con el fin de convertirse en la preparación isotónica.
El médico que prescribe determinará normalmente las dosis diarias para la administración a seres humanos de los compuestos de esta invención, variándose generalmente las dosis según la edad, peso, vía de administración y respuesta del paciente, además de la gravedad de los síntomas del paciente. Un compuesto de fórmula I de esta invención se administra preferiblemente a seres humanos en una cantidad de desde aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, más preferiblemente de desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y lo más preferido de desde aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día.
Ensayo de cinasa de cdc2/ciclina B1
Se determinó la actividad cinasa de cdc2/ciclina B1 mediante la monitorización de la incorporación de ^{32}P en histona HI. La reacción consistió en 50 ng de GST-cdc2 expresado por baculovirus, 75 ng de GST-ciclina B1 expresada por baculovirus, 1 \mug de histona HI (Boehringer Mannheim), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón cinasa (Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 1 mM, DTT 0,5 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se paró mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas Unifilter GF/C (Packard) usando un colector Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCount (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)).
Ensayo de cinasa de cdk2/ciclina E
Se determinó la actividad cinasa de cdk2/ciclina E mediante la monitorización de la incorporación de ^{32}P en la proteína de retinoblastoma. La reacción consistió en 2,5 ng de GST-cdk2/ciclina E expresada por baculovirus, 500 ng de proteína GST-retinoblastoma producida por bacterias (aa 776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón cinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 30 minutos y después se paró mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas Unifilter GF/C (Packard) usando un colector Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCount.
Actividad de cinasa de cdk 4/ciclina D1
Se determinó la actividad cinasa de cdk4/ciclina D1 mediante la monitorización de la incorporación de ^{32}P en la proteína de retinoblastoma. La reacción consistió en 165 ng de GST-cdk4 expresado por baculovirus, 282 ng de ciclina D1 con cola S expresada por bacterias, 500 ng de proteína GST-retinoblastoma producida por bacterias (aa 776-928), 0,2 \muCi de ^{32}P \gamma-ATP y ATP 25 \muM en tampón cinasa (Hepes 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, EGTA 5 mM, DTT 2 mM). La reacción se incubó a 30ºC durante 1 hora y después se paró mediante la adición de ácido tricloroacético (TCA) frío hasta una concentración final del 15% y se incubó en hielo durante 20 minutos. La reacción se recogió en placas Unifilter GF/C (Packard) usando un colector Packard Filtermate Universal, y los filtros se contaron en un contador de centelleo líquido de 96 pocillos Packard TopCount (Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272, 30:18869-18874).
Con el fin de permitir un mayor entendimiento de la invención, los siguientes ejemplos se representan principalmente con el fin de ilustrar detalles más específicos de la misma. El alcance de la invención no debe considerarse como limitado por los ejemplos, sino que abarca el contenido total definido en las reivindicaciones.
Ejemplo de referencia 1
Preparación de 4-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
15
A. 1-Azido-3,3-dimetil-2-butanona
16
Se combinó 1-bromo-3,3-dimetil-2-butanona (199,07 g, 1,115 mol, 1 eq) en 1,785 L de acetona con azida sódica (93,9 g, 1,444 mol, 1,3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (ta) durante 27,5 h. La suspensión resultante se filtró y se lavó con acetona (3 x 150 mL). El filtrado se concentró a vacío para proporcionar 154,3 g (98,4%) de 1-azido-3,3-dimetil-2-butanona. HPLC: 83,85% a 2,57 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
B. Clorhidrato de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanona
17
Se combinó 1-azido-3,3-dimetil-2-butanona (400 g, 1,254 mol, 1 eq) en 2 L de etanol con HCl acuoso 12 N (439 mL, 5,26 mol, 4,2 eq). La mezcla de reacción se agitó a 75ºC durante 1 h y después se dejó enfriar hasta ta. La suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró a vacío y se añadió alcohol isopropílico. La disolución se filtró de nuevo. La adición de 1,2 L de éter provocó la precipitación del material deseado en la disolución. El material se filtró, se lavó con éter (2 x 300 mL), y se secó a vacío a 50ºC durante la noche para proporcionar 184,1 g (97%) de clorhidrato de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanona.
C. N-Cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona
18
Se disolvió clorhidrato de 1-amino-3,3-dimetil-2-butanona (130,96 g, 0,8637 mol, 1 eq) en 3,025 L de CH_{2}Cl_{2} bajo N_{2} a -5ºC. Se añadió trietilamina (301 mL, 2,16 mol, 2,5 eq) seguida de cloruro de cloroacetilo (75,7 mL, 0,450 mol, 1,1 eq) en 175 mL de CH_{2}Cl_{2}. La suspensión resultante se agitó a de -5 a -10ºC durante 2 h. Se añadió agua (1,575 L) seguida de 175 mL de HCl concentrado. La fase orgánica se lavó una segunda vez con 1,75 L de HCl acuoso al 10%, y después con 500 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 155,26 g (93,8%) de N-cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona. HPLC T.R. (tiempo de retención) = 2,27 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
D. 5-t-Butil-2-clorometiloxazol
19
Se combinó N-cloroacetil-1-amino-3,3-dimetil-2-butanona (180,13 g, 0,9398 mol, 1 eq) con oxicloruro de fósforo (262 mL, 2,8109 mol, 3 eq) bajo N_{2}. La mezcla de reacción se calentó a 105ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta ta y después se extinguió con 1,3 kg de hielo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (1L, después 2 x 500 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (4 x 1 L), que se volvieron a extraer varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado (500 mL) seguido de NaCl acuoso saturado (300 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para dar un aceite marrón. El material bruto se destiló a alto vacío a 100ºC para proporcionar 155,92 g (96%) de 5-t-butil-2-clorometiloxazol. HPLC T.R.= 3,62 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Método alternativo usando el reactivo de Burgess
Como una alternativa puede prepararse 5-t-butil-2-clorometiloxazol haciendo reaccionar una cloroamida adecuada con 2 eq de sal de Burgess (sal interna de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio) en tetrahidrofurano.
E. S-[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tiourea
20
Se combinó 5-t-butil-2-clorometiloxazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 eq) con tiourea (0,76 g, 9,98 mmol,1 eq) bajo N_{2} en 10 mL de etanol absoluto. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se concentró a vacío. La trituración del material bruto resultante con t-butil metil éter proporcionó 2,32 g (93%) de S-[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]-tiourea. HPLC T.R.= 2,05 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm); ^{1}H RMN (d-DMSO): 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
F. 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol
21
Se añadió S-[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tiourea (1,25 g, 5 mmol, 1 eq) a una mezcla de NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 eq), agua (10 mL), tolueno (10 mL) y sulfato de tetrabutilamonio (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 eq). Se añadió bromhidrato de 5-bromo-2-aminotiazol (1,70 g, 5 mmol, 1 eq) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 14,5 h, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua (4 x 10 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar 1,1 g (82%) de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol. HPLC: 86,3% a 2,75 min. (columna C 18 5 m de Phenomenex, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (s a, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
G. 4-(Bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
22
Se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (7,18 g, 34,8 mmol, 1,25 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (7,5 g, 27,8 mmol, 1 eq) y ácido 4-bromometilfenilacético (7,97 g, 34,8 mmol, 1,25 eq) en 175 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó que se calentara hasta ta. Después de 30 min., CL/EM indicó que la reacción estaba completa. La mezcla se filtró y se concentró a vacío sobre 20 g de gel de sílice. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos para proporcionar 11,5 g (83%) de 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida como un sólido amarillo.
En un método de preparación alternativo, se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (13,8 g, 72 mmol, 2 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (2,0 g, 7,42 mmol, 1 eq) y ácido 4-bromometilfenilacético (2,60 g, 11,3 mmol, 1,5 eq) en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) bajo N_{2} a ta. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con 20 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 20 mL). La fase orgánica se lavó entonces con ácido cítrico acuoso al 10%, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. Este material se trituró con éter para proporcionar 3,01 g (84,4%) de 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida. HPLC: T.R.= 3,69 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm); ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,37-7,24 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
H. 4-(Aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
23
Se disolvió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (70% de pureza, 1,05 g, 1,53 mmol, 1 eq) en 40 mL de N,N-dimetilformamida y se enfrió hasta -70ºC. Se añadió amoniaco líquido en exceso (6 mL), y después de sellar el recipiente de reacción, la mezcla se dejó que se calentara hasta ta. Después de 1 h, la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (20 mL) y NaCl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El aceite amarillo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 270 mg (42,4%) de 4-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida. EM: 417 [M+H]^{+}; HPLC T.R.= 3,17 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 2 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)metil]bencenoacetamida
24
A. Ácido 4-formilfenilacético
70
Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (10,075 g, 50 mmol, 1 eq) en 250 mL de tetrahidrofurano anhidro y se enfrió hasta -60ºC. Se añadió fenil-litio (1,8 M en ciclohexano al 70% en éter, 65 mL, 117 mmol, 2,34 eq), y la mezcla de reacción se agitó durante 50 min. a -75ºC. Entonces se añadió terc-butil-litio (1,7 M, 90 mL, 153 mmol, 3,06 eq) y la mezcla de reacción se agitó a -75ºC durante 40 min. antes de dejar que se calentara hasta -45ºC. Después de 35 min., la mezcla de reacción se enfrió hasta -65ºC y se añadieron 10 mL de N,N-dimetilformamida anhidra. Después de 30 min., se añadió acetato de etilo (150 mL) y se añadió HCl acuoso 1 N para llevar el pH de la disolución hasta 10. La fase acuosa se separó, se acidificó con HCl acuoso 6 N, y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material bruto resultante se trituró con éter y hexanos para dar 1,9 g de material de color beige. Se obtuvieron otros 1,2 g de material del filtrado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 3:1:1 de hexanos : acetato de etilo : etanol con ácido acético al 1%. El producto adicional (270 mg) también se obtuvo de las fracciones impuras después de la HPLC preparativa para proporcionar un total de 3,37 g (41%) de ácido 4-formilfenilacético.
B. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida
25
Se añadió lentamente cloruro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 9,1 mL, 18,2 mmol, 3 eq) a una disolución de ácido 4-formilfenilacético (2,0 g, 12,2 mmol, 2 eq) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 5 min. El cloruro de acilo resultante que contenía la mezcla de reacción se trató gota a gota con una disolución de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (1,64 g, 6,09 mmol) y trietilamina (3,2 mL) en diclorometano, y se dejó que se calentara hasta ta durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2} acuosos saturados (220 mL). La fase orgánica se separó, se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado, HCl 0,1 N y NaCl saturado, y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración a vacío dio un aceite marrón que se trituró con una disolución de hexanos/acetato de etilo para proporcionar 1,03 g de sólido amarillento. Se obtuvieron otros 1,02 g de material del filtrado mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50-60% de acetato de etilo en hexanos. Se obtuvo un total de 2,05 g (81%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida. HPLC: 97% a 3,90 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida
26
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida (1,1 g, 2,65 mmol, 1 eq) en 20 mL de tetrahidrofurano y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (1,0 g, 9,7 mmol, 3,7 eq) seguido de ácido acético (1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,6 g, 12,3 mmol, 4,6 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió en metanol y se acidificó con HCl 4 N en dioxano y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en acetato de etilo con trietilamina al 2,7% para proporcionar 530 mg (40%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida como un sólido de color beige. EM: 503 [M+H]^{+}; HPLC: 97% a 3,28 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 3 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)bencenoacetamida
27
Se disolvió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (2,0 g, 4,2 mmol, 1 eq) en 25 mL de N,N-dimetilformamida y se añadió a una disolución de pirrolidina (5,21 mL, 62,4 mmol, 15 eq) en 50 mL de N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 15 min. y después se permitió que se agitara a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con 500 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaCl acuoso saturado y NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C 18, 50 x 500 mm, metanol acuoso al 50-100% durante 30 minutos) seguido de liofilización (2 x HCl acuoso 1 N, 1 x agua) para proporcionar 195 mg (10%) de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)-bencenoacetamida como un sólido amarillo. EM: 471 [M+H]^{+}; HPLC: 97% a 3,17 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 4 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida
28
Se disolvió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (10,47 g, 21,8 mmol, 1 eq) en 100 mL de N,N-dimetilformamida y se añadió a una disolución de etanolamina (19,73 mL, 0,327 mol, 15 eq) en 200 mL de N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 h y se diluyó con 700 mL de acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó secuencialmente con agua y NaHCO_{3} acuoso saturado (4 x 300 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna C 18, 50 x 500 mm, metanol acuoso al 50-100% durante 30 minutos) seguido de liofilización (2 x HCl acuoso 1 N, 1 x agua) para proporcionar 4,8 g (47,8%) de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida como un sólido amarillo. EM: 461 [M+H]^{+}; HPLC: 97% a 3,15 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 5 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida
29
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(formil)bencenoacetamida (0,70 g, 1,68 mmol, 1 eq) en 28 mL de tetrahidrofurano bajo argón. Se añadió 1-(2-aminoetil)pirrolidina (1,0 mL, 7,89 mmol, 4,7 eq) seguida de ácido acético (1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,07 g, 9,28 mmol, 5,5 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15-30% de metanol en acetato de etilo con hidróxido de amonio al 0,6% para proporcionar 602 mg (70%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida. La sal de diclorhidrato puede obtenerse como un sólido esponjoso y de color pálido mediante adición de 2,34 mL de HCl acuoso 1 N y posterior liofilización. EM: 514 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 2,93 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 6 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida
30
A una disolución de 1,1-dimetiletanolamina (1,08 g) en N,N-dimetilformamida (1,25 mL) se añadió a 0ºC una disolución de 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (600 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se purificó mediante HPLC preparativa usando un gradiente de metanol : agua. Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron a vacío y se liofilizaron para proporcionar el producto como base libre. La base libre se trató con ácido clorhídrico en dioxano (4 N, 0,48 mL) y se concentró a vacío para proporcionar la sal de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida (460 mg). HPLC T.R.= 2,66 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm). EM: 489 [M+H]^{+}.
Ejemplo 7 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida
31
A. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-formilbencenoacetamida
32
Se añadió cloruro de oxalilo (2,0 M en CH_{2}Cl_{2}, 21,0 mL, 42,0 mmol, 3,13 eq) durante 20 min. a una disolución de ácido 3-(formil)fenilacético (75%, 3,5 g, 16,0 mmol, 1,2 eq) en CH_{2}Cl_{2} con una cuantas gotas de N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 min. y después se dejó que se calentara hasta ta. Después de 10 min., la mezcla de reacción se concentró a vacío durante 1,5 h a ta. El producto intermedio de cloruro de ácido se disolvió en 60 mL de CH_{2}Cl_{2} y la disolución resultante se añadió durante 40 min. a una disolución de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]-tio]tiazol y trietilamina (5,90 mL, 42,3 mmol, 3,15 eq) en 120 mL de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Se añadió NaHCO_{3} acuoso saturado y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El extracto orgánico se lavó secuencialmente con HCl acuoso 0,05 N y NaCl acuoso saturado, y se secó sobre MgSO_{4}. La fase orgánica se concentró a vacío para proporcionar un aceite marrón que se trituró con éter para dar 5,04 g (90,6%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-formilbencenoacetamida. HPLC: 87% a 3,930 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
B. Clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida
33
Se añadió etanolamina (0,73 mL, 12,1 mmol, 5 eq) a una disolución de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3- (formil)bencenoacetamida (1,0 g, 2,4 mmol, 1 eq) en 60 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo N_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadieron ácido acético (1 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,97 g, 14,0 mmol, 5,8 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 40 min. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-20% de metanol en acetato de etilo con del 0,2-0,4% de hidróxido de amonio. La acidificación con 1,5 mL de HCl acuoso 1 N y posterior liofilización proporcionó 686 mg (57,5%) de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida como un sólido espumoso de color beige. EM: 461 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.= 2,670 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 8 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida
34
Se añadió 3-amino-2,2-dimetil-1-propanol (0,37 g, 3,59 mmol, 5 eq) a una disolución de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-(formil)bencenoacetamida (300 mg, 0,72 mmol, 1 eq) en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo N_{2}. Se añadieron ácido acético (0,5 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,80 g, 3,58 mmol, 5 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h. Se añadió NaHCO_{3} acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-20% de metanol en acetato de etilo con hidróxido de amonio al 0,5% para dar 0,206 g (57%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida. La acidificación con HCl acuoso 1 N y posterior liofilización proporcionó la sal de clorhidrato como un sólido esponjoso blanquecino. EM: 583 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.= 3,38 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo de referencia 9
Preparación de 3-(Aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
35
Se añadió a una disolución de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-(formil)bencenoacetamida (1,51 g, 3,63 mmol) en acetonitrilo (20 mL) bajo atmósfera de nitrógeno, material de t-butilo (1,26 g, 10,7 mmol), seguido de ácido trifluoroacético (0,54 mL) y trietilsilano (1,71 mL, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 h y se diluyó con éter. La disolución orgánica resultante se lavó secuencialmente con disolución saturada de bicarbonato de sodio y disolución saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó hasta la sequedad para dar 2,55 gramos de material bruto. El material bruto se disolvió en diclorometano (35 mL), se enfrió hasta 0ºC y se añadió ácido trifluoroacético (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 3-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (472 mg). EM: 417 [M+H]^{+}; HPLC T.R.= 3,24 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 10 Preparación de clorhidrato de 4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
36
Se añadió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (2,0 g, 4,16 mmol, 1 eq) a 3-amino-1,2-propanodiol (5,0 mL, 64,5 mmol, 15,5 eq) en una mezcla de 20 mL de N,N-dimetilformamida y 40 mL de tetrahidrofurano anhidro a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 5 h y se concentró a vacío. La mezcla se diluyó con 160 mL de acetato de etilo y se lavó dos veces con LiCl acuoso al 10% y una vez con NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 15% en acetato de etilo con hidróxido de amonio al 0,8% para dar 1,08 g (49,3%) de 4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida. La acidificación con HCl acuoso 1 N y posterior liofilización proporcionó la sal de clorhidrato como un sólido de color beige. EM: 491 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.= 2,53 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 11 Preparación de clorhidrato N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroxi- metil)etil]amino]-metil]bencenoacetamida
37
Se disolvió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (1,0 g, 2,08 mmol, 1 eq) en 20 mL de N,N-dimetilformamida y se añadió a 2-amino-1,3-propanodiol (2,84 g, 31,2 mmol, 15 eq) en 50 mL de N,N-dimetilformamida a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a ta. La mezcla se diluyó con 500 mL de acetato de etilo y se lavó con NaCl acuoso saturado (2 x 250 mL) y NaHCO_{3} acuoso saturado (3 x 300 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. La acidificación con HCl acuoso 1 N y posterior liofilización proporcionó 790 mg (77,4%) de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida como un sólido amarillo. EM: 491 [M+H]^{+}; HPLC: T.R.= 2,53 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 12 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida
38
Se enfrió 2-amino-1-propanol (1,88 g, 24,97 mmol, 15eq) hasta 0ºC y se añadió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (0,80 g, 1,66 mmol, 1 eq) en 3,75 mL de N,N-dimetilformamida durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC preparativa (columna Sep Tek de 50 x 500 mm, metanol acuoso al 10-100% durante 60 minutos, 45 mL/min., monitorización a 220 nm). La liofilización de las fracciones apropiadas dio 658 mg (83,7%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida. La acidificación con HCl 4 N en dioxano dio la sal de clorhidrato como un sólido blanquecino. EM: 475 [M+H]^{+}; HPLC: 100% a 2,60 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 13 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)amino]etil]bencenoacetamida
39
A. Ácido 4-(2-(etoxicarbonil)vinil)fenilacético
40
Se disolvió ácido 4-bromofenilacético (86,02 g, 0,748 mol, 1 eq) en N,N-dimetilformamida anhidra bajo argón a 0ºC con acrilato de etilo (64 mL, 0,591 mol, 0,79 eq), acrilato de t-butilo (20 mL, 0,136 mol, 0,18 eq), acetato de paladio(II) (1,81 g, 8,06 mmol, 0,01 eq), y trifenilfosfina (4,40 g, 16,7 mmol, 0,022 eq). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (178 mL) durante 40 min. y la mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 17 h. La mezcla se enfrió hasta ta y se diluyó con 1,5 L de HCl acuoso 1 N. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con HCl acuoso 1 N (2 x 1 L), agua (1 L) y NaCl acuoso saturado (0,5 L), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un rendimiento cuantitativo (107,4 g) de ácido 4-(2-(etoxicarbonil)vinil)fenilacético como una mezcla de olefinas cis y trans con éter t-butílico.
B. Ácido 4-formilfenilacético
41
El material bruto de la parte A (107,4 g) se disolvió en una mezcla de 1 L de dioxano con 1 L de agua bajo Ar. Se añadió tetróxido de osmio acuoso (10%, 2,0 g) seguido de peryodato de sodio (209 g, 0,98 mol) y N-óxido de 4-metilmorfolina (2,30 g, 19,6 mmol). Después de 48 h, la mezcla de reacción se burbujeó con argón durante 30 min. y después se agitó durante 47 h más a ta. La mezcla se filtró para eliminar el sólido y se aclaró con 1 L de acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con 1 L de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 L de agua, seguido de 0,5 L de NaOH acuoso 1 N. La fase acuosa se acidificó con 60 mL de HCl concentrado y se extrajo con 1 L de acetato de etilo. Este extracto orgánico se lavó con 0,5 L de agua, 0,5 L de NaCl acuoso saturado, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar 36 g de ácido 4-formilfenilacético como un sólido amarillo.
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida
42
Se combinó ácido 4-formilfenilacético (1,72 g, 10,5 mmol, 1,1 eq) con 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (2,56 g, 9,53 mmol, 1 eq), CH_{2}Cl_{2} (20 mL) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,61 g, 13,6 mmol, 1,3 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1h, se diluyó con 40 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavó secuencialmente con HCl acuoso 1 N (2 x 20 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (20 mL) y NaCl acuoso saturado (2 x 50 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 3,41 g (86%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida.
D. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-hidroxi)etil]bencenoacetamida
43
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formilbencenoacetamida (3,315 g, 7,98 mmol, 1 eq) en 100 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo argón a -78ºC. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3 M en éter, 5,60 mL, 16,8 mmol, 2,1 eq) durante 5 min. y la mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1,75 h. La mezcla de reacción se extinguió con NH_{4}Cl acuoso saturado y se diluyó con 100 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado. La mezcla se extrajo con 250 mL de acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con HCl acuoso 1 N hasta pH 5 y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío para proporcionar 2,87 g (83%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-hidroxi)etil]bencenoacetamida.
E. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida
44
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-hidroxi)etil]bencenoacetamida (0,550 g, 1,27 mmol, 1 eq) en 5,5 mL de tetrahidrofurano anhidro bajo argón a 0ºC. Se añadió cloruro de tionilo (0,102 mL, 1,40 mmol, 1,1 eq) durante 6 min. y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 25 min. La mezcla se diluyó con 300 mL de acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 30 mL) y NaCl acuoso saturado (30 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para proporcionar 533 mg (93%) de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida.
F. Clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)amino]etil]bencenoacetamida
45
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida (480 mg, 1,07 mmol, 1 eq) en 2,5 mL de N,N-dimetilformamida y se añadió durante 7 min a 2-aminoetanol (979 mg, 16,0 mmol, 15 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min. La mezcla se purificó directamente mediante HPLC preparativa (columna Sep Tek de 50 x 500 mm, metanol acuoso al 15-100% durante 50 minutos, 45 mL/min., monitorización a 220 nm). Las fracciones deseadas se concentraron a vacío y se acidificaron con HCl acuoso 1 N. La liofilización dio 220 mg (38%) de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)-amino]etil]bencenoacetamida como un sólido blanquecino. EM: 475 [M+H]^{+}; HPLC: 98% a 2,66 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 14 Preparación de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]etil]bencenoacetamida
46
Se disolvió N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1-cloro)etil]bencenoacetamida (0,60 g, 1,33 mmol, 1 eq) en 3,75 mL de N,N-dimetilformamida y se añadió lentamente a 2-amino-1-propanol (1,50 g, 20,0 mmol, 15 eq) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 20 min., se filtró, y el sólido resultante se purificó mediante HPLC preparativa (columna Sep Tek de 50 x 500 mm, metanol acuoso al 20-100% durante 50 minutos, 49 mL/min., monitorización a 220 nm). Las fracciones deseadas se concentraron a vacío y se acidificaron con HCl acuoso 1 N. La liofilización dio 550 mg (79%) de clorhidrato de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]-etil]bencenoacetamida como un sólido blanco. EM: 489 [M+H]+; HPLC: 98% a 2,70 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 15 Preparación de (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida
47
A. Ácido (S)-2-[4-clorometil]fenilpropiónico
48
Se combinó ácido (S)-2-fenilpropiónico (1,380 g, 9,19 mmol, 1 eq) bajo argón con 7,0 mL de HCl, KCl acuoso al 37% (3,426 g, 45,95 mmol, 5 eq), cloruro de tetrametilamonio (252 mg, 2,30 mmol, 0,25 eq), y paraformaldehído (827 mg, 27,6 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 22 h, se enfrió, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El material se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 540 mg (54% a base de 629 mg de material de partida recuperado) de ácido (S)-2-[4-clorometil] fenilpropiónico (94% de para) como un aceite transparente. e.e = 89%.
B. (S)-4-(Clorometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-\alpha-metilbencenoacetamida
49
Se añadió 1,3-diciclohexilcarbodiimida (617 mg, 2,99 mmol, 1,1 eq) a una mezcla de 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (732 mg, 2,72 mmol, 1 eq) y ácido (S)-2-[4-clorometil]fenilpropiónico (540 mg, 2,72 mmol, 1 eq) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2} a ta bajo argón. Después de 1,5 h, la mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 60% en hexanos para proporcionar 872 mg (71%) de (S)-4-(clorometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-\alpha-metilbencenoacetamida como un sólido espumoso de color blanco.
C. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida
50
Se disolvió (S)-4-(clorometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-\alpha-metilbencenoacetamida (872 mg, 1,94 mmol, 1 eq) en 10 mL de N,N-dimetilformamida bajo argón. Se añadió 2-aminoetanol (1,77 g, 29 mmol, 15 eq) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se concentró a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones deseadas se concentraron a vacío para dar 610 mg (53%) de (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida. La acidificación con HCl acuoso 1 N y la liofilización dio la sal de clorhidrato como un sólido amarillo claro. EM: 475 [M+H]^{+}; HPLC: T.R. = 3,23 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
Ejemplo 16 Preparación de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
51
A. 6-Metil-3-piridinacetato de etilo, N-óxido 
\vskip1.000000\baselineskip
52
Se combinó 6-metil-piridinacetato de etilo (1,20 g, 6,70 mmol, 1 eq) con ácido 3-cloroperoxibenzoico (50%, 2,77 g, 8,03 mmol, 1,2 eq) en 25 mL de CHCl_{3}. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4 h. La mezcla se filtró dos veces a través de una almohadilla de 2 pulgadas de Al_{2}O_{3}, eluyendo con 100 mL de metanol al 10% en CH_{2}Cl_{2}. La concentración a vacío proporcionó 1,29 g (99%) de 6-metil-piridinacetato de etilo, N-óxido.
B. 6-Hidroximetil-3-piridinacetato de etilo
53
Se disolvió 6-metil-3-piridinacetato de etilo, N-óxido (920 mg, 4,71 mmol, 1 eq) en 70 mL de CH_{2}Cl_{2} y se combinó con 2,6-lutidina (5,1 mL, 37,7 mmol, 8 eq) y anhídrido trifluoroacético (4,8 mL, 33 mmol, 7 eq). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 20 min., se enfrió hasta ta y se concentró a vacío. Se añadió etanol absoluto (70 mL) seguido de hidróxido de amonio concentrado (8,4 mL). La mezcla se calentó a 45ºC durante 20 min., se enfrió hasta ta, se concentró a vacío y se diluyó con 120 mL de NaHCO_{3} acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Los extractos orgánicos se lavaron con NaCl acuoso saturado (100 mL), se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 1-2% de metanol en CH_{2}Cl_{2}, dio 611 mg (66%) de 6-hidroximetil-3-piridinacetato de etilo.
C. 6-[[t-Butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacetato de etilo
54
Se disolvió 6-hidroximetil-3-piridinacetato de etilo (500 mg, 2,56 mmol, 1 eq) en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} y se combinó con trietilamina (0,54 mL, 3,84 mmol, 1,5 eq) y t-butilclorodifenilsilano (0,73 mL, 2,82 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 4,5 h. Se añadieron 0,25 mL más de t-butilclorodifenilsilano con N,N-dimetilaminopiridina (31 mg, 0,26 mmol, 0,1 eq). Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con 250 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado (2 x 40 mL) y NaCl acuoso saturado (100 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-25% de acetato de etilo en hexanos dio 795 mg (72%) de 6-[[t-butildifenilsilil]-oxi]metil-3-piridinacetato de etilo.
D. Ácido 6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacético
55
Se disolvió 6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacetato de etilo (786 mg, 1,81 mmol, 1 eq) en 8 mL de metanol y se combinó con NaOH acuoso 1 N (3 mL, 3 mmol, 1,65 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con 50 mL de ácido cítrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 70 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (40 mL) y NaCl acuoso saturado (100 mL), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para proporcionar 691,7 mg (94%) de ácido 6-[[t-butildifenilsil]oxi]metil-3-piridinacético.
E. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6- [[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacetamida
56
Se combinó ácido 6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacético (681 mg, 1,68 mmol, 1 eq) con 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]tiazol (453 mg, 1,68 mmol, 1 eq), CH_{2}Cl_{2} (5 mL), 2,6-lutidina (0,5 mL) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (354,4 mg, 1,84 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 h, se diluyó con 250 mL de acetato de etilo, y se lavó secuencialmente con ácido cítrico acuoso al 5% (2 x 60 mL), NaHCO_{3} acuoso saturado (50 mL) y NaCl acuoso saturado (50 mL). La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 1-9% de metanol en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[t-butildifenilsilil]oxi]metil-3-piridinacetamida (774 mg, 70%).
F. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-hidroximetil-3-piridinacetamida
57
El producto del ejemplo 16, parte E (760 mg, 1,16 mmol, 1 eq) se disolvió en 15 mL de tetrahidrofurano anhidro y se combinó con fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 3 mL, 3,0 mmol, 2,6 eq). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con 100 mL de ácido cítrico acuoso al 5% y se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mL). Los extractos orgánicos se lavaron secuencialmente con NaHCO_{3} acuoso saturado (60 mL) y NaCl acuoso saturado (60 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 6% en CH_{2}Cl_{2}, proporcionó N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-hidroximetil-3-piridinacetamida (411 mg, 85%) como un sólido incoloro. HPLC: 100% a 2,50 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm).
G. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-clorometil-3-piridinacetamida
58
A una disolución de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-hidroximetil-3-piridinacetamida (410 mg) en cloroformo (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (79 uL, 1,8 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min., se diluyó con disolución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con disolución saturada de cloruro de sodio (2 x 30 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío para dar el producto bruto (480 mg), que se purificó mediante cromatografía para dar N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-clorometil-3-piridinacetamida (328 mg, 77%).
H. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida
59
Se añadió a aminoetanol (681 mg) una disolución de N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-clorometil-3-piridinacetamida (325 mg, 0,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta, se diluyó con metanol y se filtró para dar el producto bruto. Se obtuvo N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida después de la purificación mediante HPLC preparativa (248 mg, 72%).
Ejemplo 17 Preparación de clorhidrato de (R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
60
Se disolvió (R)-3-amino-1,2-propanodiol (5,0 g, 54,9 mmol, 10,5 eq) en 50 mL de N,N-dimetilformamida bajo N_{2}. Se añadió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (2,50 g, 5,20 mmol, 1 eq) en pequeñas porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y se lavó con agua y LiCl acuoso al 10%. La fase acuosa se volvió a extraer dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-20% de metanol en acetato de etilo con hidróxido de amonio al 0,5%, proporcionó 1,80 g (65,6%) de (R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida. La acidificación con HCl acuoso 1 N dio la sal de clorhidrato como un sólido esponjoso de color blanco. EM: 491 [M+H]^{+}; HPLC: 98% a 2,54 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm); [\alpha]_{D}^{23}= +0,074º (c. 1,0, metanol).
Ejemplo 18 Preparación de clorhidrato de (S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida
61
Se disolvió (S)-3-amino-1,2-propanodiol (6,3 g, 68,9 mmol, 13,2 eq) en 40 mL de N,N-dimetilformamida bajo N_{2}. Se añadió 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida (2,50 g, 5,20 mmol, 1 eq) en pequeñas porciones y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a ta. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua con hielo y LiCl acuoso al 10%. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10-20% de metanol en acetato de etilo con hidróxido de amonio al 0,6%, proporcionó 1,765 g (69%) de (S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida. La acidificación con HCl acuoso 1 N dio la sal de clorhidrato como un sólido esponjoso de color blanco. HPLC: 98% a 2,54 min. (columna ODS S5 de YMC, 4,6 x 50 mm, metanol acuoso al 10-90% durante 4 minutos que contiene ácido fosfórico al 0,2%, 4 mL/min., monitorización a 220 nm); [\alpha]_{D}^{23}= -8,4º (c. 1,0, metanol).

Claims (31)

1. Compuesto de fórmula I:
62
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono;
R_{3} es hidrógeno o un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, y
R_{4} es un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, en la que dicho alquilo está sustituido con
- uno o dos grupos hidroxilo, o
- un grupo NR_{5}R_{6}, o
R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{n}-, en el que n es un número entero de 3, 4, 5 ó 6;
R_{5} y R_{6} son cada uno independientemente:
- hidrógeno, o
- un radical alquilo que contiene desde 1 hasta 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, haloalquilo, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, carboxilo, alquilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, alquilcarboniloxilo, amino, carbamoílo, urea, amidinilo y tiol, o
- un cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, o
- cicloalquilo que contiene desde 3 hasta 15 átomos de carbono, sustituido por sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, alquilo, alcoxilo, alquil-hidroxilo, amino, nitro, ciano, tiol y alquiltio,
o R_{5} y R_{6} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros, en el que R_{5}R_{6} está representado por -(CH_{2})_{m}-, en el que m es un número entero de 3, 4, 5 ó 6; y
X es CH o N.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que
R es terc-butilo;
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R_{3} es hidrógeno, y
R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
63
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-;
y X es CH o N.
3. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ia
64
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y
R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
65
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-.
4. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ib
66
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
67
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-.
5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula Ic
68
y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que
R_{1} y R_{2} son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; y
R_{3} es hidrógeno, y
R_{4} es -CH_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}OH, -CH(CH_{2}OH)_{2}, -CH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, -CH(CH_{3})CH_{2}OH o
69
o R_{3} y R_{4} se toman junto con el átomo nitrógeno al que está unidos para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros, en el que R_{3}R_{4} está representado por -(CH_{2})_{4}-.
6. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
(S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1-pirrolidinilmetil)bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirrolidinil)etil]amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroxietil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]metil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxietil)amino]etil]bencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroxi-1-metiletil)amino]etil]bencenoacetamida;
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-3-piridinacetamida;
y
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxietil)amino]metil]-\alpha-metilbencenoacetamida; y
sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]metil]bencenoacetamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)amino]metil]-bencenoacetamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es 4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida y sales farmacéuticamente aceptables del mis-
mo.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (R)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (S)-4-[[(2,3-dihidroxipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-bencenoacetamida y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anticancerígeno formulado como una dosis fija.
14. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un modulador de la transactivación de p53 formulado como una dosis fija.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de modulación de apoptosis.
16. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de proteínas cinasas.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cinasas dependientes de ciclina.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdc2 (cdkl).
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk2.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk3.
21. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk4.
22. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk5.
23. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk6.
24. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk7.
25. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de un estado que se puede tratar por medio de inhibición de cdk8.
26. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades proliferativas.
27. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
28. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para el tratamiento de inflamación, enfermedad inflamatoria intestinal o rechazo de transplantes.
29. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 en la producción de un medicamento para el tratamiento de artritis.
30. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastorno asociado a cinasa dependiente de ciclina.
31. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en la producción de un medicamento para el tratamiento de alopecia inducida por quimioterapia, trombocitopenia inducida por quimioterapia, leucopenia inducida por quimioterapia o mucositis.
ES00982481T 1999-12-15 2000-12-07 Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas. Expired - Lifetime ES2241678T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/464,511 US6262096B1 (en) 1997-11-12 1999-12-15 Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US464511 1999-12-15
US616629 2000-07-26
US09/616,629 US6214852B1 (en) 1998-10-21 2000-07-26 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2241678T3 true ES2241678T3 (es) 2005-11-01

Family

ID=27041009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00982481T Expired - Lifetime ES2241678T3 (es) 1999-12-15 2000-12-07 Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6214852B1 (es)
EP (1) EP1240165B1 (es)
JP (1) JP2003525872A (es)
KR (1) KR20020067547A (es)
CN (1) CN1433415A (es)
AT (1) ATE294800T1 (es)
AU (1) AU774381B2 (es)
CA (1) CA2394544A1 (es)
CO (1) CO5251464A1 (es)
CZ (1) CZ20022013A3 (es)
DE (1) DE60019964T2 (es)
DK (1) DK1240165T3 (es)
EE (1) EE200200306A (es)
ES (1) ES2241678T3 (es)
HU (1) HUP0300974A3 (es)
PE (1) PE20010932A1 (es)
PL (1) PL364884A1 (es)
PT (1) PT1240165E (es)
SI (1) SI20975B (es)
TW (1) TWI265930B (es)
UY (1) UY26480A1 (es)
WO (1) WO2001044241A1 (es)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6392053B2 (en) * 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6534531B2 (en) * 2000-04-27 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy
NZ530524A (en) 2001-07-19 2006-12-22 Pharmacia Italia S Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1724270A3 (en) * 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
ES2183734B1 (es) * 2001-08-02 2004-06-16 Consejo Sup. Investigaciones Cientificas Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplasicos.
BR0211626A (pt) * 2001-08-03 2004-08-24 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de doenças, distúrbios, sìndromes e condições
CA2455753A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel 2,4-diaminothiazole derivatives
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
DE10300124A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen
AU2004262369A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008049856A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Methods of treating pain using cdk inhibitors
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
SI2760860T1 (sl) * 2011-09-28 2017-04-26 Euro-Celtique S.A. Derivati dušikove gorčice
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016160617A2 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA3040155C (en) 2016-10-11 2024-01-16 Euro-Celtique S.A. Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
CA1201431A (en) 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
TW205041B (es) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5491157A (en) 1993-05-10 1996-02-13 Eastman Kodak Company Method and composition for the prevention, control and amelioration of soilborne fungi and disease caused thereby
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
JPH10510258A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 藤沢薬品工業株式会社 セフェム化合物およびその医薬用途
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AUPN801196A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and pharmaceutical use thereof
ES2256968T3 (es) 1997-10-27 2006-07-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Also Published As

Publication number Publication date
CO5251464A1 (es) 2003-02-28
EE200200306A (et) 2003-06-16
PL364884A1 (en) 2004-12-27
PE20010932A1 (es) 2001-11-18
CN1433415A (zh) 2003-07-30
DK1240165T3 (da) 2005-08-08
US6214852B1 (en) 2001-04-10
SI20975B (sl) 2006-04-30
ATE294800T1 (de) 2005-05-15
SI20975A (sl) 2003-02-28
HUP0300974A3 (en) 2009-03-30
DE60019964T2 (de) 2006-04-27
HUP0300974A2 (hu) 2003-08-28
EP1240165B1 (en) 2005-05-04
UY26480A1 (es) 2001-07-31
CZ20022013A3 (cs) 2003-03-12
KR20020067547A (ko) 2002-08-22
PT1240165E (pt) 2005-09-30
AU1950601A (en) 2001-06-25
DE60019964D1 (en) 2005-06-09
WO2001044241A1 (en) 2001-06-21
JP2003525872A (ja) 2003-09-02
EP1240165A1 (en) 2002-09-18
AU774381B2 (en) 2004-06-24
TWI265930B (en) 2006-11-11
CA2394544A1 (en) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2241678T3 (es) Inhibidores de n-(5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil) tio)-2-tiazolil)-carboxamida de cinasas dependientes de ciclinas.
US6515004B1 (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
ZA200204349B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.
AU730607B2 (en) Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ES2236034T3 (es) N- (5-(((5-alquil-2-oxazolil)metil)tio)-2-tiazolil carboxamida inhibidores de las cinasas dependientes de ciclina.
SI21099A (sl) N-(5-(((5-alkil-2-oksazolil)metil)tio)-2-tiazolil) karboksamidni inhibitorji ciklin odvisnih kinaz
LT5106B (lt) Nuo ciklinų priklausomų kinazių n-[5-[[[5-alkil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]karboksamido inhibitoriai
ZA200300452B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.