JP2003525872A - サイクリン依存性キナーゼのｎ−［５−［［［５−アルキル−２−オキサゾリル］メチル］チオ−２−チアゾリル］カルボキサミドインヒビター - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼのｎ−［５−［［［５−アルキル−２−オキサゾリル］メチル］チオ−２−チアゾリル］カルボキサミドインヒビター

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JP2003525872A JP2001544731A JP2001544731A JP2003525872A JP 2003525872 A JP2003525872 A JP 2003525872A JP 2001544731 A JP2001544731 A JP 2001544731A JP 2001544731 A JP2001544731 A JP 2001544731A JP 2003525872 A JP2003525872 A JP 2003525872A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）： 【化７４】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、式Ｉ：
【化１２】 ［式中、 Ｒは、アルキルである。 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはアルキルである。 Ｒ３は水素またはアルキルであって、Ｒ４は水素または１つもしくは２つのヒ
ドロキシ基もしくは１つのＮＲ５Ｒ６基で置換されたアルキルであるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の環
を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−で示されて、ｎは３、４、５
または６の整数である。 Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キルもしくは置換シクロアルキルであるか、または Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員のヘ
テロ環を形成する。ここで、Ｒ５Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍで示されて、ｍは３、４
、５または６の整数である。そして、 ＸはＣＨまたはＮである］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩に関する。
【０００２】 式Ｉの化合物は、強力なプロテインキナーゼインヒビターとして特に有用であ
って、増殖性疾患（例えば、癌、炎症および関節炎）の処置において有用である
。それらはアルツハイマー疾患、化学療法誘発性の脱毛症および心臓血管疾患の
処置においても有用であり得る。
【０００３】 （詳細な記載） 本発明は、式Ｉの化合物、該化合物を用いた医薬組成物および該化合物を用い
た方法を提供する。
【０００４】 本発明の化合物を記載するのに使用する様々な用語の定義を以下に示す。これ
らの定義は、明細書中で（特定の例に限定すると断わらない限り）個別的にまた
はより大きな群の一部のいずれかとして使用する通り、該用語に適用する。
【０００５】 用語「アルキル」または「アルカ」とは、特に定義しなければ、炭素数が１〜
１２である（１〜６が好ましく、１〜４がより好ましい）一価のアルカン（炭化
水素）由来の基を意味する。アルキル基は場合により置換された直鎖、分枝また
は環状の飽和炭化水素基である。置換されている場合には、アルキル基はいずれ
かの利用可能な結合位置で４個までの置換基Ｒ７（これは、定義する通りである
）で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されている場合には、これは
「分枝アルキル基」と互換して使用される。無置換の該基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オ
クチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シルなどを含む。置換基としては、例えばハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒまたは
Ｉ）、ハロアルキル（例えば、ＣＣｌ３またはＣＦ３）、アルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、カルバモイル、ウレア、アミジニルま
たはチオールの群の１つ以上を含み得るが、これらに限定しない。
【０００６】 シクロアルキルとは、炭素原子間での交互または共鳴の二重結合を有しない、
炭素数が３〜１５個のアルキル種である。それは１〜４個の環を含み得る。無置
換の該基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどを含む。置換基としては、例えばハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび／または
アルキルチオの群の１つ以上を含む。
【０００７】 本明細書で使用する用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞ
れ酸素連結基（−Ｏ−）または硫黄連結基（−Ｓ−）で結合した上記のアルキル
基を意味する。
【０００８】 本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基で結合
したアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ で示されて、Ｒ８基は直鎖または分枝のＣ１〜６アルキル基である。
【０００９】 用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基で結合したアルキル基を意味
する。
【００１０】 本明細書で使用する用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結基で結
合したアルキルカルボニル基を意味する。
【００１１】 本発明の方法および組成物での使用に適当である式Ｉの化合物の医薬的に許容
し得る塩としては、様々な有機または無機の酸（例えば、塩化水素、ヒドロキシ
メタンスルホン酸、臭化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）と一緒
に形成する塩、並びに様々な他の塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩など）を含むが、これらに限定しない。加えて、式Ｉの化合物の医薬的に許容
し得る塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム）；
アルカリ土類金属（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）；有機塩基（例え
ば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピリジンなど）；および
アミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）と一緒に形成することができる。
【００１２】 本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋な形態もしくは実質
的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明に記載の化合物の定義は、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、極めて特にラセ
ミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。該ラセミ体は
、物理学的な方法（例えば、分別結晶化、ジアスレテレオマー誘導体の分離また
は結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離）によって分割
することができる。該個々の光学異性体は、通常の方法（例えば、光学活性な酸
と塩を形成させ、続いて結晶化する）によってラセミ体から得ることができる。
【００１３】 本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋な形態もしくは
実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物の定義は、シクロ
アルキル環のシスおよびトランス異性体の両方を極めて特に包含する。
【００１４】 式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）をも本発明の範囲内であると理解
すべきである。溶媒和の方法は、当該分野で通常知られている。従って、本発明
の化合物は遊離形態または水和物形態であり得て、それらは以下の反応式によっ
て例示される方法によって得ることができる。
【００１５】 式Ｉの化合物は、通常反応式Ｉに示す通り、カップリング剤（例えば、１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩または１，
３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下で、場合により塩基の存在下で
、式ＩＩのアミンを式ＩＩＩのカルボン酸と反応させることによって製造するこ
とができる。
【化１３】
【００１６】 式Ｉの化合物は、通常反応式２に示す通り、カップリング剤（例えば、１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩）の存在下で、式ＩＩのアミンを式ＩＶの
カルボン酸と反応させて、式Ｖの中間体化合物を得て、このものを式ＶＩのアミ
ンと反応させることによっても製造することができる。
【化１４】
【００１７】 式Ｉ（式中、Ｒ２は水素である）の化合物を、反応式３に示すとおり、式ＶＩ
Ｉのカルボン酸を塩化オキサリルと反応させて酸クロリド中間体を得て、該酸ク
ロリドを式ＩＩのアミンと反応させて式ＶＩＩＩのアルデヒド中間体を得て、該
アルデヒド中間体を還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）
の存在下で、式ＶＩのアミンと反応させることによって製造することができる。
【化１５】
【００１８】 式Ｉ（式中、Ｒはアルキル基である）の化合物を、反応式４に示す通り、式Ｖ
ＩＩＩのアルデヒドを式ＩＸのアルキルマグネシウムブロミドと反応させて式Ｘ
のアルコールを得て、該アルコールを塩化チオニルと反応させて式ＸＩのクロリ
ドを得て、該クロリド化合物を式ＶＩのアミンと反応させることによって製造す
ることができる。
【化１６】
【００１９】 更に、本明細書に記載する実施例は、本発明の式Ｉの化合物の製造に関する別
法を記載する。
【００２０】 式ＩＩの出発アミンは、反応式５に示す通り製造することができる。式ＸＩＩ
のα−ブロモケトンを溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でアジ化ナトリ
ウムと反応させてアジドケトン誘導体ＸＩＩＩを得て、これを還元剤（例えば、
パラジウム／炭素触媒の存在下での水素、またはトリフェニルホスフィン）によ
って還元してアミンケトンＸＩＶを得ることができる。別法として、化合物ＸＩ
Ｖは、式ＶＩＩのα−ブロモケトンを溶媒（例えば、アセトン）中でヘキサメチ
レンテトラアミンと反応させることによって式ＸＶの化合物を得て、これを酸性
媒質（例えば、塩酸のエタノール溶液）によって加水分解することによって製造
することができる。式ＸＩＶの化合物を試薬（例えば、２−クロロアセチルクロ
リド）によってアシル化して式ＸＶＩのアミドを得ることができる。式ＸＶＩの
アミドを脱水試薬（例えば、オキシ塩化リンのトルエン溶液またはバージェス試
薬のテトラヒドロフラン溶液）を用いて環化して、式ＸＶＩＩの２−クロロメチ
ルオキサゾールを得る。該式ＸＶＩＩのクロロメチルオキサゾールを、溶媒（例
えば、エタノール）中でチオウレアと反応させることによってチオウレア誘導体
ＸＶＩＩＩを得て、これを塩基（例えば、水酸化カリウムのアルコール溶液）の
存在下で５−ブロモ−２−アミノチアゾールと反応させることによって式ＩＩの
アミンを得ることができる。別法として、式ＸＶＩＩのクロロメチルオキサゾー
ル誘導体を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で５−チオシア
ネート−２−アミノチアゾールと反応させることによって、式ＩＩの化合物を得
る。
【化１７】
【化１８】
【００２１】 式Ｉの好ましい化合物は、式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルであり； Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは
【化１９】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
ロ環を形成し、ここでＲ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示され；そして、 ＸはＣＨまたはＮである； 式Ｉの化合物である。
【００２２】 本発明のより好ましい化合物の第１の群は、式Ｉａ：
【化２０】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルである。 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは
【化２１】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
【００２３】 本発明のより好ましい化合物の第２の群は、式Ｉｂ：
【化２２】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルである。 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは
【化２３】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
【００２４】 本発明のより好ましい化合物の第３の群は、式Ｉｃ：
【化２４】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルである。 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは
【化２５】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアスレテオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
【００２５】 本発明の最も好ましい化合物の群は、Ｒ４は水素以外である式Ｉａ、Ｉｂおよ
びＩｃで示される化合物である。
【００２６】 本発明の方法において特に有用な式Ｉの化合物としては、例えば、 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシ
メチル）エチル］アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； ４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［５−［
［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル」チオ］−２
−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド （Ｒ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−
［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル」チ
オ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； （Ｓ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−
［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル」チ
オ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； ４−（アミノエチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル」チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−（１−ピロリジニルメチル）ベンゼンアセ
トアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
チル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル）
アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］-４−［［（２−ヒドロキシ-１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
チル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
」チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； ３−（アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル」チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ
］エチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル）アミノ］エチル］ベンゼンアセトアミド； （αＳ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾ
リル］メチル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］メチル］−α−メチルベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−６−［［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］メ
チル］−３−ピリジンアセトアミド；および Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル」チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
チル］−α−メチルベンゼンアセトアミド；並びに その医薬的に許容し得る塩を含む。
【００２７】 本発明に記載する化合物は薬理学的な性質を有し、特に式Ｉの化合物はプロテ
インキナーゼ（例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋｓ）、例えばｃｄｃ
２（ｃｄｋ１）、ｃｄｋ２、ｃｄｋ３、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、ｃｄｋ６、ｃｄｋ
７およびｃｄｋ８）のインヒビターである。式Ｉの新規な化合物は、増殖性疾患
（例えば、癌、炎症、関節炎）、アルツハイマー疾患および心臓血管疾患の療法
において有用であると期待される。これらの化合物は、局所および全身の真菌感
染の処置においても有用であり得る。
【００２８】 より具体的には、式Ｉの化合物は様々な癌の処置において有用であり、例えば
以下のものを含むが、これらに限定しない。 癌（例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌
、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌を含む）； リンパ系統の造血性腫瘍（例えば、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫お
よびバーキット（Burkett）リンパ腫を含む）； 骨髄系統の造血性腫瘍（例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、前骨髄球性
白血病を含む）； 間葉由来の腫瘍（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；および その他の癌（例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、神経芽細胞
腫および神経こう腫を含む）。
【００２９】 通常の細胞増殖の調節におけるｃｄｋｓの重要な役割のために、インヒビター
は可逆的な細胞分裂停止薬として作用することができ、これは異常な細胞の増殖
を特徴とするいずれかの疾患過程の処置において有用であり得る。該疾患過程と
しては、例えば神経繊維腫症、アテローム硬化症、敗繊維症、関節炎、乾癬、糸
球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕、炎症性腸疾患
、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックを挙げられる。
【００３０】 式Ｉの化合物はまた、ｃｄｋ５はタウタンパク質のリン酸化に関係するという
最近の発見によって示されている通り、アルツハイマー疾患の処置においても有
用であり得る（J. Biochem, 117, 741-749 (1995)）。
【００３１】 式Ｉの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼ
Ｃ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ
受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、
ＶＥＧＦおよびｌｃｋ）のインヒビターとしても作用することができ、従って、
これは他のプロテインキナーゼが関係する疾患の処置において有効である。
【００３２】 式Ｉの化合物はアポトーシス、すなわち正常な発達およびホメオスタシスにと
て重要な生理学的な細胞死プロセスを誘発したり、または阻害もする。アポトー
シス経路の変化は、様々なヒトの疾患の原因となる。アポトーシスのモジュレー
ターとしての式Ｉの化合物は、アポトーシスにおける異常を有する様々なヒトの
疾患の処置において有用であろう。該疾患としては、癌（特に、ろ胞性リンパ腫
、ｐ５３突然変異を有する癌、ホルモン依存性の乳癌、精巣癌および卵巣癌、並
びに前癌性病変（例えば、家族性大腸ポリープ症）を含むが、これらに限定しな
い）；ウイルス感染症（例えば、ヘルペスウイルス、ボックスウイルス、エプス
タイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、こ
れらに限定しない）；自己免疫疾患（例えば、全身性ループスエリテマトーデス
、免疫媒介性の糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己
免疫新姓糖尿病を含むが、これらに限定しない）；神経変性障害（例えば、アル
ツハイマー疾患、ＡＩＤＳ関連性の痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症
、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性症を含むが、これらに限定しな
い）；ＡＩＤＳ；脊髄形成異常症候群；無形成貧血；虚血性障害が関係する心筋
梗塞、発作および再かい流；不整脈；アテローム硬化症；毒物誘発性またはアル
コール誘発性の肝臓疾患；血液病（例えば、慢性貧血および再生不良性貧血を含
むが、これらに限定しない）；筋骨格の変性疾患（例えば、骨粗しょう症および
関節炎を含むが、これらに限定しない）；アスピリン感受性の副鼻腔炎；のう胞
性線維症；多発性硬化症；腎臓疾患および癌疼痛を含む。
【００３３】 加えて、式Ｉの化合物は、化学療法誘発性脱毛症、化学療法誘発性血小板減少
症、化学療法誘発性の白血球減少症または粘膜性大腸炎（mucocitis）を処置す
るのに使用することができる。化学療法誘発性脱毛症の処置において、式Ｉの化
合物は、ゲル剤、液剤、分散剤またはペースト剤などの薬物形態で局所適用され
ることが好ましい。
【００３４】 本発明の化合物は、公知の抗癌処置（例えば、放射線療法）または細胞分裂停
止薬もしくは細胞毒性薬（例えば、微小管安定化剤、微小管崩壊剤、アルキル化
剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ
インヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的反
応のモディファイヤー、成長抑制物質、ホルモン性／抗ホルモン性治療剤、造血
性成長因子などを含むが、これらに限定しない）と組み合せて使用することがで
きる。
【００３５】 本発明の式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤のクラスと
しては、アントラサイクリン群の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマ
イシン、細胞毒性ヌクレシド、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド（di
scodermolide）、プテリジン系統群の薬物、ダイネン（diynenes）、アロマター
ゼインヒビターおよびポドフィロトキシンを含むが、これらに限定しない。これ
らのクラスのある要素としては、例えばパクリタキセル、ドデタキセル、７−Ｏ
−メチルチオメチルパクリタキセル（米国特許第５，６４６，１７６号に開示）
、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４
−デアシル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカ
ルボニルパクリタキセル（ＵＳＳＮ６０／１７９，９６５号に開示、２０００年
２月３日出願、これは本明細書の一部を構成する）、Ｃ−４−メチルカルボネー
トパクリタキセル（ＷＯ９４／１４７８７に開示）、エポチロン（epothilone）
Ａ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デ
スオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊,１０＊Ｓ，
１１＊Ｒ，１２＊Ｒ，１６＊Ｓ］］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，
１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾ
リル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデ
カン−５，９−ジオン（ＷＯ９９／０２５１４に開示）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３
Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊,１０＊Ｓ，１１＊Ｒ，１２＊Ｒ，１６＊Ｓ］］−３−［２
−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１
１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４，１７−ジオ
キサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（ＵＳＳＮ ０９
／５０６，４８１に開示、２０００年２月１７日出願、これは本明細書の一部を
構成する）、ドキソルビシン、カルミノマイシン（carmonomycin）、ダウノルビ
シン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン（methopterin）、ジ
クロロメトトレキセート、マイトマイシンＣ、ポルフィノマイシン（porfinomyc
in）、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン（gemcitab
ine）、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン
誘導体（例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩）またはテニポシド、メルフ
ァラン、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン（leurosidine）、ビ
ンデシン、ロイロシン（leurosine）などを含む。本発明の化合物と組み合わせ
て使用することができる他の有用な抗癌剤としては、例えばエストラムスチン、
シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキ
シフェン、イフォサミド（ifosamide）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン
、チオテパ、サイタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート（trimetre
xate）、デカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１
、トポテカン、アラ−Ｃ、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベ
ンゾインドール誘導体、インターフェロン、インターロイキンなどを含むが、こ
れらに限定しない。加えて、本発明の化合物は、ファルネシルプロテイントラン
スフェラーゼのインヒビター（例えば、米国第６，０１１，０２９号に記載）；
抗血管形成薬物（例えば、アンギオスタチンおよびエンドスタチン）；キナーゼ
インヒビター（例えば、ｈｅｒ２特異的抗体）；およびｐ５３トランス活性化の
モジュレーターと組み合わせて使用することもできる。
【００３６】 一定用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は本発明の化合物を
以下に記載の用量の範囲内で、および他の医薬的に活性な薬物をその承認された
用量の範囲内で使用する。組み合わせ製剤が不適当である場合には、式Ｉの化合
物を、公知の抗癌剤または細胞毒性薬と一緒にいずれかの順序で連続して使用す
ることができる。
【００３７】 本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を
も提供する。本発明の組成物は、更に１つ以上の医薬的に許容し得る別の成分（
例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝化剤、着色化剤、芳香剤など）を
含むことができる。本発明の化合物および組成物は、経口的にまたは非経口的に
（例えば、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および局所の投与経路を含む）
投与することができる。
【００３８】 経口投与の場合には、本発明の化合物および組成物は、例えば錠剤もしくはカ
プセル剤の形態であるか、または液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することがで
きる。経口投与用錠剤の場合には、通常使用する担体としては、例えばラクトー
スおよびコーンデンプンを含み、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）
を通常加える。カプセル剤で経口投与する場合には、有用な担体としては例えば
、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。水性懸濁剤を経口投与に使用する場
合には、乳化剤および／または懸濁化剤を通常加える。加えて、甘味剤および／
または芳香剤を該経口組成物に加えることができる。筋肉内、腹膜内、皮下およ
び静脈内投与の場合には、活性成分の減菌溶液を通常使用し、該溶液のｐＨは適
当に調節して乾燥化すべきである。静脈内投与の場合には、溶質の全濃度を制御
して、製品が等張性となるようにすべきである。
【００３９】 本発明の化合物をヒト投与するための１日用量は、処方する医師によって通常
決定されるが、該用量は個々の患者の年齢、体重、投与経路および反応、並びに
患者の症状の激しさによって変わる。本発明の式Ｉの化合物は、ヒトに１日当た
り約０．００１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの用量で投与すること
が好ましく、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇであ
ることがより好ましく、１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇ
であることが最も好ましい。
【００４０】ｃｄｃ２／サイクリンＢ１キナーゼアッセイ ｃｄｃ２／サイクリンＢ１キナーゼ活性は、ヒストンＨＩヘの３２Ｐのとり込
みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ
トリス、ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ
ＤＴＴ）中でのバキュロウイルス発現のＧＳＴ−ｃｄｃ２（５０ｎｇ）、バキ
ュロウイルス発現のＧＳＴ−サイクリンＢ１（７５ｎｇ）、ヒストンＨＩ（ベー
リンガーマンハイム製）（１μｇ）、３２Ｐγ−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）および
ＡＴＰ（２５μＭ）からなる。該反応液を３０℃で３０分間インキュベートし、
次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによって停止させて、最終濃度
を１５％とし、氷上で２０分間インキュベートした。該反応液をＧＦ／Ｃユニフ
ィルター（unifilter）プレート（パッカード製）上でパッカードフィルターメ
ート・ユニバサール（Packard Filtermate Universal）ハーベスターを用いて収
集して、該フィルターをパッカード・トップカウント（TopCount）９６ウェル液
体シンチレーションカウンター（Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y.
S., Yu, I. J. によるJ. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)、こ
れは本明細書の一部を構成する）を用いてカウントした。
【００４１】ｃｄｋ２／サイクリンＥキナーゼアッセイ ｃｄｋ２／サイクリンＥキナーゼ活性を、網膜芽細胞腫プロテインへの３２Ｐ
のとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液（５
０ｍＭ ヘペス、ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、２
ｍＭ ＤＴＴ）中でのバキュロウイルス発現のＧＳＴ−ｃｄｋ２／サイクリンＥ
（２．５ｎｇ）、細菌産性のＧＳＴ−網膜芽細胞腫プロテイン（ａａ７７６−９
２８）（５００ｎｇ）、３２Ｐγ−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）およびＡＴＰ（２５
μＭ）からなる。該反応液を３０℃で３０分間インキュベートし、次いで冷トリ
クロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えることによって停止し、最終的な濃度を１５％に調
節し、氷上で２０分間インキュベートした。該反応液をＧＦ／Ｃユニフィルター
プレート（パッカード製）上でパッカードフィルターメート・ユニバサールハー
ベスターを用いて収集して、該フィルターをパッカード・トップカウント９６ウ
ェル液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。
【００４２】ｃｄｋ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性 ｃｄｋ４／サイクリンＤ１キナーゼ活性を、網膜芽細胞腫プロテインヘの３２ Ｐのとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液（
５０ｍＭ ヘペス、ｐＨ ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＥＧＴＡ、
２ｍＭ ＤＴＴ）中でのバキュロウイルス発現のＧＳＴ−ｃｄｋ４（１６５ｎｇ
）、細菌発現のＳ−タグ（tag）サイクリンＤ１（２８２ｎｇ）、細菌産性のＧ
ＳＴ−網膜芽細胞腫プロテイン（ａａ７７６−９２８）（５００ｎｇ）、３２Ｐ
γ−ＡＴＰ（０．２μＣｉ）およびＡＴＰ（２５μＭ）からなる。該反応液を３
０℃で１時間インキュベートし、次いで冷トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）を加えるこ
とによって停止させ、最終的な濃度を１５％に調節し、氷上で２０分間インキュ
ベートした。該反応液をＧＦ／Ｃユニフィルタープレート（パッカード製）上で
パッカードフィルターメート・ユニバサールハーベスターを用いて収集して、該
フィルターをパッカード・トップカウント９６ウェル液体シンチレーションカウ
ンターを用いてカウントした（Coleman, K. G. Wautlet, B. S. Morisey, D., M
ulheron., J. G. Sedman,. S. Brinskley, P., Price, S., Webster, K. R.によ
る（1997), Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p1
6 binding, J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874、これは本明細書の一部を構
成する）。
【００４３】 本発明の理解を更に容易にするために、主に発明のより具体的な詳細を例示す
る目的で、以下の実施例を示す。本発明の範囲は、実施例によって限定されると
考えるべきではなく、特許請求の範囲で定義した実体の全てを包含する。
【００４４】 実施例１ ４−（アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２
−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミドの製
造
【化２６】 Ａ．１−アジド−３，３−ジメチル−２−ブタノンの製造
【化２７】 １−ブロモ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（１９９．０７ｇ、１．１１５
ｍｍｏｌ、１当量）をアセトン（１．７８５Ｌ）中で、アジ化ナトリウム（９３
．９ｇ、１．４４４ｍｍｏｌ、１．３当量）と混合した。該反応混合物を室温で
２７．５時間撹拌した。得られたスラリーをろ過して、アセトン（３×１５０ｍ
Ｌ）を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して、１−アジド−３，３−ジメ
チル−２−ブタノン（１５４．３ｇ、９８．４％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ
．が２．５７分で８３．８５％である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μＭ Ｃ１８
カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール
水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００４５】 Ｂ．１−アミノ−３，３−ジメチル−２−ブタノン・塩酸塩の製造
【化２８】 １−アジド−３，３−ジメチル−２−ブタノン（４００ｇ、１．２５４ｍｍｏ
ｌ、１当量）をエタノール（２Ｌ）中で１２Ｎ塩酸（４３９ｍＬ、５．２６ｍｏ
ｌ、４．２当量）と混合した。該反応混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで室
温まで冷却した。該得られたスラリーをろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、
イソプロピルアルコールを加えた。該溶液を再びろ過した。エーテル（１．２Ｌ
）を加えることにより、目的の物質を該溶液から沈降させた。該物質をろ過し、
エーテル（２×３００ｍＬ）を用いて洗浄し、５０℃で真空乾燥して１−アミノ
−３，３−ジメチル−２−ブタノン・塩酸塩（１８４．１ｇ、９７％）を得た。
【００４６】 Ｃ．Ｎ−クロロアセチル−１−アミノ−３，３−ジメチル−２−ブタノンの製造
【化２９】 １−アミノ−３，３−ジメチル−２−ブタノン・塩酸塩（１３０．９６ｇ、０
．８６３７ｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下、−５℃でＣＨ２Ｃｌ２（３．０２５Ｌ
）に溶解した。トリエチルアミン（３０１ｍＬ、２．１６ｍｏｌ、２．５当量）
を加え、続いてクロロアセチルクロリド（７５．７ｍＬ、０．４５０ｍｏｌ、１
．１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを、−５
℃〜−１０℃で２時間撹拌した。水（１．５７５Ｌ）を加え、続いて濃塩酸（１
７５Ｌ）を加えた。該有機相を１０％塩酸（１．７５Ｌ）を用いて２回洗浄し、
続いて水（５００ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４を用いて乾
燥し、真空下で濃縮してＮ−クロロアセチル−１−アミノ−３，３−ジメチル−
２−ブタノン（１５５．２６ｇ、９３．８％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が
２．２７分である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μＭ Ｃ１８カラム、４．６×５
０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用
、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００４７】 Ｄ．５−ｔ−ブチル−２−クロロメチルオキサゾールの製造
【化３０】 Ｎ−クロロアセチル−１−アミノ−３，３−ジメチル−２−ブタノン（１８０
．１３ｇ、０．９３９８ｍｏｌ、１当量）を、Ｎ２下、オキシ塩化リン（２６２
ｍＬ、２．８１０９ｍｏｌ、３当量）と混合した。該反応混合物を１０５℃で１
時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いで氷（１．３ｋｇ）を用いてク
エンチした。該水相を酢酸エチル（１Ｌ、次いで２×５００ｍＬ）を用いて抽出
した。該有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×１Ｌ）を用いて洗浄し、該
水相を酢酸エチルを用いて数回抽出し直した。該有機相を合わせて、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を用いて洗浄し、続いて飽和ＮａＣｌ水溶液（３０
０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油
状物を得た。該粗物質を高圧下、１００℃で蒸留して、５−ｔ−ブチル−２−ク
ロロメチルオキサゾール（１５５．９２ｇ、９６％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．
Ｔ．が３．６２分である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μＭ Ｃ１８カラム、４．
６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分
間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００４８】 バージェス試薬を用いた別法： 別法として、５−ｔ−ブチル−２−クロロメチルオキサゾールは、テトラヒド
ロフラン中で適当なクロロアミドをバージェス塩（（メトキシカルボニルスルフ
ァモイル）トリエチル・水酸化アンモニウム内部塩）（２当量）と反応させるこ
とによって製造することができる。
【００４９】 Ｅ．Ｓ−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チ
オウレアの製造
【化３１】 ５−ｔ−ブチル−２−クロロメチルオキサゾール（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏ
ｌ、１．０２当量）を、Ｎ２下、無水エタノール（１０ｍＬ）中でチオウレア（
０．７６ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、１当量）と混合した。該反応混合物を１．５時
間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗物
質をｔ−ブチルメチルエーテルを用いてトリチュレートすることにより、Ｓ−［
［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオウレア（
２．３２ｇ、９３％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．０５分である（Ｐｈ
ｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μＭ Ｃ１８カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸
を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎ
ｍで追跡）。1H NMR(d-DMSO): 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.
24 (s, 9H)。
【００５０】 Ｆ．２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリ
ル］メチル］チオ］チアゾールの製造
【化３２】 Ｓ−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ
ウレア（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）を、ＮａＯＨ（３．０ｇ、７５ｍｍ
ｏｌ、１５当量）、水（１０ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）およびテトラブチル
アンモニウム硫酸塩（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、０．０１７当量）の混合
物に加えた。５−ブロモ−２−アミノチアゾール・臭化水素塩（１．７０ｇ、５
ｍｍｏｌ、１当量）を加え、該反応混合物を室温で１４．５時間撹拌し、水を用
いて希釈し、酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有機抽出液を水（４×１０ｍ
Ｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して２−アミノ
−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チ
オ］チアゾール（１．１ｇ、８２％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．７５
分で８６．３％である（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μＭ Ｃ１８カラム、４．６
×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間
使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。1H NMR (CDCl3); 6.97 (s, 1H), 6.59
(s, 1H), 5.40 (brs, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【００５１】 Ｇ．４−（ブロモメチル−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミドの
製造
【化３３】 １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（７．１８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、
１．２５当量）を、０℃で２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（７．５ｇ、２７．８ｍｍ
ｏｌ、１当量）および４−ブロモメチルフェニル酢酸（７．９７ｇ、３４．８ｍ
ｍｏｌ、１．２５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１７５ｍｌ）混合物に加えた。該反応
混合物を室温まで終夜撹拌した。３０分後、ＬＣ／ＭＳは、該反応が完結したこ
とを示した。該混合物をろ過し、真空下でシリカゲル（２０ｇ）上に濃縮した。
該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（６０％酢酸エチル／ヘ
キサンを使用）を行なって、黄色固体の４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［
［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−
チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（１１．５ｇ、８３％）を得た。
【００５２】 別製造法として、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩（１３．８ｇ、７２ｍｍｏｌ、２当量）を、Ｎ２下、室温で２−
アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］チアゾール（２．０ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロ
モメチルフェニル酢酸（２．６０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＣＨ２ Ｃｌ２（３０ｍＬ）混合物に加えた。１時間後、該反応混合物を酢酸エチル（２
０ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）を用いて洗
浄した。次いで、該有機相を１０％クエン酸水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４ を用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体を得た。この物質をエーテルを用い
てトリチュレートして、４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１
−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベ
ンゼンアセトアミド（３．０１ｇ、８４．４％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．
が３．６９分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２
％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、
２２０ｎｍで追跡）。1H NMR (CDCl3): 7.37-7.24 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 4.4
7 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【００５３】 Ｈ．４−（アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）
−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド
の製造
【化３４】 ４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（
７０％純度、１．０５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、−７０℃まで冷却した。過剰量の液体アンモ
ニア（６ｍＬ）を加えて、該反応容器を封した後、該混合物を室温まで昇温させ
た。１時間後、該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、水洗し（２０ｍＬ）、飽
和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し
た。該得られた黄色油状物をプレパラティブＨＰＬＣによって精製して、４−（
アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキ
サゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（２７０ｍ
ｇ、４２．４％）を得た。ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が
３．１７分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％
リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２
２０ｎｍで追跡）。
【００５４】 実施例２ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミドの製造
【化３５】 Ａ．４−ホルミルフェニル酢酸の製造
【化３６】 ４−ブロモフェニル酢酸（１０．０７５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１当量）を、無水
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、−６０℃まで冷却した。フェニル
リチウム（１．８Ｍ、７０％シクロヘキサンのエーテル溶液、６５ｍＬ、１１７
ｍｍｏｌ、２．３４当量）を加え、該反応混合物をー７５℃で５０分間撹拌した
。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１，７Ｍ、９０ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ、
３．０６当量）を加え、該反応混合物をー７５℃で４０分間撹拌し、その後−４
５℃まで昇温させた。３５分後、該反応混合物をー６５℃まで冷却し、無水Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。３０分後、酢酸エチル（１５
０ｍＬ）を加え、そして１Ｎ塩酸を加えて該溶液のｐＨを１０とした。該水相を
分離して、６Ｎ塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを用いて２回抽出した。該有
機物を合わせて、水洗し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。得ら
れた粗物質をエーテルおよびヘキサンを用いてトリチュレートして、ベージュ色
物質（１．９ｇ）を得た。更なる物質（１．２ｇ）を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー精製（１％酢酸を含有する、ヘキサン：酢酸エチル：エタノー
ル（３：１：１）溶液を用いて溶出）を行うことにより、該ろ液から得た。更な
る生成物（２７０ｍｇ）を、プレパラティブＨＰＬＣ後の不純な画分から得るこ
とにより、４−ホルミルフェニル酢酸（総計３．３７ｇ、４１％）を得た。
【００５５】 Ｂ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
【化３７】 塩化オキサリル（２．０Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、９．１ｍＬ，１８．２ｍｍｏ
ｌ、３当量）を、０℃で４−ホルミルフェニル酢酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏ
ｌ、２当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液にゆっくりと加えた。該反応混合物を０℃で５
分間撹拌した。得られた、アシルクロリドを含有する反応混合物を、２−アミノ
ー５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チ
オ］チアゾール（１．６４ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３
．２ｍＬ）のジクロロメタン溶液を用いて滴下処理し、室温まで３０分間かけて
昇温させた。該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２（２２
０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、０．
１Ｎ塩酸および飽和ＮａＣｌ水を用いて連続して洗浄して、ＭｇＳＯ４を用いて
乾燥した。真空下で濃縮して褐色油状物を得て、このものをヘキサン／酢酸エチ
ル溶液を用いてトリチュレートして黄色がかった固体（１．０３ｇ）を得た。更
なる物質（１．０２ｇ）は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（５
０〜６０％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なうことによって、
ろ液から得た。Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサ
ゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ホルミルベンゼンアセトアミ
ド（総計２．０５ｇ、８１％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．９０分で９
７％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸
を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎ
ｍで追跡）。
【００５６】 Ｃ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミドの製造
【化３８】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ホルミルベンゼンアセトアミド（１．１ｇ
、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、０
℃まで冷却した。３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（１．０ｇ
、９．７ｍｍｏｌ、３．７当量）を加え、続いて酢酸（１ｍＬ）およびトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、４．６当量）を
加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該
混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機物を合わせて、水洗し、ＭｇＳＯ ４ を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ Ｈ
Ｃｌのジオキサン溶液を用いて酸性とし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー精製（２．７％トリエチルアミンを含有する１０％メタノール／酢酸エチル
溶液を用いて溶出）を行なうことよって、ベージュ色固体のＮ−［５−［［［５
−（１，１−ジエチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チア
ゾリル］−４−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］メ
チル］ベンゼンアセトアミド（５３０ｍｇ、４０％）を得た。ＭＳ：５０３［Ｍ
＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．２８分で９７％である（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタ
ノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００５７】 実施例３ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチオルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−（１−ピロリジニルメチル）ベンゼンアセ
トアミド・塩酸塩の製造
【化３９】 ４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（
２．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５
ｍＬ）に溶解し、これを０℃のピロリジン（５．２１ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ、
１５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に加えた。該反応
混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。該混合物を酢酸エ
チル（５００ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液および飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真
空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ精製（Ｃ１８ ５０×５０
０ｍｍカラム、５０〜１００％のメタノール水溶液を用いて３０分間かけて溶出
）を行ない、続いて凍結乾燥（２×１Ｎ塩酸、１×水を使用）を行なって、黄色
固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］
メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−（１−ピロリジニルメチル）ベンゼン
アセトアミド・塩酸塩（１９５ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ：４７１［Ｍ＋Ｈ］ ＋ 。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１７分で９７％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ
カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール
水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００５８】 実施例４ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチ
ル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化４０】 ４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（
１０．４７ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１００ｍＬ）に溶解し、このものを０℃のエタノールアミン（１９．７３ｍＬ
、０．３２７ｍｏｌ、１５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ
）溶液に加えた。該反応混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（７００ｍＬ
）を用いて希釈した。該有機抽出物を水および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４×３
００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮
した。該粗物質をプレパラティブＨＰＬＣ精製（Ｃ１８ ５０×５００ｍｍカラ
ム、５０〜１００％のメタノール水溶液を用いて３０分間かけて使用）を行ない
、続いて凍結乾燥（１Ｎ塩酸×２、水×１を使用）を行って、黄色固体のＮ−［
５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ
］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］ベ
ンゼンアセトアミド・塩酸塩（４．８ｇ、４７．８％）を得た。ＭＳ：４６１［
Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．１５分で９７％である（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メ
タノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００５９】 実施例５ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］ア
ミノ］メチル］ベンゼンアセトアミドの製造
【化４１】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−（ホルミル）ベンゼンアセトアミド（０．
７０ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）をアルゴン下でテトラヒドロフラン（２８
ｍＬ）に溶解した。１−（２−アミノエチル）ピロリジン（１．０ｍＬ、７．８
９ｍｍｏｌ、４．７当量）を加え、続いて酢酸（１ｍＬ）およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、５．５当量）を加え
た。該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混
合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し
、真空下で濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（
０．６％の水酸化アンモニウムを有する１５〜３０％勾配のメタノール／酢酸エ
チルを用いて溶出）を行なって、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−
（１−ピロリジニル）エチル］アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド（６０２
ｍｇ、７０％）を得た。１Ｎ塩酸（２．３４ｍＬ）を加え、続いて凍結乾燥する
ことによって、該二塩酸塩を淡綿毛固体として得た。ＭＳ：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋ 。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．９３分で１００％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳ
カラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール
水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６０】 実施例６ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエ
チル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化４２】 １，１−ジメチルエタノールアミン（１．０８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（１．２５ｍＬ）溶液に、０℃で４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［
［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−
チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（６００ｍｇ）のＮ，Ｎ-ジメチルホルムア
ミド（３ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温で３０分間撹拌し、プレパラ
ティブＨＰＬＣ精製（メタノール：水の勾配を使用）を行なった。該目的の画分
を合わせて、真空下で濃縮し、凍結乾燥して遊離塩基の生成物を得た。該遊離塩
基を塩酸のジオキサン溶液（４Ｎ、０．４８ｍＬ）を用いて処理し、真空下で濃
縮して、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル
］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジ
メチルエチル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミドの塩酸塩（４６０ｍｇ）
を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．６６分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラ
ム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶
液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋ 。
【００６１】 実施例７ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチ
ル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化４３】 Ａ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−３−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
【化４４】 塩化オキサリル（２．０ＭのＣＨ２Ｃｌ２溶液、２１．０ｍＬ、４２．０ｍｍ
ｏｌ、３．１３当量）を、数滴のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを有する０℃の
３−（ホルミル）フェニル酢酸（７５％、３．５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１．２
当量）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に２０分間かけて加えた。該反応混合物を０℃で２０
分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。１０分後、該反応混合物を室温で１．
５時間真空下で濃縮した。該酸クロリド中間体を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に
溶解し、得られた溶液を０℃の２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジメチル
エチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾールおよびトリエチルアミ
ン（５．９０ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ、３．１５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１２０
ｍＬ）溶液に４０分間かけて加えた。該反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混合物をＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出した。該
有機抽出物を０．０５Ｎ塩酸および飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて連続して洗浄し
、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して褐色油状物を得て
、このものをエーテルを用いてトリチュレートして、Ｎ−［５−［［［５−（１
，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル
］−３−ホルミルベンゼンアセトアミド（５．０４ｇ、９０．６％）を得た。Ｈ
ＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が３．９３０分で８７％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラ
ム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶
液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６２】 Ｂ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−３−［［２−（ヒドロキシエチル）アミノ］
メチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化４５】 エタノールアミン（０．７３ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ、５当量）を、Ｎ２下で
Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−３−（ホルミル）ベンゼンアセトアミド（１．０
ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に加
えた。該反応混合物を１５分間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム（２．９７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、５．８当量）を加え
、該反応混合物を４０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混合物を酢
酸エチル（３×８０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４を用い
て乾燥し、真空下で濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー精製（０．２〜０．４％の水酸化アンモニウムを有する１０〜２０％勾配のメ
タノール／酢酸エチルを用いて溶出）を行なった。１Ｎ塩酸（１．５ｍＬ）を用
いて酸性とし、引き続いて凍結乾燥して、ベージュ色発泡状固体のＮ−［５−［
［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２
−チアゾリル］−３−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル］ベンゼン
アセトアミド・塩酸塩（６８６ｍｇ、５７．５％）を得た。ＭＳ：４６１［Ｍ＋
Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．６７０分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカ
ラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水
溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６３】 実施例８ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプ
ロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミドの製造
【化４６】 ３−アミノ−２，２−ジメチル−１−プロパノール（０．３７ｇ、３．５９ｍ
ｍｏｌ、５当量）を、Ｎ２下でＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル
）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−（ホルミル）
ベンゼンアセトアミド（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１当量）の無水テトラ
ヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に加えた。酢酸（０．５ｍＬ）およびトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８０ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、５当量）を加え
、該反応混合物を１．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、該混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液をＭｇＳＯ４を用いて乾燥して、真
空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（０
．５％の水酸化アンモニウムを有する１０〜２０％のメタノール勾配を用いて溶
出）を行って、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサ
ゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（３−ヒドロキシ−２，
２−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド（０．２０６ｇ、
５７％）を得た。１Ｎ塩酸を用いて酸性とし、引き続いて凍結乾燥して、オフホ
ワイト色綿毛固体の塩酸塩を得た。ＭＳ：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ
．Ｔ．が３．３８分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、
０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ
／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６４】 実施例９ ３−（アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２
−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミドの製
造
【化４７】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−３−（ホルミル）ベンゼンアセトアミド（１．
５１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気
下で、ｔ−ブチル物質（１．２６ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリフ
ルオロ酢酸（０．５４ｍＬ）およびトリエチルシラン（１．７１ｍＬ、１０．７
ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を室温で２０分間撹拌し、エーテルを用いて
希釈した。得られた橙色溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナト
リウム溶液を用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発して
乾固させて、粗物質（２．５５ｇ）を得た。該粗物質をジクロロメタン（３５ｍ
Ｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加えた。該反
応混合物を室温で１６時間撹拌し、真空下で濃縮し、プレパラティブＨＰＬＣ精
製を行なって、３−（２−アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジ
メチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼ
ンアセトアミド（４７２ｍｇ）を得た。ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは
、Ｒ．Ｔ．が３．２４分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍ
ｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４
ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６５】 実施例１０ ４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［５−［［
［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−
チアゾリル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化４８】 ４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（
２．０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で３−アミノ−１，２−プロパ
ンジオール（５．０ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ、１５．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）混合物
に加えた。該反応混合物を５時間撹拌し、真空下で濃縮した。該混合物を酢酸エ
チル（１６０ｍＬ）を用いて希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液を用いて２回洗浄し
、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて１回洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾
燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（０．８％水酸化アンモニ
ウムを有する１５％メタノール／酢酸エチルを用いて溶出）を行って、４−［［
（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［５−［［［（１，
１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］
ベンゼンアセトアミド（１．０８ｇ、４９．３％）を得た。１Ｎ塩酸を用いて酸
性とし、引き続いて凍結乾燥して、ベージュ色固体の塩酸塩を得た。ＭＳ：４９
１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．５３分である（ＹＭＣ Ｓ５ Ｏ
ＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノ
ール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６６】 実施例１１ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−ヒドロキシー１−（ヒドロキシメ
チル）エチル］アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化４９】 ４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（
１．０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
０ｍＬ）に溶解し、０℃の２−アミノ−１，３−プロパンジオール（２．８４ｇ
、３１．２ｍｍｏｌ、１５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）
に加えた。該反応混合物を室温で１８時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（５
００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５００ｍＬ）および飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液（３×３００ｍＬ）を用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４ を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。１Ｎ塩酸を用いて酸性とし、引き続いて凍
結乾燥して、黄色固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２
−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−ヒドロキ
シ−１−（ヒドロキシエチル）エチル］アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド
・塩酸塩（７９０ｍｇ、７７．４％）を得た。ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰ
ＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．５３分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×
５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使
用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６７】 実施例１２ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）
アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化５０】 ２−アミノ−１−プロパノール（１．８８ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ、１５当量
）を０℃まで冷却し、４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−
ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベン
ゼンアセトアミド（０．８０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３．７５ｍＬ）に５分間かけて加えた。該反応混合物を室温
で１時間撹拌した。該混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｅｐ Ｔｅｋカラム
、５０×５００ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜１００％メタノール水溶
液を６０分間使用、４５ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって直接に精製した
。適当な画分を凍結乾燥することにより、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメ
チルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［
［（２−ヒドロキシー１−メチルエチル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミ
ド（６５８ｍｇ、８３．７％）を得た。４Ｎ ＨＣｌのジオキサン溶液を用いて
酸性とすることにより、オフホワイト色固体の塩酸塩を得た。ＭＳ：４７５［Ｍ
＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．６０分で１００％である（ＹＭＣ Ｓ５
ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メ
タノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００６８】 実施例１３ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
エチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化５１】 Ａ．４−（２−エトキシカルボニル）ビニル）フェニル酢酸の製造
【化５２】 ４−ブロモフェニル酢酸（８６．０２ｇ、０．７４８ｍｏｌ、１当量）を、ア
ルゴン下、０℃でアクリル酸エチル（６４ｍＬ、０．５９１ｍｏｌ、０．７９当
量）、アクリル酸ｔ−ブチル（２０ｍＬ、０．１３６ｍｏｌ、０．１８当量）、
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８１ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、０．０１当量）およ
びトリフェニルホスフィン（４．４０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、０．０２２当量）
を有する無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（１７８ｍＬ）を４０分間かけて加え、該反応混合物を１００℃
で１７時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（１．５Ｌ）を用い
て希釈した。該水相を酢酸エチル（３×１Ｌ）を用いて抽出した。該有機抽出液
を１Ｎ塩酸（２×１Ｌ）、水（１Ｌ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（０．５Ｌ）を
用いて連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮してｔ−ブ
チルエステルのシスおよびトランスのオレフィンの混合物である４−（２−（エ
トキシカルボニル）ビニル）フェニル酢酸（１０７．４ｇ、定量的）を得た。
【００６９】 Ｂ．４−ホルミルフェニル酢酸の製造
【化５３】 Ａ部の粗物質（１０７．４ｇ）を、Ａｒ下で水（１Ｌ）を有するジオキサン（
１Ｌ）混合物に溶解した。四酸化オスミウム水溶液（１０％、２．０ｇ）を加え
、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（２０９ｇ、０．９８ｍｏｌ）および４−メチル
モルホリンＮ−オキシド（２．３０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間
後、該反応混合物をアルゴンを用いて３０分間スパージし、次いで更に室温で４
７時間撹拌した。酢酸エチル（１Ｌ）を用いてすすぎながら、該混合物をろ過し
て固体を除いた。該水相を酢酸エチル（１Ｌ）を用いて抽出した。該有機抽出液
を合わせて水（１Ｌ）を用いて洗浄し、続いて１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｌ
）を用いて洗浄した。該水相を濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）を用いて酸性とし、酢酸エ
チル（１Ｌ）を用いて抽出した。この有機抽出液を水（０．５Ｌ）、飽和ＮａＣ
ｌ水溶液（０．５Ｌ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃
縮して、黄色固体の４−ホルミルフェニル酢酸（３６ｇ）を得た。
【００７０】 Ｃ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
【化５４】 ４−ホルミルフェニル酢酸（１．７２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を
、２−アミノ−５−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサ
ゾリル］メチル］チオ］チアゾール（２．５６ｇ、９．５３ｍｍｏｌ、１当量）
、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルジイミド・塩酸塩（２．６１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、１．３当量）と
混合した。該反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を用
いて希釈し、１Ｎ塩酸（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）
および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用い
て乾燥し、真空下で濃縮して、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル
）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ホルミルベン
ゼンアセトアミド（３．４１ｇ、８６％）を得た。
【００７１】 Ｄ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［（１−ヒドロキシ）エチル］ベンゼン
アセトアミドの製造
【化５５】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−ホルミルベンゼンアセトアミド（３．３１
５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下、−７８℃で無水テトラヒド
ロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテ
ル溶液、５．６０ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、２．１当量）を５分間かけて加え、
該反応混合物をー７８℃で１．７５時間撹拌した。該反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を用いてクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を用いて
希釈した。該混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該水相を１
Ｎ塩酸を用いてｐＨを５にまで酸性とし、次いで酢酸エチル（２×３００ｍＬ）
を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）
を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮してＮ−［５−［［
［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−
チアゾリル］−４−［（１−ヒドロキシ）エチル］ベンゼンアセトアミド（２．
８７ｇ、８３％）を得た。
【００７２】 Ｅ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［（１−クロロ）エチル］ベンゼンアセ
トアミドの製造
【化５６】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［（１−ヒドロキシ）エチル］ベンゼンア
セトアミド（０．５５０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下、０℃
で無水テトラヒドロフラン（５．５ｍＬ）に溶解した。塩化チオニル（０．１０
２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を６分間かけて加え、該反応混合物を
０℃で２５分間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて希釈し
、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍ
Ｌ）を用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮し
てＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［（１−クロロ）エチル］ベンゼンアセト
アミド（５３３ｍｇ、９３％）を得た。
【００７３】 Ｆ．Ｎ−［５−［［［（５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］
メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ］エチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化５７】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［（１−クロロ）エチル］ベンゼンアセト
アミド（４８０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２．５ｍＬ）に溶解し、このものを０℃の２−アミノエタノール（９７
９ｍｇ、１６．０ｍｍｏｌ、１５当量）に７分間かけて加えた。該反応混合物を
室温で２０分間撹拌した。該混合物をプレパラティブＨＰＬＣ（Ｓｅｐ Ｔｅｋ
ｌカラム、５０×５００ｍｍｍ、１５〜１００％メタノール水溶液を５０分間使
用、４５ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）によって直接的に精製した。目的の画分
を真空下で濃縮して、１Ｎ塩酸を用いて酸性とした。凍結乾燥することにより、
オフホワイト色固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−
オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］エチル］ベンゼンアセトアミド（２２０ｍｇ、３８％）を
得た。ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．６６分で９８％
である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン酸を含
有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで
追跡）。
【００７４】 実施例１４ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
ル）アミノ］エチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化５８】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［（１−クロロ）エチル］ベンゼンアセト
アミド（０．６０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３．７５ｍＬ）に溶解し、このものを０℃の２−アミノ−１−プロパノー
ル（１．５０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１５当量）にゆっくりと加えた。該反応混
合物を室温で２０分間撹拌し、ろ過し、得られた固体をプレパラティブＨＰＬＣ
精製（Ｓｅｐ Ｔｅｋカラム、５０×５００ｍｍ、２０〜１００％のメタノール
水溶液を５０分間かけて使用、４９ｍＬ／分、２２０ｍｍで追跡）を行なった。
該目的の画分を真空下で濃縮し、１Ｎ塩酸を用いて酸性とした。凍結乾燥するこ
とにより、白色固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−
オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル）アミノ］エチル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩（５
５０ｍｇ、７９％）を得た。ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．
が２．７０分で９８％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ
、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍ
Ｌ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００７５】 実施例１５ （Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル
］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ］メチル］−α−メチルベンゼンアセトアミドの製造
【化５９】 Ａ．（Ｓ）−２−［４−クロロメチル］フェニルプロピオン酸の製造
【化６０】 （Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸（１．３８０ｇ、９．１９ｍｍｏｌ、１当
量）をアルゴン下で、３７％塩酸（７．０ｍＬ）、ＫＣｌ（３．４２６ｇ、４５
．９５ｍｍｏｌ、５当量）、塩化テトラメチルアンモニウム（２５２ｍｇ、２．
３０ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびパラホルムアルデヒド（８２７ｍｇ、２７
．６ｍｍｏｌ、３当量）と混合した。該反応混合物を１００℃で２２時間加熱し
、冷却し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液をＮａ ２ ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。該物質をプレパラティブＨＰＬＣ
によって精製して、透明油状物の（Ｓ）−２−［４−クロロメチル］フェニルプ
ロピオン酸（９４％以上（para）、ｅ．ｅ．＝８９％）（５４０ｍｇ、回収した
出発物質の６２９ｍｇに基づいて５４％）を得た。
【００７６】 Ｂ．（Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチル
エチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−α−メチル
ベンゼンアセトアミドの製造
【化６１】 １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１７ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、
１．１当量）を、アルゴン下、室温で２−アミノ−５−［［［５−（１，１−ジ
メチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（７３２ｍｇ、
２．７２ｍｍｏｌ、１当量）および（Ｓ）−２−［４−クロロメチル］フェニル
プロピオン酸（５４０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０
ｍＬ）混合物に加えた。１．５時間後、該混合物を珪藻土を通してろ過し、真空
下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（６０％酢酸エチル
／ヘキサンを用いて溶出）を行なって、発泡状白色固体の（Ｓ）−４−（クロロ
メチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリ
ル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−α−メチルベンゼンアセトアミド（８
７２ｍｇ、７１％）を得た。
【００７７】 Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾ
リル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）
アミノ］メチル］−α−メチルベンゼンアセトアミドの製造
【化６２】 （Ｓ）−４−（クロロメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエ
チル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−α−メチルベ
ンゼンアセトアミド（８７２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）を、アルゴン下
でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。２−アミノエタノー
ル（１．７７ｇ、２９ｍｍｏｌ、１５当量）を加え、該反応混合物を室温で２時
間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して、プレパラティブＨＰＬＣ精製を行な
った。目的の画分を真空下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１
−ジエチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−
４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル−α−メチルベンゼンアセト
アミド（６１０ｍｇ、５３％）を得た。１Ｎ塩酸を加えて酸性とし、凍結乾燥す
ることにより、淡黄色固体の塩酸塩を得た。ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬ
Ｃは、Ｒ．Ｔ．が３．２３分である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５
０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用
、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００７８】 実施例１６ Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−６−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチ
ル］−３−ピリジンアセトアミドの製造
【化６３】 Ａ．６−メチル−３−ピリジン酢酸エチル，Ｎ−オキシドの製造
【化６４】 ６−メチルピリジン酢酸エチル（１．２０ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、１当量）を
、ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中で３−クロロ過安息香酸（５０％、２．７７ｇ、８
．０３ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合した。該反応混合物を室温で４時間撹拌し
た。該混合物をＡｌ２Ｏ３のパッド（２インチ）（１０％メタノールのＣＨ２Ｃ
ｌ２を用いて溶出）を通してろ過した。真空下で濃縮することにより、６−メチ
ル−３−ピリジン酢酸エチル，Ｎ−オキシド（１．２９ｇ、９９％）を得た。
【００７９】 Ｂ．６−ヒドロキシメチル−３−ピリジン酢酸エチルの製造
【化６５】 ６−メチル−３−ピリジン酢酸エチル，Ｎ−オキシド（９２０ｍｇ、４．７１
ｍｍｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中で２，６−ルチジン（５．
１ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ、８当量）および無水トリフルオロ酢酸（４．８ｍＬ
、３３ｍｍｏｌ、７当量）と混合した。該反応混合物を７０℃で２０分間加熱し
、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。無水エタノール（７０ｍＬ）を加え、続
いて濃水酸化アンモニウム（８．４ｍＬ）を加えた。該混合物を４５℃で２０分
間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１２
０ｍＬ）を用いて希釈した。該水相を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）を用いて抽
出した。該有機抽出液を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー精製（１〜２％勾配のメタノールのＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）を行な
って、６−ヒドロキシメチル−３−ピリジン酢酸エチル（６１１ｍｇ、６６％）
を得た。
【００８０】 Ｃ．６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］オキシ］メチル−３−ピリジン酢酸
エチルの製造
【化６６】 ６−ヒドロキシメチル−３−ピリジン酢酸エチル（５００ｍｇ、２．５６ｍｍ
ｏｌ、１当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０
．５４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびｔ−ブチルクロロジフェニ
ルシラン（０．７３ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）と混合した。該反応
混合物を室温で４．５時間撹拌した。更に、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン
（０、２５ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３１ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ、０．１当量）と一緒に加えた。２時間後、該反応混合物を酢酸エチル（
２５０ｍＬ）を用いて希釈した。該有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０
ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー精製（１０〜２５％勾配の酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出）を行なう
ことにより、６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］オキシ］メチル］−３−ピ
リジン酢酸エチル（７９５ｍｇ、７２％）を得た。
【００８１】 Ｄ．６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］オキシ］メチル−３−ピリジン酢酸
の製造
【化６７】 ６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］オキシ］メチル］−３−ピリジン酢酸
エチル（７８６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）を、メタノール（８ｍＬ）に
溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．６５当量）と混合した。該
反応混合物を室温で１時間撹拌し、５％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）を用いて希
釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を水（４０ｍＬ
）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を用いて連続して洗浄し、ＭｇＳＯ ４ を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］
オキシ］メチル−３−ピリジン酢酸（６９１．７ｍｇ、９４％）を得た。
【００８２】 Ｅ．Ｎ−［５−［［［（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル
］チオ］−２−チアゾリル］−６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］オキシ］
メチル−３−ピリジンアセトアミドの製造
【化６８】 ６−［［ｔ−ブチルジフェニルシリル］オキシ］メチル］−３−ピリジン酢酸
（６８１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）を、２−アミノ−５−［５−［［［
（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］チアゾール（
４５３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、２，６−
ルチジン（０．５ｍＬ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩（３５４．４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）
と混合した。該反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ
）を用いて希釈し、５％クエン酸水溶液（２×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液（５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を用いて連続して洗浄
した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー精製（１〜９％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて
溶出）を行って、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキ
サゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−６−［［ｔ−ブチルジフェニル
シリル］オキシ］メチル−３−ピリジンアセトアミド（７４４ｍｇ、７０％）を
得た。
【００８３】 Ｆ．Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル〕−２−オキサゾリル］メチル］チオ
］−２−チアゾリル］−６−ヒドロキシメチル−３−ピリジンアセトアミドの製
造
【化６９】 実施例１６のＥ部の生成物（７６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）を無水テ
トラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム（１
．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、３ｍＬ、２．６当量）と混合した。該反応混合
物を室温で１時間撹拌し、５％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）を用いて希釈し、
酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機抽出液を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（６０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を用いて連続し
て洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー精製（６％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２を用いて溶出）を行
なうことにより、無色固体のＮ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）
−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−６−ヒドロキシメチ
ル−３−ピリジンアセトアミド（４１１ｍｇ、８５％）を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ
．Ｔ．が２．５０分で１００％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×
５０ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使
用、４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。
【００８４】 Ｇ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−６−クロロメチル−３−ピリジンアセトアミ
ドの製造
【化７０】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−６−ヒドロキシメチル−３−ピリジンアセトア
ミド（４１０ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、室温で塩化チオニル（
７９μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を３０分間撹拌し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈し、酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）を用いて
抽出した。該有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して
粗生成物（４８０ｍｇ）を得て、このものをクロマトグラフィー精製を行なって
、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
ル］チオ］−２−チアゾリル］−６−クロロメチル−３−ピリジンアセトアミド
（３２８ｍｇ、７７％）を得た。
【００８５】 Ｈ．Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メ
チル］チオ］−２−チアゾリル］−６−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
メチル］−３−ピリジンアセトアミドの製造
【化７１】 アミノエタノール（６８１ｍｇ）を、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチ
ルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−６−クロ
ロメチル−３−ピリジンアセトアミド（３２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に加えた。該反応混合物を室温で１時
間撹拌し、メタノールを用いて希釈し、ろ過して粗生成物を得た。プレパラティ
ブＨＰＬＣ精製後に、Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−
オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−６−［［（２−ヒドロキシ
エチル）アミノ］メチル］−３−ピリジンアセトアミド（２４８ｍｇ、７２％）
を得た。
【００８６】 実施例１７ （Ｒ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［
５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ
］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化７２】 （Ｒ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（５．０ｇ、５４．９ｍｍｏ
ｌ、１０．５当量）を、Ｎ２下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に
溶解した。４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエ
チル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセト
アミド（２．５０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当量）を少量ずつ加え、該反応混合
物を室温で２時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）を用いて希釈
し、水および１０％ＬｉＣｌ水溶液を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチルを用
いて２回抽出し直した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で濃
縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（０．５％水酸化アンモ
ニウムを有する１０％〜２０％勾配のメタノール／酢酸エチルを用いて溶出）を
行なうことにより、（Ｒ）−４−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］
メチル］−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリ
ル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（１．８０ｇ、６
５．６％）を得た。１Ｎ塩酸を用いて酸性化することにより、白色綿毛固体の塩
酸塩を得た。ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣは、Ｒ．Ｔ．が２．５４分で
９８％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０ｍｍ、０．２％リン
酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、４ｍＬ／分、２２０
ｎｍで追跡）。［α］Ｄ ２３＝＋０．０７４°（ｃ １．０、メタノール）。
【００８７】 実施例１８ （Ｓ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［
５−［［［（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−
２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化７３】 （Ｓ）−３−アミノ−１，２−プロパンジオール（６．３ｇ、６８．９ｍｍｏ
ｌ、１３．２当量）を、Ｎ２下でＮ，Ｎ−ジメルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶
解した。４−（ブロモメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチ
ル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］メチル］チオ］−
２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（２．５０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、１当
量）を少量ずつ加え、該反応混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を酢酸エ
チル（３００ｍＬ）を用いて希釈して、氷水および１０％ＬｉＣｌ水溶液を用い
て洗浄した。該有機抽出物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥して、真空下で濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製（０．６％水酸化アンモニウムを
有する、１０〜２０％勾配のメタノール／酢酸エチルを用いて溶出）を行って、
（Ｓ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［
５−［［［（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−
２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド（１．７６５ｇ、６９％）を得た。１Ｎ
ＨＣｌを用いて酸性として、白色綿毛固体の塩酸塩を得た。ＨＰＬＣは、Ｒ．
Ｔ．が２．５４分で９８％である（ＹＭＣ Ｓ５ ＯＤＳカラム、４．６×５０
ｍｍ、０．２％リン酸を含有する１０〜９０％メタノール水溶液を４分間使用、
４ｍＬ／分、２２０ｎｍで追跡）。［α］Ｄ ２３＝−８．４°（ｃ １．０、メ
タノール）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/04 Ａ６１Ｐ 7/04 17/14 17/14 19/02 19/02 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ １２１ １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 キョン・エス・キム アメリカ合衆国08520ニュージャージー州 ノース・ブランズウィック、フォレスト・ レイン252番 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC62 DD52 EE01 4C084 AA18 MA02 NA05 ZA011 ZA511 ZA531 ZA661 ZA891 ZA961 ZB111 ZB211 ZB261 ZC201 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA09 GA10 GA12 MA01 MA02 NA05 NA14 ZA01 ZA51 ZA53 ZA66 ZA89 ZA96 ZB11 ZB21 ZB26 ZC20

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、 Ｒは、アルキルである。 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはアルキルである。 Ｒ３は水素またはアルキルであって、Ｒ４は水素または１つもしくは２つのヒ
    ドロキシ基もしくは１つのＮＲ５Ｒ６基で置換されたアルキルであるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員の環
    を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−で示されて、ｎは３、４、５
    または６の整数である。 Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
    キルもしくは置換シクロアルキルであるか、または Ｒ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって４〜７員のヘ
    テロ環を形成する。ここで、Ｒ５Ｒ６は−（ＣＨ２）ｍで示されて、ｍは３、４
    、５または６の整数である。そして、 ＸはＣＨまたはＮである］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
    に許容し得る塩。
  2. 【請求項２】 Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルであり； Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルであり； Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは 【化２】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員のヘテロ
    環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４で示され；そして、 ＸはＣＨまたはＮである； 請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉａ： 【化３】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルである。 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは式： 【化４】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
    ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
    に許容する塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルであり； Ｒ３は水素であって、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、もしくは 【化５】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５員のヘテロ
    環を形成し、ここでＲ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される； 式Ｉａで示される請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 式Ｉｂ： 【化６】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルである。 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは 【化７】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
    ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
    に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルであり； Ｒ３は水素であって、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは 【化８】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
    ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−である； 式Ｉｂで示される、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式Ｉｃ： 【化９】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルである。そして、 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は水素、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−Ｃ
    Ｈ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは 【化１０】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
    ロ環を形成する。ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される］ で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアスレテオマーおよび医薬的
    に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 Ｒ１およびＲ２は各々独立して、水素またはメチルであり；
    そして、 Ｒ３は水素であって、Ｒ４は−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ
    Ｈ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、−ＣＨ２Ｃ
    Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨもしくは 【化１１】 であるか、または Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５員のヘテ
    ロ環を形成し、ここで、Ｒ３Ｒ４は−（ＣＨ２）４−で示される； 式Ｉｃで示される、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オ
    キサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−ヒドロキシー
    １−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； ４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−［５−［
    ［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２
    −チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； （Ｒ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−
    ［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チ
    オ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； （Ｓ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチル］−Ｎ−
    ［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチル］チ
    オ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； ４−（アミノメチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
    ２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
    プロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−（１−ピロリジニルメチル）ベンゼンアセ
    トアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
    チル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−（１−ピロリジニル）エチル］
    アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル
    エチル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
    チル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−３−［［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
    プロピル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； ３−（アミノエチル）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−
    ２−オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
    ）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］
    エチル］ベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［１−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエ
    チル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド； （αＳ）−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾ
    リル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）
    アミノ］メチル］−α−メチルベンゼンアセトアミド； Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−６−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
    チル］−３−ピペリジンアセトアミド；および Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］メチ
    ル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メ
    チル］−α−メチルベンゼンアセトアミド からなる群から選ばれる化合物、およびその医薬的に許容し得る塩である、請求
    項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−
    オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［［２−ヒドロキシ
    −１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミドお
    よびその医薬的に許容し得る塩。
  11. 【請求項１１】 Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−
    オキサゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］−４−［［（２−ヒドロキシ
    −１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル］ベンゼンアセトアミド、およびそ
    の医薬的に許容し得る塩。
  12. 【請求項１２】 ４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］メチ
    ル］−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサゾリル］
    メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド、およびその医薬的に
    許容し得る塩。
  13. 【請求項１３】 （Ｒ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミ
    ノ］メチル］−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサ
    ゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド、およびその
    医薬的に許容し得る塩。
  14. 【請求項１４】 （Ｓ）−４−［［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミ
    ノ］メチル］−Ｎ−［５−［［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−オキサ
    ゾリル］メチル］チオ］−２−チアゾリル］ベンゼンアセトアミド、およびその
    医薬的に許容し得る塩。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を
    含む、医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体およ
    び一定の用量で製剤化された抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体およ
    び一定の用量で製剤化されたｐ５３トランス活性化モジュレーターと組み合わせ
    て含む、医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 アポトーシスをモジュレートする方法であって、処置が必
    要な哺乳動物にアポトーシスをモジュレートするのに有効な量の請求項１に記載
    の化合物を投与することを含む方法。
  19. 【請求項１９】 プロテインキナーゼの阻害方法であって、該処置が必要な
    哺乳動物にプロテインキナーゼを阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合
    物を投与することを含む方法。
  20. 【請求項２０】 サイクリン依存性キナーゼの阻害方法であって、該処置が
    必要な哺乳動物にサイクリン依存性キナーゼを阻害するのに有効な量の請求項１
    に記載の化合物を投与することを含む方法。
  21. 【請求項２１】 ｃｄｃ２（ｃｄｋ１）の阻害方法であって、該処置が必要
    な哺乳動物にｃｄｃ２を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与
    することを含む方法。
  22. 【請求項２２】 ｃｄｋ２の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ２を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  23. 【請求項２３】 ｃｄｋ３の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ３を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  24. 【請求項２４】 ｃｄｋ４の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ４を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  25. 【請求項２５】 ｃｄｋ５の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ５を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  26. 【請求項２６】 ｃｄｋ６の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ６を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  27. 【請求項２７】 ｃｄｋ７の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ７を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  28. 【請求項２８】 ｃｄｋ８の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
    ｃｄｋ８を阻害するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含
    む方法。
  29. 【請求項２９】 増殖性疾患の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物
    に治療学的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む方法。
  30. 【請求項３０】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療額
    的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む方法。
  31. 【請求項３１】 炎症の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療
    学的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む方法。
  32. 【請求項３２】 関節炎の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治
    療学的に有効な量の請求項１５に記載の組成物を投与することを含む方法。
  33. 【請求項３３】 増殖性疾患の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物
    に治療学的に有効な量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む方法。
  34. 【請求項３４】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療学
    的に有効な量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含む方法。
  35. 【請求項３５】 増殖性疾患の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物
    に治療学的に遊興な量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。
  36. 【請求項３６】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療学
    的に有効な量の請求項１７に記載の組成物を投与することを含む方法。
  37. 【請求項３７】 サイクリン依存性キナーゼが関係する障害の処置方法であ
    って、該処置が必要な被験者に該処置に有効である少なくとも１つの請求項１に
    記載の化合物を投与することを含む方法。
  38. 【請求項３８】 化学療法誘発性の脱毛症、化学療法誘発性の血小板減少症
    、化学療法誘発性の白血球減少症もしくは粘膜性大腸炎の処置方法であって、該
    処置が必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与す
    ることを含む方法。
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