DE60019964T2 - N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide als inhibitoren cyclinabhängiger kinasen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei
    R ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind;
    R3 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, und
    R4 ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl substituiert ist mit
    – einer oder zwei Hydroxygruppen, oder
    – einer NR5R6-Gruppe oder
    R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, zusammengenommen werden unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch (CH2)n- repräsentiert wird, wobei n eine ganze Zahl von 3, 4, 5 oder 6 ist;
    R5 und R6 jeweils unabhängig Folgendes sind:
    – Wasserstoff oder
    – ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Substituenten, die aus der Gruppe gewählt werden, welche aus Folgendem besteht: Halogen, Halogenalkyl; Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Amino, Carbamoyl, Harnstoff, Amidinyl und Thiol oder
    – ein Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, oder
    – Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, welche aus Folgendem besteht: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylhydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und Alkylthio,
    oder R5 und R6 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R5R6 durch -(CH2)m- angegeben wird, wobei m eine ganze Zahl von 3, 4, 5 oder 6 ist; und
    X CH oder N ist.
  • Die Verbindungen der Formel I sind insbesondere als wirksame Proteinkinase-Inhibitoren dienlich und bei der Behandlung von proliferativen Erkrankungen nützlich, wie zum Beispiel Krebs, Entzündungen und Arthritis. Sie können auch bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit, der durch Chemotherapie induzierten Alopezie und bei kardiovaskulären Erkrankungen von Nutzen sein.
  • Die WO 99/24416 offenbart Aminothiazolverbindungen, für die Cyclin-abhängige Kinase-Inhibitionseigenschaften beansprucht werden. Die Verbindungen gemäß der WO 99/24416 variieren in der Struktur, enthalten aber alle einen zentralen 2-Amino, 5-thio-substituierten Aminothiazolring (worin der 5-Thio-Substituent optional auf das Sulfoxid- oder das Sulfon-Niveau oxidiert sein kann). Wie durch die allgemeine Formel (I) wiedergegeben, endet die an den Aminothiazolring über ihren 5-Thio-Substituenten gebundener Kette in einer Aryl- oder Heteroarylgruppe.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I, pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen einsetzen, sowie Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bereit.
  • Nachstehend sind Definitionen verschiedener Bezeichnungen aufgelistet, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen werden auf die Bezeichnungen angewendet, wie sie in der ganzen Beschreibung entweder individuell oder als Teil einer größeren Gruppe verwendet werden (es sei denn, sie sind in speziellen Fällen anderweitig beschränkt).
  • Die Bezeichnung "Alkyl" oder "Alk" bezieht sich auf ein monovalentes, von einem Alkyl (Kohlenwasserstoff) abgeleitetes Radikal, das 1 bis 12, bevorzugt 1 bis 6 und mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, es sei denn, es ist anderweitig definiert. Eine Alkylgruppe ist eine optional substituierte geradkettige, verzweigte oder cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe. Wenn die Alkylgruppen substituiert sind, können sie mit bis zu vier Substituentengruppen, R7 wie definiert, an jedem verfügbaren Anknüpfungspunkt substituiert sein. Wenn die Alkylgruppe als mit einer Alkylgruppe substituiert angegeben ist, wird dies austauschbar mit "verzweigte Alkylgruppe" verwendet. Unsubstituierte Beispiele solcher Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und ähnliches. Beispielhafte Substituenten können umfassen, sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Halogen (wie zum Beispiel F, Cl, Br oder I), Halogenalkyl (wie zum Beispiel CCl3 oder CF3), Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Amino, Carbamoyl, Harnstoff, Amidinyl oder Thiol.
  • Cycloalkyl ist eine Alkylspezies, die 3 bis 15 Kohlenstoffatome enthält, ohne alternierende Doppelbindungen oder Doppelbindungen in Resonanz zwischen den Kohlenstoffatomen. Es kann von 1 bis 4 Ringen enthalten. Unsubstituierte Beispiele solcher Gruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, etc. Beispielhafte Substituenten umfassen eine oder mehrere der folgenden Gruppen: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylhydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio.
  • Die Bezeichnungen "Alkoxy" oder "Alkylthio", wie vorliegend verwendet, bezeichnen eine Alkylgruppe, die wie oben beschrieben über eine Sauerstoffverknüpfung (-O-) bzw. eine Schwefelverknüpfung (-S-) gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Alkyloxycarbonyl", wie vorliegend verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Ein Alkoxycarbonylradikal ist durch die Formel wiedergegeben: -C(O)OR8, wobei die R8-Gruppe eine geradkettige oder verzweigte C1-6-Alkylgruppe darstellt.
  • Die Bezeichnung "Alkylcarbonyl" bezeichnet eine Alkylgruppe, die über eine Carbonylgruppe gebunden ist.
  • Die Bezeichnung "Alkylcarbonyloxy", wie vorliegend verwendet, bezeichnet eine Alkylcarbonylgruppe, die über eine Sauerstoffverknüpfung gebunden ist.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel I, die für die Verbindung in den Verfahren und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung geeignet sind, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Salze, die mit unterschiedlichen organischen und anorganischen Säuren gebildet werden, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff, Hydroxymethansulfonsäure, Bromwasserstoff, Methansulfonsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure und verschiedenen anderen, z.B. Nitraten, Phosphaten, Boraten, Tartraten, Citraten, Succinaten, Benzoaten, Ascorbaten, Salicylaten und ähnlichem. Darüber hinaus können pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der Formel I mit Alkalimetallen gebildet werden, wie zum Beispiel Natrium, Kalium und Lithium; Erdalkalimetallen wie zum Beispiel Calcium und Magnesium; organischen Basen wie zum Beispiel Dicyclohexylamin, Tributylamin und Pyridinen und ähnlichen; und Aminosäuren wie zum Beispiel Arginin, Lysin und ähnlichen.
  • Es werden alle Stereoisomeren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einbezogen, entweder in Mischung oder in reiner oder in im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst alle möglichen Stereoisomeren und deren Mischungen. Sie umfasst insbesondere die razemischen Formen und die isolierten optischen Isomere, die die spezifizierte Aktivität aufweisen. Die razemischen Formen können durch physikalische Verfahren getrennt werden, wie zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation, Trennung oder Kristallisation von Diastereomerenderivaten oder Trennung durch chirale Säulenchromatographie. Die individuellen optischen Isomere können aus den Razematen durch konventionelle Verfahren erhalten werden, wie zum Beispiel Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, gefolgt von einer Kristallisation.
  • Alle Konfigurationsisomeren von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden mit einbezogen, entweder in Mischung oder in reiner oder in im Wesentlichen reiner Form. Die Definition der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfasst insbesondere sowohl cis- und trans-Isomere von Cycloalkylringen.
  • Es sollte verständlich sein, dass Solvate (z.B. Hydrate) der Verbindungen der Formel I auch innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung liegen. Verfahren zur Solvatisierung sind im Stand der Technik im Allgemeinen bekannt. Dementsprechend können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in der freien Form oder in der Hydratform vorliegen, und können durch Verfahren erhalten werden, die durch die folgenden Schemata beispielhaft veranschaulicht sind.
  • Verbindungen der Formel I können im Allgemeinen wie in Schema 1 gezeigt hergestellt werden, indem ein Amin der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel III in Gegenwart eines Kupplungsreagens, wie zum Beispiel 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, optional in Gegenwart einer Base, umgesetzt wird.
  • Schema 1
    Figure 00050001
  • Verbindungen der Formel I können auch wie in Schema 2 gezeigt hergestellt werden, indem ein Amin der Formel II mit einer Carbonsäure der Formel IV in der Gegenwart eines Kupplungsreagens, wie zum Beispiel 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid umgesetzt wird, um eine Intermediat-Verbindung der Formel V zu bilden, und die Intermediat-Verbindung mit einem Amin der Formel VI umzusetzen.
  • Schema 2
    Figure 00070001
  • Verbindungen der Formel I, worin R2 Wasserstoff ist, können wie in Schema 3 gezeigt hergestellt werden, indem eine Carbonsäure der Formel VII mit Oxalylchlorid umgesetzt wird, um ein Säurechlorid-Intermediat zu bilden, das Säurechlorid-Intermediat mit einem Amin der Formel II umgesetzt wird, um ein Aldehyd-Intermediat der Formel VIII zu bilden, und das Aldehyd-Intermediat mit einem Amin der Formel VI in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumtriacetoxyborhydrid, umgesetzt wird.
  • Schema 3
    Figure 00080001
  • Verbindungen der Formel I, worin R2 Alkyl darstellt, können hergestellt werden, wie in Schema 4 gezeigt, durch Umsetzung des Aldehyds der Formel VIII mit einem Alkylmagnesiumbromid der Formel IX, um einen Alkohol der Formel X zu bilden, Umsetzung des Alkohols der Formel X mit Thionylchlorid, um ein Chlorid der Formel XI zu bilden, und Umsetzung der Chloridverbindung mit einem Amin der Formel VI.
  • Schema 4
    Figure 00090001
  • Darüber hinaus beschreiben die vorliegend bereitgestellten Beispiele weitere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung.
  • Die Ausgangsamine der Formel II können wie in Schema 5 gezeigt hergestellt werden. Ein alpha-Bromketon der Formel XII kann mit Natriumazid in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethylformamid, zur Reaktion gebracht werden, um das Azidoketonderivat XIII bereitzustellen, das mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Wasserstoff, in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator oder Triphenylphosphin reduziert wird, um das Aminoketon XIV bereitzustellen. Verbindung XIV kann alternativ durch Reaktion des alpha-Bromketons der Formel XII mit Hexamethylentetramin in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aceton, hergestellt werden, so dass die Verbindung der Formel XV geliefert wird, die in einem sauren Medium, wie zum Beispiel Chlorwasserstoff in Ethanol, hydrolysiert wird. Verbindungen der Formel XIV können mit einem Agens, wie zum Beispiel 2-Chloracetylchlorid, acyliert werden, um Amide der Formel XVI bereitzustellen. Die Amide der Formel XVI werden zu 2-Chlormethyloxazolen der Formel XVII unter Verwendung eines dehydrierenden Mittels, wie zum Beispiel Phosphoroxychlorid in Toluol oder Burgess Reagens in Tetrahydrofuran, cyclisiert. Die Reaktion der Chlormethyloxazole der Formel XVII mit Thioharnstoff in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, stellt die Thioharnstoffderivate XVIII bereit, die mit 5-Brom-2-aminothiazol in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kaliumhydroxid in Alkohol umgesetzt werden können, um Amine der Formel II zu ergeben. Alternativ liefert die Reaktion der Chlormethyloxazolderivate der Formel XVII mit 5-Thiocyanato-2-aminothiazol in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie zum Beispiel Natriumborhydrid, Verbindungen der Formel II.
  • Schema 5
    Figure 00110001
  • Schema 5 (Fortsetzung)
    Figure 00120001
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, worin:
    R tert-Butyl ist;
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind;
    R3 Wasserstoff ist, und
    R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00120002
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird; und
    X CH oder N ist.
  • Eine erste Gruppe von mehr bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel Ia
    Figure 00130001
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und
    R3 Wasserstoff ist, und
    R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00130002
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden; und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch (CH2)4- repräsentiert wird.
  • Eine zweite Gruppe von mehr bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind solche der Formel Ib
    Figure 00130003
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und
    R3 Wasserstoff ist, und
    R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00140001
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird.
  • Eine dritte Gruppe von mehr bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel Ic
    Figure 00140002
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin
    R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und
    R3 Wasserstoff ist, und
    R4 -CH2C(CH3)2CH2O)H, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00140003
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird.
  • Eine Gruppe von am meisten bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind solche der Formeln Ia, Ib und Ic, worin R4 ein anderer Rest als Wasserstoff ist.
  • Verbindungen der Formel I, die in den Verfahren dieser Erfindung besonders nützlich sind, umfassen:
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid;
    (R)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid;
    (S)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-ethyl)-amino]-mkethyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-tho]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxy-ethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1-methylethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-ethyl)-amino]-ethyl]-benzolacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)-amino]-ethyl]-benzolacetamid;
    (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-α-methylbenzolaetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-3-pyridinacetamid; and
    N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-α-methylbenzolacetamid;
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung weisen pharmakologische Eigenschaften auf; insbesondere sind die Verbindungen der Formel I Inhibitoren von Proteinkinasen, wie zum Beispiel die Cyclin-abhängigen Kinasen (cdks), zum Beispiel cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 und cdk8. Es wird von den neuen Verbindungen der Formel I erwartet, dass sie bei der Therapie von proliferativen Erkrankungen, wie zum Beispiel Krebs, Entzündungen, Arthritis, Alzheimer Erkrankungen und kardiovaskulären Erkrankungen nützlich sind. Diese Verbindungen können auch bei der Behandlung von topischen und systemischen Pilzinfektionen dienlich sein.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I bei der Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten dienlich, umfassend (aber nicht beschränkt auf) die Folgenden:
    • – Karzinome, einschließlich solcher der Blase, der Brust, des Dickdarms, der Niere, der Leber, der Lunge, des Eierstocks, der Bauchspeicherdrüse, des Magens, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, der Prostata und der Haut;
    • – hämatopoietische Tumore von lymphoider Abstammung, einschließlich akuter Lymphozytenleukämie, B-Zellen-Lymphom und Burkett's Lymphom;
    • – hämatopoietische Tumore von myeloider Abstammung, umfassend akute und chronische myelogene Leukämien und promyelozytische Leukämien;
    • – Tumore von mesenchymalem Ursprung, umfassend Fibrosarkome und Rhabdomyosarkome; und
    • – andere Tumore, einschließlich Melanome, Seminome, Teratokarzinome, Osteosarkome, Neuroblastome und Gliome.
  • Infolge der Schlüsselrolle von cdks in der Regulation der zellulären Proliferation im Allgemeinen, könnten Inhibitoren als reversible zytostatische Agenzien fungieren, was somit nützlich bei der Behandlung jeglicher Krankheitsprozesse sein kann, die durch eine anomale zelluläre Proliferation gekennzeichnet sind, z.B. Neuro-Fibromatose, Artheriosklerose, pulmonale Fibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, einer Angioplastie oder vaskulären Chirurgie folgende Restenose, hypertrophe Narbenbildung, entzündliche Höhlenerkrankung, Transplantationsabstoßung, Angiogenese und endotoxischer Schock.
  • Verbindungen der Formel I können auch bei der Behandlung der Alzheimer Krankheit nützlich sein, wie es durch die kürzliche Beobachtung nahe gelegt wird, dass cdk5 in die Phosphorylierung des tau-Proteins involviert ist (J. Biochem., 117, 741–749 (1995)).
  • Verbindungen der Formel I können auch als Inhibitoren anderer Proteinkinasen fungieren, z.B. Proteinkinase C, her2, rafl, MEK1, MAP-Kinase, EGF-Rezeptor, PDGF-Rezeptor, IGF-Rezeptor, P13-Kinase, Weel-Kinase, Src, Abl, VEGF und Ick, und daher bei der Behandlung von Krankheiten wirksam sein, die mit anderen Proteinkinasen assoziiert sind.
  • Verbindungen der Formel I können auch die Apoptose induzieren oder inhibieren, ein physiologischer Zelltodprozess, der für die normale Entwicklung und Homeostase kritisch ist. Änderungen der apoptotischen Wege tragen zur Pathogenese einer Vielzahl von menschlichen Erkrankungen bei. Verbindungen der Formel I, als Modulatoren der Apoptose, werden bei der Behandlung einer Vielzahl von menschlichen Erkrankungen mit Abweichungen in der Apoptose dienlich sein, einschließlich Krebs (insbesondere, aber nicht beschränkt auf follikulare Lymphome, Karzinome mit p53-Mutationen, hormonabhängige Tumore der Brust, Prostata und Eierstöcke, und precancerösen Läsionen, wie zum Beispiel der familiären adenomatösen Polypose), viralen Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf den Herpes-Virus, Pox-Virus, Epstein-Barr-Virus, Sindbis-Virus und den Adeno-Virus), Autoimmunerkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus, Erythematose, immunvermittelte Glomerulonephritis, rheumatoider Arthritis, Psoriasis, entzündliche Höhlenerkrankungen, und autoimmuner Diabetes mellitus), neudegenerativer Fehlfunktionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Alzheimer Erkrankung, AIDS-verwandter Demenz, Parkinson Erkrankung, amyotrophische laterale Sklerose, Retinitis pigmentosa, spinale muskuläre Atrophie und zerebrale Degeneration), AIDS, myelodysplastische Syndrome, aplastische Anämie, ischämische Erkrankungen, die mit myokardialen Infarkten verbunden sind, Hirnschlag und Reperfusionserkrankungen, Arrhythmie, Artheriosklerose, Toxin-induzierte oder Alkohol-induzierte Lebererkrankungen, hämatologische Erkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronische Anämie und aplastische Anämie), degenerative Erkrankungen des Muskelskelettsystems (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Osteoporose und Arthritis), Aspirin-sensitive Rhinosinusitis, zystische Fibrose, multiple Sklerose, Nierenerkrankungen und Krebsschmerz.
  • Darüber hinaus können die Verbindungen der Formel I zur Behandlung der durch Chemotherapie induzierten Alopezie, der durch Chemotherapie induzierten Thrombozytopenie, der durch Chemotherapie induzierten Leukopenie oder Mucozitis verwendet werden. Bei der Behandlung der durch Chemotherapie induzierten Alopezie wird die Verbindung der Formel I bevorzugt in der Form eines Medikaments, wie beispielsweise eines Gels, einer Lösung, Dispersion oder Paste topisch verabreicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in Kombination mit bekannten Anti-Krebsbehandlungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel der Strahlentherapie oder mit zytostatischen und zytotoxischen Mitteln umfassend, aber nicht beschränkt auf Mikrotubuli-stabilisierenden Mitteln, Mikrotubuli-disruptorischen Mitteln, Alkylierungsmitteln, anti-Metaboliten, Epidophyllotoxin, einem antineoplastischem Enzym, einem Topoisomerase-Inhibitor, Procarbazin, Mitoxantron, Platin-Koordinationskomplexen, Modifikatoren von biologischen Antworten, Wachstums-Inhibitoren, hormonalen/anti-hormonalen therapeutischen Mitteln, hämatopoietischen Wachstumsfaktoren und ähnlichem.
  • Klassen von anti-Krebsmitteln, die in Kombination mit den Verbindungen der Formel I dieser Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Anthrazyklin-Familie von Wirkstoffen, die Vinca-Wirkstoffe, die Mitomycine, die Bleomycine, die zytotoxischen Nukleoside, die Taxane, die Epothilone, Discodermolid, die Pteridin-Familie von Wirkstoffen, Diinene, Aramatase-Inhibitore und die Podophyllotoxine. Spezielle Mitglieder dieser Klassen umfassen zum Beispiel Paclitaxel, Docetaxel, 7-O-Methylthiomethylpaclitaxel (offenbart in dem US-Patent 5,646,176), 3'-tert-Butyl-3'-N-tert-butyloxycarbonyl-4-deacetyl-3'-dephenyl-3'-N-debenzoyl-4-O-methoxycarbonylpaclitaxel (offenbart in der WO 01/56565), C-4-Methylcarbonatpaclitaxel (offenbart in WO 94/14787), Epothilon A, Epothilon B, Epothilon C, Epothilon D, Desoxyepothilon A, Desoxyepothilon B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)ethenyl]-4-aza-l7-oxabicyclo-[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion (offenbart in der WO 99/02514), [1S-[1R*,3R*(E),7R*, 10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl]-1-methylethenyl]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-4,17-dioxabicyclo-[14.1.0]-heptadecan-5,9-dion (offenbart in US-Patent 6 262 094), Doxorubicin, Carminomycin, Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat, Mitomycin C, Porfiromycin, 4-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin, Gemcitabin, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder Podophyllotoxin-Derivate, wie zum Beispiel Etoposid, Etoposidphosphat oder Teniposid, Melphalan, Vinblastin, Vincristin, Leurosidin, Vindesin, Leurosin und ähnliches.
  • Andere nützliche Anti-Krebsmittel, die in Kombination mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Estramustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Tamoxifen, Ifosamid, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Cytarabin, Idatrexat, Trimetrexat, Dacarbazin, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11, Topotecan, ara-C, Bicalutamid, Flutamid, Leuprolid, Pyridobenzoindolderivate, Interferone, Interleukine und ähnliches. Darüber hinaus können die Verbindungen dieser Erfindung in Kombination mit Inhibitoren der Farnesylproteintransferase verwendet warden, wie zum Beispiel solche, wie sie im US-Patent 6 011 029 beschrieben sind; antiangiogenetische Agenzien, wie zum Beispiel Angiostatin und Endostatin; Kinaseinhibitoren, wie zum Beispiel her2-spezifische Antikörper; und Modulatoren der p53-Transaktivierung.
  • Wenn die Verbindungen als feste Dosis formuliert sind, so setzen solche Kombinationsprodukte die Verbindungen dieser Erfindung in dem nachstehend beschriebenen Dosisbereich und die anderen pharmazeutisch wirksamen Mittel in dem genehmigten Dosisbereich ein. Verbindungen der Formel I können sequentiell in beliebiger Reihenfolge mit bekannten Anti-Krebsmitteln oder zytotoxischen Agenzien eingesetzt werden, wenn eine Kombinationsformulierung ungeeignet ist.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können des Weiteren einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare(n) zusätzliche(n) Inhaltsstoff(e) umfassen, wie zum Beispiel Alumina, Stabilisatoren, antimikrobielle Mittel, Puffer, Färbemittel, Geruchsmittel und ähnliches. Die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung können oral oder parenteral verabreicht werden, einschließlich der intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, rektalen und topischen Routen der Verabreichung.
  • Für die orale Verwendung können die Verbindungen und Zusammensetzungen dieser Erfindung beispielsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln oder als Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Im Fall von Tabletten für die orale Verwendung umfassen Träger, die üblicherweise eingesetzt werden, Lactose und Maisstärke, und es werden üblicherweise Gleitmittel, wie zum Magnesiumstearat, hinzugefügt. Für die orale Verabreichung in Form von Kapseln umfassen nützliche Träger Lactose und Maisstärke. Wenn wässrige Suspensionen für die orale Verabreichung verwendet werden, so werden üblicherweise emulgierende und/oder suspendierende Mittel hinzugefügt. Darüber hinaus können den oralen Zusammensetzungen süßende und/oder den Geschmack beeinflussende Mittel hinzugefügt werden. Für die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden üblicherweise sterile Lösungen der aktiven Inhaltsstoffe eingesetzt und der pH der Lösungen sollte in geeigneter Weise angepasst und gepuffert sein. Für die intravenöse Verwendung sollte die Gesamtkonzentration der gelösten Stoffe kontrolliert werden, um die Präparationen isotonisch zu machen.
  • Die täglichen Dosen der Verbindungen dieser Erfindung für die Verabreichung an Menschen werden üblicherweise durch den verschreibenden Arzt bestimmt, wobei die Dosen im Allgemeinen nach dem Alter, dem Gewicht, dem Verabreichungsweg und der Reaktion des individuellen Patienten als auch der Schwere der Symptome des Patienten variiert. Eine Verbindung der Formel I dieser Erfindung wird bevorzugt an Menschen in einer Menge von etwa 0,001 mg/kg des Körpergewichts bis etwa 100 mg/kg des Körpergewichts pro Tag, mehr bevorzugt von etwa 0,01 mg/kg des Körpergewichts bis etwa 50 mg/kg des Körpergewichts pro Tag, und am meisten bevorzugt von etwa 0,1 mg/kg des Körpergewichts bis etwa 20 mg/kg des Körpergewichts pro Tag, verabreicht.
  • cdc2/Cyclin B1 Kinase-Assay
  • Die cdc2/Cyclin B1 Kinaseaktivität wurde durch Überwachung des 32P-Einbaus in Histon HI bestimmt. Die Reaktion bestand aus 50 ng Baculo-Virus, exprimiert als GST-cdc2, 75 ng Baculo-Virus, exprimiert als GST-Cyclin B1, 1 μg Histon HI (Boehringer Mannheim), 0,2 μCi von 32P γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Die Reaktion wurde bei 30 °C für 30 Minuten inkubiert und anschließend durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15 % gestoppt und auf Eis für 20 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal-Sammlers gesammelt und die Filter wurden auf einem Packard TopCount 96-Vertiefungen (Tüpfelplatte) Flüssigkeits-Szintillationszählers (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, LJ., J., Cellular Biochemistry, 45, 391–400 (1991)) gezählt.
  • cdk2/Cyclin E Kinase-Assay
  • Die cdk2/Cyclin E Kinaseaktivität wurde durch Überwachung des 32P-Einbaus in das Retinoblastoma-Protein bestimmt. Die Reaktion bestand aus 2,5 ng Baculo-Virus, exprimiert als GST-cdk2/Cyclin E, 500 ng bakteriell erzeugtem GST-Retinoblastoma-Protein (aa 776–928), 0,2 μCi 32P γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Die Reaktion wurde bei 30 °C für 30 Minuten inkubiert und anschließend durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15 % gestoppt und auf Eis für 20 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal-Sammlers gesammelt und die Filter wurden auf einem Packard TopCount 96-Vertiefungen gezählt.
  • cdk4/Cyclin D1 Kinaseaktivität
  • Die cdk4/Cyclin D1 Kinaseaktivität wurde durch Überwachung des 32P-Einbaus in das Retinoblastoma-Protein bestimmt. Die Reaktion bestand aus 165 ng Baculo-Virus, exprimiert als GST-cdk4, 282 ng bakteriell exprimiertes S-tag-Cyclin D1, 500 ng bakteriell erzeugtes GST-Retinoblastoma-Protein (aa 776–928), 0,2 μCi 32P γ-ATP und 25 μM ATP in Kinasepuffer (50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mMJ MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Die Reaktion wurde bei 30 ° für 1 Stunde inkubiert und anschließend durch die Zugabe von kalter Trichloressigsäure (TCA) auf eine Endkonzentration von 15 % gestoppt und auf Eis für 20 Minuten inkubiert. Die Reaktion wurde auf GF/C-Unifilterplatten (Packard) unter Verwendung eines Packard Filtermate Universal-Sammlers gesammelt und die Filter wurden auf einem Packard TopCount 96-Vertiefungen Flüssigkeits-Szintillationszählers (Colean, K.G., Wautlet, B.S., Marissey, D., Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding, J. Biol. Chem., 272, 30:18869–18874) gezählt.
  • Um ein weiteres Verständnis der Erfindung zu erleichtern, sind die folgenden Beispiele angegeben, die in erster Linie dem Zweck der Veranschaulichung spezifischer Details der Erfindung dienen. Der Umfang der Erfindung sollte nicht als durch die Beispiele beschränkt angesehen werden, sondern umfasst den gesamten, in den Ansprüchen definierten Gegenstand.
  • Referenzbeispiel 1 Herstellung von 4-(Aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-tiazolyl]-benzolacetamid
    Figure 00230001
  • A. 1-Azido-3,3-dimethyl-2-butanon
    Figure 00230002
  • 1-Brom-3,3-dimethyl-2-butanon (199,07 g, 1,115 Mol, 1 Äquiv.) wurde in 1,785 L Aceton mit Natriumazid (93,9 g, 1,444 Mol, 1,3 Äquiv.) kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 27,5 h gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde gefiltert und mit Aceton (3 × 150 mL) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und 154,3 g (98,4 %) 1-Azido-3,3-dimethyl-2-butanon erhalten. HPLC 83,85 % bei 2,57 min (Phenomenex 5 m C18-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, überwacht bei 220 nm).
  • B. 1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanon-Hydrochlorid
    Figure 00230003
  • 1-Azido-3,3-dimethyl-2-butanon (400 g, 1,254 Mol, 1 Äquiv.) wurde in 2 L Ethanol mit 12 N wässriger HCl (439 mL, 5,26 Mol, 4,2 Äquiv.) kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde bei 75 °C für 1 h gerührt und anschließend ließ man die Mischung auf Raumtemperatur abkühlen. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und Isopropylalkohol hinzugefügt. Die Lösung wurde erneut gefiltert. Die Zugabe von 1,2 L Ether bewirkte, dass sich dass gewünschte Material auf der Lösung absetzte. Das Material wurde filtriert, mit Ether (2 × 300 mL) gewaschen und im Vakuum bei 50 °C über Nacht getrocknet und so 184,1 g (97 %) 1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanon-Hydrochlorid zu erhalten.
  • C. N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimethyl-2-butanon
    Figure 00240001
  • 1-Amino-3,3-dimethyl-2-butanon-Hydrochlorid (130,96 g, 0,8637 Mol, 1 Äquiv.) wurde in 3,025 L CH2Cl2 unter N2 bei –5 °C gelöst. Es wurde Triethylamin (301 ml, 2,16 Mol, 2,5 Äquiv.) hinzugefügt, gefolgt von Chloracetylchlorid (75,7 mL, 0,450 Mol, 1,1 Äquiv.) in 175 mL CH2Cl2. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei –5 bis –10 °C für 2 h gerührt. Es wurde Wasser (1,575 L), gefolgt von 175 mL konzentrierter HCl hinzugefügt. Die organische Phase wurde ein zweites Mal mit 1,75 L 10 %iger wässriger HCl und anschließend mit 500 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und 155,26 g (93,8 %) N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimeethyl-2-butanon erhalten. HPLC R.T. (Retentionszeit) = 2,27 min (Phenomenex 5 m C18-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • D. 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol
    Figure 00240002
  • N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimethyl-2-butanon (180,13 g, 0,9309 Mol, 1 Äquiv.) wurde mit Phosphoroxychlorid (262 mL, 2,8109 Mol, 3 Äquiv.) unter N2 kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei 105 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und anschließend mit 1,3 kg Eis gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1 L, dann 2 × 500 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger NaHCO3 (4 × 1 L) gewaschen, und die wässrige Phase mehrere Male mit Ethylacetat zurück extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, gewaschen und mit gesättigter wässriger NaHCO3 (500 mL), gefolgt von gesättigter wässriger NaCl (300 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert und ein braunes Öl erhalten. Das Rohmaterial wurde unter Hochvakuum bei 100 °C destilliert und 155,92 g (96 %) 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol erhalten. HPLC R.T. = 3,62 min (Phenomenex 5 m C18-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Alternatives Verfahren unter Verwendung des Burgess-Reagens:
  • Als eine Alternative kann 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol durch Reaktion eines geeigneten Chloramids mit 2 Äquiv. Burgess-Salz ((Methoxycarbonylsulfamoyl)triethylammoniumhydroxid, inneres Salz) in Tetrahydrofuran hergestellt werden.
  • E. S-[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thioharnstoff
    Figure 00250001
  • 5-t-Butyl-2-chlormethyloxazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 Äquiv) wurde mit Thioharnstoff (0,76 g, 9,98 mmol, 1 Äquiv.) unter N2 in 10 mL absolutem Ethanol kombiniert. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 1,5 h erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Die Behandlung des erhaltenen Rohmaterials mit t-Butylmethylether lieferte 2,32 g (93 %) S-[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thioharnstoff. HPLC R.T. = 2,05 min (Phenomenex 5 m C18-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht); 1H NMR (d-DMSO):
    9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H).
  • F. 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol
    Figure 00250002
  • S-[[-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thioharnstoff (1,25 g, 5 mmol, 1 Äquiv.) wurde zu einer Mischung von NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 Äquiv.), Wasser (10 mL), Toluol (10 mL) und Tetrabutylammoniumsulfat (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 Äquiv.) hinzugefügt. Es wurde 5-Brom-2-aminothiazol-Hydrobromid (1,70 g, 5 mmol, 1 Äquiv.) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 14,5 h gerührt, mit Wasser verdünnt und zwei Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (4 × 10 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum konzentriert, um 1,1 g (82 %) 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol zu erhalten. HPLC 86,3 % bei 2,75 min (Phenomenex 5 m C18-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht); 1H NMR (CDCl3): 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (br s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
  • G. 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid
    Figure 00260001
  • 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (7,18 g, 34,8 mmol, 1,25 Äquiv.) wurde zu einer Mischung von 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol (7,5 g, 27,8 mmol, 1 Äquiv.) und 4-Brommethylphenylessigsäure (7,97 g, 34,8 mmol, 1,25 Äquiv.) bei 0 °C in 175 mL CH2Cl2 hinzugefügt. Die Reaktionsmischung ließ man auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 30 min zeigte die LC/MS an, dass die Reaktion vollständig war. Die Mischung wurde filtriert und im Vakuum auf 20 g Kieselgel aufgezogen. Das Material wurde durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 60 % Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, um so 11,5 g (83 %%) 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid als gelben Feststoff zu erhalten.
  • Bei einem alternativen Verfahren zur Herstellung wurde 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (13,8 g, 72 mmol, 2 Äquiv.) zu einer Mischung von 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol (2,0 g, 7,42 mmol, 1 Äquiv.) und 4-Brommethylphenylessigsäure (2,60 g, 11,3 mmol, 1,5 Äquiv.) in CH2Cl2 (30 mL) unter N2 bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung mit 20 mL Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger NaHCO3 (2 × 20 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde anschließend mit 10 %-iger wässriger Zitronensäure gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert, um so einen gelben Feststoff zu erhalten. Dieses Material wurde mit Ether behandelt, und so 3,01 g (84,4 %) 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid erhalten. HPLC: R.T. = 3,69 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht); 1H NMR (CDCl3): 7,37–7,24 (m, 5H), 6,54 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
  • H. 4-(Aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid
    Figure 00270001
  • 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (70 % rein, 1,05 g, 1,53 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 40 mL N,N-Dimethylformamid aufgelöst und auf –70 °C abgekühlt. Es wurde ein Überschuss an flüssigem Ammoniak (6 mL) hinzugefügt und nach Verschließen des Reaktionsgefäßes ließ man die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 1 h wurde die Reaktion mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (20 mL) und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene gelbe Öl wurde durch eine präparative HPLC gereinigt, und 270 mg (42,4 %) 4-(Aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid erhalten. MS: 417 [M + H]+; HPLC R.T. = 3,17 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 2 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid
    Figure 00280001
  • A. 4-Formylphenylessigsäure B.
    Figure 00280002
  • 4-Bromphenylessigsäure (10,075 g, 50 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 250 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und auf –60 °C abgekühlt. Es wurde Phenyllithium (1,8 M in 70 % Cyclohexan in Ether, 65 mL, 117 mmol, 2,34 Äquiv.) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 50 min bei –75 °C gerührt. Anschließend wurde tert-Butyllithium (1,7 M, 90 mL, 153 mmol, 3,06 Äquiv.) hinzugefügt und die Reaktionsmischung bei –75 °C für 40 min gerührt, bevor man sie sich auf –45 °C erwärmen ließ. Nach 35 min wurde die Reaktionsmischung auf –65 °C abgekühlt und 10 mL wasserfreies N,N-Dimethylformamid hinzugefügt. Nach 30 min wurde Ethylacetat (150 mL) hinzugefügt und 1 N wässriger HCl wurde hinzugefügt, um den pH der Lösung auf 10 zu bringen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 6 N wässrigem HCl angesäuert und zweifach mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das erhaltene Rohmaterial wurde mit Ether und Hexanen behandelt und so 1,9 g beiges Material erhalten. Zusätzliche 1,2 g an Material wurden auf dem Filtrat durch Flash-Chromatographie an Kieselgel erhalten, wobei mit 3:1:1 Hexanen : Ethylacetat : Ethanol mit 1 %-iger Essigsäure eluiert wurde. Zusätzliches Produkt (270 mg) wurde auch aus den unreinen Fraktionen nach einer präparativen HPLC erhalten und so eine Gesamtmenge von 3,37 g (41 %) an 4-Formylphenylessigsäure erhalten.
  • B. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzolacetamid
    Figure 00290001
  • Oxalylchlorid (2,0 M in CH2Cl2, 9,1 mL, 18,2 mmol, 3 Äquiv.) wurde langsam zu einer Lösung von 4-Formylphenylessigsäure (2,0 g, 12,2 mmol, 2 Äquiv.) in CH2Cl2 bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 5 min gerührt. Die resultierende, Acylchlorid enthaltende Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit einer Lösung von 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol (1,64 g, 6,09 mmol) und Triethylamin (3,2 mL) in Dichlormethan behandelt, und man ließ sie über 30 min auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger NaHCO3 und CH2Cl2 (220 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, nacheinander mit gesättigter wässriger NaHCO3, 0,1 N HCl und gesättigter NaCl gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Das Aufkonzentrieren im Vakuum ergab ein braunes Öl, das mit Hexanen/Ethylacetat-Lösung behandelt wurde und 1,03 g eines gelblichen Feststoffs lieferte. Zusätzliche 1,02 g an Material wurden aus dem Filtrat durch Flash-Chromatographie an Kieselgel erhalten, wobei mit einem Gradienten von 50–60 % Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Es wurde eine Gesamtmenge von 2,05 g (81 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzolacetamid erhalten. HPLC: 97 % bei 3,90 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid
    Figure 00290002
  • N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-formyl benzolacetamid (1,1 g, 2,65 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 20 mL Tetrahydrofuran gelöst und auf 0 °C abgekühlt. Es wurde 3-Amino-2,2-dimethyl-1-propanol (1,0 g, 9,7 mmol, 33,7 Äquiv.) gefolgt von Essigsäure (1 mL) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,6 g, 12,3 mmol, 4,6 Äquiv.) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Wässriges NaHCO3 wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol aufgelöst und mit 4 N HCl in Dioxan angesäuert und mit Hilfe einer Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 10 %-igem Methanol in Ethylacetat mit 2,7 % Triethylamin eluiert wurde, um 530 mg (40 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid als beigen Feststoff zu erhalten. MS: 503 [M + H]+; HPLC: 97 % bei 3,90 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 3 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00310001
  • 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]benzolacetamid (2,0 g, 4,2 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 25 mL N, N-Dimethylformamid aufgelöst und zu einer Lösung von Pyrrolidin (5,21 mL, 62,4 mmol, 15 Äquiv.) in 50 mL N, N-Dimethylformamid bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 15 min gerührt und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 500 mL Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter wässriger NaCl und gesättigtem wässrigem NaHCO3 gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe einer präparativen HPLC (C18 50 × 500 mm-Säule, 50–100 % wässriges Methanol über 30 Minuten) gereinigt, gefolgt von einer Lyophilisierung (2 × 1 N wässriges HCl, 1 × Wasser), um 195 mg (10 %) N-[5-[[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)-benzolacetamid-Hydrochlorid als gelben Feststoff zu erhalten. MS: 471 [M + H]+; HPLC: 97 % bei 3,17 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 4 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amio]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00310002
  • 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]benzolacetamid (10,47 g, 21,8 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 100 mL N, N-Dimethylformamid gelöst und zu einer Lösung von Ethanolamin (19,73 mL, 0,327 mol, 15 Äquiv.) in 200 mL N, N-Dimethylformamid bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 1 h gerührt und mit 700 mL Ethylacetat verdünnt. Das organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und wässrigem gesättigtem NaHCO3 (4 × 300 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe einer präparativen HPLC (C18 50 × 50 mm-Säule, 50–100 % wässriges Methanol über 30 Minuten) gereinigt, gefolgt von einer Lyophilisierung (2 × 1 N wässriger HCl, 1 × Wasser) gereinigt, um so 4,8 g (47,8 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid als gelben Feststoff zu ergeben. MS: 461 [M + H]+; HPLC: 97 % bei 3,15 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10-90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 5 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-amino]-methyl]-benzolacetamid
    Figure 00320001
  • N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-(formyl)-benzolacetamid (0,70 g, 1,68 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 28 mL Tetrahydrofuran unter Argon gelöst. 1-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin (1,0 mL, 7,89 mmol, 4,7 Äquv.) wurde, gefolgt von Essigsäure (1 mL) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,07 g, 9,28 mmol, 5,5 Äquiv.) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt. Es wurde wässriges NaHCO3 hinzugefügt, und die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde mit Hilfe einer Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 15–30 % Methanol in Ethylacetat mit 0,6 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde, um 602 mg (70 %) N-[5-[[[5- (1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)-ethyl]-amino]-methyl]-benzolacetamid zu ergeben. Das Dihydrochloridsalz kann als ein blasser schaumartiger Feststoff durch Hinzufügen von 2,34 mL 1 N wässriger HCl und nachfolgender Lyophilisierung erhalten werden. MS: 514 [M + H]+; HPLC: 100 % bei 2,93 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10-90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 6 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung von 1,1-Dimethylethanolamin (1,08 g) in N,N-Dimethylformamid (1,25 mL) wurde bei 0 °C eine Lösung von 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (600 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt, und durch präparative HPLC unter Verwendung eines Methanol:Wasser-Gradienten gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum aufkonzentriert und lyophilisiert, und so das Produkt als freie Base erhalten. Die freie Base wurde mit Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (4 N, 0,48 mL) behandelt, im Vakuum aufkonzentriert und das Hydrochlorid-Salz des N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamids (460 mg) erhalten. HPLC: R.T. = 2,66 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10-90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht). MS: 489 [M + H]+.
  • Beispiel 7 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-meethyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00340001
  • A. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-formylbenzolacetamid
    Figure 00340002
  • Oxalylchlorid (2,0 M in CH2Cl2, 21,0 mL, 42,0 mmol, 3,13 Äquiv.) wurde bei 0 °C über 20 min zu einer Lösung von 3-(Formyl)-phenylessigsäure (75 %, 3,5 g, 16,0 mmol, 1,2 Äquiv.) in CH2Cl2 mit ein paar Tropfen N, N-Dimethylformamid hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 20 min gerührt und anschließend ließ man sie auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 10 min wurde die Reaktionsmischung im Vakuum für 1,5 h bei Raumtemperatur aufkonzentriert. Das Säurechlorid-Intermediat wurde in 60 mL CH2Cl2 aufgelöst und die resultierende Lösung wurde über 40 min zu einer Lösung von 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol und Triethylamin (5,90 mL, 42,3 mmol, 3,15 Äquiv.) in 120 mL CH2Cl2 bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 30 min gerührt. Es wurde gesättigtes wässriges NaHCO3 hinzugefügt und die Mischung mit CH2Cl2 extrahiert. Das organische Extrakt wurde nacheinander mit 0,05 N wässriger HCl und gesättigter wässriger NaCl gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt und ein braunes Öl erhalten, das mit Ether behandelt wurde, um 5,04 g (90,6 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-formylbenzolacetamid zu ergeben. HPLC: 87 % bei 3,930 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10-90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • B. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00350001
  • Ethanolamin (0,73 mL, 12,1 mmol, 5 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-(formyl)-benzolacetamid (1,0 g, 2,4 mmol, 1 Äquiv.) in 60 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran unter N2 hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 15 min gerührt. Essigsäure (1 mL) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,97 g, 14,0 mmol, 5,8 Äquiv.) wurden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 40 min gerührt. Wässriges NaHCO3 wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 80 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde mit Hilfe einer Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10–20 % Methanol in Ethylacetat mit 0,2–0,4 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde. Das Ansäuern mit 1,5 mL 1 N wässriger NCl und die nachfolgende Lyophilisierung lieferte 686 mg (57,5 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid in Form eines beigen schaumigen Feststoffs. MS: 461 [M + H]+; HPLC: R.T. = 2,670 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 8 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amio]-methyl]-benzolacetamid
    Figure 00350002
  • 3-Amino-2,2-dimethyl-1-propanol (0,37 g, 3,59 mmol, 5 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-(formyl)-benzolacetamid (300 mg, 0,72 mmol, 1 Äquiv.) in 20 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran unter N2 hinzugefügt. Essigsäure (0,5 mL) und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,80 g, 3,58 mmol, 5 Äquiv.) wurden hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 1,5 h gerührt. Es wurde wässriges NaHCO3 hinzugefügt und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohmaterial wurde mit Hilfe einer Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 10-20 % Methanol in Ethylacetat mit 0,5 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde und 0,206 g (57 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid erhalten. Das Ansäuern mit 1 N wässriger HCl und die nachfolgende Lyophilisierung lieferte das Hydrochlorid-Salz als einen fast weißen schaumartigen Feststoff. MS: 583 [M + H]+; HPLC: R.T. = 3,38 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Referenzbeispiel 9 Herstellung von 3-(Aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid
    Figure 00360001
  • Zu einer Lösung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-3-(formyl)-benzolacetamid (1,51 g, 3,63 mmol) in Acetonitril (20 mL) wurde t-Butyl-Material (1,26 g, 10,7 mmol), gefolgt von Trifluoressigsäure (0,54 mL) und Triethylsilan (1,71 mL, 10,7 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt und mit Ether verdünnt. Die resultierende organische Lösung wurde nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und bis zur Trockenheit evaporiert, so dass 2,55 Gramm an Rohmaterial erhalten wurden.
  • Das Rohmaterial wurde in Dichlormethan (35 mL) gelöst, auf 0 °C abgekühlt und es wurde Trifluoressigsäure (15 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt, im Vakuum eingeengt, und durch eine präparative HPLC gereinigt, und 3-(Aminomethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (472 mg) erhalten. MS: 417 [M + H]+; HPLC: R T. = 3,24 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 10 Herstellung von 4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00370001
  • 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (2,0 g, 4,16 mmol, 1 Äquiv.) wurde zu 3-Amino-1,2-propandiol (5,0 mL, 64,5 mmol, 15,5 Äquiv.) in eine Mischung von 20 mL N, N-Dimethylformamid und 40 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 5 h gerührt und im Vakuum eingeengt. Die Mischung wurde mit 160 mL Ethylacetat verdünnt und zweimal mit 10 %-igem wässrigem LiCl und einmal mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und mit Hilfe einer Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 15 % Methanol in Ethylacetat mit 0,8 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde, um 1,08 g (49,3 %) 4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid zu ergeben. Das Ansäuern mit 1 N wässriger HCl und die nachfolgende Lyophilisierung lieferte das Hydrochlorid-Salz als beigefarbenen Feststoff. MS: 491 [M + H]+; HPLC: R.T. = 2,53 mm (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 11 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00380001
  • 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (1,0 g, 2,08 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 20 mL N, N-Dimethylformamid gelöst und zu 2-Amino-1,3-propandiol (2,84 g, 31,2 mmol, 15 Äquiv.) in 50 mL N, N-Dimethylformamid bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 500 mL Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter wässriger NaCl (2 × 250 mL) und gesättigter wässriger NaHCO3 (3 × 300 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Ansäuern mit 1 N wässriger HCl und die nachfolgende Lyophilisierung ergab 790 mg (77,4 %) N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)-ethyl]-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid als gelben Feststoff. MS: 491 [M + H]+; HPLC: R.T. = 2,53 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 12 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1-methylethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00380002
  • 2-Amino-1-propanol (1,88 g, 24,97 mmol, 15 Äquiv.) wurde auf 0 °C abgekühlt und 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]benzolacetamid (0,80 g, 1,66 mmol, 1 Äquiv.) in 3,75 mL N, N-Dimethylformamid über 5 min hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unmittelbar durch eine präparative HPLC (Sep Tek Säule 50 × 500 mm, 10–100 % wässriges Methanol über 60 Minuten, 45 mL/min, bei 220 nm überwacht) gereinigt. Die Lyophilisierung der geeigneten Fraktionen ergab 658 mg (83,7 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1-methylethyl)-amino]-methyl]-benzolacetamid. Das Ansäuern mit 4 N HCl in Dioxan ergab das Hydrochlorid-Salz als einen fast weißen Feststoff. MS: 475 [M + H]+; HPLC: 100 % bei 2,60 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 13 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl]-amino]-ethyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00390001
  • A. 4-(2-(Ethoxycarbonyl)-vinyl)-phenylessigsäure
    Figure 00390002
  • 4-Bromphenylessigsäure (86,02 g, 0,748 mol, 1 Äquiv.) wurde in wasserfreiem N, N-Dimethylformamid unter Argon bei 0 °C mit Ethylacrylat (64 mL, 0,591 mol, 0,79 Äquiv.), t-Butylacrylat (20 mL, 0,136 mol, 0,18 Äquiv.), Palladium(II)-acetat (1,81 g, 8,06 mmol, 0,01 Äquiv.) und Triphenylphosphin (4,40 g, 16,7 mmol, 0,022 Äquiv.) gelöst. N, N-Diisopropylethylamin (178 mL) wurde über 40 min hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 17 h auf 100 °C erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 1,5 L 1 N wässriger HCl verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 1 L) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit 1 N wässriger HCl (2 × 1 L), Wasser (1 L) und gesättigter wässriger NaCl (0,5 L) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und eine quantitative Ausbeute (107,4 g) 4-(2-(Ethoxycarbonyl)-vinyl)-phenylessigsäure als eine Mischung von cis- und trans-Olefinen mit t-Butylester erhalten.
  • B. 4-Formylphenylessigsäure
    Figure 00400001
  • Das Rohmaterial von Teil A (107,4 g) wurde in einer Mischung von 1 L Dioxan mit 1 L Wasser unter Argon gelöst. Wässriges Osmiumtetroxid (10 %, 2,0 g), gefolgt von Natriumperiodat (209 g, 0,98 mol) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (2,30 g, 19,6 mmol) wurde hinzugefügt. Nach 48 h wurde die Reaktionsmischung mit Argon für 30 min gespült und anschließend für weitere 47 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, um Feststoff zu entfernen, wobei mit 1 L Ethylacetat gespült wurde. Die wässrige Phase wurde mit 1 L Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 1 L Wasser, gefolgt von 0,5 L 1 N wässrigem NaOH gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 60 mL konzentrierter HCl angesäuert und mit 1 L Ethylacetat extrahiert. Dieses organische Extrakt wurde mit 0,5 L Wasser und anschließend 0,5 L gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und lieferte 36 g 4-Formylphenylessigsäure als einen gelben Feststoff.
  • C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzolacetamid
    Figure 00400002
  • 4-Formylphenylessigsäure (1,72 g, 10,5 mmol, 1,1 Äquiv.) wurde mit 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol (2,56 g, 9,53 mmol, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (20 mL) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (2,61 g, 13,6 mmol, 1,3 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, mit 40 mL CH2Cl2 verdünnt, und nacheinander mit 1 N wässriger HCl (2 × 20 mL), gesättigter wässriger NaHCO3 (20 mL) und gesättigter wässriger NaCl (2 × 50 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum eingeengt und 3,41 g (86 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzolacetamid erhalten.
  • D. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-hydroxy)-ethyl]-benzolacetamid
    Figure 00410001
  • N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-formylbenzolacetamid (3,315 g, 7,98 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 100 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran bei –78 °C unter Argon gelöst. Es wurde Methylmagnesiumbromid (3 M in Ether, 5,60 mL, 16,8 mmol, 2,1 Äquiv.) über 5 min zugefügt und die Reaktionsmischung für 1,75 h bei –78 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem wässrigen NH4Cl gequencht und mit 100 mL gesättigtem wässrigem NaHCO3 verdünnt. Die Mischung wurde mit 250 mL Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 1 N wässriger HCl auf pH 5 angesäuert und anschließend mit Ethylacetat (2 × 300 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (100 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und 2,87 g (83 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-hydroxy)-ethyl]-benzolacetamid erhalten.
  • E. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-chlor)-ethyl]-benzolacetamid
    Figure 00420001
  • N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-hydroxy)-ethyl]-benzolacetamid (0,550 g, 1,27 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 5,5 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 0 °C unter Argon gelöst. Es wurde Thionylchlorid (0,102 mL, 1,40 mmol, 1 Äquiv.) über 6 min hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C für 25 min gerührt. Die Mischung wurde mit 300 mL Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigen NaHCO3 (2 × 30 mL) und gesättigtem wässrigem NaCl (30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 533 mg (93 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-chlor)-ethyl]-benzolacetamid zu ergeben.
  • F. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl)-amino]-ethyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00420002
  • N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-chlor)-ethyl]-benzolacetamid (480 mg, 1,07 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 2,5 mL N, N-Dimethylformamid gelöst und über 7 min zu 2-Aminoeethanol (979 mg, 16,0 mmol, 15 Äquiv.) bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde unmittelbar durch eine präparative HPLC (Sep Tek-Säule 50 × 500 mm, 15–100 % wässriges Methanol über 50 Minuten, 45 mL/min, bei 220 nm überwacht) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden im Vakuum aufkonzentriert und mit 1 N wässriger HCl angesäuert. Die Lyophilisierung ergab 220 mg (38 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl)-amino]-ethyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid als einen fast weißen Feststoff. MS: 475 [M + H]+; HPLC: 98 % bei 2,66 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 14 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)-amino]-ethyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00430001
  • N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[(1-chlor)ethyl]-benzolacetamid (0,60 g, 1,33 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 3,75 mL N, N-Dimethylformamid gelöst und langsam zu 2-Amino-1-propanol (1,50 g, 20,0 mmol, 15 Äquiv.) bei 0 °C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 min gerührt, filtriert, und der erhaltene Feststoff wurde durch eine präparative HPLC (Sep Tek-Säule 50 × 500 mm, 20–100 % wässriges Methanol über 50 Minuten, 49 mL/min, bei 220 nm überwacht) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden im Vakuum aufkonzentriert und mit 1 N wässriger HCl angesäuert. Die Lyophilisierung ergab 550 mg (79 %) N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)-amino]-ethyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid als einen weißen Feststoff. MS: 489 [M + H]+; HPLC: 98 % bei 2,70 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 15 Herstellung von (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-α-methylbenzolacetamid
    Figure 00440001
  • A. (S)-2-[4-Chlormethyl]-phenylpropionsäure
    Figure 00440002
  • (S)-2-Phenylpropionsäure (1,380 g, 9,19 mmol, 1 Äquiv.) wurde unter Argon mit 7,0 mL 37 %-iger wässriger HCl, KCl (3,426 g, 45,95 mmol, 5 Äquiv.), Tetramethylammoniumchlorid (252 mg, 2,30 mmol, 0,25 Äquiv.) und Paraformaldehyd (827 mg, 27,6 mmol, 3 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde auf 100 °C für 22 h erhitzt, abgekühlt und mit Ethylacetat (2 × 75 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Material wurde durch eine präparative HPLC gereinigt und liefere 540 mg (54 %, basierend auf 629 mg zurückgewonnenem Ausgangsmaterial) (S)-2-[4-Chlormethyl]-phenylpropionsäure (94 % para) als ein klares Öl. Enantiomerenüberschuss (e.e.) = 89 %.
  • B. (S)-4-(Chlormethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-α-methylbenzolacetamid
    Figure 00440003
  • 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (617 mg, 2,99 mmol, 1,1 Äquiv.) wurde bei Raumtemperatur unter Argon zu einer Mischung von 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol (732 mg, 2,72 mmol, 1 Äquiv.) und (S)-2-[4-Chlormethyl]-phenylpropionsäure (540 mg, 2,72 mmol, 1 Äquiv.) in 10 mL CH2Cl2 hinzugefügt. Nach 1,5 h wurde die Mischung durch Diatomeenerde gefiltert, im Vakuum eingeengt und durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit 60 % Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde. Es wurden 872 mg (71 %) (S)-4-(Chlormethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-α-methylbenzolacetamid in Form eines schaumartigen weißen Feststoffs erhalten.
  • C. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-α-methylbenzolacetamid
    Figure 00450001
  • (S)-4-(Chlormethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-α-methylbenzolacetamid (872 mg, 1,94 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 10 mL N, N-Dimethylformamid unter Argon gelöst. Es wurde 2-Aminoethanol (1,77 g, 29 mmol, 15 Äquiv.) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und durch eine präparative HPLC gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden im Vakuum eingeengt und ergaben 610 mg (53 %) (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-α-methyl-benzolacetamid erhalten. Das Ansäuern mit 1 N wässriger HCl und die Lyophilisierung ergab das Hydrochloridsalz als hellgelben Feststoff. MS: 475 [M + H]+; HPLC: R.T. = 3,23 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • Beispiel 16 Herstellung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-3-pyridinacetamid
    Figure 00460001
  • A. Ethyl-6-methyl-3-pyridinacetat-N-oxid
    Figure 00460002
  • Ethyl-6-methylpyridinacetat (1,20 g, 6,70 mmol, 1 Äquiv.) wurde mit 3-Chlorperoxybenzolesäure (50 %, 2,77 g, 8,03 mmol, 1,2 Äquiv.) in 25 mL CHCl3 vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 4 h gerührt. Die Mischung wurde zweimal durch ein Kissen von 2 inch Al2O3 gefiltert, wobei mit 100 mL 10 %-igem Methanol in CH2Cl2 eluiert wurde. Nach dem Einengen im Vakuum wurden 1,29 g (99 %) Ethyl-6-methyl-3-pyridinacetat-N-oxid erhalten.
  • B. Ethyl-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetat
    Figure 00460003
  • Ethyl-6-methyl-3-pyridinacetat-N-oxid (920 mg, 4,71 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 70 mL CH2Cl2 gelöst und mit 2,6-Lutidin (5,1 mL, 37,7 mmol, 8 Äquiv.) und Trifluoressigsäureanhydrid (4,8 mL, 33 mmol, 7 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde für 20 min auf 70 °C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingeengt. Es wurde absolutes Ethanol (70 mL) hinzugefügt, gefolgt von konzentriertem Ammoniumhydroxid (8,4 mL). Die Mischung wurde für 20 min auf 45 °C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt und mit 120 mL gesättigtem wässrigem NaHCO3 verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 150 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigtem wässrigem NaCl (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel, bei der mit einem Gradienten von 1–2 % Methanol in CH2Cl2 eluiert wurde, ergab 611 mg (66 %) Ethyl-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetat.
  • C. Ethyl-6-[[t-butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinacetat
    Figure 00470001
  • Ethyl-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetat (500 mg, 2,56 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 20 mL CH2Cl2 gelöst und mit Triethylamin (0,54 mL, 3,84 mmol, 1,5 Äquiv.) und t-Butylchlordiphenylsilan (0,73 mL, 2,82 mmol, 1,1 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde für 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche 0,25 mL t-Butylchlordiphenylsilan wurden mit N, N-Dimethylaminopyridin (31 mg, 0,26 mmol, 0,1 Äquiv.) hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung mit 250 mL Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 × 40 mL) und gesättigtem wässrigen NaCl (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel, bei der mit einem Gradienten von 10–25 % Ethylacetat in Hexanen eluiert wurde, ergab 795 mg (72 %) Ethyl-6-[[t-butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinacetat.
  • D. 6-[[t-Butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinessigsäure
    Figure 00470002
  • Ethyl-6-[[t-butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinacetat (786 mg, 1,81 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 8 mL Methanol gelöst und mit 1 N wäßrigem NaOH (3 mL, 3 mmol, 1,65 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, mit 50 mL 5 %-iger wässriger Zitronensäure verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 70 mL) extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser (40 mL) und gesättigtem wässrigem NaCl (100 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und so 691,7 mg (94 %) 6-[[t-Butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinessigsäure erhalten.
  • E. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-[[t-butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinacetamid
    Figure 00480001
  • 6-[[t-Butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinessigsäure (681 mg, 1,68 mmol, 1 Äquiv.) wurde mit 2-Amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-thiazol (453 mg, 1,68 mmol, 1 Äquiv.), CH2Cl2 (5 mL), 2,6-Lutidin (0,5 mL) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (354,4 mg, 1,84 mmol, 1,1 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt, mit 250 mL Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 5 %-iger wässriger Zitronensäure (2 × 60 mL), gesättigtem wässrigem NaHCO3 (50 mL) und gesättigtem wässrigem NaCl (50 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von 1–9 % Methanol in CH2Cl2 eluiert wurde, um N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-[[t-butyldiphenylsilyl]-oxy]-methyl-3-pyridinacetamid (774 mg, 70 %) zu ergeben.
  • F. N-[5-([[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetamid
    Figure 00490001
  • Das Produkt des Beispiels 16, Teil E (760 mg, 1,16 mmol, 1 Äquiv.) wurde in 15 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und mit Tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 3 mL, 3,0 mmol, 2,6 Äquiv.) vereinigt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 mL 5 %-iger wässriger Zitronensäure verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 120 mL) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (60 mL) und gesättigtem wässrigem NaCl (60 mL) gewaschen, über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel, bei der mit 6 % Methanol in CH2Cl2 eluiert wurde, lieferte N-[5-[[[-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetamid (411 mg, 85 %) als einen farblosen Feststoff. HPLC: 100 % bei 2,50 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10-90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht).
  • G. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-chlormethyl-3-pyridinacetamid
    Figure 00490002
  • Zu einer Lösung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-hydroxymethyl-3-pyridinacetamid (410 mg) in Chloroform (10 mL) wurde Thionylchlorid (79 mL, 1,8 mmol) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 30 min gerührt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 120 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (2 × 30 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (480 mg) wurde mit Hilfe einer Chromatographie gereinigt, um N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-chlormethyl-3-pyridinacetamid (328 g, 77 %) zu ergeben.
  • H. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-3-pyridinacetamid
    Figure 00500001
  • Zu Aminoethanol (681 mg) wurde eine Lösung von N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-chlormethyl-3-pyridinacetamid (325 mg, 0,74 mmol) in N, N-Dimethylformamid (1 mL) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Methanol verdünnt und filtriert und das Rohprodukt erhalten. Nach der Reinigung durch eine präparative HPLC wurde N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)-amino]-methyl]-3-pyridinacetamid (248 mg, 72 %) erhalten.
  • Beispiel 17 Herstellung von (R)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00500002
  • (R)-3-Amino-1,2-propandiol (5,0 g, 54,9 mmol, 10,5 Äquiv.) wurde in 50 mL N, N-Dimethylformamid unter N2 gelöst. 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (2,50 g, 5,20 mmol, 1 Äquiv.) wurde in kleinen Portionen hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (250 mL) verdünnt und mit Wasser und 10 %-igem wässrigen LiCl gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat zurück extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung durch eine Flash-Chromatographie an Kieselgel, bei der mit einem Gradienten von 10-20 % Methanol in Ethylacetat mit 0,5 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde, lieferte 1,80 g (65,6 %) (R)-4-[[2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid. Das Ansäuern mit 1 N wässriger HCl ergab das Hydrochlorid-Salz in Form eines weißen flockigen Feststoffs. MS: 491 [M + H]+; HPLC: 98 % bei 2,54 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht); [α]D 23 = +0,074° (c 1,0, Methanol).
  • Beispiel 18 Herstellung von (S)-4-[[2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid-Hydrochlorid
    Figure 00510001
  • (S)-3-Amino-1,2-propandiol (6,3 g, 68,9 mmol, 13,2 Äquiv.) wurde in 40 mL N, N-Dimethylformamid unter N2 gelöst. 4-(Brommethyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid (2,50 g, 5,20 mmol, 1 Äquiv.) wurde in kleinen Portionen hinzugefügt und die Reaktionsmischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (300 mL) verdünnt und mit Eiswasser und 10 %-igem wässrigem LiCl gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe einer Flash-Chromatographie an Kieselgel, bei der mit einem Gradienten von 10–20 % Methanol in Ethylacetat mit 0,6 % Ammoniumhydroxid eluiert wurde, lieferte 1,765 g (69 %) (S)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]-methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]-methyl]-thio]-2-thiazolyl]-benzolacetamid. Das Ansäuern mit 1 N wässriger HCl ergab das Hydrochloridsalz in Form eines weißen flockigen Feststoffs. HPLC: 98 % bei 2,54 min (YMC S5 ODS-Säule 4,6 × 50 mm, 10–90 % wässriges Methanol über 4 Minuten, 0,2 % Phosphorsäure enthaltend, 4 mL/min, bei 220 nm überwacht); [α]D 23 = –8,4° (c 1,0, Methanol).

Claims (31)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00530001
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, wobei R ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist; R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind; R3 Wasserstoff oder ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist und R4 ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, wobei das Alkyl substituiert ist mit – einer oder zwei Hydroxygruppen oder – einer NR5R6-Gruppe, oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, zusammengenommen werden unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)n- repräsentiert wird, wobei n eine ganze Zahl von 3, 4, 5 oder 6 ist; R5 und R6 jeweils unabhängig Folgendes sind: – Wasserstoff oder – ein Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Substituenten, die aus der Gruppe gewählt werden, welche aus Folgendem besteht: Halogen, Halogenalkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Carboxy, Alkylcarbonyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Amino, Carbamoyl, Harnstoff, Amidinyl und Thiol, oder – ein Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen oder – Cycloalkyl mit 3 bis 15 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Substituenten, die aus der Gruppe gewählt sind, welche aus Folgendem besteht: Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylhydroxy, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und Alkylthio, oder R5 und R6 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden unter Bildung eines 4- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R5R6 durch -(CH2)m- angegeben wird, wobei m eine ganze Zahl von 3, 4, 5 oder 6 ist; und X CH oder N ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R tert-Butyl ist; R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; R3 Wasserstoff ist und R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00540001
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird; und X CH oder N ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ia
    Figure 00540002
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und R3 Wasserstoff ist und R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00540003
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ib
    Figure 00550001
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und R3 Wasserstoff ist und R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00550002
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel Ic
    Figure 00550003
    und Enantiomere, Diastereomere und pharmazeutisch annehmbare Salze davon, worin R1 und R2 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; und R3 Wasserstoff ist und R4 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH oder
    Figure 00550004
    oder R3 und R4 mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, zusammengenommen werden, und zwar unter Bildung eines 5-gliedrigen heterocyclischen Ringes, wobei R3R4 durch -(CH2)4- repräsentiert wird.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus der Gruppe, die aus Folgendem besteht: N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]inethyl]benzenacetamid; 4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid; (R)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio)-2-thiazolyl]benzenacetamid; (S)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-(1-pyrrolidinylmethyl)benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino)methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]amino]methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-[[(3-hydroxy-2,2-dimethylpropyl)amino]methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino)methyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl]benzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[1-[(2-hydroxy-1-methylethyl)amino]ethyl]benzenacetamid; (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-α-methylbenzenacetamid; N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-6-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-3-pyridinacetamid; und N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxyethyl)amino]methyl]-α-methylbenzenacetamide; und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-methyl]benzenacetamid und pharmazeutische annehmbare Salze davon ist.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-[[(2-hydroxy-1,1-dimethylethyl)amino]methyl]benzenacetamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ist.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung 4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzeneacetamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ist.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (R)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]benzenacetamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ist.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung (S)-4-[[(2,3-Dihydroxypropyl)-amino]methyl]-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl)thio)-2-thiazolyl]benzenacetamid und pharmazeutisch annehmbare Salze davon ist.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger davon umfasst.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 in Verbindung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem Antikrebsmittel, formuliert als eine festgelegte Dosis, umfasst.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und einem Modulator der p53-Transaktivierung, formuliert als eine festgelegte Dosis, umfasst.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch die Modulation der Apoptose behandelbar ist.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von Proteinkinasen behandelbar ist.
  17. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von Cyclin-abhängigen Kinasen behandelbar ist.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdc2 (cdk1) behandelbar ist.
  19. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk2 behandelbar ist.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk3 behandelbar ist.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk4 behandelbar ist.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk5 behandelbar ist.
  23. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk6 behandelbar ist.
  24. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk7 behandelbar ist.
  25. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustandes, der durch Inhibierung von cdk8 behandelbar ist.
  26. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von proliferativen Erkrankungen.
  27. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Krebs.
  28. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen, entzündlicher Darmerkrankung oder Transplantatabstoßung.
  29. Verwendung einer Zusammensetzung gemäß mindestens einem der Ansprüche 12 bis 14 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Arthritis.
  30. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer Cyclin-abhängigen Kinaseassoziierten Störung.
  31. Verwendung einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Chemotherapie-induzierter Alopezie, Chemotherapie-induzierter Thrombozytopenie, Chemotherapie-induzierter Leukopenie oder Mukozitis.
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