KR20020067547A - 사이클린 의존성 키나제의n-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-카르복스아미드 억제제 - Google Patents
사이클린 의존성 키나제의n-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-카르복스아미드 억제제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
화학식 I의 화합물들은 단백질 키나제 억제제이며, 증식성 질환, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 이들은 알쯔하이머병, 화학요법으로 유도된 탈모증, 및 심혈관계 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
Description
관련 출원
본 출원은 1999년 12월 15일자로 출원된 미국 특허 출원 제09/464,511호의 일부 계속 출원이다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 알킬이고,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R3은 수소 또는 알킬이고, R4는 수소 또는 1개 또는 2개의 히드록시기 또는1개의 NR5R6기로 치환된 알킬이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)n- (이때, n은 3, 4, 5 또는 6의 정수임)인 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R5및 R6는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이거나, R5및 R6이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R5R6이 -(CH2)m- (이때, m은 3, 4, 5 또는 6의 정수임)인 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,
X는 CH 또는 N이다.
화학식 I의 화합물들은 강력한 단백질 키나제 억제제로서 특히 유용하며 증식성 질환, 예를 들면, 암, 염증 및 관절염의 치료에 유용하다. 또한, 이들은 알쯔하이머병, 화학요법으로 유도된 탈모증, 및 심혈관계 질환의 치료에도 유용할 수 있다.
발명의 설명
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이 화합물들을 이용한 제약 조성물, 및 이 화합물들의 이용 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물들을 기재하는데 사용된 여러가지 용어들의 정의를 하기에 나열했다. 이러한 정의들은 (용어들이 구체적인 예로 달리 제한되지 않는다면) 명세서 전반에 사용된 용어들에 개별적으로 또는 더 큰 군의 일부로서 적용된다.
용어 "알킬" 또는 "알크"는 달리 정의되지 않는다면 탄소 원자수가 1 내지12개, 바람직하게는 1 내지 6개, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 4개인 라디칼에서 유래된 1가 알칸 (탄화수소)을 지칭한다. 알킬기는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 탄화수소기이다. 치환되는 경우, 알킬기는 정의된 바와 같은 치환기 R44개 이하로 임의의 이용가능한 결합 지점에서 치환될 수 있다. 알킬기가 알킬기로 치환되었다고 일컬어지는 경우, 이는 "분지된 알킬기"와 상호교환되어 사용된다. 비치환된 상기 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 있다. 치환기의 예로는 하기의 기 하나 이상이 있을 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 할로 (예를 들면, F, Cl, Br 또는 I), 할로알킬 (예를 들면, CCl3또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노, 카르바모일, 우레아, 아미디닐, 또는 티올.
시클로알킬은 탄소 원자를 3 내지 15개 함유하는 알킬의 일종으로, 탄소 원자들 사이에 이중 결합이 교대로 또는 공명되어 있지 않다. 이는 1 내지 4개의 고리를 함유할 수 있다. 비치환된 상기 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다. 치환기의 예로는 하기의 기 하나 이상이 있을 수 있다: 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 산소 연결기(-O-) 또는 황 연결기 (-S-) 각각을 통해 결합되어 있으며 상기 기재한 바와 같은 알킬기를 말한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알콕시기를 말한다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 -C(O)OR8로 대표되는데, 이때, R8기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬기이다.
용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐기를 통해 결합된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 연결기를 통해 결합된 알킬카르보닐기를 말한다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물들의 제약상 허용가능한 염으로는 여러가지 유기산 및 무기산, 예를 들어 염화수소, 히드록시메탄 술폰산, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산으로 형성된 염 및 여러가지 다른 염, 예를 들어 질산염, 인산염, 붕산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 살리실산염 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬; 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘; 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 및 피리딘 등; 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등을 사용하여 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 모든 입체이성질체는 혼합물 형태 또는 순수하거나 거의 순수한 형태로 고려된다. 본 발명에 따른 화합물들의 정의에는 모든 가능한 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 매우 특히, 이는 특정 활성을 보유하는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예를 들어 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체들의 분리 또는 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리를 통해 결정될 수 있다. 개별적인 광학 이성질체들은 통상적인 방법, 예를 들어 광학적 활성 산을 사용하여 염을 형성시킨후 결정화하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물들의 모든 형태적인 이성질체는 혼합물 형태 또는 순수하거나 거의 순수한 형태로 고려된다. 매우 특히, 본 발명의 화합물들의 정의에는 시클로알킬 고리들의 시스 및 트랜스 이성질체 모두가 포함된다.
화학식 I의 화합물들의 용매화물 (예를 들면, 수화물) 역시 본 발명의 범위에 속한다는 것을 이해해야 한다. 용매화 방법은 통상적으로 당업계에 공지되어 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물들은 유리 또는 수화물 형태일 수 있고, 하기 반응식들로 예시한 방법을 통해 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 통상적으로 반응식 1에 나타낸 바와 같이 커플링 시약, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 및 임의로는 염기의 존재하에 화학식 II의 아민을 화학식 III의 카르복실산과 반응시켜 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물들은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 커플링 시약, 예를 들어 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드의 존재하에 화학식 II의 아민을 화학식 IV의 카르복실산과 반응시켜 화학식 V의 중간체 화합물을 형성하고, 이 중간체 화합물을 화학식 VI의 아민과 반응시켜 제조될 수도 있다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물들은 반응식 3에 나타낸 바와 같이 화학식 VII의 카르복실산을 염화 옥살릴과 반응시켜 산 염화물 중간체를 형성하고, 이 산 염화물 중간체를 화학식 II의 아민과 반응시켜 화학식 VIII의 알데히드 중간체를 형성하고, 이 알데히드 중간체를 환원제, 예를 들어 트리아세톡시수소화붕소 나트륨의 존재하에 화학식 VI의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
R2가 알킬인 화학식 I의 화합물들은 반응식 4에 나타낸 바와 같이 화학식 VIII의 알데히드를 화학식 IX의 브롬화 알킬마그네슘과 반응시켜 화학식 X의 알콜을 형성하고, 이 화학식 X의 알콜을 염화 티오닐과 반응시켜 화학식 XI의 염화물을 형성하고, 이 염화물 화합물을 화학식 VI의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다.
또한, 본원에 주어진 실시예는 본 발명의 화학식 I의 화합물들을 제조하기 위한 추가의 방법들을 기재한다.
화학식 II의 출발 아민들은 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 XII의 α-브로모케톤은 용매, 예를 들어 디메틸포름아미드 중의 아지드화 나트륨과 반응시켜 아지도 케톤 유도체 XIII를 생성하고, 이를 환원제, 예를 들어 탄소상 팔라듐 촉매의 존재하의 수소, 또는 트리페닐포스핀으로 환원시켜 아미노케톤 XIV를 생성할 수 있다. 별법으로, 화합물 XIV는 화학식 XII의 α-브로모케톤을 용매, 예를 들어 아세톤 중의 헥사메틸렌테트라아민과 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 생성하고, 이를 산성 매질, 예를 들어 에탄올 중 염산으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식 XIV의 화합물들은 작용제, 예를 들어 2-염화 클로로아세틸을 사용하여 아실화시켜 화학식 XVI의 아미드를 생성할 수 있다. 화학식 XVI의 아미드들은 탈수제, 예를 들어 톨루엔 중 옥시염화인 또는 테트라히드로푸란 중 버제스 (Burgess) 시약을 사용하여 화학식 XVII의 2-클로로메틸 옥사졸로 고리화시킨다. 화학식 XVII의 클로로메틸 옥사졸과 용매, 예를 들어 에탄올 중 티오우레아와 반응시키면 티오우레아 유도체 XVIII가 생성되고, 이를 염기, 예를 들어 알콜 중 수산화칼륨의 존재하에 5-브로모-2-아미노티아졸과 반응시켜 화학식 II의 아민을 생성할 수 있다. 별법으로, 환원제, 예를 들어 수소화붕소 나트륨의 존재하에 화학식 XVII의 클로로메틸 옥사졸 유도체를 5-티오시아네이토-2-아미노티아졸과 반응시키면, 화학식 II의 화합물이 생성된다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 R은 tert-부틸이고, R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고, R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며, X는 CH 또는 N인 화합물이다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 제1군은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 제2군은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 더욱 바람직한 제3군은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,
R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
본 발명의 화합물의 가장 바람직한 군은 R4가 수소가 아닌 화학식 Ia, Ib, 및 Ic의 화합물이다.
본 발명의 방법에 특히 유용한 화학식 I의 화합물은 다음의 화합물들 및 이들의 제약상 허용가능한 염을 포함한다:
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;
(R)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;
(S)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;
4-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-(1-피롤리디닐메틸)벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-(1피롤리디닐)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
3-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드;
(αS)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4 [[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-α-메틸벤젠아세트아미드;
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-3-피리딘아세트아미드; 및
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-α-메틸벤젠아세트아미드.
본 발명에 따른 화합물들은 약리적 성질을 갖는다; 특히, 화학식 I의 화합물들은 단백질 키나제, 예를 들어 사이클린 의존성 키나제 (cdk), 예를 들면, cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 및 cdk8의 억제제이다. 화학식 I의 신규 화합물들은 증식성 질환, 예를 들어 암, 염증, 관절염, 알쯔하이머병 및 심혈관계 질환의 요법에 유용할 것이라 예측된다. 또한, 이러한 화합물은 국소성 및 전신성 진균 감염의 치료에 유용할 수도 있다.
더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물들은 하기의 암을 포함하는 여러가지 암의 치료에 유용하나, 이에 제한되지 않는다:
-방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선, 및 피부의 암종을 포함하는 암종;
-급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종, 및 버케트 (Burkett) 림프종을 포함하는 림프계 (lymphoid lineage)의 조혈성 종양,
-급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수세포성 백혈병을 포함하는 골수계 (myeloid lineage)의 조혈성 종양,
-섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 간엽 기원의 종양, 및
-흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 신경모세포종 및 신경교종을 포함하는 기타 종양.
통상적으로, cdk는 세포 증식의 조절에서 핵심적인 역할을 하기 때문에, 이의 억제제는 비정상적인 세포 증식을 특징으로 하는 임의의 질환의 진행, 예를 들어 신경섬유종증, 아테롬성경화증, 폐동맥 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후의 재발협착증, 비후성 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부 반응, 혈관형성 및 내독소 쇼크의 치료에 유용할 수 있는 가역적 세포정지제로 작용할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물들은 cdk5가 타우 (tau) 단백질의 인산화에 관여한다는 최근의 발견 [J. Biochem, 117, 741-749 (1995)]으로 제안된 바와 같이, 알쯔하이머병의 치료에 유용할 수도 있다.
또한, 화학식 I의 화합물들은 다른 단백질 키나제, 예를 들어 단백질 키나제 C, her2, rafl, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, 윌 (weel) 키나제, Src, Abl, VEGF, 및 lck의 억제제로 작용할 수도 있기 때문에, 다른 단백질 키나제와 연관된 질환의 치료에 효과적이다.
또한, 화학식 I의 화합물들은 정상적인 발생 및 항상성에 결정적인 생리적 세포 사멸 과정인 아팝토시스 (apoptosis)를 유도하거나 억제한다. 아팝토시스 경로의 변경은 여러가지 인간 질환의 병인론(病因論)에 기여한다. 아팝토시스의 조정자로서의 화학식 I의 화합물들은 아팝토시스 이상과 관련한 여러가지 인간 질환의 치료에 유용할 것이며, 이러한 질환들의 예는 하기와 같다: 암 (특히, 여포성 림프종, p53 돌연변이와 관련된 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양, 및 전암(前癌) 병변, 예를 들어 가족성 선종성 폴립증 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 바이러스 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바르 바이러스, 신드비스 바이러스 및 아데노바이러스 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음) 감염, 자가면역 질환 (전신성 홍반성 루푸스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가면역 진성 당뇨병 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 신경퇴행성 장애 (알쯔하이머병, AIDS-관련 치매, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 색소성 망막염, 척수 근위축증 및 소뇌 변성 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음), AIDS, 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근 경색과 관련된 허혈성 손상, 졸중 및 재관류 손상, 부정맥, 아테롬성경화증, 독소로 유도되거나 알콜로 유도된 간 질환, 혈액학적 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 아스피린-민감성 비부비동염, 낭포성섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환, 및 암 동통.
또한, 화학식 I의 화합물들은 화학요법으로 유도된 탈모증, 화학요법으로 유도된 혈소판감소증, 화학요법으로 유도된 백혈구감소증 또는 점막염의 치료에 사용될 수도 있다. 화학요법으로 유도된 탈모증의 치료에서, 화학식 I의 화합물은 의약, 예를 들어 겔제, 용액제, 분산액제 또는 페이스트제의 형태로 국소 적용되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물들은 공지된 항암 치료법, 예를 들어 방사 (radiation) 요법과 병행하거나, 미세소관-안정화제, 미세소관 분열제, 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항신생물 효소, 토포이소머라제 억제제, 프로카르바진, 미토크산트론, 백금 배위결합 착물, 생물학적 반응 변형제, 성장 억제제, 호르몬/항호르몬 치료제, 조혈성 성장 인자 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포정지제 및 세포독성제와 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물들과 조합하여 사용할 수 있는 항암제의 종류는 하기의 화합물 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다: 안트라사이클린 족 약물, 빈카 약물, 마이토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코데르몰리드, 프테리딘 족 약물, 디이넨, 아로마타제 억제제, 및 포도필로톡신. 이러한 종류의 특정 구성원들의 예로는 파슬리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸파슬리탁셀 (미국 제5,646,176호에 개시됨), 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파슬리탁셀 (2000년 2월 3일자로 출원된 USSN 제60/179,965호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입됨), C-4 메틸 카르보네이트 파슬리탁셀 (WO 94/14787에 개시되어 있음), 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (WO 99/02514에 개시되어 있음), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (2000년 2월 17일자로 출원된 USSN 제09/506,481호에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입됨), 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로-메토트렉세이트, 마이토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 겜시타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체들, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 인산염 또는 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 루로시딘, 빈데신, 루로신 등이 있다. 본 발명의 화합물들과 조합하여 사용할 수 있는 다른 유용한 항암제로는 에스트라무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스프아미드, 블레오마이신, 타목시펜, 이포스아미드, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C, 비칼루트아미드, 플루트아미드, 루프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론, 인터루킨 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물들은 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제, 예를 들어 미국 제6,011,029호에 개시된 억제제; 항-혈관형성제, 예를 들어 안지오스타틴 및 엔도스타틴; 키나제 억제제, 예를 들어 her2 특이적 항체; 및 p53 트랜스활성화 (transactivation)의 조정제와 조합하여 사용할 수 있다.
고정된 용량으로 제제화하는 경우, 상기의 복합 생성물들은 본 발명의 화합물들을 하기 기재한 투여량 범위로 이용하고 다른 제약상 활성 작용제를 그의 승인된 투여량 범위로 이용한다. 복합 제제가 부적절한 경우에는, 화학식 I의 화합물들을 공지된 항암제 또는 세포독성제와 함께 임의의 순서로 순차적으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 1종 이상의 제약상 허용가능한 추가의 성분(들), 예를 들어 명반, 안정화제, 항균제, 완충액, 착색제, 향미제 등을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 투여 및 국소적 투여 경로를 포함하여 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
경구용인 경우, 본 발명의 화합물 및 조성물은 정제 또는 캡슐제 형태, 또는 용액제 또는 현탁액제 형태 등으로 투여할 수 있다. 경구용 정제인 경우, 통상적으로 사용되는 담체로는 락토스 및 옥수수 전분 등이 있고, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘을 통상적으로 첨가한다. 경구 투여용 캡슐제 형태인 경우, 유용한 담체로는 락토스 및 옥수수 전분 등이 있다. 경구 투여용 수성 현탁액제를 사용하는 경우, 유화제 및(또는) 현탁제를 통상적으로 첨가한다. 또한, 상기 경구 조성물에 감미제 및(또는) 향미제를 첨가할 수도 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용하기 위해서는 활성 성분(들)의 살균 용액을 이용하는 것이 통상적이며, 상기 용액의 pH는 적절히 조정되고 완충되어야 한다. 정맥내 사용하기 위해서는 상기 제제가 등장성이 되도록 용질(들)의 총 농도를 조절해야 한다.
본 발명의 화합물을 인간에게 투여하기 위한 1일 투여량은 통상적으로 담당 의사가 결정하는데, 상기 투여량은 환자의 증상의 심각성 뿐 아니라 환자의 연령, 체중, 투여 경로 및 개별적인 환자의 반응에 따라 달라지는 것이 통상적이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 인간에게 바람직하게는 체중 1 kg 당 하루에 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg 당 하루에 약 0.01 mg 내지 약50 mg, 및 가장 바람직하게는 체중 1 kg 당 하루에 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 양으로 투여한다.
cdc2/사이클린 B1 키나제 분석법
32P의 히스톤 HI으로의 혼입량을 모니터링하여 cdc2/사이클린 B1 키나제 활성을 측정하였다. 상기 반응물은 GST-cdc2를 발현하는 바큘로바이러스 50 ng, GST-사이클린 B1을 발현하는 바큘로바이러스 75 ng, 히스톤 HI (베링거 만하임 (Boehringer Mannheim) 제품) 1 ㎍, 키나제 완충액 (50 mM 트리스, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM DTT) 중32P γ-ATP 0.2 μCi 및 25 μM ATP로 구성되어 있었다. 상기 반응물을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 15%로 첨가하여 중지시키고 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션했다. 상기 반응물을 패카드 필터메이트 유니버설 (Packard Filtermate Universal) 수거기를 사용하여 GF/C 유니필터 (unifilter) 플레이트 (패카드 제품) 상에서 수거하고, 상기 필터를 패카드 톱카운트 (Packard TopCount) 96-웰 액체 섬광계수기 상에서 계수했다 ([Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biocheimistry, 45, 391-400 (1991)], 상기 문헌은 본원에 참고로 도입됨).
cdk2/사이클린 E 키나제 분석법
32P의 망막아세포종 단백질로의 혼입량을 모니터링하여 cdk2/사이클린 E 키나제 활성을 측정하였다. 상기 반응물은 GST-cdk2/사이클린 E를 발현하는 바큘로바이러스 2.5 ng, 박테리아에 의해 생산된 GST-망막아세포종 단백질 (아미노산 776-928) 500 ng, 키나제 완충액 (50 mM 헤르페스, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) 중32P γ-ATP 0.2 μCi 및 25 μM ATP로 구성되어 있었다. 상기 반응물을 30℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 15%로 첨가하여 중지시키고 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션했다. 상기 반응물을 패카드 필터메이트 유니버설 수거기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (패카드 제품) 상에서 수거하고, 상기 필터를 패카드 톱카운트 96-웰 액체 섬광계수기 상에서 계수했다.
cdk 4/사이클린 D1 키나제 활성
32P의 망막아세포종 단백질로의 혼입량을 모니터링하여 cdk4/사이클린 D1 키나제 활성을 측정하였다. 상기 반응물은 GST-cdk4를 발현하는 바큘로바이러스 165 ng, 박테리아에 의해 생산된 S-태그 사이클린 D1 282 ng, 박테리아에 의해 생산된 GST-망막아세포종 단백질 (아미노산 776-928) 500 ng, 키나제 완충액 (50 mM 헤르페스, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) 중32P γ-ATP 0.2 μCi 및 25 μM ATP로 구성되어 있었다. 상기 반응물을 30℃에서 1시간 동안 인큐베이션시킨 후, 차가운 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 15%로 첨가하여 중지시키고 얼음 상에서 20분 동안 인큐베이션했다. 상기 반응물을 패카드 필터메이트 유니버설수거기를 사용하여 GF/C 유니필터 플레이트 (패카드 제품) 상에서 수거하고, 상기 필터를 패카드 톱카운트 96-웰 액체 섬광계수기 상에서 계수했다 ([Coleman, K.G., Wautlet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in Cyclin D, and p16 binding. J.Biol.Chem. 272, 30: 18869-18874], 상기 문헌은 본원에 참고로 도입됨).
본 발명에 대한 이해를 더욱 용이하게 하기 위해, 하기의 실시예를 통해 본 발명의 더욱 구체적인 상세한 부분을 예시했다. 본 발명의 범위는 실시예들로 제한되어서는 안되며, 청구의 범위에서 한정된 모든 대상을 포함한다.
실시예 1: 4-(아미노메틸)-N-{5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드의 제조
A. 1-아지도-3,3-디메틸-2-부탄온
1-브로모-3,3-디메틸-2-부탄온 (199.07 g, 1.115 mol, 1 당량)을 아세톤 1.785 L 중에서 아지드화 나트륨 (93.9 g, 1.444 mol, 1.3 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 27.5 시간 동안 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하여 아세톤 (3 ×150 mL)으로 세척했다. 여액을 진공하에 농축시켜 1-아지도-3,3-디메틸-2-부탄온 154.3 g (98.4%)을 생성했다. HPLC: 2.57분에서 83.85% (페노메넥스 (Phenomenex) 5 m C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. 1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄온 히드로클로라이드
1-아지도-3,3-디메틸-2-부탄온 (400 g, 1.254 mol, 1 당량)을 에탄올 2 L 중에서 12 N HCl 수용액 (439 mL, 5.26 mol, 4.2 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 생성된 슬러리를 여과했다. 여액을 진공하에 농축시키고 이소프로필 알콜을 첨가했다. 용액을 다시 여과했다. 에테르 1.2 L를 첨가하여 원하는 물질을 용액으로부터 침전시켰다. 상기 물질을 여과하여 에테르 (2 ×300 mL)로 세척하고, 50℃의 진공에서 밤새 건조시켜 1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄온 히드로클로라이드 184.1 g (97%)을 생성했다.
C. N-클로로아세틸-1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄온
-5℃의 N2하에 1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄온 히드로클로라이드 (130.96 g,0.8637 mol, 1 당량)를 CH2Cl23.025 L 중에 용해했다. 트리에틸아민 (301 mL, 2.16 mol, 2.5 당량)을 첨가한 다음, CH2Cl2175 mL 중 염화 클로로아세틸 (75.7 mL, 0.450 mol, 1.1 당량)을 첨가했다. 생성된 슬러리를 -5 내지 -10℃에서 2시간 동안 교반했다. 물 (1.575 L)을 첨가한 다음, 진한 HCl 175 mL를 첨가했다. 유기상을 10% HCl 수용액 1.75 L로 2 회 세척한 후, 물 500 mL로 세척했다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 N-클로로아세틸-1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄온 155.26 g (93.8%)를 생성했다. HPLC R.T. = 2.27분 (페노메넥스 5 m C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
D. 5-t-부틸-2-클로로메틸옥사졸
N2하에 N-클로로아세틸-1-아미노-3,3-디메틸-2-부탄온 (180.13 g, 0.9398 mol, 1 당량)을 옥시염화인 (262 mL, 2.8109 mol, 3 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후에, 얼음 1.3 kg으로 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트 (1 L를 사용한 후, 2 ×500 mL를 사용)로 추출했다. 유기 추출물을 NaHCO3포화 수용액 (4 ×1 L)으로 세척하고 에틸 아세테이트로 여러 회 역추출했다. 유기상을 합하여 NaHCO3포화 수용액 (500mL)으로 세척한 후, NaCl 포화 수용액 (300 mL)으로 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 생성했다. 상기 조 물질을 100℃의 고진공하에 증류시켜 5-t-부틸-2-클로로메틸옥사졸 155.92 g (96%)을 생성했다. HPLC R.T. = 3.62분 (페노메넥스 5 m C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
버제스 시약을 사용한 별법의 방법
별법으로, 적합한 클로로아미드를 테트라히드로푸란 중 버제스 염 ((메톡시카르보닐술파모일)트리에틸 수산화 암모늄 내부 염) 2 당량과 반응시켜 5-t-부틸-2-클로로메틸옥사졸을 제조할 수 있다.
E. S-[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오우레아
N2하에 5-t-부틸-2-클로로메틸옥사졸 (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 당량)을 무수 에탄올 10 mL 중에서 티오우레아 (0.76 g, 9.98 mmol, 1 당량)와 합하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질에 t-부틸 메틸 에테르를 처리하여 S-[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오우레아 2.32 g (93%)을 생성했다. HPLC R.T. = 2.05분 (페노메넥스 5 m C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);1H NMR (d-DMSO):9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
F. 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸
S-[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오우레아 (1.25 g, 5 mmol, 1 당량)를 NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 당량), 물 (10 mL), 톨루엔 (10 mL) 및 테트라부틸암모늄 술페이트 (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 당량)의 혼합물에 첨가했다. 5-브로모-2-아미노티아졸 히드로브로마이드 (1.70 g, 5 mmol, 1 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 14.5시간 동안 교반하여 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2 회 세척했다. 유기 추출물을 물 (4 ×10 mL)로 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 1.1 g (82%)을 생성했다. HPLC: 2.75분에서 86.3% (페노메넥스 5 m C18 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);1H NMR (CDCl3) : 6.97 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.40 (brs, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
G. 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드
0℃에서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (7.18 g, 34.8 mmol, 1.25 당량)를 CH2Cl2175 mL 중 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (7.5 g, 27.8 mmol, 1 당량) 및 4-브로모메틸페닐아세트산 (7.97 g, 34.8 mmol, 1.25 당량)의 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30분 후에, LC/MS은 상기 반응이 완결되었음을 지시했다. 혼합물을 여과하고 실리카겔 20 g 상에서 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 11.5 g (83%)을 황색 고체로서 생성했다.
별법의 제조 방법에서, N2하의 실온에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.8 g, 72 mmol, 2 당량)를 CH2Cl2(30 mL) 중 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (2.0 g, 7.42 mmol, 1 당량) 및 4-브로모메틸 페닐아세트산 (2.60 g, 11.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 첨가했다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20 mL로 희석하고 NaHCO3포화 수용액 (2 ×20 mL)으로 세척했다. 이어서, 유기상을 10% 시트르산수용액으로 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 황색 고체를 생성했다. 이 물질에 에테르를 처리하여 4-(브로모메틸)N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸) -2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 3.01 g (84.4%)을 생성했다. HPLC: R.T. = 3.69분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링);1H NMR (CDCl3) : 7.37-7.24 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
H. 4-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드
4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (70% 순도, 1.05 g, 1.53 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 40 mL 중에 용해하여 -70 ℃로 냉각시켰다. 과량의 액체 암모니아 (6 mL)를 첨가하여 상기 반응물 용기를 밀폐한 후, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후에, 상기 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물 (20 mL) 및 NaCl 포화 수용액으로 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 예비 HPLC로 정제하여 4-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 270 mg (42.4%)을 생성했다. MS: 417 [M+H]+; HPLC R.T. = 3.17분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 2: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드의 제조
A. 4-포르밀페닐아세트산
4-브로모페닐아세트산 (10.075 g, 50 mmol, 1 당량)을 무수 테트라히드로푸란 250 mL 중에 용해하고 -60℃로 냉각시켰다. 페닐리튬 (에테르 중 70% 시클로헥산 중 1.8 M, 65 mL, 117 mmol, 2.34 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 50분 동안 -75℃에서 교반했다. 이어서, tert-부틸리튬 (1.7 M, 90 mL, 153 mmol, 3.06 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -75℃에서 40분 동안 교반한 후에 -45℃로 가온시켰다. 35분 후에, 반응 혼합물을 -65℃로 냉각하고 무수 N,N-디메틸포름아미드 10 mL을 첨가했다. 30분 후에, 에틸 아세테이트 (150 mL)을 첨가하고 1 N HCl 수용액을 첨가하여 용액의 pH가 10이 되었다. 수성상을 분리하고, 6 N HCl 수용액으로산성화시키고 에틸 아세테이트로 2 회 세척했다. 유기물을 합하고, 물로 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 에테르 및 헥산으로 처리하여 베이지색 물질 1.9 g을 생성했다. 여액을 3 : 1 : 1 헥산 : 에틸 아세테이트 : 에탄올 및 1% 아세트산으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피시켜 상기 물질을 1.2 g 더 수득했다. 불순 분획을 예비 HPLC시켜 생성물을 더 (270 mg) 수득함으로써 4-포르밀페닐아세트산이 총 3.37 g (41%) 생성되었다.
B. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-포르밀벤젠아세트아미드
0℃에서, 염화 옥살릴 (CH2Cl2중 2.0 M 용액, 9.1 mL, 18.2 mmol, 3 당량)을 CH2Cl2중 4-포르밀페닐아세트산 용액 (2.0 g, 12.2 mmol, 2 당량)에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반했다. 생성된 반응 혼합물을 함유하는 아실클로라이드에 디클로로메탄 중 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (1.64 g, 6.09 mmol) 및 트리에틸아민 (3.2 mL) 용액을 적가하고 30분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO3포화 수용액 및 CH2Cl2(220 mL)로 희석했다. 유기상을 분리하고, NaHCO3포화 수용액, 0.1 N HCl 및 NaCl 포화 수용액을 순차적으로 사용하여 세척하고 MgS04상에서 건조시켰다. 진공하에농축시켜 생성된 갈색 오일을 헥산/에틸 아세테이트 용액으로 처리하여 황색빛 고체 1.03 g을 생성했다. 여액을 헥산 중 50-60% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피시켜 상기 물질을 1.02 g 더 수득하였다. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-포르밀벤젠아세트아미드를 총 2.05 g (81%) 수득했다. HPLC: 3.90분에서 97% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
C. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-포르밀벤젠아세트아미드 (1.1 g, 2.65 mmol, 1 당량)를 테트라히드로푸란 20 mL 중에 용해하여 0℃로 냉각시켰다. 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (1.0 g, 9.7 mmol, 3.7 당량)을 첨가한 다음, 아세트산 (1 mL) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (2.6 g, 12.3 mmol, 4.6 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. NaHCO3수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기물을 합해 물로 세척하고 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올 중에 용해하고 디옥산 중 4 N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올 및2.7% 트리에틸아민으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 530 mg (40%)을 베이지색 고체로 생성했다. MS: 503 [M+H]+; HPLC: 3.28분에서 97% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 3: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-(1-피롤리디닐메틸) 벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
0℃에서 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (2.0 g, 4.2 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 25 mL 중에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드 50 mL 중 피롤리딘 (5.21 mL, 62.4 mmol, 15 당량) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 500 mL로 희석했다. 유기상을 NaCl 포화 수용액 및 NaHCO3포화 수용액을 순차적으로 사용하여 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 예비 HPLC (C18 50 ×500 mm 컬럼, 50 - 100% 메탄올 수용액을 30분에 걸쳐 사용)로 정제한 후에 동결건조 (2 ×1 N HCl 수용액, 1 ×물)시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-(1-피롤리디닐메틸)-벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 195 mg (10%)을 황색 고체로서 생성했다. MS: 471 [M+H]+; HPLC: 3.17분에서 97% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 4: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
0℃에서 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오] -2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (10.47 g, 21.8 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 100 mL 중에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드 200 mL 중 에탄올아민 용액 (19.73 mL, 0.327 mol, 15 당량)에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트 700 mL로 희석했다. 유기 추출물을 물 및 NaHCO3포화 수용액 (4 ×300 mL)을 순차적으로 사용하여 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 예비 HPLC (C18 50 ×500 mm 컬럼, 50 - 100% 메탄올 수용액을 30분에 걸쳐 사용)로 정제한 후에 동결건조 (2 ×1 N HCl 수용액, 1 ×물)시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 4.8 g (47.8%)을 황색 고체로서 생성했다. MS: 461 [M+H]+; HPLC: 3.15분에서 97% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 5: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드의 제조
아르곤하에 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴] -4-(포르밀)벤젠아세트아미드 (0.70 g, 1.68 mmol, 1 당량)를 테트라히드로푸란 28 mL 중에 용해했다. 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (1.0 mL, 7.89 mmol, 4.7 당량)을 첨가한 다음, 아세트산 (1 mL) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (2.07 g, 9.28 mmol, 5.5 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. NaHCO3수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 에틸 아세테이트 중 15 - 30% 메탄올 구배 및 0.6% 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-(1-피롤리디닐)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드 602 mg (70%)을 생성했다. 중염산염은 1 N HCl 수용액 2.34 mL을 첨가하여 동결건조시키면옅은 색의 보슬보슬한 고체로 수득할 수 있다. MS: 514 [M+H]+; HPLC: 2.93분에서 100% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 6: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.25 mL) 중 1,1-디메틸에탄올아민 용액 (1.08 g)에 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 용액 (600 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 메탄올 : 물 구배를 사용하는 예비 HPLC로 정제했다. 원하는 분획들을 합하여 진공하에 농축시키고 동결건조시켜 생성물을 유리 염기로서 생성했다. 유리 염기에 디옥산 중 염산 (4 N, 0.48 mL)을 처리하고 진공하에 농축시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 (460 mg)를 생성했다. HPLC R.T. = 2.66분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링). MS: 489 [M+H]+.
실시예 7: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
A. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-포르밀벤젠아세트아미드
0℃에서 염화 옥살릴 (CH2Cl2중 2.0 M, 21.0 mL, 42.0 mmol, 3.13 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 몇 방울과 함께 20분에 걸쳐 CH2Cl2중 3-(포르밀)페닐아세트산 용액 (75%, 3.5 g, 16.0 mmol, 1.2 당량)에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 10분 후에, 반응 혼합물을 진공하에 1.5시간 동안 실온에서 농축시켰다. 산 염화물 중간체를 CH2Cl260 mL 중에 용해하고 생성된 용액을 40분에 걸쳐 0℃에서 CH2Cl2120 mL 중 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 및 트리에틸아민 (5.90 mL, 42.3 mmol, 3.15 당량) 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다.NaHCO3포화 수용액을 첨가하고 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 유기 추출물을 0.05 N HCl 수용액 및 NaCl 포화 수용액을 순차적으로 사용하여 세척하여 MgS04상에서 건조시켰다. 유기상을 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 생성하였고, 이것에 에테르를 처리하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-포르밀벤젠아세트아미드 5.04 g (90.6%)을 수득했다. HPLC: 3.930분에서 87% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
B. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드
N2하에 에탄올아민 (0.73 mL, 12.1 mmol, 5 당량)을 무수 테트라히드로푸란 60 mL 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-(포르밀)벤젠아세트아미드 용액 (1.0 g, 2.4 mmol, 1 당량)에 첨가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반했다. 아세트산 (1 mL) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (2.97 g, 14.0 mmol, 5.8 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 40분 동안 교반했다. NaHCO3수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×80 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 물질을 에틸 아세테이트중 10 - 20% 메탄올 및 0.2 - 0.4% 수산화 암모늄 구배로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제했다. 1 N HCl 수용액 1.5 mL로 산성화시킨 후에 동결건조시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 686 mg (57.5%)을 베이지색 포움성 고체로 생성했다. MS: 461 [M+H]+; HPLC: R.T. = 2.670분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 8: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드의 제조
N2하에 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (0.37 g, 3.59 mmol, 5 당량)을 무수 테트라히드로푸란 20 mL 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오] -2-티아졸릴]-3-(포르밀)벤젠아세트아미드 용액 (300 mg, 0.72 mmol, 1 당량)에 첨가했다. 아세트산 (0.5 mL) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨 (0.80 g, 3.58 mmol, 5 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. NaHCO3수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 상기 조 물질을 에틸 아세테이트 중 10 - 20% 메탄올 구배 및 0.5% 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 0.206 g (57%)을 수득했다. 1 N HCl 수용액으로 산성화시킨 후에 동결건조시켜 히드로클로라이드 염을 회백색 보슬보슬한 고체로 생성했다. MS: 583 [M+H]+; HPLC: R.T. = 3.38분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 9: 3-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드의 제조
질소 분위기 하에서 아세토니트릴 (20 mL) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-(포르밀)벤젠아세트아미드 용액 (1.51 g, 3.63 mmol)에 t-부틸 물질 (1.26 g, 10.7 mmol)을 첨가한 다음, 트리플루오로아세트산 (0.54 mL) 및 트리에틸실란 (1.71 mL, 10.7 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 에테르로 희석했다. 생성된 유기 용액을 이탄산 나트륨 포화 용액 및 염화 나트륨 포화 용액을 순차적으로 사용하여 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜 조 물질 2.55 g을 생성했다. 상기 조 물질을 디클로로메탄 (35 mL) 중에 용해하고 0℃로 냉각시켜 트리플루오르아세트산 (15 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여 진공하에 농축시키고 예비 HPLC로 정제하여 3-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (472 mg)를 생성했다. MS: 417 [M+H]+; HPLC R.T. = 3.24 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 10: 4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸) -2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
실온에서 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (2.0 g, 4.16 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 20 mL 및 무수 테트라히드로푸란 40 mL의 혼합물 중 3-아미노-1,2-프로판디올 (5.0 mL, 64.5 mmol, 15.5 당량)에 첨가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고 진공하에 농축시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 160 mL로 희석하고 10% LiCl 수용액으로 2 회 세척하고 NaCl 포화 수용액으로 1 회 세척했다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고 에틸 아세테이트 중 15% 메탄올 및 0.8% 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 1.08 g (49.3%)을 수득했다. 1 N HCl 수용액으로 산성화시킨 다음 동결건조시켜 히드로클로라이드 염을 베이지색 고체로 생성했다. MS: 491 [M+H]+; HPLC: R.T. = 2.53분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 11: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]-메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
0℃에서 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오] -2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (1.0 g, 2.08 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 20 mL 중에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드 50 mL 중 2-아미노-1,3-프로판디올 (2.84 g, 31.2 mmol, 15 당량)에 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 500 mL로 희석하고 NaCl 포화 수용액 (2 ×250 mL) 및 NaHCO3포화 수용액 (3 ×300 mL)으로 세척했다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 1 N NaCl 수용액으로 산성화시킨 후에 동결건조하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 790 mg (77.4%)을 황색 고체로서 생성했다. MS: 491 [M+H]+; HPLC: R.T. = 2.53분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 12: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
2-아미노-1-프로판올 (1.88 g, 24.97 mmol, 15 당량)을 0℃로 냉각하고 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (0.80 g, 1.66 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 3.75 mL 중에 5분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 예비 HPLC (셉 테크 (Sep Tek) 컬럼 50 ×500 mm, 60분에 걸쳐 10 - 100% 메탄올 수용액을 사용, 45 mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 직접 정제했다. 적절한 분획들을 동결건조시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 658 mg (83.7%)을 생성했다. 디옥산 중 4 N HCl로 산성화시켜 상기 히드로클로라이드 염을 회백색 고체로서 생성했다. MS: 475 [M+H]+; HPLC: 2.60분에서 100% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 13: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
A. 4-(2-(에톡시카르보닐)비닐)페닐아세트산
0℃의 아르곤하에 4-브로모페닐아세트산 (86.02 g, 0.748 mol, 1 당량)을 에틸 아크릴레이트 (64 mL, 0.591 mol, 0.79 당량), t-부틸 아크릴레이트 (20 mL, 0.136 mol, 0.18 당량), 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.81 g, 8.06 mmol, 0.01 당량) 및 트리페닐포스핀 (4.40 g, 16.7 mmol, 0.022 당량)과 함께 무수 N,N-디메틸포름아미드 중에 용해했다. N,N-디이소프로필에틸아민 (178 mL)을 40분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 1 N HCl 수용액 1.5 L로 희석했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 ×1 L)로 추출했다. 유기 추출물을 1 N HCl 수용액 (2 ×1L), 물 (1L) 및 NaCl 포화 수용액 (0.5 L)을 사용하여 순차적으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 4-(2-(에톡시카르보닐)비닐)페닐아세트산의 정량적 수율 (107.4 g)을 시스 및 트랜스 올레핀 및 t-부틸 에스테르의 혼합물로서 생성했다.
B. 4-포르밀페닐아세트산
아르곤 하에 상기 A의 조 물질 (107.4 g)을 디옥산 1L 및 물 1L의 혼합물 중에 용해했다. 오스뮴 테트록시드 수용액 (10%, 2.0 g)을 첨가한 다음, 과요오드산 나트륨 (209 g, 0.98 mol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.30 g, 19.6 mmol)를 첨가했다. 48시간 후에, 반응 혼합물에 아르곤을 30분 동안 살포한 후, 47시간 동안 실온에서 더 교반했다. 혼합물을 여과하여 고체를 제거하고, 에틸 아세테이트 1 L로 헹구었다. 수성상을 에틸 아세테이트 1 L로 추출했다. 합한 유기 추출물을 물 1 L로 세척한 다음, 1 N NaOH 수용액 0.5 L로 세척했다. 수성상을 진한 HCl 60 mL로 산성화시키고 에틸 아세테이트 1 L로 추출했다. 이 유기 추출물을 물 0.5 L, NaCl 포화 수용액 0.5 L로 세척하고, MgS04로 건조시키고 진공하에 농축시켜 4-포르밀페닐아세트산 36 g을 황색 고체로서 생성했다.
C. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-포르밀벤젠아세트아미드
4-포르밀페닐아세트산 (1.72 g, 10.5 mmol, 1.1 당량)을 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (2.56 g, 9.53 mmol, 1 당량),CH2Cl2(20 mL) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.61 g, 13.6 mmol, 1.3 당량)와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 CH2Cl240 mL로 희석하고, 1 N HCl 수용액 (2 ×20 mL), NaHCO3포화 수용액 (20 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (2 ×50 mL)을 순차적으로 사용하여 세척하고 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-포르밀벤젠아세트아미드 3.41 g (86%)을 생성했다.
D. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-히드록시)에틸]벤젠아세트아미드
78℃의 아르곤하에 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-포르밀벤젠아세트아미드 (3.315 g, 7.98 mmol, 1 당량)를 무수 테트라히드로푸란 100 mL 중에 용해했다. 메틸마그네슘 브로마이드 (에테르 중 3 M, 5.60 mL, 16.8 mmol, 2.1 당량)를 5분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 -78℃에서 1.75시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 급냉시켜 NaHCO3포화 수용액 100 mL로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 250 mL로 추출했다. 수성상을 1 N HCl 수용액을 사용하여 pH 5로 산성화시킨 후에 에틸 아세테이트 (2 ×300 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하여MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-히드록시)에틸]벤젠아세트아미드 2.87 g (83%)을 생성했다.
E. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-클로로)에틸]벤젠아세트아미드
0℃의 아르곤하에서, N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-히드록시)에틸]벤젠아세트아미드 (0.550 g, 1.27 mmol, 1 당량)를 무수 테트라히드로푸란 5.5 mL 중에 용해했다. 염화 티오닐 (0.102 mL, 1.40 mmol, 1.1 당량)을 6분에 걸쳐 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 25분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 300 mL로 희석하고 NaHCO3포화 수용액 (2 ×30 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (30 mL)으로 세척했다. 유기상을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-클로로)에틸]벤젠아세트아미드 533 mg (93%)을 생성했다.
F. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히?/b>?b>록시에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-클로로)에틸]벤젠아세트아미드 (480 mg, 1.07 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 2.5 mL 중에 용해하고, 이를 0℃에서 7분에 걸쳐 2-아미노에탄올 (979 mg, 16.0 mmol, 15 당량)에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 혼합물을 예비 HPLC (셉 테크 컬럼 50 ×500 mm, 15 - 100% 메탄올 수용액을 50분에 걸쳐 사용, 45 mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 직접 정제했다. 원하는 분획들을 진공하에 농축시키고 1 N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 동결건조하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시에틸)-아미노]에틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 220 mg (38%)을 회백색 고체로서 생성했다. MS: 475 [M+H]+; HPLC: 2.66분에서 98% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 14: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록실-1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
0℃에서 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[(1-클로로)에틸]벤젠아세트아미드 (0.60 g, 1.33 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 3.75 mL 중에 용해하고 2-아미노-1-프로판올 (1.50 g, 20.0 mmol, 15 당량)에 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하여 여과하고, 생성된 고체를 예비 HPLC (셉 테크 컬럼 50 ×500 mm, 20 - 100% 메탄올 수용액을 50분에 걸쳐 사용, 49 mL/분, 220 nm에서 모니터링)로 정제했다. 원하는 분획들을 진공하에 농축시키고 1 N HCl 수용액으로 산성화시켰다. 동결건조하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드 550 mg (79%)을 백색 고체로서 생성했다. MS: 489 [M+H]+; HPLC: 2.70분에서 98% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 15: (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2 티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸-α-메틸벤젠아세트아미드의 제조
A. (S)-2-[4-클로로메틸]페닐프로피온산
아르곤하에 (S)-2-페닐프로피온산 (1.380 g, 9.19 mmol, 1 당량)을 37% HCl 수용액 7.0 mL, KCl (3.426 g, 45.95 mmol, 5 당량), 염화 테트라메틸암모늄 (252 mg, 2.30 mmol, 0.25 당량) 및 파라포름알데히드 (827 mg, 27.6 mmol, 3 당량)와 합하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 22시간 동안 가열하여 냉각하고, 에틸 아세테이트 (2 ×75 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 Na2SO4상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. 상기 물질 예비 HPLC로 정제하여 (S)-2-[4-클로로메틸]페닐프로피온산 (94% 파라) 540 mg (회수된 출발 물질 629 mg을 기준으로 54%)을 맑은 오일로서 생성했다 (e.e = 89%).
B. (S)-4-(클로로메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-α-메틸벤젠아세트아미드
실온에서 아르곤하에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (617 mg, 2.99 mmol,1.1 당량)를 CH2Cl210 mL 중 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (732 mg, 2.72 mmol, 1 당량) 및 (S)-2-[4-클로로메틸]페닐프로피온산 (540 mg, 2.72 mmol, 1 당량)의 혼합물에 첨가했다. 1.5시간 후에, 혼합물을 규조토를 통해 여과하여 진공하에 농축시키고 헥산 중 60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-(클로로메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-α-메틸벤젠아세트아미드 872 mg (71%)을 포움성 백색 고체로서 생성했다.
C. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-α-메틸벤젠아세트아미드
아르곤하에 (S)-4-(클로로메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-α-메틸벤젠아세트아미드 (872 mg, 1.94 mmol, 1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 10 mL 중에 용해했다. 2-아미노에탄올 (1.77 g, 29 mmol, 15 당량)을 첨가하여 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 예비 HPLC로 정제했다. 원하는 분획들을 진공하에 농축시켜 (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-α-메틸벤젠아세트아미드 610 mg (53%)을 생성했다. 1 N HCl 수용액으로 산성화시켜 동결건조하여 히드로클로라이드 염을 밝은 색 황색 고체로서 생성했다. MS: 475 [M+H]+; HPLC: R.T. = 3.23분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 16: N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-3-피리딘아세트아미드의 제조
A. 에틸 6-메틸-3-피리딘아세테이트, N-옥시드
에틸 6-메틸-피리딘아세테이트 (1.20 g, 6.70 mmol, 1 당량)을 CHCl325 mL 중에서 3-클로로퍼벤조산 (50%, 2.77 g, 8.03 mmol, 1.2 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 CH2Cl2중 10% 메탄올 100 mL로 용출시키는 Al203의 2인치 (5.08 cm) 패드를 통해 2 회 여과했다. 진공하에 농축시켜 에틸 6-메틸-3-피리딘아세테이트, N-옥시드 1.29 g (99%)를 생성했다.
B. 에틸 6-히드록시메틸-3-피리딘아세테이트
에틸 6-메틸-3-피리딘아세테이트, N-옥시드 (920 mg, 4.71 mmol, 1 당량)를 CH2Cl270 mL 중에 용해하고 2,6-루티딘 (5.1 mL, 37.7 mmol, 8 당량) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (4.8 mL, 33 mmol, 7 당량)과 합했다. 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 가열하고 실온으로 냉각하여 진공하에 농축시켰다. 무수 에탄올 (70 mL)을 첨가한 다음, 진한 수산화 암모늄 (8.4 mL)을 첨가했다. 혼합물을 45℃에서 20분 동안 가열하고 실온으로 냉각하여 진공하에 농축시키고 NaHCO3포화 수용액 120 mL로 희석했다. 수성상을 에틸 아세테이트 (3 ×150 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 NaCl 포화 수용액 (100 mL)으로 세척하고 MgS04로 건조시켜 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2중 1 - 2% 메탄올 구배로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-히드록시메틸-3-피리딘아세테이트 611 mg (66%)을 생성했다.
C. 에틸 6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세테이트
에틸 6-히드록시메틸-3-피리딘아세테이트 (500 mg, 2.56 mmol, 1 당량)을 CH2Cl220 mL 중에 용해하고 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.84 mmol, 1.5 당량) 및 t-부틸클로로디페닐실란 (0.73 mL, 2.82 mmol, 1.1 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반했다. t-부틸클로로디페닐실란 0.25 mL을 N,N-디메틸아미노피리딘 (31 mg, 0.26 mmol, 0.1 당량)와 함께 더 첨가했다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 250 mL로 희석했다. 유기상을 NaHCO3포화 수용액 (2 ×40 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (100 mL)을 순차적으로 사용하여 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 헥산 중 10 - 25% 에틸 아세테이트 구배로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 에틸 6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세테이트 795 mg (72%)을 생성했다.
D. 6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세트산
에틸 6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세테이트 (786 mg, 1.81 mmol, 1 당량)을 메탄올 8 mL 중에 용해하고 1 N NaOH 수용액 (3 mL, 3 mmol, 1.65 당량)과 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 5% 시트르산 수용액 50 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 ×70 mL)로 추출했다. 유기상을 물 (40 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (100 mL)을 순차적으로 사용하여 세척하여 MgS04상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세트산 691.7 mg (94%)을 생성했다.
E. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세트아미드
6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세트산 (681 mg, 1.68 mmol, 1 당량)을 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (453 mg, 1.68 mmol, 1 당량), CH2Cl2(5 mL), 2,6-루티딘 (0.5 mL) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (354.4 mg, 1.84 mmol, 1.1 당량)와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하여 에틸 아세테이트 250 mL로 희석하고, 5% 시트르산 수용액 (2 ×60 mL), NaHCO3포화 수용액 (50 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (50 mL)을 순차적으로 사용하여 세척했다. 유기상을 MgS04상에서 건조시켜 진공하에 농축하고 CH2Cl2중 1 - 9% 메탄올 구배로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[t-부틸디페닐실릴]옥시]메틸-3-피리딘아세트아미드 (774 mg, 70%)를 생성했다.
F. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-히드록시메틸-3-피리딘아세트아미드
실시예 16의 E의 생성물 (760 mg, 1.16 mmol, 1 당량)을 무수 테트라히드로푸란 15 mL 중에 용해하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M, 3 mL, 3.0 mmol, 2.6 당량)와 합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하여 5% 시트르산 수용액 100 mL로 희석하고 에틸 아세테이트 (3 ×120 mL)로 추출했다. 유기 추출물을 NaHCO3포화 수용액 (60 mL) 및 NaCl 포화 수용액 (60 mL)을 순차적으로 사용하여 세척하고, MgS04상에서 건조시켜 진공하에 농축시켰다. CH2Cl2중 6% 메탄올로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-히드록시메틸-3-피리딘아세트아미드 (411 mg, 85%)를 무색의 고체로서 생성했다. HPLC: 2.50분에서 100% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링).
G. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-클로로메틸 -3-피리딘아세트아미드
실온에서 클로로포름 (10 mL) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-히드록시메틸-3-피리딘아세트아미드 용액 (410 mg)에 염화 티오닐 (79 ㎕, 1.8 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이탄산 나트륨 포화 용액으로 희석하여 에틸 아세테이트 (3 ×120 mL)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 염화나트륨 포화 용액 (2 ×30 mL)으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시켜 여과하고 진공하에 농축시켜 조 생성물 (480 mg)을 생성했으며, 이를 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-클로로메틸-3-피리딘아세트아미드 (328 mg, 77%)를 생성했다.
H. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-3-피리딘아세트아미드
아미노에탄올 (681 mg)에 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-클로로메틸-3-피리딘아세트아미드 용액 (325 mg, 0.74 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 메탄올로 희석하고 여과하여 조 생성물을 생성했다. 예비 HPLC로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-3-피리딘아세트아미드 (248 mg, 72%)를 얻었다.
실시예 17:; (R)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
N2하에 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올 (5.0 g, 54.9 mmol, 10.5 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 50 mL 중에 용해했다. 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (2.50 g, 5.20 mmol, 1 당량)를 소량 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고 물 및 10% LiCl 수용액으로 세척했다. 수성상을 에틸 아세테이트로 2 회 역추출했다. 상기 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중 10 - 20% 메탄올 구배 및 0.5% 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (R)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 1.80 g (65.6%)을 생성했다. 1 N HCl 수용액으로 산성화시켜 히드로클로라이드 염을 백색 보슬보슬한 고체로 생성했다. MS: 491 [M+H]+; HPLC: 2.54 분에서 98% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); [α]D 23= +0.074°(c 1.0, 메탄올).
실시예 18: (S)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1 디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 히드로클로라이드의 제조
N2하에 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올 (6.3 g, 68.9 mmol, 13.2 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 40 mL 중에 용해했다. 4-(브로모메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 (2.50 g, 5.20 mmol, 1 당량)를 소량 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고 빙수 및 10% LiCl 수용액으로 세척했다. 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 중 10 - 20% 메탄올 구배 및 0.6% 수산화 암모늄으로 용출시키는 실리카겔 상 섬광 크로마토그래피로 정제하여 (S)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 1.765 g (69%)을 생성했다. 1 N HCl 수용액으로 산성화시켜 상기 히드로클로라이드 염을 백색 보슬보슬한 고체로서 생성했다. HPLC: 2.54분에서 98% (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 0.2% 인산을 함유하는 10 - 90% 메탄올 수용액을 4분에 걸쳐 사용, 4 mL/분, 220 nm에서 모니터링); [α]D 23= -8.4°(c 1.0, 메탄올).
Claims (38)
- 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염:<화학식 I>상기 식에서,R은 알킬이고,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이고,R3은 수소 또는 알킬이고, R4는 수소 또는 1개 또는 2개의 히드록시기 또는 1개의 NR5R6기로 치환된 알킬이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)n- (이때, n은 3, 4, 5 또는 6의 정수임)인 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,R5및 R6는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이거나, R5및 R6이 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R5R6이 -(CH2)m- (이때, m은 3, 4, 5 또는 6의 정수임)인 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,X는 CH 또는 N이다.
- 제1항에 있어서,R은 tert-부틸이고,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하며,X는 CH 또는 N인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염인 화합물:<화학식 Ia>상기 식에서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
- 제3항에 있어서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염인 화합물:<화학식 Ib>상기 식에서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
- 제5항에 있어서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 제약상 허용가능한 염:<화학식 Ic>상기 식에서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 수소, -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
- 제7항에 있어서,R1및 R2는 서로 독립적으로 수소 또는 메틸이고,R3은 수소이고, R4는 -CH2C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2,-CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH 또는이거나, R3및 R4가 이들이 결합한 질소 원자와 함께 R3R4가 -(CH2)4-인 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기의 화합물로 구성된 군에서 선택된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염:N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드;4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;(R)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;(S)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;4-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-(1-피롤리디닐메틸)벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-(1피롤리디닐)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-[[(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;3-(아미노메틸)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[1-[(2-히드록시-1-메틸에틸)아미노]에틸]벤젠아세트아미드;(αS)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-α-메틸벤젠아세트아미드;N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-6-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-3-피리딘아세트아미드; 및N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시에틸)아미노]메틸]-α-메틸벤젠아세트아미드.
- N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노]메틸]벤젠아세트아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
- N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-[[(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]메틸]벤젠아세트아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
- 4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
- (R)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸]-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
- (S)-4-[[(2,3-디히드록시프로필)아미노]메틸-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]벤젠아세트아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제약상 허용가능한 담체와 조합한 제1항의 화합물 및 고정된 용량으로 제제화된 항암제를 포함하는 제약 조성물.
- 제약상 허용가능한 담체와 조합한 제1항의 화합물 및 고정된 용량으로 제제화된 p53 트랜스활성화 (transactivation)의 조정제를 포함하는 제약 조성물.
- 아팝토시스 (apoptosis)를 조정할 필요가 있는 포유동물 종에게 아팝토시스 조정에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 아팝토시스의 조정 방법.
- 단백질 키나제를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 단백질 키나제 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 키나제의 억제 방법.
- 사이클린 의존성 키나제를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 사이클린 의존성 키나제 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 사이클린 의존성 키나제의 억제 방법.
- cdc2 (cdk1)를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdc2 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdc2의 억제 방법.
- cdk2를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk2 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk2의 억제 방법.
- cdk3을 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk3 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk3의 억제 방법.
- cdk4를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk4 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk4의 억제 방법.
- cdk5를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk5 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk5의 억제 방법.
- cdk6를 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk6 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk6의 억제 방법.
- cdk7을 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk7 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk7의 억제 방법.
- cdk8을 억제할 필요가 있는 포유동물 종에게 cdk8 억제에 효과적인 양의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk8의 억제 방법.
- 증식성 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
- 암을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 염증, 염증성 장 질환 또는 이식 거부 반응을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 장 질환 또는 이식 거부 반응의 치료 방법.
- 관절염을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제15항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 관절염의 치료 방법.
- 증식성 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제16항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
- 암을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제16항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 증식성 질환을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제17항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법.
- 암을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제17항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
- 사이클린 의존성 키나제와 관련된 장애를 치료할 필요가 있는 대상에게 상기 장애의 치료 유효량의 제1항의 화합물 1종 이상을 투여하는 것을 포함하는, 사이클린 의존성 키나제와 관련된 장애의 치료 방법.
- 화학요법으로 유도된 탈모증, 화학요법으로 유도된 혈소판감소증, 화학요법으로 유도된 백혈구감소증 또는 점막염을 치료할 필요가 있는 포유동물 종에게 치료 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 화학요법으로 유도된 탈모증, 화학요법으로 유도된 혈소판감소증, 화학요법으로 유도된 백혈구감소증 또는 점막염의 치료 방법.
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