JP2003525872A - サイクリン依存性キナーゼのn−[5−[[[5−アルキル−2−オキサゾリル]メチル]チオ−2−チアゾリル]カルボキサミドインヒビター - Google Patents
サイクリン依存性キナーゼのn−[5−[[[5−アルキル−2−オキサゾリル]メチル]チオ−2−チアゾリル]カルボキサミドインヒビターInfo
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式(I):
【化74】
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は、式I:
【化12】
[式中、
Rは、アルキルである。
R1およびR2は各々独立して、水素またはアルキルである。
R3は水素またはアルキルであって、R4は水素または1つもしくは2つのヒ
ドロキシ基もしくは1つのNR5R6基で置換されたアルキルであるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の環
を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)n−で示されて、nは3、4、5
または6の整数である。 R5およびR6は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キルもしくは置換シクロアルキルであるか、または R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘ
テロ環を形成する。ここで、R5R6は−(CH2)mで示されて、mは3、4
、5または6の整数である。そして、 XはCHまたはNである] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩に関する。
ドロキシ基もしくは1つのNR5R6基で置換されたアルキルであるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の環
を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)n−で示されて、nは3、4、5
または6の整数である。 R5およびR6は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キルもしくは置換シクロアルキルであるか、または R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘ
テロ環を形成する。ここで、R5R6は−(CH2)mで示されて、mは3、4
、5または6の整数である。そして、 XはCHまたはNである] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩に関する。
【0002】
式Iの化合物は、強力なプロテインキナーゼインヒビターとして特に有用であ
って、増殖性疾患(例えば、癌、炎症および関節炎)の処置において有用である
。それらはアルツハイマー疾患、化学療法誘発性の脱毛症および心臓血管疾患の
処置においても有用であり得る。
って、増殖性疾患(例えば、癌、炎症および関節炎)の処置において有用である
。それらはアルツハイマー疾患、化学療法誘発性の脱毛症および心臓血管疾患の
処置においても有用であり得る。
【0003】
(詳細な記載)
本発明は、式Iの化合物、該化合物を用いた医薬組成物および該化合物を用い
た方法を提供する。
た方法を提供する。
【0004】
本発明の化合物を記載するのに使用する様々な用語の定義を以下に示す。これ
らの定義は、明細書中で(特定の例に限定すると断わらない限り)個別的にまた
はより大きな群の一部のいずれかとして使用する通り、該用語に適用する。
らの定義は、明細書中で(特定の例に限定すると断わらない限り)個別的にまた
はより大きな群の一部のいずれかとして使用する通り、該用語に適用する。
【0005】
用語「アルキル」または「アルカ」とは、特に定義しなければ、炭素数が1〜
12である(1〜6が好ましく、1〜4がより好ましい)一価のアルカン(炭化
水素)由来の基を意味する。アルキル基は場合により置換された直鎖、分枝また
は環状の飽和炭化水素基である。置換されている場合には、アルキル基はいずれ
かの利用可能な結合位置で4個までの置換基R7(これは、定義する通りである
)で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されている場合には、これは
「分枝アルキル基」と互換して使用される。無置換の該基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オ
クチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シルなどを含む。置換基としては、例えばハロ(例えば、F、Cl、Brまたは
I)、ハロアルキル(例えば、CCl3またはCF3)、アルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、カルバモイル、ウレア、アミジニルま
たはチオールの群の1つ以上を含み得るが、これらに限定しない。
12である(1〜6が好ましく、1〜4がより好ましい)一価のアルカン(炭化
水素)由来の基を意味する。アルキル基は場合により置換された直鎖、分枝また
は環状の飽和炭化水素基である。置換されている場合には、アルキル基はいずれ
かの利用可能な結合位置で4個までの置換基R7(これは、定義する通りである
)で置換され得る。アルキル基がアルキル基で置換されている場合には、これは
「分枝アルキル基」と互換して使用される。無置換の該基としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4−ジメチルペンチル、オ
クチル、2,2,4−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シルなどを含む。置換基としては、例えばハロ(例えば、F、Cl、Brまたは
I)、ハロアルキル(例えば、CCl3またはCF3)、アルコキシ、アルキル
チオ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニ
ル、アルキルカルボニルオキシ、アミノ、カルバモイル、ウレア、アミジニルま
たはチオールの群の1つ以上を含み得るが、これらに限定しない。
【0006】
シクロアルキルとは、炭素原子間での交互または共鳴の二重結合を有しない、
炭素数が3〜15個のアルキル種である。それは1〜4個の環を含み得る。無置
換の該基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどを含む。置換基としては、例えばハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/または
アルキルチオの群の1つ以上を含む。
炭素数が3〜15個のアルキル種である。それは1〜4個の環を含み得る。無置
換の該基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどを含む。置換基としては、例えばハロゲン、アルキル、アルコ
キシ、アルキルヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/または
アルキルチオの群の1つ以上を含む。
【0007】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」または「アルキルチオ」とは、それぞ
れ酸素連結基(−O−)または硫黄連結基(−S−)で結合した上記のアルキル
基を意味する。
れ酸素連結基(−O−)または硫黄連結基(−S−)で結合した上記のアルキル
基を意味する。
【0008】
本明細書で使用する用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基で結合
したアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式:−C(O)OR8 で示されて、R8基は直鎖または分枝のC1〜6アルキル基である。
したアルキル基を意味する。アルコキシカルボニル基は、式:−C(O)OR8 で示されて、R8基は直鎖または分枝のC1〜6アルキル基である。
【0009】
用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基で結合したアルキル基を意味
する。
する。
【0010】
本明細書で使用する用語「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸素連結基で結
合したアルキルカルボニル基を意味する。
合したアルキルカルボニル基を意味する。
【0011】
本発明の方法および組成物での使用に適当である式Iの化合物の医薬的に許容
し得る塩としては、様々な有機または無機の酸(例えば、塩化水素、ヒドロキシ
メタンスルホン酸、臭化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸)と一緒
に形成する塩、並びに様々な他の塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩など)を含むが、これらに限定しない。加えて、式Iの化合物の医薬的に許容
し得る塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム);
アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム);有機塩基(例え
ば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピリジンなど);および
アミノ酸(例えば、アルギニン、リシンなど)と一緒に形成することができる。
し得る塩としては、様々な有機または無機の酸(例えば、塩化水素、ヒドロキシ
メタンスルホン酸、臭化水素、ヨウ化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、リンゴ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸)と一緒
に形成する塩、並びに様々な他の塩(例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸
塩など)を含むが、これらに限定しない。加えて、式Iの化合物の医薬的に許容
し得る塩は、アルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウム);
アルカリ土類金属(例えば、カルシウムおよびマグネシウム);有機塩基(例え
ば、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミンおよびピリジンなど);および
アミノ酸(例えば、アルギニン、リシンなど)と一緒に形成することができる。
【0012】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋な形態もしくは実質
的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明に記載の化合物の定義は、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、極めて特にラセ
ミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。該ラセミ体は
、物理学的な方法(例えば、分別結晶化、ジアスレテレオマー誘導体の分離また
は結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離)によって分割
することができる。該個々の光学異性体は、通常の方法(例えば、光学活性な酸
と塩を形成させ、続いて結晶化する)によってラセミ体から得ることができる。
的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明に記載の化合物の定義は、全て
の可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。それは、極めて特にラセ
ミ体および特定の活性を有する単離された光学異性体を包含する。該ラセミ体は
、物理学的な方法(例えば、分別結晶化、ジアスレテレオマー誘導体の分離また
は結晶化、あるいはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離)によって分割
することができる。該個々の光学異性体は、通常の方法(例えば、光学活性な酸
と塩を形成させ、続いて結晶化する)によってラセミ体から得ることができる。
【0013】
本発明の化合物の全ての立体配置異性体は、混合物または純粋な形態もしくは
実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物の定義は、シクロ
アルキル環のシスおよびトランス異性体の両方を極めて特に包含する。
実質的に純粋な形態のいずれかで包含される。本発明の化合物の定義は、シクロ
アルキル環のシスおよびトランス異性体の両方を極めて特に包含する。
【0014】
式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)をも本発明の範囲内であると理解
すべきである。溶媒和の方法は、当該分野で通常知られている。従って、本発明
の化合物は遊離形態または水和物形態であり得て、それらは以下の反応式によっ
て例示される方法によって得ることができる。
すべきである。溶媒和の方法は、当該分野で通常知られている。従って、本発明
の化合物は遊離形態または水和物形態であり得て、それらは以下の反応式によっ
て例示される方法によって得ることができる。
【0015】
式Iの化合物は、通常反応式Iに示す通り、カップリング剤(例えば、1−(
3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩または1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下で、場合により塩基の存在下で
、式IIのアミンを式IIIのカルボン酸と反応させることによって製造するこ
とができる。
3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩または1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド)の存在下で、場合により塩基の存在下で
、式IIのアミンを式IIIのカルボン酸と反応させることによって製造するこ
とができる。
【化13】
【0016】
式Iの化合物は、通常反応式2に示す通り、カップリング剤(例えば、1,3
−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩)の存在下で、式IIのアミンを式IVの
カルボン酸と反応させて、式Vの中間体化合物を得て、このものを式VIのアミ
ンと反応させることによっても製造することができる。
−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは1−(3−ジメチルアミノプロピル)
−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩)の存在下で、式IIのアミンを式IVの
カルボン酸と反応させて、式Vの中間体化合物を得て、このものを式VIのアミ
ンと反応させることによっても製造することができる。
【化14】
【0017】
式I(式中、R2は水素である)の化合物を、反応式3に示すとおり、式VI
Iのカルボン酸を塩化オキサリルと反応させて酸クロリド中間体を得て、該酸ク
ロリドを式IIのアミンと反応させて式VIIIのアルデヒド中間体を得て、該
アルデヒド中間体を還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)
の存在下で、式VIのアミンと反応させることによって製造することができる。
Iのカルボン酸を塩化オキサリルと反応させて酸クロリド中間体を得て、該酸ク
ロリドを式IIのアミンと反応させて式VIIIのアルデヒド中間体を得て、該
アルデヒド中間体を還元剤(例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム)
の存在下で、式VIのアミンと反応させることによって製造することができる。
【化15】
【0018】
式I(式中、Rはアルキル基である)の化合物を、反応式4に示す通り、式V
IIIのアルデヒドを式IXのアルキルマグネシウムブロミドと反応させて式X
のアルコールを得て、該アルコールを塩化チオニルと反応させて式XIのクロリ
ドを得て、該クロリド化合物を式VIのアミンと反応させることによって製造す
ることができる。
IIIのアルデヒドを式IXのアルキルマグネシウムブロミドと反応させて式X
のアルコールを得て、該アルコールを塩化チオニルと反応させて式XIのクロリ
ドを得て、該クロリド化合物を式VIのアミンと反応させることによって製造す
ることができる。
【化16】
【0019】
更に、本明細書に記載する実施例は、本発明の式Iの化合物の製造に関する別
法を記載する。
法を記載する。
【0020】
式IIの出発アミンは、反応式5に示す通り製造することができる。式XII
のα−ブロモケトンを溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中でアジ化ナトリ
ウムと反応させてアジドケトン誘導体XIIIを得て、これを還元剤(例えば、
パラジウム/炭素触媒の存在下での水素、またはトリフェニルホスフィン)によ
って還元してアミンケトンXIVを得ることができる。別法として、化合物XI
Vは、式VIIのα−ブロモケトンを溶媒(例えば、アセトン)中でヘキサメチ
レンテトラアミンと反応させることによって式XVの化合物を得て、これを酸性
媒質(例えば、塩酸のエタノール溶液)によって加水分解することによって製造
することができる。式XIVの化合物を試薬(例えば、2−クロロアセチルクロ
リド)によってアシル化して式XVIのアミドを得ることができる。式XVIの
アミドを脱水試薬(例えば、オキシ塩化リンのトルエン溶液またはバージェス試
薬のテトラヒドロフラン溶液)を用いて環化して、式XVIIの2−クロロメチ
ルオキサゾールを得る。該式XVIIのクロロメチルオキサゾールを、溶媒(例
えば、エタノール)中でチオウレアと反応させることによってチオウレア誘導体
XVIIIを得て、これを塩基(例えば、水酸化カリウムのアルコール溶液)の
存在下で5−ブロモ−2−アミノチアゾールと反応させることによって式IIの
アミンを得ることができる。別法として、式XVIIのクロロメチルオキサゾー
ル誘導体を還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で5−チオシア
ネート−2−アミノチアゾールと反応させることによって、式IIの化合物を得
る。
のα−ブロモケトンを溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド)中でアジ化ナトリ
ウムと反応させてアジドケトン誘導体XIIIを得て、これを還元剤(例えば、
パラジウム/炭素触媒の存在下での水素、またはトリフェニルホスフィン)によ
って還元してアミンケトンXIVを得ることができる。別法として、化合物XI
Vは、式VIIのα−ブロモケトンを溶媒(例えば、アセトン)中でヘキサメチ
レンテトラアミンと反応させることによって式XVの化合物を得て、これを酸性
媒質(例えば、塩酸のエタノール溶液)によって加水分解することによって製造
することができる。式XIVの化合物を試薬(例えば、2−クロロアセチルクロ
リド)によってアシル化して式XVIのアミドを得ることができる。式XVIの
アミドを脱水試薬(例えば、オキシ塩化リンのトルエン溶液またはバージェス試
薬のテトラヒドロフラン溶液)を用いて環化して、式XVIIの2−クロロメチ
ルオキサゾールを得る。該式XVIIのクロロメチルオキサゾールを、溶媒(例
えば、エタノール)中でチオウレアと反応させることによってチオウレア誘導体
XVIIIを得て、これを塩基(例えば、水酸化カリウムのアルコール溶液)の
存在下で5−ブロモ−2−アミノチアゾールと反応させることによって式IIの
アミンを得ることができる。別法として、式XVIIのクロロメチルオキサゾー
ル誘導体を還元剤(例えば、水素化ホウ素ナトリウム)の存在下で5−チオシア
ネート−2−アミノチアゾールと反応させることによって、式IIの化合物を得
る。
【化17】
【化18】
【0021】
式Iの好ましい化合物は、式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルであり;
R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
【化19】
であるか、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成し、ここでR3R4は−(CH2)4−で示され;そして、 XはCHまたはNである; 式Iの化合物である。
ロ環を形成し、ここでR3R4は−(CH2)4−で示され;そして、 XはCHまたはNである; 式Iの化合物である。
【0022】
本発明のより好ましい化合物の第1の群は、式Ia:
【化20】
[式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルである。
R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
【化21】
であるか、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
【0023】
本発明のより好ましい化合物の第2の群は、式Ib:
【化22】
[式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルである。
R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
【化23】
であるか、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
【0024】
本発明のより好ましい化合物の第3の群は、式Ic:
【化24】
[式中、
R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルである。
R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは
【化25】
であるか、または
R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアスレテオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアスレテオマーおよび医薬的
に許容し得る塩である。
【0025】
本発明の最も好ましい化合物の群は、R4は水素以外である式Ia、Ibおよ
びIcで示される化合物である。
びIcで示される化合物である。
【0026】
本発明の方法において特に有用な式Iの化合物としては、例えば、
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシ
メチル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; 4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[5−[
[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル」チオ]−2
−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド (R)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−
[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル」チ
オ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; (S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−
[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル」チ
オ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; 4−(アミノエチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル」チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
プロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼンアセ
トアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−(1−ピロリジニル)エチル)
アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]-4−[[(2−ヒドロキシ-1,1−ジメチルエ
チル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
」チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプ
ロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; 3−(アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル」チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ
]エチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド; (αS)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾ
リル]メチル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−6−[[2−(ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]−3−ピリジンアセトアミド;および N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]−α−メチルベンゼンアセトアミド;並びに その医薬的に許容し得る塩を含む。
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシ
メチル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; 4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[5−[
[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル」チオ]−2
−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド (R)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−
[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル」チ
オ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; (S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−
[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル」チ
オ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; 4−(アミノエチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル」チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
プロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼンアセ
トアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−(1−ピロリジニル)エチル)
アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]-4−[[(2−ヒドロキシ-1,1−ジメチルエ
チル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
」チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプ
ロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; 3−(アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル」チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ
]エチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド; (αS)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾ
リル]メチル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−6−[[2−(ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]−3−ピリジンアセトアミド;および N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル」チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]−α−メチルベンゼンアセトアミド;並びに その医薬的に許容し得る塩を含む。
【0027】
本発明に記載する化合物は薬理学的な性質を有し、特に式Iの化合物はプロテ
インキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(cdks)、例えばcdc
2(cdk1)、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk
7およびcdk8)のインヒビターである。式Iの新規な化合物は、増殖性疾患
(例えば、癌、炎症、関節炎)、アルツハイマー疾患および心臓血管疾患の療法
において有用であると期待される。これらの化合物は、局所および全身の真菌感
染の処置においても有用であり得る。
インキナーゼ(例えば、サイクリン依存性キナーゼ(cdks)、例えばcdc
2(cdk1)、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk
7およびcdk8)のインヒビターである。式Iの新規な化合物は、増殖性疾患
(例えば、癌、炎症、関節炎)、アルツハイマー疾患および心臓血管疾患の療法
において有用であると期待される。これらの化合物は、局所および全身の真菌感
染の処置においても有用であり得る。
【0028】
より具体的には、式Iの化合物は様々な癌の処置において有用であり、例えば
以下のものを含むが、これらに限定しない。 癌(例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌
、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌を含む); リンパ系統の造血性腫瘍(例えば、急性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫お
よびバーキット(Burkett)リンパ腫を含む); 骨髄系統の造血性腫瘍(例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、前骨髄球性
白血病を含む); 間葉由来の腫瘍(例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);および その他の癌(例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、神経芽細胞
腫および神経こう腫を含む)。
以下のものを含むが、これらに限定しない。 癌(例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌
、胃癌、頚癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌を含む); リンパ系統の造血性腫瘍(例えば、急性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫お
よびバーキット(Burkett)リンパ腫を含む); 骨髄系統の造血性腫瘍(例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、前骨髄球性
白血病を含む); 間葉由来の腫瘍(例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);および その他の癌(例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、神経芽細胞
腫および神経こう腫を含む)。
【0029】
通常の細胞増殖の調節におけるcdksの重要な役割のために、インヒビター
は可逆的な細胞分裂停止薬として作用することができ、これは異常な細胞の増殖
を特徴とするいずれかの疾患過程の処置において有用であり得る。該疾患過程と
しては、例えば神経繊維腫症、アテローム硬化症、敗繊維症、関節炎、乾癬、糸
球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕、炎症性腸疾患
、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックを挙げられる。
は可逆的な細胞分裂停止薬として作用することができ、これは異常な細胞の増殖
を特徴とするいずれかの疾患過程の処置において有用であり得る。該疾患過程と
しては、例えば神経繊維腫症、アテローム硬化症、敗繊維症、関節炎、乾癬、糸
球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕、炎症性腸疾患
、移植拒絶反応、血管形成および内毒素ショックを挙げられる。
【0030】
式Iの化合物はまた、cdk5はタウタンパク質のリン酸化に関係するという
最近の発見によって示されている通り、アルツハイマー疾患の処置においても有
用であり得る(J. Biochem, 117, 741-749 (1995))。
最近の発見によって示されている通り、アルツハイマー疾患の処置においても有
用であり得る(J. Biochem, 117, 741-749 (1995))。
【0031】
式Iの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ(例えば、プロテインキナーゼ
C、her2、raf1、MEK1、MAPキナーゼ、EGF受容体、PDGF
受容体、IGF受容体、PI3キナーゼ、wee1キナーゼ、Src、Abl、
VEGFおよびlck)のインヒビターとしても作用することができ、従って、
これは他のプロテインキナーゼが関係する疾患の処置において有効である。
C、her2、raf1、MEK1、MAPキナーゼ、EGF受容体、PDGF
受容体、IGF受容体、PI3キナーゼ、wee1キナーゼ、Src、Abl、
VEGFおよびlck)のインヒビターとしても作用することができ、従って、
これは他のプロテインキナーゼが関係する疾患の処置において有効である。
【0032】
式Iの化合物はアポトーシス、すなわち正常な発達およびホメオスタシスにと
て重要な生理学的な細胞死プロセスを誘発したり、または阻害もする。アポトー
シス経路の変化は、様々なヒトの疾患の原因となる。アポトーシスのモジュレー
ターとしての式Iの化合物は、アポトーシスにおける異常を有する様々なヒトの
疾患の処置において有用であろう。該疾患としては、癌(特に、ろ胞性リンパ腫
、p53突然変異を有する癌、ホルモン依存性の乳癌、精巣癌および卵巣癌、並
びに前癌性病変(例えば、家族性大腸ポリープ症)を含むが、これらに限定しな
い);ウイルス感染症(例えば、ヘルペスウイルス、ボックスウイルス、エプス
タイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、こ
れらに限定しない);自己免疫疾患(例えば、全身性ループスエリテマトーデス
、免疫媒介性の糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己
免疫新姓糖尿病を含むが、これらに限定しない);神経変性障害(例えば、アル
ツハイマー疾患、AIDS関連性の痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症
、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性症を含むが、これらに限定しな
い);AIDS;脊髄形成異常症候群;無形成貧血;虚血性障害が関係する心筋
梗塞、発作および再かい流;不整脈;アテローム硬化症;毒物誘発性またはアル
コール誘発性の肝臓疾患;血液病(例えば、慢性貧血および再生不良性貧血を含
むが、これらに限定しない);筋骨格の変性疾患(例えば、骨粗しょう症および
関節炎を含むが、これらに限定しない);アスピリン感受性の副鼻腔炎;のう胞
性線維症;多発性硬化症;腎臓疾患および癌疼痛を含む。
て重要な生理学的な細胞死プロセスを誘発したり、または阻害もする。アポトー
シス経路の変化は、様々なヒトの疾患の原因となる。アポトーシスのモジュレー
ターとしての式Iの化合物は、アポトーシスにおける異常を有する様々なヒトの
疾患の処置において有用であろう。該疾患としては、癌(特に、ろ胞性リンパ腫
、p53突然変異を有する癌、ホルモン依存性の乳癌、精巣癌および卵巣癌、並
びに前癌性病変(例えば、家族性大腸ポリープ症)を含むが、これらに限定しな
い);ウイルス感染症(例えば、ヘルペスウイルス、ボックスウイルス、エプス
タイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、こ
れらに限定しない);自己免疫疾患(例えば、全身性ループスエリテマトーデス
、免疫媒介性の糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己
免疫新姓糖尿病を含むが、これらに限定しない);神経変性障害(例えば、アル
ツハイマー疾患、AIDS関連性の痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症
、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮および小脳変性症を含むが、これらに限定しな
い);AIDS;脊髄形成異常症候群;無形成貧血;虚血性障害が関係する心筋
梗塞、発作および再かい流;不整脈;アテローム硬化症;毒物誘発性またはアル
コール誘発性の肝臓疾患;血液病(例えば、慢性貧血および再生不良性貧血を含
むが、これらに限定しない);筋骨格の変性疾患(例えば、骨粗しょう症および
関節炎を含むが、これらに限定しない);アスピリン感受性の副鼻腔炎;のう胞
性線維症;多発性硬化症;腎臓疾患および癌疼痛を含む。
【0033】
加えて、式Iの化合物は、化学療法誘発性脱毛症、化学療法誘発性血小板減少
症、化学療法誘発性の白血球減少症または粘膜性大腸炎(mucocitis)を処置す
るのに使用することができる。化学療法誘発性脱毛症の処置において、式Iの化
合物は、ゲル剤、液剤、分散剤またはペースト剤などの薬物形態で局所適用され
ることが好ましい。
症、化学療法誘発性の白血球減少症または粘膜性大腸炎(mucocitis)を処置す
るのに使用することができる。化学療法誘発性脱毛症の処置において、式Iの化
合物は、ゲル剤、液剤、分散剤またはペースト剤などの薬物形態で局所適用され
ることが好ましい。
【0034】
本発明の化合物は、公知の抗癌処置(例えば、放射線療法)または細胞分裂停
止薬もしくは細胞毒性薬(例えば、微小管安定化剤、微小管崩壊剤、アルキル化
剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ
インヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的反
応のモディファイヤー、成長抑制物質、ホルモン性/抗ホルモン性治療剤、造血
性成長因子などを含むが、これらに限定しない)と組み合せて使用することがで
きる。
止薬もしくは細胞毒性薬(例えば、微小管安定化剤、微小管崩壊剤、アルキル化
剤、代謝拮抗薬、エピドフィロトキシン、抗悪性腫瘍性酵素、トポイソメラーゼ
インヒビター、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位錯体、生物学的反
応のモディファイヤー、成長抑制物質、ホルモン性/抗ホルモン性治療剤、造血
性成長因子などを含むが、これらに限定しない)と組み合せて使用することがで
きる。
【0035】
本発明の式Iの化合物と組み合わせて使用することができる抗癌剤のクラスと
しては、アントラサイクリン群の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマ
イシン、細胞毒性ヌクレシド、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド(di
scodermolide)、プテリジン系統群の薬物、ダイネン(diynenes)、アロマター
ゼインヒビターおよびポドフィロトキシンを含むが、これらに限定しない。これ
らのクラスのある要素としては、例えばパクリタキセル、ドデタキセル、7−O
−メチルチオメチルパクリタキセル(米国特許第5,646,176号に開示)
、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4
−デアシル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカ
ルボニルパクリタキセル(USSN60/179,965号に開示、2000年
2月3日出願、これは本明細書の一部を構成する)、C−4−メチルカルボネー
トパクリタキセル(WO94/14787に開示)、エポチロン(epothilone)
A、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポチロンA、デ
スオキシエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10*S,
11*R,12*R,16*S]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,
12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾ
リル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデ
カン−5,9−ジオン(WO99/02514に開示)、[1S−[1R*,3
R*(E),7R*,10*S,11*R,12*R,16*S]]−3−[2
−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,1
1−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオ
キサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(USSN 09
/506,481に開示、2000年2月17日出願、これは本明細書の一部を
構成する)、ドキソルビシン、カルミノマイシン(carmonomycin)、ダウノルビ
シン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン(methopterin)、ジ
クロロメトトレキセート、マイトマイシンC、ポルフィノマイシン(porfinomyc
in)、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン(gemcitab
ine)、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン
誘導体(例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩)またはテニポシド、メルフ
ァラン、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビ
ンデシン、ロイロシン(leurosine)などを含む。本発明の化合物と組み合わせ
て使用することができる他の有用な抗癌剤としては、例えばエストラムスチン、
シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキ
シフェン、イフォサミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン
、チオテパ、サイタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート(trimetre
xate)、デカルバジン、L−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT−11
、トポテカン、アラ−C、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベ
ンゾインドール誘導体、インターフェロン、インターロイキンなどを含むが、こ
れらに限定しない。加えて、本発明の化合物は、ファルネシルプロテイントラン
スフェラーゼのインヒビター(例えば、米国第6,011,029号に記載);
抗血管形成薬物(例えば、アンギオスタチンおよびエンドスタチン);キナーゼ
インヒビター(例えば、her2特異的抗体);およびp53トランス活性化の
モジュレーターと組み合わせて使用することもできる。
しては、アントラサイクリン群の薬物、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマ
イシン、細胞毒性ヌクレシド、タキサン、エポチロン、ディスコデルモリド(di
scodermolide)、プテリジン系統群の薬物、ダイネン(diynenes)、アロマター
ゼインヒビターおよびポドフィロトキシンを含むが、これらに限定しない。これ
らのクラスのある要素としては、例えばパクリタキセル、ドデタキセル、7−O
−メチルチオメチルパクリタキセル(米国特許第5,646,176号に開示)
、3’−tert−ブチル−3’−N−tert−ブチルオキシカルボニル−4
−デアシル−3’−デフェニル−3’−N−デベンゾイル−4−O−メトキシカ
ルボニルパクリタキセル(USSN60/179,965号に開示、2000年
2月3日出願、これは本明細書の一部を構成する)、C−4−メチルカルボネー
トパクリタキセル(WO94/14787に開示)、エポチロン(epothilone)
A、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、デスオキシエポチロンA、デ
スオキシエポチロンB、[1S−[1R*,3R*(E),7R*,10*S,
11*R,12*R,16*S]]−7,11−ジヒドロキシ−8,8,10,
12,16−ペンタメチル−3−[1−メチル−2−(2−メチル−4−チアゾ
リル)エテニル]−4−アザ−17−オキサビシクロ[14.1.0]ヘプタデ
カン−5,9−ジオン(WO99/02514に開示)、[1S−[1R*,3
R*(E),7R*,10*S,11*R,12*R,16*S]]−3−[2
−[2−(アミノメチル)−4−チアゾリル]−1−メチルエテニル]−7,1
1−ジヒドロキシ−8,8,10,12,16−ペンタメチル−4,17−ジオ
キサビシクロ[14.1.0]ヘプタデカン−5,9−ジオン(USSN 09
/506,481に開示、2000年2月17日出願、これは本明細書の一部を
構成する)、ドキソルビシン、カルミノマイシン(carmonomycin)、ダウノルビ
シン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン(methopterin)、ジ
クロロメトトレキセート、マイトマイシンC、ポルフィノマイシン(porfinomyc
in)、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、ゲムシタビン(gemcitab
ine)、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン
誘導体(例えば、エトポシド、エトポシドリン酸塩)またはテニポシド、メルフ
ァラン、ビンプラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン(leurosidine)、ビ
ンデシン、ロイロシン(leurosine)などを含む。本発明の化合物と組み合わせ
て使用することができる他の有用な抗癌剤としては、例えばエストラムスチン、
シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、タモキ
シフェン、イフォサミド(ifosamide)、メルファラン、ヘキサメチルメラミン
、チオテパ、サイタラビン、イダトレキセート、トリメトレキセート(trimetre
xate)、デカルバジン、L−アスパラギナーゼ、カンプトテシン、CPT−11
、トポテカン、アラ−C、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベ
ンゾインドール誘導体、インターフェロン、インターロイキンなどを含むが、こ
れらに限定しない。加えて、本発明の化合物は、ファルネシルプロテイントラン
スフェラーゼのインヒビター(例えば、米国第6,011,029号に記載);
抗血管形成薬物(例えば、アンギオスタチンおよびエンドスタチン);キナーゼ
インヒビター(例えば、her2特異的抗体);およびp53トランス活性化の
モジュレーターと組み合わせて使用することもできる。
【0036】
一定用量で製剤化する場合には、それらの組み合わせ製品は本発明の化合物を
以下に記載の用量の範囲内で、および他の医薬的に活性な薬物をその承認された
用量の範囲内で使用する。組み合わせ製剤が不適当である場合には、式Iの化合
物を、公知の抗癌剤または細胞毒性薬と一緒にいずれかの順序で連続して使用す
ることができる。
以下に記載の用量の範囲内で、および他の医薬的に活性な薬物をその承認された
用量の範囲内で使用する。組み合わせ製剤が不適当である場合には、式Iの化合
物を、公知の抗癌剤または細胞毒性薬と一緒にいずれかの順序で連続して使用す
ることができる。
【0037】
本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容し得る担体を含む医薬組成物を
も提供する。本発明の組成物は、更に1つ以上の医薬的に許容し得る別の成分(
例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝化剤、着色化剤、芳香剤など)を
含むことができる。本発明の化合物および組成物は、経口的にまたは非経口的に
(例えば、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および局所の投与経路を含む)
投与することができる。
も提供する。本発明の組成物は、更に1つ以上の医薬的に許容し得る別の成分(
例えば、ミョウバン、安定化剤、抗菌剤、緩衝化剤、着色化剤、芳香剤など)を
含むことができる。本発明の化合物および組成物は、経口的にまたは非経口的に
(例えば、静脈内、筋肉内、腹膜内、皮下、直腸および局所の投与経路を含む)
投与することができる。
【0038】
経口投与の場合には、本発明の化合物および組成物は、例えば錠剤もしくはカ
プセル剤の形態であるか、または液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することがで
きる。経口投与用錠剤の場合には、通常使用する担体としては、例えばラクトー
スおよびコーンデンプンを含み、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
を通常加える。カプセル剤で経口投与する場合には、有用な担体としては例えば
、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。水性懸濁剤を経口投与に使用する場
合には、乳化剤および/または懸濁化剤を通常加える。加えて、甘味剤および/
または芳香剤を該経口組成物に加えることができる。筋肉内、腹膜内、皮下およ
び静脈内投与の場合には、活性成分の減菌溶液を通常使用し、該溶液のpHは適
当に調節して乾燥化すべきである。静脈内投与の場合には、溶質の全濃度を制御
して、製品が等張性となるようにすべきである。
プセル剤の形態であるか、または液剤もしくは懸濁剤の形態で投与することがで
きる。経口投与用錠剤の場合には、通常使用する担体としては、例えばラクトー
スおよびコーンデンプンを含み、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム)
を通常加える。カプセル剤で経口投与する場合には、有用な担体としては例えば
、ラクトースおよびコーンデンプンを含む。水性懸濁剤を経口投与に使用する場
合には、乳化剤および/または懸濁化剤を通常加える。加えて、甘味剤および/
または芳香剤を該経口組成物に加えることができる。筋肉内、腹膜内、皮下およ
び静脈内投与の場合には、活性成分の減菌溶液を通常使用し、該溶液のpHは適
当に調節して乾燥化すべきである。静脈内投与の場合には、溶質の全濃度を制御
して、製品が等張性となるようにすべきである。
【0039】
本発明の化合物をヒト投与するための1日用量は、処方する医師によって通常
決定されるが、該用量は個々の患者の年齢、体重、投与経路および反応、並びに
患者の症状の激しさによって変わる。本発明の式Iの化合物は、ヒトに1日当た
り約0.001mg/体重kg〜約100mg/体重kgの用量で投与すること
が好ましく、1日当たり約0.01mg/体重kg〜約50mg/体重kgであ
ることがより好ましく、1日当たり約0.1mg/kg〜約20mg/体重kg
であることが最も好ましい。
決定されるが、該用量は個々の患者の年齢、体重、投与経路および反応、並びに
患者の症状の激しさによって変わる。本発明の式Iの化合物は、ヒトに1日当た
り約0.001mg/体重kg〜約100mg/体重kgの用量で投与すること
が好ましく、1日当たり約0.01mg/体重kg〜約50mg/体重kgであ
ることがより好ましく、1日当たり約0.1mg/kg〜約20mg/体重kg
であることが最も好ましい。
【0040】cdc2/サイクリンB1キナーゼアッセイ
cdc2/サイクリンB1キナーゼ活性は、ヒストンHIヘの32Pのとり込
みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液(50mM
トリス、pH 8.0、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.5mM
DTT)中でのバキュロウイルス発現のGST−cdc2(50ng)、バキ
ュロウイルス発現のGST−サイクリンB1(75ng)、ヒストンHI(ベー
リンガーマンハイム製)(1μg)、32Pγ−ATP(0.2μCi)および
ATP(25μM)からなる。該反応液を30℃で30分間インキュベートし、
次いで冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えることによって停止させて、最終濃度
を15%とし、氷上で20分間インキュベートした。該反応液をGF/Cユニフ
ィルター(unifilter)プレート(パッカード製)上でパッカードフィルターメ
ート・ユニバサール(Packard Filtermate Universal)ハーベスターを用いて収
集して、該フィルターをパッカード・トップカウント(TopCount)96ウェル液
体シンチレーションカウンター(Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y.
S., Yu, I. J. によるJ. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)、こ
れは本明細書の一部を構成する)を用いてカウントした。
みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液(50mM
トリス、pH 8.0、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.5mM
DTT)中でのバキュロウイルス発現のGST−cdc2(50ng)、バキ
ュロウイルス発現のGST−サイクリンB1(75ng)、ヒストンHI(ベー
リンガーマンハイム製)(1μg)、32Pγ−ATP(0.2μCi)および
ATP(25μM)からなる。該反応液を30℃で30分間インキュベートし、
次いで冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えることによって停止させて、最終濃度
を15%とし、氷上で20分間インキュベートした。該反応液をGF/Cユニフ
ィルター(unifilter)プレート(パッカード製)上でパッカードフィルターメ
ート・ユニバサール(Packard Filtermate Universal)ハーベスターを用いて収
集して、該フィルターをパッカード・トップカウント(TopCount)96ウェル液
体シンチレーションカウンター(Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y.
S., Yu, I. J. によるJ. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)、こ
れは本明細書の一部を構成する)を用いてカウントした。
【0041】cdk2/サイクリンEキナーゼアッセイ
cdk2/サイクリンEキナーゼ活性を、網膜芽細胞腫プロテインへの32P
のとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液(5
0mM ヘペス、pH 8.0、10mM MgCl2、5mM EGTA、2
mM DTT)中でのバキュロウイルス発現のGST−cdk2/サイクリンE
(2.5ng)、細菌産性のGST−網膜芽細胞腫プロテイン(aa776−9
28)(500ng)、32Pγ−ATP(0.2μCi)およびATP(25
μM)からなる。該反応液を30℃で30分間インキュベートし、次いで冷トリ
クロロ酢酸(TCA)を加えることによって停止し、最終的な濃度を15%に調
節し、氷上で20分間インキュベートした。該反応液をGF/Cユニフィルター
プレート(パッカード製)上でパッカードフィルターメート・ユニバサールハー
ベスターを用いて収集して、該フィルターをパッカード・トップカウント96ウ
ェル液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。
のとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液(5
0mM ヘペス、pH 8.0、10mM MgCl2、5mM EGTA、2
mM DTT)中でのバキュロウイルス発現のGST−cdk2/サイクリンE
(2.5ng)、細菌産性のGST−網膜芽細胞腫プロテイン(aa776−9
28)(500ng)、32Pγ−ATP(0.2μCi)およびATP(25
μM)からなる。該反応液を30℃で30分間インキュベートし、次いで冷トリ
クロロ酢酸(TCA)を加えることによって停止し、最終的な濃度を15%に調
節し、氷上で20分間インキュベートした。該反応液をGF/Cユニフィルター
プレート(パッカード製)上でパッカードフィルターメート・ユニバサールハー
ベスターを用いて収集して、該フィルターをパッカード・トップカウント96ウ
ェル液体シンチレーションカウンターを用いてカウントした。
【0042】cdk4/サイクリンD1キナーゼ活性
cdk4/サイクリンD1キナーゼ活性を、網膜芽細胞腫プロテインヘの32
Pのとり込みを追跡することによって測定した。該反応液は、キナーゼ緩衝液(
50mM ヘペス、pH 8.0、10mM MgCl2、5mM EGTA、
2mM DTT)中でのバキュロウイルス発現のGST−cdk4(165ng
)、細菌発現のS−タグ(tag)サイクリンD1(282ng)、細菌産性のG
ST−網膜芽細胞腫プロテイン(aa776−928)(500ng)、32P
γ−ATP(0.2μCi)およびATP(25μM)からなる。該反応液を3
0℃で1時間インキュベートし、次いで冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えるこ
とによって停止させ、最終的な濃度を15%に調節し、氷上で20分間インキュ
ベートした。該反応液をGF/Cユニフィルタープレート(パッカード製)上で
パッカードフィルターメート・ユニバサールハーベスターを用いて収集して、該
フィルターをパッカード・トップカウント96ウェル液体シンチレーションカウ
ンターを用いてカウントした(Coleman, K. G. Wautlet, B. S. Morisey, D., M
ulheron., J. G. Sedman,. S. Brinskley, P., Price, S., Webster, K. R.によ
る(1997), Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p1
6 binding, J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874、これは本明細書の一部を構
成する)。
50mM ヘペス、pH 8.0、10mM MgCl2、5mM EGTA、
2mM DTT)中でのバキュロウイルス発現のGST−cdk4(165ng
)、細菌発現のS−タグ(tag)サイクリンD1(282ng)、細菌産性のG
ST−網膜芽細胞腫プロテイン(aa776−928)(500ng)、32P
γ−ATP(0.2μCi)およびATP(25μM)からなる。該反応液を3
0℃で1時間インキュベートし、次いで冷トリクロロ酢酸(TCA)を加えるこ
とによって停止させ、最終的な濃度を15%に調節し、氷上で20分間インキュ
ベートした。該反応液をGF/Cユニフィルタープレート(パッカード製)上で
パッカードフィルターメート・ユニバサールハーベスターを用いて収集して、該
フィルターをパッカード・トップカウント96ウェル液体シンチレーションカウ
ンターを用いてカウントした(Coleman, K. G. Wautlet, B. S. Morisey, D., M
ulheron., J. G. Sedman,. S. Brinskley, P., Price, S., Webster, K. R.によ
る(1997), Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p1
6 binding, J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874、これは本明細書の一部を構
成する)。
【0043】
本発明の理解を更に容易にするために、主に発明のより具体的な詳細を例示す
る目的で、以下の実施例を示す。本発明の範囲は、実施例によって限定されると
考えるべきではなく、特許請求の範囲で定義した実体の全てを包含する。
る目的で、以下の実施例を示す。本発明の範囲は、実施例によって限定されると
考えるべきではなく、特許請求の範囲で定義した実体の全てを包含する。
【0044】
実施例1
4−(アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2
−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミドの製
造
−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミドの製
造
【化26】
A.1−アジド−3,3−ジメチル−2−ブタノンの製造
【化27】
1−ブロモ−3,3−ジメチル−2−ブタノン(199.07g、1.115
mmol、1当量)をアセトン(1.785L)中で、アジ化ナトリウム(93
.9g、1.444mmol、1.3当量)と混合した。該反応混合物を室温で
27.5時間撹拌した。得られたスラリーをろ過して、アセトン(3×150m
L)を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して、1−アジド−3,3−ジメ
チル−2−ブタノン(154.3g、98.4%)を得た。HPLCは、R.T
.が2.57分で83.85%である(Phenomenex 5μM C18
カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール
水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
mmol、1当量)をアセトン(1.785L)中で、アジ化ナトリウム(93
.9g、1.444mmol、1.3当量)と混合した。該反応混合物を室温で
27.5時間撹拌した。得られたスラリーをろ過して、アセトン(3×150m
L)を用いて洗浄した。該ろ液を真空下で濃縮して、1−アジド−3,3−ジメ
チル−2−ブタノン(154.3g、98.4%)を得た。HPLCは、R.T
.が2.57分で83.85%である(Phenomenex 5μM C18
カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール
水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0045】
B.1−アミノ−3,3−ジメチル−2−ブタノン・塩酸塩の製造
【化28】
1−アジド−3,3−ジメチル−2−ブタノン(400g、1.254mmo
l、1当量)をエタノール(2L)中で12N塩酸(439mL、5.26mo
l、4.2当量)と混合した。該反応混合物を75℃で1時間撹拌し、次いで室
温まで冷却した。該得られたスラリーをろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、
イソプロピルアルコールを加えた。該溶液を再びろ過した。エーテル(1.2L
)を加えることにより、目的の物質を該溶液から沈降させた。該物質をろ過し、
エーテル(2×300mL)を用いて洗浄し、50℃で真空乾燥して1−アミノ
−3,3−ジメチル−2−ブタノン・塩酸塩(184.1g、97%)を得た。
l、1当量)をエタノール(2L)中で12N塩酸(439mL、5.26mo
l、4.2当量)と混合した。該反応混合物を75℃で1時間撹拌し、次いで室
温まで冷却した。該得られたスラリーをろ過した。該ろ液を真空下で濃縮して、
イソプロピルアルコールを加えた。該溶液を再びろ過した。エーテル(1.2L
)を加えることにより、目的の物質を該溶液から沈降させた。該物質をろ過し、
エーテル(2×300mL)を用いて洗浄し、50℃で真空乾燥して1−アミノ
−3,3−ジメチル−2−ブタノン・塩酸塩(184.1g、97%)を得た。
【0046】
C.N−クロロアセチル−1−アミノ−3,3−ジメチル−2−ブタノンの製造
【化29】
1−アミノ−3,3−ジメチル−2−ブタノン・塩酸塩(130.96g、0
.8637mol、1当量)を、N2下、−5℃でCH2Cl2(3.025L
)に溶解した。トリエチルアミン(301mL、2.16mol、2.5当量)
を加え、続いてクロロアセチルクロリド(75.7mL、0.450mol、1
.1当量)のCH2Cl2(175mL)を加えた。得られたスラリーを、−5
℃〜−10℃で2時間撹拌した。水(1.575L)を加え、続いて濃塩酸(1
75L)を加えた。該有機相を10%塩酸(1.75L)を用いて2回洗浄し、
続いて水(500mL)を用いて洗浄した。該有機相をNa2SO4を用いて乾
燥し、真空下で濃縮してN−クロロアセチル−1−アミノ−3,3−ジメチル−
2−ブタノン(155.26g、93.8%)を得た。HPLCは、R.T.が
2.27分である(Phenomenex 5μM C18カラム、4.6×5
0mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用
、4mL/分、220nmで追跡)。
.8637mol、1当量)を、N2下、−5℃でCH2Cl2(3.025L
)に溶解した。トリエチルアミン(301mL、2.16mol、2.5当量)
を加え、続いてクロロアセチルクロリド(75.7mL、0.450mol、1
.1当量)のCH2Cl2(175mL)を加えた。得られたスラリーを、−5
℃〜−10℃で2時間撹拌した。水(1.575L)を加え、続いて濃塩酸(1
75L)を加えた。該有機相を10%塩酸(1.75L)を用いて2回洗浄し、
続いて水(500mL)を用いて洗浄した。該有機相をNa2SO4を用いて乾
燥し、真空下で濃縮してN−クロロアセチル−1−アミノ−3,3−ジメチル−
2−ブタノン(155.26g、93.8%)を得た。HPLCは、R.T.が
2.27分である(Phenomenex 5μM C18カラム、4.6×5
0mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用
、4mL/分、220nmで追跡)。
【0047】
D.5−t−ブチル−2−クロロメチルオキサゾールの製造
【化30】
N−クロロアセチル−1−アミノ−3,3−ジメチル−2−ブタノン(180
.13g、0.9398mol、1当量)を、N2下、オキシ塩化リン(262
mL、2.8109mol、3当量)と混合した。該反応混合物を105℃で1
時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いで氷(1.3kg)を用いてク
エンチした。該水相を酢酸エチル(1L、次いで2×500mL)を用いて抽出
した。該有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液(4×1L)を用いて洗浄し、該
水相を酢酸エチルを用いて数回抽出し直した。該有機相を合わせて、飽和NaH
CO3水溶液(500mL)を用いて洗浄し、続いて飽和NaCl水溶液(30
0mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油
状物を得た。該粗物質を高圧下、100℃で蒸留して、5−t−ブチル−2−ク
ロロメチルオキサゾール(155.92g、96%)を得た。HPLCは、R.
T.が3.62分である(Phenomenex 5μM C18カラム、4.
6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分
間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
.13g、0.9398mol、1当量)を、N2下、オキシ塩化リン(262
mL、2.8109mol、3当量)と混合した。該反応混合物を105℃で1
時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、次いで氷(1.3kg)を用いてク
エンチした。該水相を酢酸エチル(1L、次いで2×500mL)を用いて抽出
した。該有機抽出液を飽和NaHCO3水溶液(4×1L)を用いて洗浄し、該
水相を酢酸エチルを用いて数回抽出し直した。該有機相を合わせて、飽和NaH
CO3水溶液(500mL)を用いて洗浄し、続いて飽和NaCl水溶液(30
0mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮して褐色油
状物を得た。該粗物質を高圧下、100℃で蒸留して、5−t−ブチル−2−ク
ロロメチルオキサゾール(155.92g、96%)を得た。HPLCは、R.
T.が3.62分である(Phenomenex 5μM C18カラム、4.
6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分
間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0048】
バージェス試薬を用いた別法:
別法として、5−t−ブチル−2−クロロメチルオキサゾールは、テトラヒド
ロフラン中で適当なクロロアミドをバージェス塩((メトキシカルボニルスルフ
ァモイル)トリエチル・水酸化アンモニウム内部塩)(2当量)と反応させるこ
とによって製造することができる。
ロフラン中で適当なクロロアミドをバージェス塩((メトキシカルボニルスルフ
ァモイル)トリエチル・水酸化アンモニウム内部塩)(2当量)と反応させるこ
とによって製造することができる。
【0049】
E.S−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オウレアの製造
オウレアの製造
【化31】
5−t−ブチル−2−クロロメチルオキサゾール(1.7g、10.2mmo
l、1.02当量)を、N2下、無水エタノール(10mL)中でチオウレア(
0.76g、9.98mmol、1当量)と混合した。該反応混合物を1.5時
間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗物
質をt−ブチルメチルエーテルを用いてトリチュレートすることにより、S−[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオウレア(
2.32g、93%)を得た。HPLCは、R.T.が2.05分である(Ph
enomenex 5μM C18カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸
を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220n
mで追跡)。1H NMR(d-DMSO): 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.
24 (s, 9H)。
l、1.02当量)を、N2下、無水エタノール(10mL)中でチオウレア(
0.76g、9.98mmol、1当量)と混合した。該反応混合物を1.5時
間加熱還流した。該混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗物
質をt−ブチルメチルエーテルを用いてトリチュレートすることにより、S−[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオウレア(
2.32g、93%)を得た。HPLCは、R.T.が2.05分である(Ph
enomenex 5μM C18カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸
を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220n
mで追跡)。1H NMR(d-DMSO): 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.
24 (s, 9H)。
【0050】
F.2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリ
ル]メチル]チオ]チアゾールの製造
ル]メチル]チオ]チアゾールの製造
【化32】
S−[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ
ウレア(1.25g、5mmol、1当量)を、NaOH(3.0g、75mm
ol、15当量)、水(10mL)、トルエン(10mL)およびテトラブチル
アンモニウム硫酸塩(50mg、0.086mmol、0.017当量)の混合
物に加えた。5−ブロモ−2−アミノチアゾール・臭化水素塩(1.70g、5
mmol、1当量)を加え、該反応混合物を室温で14.5時間撹拌し、水を用
いて希釈し、酢酸エチルを用いて2回抽出した。該有機抽出液を水(4×10m
L)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮して2−アミノ
−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オ]チアゾール(1.1g、82%)を得た。HPLCは、R.T.が2.75
分で86.3%である(Phenomenex 5μM C18カラム、4.6
×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間
使用、4mL/分、220nmで追跡)。1H NMR (CDCl3); 6.97 (s, 1H), 6.59
(s, 1H), 5.40 (brs, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
ウレア(1.25g、5mmol、1当量)を、NaOH(3.0g、75mm
ol、15当量)、水(10mL)、トルエン(10mL)およびテトラブチル
アンモニウム硫酸塩(50mg、0.086mmol、0.017当量)の混合
物に加えた。5−ブロモ−2−アミノチアゾール・臭化水素塩(1.70g、5
mmol、1当量)を加え、該反応混合物を室温で14.5時間撹拌し、水を用
いて希釈し、酢酸エチルを用いて2回抽出した。該有機抽出液を水(4×10m
L)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮して2−アミノ
−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オ]チアゾール(1.1g、82%)を得た。HPLCは、R.T.が2.75
分で86.3%である(Phenomenex 5μM C18カラム、4.6
×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間
使用、4mL/分、220nmで追跡)。1H NMR (CDCl3); 6.97 (s, 1H), 6.59
(s, 1H), 5.40 (brs, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【0051】
G.4−(ブロモメチル−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミドの
製造
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミドの
製造
【化33】
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(7.18g、34.8mmol、
1.25当量)を、0℃で2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾール(7.5g、27.8mm
ol、1当量)および4−ブロモメチルフェニル酢酸(7.97g、34.8m
mol、1.25当量)のCH2Cl2(175ml)混合物に加えた。該反応
混合物を室温まで終夜撹拌した。30分後、LC/MSは、該反応が完結したこ
とを示した。該混合物をろ過し、真空下でシリカゲル(20g)上に濃縮した。
該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(60%酢酸エチル/ヘ
キサンを使用)を行なって、黄色固体の4−(ブロモメチル)−N−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(11.5g、83%)を得た。
1.25当量)を、0℃で2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾール(7.5g、27.8mm
ol、1当量)および4−ブロモメチルフェニル酢酸(7.97g、34.8m
mol、1.25当量)のCH2Cl2(175ml)混合物に加えた。該反応
混合物を室温まで終夜撹拌した。30分後、LC/MSは、該反応が完結したこ
とを示した。該混合物をろ過し、真空下でシリカゲル(20g)上に濃縮した。
該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(60%酢酸エチル/ヘ
キサンを使用)を行なって、黄色固体の4−(ブロモメチル)−N−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(11.5g、83%)を得た。
【0052】
別製造法として、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジ
イミド・塩酸塩(13.8g、72mmol、2当量)を、N2下、室温で2−
アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]チアゾール(2.0g、7.42mmol、1当量)および4−ブロ
モメチルフェニル酢酸(2.60g、11.3mmol、1.5当量)のCH2 Cl2(30mL)混合物に加えた。1時間後、該反応混合物を酢酸エチル(2
0mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)を用いて洗
浄した。次いで、該有機相を10%クエン酸水溶液を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体を得た。この物質をエーテルを用い
てトリチュレートして、4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1
−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベ
ンゼンアセトアミド(3.01g、84.4%)を得た。HPLCは、R.T.
が3.69分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2
%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、
220nmで追跡)。1H NMR (CDCl3): 7.37-7.24 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 4.4
7 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
イミド・塩酸塩(13.8g、72mmol、2当量)を、N2下、室温で2−
アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]チアゾール(2.0g、7.42mmol、1当量)および4−ブロ
モメチルフェニル酢酸(2.60g、11.3mmol、1.5当量)のCH2 Cl2(30mL)混合物に加えた。1時間後、該反応混合物を酢酸エチル(2
0mL)を用いて希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)を用いて洗
浄した。次いで、該有機相を10%クエン酸水溶液を用いて洗浄し、MgSO4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮して黄色固体を得た。この物質をエーテルを用い
てトリチュレートして、4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1
−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベ
ンゼンアセトアミド(3.01g、84.4%)を得た。HPLCは、R.T.
が3.69分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2
%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、
220nmで追跡)。1H NMR (CDCl3): 7.37-7.24 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 4.4
7 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.27 (s, 9H)。
【0053】
H.4−(アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)
−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド
の製造
−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド
の製造
【化34】
4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
70%純度、1.05g、1.53mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホ
ルムアミド(40mL)に溶解し、−70℃まで冷却した。過剰量の液体アンモ
ニア(6mL)を加えて、該反応容器を封した後、該混合物を室温まで昇温させ
た。1時間後、該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、水洗し(20mL)、飽
和NaCl水溶液を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮し
た。該得られた黄色油状物をプレパラティブHPLCによって精製して、4−(
アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキ
サゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(270m
g、42.4%)を得た。MS:417[M+H]+。HPLCは、R.T.が
3.17分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%
リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、2
20nmで追跡)。
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
70%純度、1.05g、1.53mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホ
ルムアミド(40mL)に溶解し、−70℃まで冷却した。過剰量の液体アンモ
ニア(6mL)を加えて、該反応容器を封した後、該混合物を室温まで昇温させ
た。1時間後、該反応液を酢酸エチルを用いて希釈し、水洗し(20mL)、飽
和NaCl水溶液を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮し
た。該得られた黄色油状物をプレパラティブHPLCによって精製して、4−(
アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキ
サゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(270m
g、42.4%)を得た。MS:417[M+H]+。HPLCは、R.T.が
3.17分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%
リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、2
20nmで追跡)。
【0054】
実施例2
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプ
ロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプ
ロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
【化35】
A.4−ホルミルフェニル酢酸の製造
【化36】
4−ブロモフェニル酢酸(10.075g、50mmol、1当量)を、無水
テトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、−60℃まで冷却した。フェニル
リチウム(1.8M、70%シクロヘキサンのエーテル溶液、65mL、117
mmol、2.34当量)を加え、該反応混合物をー75℃で50分間撹拌した
。次いで、tert−ブチルリチウム(1,7M、90mL、153mmol、
3.06当量)を加え、該反応混合物をー75℃で40分間撹拌し、その後−4
5℃まで昇温させた。35分後、該反応混合物をー65℃まで冷却し、無水N,
N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。30分後、酢酸エチル(15
0mL)を加え、そして1N塩酸を加えて該溶液のpHを10とした。該水相を
分離して、6N塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを用いて2回抽出した。該有
機物を合わせて、水洗し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。得ら
れた粗物質をエーテルおよびヘキサンを用いてトリチュレートして、ベージュ色
物質(1.9g)を得た。更なる物質(1.2g)を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー精製(1%酢酸を含有する、ヘキサン:酢酸エチル:エタノー
ル(3:1:1)溶液を用いて溶出)を行うことにより、該ろ液から得た。更な
る生成物(270mg)を、プレパラティブHPLC後の不純な画分から得るこ
とにより、4−ホルミルフェニル酢酸(総計3.37g、41%)を得た。
テトラヒドロフラン(250mL)に溶解し、−60℃まで冷却した。フェニル
リチウム(1.8M、70%シクロヘキサンのエーテル溶液、65mL、117
mmol、2.34当量)を加え、該反応混合物をー75℃で50分間撹拌した
。次いで、tert−ブチルリチウム(1,7M、90mL、153mmol、
3.06当量)を加え、該反応混合物をー75℃で40分間撹拌し、その後−4
5℃まで昇温させた。35分後、該反応混合物をー65℃まで冷却し、無水N,
N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。30分後、酢酸エチル(15
0mL)を加え、そして1N塩酸を加えて該溶液のpHを10とした。該水相を
分離して、6N塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを用いて2回抽出した。該有
機物を合わせて、水洗し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。得ら
れた粗物質をエーテルおよびヘキサンを用いてトリチュレートして、ベージュ色
物質(1.9g)を得た。更なる物質(1.2g)を、シリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー精製(1%酢酸を含有する、ヘキサン:酢酸エチル:エタノー
ル(3:1:1)溶液を用いて溶出)を行うことにより、該ろ液から得た。更な
る生成物(270mg)を、プレパラティブHPLC後の不純な画分から得るこ
とにより、4−ホルミルフェニル酢酸(総計3.37g、41%)を得た。
【0055】
B.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
【化37】
塩化オキサリル(2.0M CH2Cl2溶液、9.1mL,18.2mmo
l、3当量)を、0℃で4−ホルミルフェニル酢酸(2.0g、12.2mmo
l、2当量)のCH2Cl2溶液にゆっくりと加えた。該反応混合物を0℃で5
分間撹拌した。得られた、アシルクロリドを含有する反応混合物を、2−アミノ
ー5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オ]チアゾール(1.64g、6.09mmol)およびトリエチルアミン(3
.2mL)のジクロロメタン溶液を用いて滴下処理し、室温まで30分間かけて
昇温させた。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2(22
0mL)を用いて希釈した。該有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、0.
1N塩酸および飽和NaCl水を用いて連続して洗浄して、MgSO4を用いて
乾燥した。真空下で濃縮して褐色油状物を得て、このものをヘキサン/酢酸エチ
ル溶液を用いてトリチュレートして黄色がかった固体(1.03g)を得た。更
なる物質(1.02g)は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(5
0〜60%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)を行なうことによって、
ろ液から得た。N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミ
ド(総計2.05g、81%)を得た。HPLCは、R.T.が3.90分で9
7%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸
を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220n
mで追跡)。
l、3当量)を、0℃で4−ホルミルフェニル酢酸(2.0g、12.2mmo
l、2当量)のCH2Cl2溶液にゆっくりと加えた。該反応混合物を0℃で5
分間撹拌した。得られた、アシルクロリドを含有する反応混合物を、2−アミノ
ー5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オ]チアゾール(1.64g、6.09mmol)およびトリエチルアミン(3
.2mL)のジクロロメタン溶液を用いて滴下処理し、室温まで30分間かけて
昇温させた。該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液およびCH2Cl2(22
0mL)を用いて希釈した。該有機相を分離し、飽和NaHCO3水溶液、0.
1N塩酸および飽和NaCl水を用いて連続して洗浄して、MgSO4を用いて
乾燥した。真空下で濃縮して褐色油状物を得て、このものをヘキサン/酢酸エチ
ル溶液を用いてトリチュレートして黄色がかった固体(1.03g)を得た。更
なる物質(1.02g)は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(5
0〜60%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)を行なうことによって、
ろ液から得た。N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミ
ド(総計2.05g、81%)を得た。HPLCは、R.T.が3.90分で9
7%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸
を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220n
mで追跡)。
【0056】
C.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ルプロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチ
ルプロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
【化38】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミド(1.1g
、2.65mmol、1当量)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、0
℃まで冷却した。3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノール(1.0g
、9.7mmol、3.7当量)を加え、続いて酢酸(1mL)およびトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、12.3mmol、4.6当量)を
加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該
混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機物を合わせて、水洗し、MgSO 4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶解し、4N H
Clのジオキサン溶液を用いて酸性とし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー精製(2.7%トリエチルアミンを含有する10%メタノール/酢酸エチル
溶液を用いて溶出)を行なうことよって、ベージュ色固体のN−[5−[[[5
−(1,1−ジエチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チア
ゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド(530mg、40%)を得た。MS:503[M
+H]+。HPLCは、R.T.が3.28分で97%である(YMC S5
ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタ
ノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミド(1.1g
、2.65mmol、1当量)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、0
℃まで冷却した。3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノール(1.0g
、9.7mmol、3.7当量)を加え、続いて酢酸(1mL)およびトリアセ
トキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.6g、12.3mmol、4.6当量)を
加えた。該反応混合物を室温で1時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該
混合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機物を合わせて、水洗し、MgSO 4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。該残渣をメタノールに溶解し、4N H
Clのジオキサン溶液を用いて酸性とし、シリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー精製(2.7%トリエチルアミンを含有する10%メタノール/酢酸エチル
溶液を用いて溶出)を行なうことよって、ベージュ色固体のN−[5−[[[5
−(1,1−ジエチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チア
ゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド(530mg、40%)を得た。MS:503[M
+H]+。HPLCは、R.T.が3.28分で97%である(YMC S5
ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタ
ノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0057】
実施例3
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチオルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼンアセ
トアミド・塩酸塩の製造
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼンアセ
トアミド・塩酸塩の製造
【化39】
4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
2.0g、4.2mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25
mL)に溶解し、これを0℃のピロリジン(5.21mL、62.4mmol、
15当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に加えた。該反応
混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。該混合物を酢酸エ
チル(500mL)を用いて希釈した。該有機相を飽和NaCl水溶液および飽
和NaHCO3水溶液を用いて連続して洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真
空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブHPLC精製(C18 50×50
0mmカラム、50〜100%のメタノール水溶液を用いて30分間かけて溶出
)を行ない、続いて凍結乾燥(2×1N塩酸、1×水を使用)を行なって、黄色
固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]
メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼン
アセトアミド・塩酸塩(195mg、10%)を得た。MS:471[M+H] + 。HPLCは、R.T.が3.17分で97%である(YMC S5 ODS
カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール
水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
2.0g、4.2mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(25
mL)に溶解し、これを0℃のピロリジン(5.21mL、62.4mmol、
15当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に加えた。該反応
混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。該混合物を酢酸エ
チル(500mL)を用いて希釈した。該有機相を飽和NaCl水溶液および飽
和NaHCO3水溶液を用いて連続して洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真
空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブHPLC精製(C18 50×50
0mmカラム、50〜100%のメタノール水溶液を用いて30分間かけて溶出
)を行ない、続いて凍結乾燥(2×1N塩酸、1×水を使用)を行なって、黄色
固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]
メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼン
アセトアミド・塩酸塩(195mg、10%)を得た。MS:471[M+H] + 。HPLCは、R.T.が3.17分で97%である(YMC S5 ODS
カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール
水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0058】
実施例4
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチ
ル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチ
ル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化40】
4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
10.47g、21.8mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド
(100mL)に溶解し、このものを0℃のエタノールアミン(19.73mL
、0.327mol、15当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL
)溶液に加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(700mL
)を用いて希釈した。該有機抽出物を水および飽和NaHCO3水溶液(4×3
00mL)を用いて連続して洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮
した。該粗物質をプレパラティブHPLC精製(C18 50×500mmカラ
ム、50〜100%のメタノール水溶液を用いて30分間かけて使用)を行ない
、続いて凍結乾燥(1N塩酸×2、水×1を使用)を行って、黄色固体のN−[
5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ
]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]ベ
ンゼンアセトアミド・塩酸塩(4.8g、47.8%)を得た。MS:461[
M+H]+。HPLCは、R.T.が3.15分で97%である(YMC S5
ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メ
タノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
10.47g、21.8mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド
(100mL)に溶解し、このものを0℃のエタノールアミン(19.73mL
、0.327mol、15当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(200mL
)溶液に加えた。該反応混合物を0℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(700mL
)を用いて希釈した。該有機抽出物を水および飽和NaHCO3水溶液(4×3
00mL)を用いて連続して洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮
した。該粗物質をプレパラティブHPLC精製(C18 50×500mmカラ
ム、50〜100%のメタノール水溶液を用いて30分間かけて使用)を行ない
、続いて凍結乾燥(1N塩酸×2、水×1を使用)を行って、黄色固体のN−[
5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ
]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]ベ
ンゼンアセトアミド・塩酸塩(4.8g、47.8%)を得た。MS:461[
M+H]+。HPLCは、R.T.が3.15分で97%である(YMC S5
ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メ
タノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0059】
実施例5
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−(1−ピロリジニル)エチル]ア
ミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−(1−ピロリジニル)エチル]ア
ミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
【化41】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(ホルミル)ベンゼンアセトアミド(0.
70g、1.68mmol、1当量)をアルゴン下でテトラヒドロフラン(28
mL)に溶解した。1−(2−アミノエチル)ピロリジン(1.0mL、7.8
9mmol、4.7当量)を加え、続いて酢酸(1mL)およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、9.28mmol、5.5当量)を加え
た。該反応混合物を室温で30分間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該混
合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し
、真空下で濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(
0.6%の水酸化アンモニウムを有する15〜30%勾配のメタノール/酢酸エ
チルを用いて溶出)を行なって、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−
(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド(602
mg、70%)を得た。1N塩酸(2.34mL)を加え、続いて凍結乾燥する
ことによって、該二塩酸塩を淡綿毛固体として得た。MS:514[M+H]+ 。HPLCは、R.T.が2.93分で100%である(YMC S5 ODS
カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール
水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(ホルミル)ベンゼンアセトアミド(0.
70g、1.68mmol、1当量)をアルゴン下でテトラヒドロフラン(28
mL)に溶解した。1−(2−アミノエチル)ピロリジン(1.0mL、7.8
9mmol、4.7当量)を加え、続いて酢酸(1mL)およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、9.28mmol、5.5当量)を加え
た。該反応混合物を室温で30分間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該混
合物を酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し
、真空下で濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(
0.6%の水酸化アンモニウムを有する15〜30%勾配のメタノール/酢酸エ
チルを用いて溶出)を行なって、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−
(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド(602
mg、70%)を得た。1N塩酸(2.34mL)を加え、続いて凍結乾燥する
ことによって、該二塩酸塩を淡綿毛固体として得た。MS:514[M+H]+ 。HPLCは、R.T.が2.93分で100%である(YMC S5 ODS
カラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール
水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0060】
実施例6
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエ
チル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエ
チル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化42】
1,1−ジメチルエタノールアミン(1.08g)のN,N−ジメチルホルム
アミド(1.25mL)溶液に、0℃で4−(ブロモメチル)−N−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(600mg)のN,N-ジメチルホルムア
ミド(3mL)溶液に加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、プレパラ
ティブHPLC精製(メタノール:水の勾配を使用)を行なった。該目的の画分
を合わせて、真空下で濃縮し、凍結乾燥して遊離塩基の生成物を得た。該遊離塩
基を塩酸のジオキサン溶液(4N、0.48mL)を用いて処理し、真空下で濃
縮して、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル
]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの塩酸塩(460mg)
を得た。HPLCは、R.T.が2.66分である(YMC S5 ODSカラ
ム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶
液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。MS:489[M+H]+ 。
アミド(1.25mL)溶液に、0℃で4−(ブロモメチル)−N−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(600mg)のN,N-ジメチルホルムア
ミド(3mL)溶液に加えた。該反応混合物を室温で30分間撹拌し、プレパラ
ティブHPLC精製(メタノール:水の勾配を使用)を行なった。該目的の画分
を合わせて、真空下で濃縮し、凍結乾燥して遊離塩基の生成物を得た。該遊離塩
基を塩酸のジオキサン溶液(4N、0.48mL)を用いて処理し、真空下で濃
縮して、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル
]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジ
メチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの塩酸塩(460mg)
を得た。HPLCは、R.T.が2.66分である(YMC S5 ODSカラ
ム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶
液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。MS:489[M+H]+ 。
【0061】
実施例7
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチ
ル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチ
ル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化43】
A.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−3−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−3−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
【化44】
塩化オキサリル(2.0MのCH2Cl2溶液、21.0mL、42.0mm
ol、3.13当量)を、数滴のN,N−ジメチルホルムアミドを有する0℃の
3−(ホルミル)フェニル酢酸(75%、3.5g、16.0mmol、1.2
当量)のCH2Cl2溶液に20分間かけて加えた。該反応混合物を0℃で20
分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。10分後、該反応混合物を室温で1.
5時間真空下で濃縮した。該酸クロリド中間体を、CH2Cl2(60mL)に
溶解し、得られた溶液を0℃の2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチル
エチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾールおよびトリエチルアミ
ン(5.90mL、42.3mmol、3.15当量)のCH2Cl2(120
mL)溶液に40分間かけて加えた。該反応混合物を0℃で30分間撹拌した。
飽和NaHCO3水溶液を加え、該混合物をCH2Cl2を用いて抽出した。該
有機抽出物を0.05N塩酸および飽和NaCl水溶液を用いて連続して洗浄し
、MgSO4を用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して褐色油状物を得て
、このものをエーテルを用いてトリチュレートして、N−[5−[[[5−(1
,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル
]−3−ホルミルベンゼンアセトアミド(5.04g、90.6%)を得た。H
PLCは、R.T.が3.930分で87%である(YMC S5 ODSカラ
ム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶
液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
ol、3.13当量)を、数滴のN,N−ジメチルホルムアミドを有する0℃の
3−(ホルミル)フェニル酢酸(75%、3.5g、16.0mmol、1.2
当量)のCH2Cl2溶液に20分間かけて加えた。該反応混合物を0℃で20
分間撹拌し、次いで室温まで昇温させた。10分後、該反応混合物を室温で1.
5時間真空下で濃縮した。該酸クロリド中間体を、CH2Cl2(60mL)に
溶解し、得られた溶液を0℃の2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジメチル
エチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾールおよびトリエチルアミ
ン(5.90mL、42.3mmol、3.15当量)のCH2Cl2(120
mL)溶液に40分間かけて加えた。該反応混合物を0℃で30分間撹拌した。
飽和NaHCO3水溶液を加え、該混合物をCH2Cl2を用いて抽出した。該
有機抽出物を0.05N塩酸および飽和NaCl水溶液を用いて連続して洗浄し
、MgSO4を用いて乾燥した。該有機相を真空下で濃縮して褐色油状物を得て
、このものをエーテルを用いてトリチュレートして、N−[5−[[[5−(1
,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル
]−3−ホルミルベンゼンアセトアミド(5.04g、90.6%)を得た。H
PLCは、R.T.が3.930分で87%である(YMC S5 ODSカラ
ム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶
液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0062】
B.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[2−(ヒドロキシエチル)アミノ]
メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[2−(ヒドロキシエチル)アミノ]
メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化45】
エタノールアミン(0.73mL、12.1mmol、5当量)を、N2下で
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−3−(ホルミル)ベンゼンアセトアミド(1.0
g、2.4mmol、1当量)の無水テトラヒドロフラン(60mL)溶液に加
えた。該反応混合物を15分間撹拌した。酢酸(1mL)およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(2.97g、14.0mmol、5.8当量)を加え
、該反応混合物を40分間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該混合物を酢
酸エチル(3×80mL)を用いて抽出した。該有機抽出物をMgSO4を用い
て乾燥し、真空下で濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー精製(0.2〜0.4%の水酸化アンモニウムを有する10〜20%勾配のメ
タノール/酢酸エチルを用いて溶出)を行なった。1N塩酸(1.5mL)を用
いて酸性とし、引き続いて凍結乾燥して、ベージュ色発泡状固体のN−[5−[
[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2
−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]ベンゼン
アセトアミド・塩酸塩(686mg、57.5%)を得た。MS:461[M+
H]+。HPLCは、R.T.が2.670分である(YMC S5 ODSカ
ラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水
溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−3−(ホルミル)ベンゼンアセトアミド(1.0
g、2.4mmol、1当量)の無水テトラヒドロフラン(60mL)溶液に加
えた。該反応混合物を15分間撹拌した。酢酸(1mL)およびトリアセトキシ
水素化ホウ素ナトリウム(2.97g、14.0mmol、5.8当量)を加え
、該反応混合物を40分間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該混合物を酢
酸エチル(3×80mL)を用いて抽出した。該有機抽出物をMgSO4を用い
て乾燥し、真空下で濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ー精製(0.2〜0.4%の水酸化アンモニウムを有する10〜20%勾配のメ
タノール/酢酸エチルを用いて溶出)を行なった。1N塩酸(1.5mL)を用
いて酸性とし、引き続いて凍結乾燥して、ベージュ色発泡状固体のN−[5−[
[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2
−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル]ベンゼン
アセトアミド・塩酸塩(686mg、57.5%)を得た。MS:461[M+
H]+。HPLCは、R.T.が2.670分である(YMC S5 ODSカ
ラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水
溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0063】
実施例8
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプ
ロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプ
ロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドの製造
【化46】
3−アミノ−2,2−ジメチル−1−プロパノール(0.37g、3.59m
mol、5当量)を、N2下でN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル
)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−3−(ホルミル)
ベンゼンアセトアミド(300mg、0.72mmol、1当量)の無水テトラ
ヒドロフラン(20mL)溶液に加えた。酢酸(0.5mL)およびトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム(0.80g、3.58mmol、5当量)を加え
、該反応混合物を1.5時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液をMgSO4を用いて乾燥して、真
空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0
.5%の水酸化アンモニウムを有する10〜20%のメタノール勾配を用いて溶
出)を行って、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,
2−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド(0.206g、
57%)を得た。1N塩酸を用いて酸性とし、引き続いて凍結乾燥して、オフホ
ワイト色綿毛固体の塩酸塩を得た。MS:583[M+H]+。HPLCは、R
.T.が3.38分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、
0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL
/分、220nmで追跡)。
mol、5当量)を、N2下でN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル
)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−3−(ホルミル)
ベンゼンアセトアミド(300mg、0.72mmol、1当量)の無水テトラ
ヒドロフラン(20mL)溶液に加えた。酢酸(0.5mL)およびトリアセト
キシ水素化ホウ素ナトリウム(0.80g、3.58mmol、5当量)を加え
、該反応混合物を1.5時間撹拌した。NaHCO3水溶液を加え、該混合物を
酢酸エチルを用いて抽出した。該有機抽出液をMgSO4を用いて乾燥して、真
空下で濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0
.5%の水酸化アンモニウムを有する10〜20%のメタノール勾配を用いて溶
出)を行って、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,
2−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド(0.206g、
57%)を得た。1N塩酸を用いて酸性とし、引き続いて凍結乾燥して、オフホ
ワイト色綿毛固体の塩酸塩を得た。MS:583[M+H]+。HPLCは、R
.T.が3.38分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、
0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL
/分、220nmで追跡)。
【0064】
実施例9
3−(アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2
−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミドの製
造
−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミドの製
造
【化47】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−3−(ホルミル)ベンゼンアセトアミド(1.
51g、3.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、窒素雰囲気
下で、t−ブチル物質(1.26g、10.7mmol)を加え、続いてトリフ
ルオロ酢酸(0.54mL)およびトリエチルシラン(1.71mL、10.7
mmol)を加えた。該反応混合物を室温で20分間撹拌し、エーテルを用いて
希釈した。得られた橙色溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナト
リウム溶液を用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発して
乾固させて、粗物質(2.55g)を得た。該粗物質をジクロロメタン(35m
L)に溶解し、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(15mL)を加えた。該反
応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮し、プレパラティブHPLC精
製を行なって、3−(2−アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジ
メチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼ
ンアセトアミド(472mg)を得た。MS:417[M+H]+。HPLCは
、R.T.が3.24分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50m
m、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4
mL/分、220nmで追跡)。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−3−(ホルミル)ベンゼンアセトアミド(1.
51g、3.63mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、窒素雰囲気
下で、t−ブチル物質(1.26g、10.7mmol)を加え、続いてトリフ
ルオロ酢酸(0.54mL)およびトリエチルシラン(1.71mL、10.7
mmol)を加えた。該反応混合物を室温で20分間撹拌し、エーテルを用いて
希釈した。得られた橙色溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナト
リウム溶液を用いて連続して洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発して
乾固させて、粗物質(2.55g)を得た。該粗物質をジクロロメタン(35m
L)に溶解し、0℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸(15mL)を加えた。該反
応混合物を室温で16時間撹拌し、真空下で濃縮し、プレパラティブHPLC精
製を行なって、3−(2−アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジ
メチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼ
ンアセトアミド(472mg)を得た。MS:417[M+H]+。HPLCは
、R.T.が3.24分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50m
m、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4
mL/分、220nmで追跡)。
【0065】
実施例10
4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化48】
4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
2.0g、4.16mmol、1当量)を、室温で3−アミノ−1,2−プロパ
ンジオール(5.0mL、64.5mmol、15.5当量)のN,N−ジメチ
ルホルムアミド(20mL)および無水テトラヒドロフラン(40mL)混合物
に加えた。該反応混合物を5時間撹拌し、真空下で濃縮した。該混合物を酢酸エ
チル(160mL)を用いて希釈し、10%LiCl水溶液を用いて2回洗浄し
、飽和NaCl水溶液を用いて1回洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾
燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0.8%水酸化アンモニ
ウムを有する15%メタノール/酢酸エチルを用いて溶出)を行って、4−[[
(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[5−[[[(1,
1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]
ベンゼンアセトアミド(1.08g、49.3%)を得た。1N塩酸を用いて酸
性とし、引き続いて凍結乾燥して、ベージュ色固体の塩酸塩を得た。MS:49
1[M+H]+。HPLCは、R.T.が2.53分である(YMC S5 O
DSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノ
ール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
2.0g、4.16mmol、1当量)を、室温で3−アミノ−1,2−プロパ
ンジオール(5.0mL、64.5mmol、15.5当量)のN,N−ジメチ
ルホルムアミド(20mL)および無水テトラヒドロフラン(40mL)混合物
に加えた。該反応混合物を5時間撹拌し、真空下で濃縮した。該混合物を酢酸エ
チル(160mL)を用いて希釈し、10%LiCl水溶液を用いて2回洗浄し
、飽和NaCl水溶液を用いて1回洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾
燥し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0.8%水酸化アンモニ
ウムを有する15%メタノール/酢酸エチルを用いて溶出)を行って、4−[[
(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[5−[[[(1,
1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]
ベンゼンアセトアミド(1.08g、49.3%)を得た。1N塩酸を用いて酸
性とし、引き続いて凍結乾燥して、ベージュ色固体の塩酸塩を得た。MS:49
1[M+H]+。HPLCは、R.T.が2.53分である(YMC S5 O
DSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノ
ール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0066】
実施例11
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキシー1−(ヒドロキシメ
チル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキシー1−(ヒドロキシメ
チル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化49】
4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
1.0g、2.08mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2
0mL)に溶解し、0℃の2−アミノ−1,3−プロパンジオール(2.84g
、31.2mmol、15当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)
に加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(5
00mL)を用いて希釈し、飽和NaCl水溶液(2×500mL)および飽和
NaHCO3水溶液(3×300mL)を用いて洗浄した。有機相をMgSO4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。1N塩酸を用いて酸性とし、引き続いて凍
結乾燥して、黄色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2
−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキ
シ−1−(ヒドロキシエチル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド
・塩酸塩(790mg、77.4%)を得た。MS:491[M+H]+。HP
LCは、R.T.が2.53分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×
50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使
用、4mL/分、220nmで追跡)。
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(
1.0g、2.08mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2
0mL)に溶解し、0℃の2−アミノ−1,3−プロパンジオール(2.84g
、31.2mmol、15当量)のN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)
に加えた。該反応混合物を室温で18時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(5
00mL)を用いて希釈し、飽和NaCl水溶液(2×500mL)および飽和
NaHCO3水溶液(3×300mL)を用いて洗浄した。有機相をMgSO4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。1N塩酸を用いて酸性とし、引き続いて凍
結乾燥して、黄色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2
−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキ
シ−1−(ヒドロキシエチル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド
・塩酸塩(790mg、77.4%)を得た。MS:491[M+H]+。HP
LCは、R.T.が2.53分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×
50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使
用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0067】
実施例12
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)
アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化50】
2−アミノ−1−プロパノール(1.88g、24.97mmol、15当量
)を0℃まで冷却し、4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−
ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベン
ゼンアセトアミド(0.80g、1.66mmol、1当量)を、N,N−ジメ
チルホルムアミド(3.75mL)に5分間かけて加えた。該反応混合物を室温
で1時間撹拌した。該混合物をプレパラティブHPLC(Sep Tekカラム
、50×500mm、0.2%リン酸を含有する10〜100%メタノール水溶
液を60分間使用、45mL/分、220nmで追跡)によって直接に精製した
。適当な画分を凍結乾燥することにより、N−[5−[[[5−(1,1−ジメ
チルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[
[(2−ヒドロキシー1−メチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミ
ド(658mg、83.7%)を得た。4N HClのジオキサン溶液を用いて
酸性とすることにより、オフホワイト色固体の塩酸塩を得た。MS:475[M
+H]+。HPLCは、R.T.が2.60分で100%である(YMC S5
ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メ
タノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
)を0℃まで冷却し、4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−
ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベン
ゼンアセトアミド(0.80g、1.66mmol、1当量)を、N,N−ジメ
チルホルムアミド(3.75mL)に5分間かけて加えた。該反応混合物を室温
で1時間撹拌した。該混合物をプレパラティブHPLC(Sep Tekカラム
、50×500mm、0.2%リン酸を含有する10〜100%メタノール水溶
液を60分間使用、45mL/分、220nmで追跡)によって直接に精製した
。適当な画分を凍結乾燥することにより、N−[5−[[[5−(1,1−ジメ
チルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[
[(2−ヒドロキシー1−メチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミ
ド(658mg、83.7%)を得た。4N HClのジオキサン溶液を用いて
酸性とすることにより、オフホワイト色固体の塩酸塩を得た。MS:475[M
+H]+。HPLCは、R.T.が2.60分で100%である(YMC S5
ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メ
タノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0068】
実施例13
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化51】
A.4−(2−エトキシカルボニル)ビニル)フェニル酢酸の製造
【化52】
4−ブロモフェニル酢酸(86.02g、0.748mol、1当量)を、ア
ルゴン下、0℃でアクリル酸エチル(64mL、0.591mol、0.79当
量)、アクリル酸t−ブチル(20mL、0.136mol、0.18当量)、
酢酸パラジウム(II)(1.81g、8.06mmol、0.01当量)およ
びトリフェニルホスフィン(4.40g、16.7mmol、0.022当量)
を有する無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(178mL)を40分間かけて加え、該反応混合物を100℃
で17時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、1N塩酸(1.5L)を用い
て希釈した。該水相を酢酸エチル(3×1L)を用いて抽出した。該有機抽出液
を1N塩酸(2×1L)、水(1L)および飽和NaCl水溶液(0.5L)を
用いて連続して洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮してt−ブ
チルエステルのシスおよびトランスのオレフィンの混合物である4−(2−(エ
トキシカルボニル)ビニル)フェニル酢酸(107.4g、定量的)を得た。
ルゴン下、0℃でアクリル酸エチル(64mL、0.591mol、0.79当
量)、アクリル酸t−ブチル(20mL、0.136mol、0.18当量)、
酢酸パラジウム(II)(1.81g、8.06mmol、0.01当量)およ
びトリフェニルホスフィン(4.40g、16.7mmol、0.022当量)
を有する無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解した。N,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン(178mL)を40分間かけて加え、該反応混合物を100℃
で17時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、1N塩酸(1.5L)を用い
て希釈した。該水相を酢酸エチル(3×1L)を用いて抽出した。該有機抽出液
を1N塩酸(2×1L)、水(1L)および飽和NaCl水溶液(0.5L)を
用いて連続して洗浄し、Na2SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮してt−ブ
チルエステルのシスおよびトランスのオレフィンの混合物である4−(2−(エ
トキシカルボニル)ビニル)フェニル酢酸(107.4g、定量的)を得た。
【0069】
B.4−ホルミルフェニル酢酸の製造
【化53】
A部の粗物質(107.4g)を、Ar下で水(1L)を有するジオキサン(
1L)混合物に溶解した。四酸化オスミウム水溶液(10%、2.0g)を加え
、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(209g、0.98mol)および4−メチル
モルホリンN−オキシド(2.30g、19.6mmol)を加えた。48時間
後、該反応混合物をアルゴンを用いて30分間スパージし、次いで更に室温で4
7時間撹拌した。酢酸エチル(1L)を用いてすすぎながら、該混合物をろ過し
て固体を除いた。該水相を酢酸エチル(1L)を用いて抽出した。該有機抽出液
を合わせて水(1L)を用いて洗浄し、続いて1N NaOH水溶液(0.5L
)を用いて洗浄した。該水相を濃HCl(60mL)を用いて酸性とし、酢酸エ
チル(1L)を用いて抽出した。この有機抽出液を水(0.5L)、飽和NaC
l水溶液(0.5L)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃
縮して、黄色固体の4−ホルミルフェニル酢酸(36g)を得た。
1L)混合物に溶解した。四酸化オスミウム水溶液(10%、2.0g)を加え
、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(209g、0.98mol)および4−メチル
モルホリンN−オキシド(2.30g、19.6mmol)を加えた。48時間
後、該反応混合物をアルゴンを用いて30分間スパージし、次いで更に室温で4
7時間撹拌した。酢酸エチル(1L)を用いてすすぎながら、該混合物をろ過し
て固体を除いた。該水相を酢酸エチル(1L)を用いて抽出した。該有機抽出液
を合わせて水(1L)を用いて洗浄し、続いて1N NaOH水溶液(0.5L
)を用いて洗浄した。該水相を濃HCl(60mL)を用いて酸性とし、酢酸エ
チル(1L)を用いて抽出した。この有機抽出液を水(0.5L)、飽和NaC
l水溶液(0.5L)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃
縮して、黄色固体の4−ホルミルフェニル酢酸(36g)を得た。
【0070】
C.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミドの製造
【化54】
4−ホルミルフェニル酢酸(1.72g、10.5mmol、1.1当量)を
、2−アミノ−5−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]チアゾール(2.56g、9.53mmol、1当量)
、CH2Cl2(20mL)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルジイミド・塩酸塩(2.61g、13.6mmol、1.3当量)と
混合した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、CH2Cl2(40mL)を用
いて希釈し、1N塩酸(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)
および飽和NaCl水溶液(2×50mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用い
て乾燥し、真空下で濃縮して、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル
)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベン
ゼンアセトアミド(3.41g、86%)を得た。
、2−アミノ−5−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]チアゾール(2.56g、9.53mmol、1当量)
、CH2Cl2(20mL)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−
エチルカルジイミド・塩酸塩(2.61g、13.6mmol、1.3当量)と
混合した。該反応混合物を室温で1時間撹拌し、CH2Cl2(40mL)を用
いて希釈し、1N塩酸(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(20mL)
および飽和NaCl水溶液(2×50mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用い
て乾燥し、真空下で濃縮して、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル
)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベン
ゼンアセトアミド(3.41g、86%)を得た。
【0071】
D.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−ヒドロキシ)エチル]ベンゼン
アセトアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−ヒドロキシ)エチル]ベンゼン
アセトアミドの製造
【化55】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミド(3.31
5g、7.98mmol、1当量)を、アルゴン下、−78℃で無水テトラヒド
ロフラン(100mL)に溶解した。メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテ
ル溶液、5.60mL、16.8mmol、2.1当量)を5分間かけて加え、
該反応混合物をー78℃で1.75時間撹拌した。該反応混合物を飽和NH4C
l水溶液を用いてクエンチし、飽和NaHCO3水溶液(100mL)を用いて
希釈した。該混合物を酢酸エチル(250mL)を用いて抽出した。該水相を1
N塩酸を用いてpHを5にまで酸性とし、次いで酢酸エチル(2×300mL)
を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて飽和NaCl水溶液(100mL)
を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮してN−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]−4−[(1−ヒドロキシ)エチル]ベンゼンアセトアミド(2.
87g、83%)を得た。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−ホルミルベンゼンアセトアミド(3.31
5g、7.98mmol、1当量)を、アルゴン下、−78℃で無水テトラヒド
ロフラン(100mL)に溶解した。メチルマグネシウムブロミド(3Mエーテ
ル溶液、5.60mL、16.8mmol、2.1当量)を5分間かけて加え、
該反応混合物をー78℃で1.75時間撹拌した。該反応混合物を飽和NH4C
l水溶液を用いてクエンチし、飽和NaHCO3水溶液(100mL)を用いて
希釈した。該混合物を酢酸エチル(250mL)を用いて抽出した。該水相を1
N塩酸を用いてpHを5にまで酸性とし、次いで酢酸エチル(2×300mL)
を用いて抽出した。該有機抽出液を合わせて飽和NaCl水溶液(100mL)
を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮してN−[5−[[
[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−
チアゾリル]−4−[(1−ヒドロキシ)エチル]ベンゼンアセトアミド(2.
87g、83%)を得た。
【0072】
E.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセ
トアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセ
トアミドの製造
【化56】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−ヒドロキシ)エチル]ベンゼンア
セトアミド(0.550g、1.27mmol、1当量)を、アルゴン下、0℃
で無水テトラヒドロフラン(5.5mL)に溶解した。塩化チオニル(0.10
2mL、1.40mmol、1.1当量)を6分間かけて加え、該反応混合物を
0℃で25分間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し
、飽和NaHCO3水溶液(2×30mL)および飽和NaCl水溶液(30m
L)を用いて洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮し
てN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセト
アミド(533mg、93%)を得た。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−ヒドロキシ)エチル]ベンゼンア
セトアミド(0.550g、1.27mmol、1当量)を、アルゴン下、0℃
で無水テトラヒドロフラン(5.5mL)に溶解した。塩化チオニル(0.10
2mL、1.40mmol、1.1当量)を6分間かけて加え、該反応混合物を
0℃で25分間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(300mL)を用いて希釈し
、飽和NaHCO3水溶液(2×30mL)および飽和NaCl水溶液(30m
L)を用いて洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮し
てN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセト
アミド(533mg、93%)を得た。
【0073】
F.N−[5−[[[(5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]
メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化57】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセト
アミド(480mg、1.07mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルム
アミド(2.5mL)に溶解し、このものを0℃の2−アミノエタノール(97
9mg、16.0mmol、15当量)に7分間かけて加えた。該反応混合物を
室温で20分間撹拌した。該混合物をプレパラティブHPLC(Sep Tek
lカラム、50×500mmm、15〜100%メタノール水溶液を50分間使
用、45mL/分、220nmで追跡)によって直接的に精製した。目的の画分
を真空下で濃縮して、1N塩酸を用いて酸性とした。凍結乾燥することにより、
オフホワイト色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロ
キシエチル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド(220mg、38%)を
得た。MS:475[M+H]+。HPLCは、R.T.が2.66分で98%
である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含
有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで
追跡)。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセト
アミド(480mg、1.07mmol、1当量)を、N,N−ジメチルホルム
アミド(2.5mL)に溶解し、このものを0℃の2−アミノエタノール(97
9mg、16.0mmol、15当量)に7分間かけて加えた。該反応混合物を
室温で20分間撹拌した。該混合物をプレパラティブHPLC(Sep Tek
lカラム、50×500mmm、15〜100%メタノール水溶液を50分間使
用、45mL/分、220nmで追跡)によって直接的に精製した。目的の画分
を真空下で濃縮して、1N塩酸を用いて酸性とした。凍結乾燥することにより、
オフホワイト色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロ
キシエチル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド(220mg、38%)を
得た。MS:475[M+H]+。HPLCは、R.T.が2.66分で98%
である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン酸を含
有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220nmで
追跡)。
【0074】
実施例14
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチ
ル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化58】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセト
アミド(0.60g、1.33mmol、1当量)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(3.75mL)に溶解し、このものを0℃の2−アミノ−1−プロパノー
ル(1.50g、20.0mmol、15当量)にゆっくりと加えた。該反応混
合物を室温で20分間撹拌し、ろ過し、得られた固体をプレパラティブHPLC
精製(Sep Tekカラム、50×500mm、20〜100%のメタノール
水溶液を50分間かけて使用、49mL/分、220mmで追跡)を行なった。
該目的の画分を真空下で濃縮し、1N塩酸を用いて酸性とした。凍結乾燥するこ
とにより、白色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩(5
50mg、79%)を得た。MS:489[M+H]+。HPLCは、R.T.
が2.70分で98%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm
、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4m
L/分、220nmで追跡)。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[(1−クロロ)エチル]ベンゼンアセト
アミド(0.60g、1.33mmol、1当量)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(3.75mL)に溶解し、このものを0℃の2−アミノ−1−プロパノー
ル(1.50g、20.0mmol、15当量)にゆっくりと加えた。該反応混
合物を室温で20分間撹拌し、ろ過し、得られた固体をプレパラティブHPLC
精製(Sep Tekカラム、50×500mm、20〜100%のメタノール
水溶液を50分間かけて使用、49mL/分、220mmで追跡)を行なった。
該目的の画分を真空下で濃縮し、1N塩酸を用いて酸性とした。凍結乾燥するこ
とにより、白色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロ
キシ−1−メチルエチル)アミノ]エチル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩(5
50mg、79%)を得た。MS:489[M+H]+。HPLCは、R.T.
が2.70分で98%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm
、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4m
L/分、220nmで追跡)。
【0075】
実施例15
(S)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル
]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミドの製造
]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミドの製造
【化59】
A.(S)−2−[4−クロロメチル]フェニルプロピオン酸の製造
【化60】
(S)−2−フェニルプロピオン酸(1.380g、9.19mmol、1当
量)をアルゴン下で、37%塩酸(7.0mL)、KCl(3.426g、45
.95mmol、5当量)、塩化テトラメチルアンモニウム(252mg、2.
30mmol、0.25当量)およびパラホルムアルデヒド(827mg、27
.6mmol、3当量)と混合した。該反応混合物を100℃で22時間加熱し
、冷却し、酢酸エチル(2×75mL)を用いて抽出した。該有機抽出液をNa 2 SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。該物質をプレパラティブHPLC
によって精製して、透明油状物の(S)−2−[4−クロロメチル]フェニルプ
ロピオン酸(94%以上(para)、e.e.=89%)(540mg、回収した
出発物質の629mgに基づいて54%)を得た。
量)をアルゴン下で、37%塩酸(7.0mL)、KCl(3.426g、45
.95mmol、5当量)、塩化テトラメチルアンモニウム(252mg、2.
30mmol、0.25当量)およびパラホルムアルデヒド(827mg、27
.6mmol、3当量)と混合した。該反応混合物を100℃で22時間加熱し
、冷却し、酢酸エチル(2×75mL)を用いて抽出した。該有機抽出液をNa 2 SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。該物質をプレパラティブHPLC
によって精製して、透明油状物の(S)−2−[4−クロロメチル]フェニルプ
ロピオン酸(94%以上(para)、e.e.=89%)(540mg、回収した
出発物質の629mgに基づいて54%)を得た。
【0076】
B.(S)−4−(クロロメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチル
エチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−α−メチル
ベンゼンアセトアミドの製造
エチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−α−メチル
ベンゼンアセトアミドの製造
【化61】
1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(617mg、2.99mmol、
1.1当量)を、アルゴン下、室温で2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジ
メチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾール(732mg、
2.72mmol、1当量)および(S)−2−[4−クロロメチル]フェニル
プロピオン酸(540mg、2.72mmol、1当量)のCH2Cl2(10
mL)混合物に加えた。1.5時間後、該混合物を珪藻土を通してろ過し、真空
下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(60%酢酸エチル
/ヘキサンを用いて溶出)を行なって、発泡状白色固体の(S)−4−(クロロ
メチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリ
ル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−α−メチルベンゼンアセトアミド(8
72mg、71%)を得た。
1.1当量)を、アルゴン下、室温で2−アミノ−5−[[[5−(1,1−ジ
メチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾール(732mg、
2.72mmol、1当量)および(S)−2−[4−クロロメチル]フェニル
プロピオン酸(540mg、2.72mmol、1当量)のCH2Cl2(10
mL)混合物に加えた。1.5時間後、該混合物を珪藻土を通してろ過し、真空
下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(60%酢酸エチル
/ヘキサンを用いて溶出)を行なって、発泡状白色固体の(S)−4−(クロロ
メチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリ
ル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−α−メチルベンゼンアセトアミド(8
72mg、71%)を得た。
【0077】
C.(S)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾ
リル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミドの製造
リル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミドの製造
【化62】
(S)−4−(クロロメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエ
チル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−α−メチルベ
ンゼンアセトアミド(872mg、1.94mmol、1当量)を、アルゴン下
でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。2−アミノエタノー
ル(1.77g、29mmol、15当量)を加え、該反応混合物を室温で2時
間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して、プレパラティブHPLC精製を行な
った。目的の画分を真空下で濃縮して、(S)−N−[5−[[[5−(1,1
−ジエチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−
4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル−α−メチルベンゼンアセト
アミド(610mg、53%)を得た。1N塩酸を加えて酸性とし、凍結乾燥す
ることにより、淡黄色固体の塩酸塩を得た。MS:475[M+H]+。HPL
Cは、R.T.が3.23分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×5
0mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用
、4mL/分、220nmで追跡)。
チル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−α−メチルベ
ンゼンアセトアミド(872mg、1.94mmol、1当量)を、アルゴン下
でN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。2−アミノエタノー
ル(1.77g、29mmol、15当量)を加え、該反応混合物を室温で2時
間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮して、プレパラティブHPLC精製を行な
った。目的の画分を真空下で濃縮して、(S)−N−[5−[[[5−(1,1
−ジエチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−
4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチル−α−メチルベンゼンアセト
アミド(610mg、53%)を得た。1N塩酸を加えて酸性とし、凍結乾燥す
ることにより、淡黄色固体の塩酸塩を得た。MS:475[M+H]+。HPL
Cは、R.T.が3.23分である(YMC S5 ODSカラム、4.6×5
0mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用
、4mL/分、220nmで追跡)。
【0078】
実施例16
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチ
ル]−3−ピリジンアセトアミドの製造
]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メチ
ル]−3−ピリジンアセトアミドの製造
【化63】
A.6−メチル−3−ピリジン酢酸エチル,N−オキシドの製造
【化64】
6−メチルピリジン酢酸エチル(1.20g、6.70mmol、1当量)を
、CHCl3(25mL)中で3−クロロ過安息香酸(50%、2.77g、8
.03mmol、1.2当量)と混合した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し
た。該混合物をAl2O3のパッド(2インチ)(10%メタノールのCH2C
l2を用いて溶出)を通してろ過した。真空下で濃縮することにより、6−メチ
ル−3−ピリジン酢酸エチル,N−オキシド(1.29g、99%)を得た。
、CHCl3(25mL)中で3−クロロ過安息香酸(50%、2.77g、8
.03mmol、1.2当量)と混合した。該反応混合物を室温で4時間撹拌し
た。該混合物をAl2O3のパッド(2インチ)(10%メタノールのCH2C
l2を用いて溶出)を通してろ過した。真空下で濃縮することにより、6−メチ
ル−3−ピリジン酢酸エチル,N−オキシド(1.29g、99%)を得た。
【0079】
B.6−ヒドロキシメチル−3−ピリジン酢酸エチルの製造
【化65】
6−メチル−3−ピリジン酢酸エチル,N−オキシド(920mg、4.71
mmol、1当量)を、CH2Cl2(70mL)中で2,6−ルチジン(5.
1mL、37.7mmol、8当量)および無水トリフルオロ酢酸(4.8mL
、33mmol、7当量)と混合した。該反応混合物を70℃で20分間加熱し
、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。無水エタノール(70mL)を加え、続
いて濃水酸化アンモニウム(8.4mL)を加えた。該混合物を45℃で20分
間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、飽和NaHCO3水溶液(12
0mL)を用いて希釈した。該水相を酢酸エチル(3×150mL)を用いて抽
出した。該有機抽出液を飽和NaCl水溶液(100mL)を用いて洗浄し、M
gSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー精製(1〜2%勾配のメタノールのCH2Cl2を用いて溶出)を行な
って、6−ヒドロキシメチル−3−ピリジン酢酸エチル(611mg、66%)
を得た。
mmol、1当量)を、CH2Cl2(70mL)中で2,6−ルチジン(5.
1mL、37.7mmol、8当量)および無水トリフルオロ酢酸(4.8mL
、33mmol、7当量)と混合した。該反応混合物を70℃で20分間加熱し
、室温まで冷却し、真空下で濃縮した。無水エタノール(70mL)を加え、続
いて濃水酸化アンモニウム(8.4mL)を加えた。該混合物を45℃で20分
間加熱し、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、飽和NaHCO3水溶液(12
0mL)を用いて希釈した。該水相を酢酸エチル(3×150mL)を用いて抽
出した。該有機抽出液を飽和NaCl水溶液(100mL)を用いて洗浄し、M
gSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィー精製(1〜2%勾配のメタノールのCH2Cl2を用いて溶出)を行な
って、6−ヒドロキシメチル−3−ピリジン酢酸エチル(611mg、66%)
を得た。
【0080】
C.6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]メチル−3−ピリジン酢酸
エチルの製造
エチルの製造
【化66】
6−ヒドロキシメチル−3−ピリジン酢酸エチル(500mg、2.56mm
ol、1当量)を、CH2Cl2(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0
.54mL、3.84mmol、1.5当量)およびt−ブチルクロロジフェニ
ルシラン(0.73mL、2.82mmol、1.1当量)と混合した。該反応
混合物を室温で4.5時間撹拌した。更に、t−ブチルクロロジフェニルシラン
(0、25mL)を、N,N−ジメチルアミノピリジン(31mg、0.26m
mol、0.1当量)と一緒に加えた。2時間後、該反応混合物を酢酸エチル(
250mL)を用いて希釈した。該有機相を飽和NaHCO3水溶液(2×40
mL)および飽和NaCl水溶液(100mL)を用いて連続して洗浄し、Mg
SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー精製(10〜25%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)を行なう
ことにより、6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]メチル]−3−ピ
リジン酢酸エチル(795mg、72%)を得た。
ol、1当量)を、CH2Cl2(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(0
.54mL、3.84mmol、1.5当量)およびt−ブチルクロロジフェニ
ルシラン(0.73mL、2.82mmol、1.1当量)と混合した。該反応
混合物を室温で4.5時間撹拌した。更に、t−ブチルクロロジフェニルシラン
(0、25mL)を、N,N−ジメチルアミノピリジン(31mg、0.26m
mol、0.1当量)と一緒に加えた。2時間後、該反応混合物を酢酸エチル(
250mL)を用いて希釈した。該有機相を飽和NaHCO3水溶液(2×40
mL)および飽和NaCl水溶液(100mL)を用いて連続して洗浄し、Mg
SO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー精製(10〜25%勾配の酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)を行なう
ことにより、6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]メチル]−3−ピ
リジン酢酸エチル(795mg、72%)を得た。
【0081】
D.6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]メチル−3−ピリジン酢酸
の製造
の製造
【化67】
6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]メチル]−3−ピリジン酢酸
エチル(786mg、1.81mmol、1当量)を、メタノール(8mL)に
溶解し、1N NaOH(3mL、3mmol、1.65当量)と混合した。該
反応混合物を室温で1時間撹拌し、5%クエン酸水溶液(50mL)を用いて希
釈し、酢酸エチル(3×70mL)を用いて抽出した。該有機相を水(40mL
)および飽和NaCl水溶液(100mL)を用いて連続して洗浄し、MgSO 4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、6−[[t−ブチルジフェニルシリル]
オキシ]メチル−3−ピリジン酢酸(691.7mg、94%)を得た。
エチル(786mg、1.81mmol、1当量)を、メタノール(8mL)に
溶解し、1N NaOH(3mL、3mmol、1.65当量)と混合した。該
反応混合物を室温で1時間撹拌し、5%クエン酸水溶液(50mL)を用いて希
釈し、酢酸エチル(3×70mL)を用いて抽出した。該有機相を水(40mL
)および飽和NaCl水溶液(100mL)を用いて連続して洗浄し、MgSO 4 を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、6−[[t−ブチルジフェニルシリル]
オキシ]メチル−3−ピリジン酢酸(691.7mg、94%)を得た。
【0082】
E.N−[5−[[[(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル
]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]
メチル−3−ピリジンアセトアミドの製造
]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]
メチル−3−ピリジンアセトアミドの製造
【化68】
6−[[t−ブチルジフェニルシリル]オキシ]メチル]−3−ピリジン酢酸
(681mg、1.68mmol、1当量)を、2−アミノ−5−[5−[[[
(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾール(
453mg、1.68mmol、1当量)、CH2Cl2(5mL)、2,6−
ルチジン(0.5mL)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩(354.4mg、1.84mmol、1.1当量)
と混合した。該反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(250mL
)を用いて希釈し、5%クエン酸水溶液(2×60mL)、飽和NaHCO3水
溶液(50mL)および飽和NaCl水溶液(50mL)を用いて連続して洗浄
した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー精製(1〜9%メタノール/CH2Cl2を用いて
溶出)を行って、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキ
サゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[t−ブチルジフェニル
シリル]オキシ]メチル−3−ピリジンアセトアミド(744mg、70%)を
得た。
(681mg、1.68mmol、1当量)を、2−アミノ−5−[5−[[[
(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]チアゾール(
453mg、1.68mmol、1当量)、CH2Cl2(5mL)、2,6−
ルチジン(0.5mL)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド・塩酸塩(354.4mg、1.84mmol、1.1当量)
と混合した。該反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、酢酸エチル(250mL
)を用いて希釈し、5%クエン酸水溶液(2×60mL)、飽和NaHCO3水
溶液(50mL)および飽和NaCl水溶液(50mL)を用いて連続して洗浄
した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮して、シリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー精製(1〜9%メタノール/CH2Cl2を用いて
溶出)を行って、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキ
サゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[t−ブチルジフェニル
シリル]オキシ]メチル−3−ピリジンアセトアミド(744mg、70%)を
得た。
【0083】
F.N−[5−(1,1−ジメチルエチル〕−2−オキサゾリル]メチル]チオ
]−2−チアゾリル]−6−ヒドロキシメチル−3−ピリジンアセトアミドの製
造
]−2−チアゾリル]−6−ヒドロキシメチル−3−ピリジンアセトアミドの製
造
【化69】
実施例16のE部の生成物(760mg、1.6mmol、1当量)を無水テ
トラヒドロフラン(15mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1
.0Mテトラヒドロフラン溶液、3mL、2.6当量)と混合した。該反応混合
物を室温で1時間撹拌し、5%クエン酸水溶液(100mL)を用いて希釈し、
酢酸エチル(3×120mL)を用いて抽出した。該有機抽出液を飽和NaHC
O3水溶液(60mL)および飽和NaCl水溶液(60mL)を用いて連続し
て洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー精製(6%メタノール/CH2Cl2を用いて溶出)を行
なうことにより、無色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)
−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−ヒドロキシメチ
ル−3−ピリジンアセトアミド(411mg、85%)を得た。HPLCは、R
.T.が2.50分で100%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×
50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使
用、4mL/分、220nmで追跡)。
トラヒドロフラン(15mL)に溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム(1
.0Mテトラヒドロフラン溶液、3mL、2.6当量)と混合した。該反応混合
物を室温で1時間撹拌し、5%クエン酸水溶液(100mL)を用いて希釈し、
酢酸エチル(3×120mL)を用いて抽出した。該有機抽出液を飽和NaHC
O3水溶液(60mL)および飽和NaCl水溶液(60mL)を用いて連続し
て洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィー精製(6%メタノール/CH2Cl2を用いて溶出)を行
なうことにより、無色固体のN−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)
−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−ヒドロキシメチ
ル−3−ピリジンアセトアミド(411mg、85%)を得た。HPLCは、R
.T.が2.50分で100%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×
50mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使
用、4mL/分、220nmで追跡)。
【0084】
G.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−6−クロロメチル−3−ピリジンアセトアミ
ドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−6−クロロメチル−3−ピリジンアセトアミ
ドの製造
【化70】
N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−6−ヒドロキシメチル−3−ピリジンアセトア
ミド(410mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、室温で塩化チオニル(
79μL、1.8mmol)を加えた。該反応混合物を30分間撹拌し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈し、酢酸エチル(3×120mL)を用いて
抽出した。該有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(2×30mL)
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して
粗生成物(480mg)を得て、このものをクロマトグラフィー精製を行なって
、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−6−クロロメチル−3−ピリジンアセトアミド
(328mg、77%)を得た。
ル]チオ]−2−チアゾリル]−6−ヒドロキシメチル−3−ピリジンアセトア
ミド(410mg)のクロロホルム(10mL)溶液に、室温で塩化チオニル(
79μL、1.8mmol)を加えた。該反応混合物を30分間撹拌し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を用いて希釈し、酢酸エチル(3×120mL)を用いて
抽出した。該有機抽出液を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液(2×30mL)
を用いて洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して
粗生成物(480mg)を得て、このものをクロマトグラフィー精製を行なって
、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−6−クロロメチル−3−ピリジンアセトアミド
(328mg、77%)を得た。
【0085】
H.N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メ
チル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
メチル]−3−ピリジンアセトアミドの製造
チル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
メチル]−3−ピリジンアセトアミドの製造
【化71】
アミノエタノール(681mg)を、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチ
ルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−クロ
ロメチル−3−ピリジンアセトアミド(325mg、0.74mmol)のN,
N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に加えた。該反応混合物を室温で1時
間撹拌し、メタノールを用いて希釈し、ろ過して粗生成物を得た。プレパラティ
ブHPLC精製後に、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]メチル]−3−ピリジンアセトアミド(248mg、72%)
を得た。
ルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−クロ
ロメチル−3−ピリジンアセトアミド(325mg、0.74mmol)のN,
N−ジメチルホルムアミド(1mL)溶液に加えた。該反応混合物を室温で1時
間撹拌し、メタノールを用いて希釈し、ろ過して粗生成物を得た。プレパラティ
ブHPLC精製後に、N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシ
エチル)アミノ]メチル]−3−ピリジンアセトアミド(248mg、72%)
を得た。
【0086】
実施例17
(R)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[
5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ
]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ
]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化72】
(R)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(5.0g、54.9mmo
l、10.5当量)を、N2下でN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に
溶解した。4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエ
チル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセト
アミド(2.50g、5.20mmol、1当量)を少量ずつ加え、該反応混合
物を室温で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(250mL)を用いて希釈
し、水および10%LiCl水溶液を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチルを用
いて2回抽出し直した。該有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃
縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0.5%水酸化アンモ
ニウムを有する10%〜20%勾配のメタノール/酢酸エチルを用いて溶出)を
行なうことにより、(R)−4−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]
メチル]−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリ
ル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(1.80g、6
5.6%)を得た。1N塩酸を用いて酸性化することにより、白色綿毛固体の塩
酸塩を得た。MS:491[M+H]+。HPLCは、R.T.が2.54分で
98%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン
酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220
nmで追跡)。[α]D 23=+0.074°(c 1.0、メタノール)。
l、10.5当量)を、N2下でN,N−ジメチルホルムアミド(50mL)に
溶解した。4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエ
チル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセト
アミド(2.50g、5.20mmol、1当量)を少量ずつ加え、該反応混合
物を室温で2時間撹拌した。該混合物を酢酸エチル(250mL)を用いて希釈
し、水および10%LiCl水溶液を用いて洗浄した。該水相を酢酸エチルを用
いて2回抽出し直した。該有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、真空下で濃
縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0.5%水酸化アンモ
ニウムを有する10%〜20%勾配のメタノール/酢酸エチルを用いて溶出)を
行なうことにより、(R)−4−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]
メチル]−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリ
ル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(1.80g、6
5.6%)を得た。1N塩酸を用いて酸性化することにより、白色綿毛固体の塩
酸塩を得た。MS:491[M+H]+。HPLCは、R.T.が2.54分で
98%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50mm、0.2%リン
酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、4mL/分、220
nmで追跡)。[α]D 23=+0.074°(c 1.0、メタノール)。
【0087】
実施例18
(S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[
5−[[[(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−
2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
5−[[[(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−
2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド・塩酸塩の製造
【化73】
(S)−3−アミノ−1,2−プロパンジオール(6.3g、68.9mmo
l、13.2当量)を、N2下でN,N−ジメルホルムアミド(40mL)に溶
解した。4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]メチル]チオ]−
2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(2.50g、5.20mmol、1当
量)を少量ずつ加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を酢酸エ
チル(300mL)を用いて希釈して、氷水および10%LiCl水溶液を用い
て洗浄した。該有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥して、真空下で濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0.6%水酸化アンモニウムを
有する、10〜20%勾配のメタノール/酢酸エチルを用いて溶出)を行って、
(S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[
5−[[[(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−
2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(1.765g、69%)を得た。1N
HClを用いて酸性として、白色綿毛固体の塩酸塩を得た。HPLCは、R.
T.が2.54分で98%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50
mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、
4mL/分、220nmで追跡)。[α]D 23=−8.4°(c 1.0、メ
タノール)。
l、13.2当量)を、N2下でN,N−ジメルホルムアミド(40mL)に溶
解した。4−(ブロモメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチ
ル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]メチル]チオ]−
2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(2.50g、5.20mmol、1当
量)を少量ずつ加え、該反応混合物を室温で1時間撹拌した。該混合物を酢酸エ
チル(300mL)を用いて希釈して、氷水および10%LiCl水溶液を用い
て洗浄した。該有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥して、真空下で濃縮した。
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー精製(0.6%水酸化アンモニウムを
有する、10〜20%勾配のメタノール/酢酸エチルを用いて溶出)を行って、
(S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[
5−[[[(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−
2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド(1.765g、69%)を得た。1N
HClを用いて酸性として、白色綿毛固体の塩酸塩を得た。HPLCは、R.
T.が2.54分で98%である(YMC S5 ODSカラム、4.6×50
mm、0.2%リン酸を含有する10〜90%メタノール水溶液を4分間使用、
4mL/分、220nmで追跡)。[α]D 23=−8.4°(c 1.0、メ
タノール)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61P 7/04 A61P 7/04
17/14 17/14
19/02 19/02
29/00 29/00
35/00 35/00
43/00 105 43/00 105
111 111
121 121
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF
,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,
ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G
M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ
,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,
MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,
AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,S
D,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR
,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,
ZA,ZW
(72)発明者 キョン・エス・キム
アメリカ合衆国08520ニュージャージー州
ノース・ブランズウィック、フォレスト・
レイン252番
Fターム(参考) 4C063 AA01 BB08 CC62 DD52 EE01
4C084 AA18 MA02 NA05 ZA011
ZA511 ZA531 ZA661 ZA891
ZA961 ZB111 ZB211 ZB261
ZC201
4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA09
GA10 GA12 MA01 MA02 NA05
NA14 ZA01 ZA51 ZA53 ZA66
ZA89 ZA96 ZB11 ZB21 ZB26
ZC20
Claims (38)
- 【請求項1】 式I: 【化1】 [式中、 Rは、アルキルである。 R1およびR2は各々独立して、水素またはアルキルである。 R3は水素またはアルキルであって、R4は水素または1つもしくは2つのヒ
ドロキシ基もしくは1つのNR5R6基で置換されたアルキルであるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員の環
を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)n−で示されて、nは3、4、5
または6の整数である。 R5およびR6は各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアル
キルもしくは置換シクロアルキルであるか、または R5およびR6はそれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員のヘ
テロ環を形成する。ここで、R5R6は−(CH2)mで示されて、mは3、4
、5または6の整数である。そして、 XはCHまたはNである] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩。 - 【請求項2】 Rは、tert−ブチルであり; R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルであり; R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは 【化2】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員のヘテロ
環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4で示され;そして、 XはCHまたはNである; 請求項1に記載の化合物。 - 【請求項3】 式Ia: 【化3】 [式中、 R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルである。 R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは式: 【化4】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容する塩。 - 【請求項4】 R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルであり; R3は水素であって、R4は−CH2C(CH3)2CH2OH、−CH2C
H2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−CH2C
H(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OH、もしくは 【化5】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって5員のヘテロ
環を形成し、ここでR3R4は−(CH2)4−で示される; 式Iaで示される請求項3に記載の化合物。 - 【請求項5】 式Ib: 【化6】 [式中、 R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルである。 R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは 【化7】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび医薬的
に許容し得る塩。 - 【請求項6】 R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルであり; R3は水素であって、R4は−CH2C(CH3)2CH2OH、−CH2C
H2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−CH2C
H(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは 【化8】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−である; 式Ibで示される、請求項5に記載の化合物。 - 【請求項7】 式Ic: 【化9】 [式中、 R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルである。そして、 R3は水素であって、R4は水素、−CH2C(CH3)2CH2OH、−C
H2CH2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−C
H2CH(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは 【化10】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成する。ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される] で示される化合物、並びにそのエナンチオマー、ジアスレテオマーおよび医薬的
に許容し得る塩。 - 【請求項8】 R1およびR2は各々独立して、水素またはメチルであり;
そして、 R3は水素であって、R4は−CH2C(CH3)2CH2OH、−CH2C
H2OH、−C(CH3)2CH2OH、−CH(CH2OH)2、−CH2C
H(OH)CH2OH、−CH(CH3)CH2OHもしくは 【化11】 であるか、または R3およびR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、5員のヘテ
ロ環を形成し、ここで、R3R4は−(CH2)4−で示される; 式Icで示される、請求項7に記載の化合物。 - 【請求項9】 N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オ
キサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキシー
1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; 4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−[5−[
[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2
−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; (R)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−
[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; (S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチル]−N−
[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチル]チ
オ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; 4−(アミノメチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
プロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−(1−ピロリジニルメチル)ベンゼンアセ
トアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−(1−ピロリジニル)エチル]
アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル
エチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−3−[[(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチル
プロピル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; 3−(アミノエチル)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−
2−オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル
)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−(2−ヒドロキシエチル)アミノ]
エチル]ベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[1−[(2−ヒドロキシ−1−メチルエ
チル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド; (αS)−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾ
リル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)
アミノ]メチル]−α−メチルベンゼンアセトアミド; N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−6−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]−3−ピペリジンアセトアミド;および N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]メチ
ル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシエチル)アミノ]メ
チル]−α−メチルベンゼンアセトアミド からなる群から選ばれる化合物、およびその医薬的に許容し得る塩である、請求
項1に記載の化合物。 - 【請求項10】 N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[[2−ヒドロキシ
−1−(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミドお
よびその医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項11】 N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−
オキサゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]−4−[[(2−ヒドロキシ
−1,1−ジメチルエチル)アミノ]メチル]ベンゼンアセトアミド、およびそ
の医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項12】 4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]メチ
ル]−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサゾリル]
メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド、およびその医薬的に
許容し得る塩。 - 【請求項13】 (R)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミ
ノ]メチル]−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド、およびその
医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項14】 (S)−4−[[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミ
ノ]メチル]−N−[5−[[[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−オキサ
ゾリル]メチル]チオ]−2−チアゾリル]ベンゼンアセトアミド、およびその
医薬的に許容し得る塩。 - 【請求項15】 請求項1に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体を
含む、医薬組成物。 - 【請求項16】 請求項1に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体およ
び一定の用量で製剤化された抗癌剤と組み合わせて含む、医薬組成物。 - 【請求項17】 請求項1に記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体およ
び一定の用量で製剤化されたp53トランス活性化モジュレーターと組み合わせ
て含む、医薬組成物。 - 【請求項18】 アポトーシスをモジュレートする方法であって、処置が必
要な哺乳動物にアポトーシスをモジュレートするのに有効な量の請求項1に記載
の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項19】 プロテインキナーゼの阻害方法であって、該処置が必要な
哺乳動物にプロテインキナーゼを阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合
物を投与することを含む方法。 - 【請求項20】 サイクリン依存性キナーゼの阻害方法であって、該処置が
必要な哺乳動物にサイクリン依存性キナーゼを阻害するのに有効な量の請求項1
に記載の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項21】 cdc2(cdk1)の阻害方法であって、該処置が必要
な哺乳動物にcdc2を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与
することを含む方法。 - 【請求項22】 cdk2の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk2を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項23】 cdk3の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk3を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項24】 cdk4の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk4を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項25】 cdk5の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk5を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項26】 cdk6の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk6を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項27】 cdk7の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk7を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項28】 cdk8の阻害方法であって、該処置が必要な哺乳動物に
cdk8を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含
む方法。 - 【請求項29】 増殖性疾患の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物
に治療学的に有効な量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項30】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療額
的に有効な量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項31】 炎症の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療
学的に有効な量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項32】 関節炎の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治
療学的に有効な量の請求項15に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項33】 増殖性疾患の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物
に治療学的に有効な量の請求項16に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項34】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療学
的に有効な量の請求項16に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項35】 増殖性疾患の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物
に治療学的に遊興な量の請求項17に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項36】 癌の処置方法であって、該処置が必要な哺乳動物に治療学
的に有効な量の請求項17に記載の組成物を投与することを含む方法。 - 【請求項37】 サイクリン依存性キナーゼが関係する障害の処置方法であ
って、該処置が必要な被験者に該処置に有効である少なくとも1つの請求項1に
記載の化合物を投与することを含む方法。 - 【請求項38】 化学療法誘発性の脱毛症、化学療法誘発性の血小板減少症
、化学療法誘発性の白血球減少症もしくは粘膜性大腸炎の処置方法であって、該
処置が必要な哺乳動物に治療学的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与す
ることを含む方法。
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US09/464,511 | 1999-12-15 | ||
US09/464,511 US6262096B1 (en) | 1997-11-12 | 1999-12-15 | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
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US09/616,629 | 2000-07-26 | ||
PCT/US2000/033113 WO2001044241A1 (en) | 1999-12-15 | 2000-12-07 | N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases |
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