CZ20022013A3 - N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas - Google Patents
N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022013A3 CZ20022013A3 CZ20022013A CZ20022013A CZ20022013A3 CZ 20022013 A3 CZ20022013 A3 CZ 20022013A3 CZ 20022013 A CZ20022013 A CZ 20022013A CZ 20022013 A CZ20022013 A CZ 20022013A CZ 20022013 A3 CZ20022013 A3 CZ 20022013A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- dimethylethyl
- oxazolyl
- thio
- thiazolyl
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 148
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 title claims description 84
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 title claims 4
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 title claims 4
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 title claims 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical class [H]N([H])C(*)=O 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 85
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 52
- -1 2,3-dihydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 49
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 37
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 6
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 claims description 5
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 4
- 101150053721 Cdk5 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101150073031 cdk2 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101150090188 Cdk8 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 101150112625 SSN3 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100150415 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) srb10 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 claims description 2
- STIJEYUQJKAPCD-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[4-[(2-hydroxyethylamino)methyl]phenyl]propanamide Chemical compound C=1C=C(CNCCO)C=CC=1C(C)C(=O)NC(S1)=NC=C1SCC1=NC=C(C(C)(C)C)O1 STIJEYUQJKAPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 claims description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 9
- AZWFNQKHHGQCET-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1CC(N)=O AZWFNQKHHGQCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylacetamide Chemical compound CNC(=O)CC1=CC=CC=C1 RKEXPBCMGJAOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 29
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 29
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 24
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 16
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 14
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 9
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 9
- UNUCZJRZFFSFFA-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC1=CN=C(N)S1 UNUCZJRZFFSFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AGPZPJHWVWZCMG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(C=O)C=C1 AGPZPJHWVWZCMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 5
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LUGZUJZYTRPEDY-UHFFFAOYSA-N 5-tert-butyl-2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=C(CCl)O1 LUGZUJZYTRPEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- RSRBKYJUGOWGEC-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-(4-formylphenyl)acetamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=C(C=O)C=C1 RSRBKYJUGOWGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methylsulfanylbenzene Chemical group CSC1=CC=C(CCl)C=C1 VWVZFHRDLPHBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-oxazole Chemical class ClCC1=NC=CO1 NAOPGVBLRHCPHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWHZELYGAZRGKC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(3,3-dimethyl-2-oxobutyl)acetamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CNC(=O)CCl WWHZELYGAZRGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKWDGHBOMSIRLT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C1=CN=C(C[S+]=C(N)N)O1 Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=C(C[S+]=C(N)N)O1 IKWDGHBOMSIRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 3
- 102100024165 G1/S-specific cyclin-D1 Human genes 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBEXSGXZMFJZSP-ZDUSSCGKSA-N (2s)-n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[4-(chloromethyl)phenyl]propanamide Chemical compound O=C([C@@H](C)C=1C=CC(CCl)=CC=1)NC(S1)=NC=C1SCC1=NC=C(C(C)(C)C)O1 NBEXSGXZMFJZSP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- HDVFPYCWYCXEKW-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-2-oxobutyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)C(=O)CN HDVFPYCWYCXEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXEKPSNTAJVJNI-UHFFFAOYSA-N 1-azido-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CN=[N+]=[N-] CXEKPSNTAJVJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXRGCJOVQVYVNG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)phenyl]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)C=CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 GXRGCJOVQVYVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(CBr)C=C1 WCOCCXZFEJGHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)(C)CO FNVOFDGAASRDQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 4-Bromophenyl acetate Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(Br)C=C1 QOWSWEBLNVACCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108010060385 Cyclin B1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 2
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 2
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100032340 G2/mitotic-specific cyclin-B1 Human genes 0.000 description 2
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108050002653 Retinoblastoma protein Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone A Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 2
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZXIEBDIPWIRGB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyridin-3-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CN=C1 PZXIEBDIPWIRGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- IMWAEPYUXCXDCV-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[6-(chloromethyl)pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=C(CCl)N=C1 IMWAEPYUXCXDCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSEKZEFSVWIZMI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-[6-[(2-hydroxyethylamino)methyl]pyridin-3-yl]acetamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=C(CNCCO)N=C1 FSEKZEFSVWIZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMARXMRTXDPPK-UHFFFAOYSA-N (2-amino-1,3-thiazol-5-yl) thiocyanate Chemical compound NC1=NC=C(SC#N)S1 HUMARXMRTXDPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MCEHFIXEKNKSRW-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[3,5-dichloro-4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=C(Cl)C=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1Cl MCEHFIXEKNKSRW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1,3-thiazol-2-yl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].BrC1=C[NH2+]C(=N)S1 NUSVDASTCPBUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N (S)-hydratropic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRTRUQUJSMFWPD-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CN CRTRUQUJSMFWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,3-dimethylbutan-2-one Chemical compound CC(C)(C)C(=O)CBr SAIRZMWXVJEBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 119413-54-6 Chemical compound Cl.C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DGHHQBMTXTWTJV-BQAIUKQQSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 1h-indolo[7,6-f]quinoline Chemical class C1=CC=C2C3=C(NC=C4)C4=CC=C3C=CC2=N1 SXFWKZNLYYRHMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJWBNUQVZJTJIV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpyridin-3-yl)acetic acid Chemical compound CC1=NC=CC=C1CC(O)=O HJWBNUQVZJTJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQAJOXWTCPIEQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-formylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C=O)=C1 IQAJOXWTCPIEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGPZQLJZWRUFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C(C=O)C=C1 LRGPZQLJZWRUFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRIDBLXNKXWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-2-methylpyridin-3-yl]acetic acid Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC1=CC=C(C(=N1)C)CC(=O)O UQRIDBLXNKXWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTOOANXAAWWQJ-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C=O)C1=CC=CC=C1 DDTOOANXAAWWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)S1 ARHCLXWELPFVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDLFXJYRMABNAT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C)C1=NC(=CC=C1)C Chemical compound C(C)(=O)O.C(C)C1=NC(=CC=C1)C IDLFXJYRMABNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N Epothilone C Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C=C\C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C BEFZAMRWPCMWFJ-JRBBLYSQSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N Epothilone D Natural products O=C1[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC/C(/C)=C/C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C XOZIUKBZLSUILX-SDMHVBBESA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N Leurosidine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-PJXZDTQASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N Mitomycin E Natural products O=C1C(N)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)C3N(C)C3CN12 HRHKSTOGXBBQCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100268648 Mus musculus Abl1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M N,N,N-Trimethylmethanaminium chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)C OKIZCWYLBDKLSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 1
- 102100026379 Neurofibromin Human genes 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 102100033479 RAF proto-oncogene serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150101372 RAF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N ac1l29ym Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-KSNABSRWSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylpropionic acid Natural products OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical class [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N carbonyl diazide Chemical class [N-]=[N+]=NC(=O)N=[N+]=[N-] VQXINLNPICQTLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- WKPZKRWOIZKCDN-WAQYZQTGSA-N ctp-11 Chemical compound Cl.C=1C=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 WKPZKRWOIZKCDN-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N desoxyepothilone B Natural products O1C(=O)CC(O)C(C)(C)C(=O)C(C)C(O)C(C)CCCC(C)=CCC1C(C)=CC1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N epothilone C Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 BEFZAMRWPCMWFJ-QJKGZULSSA-N 0.000 description 1
- XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N epothilone D Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC\C(C)=C/C[C@H]1C(\C)=C\C1=CSC(C)=N1 XOZIUKBZLSUILX-GIQCAXHBSA-N 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000002607 hemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMIGLCITWIQKX-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(5-tert-butyl-1,3-oxazol-2-yl)methylsulfanyl]-1,3-thiazol-2-yl]-2-(3-formylphenyl)acetamide Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CN=C1CSC(S1)=CN=C1NC(=O)CC1=CC=CC(C=O)=C1 NAMIGLCITWIQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 208000001608 teratocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Tato patentová přihláška je částečně pokračováním US patentové přihlášky č. 09/464 511 podané 15. prosince 1999.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
diastereomerů a farmaceuticky přijaa jejich enantiomerů, telných soli, kde
R je alkylová skupina,
Rx a Rz jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina,
R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina a je atom vodíku nebo alkylová skupina substituovaná jednou či více hydroxylovými skupinami nebo jednou skupinou NR__R6 nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R,R4 je skupina -(CH2)-, kde n je celé číslo 3, 4, 5 nebo 6,
Rs a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina nebo Rs a Re spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R R je skupina -(CH ) kde m je celé číslo 3, 4, 5 nebo 6 a
X je skupina CH nebo atom dusíku.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště použitelné jako velice účinné inhibitory protein kinasy a mohou se použít při léčení proliferačních onemocnění, například rakoviny, zánětu a artritidy. Mohou být též použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií a kardiovaskulárního onemocnění.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, farmaceutické prostředky využívající těchto sloučenin a způsoby použití těchto sloučenin.
Následuje seznam definic různých pojmů .použitých pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice se vztahují k těmto pojmům tak, jak se používají v celém popisu (pokud se neomezují jinak ve zvláštních případech), užívaným bud' samostatně nebo jako části názvů větších skupin.
Pojem alkylová skupina nebo alk se týká monovalentní alkanové (uhlovodíkové) skupiny obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, přednostně od 1 do 6 a ještě lépe od 1 do 4 atomů uhlíku, pokud se nedefinuje jinak. Alkylová skupina je případně substituovaná skupina nasyceného uhlovodíku s přímým rozvětveným či cyklickým řetězcem. Pokud je substituovaná, mohou se alkylové skupiny substituovat až čtyřmi substituenty R připojenými v kterémkoliv dostupném místě pro připojení. Pokud se popisuje, že je alkylová skupina substituovaná některou alkylovou skupinou, lze toto označení navzájem zaměňovat s pojmem rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terc-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu a podobně. Příklady substituentů mohou zahrnovat, avšak bez omezení, jednu či dvě z následujících skupin: atom halogenu (jako je atom fluoru, chloru, bromu, jodu), haloalkylovou skupinu (jako je CC13 nebo CF3), alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, alkylkarbonyloxyskupinu, aminoskupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu močoviny nebo thiolu. Alkylové skupiny, jak se zde definují, mohou též obsahovat jednu či více dvojných vazeb mezi atomy uhlíku nebo jednu či více trojných.vazeb mezi atomy uhlíku.
Cykloalkylová skupina je typ alkylové skupiny obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku bez střídavých dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Může obsahovat od 1 do 4 kruhů. Příklady
fí takových nesubstituovaných skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, ® cyklohexylovou skupinu atd. Příklady substituentů zahrnují jednu či více z následujících skupin: atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylhydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thioskupina a/nebo alkylthioskupina.
Pojmy alkoxy skupina nebo alkyl thioskupina , jak se zde užívají, označují alkylovou skupinu, jak se popisuje výše, vázanou prostřednictvím atomu kyslíku (-0-) nebo síry (-S-).
Pojem alkyloxykarbonylová skupina, jak se zde užívá, označuje alkoxyskupinu vázanou prostřednictvím karbonylové skupiny. Alkoxykarbonylová skupina je skupina obecného vzorce -C(O)ORe, ve kterém Re je přímá či rozvětvená alkylová skupina.
·< Pojem alkylkarbonylová skupina, jak se zde užívá, se týká alkylové skupiny vázané prostřednictvím karbonylové f,9» skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina, jak se zde užívá, označuje alkylkarbonylovou skupinu vázanou prostřednictvím « atomu kyslíku.
r
T Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro použití ve způsobech a přípravcích podle tohoto vynálezu, zahrnují, avšak bez omezení, soli tvořené s řadou organických a anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina hydroxymethansulfonová, kyselina bromovodíková, kyselina methansulfonová,
| • | • | • · | ·· *· | |
| • | • | • | • | • · · |
| • | • | • | • | • · · |
| • · · | • · · | • · · · · · |
fi kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová, kyselina benzensulfonová, kyselina to> luensulfonová a řadu dalších solí, jako jsou například nitráty, fosfáty, boráty, tartaráty citráty^ sukcináty, bezoáty, askorbáty, salicyláty a podobně. Dále se mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium,
Λ s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, s orgaI nickými bázemi, jako je dicykohexylamin, tributylamin a pyridiny a podobně a aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Veškeré stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu se uvažují buď ve směsi nebo jako čisté či v podstatě čisté formy. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje veškeré možné stereoisomery a jejich směsi. Zvláště konkrétně zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery o udané aktivitě. Racemické formy lze rozdělit fyzikálními způsoby, jako je například frakční krystalizace, separace nebo krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografii. Jednotlivé optické isomery lze obdržet z racemátů konvenčními způsoby, jako je například vytvoření soli s některou opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizaci.
j- Veškeré konfigurační isomery sloučenin podle tohoto f
vynálezu se uvažují bud ve směsi nebo v čisté či v podstatě !
čisté formě. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zejména konkrétně zahrnuje isomery cis a trans cykloalkylových kruhů.
Je třeba si uvědomit, že solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I patří rovněž do obsahu tohoto
vynálezu. Způsoby solvatace jsou v oboru dobře známy. V souladu s tím mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu ve volné formě nebo ve formě hydrátu a mohou se obdržet způsoby, jejichž příklady se popisují v následujících schématech.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou obecně připravit, jak ukazuje schéma 1, reakcí aminu obecného vzorce II ]s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III za přítomnosti spojovacího prostředku, jako je l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimíd ve formě hydrochloridu nebo 1,3-dicyklohexylkarbodiimid, případně za přítomnosti báze.
Schéma 1 ί-
(CH3)2N(CH2)3N=C=NC2H5· HCl
α)
Sloučeniny obecného vzorce I lze též připravit, jak ukazuje schéma 2, reakcí aminu obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV za přítomnosti spojovacího prostředku, jako je 1,3-dicyklohexylkárbodiimid nebo hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu s vytvořením meziproduktu,obecného vzorce V a reakcí tohoto meziproduktu s aminem obecného vzorce VI.
%.·
(Y = Cl, 3Γ či I) C6H1iN=C=NC6H11 '
NHR3R4 (VI)
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých je atom vodíku, lze připravit, jak ukazuje schéma 3, reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce VII s oxalylchloridem s vytvořením meziproduktu chloridu kyseliny, reakcí tohoto chloridu kyseliny s aminem obecného vzorce II s vytvořením aldehydového meziproduktu obecného vzorce VIII a reakcí tohoto aldehydového meziproduktu s aminem obecného vzorce VI za přítomnosti redukčního prostředku, jako je natrium-triacetoxyborohydrid.
Schéma 3
(VID
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 je alkylová skupina, se mohou připravit, jak ukazuje schéma 4 reakcí aldehydu obecného vzorce VIII s alkylmagnesium-bromidem obecného vzorce IX s vytvořením alkoholu obecného vzorce X, reakcí alkoholu obecného vzorce X s thionylchloridem s vytvořením chloridu obecného vzorce XI a reakcí této chlorido(·.
i vé sloučeniny s aminem obecného vzorce VI.
Schéma 4
.'.A V
'ť
Dále příklady, které se zde poskytuji, popisují další způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I podle tohoto
| • 4 4 · | 44 4· 44 • 4 4 4 • · 4 4 |
vynálezu.
·*ι
Výchozí aminy obecného vzorce II lze připravit, jak ukazuje schéma 5. α-Bromketon obecného vzorce XII může reagovat s azidem sodným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, s obdržením azidoketonového derivátu XIII, který se redukuje redukčním prostředkem, jako je vodík, za přítomnosti palladia na uhlíku jako katalyzátoru, nebo trifenylfosfin, s obdržením aminoketonu XIV. Sloučenina XIV se může alternativně připravit reakcí α-bromketonu obecného vzorce XII s hexamethylentetraminem v rozpouštědle, jako je aceton, s obdržením sloučeniny obecného vzorce XV, která se hydrolyzuje kyselým prostředím, jako je kyselina chlorovodíková v ethanolu. Sloučeniny obecného vzorce XIV se mohou acylovat prostředkem, jako je 2-chloracetylchlorid, s obdržením amidů obecného vzorce XVI. Amidy obecného vzorce XVI se cyklizují na 2-chlormethyloxazoly obecného vzorce XVII s použitím dehydratačního prostředku, jako je oxychlorid fosfority v toluenu, nebo Burgessovo činidlo v tetrahydrofuranu. Reakce chlormethyloxazolů obecného vzorce XVII s thiomočovinou v rozpouštědle, jako je ethanol, poskytuje thiomočovinové deriváty XVIII, které mohou reagovat s 5-brom-2-aminothiazolem za přítomnosti báze, jako je hydroxid v alkoholu, s obdržením aminů obecného vzorce II. Alternativně poskytuje reakce chlořmethyloxazolových derivátů obecného vzorce XVII s 5-thiokyanáto-2-aminothiazolem za přítomnosti redukčního prostředku, jako je natrium-borohydrid, sloučeniny obecného vzorce II.
Schéma 5 • · · ·* ·· • ♦· ···· · · ·
VjVí'·' '
Preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, ve kterých
R je terc-butylová skupina, a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku; a je atom vodíku, skupina -CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,
3 22 ' 22 ' 3 22 '
-CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH{CH3)CH2OH nebo
-CH2CH2N
nebo R3 a R^ spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH ) - a
X je skupina CH nebo atom dusíku.
První skupina preferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) .
a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a R^ je atom vodíku, skupina -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH_OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH nebo
-ch2ch2n
nebo R3 a R4 spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojuji, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3 R4 j® skupina -(CH ) -.
Druhou skupinou preferovanějších sloučenin podle to-
·· hoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb
(lb) a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a R4 je atom vodíku, skupina -CH CÍCH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,
3 2 2 1 2 2 ’ ' 3 ’ 2 2 ř
-CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH nebo
-ch2ch2n:
nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -.(CH ) -.
Třetí skupinou preferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ic
A' • ·
4 4 4 *
• · » • ·
4 <4 4 4 ·· 44 44 · « · 9 • · φ « • · « · 0 • · · · ·· ·· ·· ·<*Μ
#· (lc) a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých Ri a r2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a je atom vodíku, skupina -CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH, -CH(CH OH) , -CH CH(OH)CH OH, -CH(CH )CH OH nebo
2 2 2 3 2
-ch2ch2n
nebo R a R
4 spolu s atomem dusíku, ké kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH )^-.
Skupinou nejpreferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecných vzorců Ia, Ib a lc, ve kterých R^ je substituent jiný než atom vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou zvláště použitelné ve způsobech podle tohoto -vynálezu, zahrnují sloučeniny podle následujícího seznamu:
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl] amino]methyl]benzenacetamid,
4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid, (R) -4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid, (S) -4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid,
4-(aminomethy1)-N-[5-[ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(l,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzenacetamid,
N-[5 -[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]methyl]benzenacetamid, v
»· ·· ··
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid,
3-(aminomethyl)-N-[5- [ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid,
N-[5- [[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]ethyl]benzenacetamid, (aS)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-a-benzenacetamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -6-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-3-pyridinacetamid a
| • | • | • | * · · · · · |
| • | • | • | 9 · · · |
| • | • · | • | • · · 9 · |
| • | • | • | • · · · |
| • · · | • 9 · |
, N- [5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4- [ [ (2-hydroxyethyl) amino]methyl] -a-methylbenzenacetamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti, zejména v tom směru, že tyto sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory protein kinas, jako jsou cyklm-dependentni kinasy (cdk) , například cdc2 (cdkl) , cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 a cdk8. Předpokládá se, že nové sloučeniny obecného vzorce I budou použitelné při léčení proliferačních onemocnění, jako je rakovina, zánět, artritida, Alzheimerova choroba a kardiovaskulární onemocněni. Tyto sloučeniny mohou být též použitelné při léčení lokálních a systémových mykotických onemocnění.
Konkrétněji lze tyto sloučeniny použít při léčení řady typů rakoviny včetně (avšak bez omezení) následujících:
í
- karcinomu včetně karcinomu močového měchýře, prsu, kolonu, x ledvin, jater, plic, vaječníků, slinivky břišní, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže,
- hemopoetických tumorů lymfoidní linie včetně leukémie, akutní lymfocytární leukémie, B-buněčného lymfom a Burkettova lymfomu,
- hemopoetických tumorů myeloidní řady, včetně akutních a chronických myelogenních leukémií a promyelocytární leukémie,
- tumorů mesenchymálního původu, včetně fibrosarkomu a ·· rhabdomyosarkomu a
- dalších tumorů, včetně melanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteosarkomu, neuroblastomu a gliomuťVzhledem ke klíčové úloze cdk při regulaci buněčné proliferace obecně mohou inhibitory působit jako reverzibilní cytostatické prostředky použitelné při léčení kteréhokoliv chorobného procesu s charakterem abnormální buněčné proliferace, například neuro-fibromatózy, aterosklerózy, plicní fibrózy, artritidy, psoriázy, glomerulonefritidy, restenózy po angioplastice či vaskulárním chirurgickém zákroku, hypertrofické tvorby jizvy, zánětlivého střevního onemocnění, odmítnutí transplantátu, angiogeneze a endotoxického šoku.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, jak ukazuje nedávný nález, že se cdk5 účastní fosforylace tau proteinu [J. Biochem., 117. 741-749 (1995)].
Sloučeniny obecného vzorce I mohou též působit jako inhibitory dalších protein kinas, například protein kinasy C, her2, rafl, MEK1, MAP kinasy, EGF receptořové kinasy,
PDGF receptorové kinasy, IGF receptorové kinasy, PI3 kinasy, weel kinasy, Src, Abl, VEGF a lek a tím mohou být účinné při léčení onemocnění souvisejících s dalšími protein kinasami.
Sloučeniny obecného vzorce I též vyvolávají či potlačují apoptózu, fyziologický proces zániku buněk kritický pro normální rozvoj a homeostázu. Pozměnění apoptických procesů přispívá k patogenezi řady lidských onemocnění. Sloučeniny obecného vzorce I jako modulátory apoptózy budou použitelné při léčení řady lidských onemocnění s odchylkami apoptózy a
• · • · včetně rakoviny (zejména, avšak bez omezení, folikulárních lymfomů, karcinomů s mutacemi p53, hormon-dependentních tumorů prsu, prostaty a ovarií a prekancerózních lézí, jako je familiární adenomatózní polypóza), virových infekcí (včetně, avšak bez omezení, herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru, Sindbisova viru a adenoviru), autoimunitních onemocnění (včetně, avšak bez omezení, systémového lupus erythematosus, imunitně prostředkované glomerunefritidy, revmatické artritidy, psoriázy, zánětlivého střevního onemocnění a autoimunitního diabetes mellitus) , neurodegenerativních poruch (včetně, avšak bez omezení, Alzheimerovy choroby, demence související s AIDS, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, retinis pigmentosa, spinální svalové atrofie a degenerace mozečku), AIDS, myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemického poškození souvisejícího s infarkty myokardu, mrtvice a reperfuzního poškození, arytmie, aterosklerózy, chorob jater vyvolaných alkoholem či toxiny, hematologických chorob (včetně, avšak bez omezení, chronické anémie a aplastické anémie, degenerativních onemocnění svalového a kosterního systému (včetně avšak bez omezení, osteoporózy a artritidy), rhinosinusitidy citlivé na aspirin, cystické fibrózy, mnohočetné sklerózy, onemocnění ledvin a bolesti při rakovině.
Dále lze sloučeniny obecného vzorce I použít pro léčení vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií, trombocytopénie vyvolané chemoterapií, leukopénie vyvolané chemoterapií nebo mukocitidy. Při léčení vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií se sloučenina obecného vzorce I přednostně aplikuje lokálně ve formě léku, jako je gel, roztok, disperze nebo pasta.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít v kombi22
naci se známým protinádorovým léčením, jako je radiační terapie, nebo cytostatickými a cytotoxíckými prostředky včetně, avšak bez omezení, prostředků stabilizujících mikrotubuly, prostředků narušujících mikrotubuly,-alkylačních prostředků, antimetabolitů, epidofylotoxinu a antineoplastického enzymu, inhibitoru topoisomerasy, prokarbazinu, mitoxantronu, koordinačních komplexů platiny, modifikátorů biologické odpovědi růstových inhibitorů, hormonálních/antihormonálních terapeutických prostředků, hemopoetických růstových faktorů a podobně.
Skupiny protinádorových prostředků, které lze použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I, zahrnují, avšak bez omezení, antracyklínovou skupinu léků, alkaloidy vinca, mytomyciny, bleomyciny, cytotoxické nukleotidy, taxany, epothilony, diskodermolid, pteridinovou skupinu léků, diyneny, inhibitory aromatasy a podofylotoxiny. Konkrétní látky těchto skupin zahrnují například paklitaxel, docetaxel, 7-0-methylthiomethylpaklitaxel (popsaný v US patentu 5 646 176), 3'-terc-butyl-3'-N-terc-butyloxykarbonyl-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-N-debenzoyl-4-0-methoxykarbonyl-paklitaxel (popsaný v USSN 60/179 965, datum podání 3. února 2000, který se zde zahrnuje formou odkazu), C-4-methylkarbonát-paklitaxel (uveřejněný ve WO 94/14787), epothilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, deoxyepothilon A, deoxyepothilon B [1S-[R*,3R*(E),7R*, 10S*, 11R*, 12R*,
16S*]]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (popsaný ve WO 99/02514), [1S-[IR*,(E) ,7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (uveřejněný v USSN 09/506 481, datum po23 dání 17. února 2000, který se zde zahrnuje formou odkazu), doxorubicin, carminomycin, daunorubicin, aminopterin, methotrexat, methopterin, dichlor-methotrexat, mitomycin C. porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podofylotoxin nebo podofylotoxinové deriváty, jako je etoposid, etoposidfosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin, leurosin a podobně. Další použitelné protinádorové prostředky, které lze použít v kombinaci se sloučeninami podle tohoto i vynálezu, zahrnují, avšak bez omezení, estramustin, cisplatinu, karboplatinu, cyklofosfamin, bleomycin, tamoxifen, ifosamid, melfalan, hexamthylmelamid, thitepu, cytarabin, idatrexat, trimetrexat,dakarbazin, L-asparaginasu, kamptothecin, CTP-11, topotekan, *ara-C, bikalutamid, flutamid, leuprolid, pyridobenzoindolové deriváty, interferony, interleukiny a podobně. Navíc lze sloučeniny podle tohoto vynálezu použít v kombinaci s inhibitory farnesyl protein transferasy, jako se popisují v US 6 011 029, s anti-angiogenními prostředky, jako je angiostatin a endostatin, s inhibitory kinasy, jako jsou specifické protilátky proti her2 a modulátory p53 transaktivace.
Při formulaci ve formě pevné dávky používají tyto kombinované přípravky sloučeniny podle tohoto vynálezu v rámci níže popsaného dávkového rozmezí a další farmaceuticky účinný prostředek v rámci jeho schváleného dávkového rozmezí. Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat postupně, v jakémkoliv pořadí, spolu se známými,protinádorovými cytotoxickými prostředky, pokud není možná kombinovaná formulace.
Tento vynález též poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmaceuAwí&is·
ticky přijatelnou nosnou látku. Přípravky podle tohoto vynálezu mohou dále zahrnovat jednu či více farmaceuticky přídavných složek, jako je kamenec, stabilizátory, antimikrobiální prostředky, pufry, barviva, příchutě-a podobně. Sloučeniny a přípravky podle tohoto vynálezu se mohou podávat perorálně nebo parenterálně včetně intravenózních, intrámuskulárních, intraperitoneálních, subkutánních, rektálních a lokálních způsobů podávání.
Pro perorální užívání lze sloučeniny a přípravky podle tohoto vynálezu podávat například ve formě tablet či tobolek nebo jako roztoky či suspenze. V případě tablet pro perorální užívání se obvykle přidávají nosné látky, které obvykle zahrnují laktózu a kukuřičný škrob a maziva, jako je stearát hořečnatý. Pro perorální podávání ve formě tobolek zahrnují použitelné nosné látky laktózu a kukuřičný škrob. Pokud se pro perorální podávání užívají vodné suspenze, běžně se přidávají emulgační či suspenzační prostředky. Navíc lze do perorálních přípravků přidávat sladidla a/nebo příchutě. Pro intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenózní podávání se obvykle používají sterilní roztoky aktivních složek a pH roztoku by se mělo vhodným způsobem upravovat a pufrovat. Pro intravenózní užívání by se měla celková koncentrace rozpuštěných složek kontrolovat, aby byl přípravek izotonický.
Denní dávky pro humánní podávání sloučenin podle tohoto vynálezu stanoví normálním způsobem předepisující lékař a tyto dávky se obecně mění v závislosti na stáří, hmotnosti, způsobu podávání a odpovědi jednotlivého pacienta, stejně tak jako na závažnosti symptomů pacienta. Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se přednostně podává osobám v množství od zhruba 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti do zhruba 100 mg/kg tělesné hmotnosti denně, přednostněji od zhruba 0,01 mg/kg do zhruba 50 mg/kg a nejlépe od zhruba 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do zhruba 20 mg/kg tělesné hmotnosti.
Esej cdc2/cyklin Bl kinasy
Aktivita cdc2/cyklin Bl kinasy se stanoví sledováním inkorporace radionuklidu 32P do histonu HI. Reakční směs obsahuje 50 ng bakulovirem exprimované GST-cdc2, 75 ng bakulovirem exprimované GST-cyklin Bl, 1 gg histonu HI (Boehringer Mannheim), 0,2 gCi 32P gama-ATP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM chloridu horečnatého, l mM EDTA, 0,5 mM DTT). Směs se inkubuje při teplotě 30 °C po dobu 30 min a poté se průběh zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a provádí se inkubace na ledu po dobu 20 min. Přenáší se na unifiltrační desky GF/C (Packard) s použitím zařízení Packard Filtermate Universal Hervester a měří se četnosti impulsů filtrů na kapalinovém scintilačním počítači Packar TopCount pro 96 jamek [D. R. Marshak, Μ. T. Vanderberg,
Y. S Bae, I. J. Yu, J. of Cellular Biochemistry, 45.
391-400 (1991), tato práce se zde zahrnuje formou odkazu].
Esej cdk2/cyklin E kinasy
Aktivita cdk2/cyklin E kinasy se stanoví sledováním inkorporace radionuklidu 32P do proteinu retinoblastomu. Reakční směs obsahuje 2,5 ng bakulovirem exprimované
GST-cdk2/cyklin E, 500 ng bakteriálně získaného proteinu GST-retinoblastomu (aa 776-928), 0,2 gCi 32P gama-ATP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Hepes, pH 8,0, mM chloridu hořečnatého, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Směs se
‘ V . inkubuje při teplotě 30 °C po dobu 30 min a poté se průběh zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a směs se inkubuje na ledu po dobu 20 min. Přenáší se na unifiltrační desky GF/C Packard s použitím zařízení Packard Filtermate Universal Hervester a četnost impulsů se měří na kapalinovém scintilačním počítači TopCount pro 96 j amek.
Aktivita cdk4/cyklin Dl kinasy
Aktivita cdk4/cyklin Dl kinasy se stanoví sledováním inkorporace 32P do proteinu retinoblastomu. Reakční směs obsahuje 165 ng bakulovirem exprimované GST-cdk4, 282 ng bakteriálně exprimované S-tag cyklin Dl, 500 ng bakteriálně získaného proteinu GST-retinoblastomu (aa 776-928), 0,2 μ(3ί 32P gama-ATP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM chloridu hořečnatého, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakční směs se inkubuje při teplotě 30 °C po dobu lha poté se průběh zastaví přídavkem chladné kyseliny á trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a provádí se inkubace na ledu po dobu 20 min. Přenáší se na unifiltrační desky GF/C Packard s použitím zařízení Packard Filtermate
Universal Harvester a četnost impulsů filtrů se měří na kapalinovém scintilačním počítači Packar TopCount pro 96 jamek [K. G. Coleman, B. S. Wautlet, D. Morissey, J. G. Mulheron,
S. Sedman, P. Brinkley, S. Price, K. R. Webster (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and pl6 binding, J. Biol. Chem., 272. 30, 18869-18874,,tato publikace se zde zahrnuje formou odkazu].
Příklady provedení vynálezu
Pro usnadnění dalšího pochopení vynálezu se poskytují
| • | • | • | 9» ·· | 99 |
| • | • | • | 9 9 | 9 9 |
| • | • · | • | 9 9 9 | 9 9 |
| • | • | • | 9 9 | 9 9 |
| • · · | • · · | 99 99 |
další příklady především pro znázornění jeho konkrétnějších podrobností. Rozsah tohoto vynálezu se neomezuje těmito příklady, avšak zahrnuje celý předmět vynálezu definovaný v nárocích. Příklad 1
Příprava 4-(aminomethyl)-N-[5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu
A. l-Azido-3,3-dimethyl-2-butanon
O (CHjhcr l-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon (199,07 g, 1,115 mol, ekvivalent) se smísí v 1,785 litru acetonu s. azidem sodným (93,9 g, 1,444 mol, 1,3 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 27,5 h. Výsledná suspenze se zfiltruje a promyje acetonem (3x150 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením 154,3 g (98,4 %) l-azido-3,3-dimethyl-2-butanonu.
Sta·;./:.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie vykazuje 83,85 % v času 2,57 min (sloupec Phenomenex 5 m C18 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu-v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
B. Hydrochlorid l-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu (ch3)3c
O
- HCI l-Azido-3,3-dimethyl-2-butanon (400 g, 1,254 mol, 1 ekvivalent) se smísí ve 2 litrech ethanolu s 12 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (439 ml, 5,26 mol, 4,2 ekvivalentu) . Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu 1 h a poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a přidá se isopropylalkohol. Roztok se opět zfiltruje. Přídavek 1,2 litru etheru způsobuje vysrážení požadované látky z roztoku. Tato látka se zfiltruje, promyje etherem (2x300 ml) a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc s .obdržením
184,1 g (97 %) l-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu ve formě hydrochloridu.
C. N-Chloracetyl-l-amino-3,3-dimethyl-2-butanon
99
9 9 • 9 9 » ·
9 9 ft 9999 (CH3)3c
Cl
Hydrochlorid l-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu (130,96 g, 0,8637 mol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 3,025 litru dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C. Přidá se triethylamin (301 ml, 2,16 mol, 2,5 ekvivalentu) a poté chloracetylchlorid (75,7 ml, 0,450 mol, 1,1 ekvivalentu) ve 175 ml dichlormethanu. Výsledná suspenze se míchá při teplotě -5 až -10 °C po dobu 2 h. Přidá se voda (1,575 litru) a poté 175 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje podruhé 1,75 litru 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a poté 500 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 155,26 g (93,8 %) N-chloracetyl-l-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,27 min (sloupec Phenomenex 5 m C18 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
D. 5 -terč-Buty1-2-chlormethyloxazol
(CH3)3C
Cl ..
N-Chloracetyl-l-amino-3,3-dimethyl-2-butanon (189,13 g, 0,9398 mol, 1 ekvivalent) se smísí s oxychloridem fosforečným (262 ml, 2,8109 mol, 3 ekvivalenty) pod atmosférou dusíku. Reakčni směs se zahřívá na teplotu 105 °C po dobu 1 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a reakce se ukončí
1,3 kg ledu. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (1 litr, poté 2 x 500 ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4x1 litr) a směs se reextrahuje několikrát ethyl-acetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem5hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny. Surová látka se destiluje ve vysokém vakuu při teplotě 100 °C s obdržením 155,92 g (96 %) 5-terc-butyl-2-chlormethyloxazolu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,62 min (sloupec Phenomenex 5 m C18 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu v průběhu 4 min s obsahem 0,2^ % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Alternativní metoda s použitím Burgessova činidla
Alternativně lze připravit 5-terc-butyl-2-chlormethyloxazol reakcí vhodného chloramidu s 2 ekvivalenty ·» ·
Burgessovy soli (vnitřní sůl (methoxykarbonylsulfamoyl)triethylamonium-hydroxidu) v tetrahydrofuranu.
E. S-[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thiomočovina (CH3)3C
NH
NH,
HCI
5-terc-Butyl-2-chlormethyloxazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 ekvivalentu) se smísí s thiomočovinou (0,76 g, 9,98 mmol, 1 ekvivalent) pod atmosférou dusíku v 10 ml absolutního ethanolu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti ?a odpaří ve vakuu. Triturace výsledné surové látky s terc-butyl(methyl) etherem poskytuje 2,32 g (93 %) S-[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiomočoviny.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,05 min (sloupec Phenomenex 5 m C18 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Nukleární magnetická resonance NMR (d-DMSO) : 9,48 (S, 3H), 6,85 (s, 1H) , 4,73 (s, 2H) , 1,24 (s, 9H) .
F. 2-Amino-5- [ [ [5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl] thio]thiazol <r
(CH3)3C
'V —N nh2
S-[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thiomočovina. (1,25 g, 5 mmol, 1 ekvivalent) se přidá ke směsi hydroxidu sodného (3,0 g, 75 mmol, 15 ekvivalentu), vodě (10 ml), toluenu (10 ml) a tetrabutylamonium-sulfátu (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 ekvivalentu). Přidá se hydrobromíd 5-brom-2-aminothiazolu (1,70 g, 5 mmol, 1 ekvivalent) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 14,5 h, zředí se vodou a extrahuje 2x ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyjí vodou (4x10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 1,1 g (82 %) 2-amino-5-[[[5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] thiazolu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 86,3 % po 2,75 min (sloupec Phenomenex 5 m C18 4,6 x 50 mm, 10 až 90% vodný roztok methanolu v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
ř Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13): 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (široký s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
G. 4-(Brommethyl)-N-[5 - [ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid
s ·· · \
Br * 1,3-Dicyklohexylkarbodiimid (7,18 g, 34,8 mmol, 1,25 ekvivalentu) se přidá ke směsi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylť? ethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (7,5 g, 27,8 mmol, 1 ekvivalent) a kyseliny 4-brommethylfenyloctové (7,97 g, 34,8 mmol, 1,25 ekvivalentu) ve 175 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 30 min ukazuje kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie na ukončení reakce. Směs se zfiltruje a odpaří ve vakuu a nanese se na 20 g silikagelu. Získaná látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí!60% směsí ethyl-acetátu v hexanu s obdržením 11,5 g (83 %) 4-(brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu ve formě žluté tuhé látky.
!*·>
V alternativním způsobu přípravy se přidá hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (13,8 g, mmol, 2 ekvivalenty) ke směsi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (2,0 g,
7,42 mmol, 1 ekvivalent) a kyseliny 4-brommethylfenyloctové (2,60 g, 11,3 mmol, 1,5 ekvivalentu) v dichlormethanu (30 ml) pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti. Po 1 h se reakční směs zředí 20 ml ethyl-acetátu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x20 ml). Organická fáze se poté promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky. Tato látka se trituruje etherem
·· <
s obdržením 3,01 g (84,4 %) 4-(brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,69 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyse* líny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
é Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDCl^):
7,37-7,24 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s,
2H), 3,79 (S, 2H), 1,27 (s, 9H).
H. 4-(Aminomethyl)-N- [5- [ [ [5- (1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid *!$ (CH3)3C
nh2
4-(Brommethyl)-N- [5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]- methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (čistota 70 %, 1,05 g, 1,53 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 40 ml N,N-dimethylformamidu a ochladí na teplotu -70 °C. Přidá se přebytek kapalného amoniaku (6 ml) a po uzavření reakční nádoby se směs ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 1 h se směs zředí ethyl-acetátem, promyje vodou (20 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledná žlutá olej ovitá kapalina se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s ob35
držením 270 mg (42,4 %) 4-(aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl] benzenacetamidu.
Hmotnostní spektrometrie: 417 [H+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,17 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 2
Příprava N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl] -4- [ [ (3-hydroxy-2,2-dimethylpropy 1) amino] methyl]benzenacetamidu ! (CH3)3C
S,, NH.
J O h3c /CH3 NbL JXL/OH
A. Kyselina formylfenyloctová
co2h
Kyselina 4-bromfenyloctová (10,075 g, 50 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu -60 °C. Přidá se fenyllithium (1,8 M roztok v 70% cyklohexanu v etheru, 65 ml, 117 mmol, 2,34 ekvivalentu) a reakční směs se míchá po dobu 50 min při teplotě -75 °C. Poté se přidá terc-butyllithium (1,7 M, 90 ml, 153 mmol, 3,06 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě -75 °C po dobu 40 min a poté se ponechá ohřát na teplotu -45 °C. Po 35 min se reakční směs ochladí na teplotu -65 °C a přidá se 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu. Po 30 min se přidá ethyl-acetát (150 ml) a IN roztok kyseliny chlorovodíkové pro úpravu pH roztoku na 10. Vodná fáze se oddělí, okyselí 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje 2x ethyl-acetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Výsledná surová látka se trituruje etherem a hexanem s obdržením 1,9 g béžově zbarvené látky. Dalších 1,2 gslátky se obdrží z filtrátu mžikovou chromatografií na silikagelu elucí směsí hexan/ethyl-acetát/ethanol s 1 % kyseliny octové 3:1:1. Další produkt (270 mg) se též obdrží ze znečištěných frakcí po preparativní vysokovýkonné kapalinové chromatografii a celkem se obdrží 3,37 g (41 %) kyseliny 4-formy1fenyloctové.
Β. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-formylbenzenacetamid (CH3)3C
NH
CHO
Oxalylchlorid (2,0 M roztok v dichlormethanu (9,1 ml,
18,2 mmol, 3 ekvivalenty) se pomalu přidává k roztoku kyseliny 4-formylfenyloctové (2,0 g, 12,2 mmol, 2 ekvivalenty) v dichlormethanu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 0 °C při teplotě 5 min. Výsledný acylchlorid obsahující reakční směs se zpracuje po kapkách roztokem 2-amino-5-[[(5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]- thio]thiazolu (1,64 g, 6,09 mmol) a triethylaminu (3,2 ml) v dichlormethanu a ponechá se ohřát na teplotu místnosti v průběhu 30 min, Reakční směs se zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethanem (220 ml). Organická fáze se oddělí, promyje se postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Odpaření ve vakuu poskytuje hnědou olejovitou kapalinu, která se trituruje směsí hexan/ethyl-acetát s obdržením 1,03 g žlutavé tuhé látky. Dalších 1,02 g látky se obdrží z filtrátu mžikovou chromatografií na silikagelu elucí při gradientu 50 až 60 % ethyl-acetátu v hexanu. Celkem se obdrží 2,05 g (81 %) N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzenacetamidu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97 % po 3,90 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové -délce 220 nm).
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] - 2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid • 4
9' fefe fefe
N- [5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzenacetamid (1,1 g, 2,65 mmol, l ekvivalent) se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu a ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se 3-amino-2,2-dimethyl-l-propanol ’(I,0 g, 9,7 mmol, 3,7 ekvivalentu) a poté kyselina octová (1 ml) a natrium-triacetoxyborohydrid (2,6 g, 12,3 mmol, 4,6 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a okyselí 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagleu elucí 10% methanolern v ethyl-acetátu s 2,7 % triethylaminu s obdržením 530 mg (40 %) N-[5-[[[5-(l,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamidu ve formě béžové zbarvené tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 503 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97 % po 3,28 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
L
| • | • | • | 4» 9 9' 4 4 | |
| 39 - | • 4 • 99 9 | • • · 4 4 · 4 | 4 4 | • · · • 4 4 4 4 '4 4 · · |
Příklad 3
Příprava hydrochloridu N-[5-[[ [5-(1,1-diflíethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzenacetamidu (CH3)3C
s
4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (2-0 g, 4,2 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 25 ml N,N-dimethylformamidu a přidá se k roztoku pyrrolidinu {5,21 ml, 62,4 mmol, 15 ekvivalentů) v 50 ml N,N-dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 min a poté se míchá pří teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se zředí 500 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se promyje postupně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve. vakuu. Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec C18 50x500 mm, 50 až 100% vodným methanolem v průběhu 30 min) s následnou lyofilizací (2xlN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, 1 x voda) s obdržením 195 mg (10 %) hydrochloridu N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzenacetamidu ve formě žluté tuhé látky.
| 0 · | 0 0 0 0’ 0 0 • 0 0 0 0 0 0 |
Hmotnostní spektrometrie: 471 [M+H].
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97 % po
3,17 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 4
Příprava hydrochloridu N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamidu <5 (ch3)3c
4-(Brommethyl)-N- [5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (10,47 g,
21,8 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 100 ml N,N-dimethylformamidu a přidá se roztok ethanolaminu (19,73 ml, 0,327 mol, 15 ekvivalentů) ve 200 ml N,N-dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu lha zředí se 700 ml ethyl-acetátu. Organický extrakt se postupně promyje vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 x 300 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec C18 50x500 mm, 50 až 100% vodným methanolem v průběhu 30
min) s následnou lyofilizací (2xlN vodný roztok kyseliny chlorovodíkové, 1 x voda) s obdržením 4,8 g (47,8%) hydrochloridu N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4- [ [(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamidu ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 461 [M+H].
/
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 97 % po
3,15 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 5
Příprava N-[5-[[[5-(1,1-dimethyleťhyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[(2-(l-pyrrolidinyl)ethyl]amino]methyl]benzenacetamidu (CH3)3C
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolylJmethyl]thio]-2-thiazolyl]-4-(formyl)benzenacetamid (0,70 g, 1,68 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 28 ml tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu. Přidá se 1-(2-aminoethyl)pyrrolidin (1,0 ml, 7,89 mmol, 4,7 ekvivalentu) a poté kyselina octová (1 ml) a natrium-triacetoxyborohydrid (2,07 g, 9,28 mmol,
5,5 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získaná látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí při gradientu 15 až 30 % methanolu v ethyl-acetátu s 0,6 % hydroxidu amonného s obdržením 602 mg (70 %) « N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]methyl] benzenacetamidu. Dihydrochlorid se může obdržet jako nadýchaná světlá tuhá látka přídavkem 2,34 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a následnou lyofilizací.
Hmotnostní spektrometrie: 514 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 2,93 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 6
Příprava hydrochloridu N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamidu (CH3)3C
S../S NH
o h3c ch3
z·'1’..:
| • | • | • | • to | ·· ·· |
| • | • | • | • | • · · |
| • ·· · | • • · · | • | • | • · · •to ···· |
K roztoku 1,1-dimethylethanolaminu (1,08 g) v N,N-dimethylformamidu (1,25 ml) se přidá při teplotě 0 °C roztok 4-(brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu (600 mg) v N,N-dimethylformamidu (3 ml), Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 min a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s použitím gradientu methanol/voda. Požadované frakce se spojí, odpaří ve tí* vakuu a lyofilizují s obdržením produktu ve formě volné báze. Volná báze se zpracuje kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu (4N roztok, 0,48 ml) a odpaří ve vakuu s obdržením hydrochloridu N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamidu (460 mg).
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas 2,66 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyselíny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Hmotnostní spektrometrie: 489 [M+H]*.
Příklad 7
Příprava hydrochloridu N- [5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamidu
Kw (CH3)3C
VNH—N O
OH
| • · | • 99 | ·· »· | ||
| • | • | • | • | • · |
| • | • | • | * a · | |
| • e · | ··· |
A. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3 -formylbenzenacetamid (CH3)3C
-N w
u
CHO
Oxalylchlorid (2,0 M roztok v dichlormethanu, 21,0 ml, 42,0 mmol, 3,13 ekvivalentu) se přidává v průběhu 20 min k roztoku kyseliny 3-(formyl)fenyloctové (75%, 3,5 g, 16,0 mmol, 1,2 ekvivalentu) v dichlormethanu s několika kapkami N,N-dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 20 min a poté se ponechá ohřát na teplotu místnosti. Po 10 min se reakční isměs odpaří ve vakuu v průběhu 1,5 h při teplotě místnosti. Meziprodukt chlorid kyseliny se rozpustí v 60 ml dichlormethanu a výsledný roztok se přidává v průběhu 40 min k roztoku
2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu a triethylaminu (5,90 ml, 42,3 mmol, 3,15 ekvivalentu) ve 120 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 min. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se postupně promyje 0,05 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Organická fáze se .odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olej ovité kapaliny, která se trituruje etherem s obdržením 5,04 g (90,6 %) N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazoyl]-3-formylbenzenacetamidu.
·· ··
P · · »4 J
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 87 % po 3,930 min {sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
B. Hydrochlorid N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]é methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamidu (CH3)3C
Ethanolamin (0,73 ml, 12,1 mmol, 5 ekvivalentů) se přidá k roztoku N-[5-[[ [5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-(formyl)benzenacetamidu (1,0 g,
2,4 mmol, l ekvivalent) v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku. Reakčni směs se míchá po dobu 15 min. Přidá se kyselina octová (1 ml) a natrium-triacetoxyborohydrid (2,97 g, 14,0 mmol, 5,8 ekvivalentu) a směs se míchá po dobu 40 min. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x80 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získaná látka se purifikuje mžikovou chromatografii na silikagelu elucí při gradientu 10 až 20 % methanolu v ethyl-acetátu s 0,2 až 0,4 % hydroxidu amonného. Okyselení 1,5 ml IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a následná lyofilizace poskytuje 686 mg (57,6 %) hydrochloridu N-[5-[[[5- (1, l-dimethylethyl) .-2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl] -3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamidu ve formě
w.
béžové zbarvené pěnivé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 461 [M+H]*.
'Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas 2,670 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 8
Příprava N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl] -3- [ [(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl) amino] methyl]benzenacetamidu (CH3)3C
N /\ OH H H3C CH3
3-Amino-2,2-dimethyl-l-propanol (0,37 g, 3,59 mmol, ekvivalentů) se přidá k roztoku N-[5-[.[ [5-(1,1-dimethyl ethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-(formyl)benzenacetamidu (300 mg, 0,72 mmol, 1 ekvivalent ve 20 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou dusíku). Přidá se kyselina octová (0,5 ml) a natrium-triacetoxyborohydrid (0,80 g, 3,58 mmol, 5 ekvivalentů) a reakční směs se míchá po dobu 1,5 h. Přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surová látka se purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí
při gradientu 10 až 20 % methanolu v ethyl-acetátu s 0,5 % hydroxidu amonného s obdržením 0,206 g (57 %) N-[5-([[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino ]7nethyl]benzenacetamidu. Okyselení IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a následná lyofilizace poskytuje hydrochlorid ve formě bělavé nadýchané tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 583 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas 3,38 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 9
Příprava 3-(aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu (CH3)3C
nh2
K roztoku N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl-3-(formyl)benzenacetamidu (1,51 g,
3,63 mmol) v acetonitrilu (20 ml) se pod atmosférou dusíku přidá terc-butylová sloučenina (1,26 g, 10,7 mmol) a poté kyselina trifluoroctová (0,54 ml) a triethylsilan (1,71 ml,
10,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 h a zředí se etherem. Výsledný organický roztok se promyje postupně nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha s obdržením 2,55 g surové látky. Tato surová látka se rozpustí v dichlormethanu (35 ml), ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se kyselina trifluoroctová (15 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 h, odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 3-(aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu (472 mg).
Hmotnostní spektrometrie: 417 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas 3,24 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 10
Příprava hydrochloridu 4-[[(2,3-dihydroxypropyl)aminol]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2 -thiazolyl]benzenacetamidu
N
OH ·· ··
4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (2,0 g,
4,16 mmol, 1 ekvivalent) se přidá k 3-amino-1,2-propandiolu (5,0 ml, 64,5 mmol, 15,5 ekvivalentu) ve směsi 20 ml N,N-dimethylformamidu a 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 5 h a odpa« ří ve vakuu. Směs se zředí 160 ml ethyl-acetátu a promyje dvakrát 10% vodným roztokem chloridu lithného a jednou nasy«· ceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagleu elucí 15% methanolem v ethyl-acetátu s 0,8 % hydroxidu amonného s obdržením 1,08 g (49,3 %)
4-[[(2,3-dihydroxypropyl)aminol]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu. Okyselení IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a následná lyofilizace poskytuje hydrochlorid ve formě béžové zbarvené tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 491 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas
2,53 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 11
Příprava hydrochloridu N-[5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) ethyl] amino]methyl]benzenacetamidu
(CH3)3C
NH
OH
OH
4-(Brommethyl)-N- [5 - [ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (1,0 g, 2,08 mmol, i ekvivalent) se rozpustí ve 20 ml N,N-dimethylformamidu a přidá se k 2-amino-l, 3-propandiolu (2,84 g,
31,2 mmol, 15 ekvivalentů) v 50 ml N,N-dimethylformamidu při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá po dobu 18 h při teplotě místnosti. Směs se zředí 500 ml ethyl-acetátu a promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x250 ml) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného)(3x300 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Okyselení IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a následná lyofilizace poskytuje 790 mg (77,4 %) hydrochloridu N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4- [ [ [2-hydroxy-l- (hydroxymethyl)ethyl] amino]methyl]benzenacetamidu ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 491 [M+H]^.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas
2,53 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 12
Příprava hydrochloridu N- [5- [ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-l-methylethyl)amino]methyl]benzenacetamidu (CH3)3C
S
OH
CH3
2-Amino-l-propanol (1,88 g, 24,97 mmol, 15 ekvivalentů) se ochladí na teplotu 0 °C a přidává se 4-(brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (0,80 g, 1,66 mmol, 1 ekvivalent) v 3,75 ml N,N-dimethylformamidu v průběhu 5 min. Reakční směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Směs se purifikuje přímo preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (sloupec Sep Tek 50 x 500 mm, 10 až 100% vodný roztok methanolu v průběhu 60 min, 45 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) . Lyofilizace příslušných frakcí poskytuje 658 mg (83,7 %) N- [5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-l-methylethyl)amino]methyl]benzenacetamidu. Okyselení 4N roztokem kyseliny chlorovodíkové v dioxanu poskytuje hydrochlorid ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 475 [M+H]1.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 2,60 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyše-
liny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 13
Příprava hydrochloridu N- [5- [ [ [5-{1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl]benzenacetamidu «» (CH3)3C
A. Kyselina 4-(2-(ethoxykarbonyl)vinyl)fenyloctová
CO2C2H5
Vi'
Kyselina 4-bromfenyloctová (86,02 g, 0,748 mol, 1 ekvivalent) se rozpustí v bezvodém Ν,Ν-dimethylformamidu pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C s ethyl-akrylátem (64 ml, 0,591 mol, 0,79 ekvivalentu), (terc-butyl)-akrylátem (20 ml, 0,136 mol, 0,18 ekvivalentu), octanem palladnatým (1,81 g, 8,06 mmol, 0,01 ekvivalentu) a trifenylfosfinem (4,40 g,
16,7 mmol, 0,022 ekvivalentu). V průběhu 40 min se přidává N,N-diisopropylethylamin (178 ml) a reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 17 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a zředí 1,5 litru IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3x1 litr). Organické extrakty se promyjí postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x1 litr), vodou (1 litr) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (0,5 litru), vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením kvantitativního výtěžku (107,4 g) kyseliny 4-(2-(ethoxykarbonyl)vinyl)fenyioctové ve formě směsi cis a trans olefinů s terc-butylesterem.
B. Kyselina 4-formylfenyloctová ho2Q
Surová látka z části A (107,4 g) se rozpustí ve směsi 1 litru dioxanu s 1 litrem vody pod atmosférou argonu. Přidá se vodný oxid osmičelý (10%, 2,0 g) a poté jodistan sodný (209 g, 0,98 mol) a 4-methylmorfolin-N-oxid (2,30 g, 19,6 mmol) . Po 48 h se reakční směs promývá proudem argonu po dobu 30 min a poté se míchá po dobu dalších 47 h při teplotě místnosti. Směs se zfiltruje pro oddělení tuhé látky, která se promyje 1 litrem ethyl-acetátu. Vodná fáze se extrahuje 1 litrem ethyl-acetátu. Spojené organické extrakty se promyjí 1 litrem vody a poté 0,5 litry IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáze se okyselí 60 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje 1 litrem ethyl-acetátu.
| • | • | »· ·· ·* | ||
| 54 - | • • ' · • · · | • • · • · · | • • • | • · » · • · · · 0 • · · · |
Tento organický extrakt se promyje 0,5 litru vody, 0,5 litru nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 36 g kyseliny 4-formylfenyloctové ve formě žluté tuhé Látky.
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzenacetamid (CH3)3C
NH
CHO
Kyselina 4-formylfenyloctová (1,72 g, 10,5 mmol, 1,1 ekvivalentu) se smísí s 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolem (2,56 g, 9,53 mmol, 1 ekvivalent), dichlormethanem (20 ml) a hydrochloridem 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,61 g, 13,6 mmol, 1,3 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, zředí se 40 ml dichlormethanu a promyje postupně IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x50 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 3,41 g (86 %) N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzenacetamidu.
D. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(-hydroxy)ethyl]benzenacetamid
| • · · ·· | ·· ·» • · · | |||
| · · | • '· | |||
| • | « | • | « · · | |
| • · · | • · · | • · · · · · |
(CH3)3c
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzenacetamid (3,315 g, 7,98 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu při teplotě -78 °C. V průběhu 5 min se přidává methylmagnesium-bromid (3M roztok v etheru, 5,60 ml,
16,8 mmol, 2,1 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 1,75 h. Reakce se ukončí nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a směs se zředí 100 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje 250 ml ethyl-acetátu. Vodná fáze se'okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 5 a extrahuje ethyl-acetátem (2x300 ml). Spojené organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 2,87 g (83 %) N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-hydroxy)ethyl] benzenacetamidu.
E. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(l-chlor)ethyl]benzenacetamid i·'.
(CH3)3c
• 9 ·· 9<
• · 9 9 • 99 ·· ····
Ν-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-hydroxy)ethyl]benzenacetamid (0,550 g, 1,27 mmol, 1 ekvivalent) se rožpustí v 5,5 ml bezvodého tetrahydrofuranu pod atmosférou argonu při teplotě 0 °C. V průběhu 6 min se přidává thionylchlorid (0,102 ml, 1,40 mmol, 1,1 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 25 min. Směs se zředí 300 ml ethyl-acetátu a promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x30 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 533 mg (93 %) N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-chlor)ethyl]benzenacetamidu.
F. Hydrochlorid N-(5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4- [1- [(2-hydroxyethyl)ámino]ethyl]benzenacetamidu
N-[5- [ [[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-chlor)ethyl]benzenacetamid (480 mg, 1,07 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 2,5 ml N,N-dimethylformamidu a v průběhu 7 min se přidává k 2-aminoethanolu (979 mg, 16,0 mmol, 15 ekvivalentů) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 min. Směs
| « 4 | • ·· | 49 | • 4 |
| • 4 | • · | 4 | • * |
| • · · | • 4 | • 4 | • 4 |
| • · | • · | 4 | • · |
| • 44 ··· | 49 | • 4 4 4 |
se purifikuje přímo preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií {sloupec Sep Tec 50x500 mm, 15 až 100% vodný methanol v průběhu 50 min, 45 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm). Požadované frakce se odpaří ve vakuu a okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Lyofilizace poskytuje 220 mg (38 %) hydrochloridu N-[5-[ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4-[1-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]benzenacetamidu ve formě bělavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 475 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % po.
2,66 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné,·4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 14 '
Příprava hydrochloridu N- [5- [ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]ethyl]benzenacetamidu í*.· (CH3)3c
s.
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[(l-chlor)ethyl]benzenacetamid (0,60 g, 1,33 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 3,75 ml N,N-di58
0 0 99 00 ·0 • 9 · · · · · • ·· 9 · · · * 0 • · « · 0 9 9
990 999 090 0009 09 0000 methylformamidu a pomalu se přidává k 2-amino-l-propanolu *' (1,50 g, 20,0 mmol, 15 ekvivalentů) při teplotě 0 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 min, zfiltruje a výsledná tuhá látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii (sloupec Sep Tec 50x500 mm, 20 až 100% vodný methanol v průběhu 50 min, 49 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm). Požadované frakce b se odpaří ve vakuu a okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Lyofilizace poskytuje 550 mg (79 %) hydrot* chloridu N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]ethyl]benzenacetamidu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 489 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % po 2,70 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 15
Příprava (S)-N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-a-methyl]benzenacetamidu
| 9 | • | 8 88 98 88 | |
| 59 - | 9 8 9 888 | • • · ··· | • · · · · • 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 |
A. Kyselina (S)-2-[4-chlormethyl]fenylpropionová
Kyselina (S)-2-fenylpropionová (1,380 g, 9,19 mmol, l ekvivalent) se smísí pod atmosférou argonu se 7,0 ml 37% vodné kyseliny chlorovodíkové, s chloridem draselným (3,426 g, 45,95 mmol, 5 ekvivalentů), tetramethylamonium-chloridem (252 mg, 2,30 mmol, 0,25 ekvivalentu) a paraformaldehydem (827 mg, 27,6 mmol, 3 ekvivalenty). Reakční směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 22 h, ochladí a extrahuje ethyl-acetátem (2x75 ml). Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Získaná látka se purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 540 mg (54 % vzhledem k 629 mg výchozí látky) kyseliny (S)-2-[4-chlormethyl]fenylpropionové (94 % para) ve formě čiré olej ovité kapaliny, e.e. = 89 %.
B. (S)-4-(Chlormethyl)-N- [5- [ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-a-methylbenzenacetamid
1,3-Dicyklohexylkarbodiimid (617 mg, 2,99 mmol, 1,1 ekvivalentu) se přidá ke směsi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (732 mg, 2,72 mmol, 1 ekvivalent) a kyseliny (S)-2-[4-chlormethyl]fenylpropionové (540 mg, 2,72 mmol, 1 ekvivalent) v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti pod atmosférou argonu.
9-9 · ·4 9> *»9 • 9 ·9 ít » 9 9 9 9
9 9 «999 • · · » 9 · · 4 · • · 9 9 9 9 9
999 ·«· 499 ···· 9· 99«9
Po 1,5 h se směs zfiltruje infusoriovou hlinkou, odpaří ve vakuu a purifikuje mžikovou chromatografii na silikagelu elucí 60% ethyl-acetátem v hexanu s obdržením 872 mg (71 %) (S)-4-(chlormethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-a-methylbenzenacetamidu ve formě bílé tuhé látky.
C. (S) -N- [5-.[ [ [5- (1,1-Dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl] -4- [ [ (2-hydroxyethyl) amino]methyl] -a-methylbenzenacetamid (CH3)3c
(S) - 4-(Chlormethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-a-methylbenzenacetamid (872 mg, 1,94 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 10 ml N,N-dimethylformamidu pod atmosférou argonu. Přidá se 2-aminoethanol (1,77 g, 29 mmol, 15 ekvivalentů) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Směs se odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografii. Požadované frakce se odpaří ve vakuu s obdržením 610 mg (53 %) (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl) amino] methyl]-a-methylbenzenacetamidu. Okyselení IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a lyofilizace poskytuje hydrochlorid ve formě světle žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 475 [M+H].
| • | 0 00 • · · · • 0 | ·· • k 0 · | ·· 0 • | |
| • | 0 0 | • · | 0 | |
| • · | • · · | 0 » | 0**0 |
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,23 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 16
Příprava N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-3-pyridinacetamidu (CH3)3C
A. Ethyl-6-methyl-3-pyridinacetamid-N-oxid
Ethyl-6-methylpyridinacetát (1,20 g, 6,70 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s kyselinou 3-chlorperoxybenzoovou (50 %, 2,77 g, 8,03 mmol, 1,2 ekvivalentu) ve 25 ml trichlormethanu. Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu 4 h. Směs se zfiltruje 2x vrstvou oxidu hlinitého o>tloušúce 2 palce a eluuje se 100 ml 10% methanolu v dichlormethanu.
··
Odpaření ve vakuu poskytuje 1,2 9 g (99 %) ethyl- 6-methyl-3-pyridinacetát-N-oxídu.
B. Ethyl-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetát
C2H 5O2CxX^xRíx<^^1 < .OH N 'e
Ethyl-6-methyl-3-pyridinacetát-N-oxid (920 mg, 4,71 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 70 ml dichlormethanu a smísí se s 2,6-lutidinem (5,1 ml, 37,7 mmol, 8 ekvivalentů) a anhydridem kyseliny trifluoroctové (4,8 ml, 33 mmol, ekvivalentů). Reakční směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 20 min, ochladí se na teplotu místností a odpaří ve vakuu. Přidá se absolutní ethanol (70 ml) a poté koncentrovaný hydroxid amonný (8,4 ml). Směs se zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 20 min, ochladí se na teplotu místnosti, odpaří ve vakuu a zředí 120 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen* uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3x150'ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným * roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí s gradientem 1 až 2 % methanolu v dichlormethanu poskytuje 611 mg (66 %) ethyl-6-hydroxymethyl-3 í, -pyridinacetátu.
C. Ethyl-6-[[terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3-pyridinacetát
C(CH3)3
Ethyl-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetát (500 mg, 2,56 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a smísí se s triethylaminem (0,54 ml, 3,84 mmol, 1,5 ekvivalentu) a terc-butylchlordifenylsilanem (0,73 ml, 2,82 mmol,
1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá pri teplotě místnosti po dobu 4,5 h. Přidá se další terc-butylchlordifenylsilan s N,N-dimethylaminopyridinem (31 mg, 0,26 mmol, 0,1 ekvivalentu). Po 2 h se reakční směs zředí 250 ml ethyl-acetátu. Organická fáze se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí s gradientem 10 až 25 % ethyl-acetátu v hexanu poskytuje 795 mg (72 %) ethyl-6-[[terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3-pyridinacetátu.
D. Kyselina 6-[[terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3-pyri/ dinoctová
• » · · · ·
Ethyl-6-[[terč-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3-pyridinacetát (786 mg, 1,81 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 8 ml methanolu a smísí s IN vodným roztokem hydroxidu sodného (3 ml, 3 mmol, 1,65 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, zředí se 50 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahuje ethyl-acetátem (3x70 ml). Organická fáze se promyje postupně vodou (40 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 691,7 mg (94 %) kyseliny 6-{[terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3-pyridinoctové.
Ε. N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6- [ [terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl]-3-pyridinacetamid (CH3)3C
-N w
S. ,NH
Ph
Si—Ph
C(CH3)3
Kyselina 6-[[terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3-pyridinoctová (681 mg, 1,68 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolem (453 mg, 1,68 mmol, 1 ekvivalent), dichlormethanem (5 ml), 2,6-lutidinem (0,5 ml) a hydrochloridem y 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (354,4 mg,
1,84 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 h, zředí se 250 ml ethyl-acetátu č a promyje postupně 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (2x60 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sod-'· #·..
í*
| .! -ί .· ·· ·* ·· | |
| • · • · | 9 · « 9 ·. • · · · 9 · |
| • · · · · · | • · · 9 · |
ného (50 ml) nasyceným vodným roztokem chloridu sodriého (50 ml). Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, odpaří ve vakuu a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí gradientem 1 až 9 % methanolu v dichlormethanu s obdržením N-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-[[terc-butyldifenylsilyl]oxy]methyl-3 -pyridinacetamidu (774 mg, 70 %) .
F. N-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetamid (CH3)3C
NH
OH
Produkt z příkladu 16, část E (760 mg, 1,16 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 15 ml bezvodého tetrahydrofuranu a smísí s tetrabutylamonium-fluoridem (1,0 M roztok v tetrahydrofuranu, 3 ml, 3,0 mmol, 2,6 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, zředí se 100 ml 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a extrahuje ethyl-acetátem (3x120 ml). Organické extrakty se promyjí postupně vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (60 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí 6% methanolem v dichlormethanu poskytuje N-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetamid (411 mg, 85 %) ve formě bezbarvé tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po
··
2,50 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
G. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2 -thiazolyl]-6 -chlormethyl-3-pyridinacetamid
K roztoku N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetamidu (410 mg) v chloroformu (10 ml) se přidá thionylchlorid (79 μΐ, 1,8 mmol) při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 30 min, zředí se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethyl-acetátem (3x120 ml). Spojené
- organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (2x30 ml), vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří ve vakuu s obdržením surového produktu (480 mg), který se purifikuje chromatografií s obdržením N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-chlormethyl-3-pyridinacetamidu (328 mg, 77 %) .
Η. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6 - [ [ (2-hydroxyethyl)amino]methyl] -3-pyridinacetamid (CH3)3C
• · • to • β ·* totototo
K aminoethanolu (681 mg) se přidá roztok N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-chlormethyl-3-pyridinacetamidu (325 mg, 0,74 mmol) v N,N-dimethylformamidu (1 ml). Reakční směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti, zředí se methanolem a zfiltruje s obdržením surového produktu. N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-3-pyridinacetamid se obdrží po purifikaci preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (248 mg, '72 %) .
Příklad 17
Příprava hydrochloridu (R)-4-[[ (2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N- [5- [ [ [5- (1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu
(R)-3-Amino-l,2-propandiol (5,0 g, 54,9 mmol, 10,5 ekvivalentu) se rozpustí v 50 ml N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Po malých částech se přidává 4-(brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (2,50 g, 5,20 mmol, 1 ekviΛ valent) a reakční směs se míchá po dobu 2 h při teplotě místnosti. Směs se zředí ethyl-acetátem (250 ml) a promyje vodou a 10% vodným roztokem chloridu lithného. Vodná fáze se reextrahuje 2x ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí s gradientem 10 až 20 % > methanolu v ethyl-acetátu s 0,5 % hydroxidu amonného poskytuje 1,80 g (65,6 %) (R)-4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[[(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]benzenacetamidu. Okyselení IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytuje hydrochlorid ve formě bílé nadýchané tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 491 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % po ' 2,54 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
ť
Optická otáčivost: [a]D 23 = +0,074° (c 1,0, methanol).
Příklad 18 # Příprava (S) -4- [ [ (2,3-dihydroxypropyl) amino] methyl] -N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu • · ·4 <
• » ·, ·< i * « · • · · · • · · 4 • ···· ·»' «« (CH3)3C
Sx.NH.
—N
NH
OH
OH (S)-3-Amino-l,2-propandiol (6,3 g, 68,9 mmol, 13,2 ekvivalentu) se rozpustí ve 40 ml N,N-dimethylformamidu pod atmosférou dusíku. Po malých částech se přidává 4-(brommethyl) -N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid (2,50 g, 5,20,mmol, 1 ekvivalent) a reakční směs se míchá po dobu 1 h při teplotě místnosti. Směs se zředí ethyl-acetátem (300 ml) a promyje ledovou vodou a 10% vodným roztokem chloridu lithného. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Purifikace mžikovou chromatografií na silikagelu elucí při gradientu 10 až 20 % methanolu v ethyl-acetátu s 0,6 % hydroxidu amonného poskytuje 1,765 g (69 %) (S)-4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamidu. Okyselení 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové poskytuje hydrochlorid ve formě bílé nadýchané tuhé látky.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % po
2,54 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10 až 90% roztok methanolu ve vodě v průběhu 4 min za přítomnosti 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Optická otáčivost: methanol).
JUDr. Petr Kalenský advokát [a]^3 = -8,4° (c 1,0,
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELENÝ ŠVORČÍK KALENSKÝ A PARTNEŘI
120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika
Claims (38)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, kdeR je alkylová skupina,R^ a Rz jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina,R3 je atom vodíku nebo alkylová skupina a R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina substituovaná jednou či více hydroxylovými skupinami nebo jednou skupinou NR R nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R^R^ je skupina -(CH )_-, kde n je celé číslo 3, 4, 5 nebo 6, řRs a Rg jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupív na, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina nebo Rs a Rg spolu s atomem dusíku ke kterému se připojují, tvoří čtyřčlenný až sedmičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R R je skupina -(CH ) kde m je5 € 2 m fe-
• 0 • 0 ·’ 9 0 • · 0 0 00 99 0 0· 9 71 - 0 0 0 9 0 9 9 9 0 9 0 9 9 0 ··· 0900 9 9 · 9 9 0 0 0' 9 0 9· celé číslo 3, 4, 5 nebo 6 a je skupina CH nebo atom dusíku. - 2. Sloučenina podle nároku 1, ve kteréR je terc-butylová skupina,R a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina,Ra je atom vodíku a R4 je atom vodíku, skupina-CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,2 3 22 22 3 22'-CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH nebo-ch2ch2n;nebo R a spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH )4-.X je skupina CH nebo atom dusíku., ř
- 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Ia a její enantiomery, soli, kde diastereomery a farmaceuticky přijatelnér_l a Rz jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina,R3 je atom vodíku a R4 je atom vodíku, skupina-CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,2 3 2 2 2 2 3 2 2-CH(CH OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH nebo-ch2ch2n;nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH2)4-.
- 4 Sloučenina podle nároku 3 obecného vzorce Ia, ve které a R2 jsou navzájem nezávisle atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a R4 je atom vodíku, skupina -CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,2 322 22. 322-CH(CH OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CHa)CH2OH nebo-ch2ch2n;nebo R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH2)4-.
- 5. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce Ib (CHsbC'CHR2NR3R4OΓ ..- 73 <rť a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, kde a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a R^ je atom vodíku, skupina -CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,-CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH nebo-ch2ch2n:nebo R3 a R^ spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R R je skupina (CHJ*
- 6. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce lb, ve kteréR^ a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a R4 je atom vodíku, skupina -CH CÍCH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH, -CH(CH OH) , -CH CH(OH)CH OH, -CH{CH )CH OH nebo2 2 ' 2 2 ’ 3 2-ch2ch2n:nebo R^ a R^ spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R R je skupina
- 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce lc i?a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, kdeRx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina, je atom vodíku a R^ je atom vodíku, skupina -CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,-CH(CH OH) ,2 2 1-CH2CH(OH)ch2oh, • v \' -CH(CH,CH OH nebo-CH2CH2N-^^_ i nebo a spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH ) -.2 4·
- 8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce lc, ve které Rx a R2 3 sou nezávisle na sobě atom vodíku nebo methylová skupina,R3 je atom vodíku a R4 je atom vodíku, skupina ?.-CH C(CH ) CH OH, -CH CH OH, -C(CH ) CH OH,2 3 2 2' 22' 3 22'-CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH<CH3)CH2OH nebo-ch2ch2n nebo a R^ spolu s atomem dusíku, ke kterému se připojují, tvoří pětičlenný heterocyklický kruh, ve kterém R3R4 je skupina -(CH ) -.
- 9. Sloučenina podle nároku 1 zvolená ze skupiny zahrnující následující sloučeninyN-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl) ethyl] amino]'methyl]benzenacetamid,4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid, (R) -4-[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid, (S) -4 -[[(2,3-dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid,4-(aminomethyl)-N- [5- [ [ [5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid, ’Ν-[5-[[(5- (1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2 -thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzenacetamid,I N- [5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio] -2\ -thiazolyl]-4-[[ (2-hydroxyethyl) amino]methyl] benzenacetamid, i t1 ·τ N- [5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio]-2j ' -thiazolyl]-4-[[[(2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]methyl] benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid,3-(aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]- 2 -thiazolyl]benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]methyl] benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]benzenacetamid,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]ethyl]benzenacetamid, ·· (aS)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-a-benzenacetamíd,N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-([(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-3-pyridinacetamid aN-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4-í[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-a-methylbenzenacetamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
- 10. N-[5-[ [[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-[[ [2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl] I amino]methyl]methylbenzenacetamid a jeho farmaceutickyI přijatelné soli.λ
- 11. N-[5-[([5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-l,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamid a jeho farmaceuticky přijatelnéS soli.ϋ
- 12. 4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
• »· 00' 00 ♦ · ·'♦ · ’« 9 0 9 · • · 0 0 • • · '0 • 9 ·· 9 9 9 9 • 0 9 0 9 90· 000 0 · · · - 13. (R)-4-(((2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5Á -([[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] benzenacetamid a jeho farmaceuticky přijatelnéΛ
- 14. (S)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[ (5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2jýg -thiazolyl]benzenacetamid a jeho farmaceuticky přijatelné ' soli.*
- 15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku I a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
- 16. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a prostředek proti rakovině formulovaný ve formě pevné dávky.
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící | .se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a modulátor p53 transaktivace formulovaný ve formě pevné dávky.Isi
- 18. Způsob modulace apoptózy, vyznačuj ící se t í m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pozměňující apoptózu.
- 19. Způsob inhibice protein kinas, vyznačující se t í m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující protein kinasy.·. ·
- 20. Způsob inhibice cyklin-dependentnich kinas, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cyklin-dependentní kinasy.
- 21. Způsob inhibice cdc2 (cdkl), vyznačuj ίο i se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibuj ící cdc2.
- 22. Způsob inhibice cdk2, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné- množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk2 .
- 23. Způsob inhibice cdk3, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk3 .
- 24. Způsob inhibice cdk4, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk4.
- 25. Způsob inhibice cdk5, vyznačuj ící se ti m,, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk5 .
- 26. Způsob inhibice cdk6, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibipi, po80 *4 44 dává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk6 .
- 27. Způsob inhibice cdk7, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk7.
- 28. Způsob inhibice cdk8, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje tuto inhibici, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk8 .
- 29. Způsob léčení proliferačních onemocnění, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 15.
- 30. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podá| ' vá terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 15.’ <·
- 31. Způsob léčení zánětu, zánětlivého střevního onemocnění nebo odmítnutí transplantátu, vyznačuj í- c i* se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku | 15.
- 32. Způsob léčení artritidy, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 15.i
- 33. Způsob léčení proliferačních onemocnění,vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 16.
- 34. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 16 .
- 35. Způsob·léčení proliferačních onemocnění, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 17.
- 36. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává* terapeuticky účinné množství prostředku podle nároku 17.
- 37. Způsob léčení poruchy související s cyklin-dependentní kinasou, vyznačující se tím, že se subjektu, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle nároku 1.
- 38. Způsob léčení vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií, trombocytopénie vyvolané chemoterapií, leukopénie vyvolané chemoterapií nebo mukocitidy, vyznačuj ícíI se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/464,511 US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 1999-12-15 | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US09/616,629 US6214852B1 (en) | 1998-10-21 | 2000-07-26 | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022013A3 true CZ20022013A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=27041009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022013A CZ20022013A3 (cs) | 1999-12-15 | 2000-12-07 | N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6214852B1 (cs) |
| EP (1) | EP1240165B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003525872A (cs) |
| KR (1) | KR20020067547A (cs) |
| CN (1) | CN1433415A (cs) |
| AT (1) | ATE294800T1 (cs) |
| AU (1) | AU774381B2 (cs) |
| CA (1) | CA2394544A1 (cs) |
| CO (1) | CO5251464A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20022013A3 (cs) |
| DE (1) | DE60019964T2 (cs) |
| DK (1) | DK1240165T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200306A (cs) |
| ES (1) | ES2241678T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0300974A3 (cs) |
| PE (1) | PE20010932A1 (cs) |
| PL (1) | PL364884A1 (cs) |
| PT (1) | PT1240165E (cs) |
| SI (1) | SI20975B (cs) |
| TW (1) | TWI265930B (cs) |
| UY (1) | UY26480A1 (cs) |
| WO (1) | WO2001044241A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6414156B2 (en) * | 1998-10-21 | 2002-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles |
| US6515004B1 (en) | 1999-12-15 | 2003-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6392053B2 (en) | 1999-12-15 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing arylacetylaminothiazoles |
| US6534531B2 (en) * | 2000-04-27 | 2003-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy |
| EP1724270A3 (en) * | 2001-07-19 | 2007-01-03 | Pfizer Italia S.r.l. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| EP1406899B1 (en) * | 2001-07-19 | 2006-11-15 | Pfizer Italia S.r.l. | Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| ES2183734B1 (es) * | 2001-08-02 | 2004-06-16 | Consejo Sup. Investigaciones Cientificas | Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplasicos. |
| KR20040029393A (ko) * | 2001-08-03 | 2004-04-06 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 신규한 2,4-디아미노티아졸 유도체 |
| HUP0401403A3 (en) * | 2001-08-03 | 2005-11-28 | Novo Nordisk As | 2,4-diaminothiazole derivatives, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| TW200401638A (en) * | 2002-06-20 | 2004-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic inhibitors of kinases |
| DE10300124A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen |
| CA2533803A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation |
| US7888504B2 (en) * | 2006-07-06 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Glucokinase activators and methods of using same |
| US20080188524A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-08-07 | Martin Augustin | Methods of treating pain |
| EP2937345B1 (en) | 2009-12-29 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| EP2760860B8 (en) * | 2011-09-28 | 2017-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Nitrogen mustard derivatives |
| AU2012340200B2 (en) | 2011-11-17 | 2017-10-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK) |
| AR092790A1 (es) | 2012-02-01 | 2015-05-06 | Euro Celtique Sa | Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico |
| WO2014063068A1 (en) | 2012-10-18 | 2014-04-24 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| CN105849099B (zh) | 2013-10-18 | 2020-01-17 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的多环抑制剂 |
| EP3057955B1 (en) | 2013-10-18 | 2018-04-11 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| GB201409485D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB201409471D0 (en) * | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB201409488D0 (en) | 2014-05-28 | 2014-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| US10550121B2 (en) | 2015-03-27 | 2020-02-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| AU2016276963C1 (en) | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
| EP3347018B1 (en) * | 2015-09-09 | 2021-09-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| AU2016426574B2 (en) | 2016-10-11 | 2023-07-13 | Euro-Celtique S.A. | Hodgkin lymphoma therapy |
| GB201709403D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating sarcoma |
| GB201709405D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating ovarian cancer |
| GB201709402D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro Celtique Sa | Compounds for treating t-pll |
| GB201709406D0 (en) | 2017-06-13 | 2017-07-26 | Euro-Cletique S A | Compounds for treating TNBC |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1088049A (en) | 1975-06-03 | 1980-10-21 | Takashi Masugi | 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
| CA1201431A (en) | 1981-12-17 | 1986-03-04 | Daiei Tunemoto | .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| TW205041B (cs) | 1989-08-07 | 1993-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | |
| US5491157A (en) | 1993-05-10 | 1996-02-13 | Eastman Kodak Company | Method and composition for the prevention, control and amelioration of soilborne fungi and disease caused thereby |
| IL112721A0 (en) | 1994-03-10 | 1995-05-26 | Zeneca Ltd | Azole derivatives |
| WO1996017850A1 (en) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds and pharmaceutical use thereof |
| IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AUPN801196A0 (en) | 1996-02-12 | 1996-03-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and pharmaceutical use thereof |
| NZ503788A (en) | 1997-10-27 | 2002-11-26 | Agouron Pharma | 4-aminothiazole derivatives and their use as inhibitors of cyclin-dependent kinases |
| US6040321A (en) | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| GB9823871D0 (en) | 1998-10-30 | 1998-12-23 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents |
-
2000
- 2000-07-26 US US09/616,629 patent/US6214852B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 SI SI200020060A patent/SI20975B/sl not_active IP Right Cessation
- 2000-12-07 DE DE60019964T patent/DE60019964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 JP JP2001544731A patent/JP2003525872A/ja active Pending
- 2000-12-07 AT AT00982481T patent/ATE294800T1/de active
- 2000-12-07 CZ CZ20022013A patent/CZ20022013A3/cs unknown
- 2000-12-07 ES ES00982481T patent/ES2241678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 DK DK00982481T patent/DK1240165T3/da active
- 2000-12-07 CA CA002394544A patent/CA2394544A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-07 HU HU0300974A patent/HUP0300974A3/hu unknown
- 2000-12-07 EP EP00982481A patent/EP1240165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-07 EE EEP200200306A patent/EE200200306A/xx unknown
- 2000-12-07 PT PT00982481T patent/PT1240165E/pt unknown
- 2000-12-07 PL PL00364884A patent/PL364884A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-12-07 AU AU19506/01A patent/AU774381B2/en not_active Ceased
- 2000-12-07 CN CN00818899A patent/CN1433415A/zh active Pending
- 2000-12-07 WO PCT/US2000/033113 patent/WO2001044241A1/en active Search and Examination
- 2000-12-07 KR KR1020027007617A patent/KR20020067547A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-12-11 TW TW089126395A patent/TWI265930B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 UY UY26480A patent/UY26480A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-14 CO CO00095239A patent/CO5251464A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-15 PE PE2000001348A patent/PE20010932A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1240165E (pt) | 2005-09-30 |
| KR20020067547A (ko) | 2002-08-22 |
| US6214852B1 (en) | 2001-04-10 |
| PL364884A1 (en) | 2004-12-27 |
| SI20975B (sl) | 2006-04-30 |
| DE60019964D1 (en) | 2005-06-09 |
| PE20010932A1 (es) | 2001-11-18 |
| EP1240165B1 (en) | 2005-05-04 |
| HUP0300974A2 (hu) | 2003-08-28 |
| AU1950601A (en) | 2001-06-25 |
| WO2001044241A1 (en) | 2001-06-21 |
| HUP0300974A3 (en) | 2009-03-30 |
| SI20975A (sl) | 2003-02-28 |
| JP2003525872A (ja) | 2003-09-02 |
| EP1240165A1 (en) | 2002-09-18 |
| ES2241678T3 (es) | 2005-11-01 |
| TWI265930B (en) | 2006-11-11 |
| DK1240165T3 (da) | 2005-08-08 |
| AU774381B2 (en) | 2004-06-24 |
| CA2394544A1 (en) | 2001-06-21 |
| CO5251464A1 (es) | 2003-02-28 |
| CN1433415A (zh) | 2003-07-30 |
| ATE294800T1 (de) | 2005-05-15 |
| UY26480A1 (es) | 2001-07-31 |
| EE200200306A (et) | 2003-06-16 |
| DE60019964T2 (de) | 2006-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20022013A3 (cs) | N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas | |
| US6515004B1 (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases | |
| ZA200204349B (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases. | |
| KR100738132B1 (ko) | 사이클린 의존성 키나제의ｎ-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-카르복스아미드 억제제 | |
| US20090318446A1 (en) | 4-(1H-Indol-3-yl)-Pyrimidin-2-Ylamine Derivatives and Their Use in Therapy | |
| JP2004509857A (ja) | サイクリン依存性キナーゼのｎ−［５−［［［５−アルキル−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］カルボキサミドインヒビター | |
| KR20010031896A (ko) | 시클린 의존성 키나아제의 아미노티아졸 억제제 | |
| LT5106B (lt) | Nuo ciklinų priklausomų kinazių n-[5-[[[5-alkil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]karboksamido inhibitoriai | |
| ZA200300452B (en) | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases. |