SI20975A - N-/5-///5-alkil-2-oksazolil/metil/tio/-2-tiazolil/-karboksamidni inhibitorji ciklodekstrin odvisne kinaze - Google Patents

N-/5-///5-alkil-2-oksazolil/metil/tio/-2-tiazolil/-karboksamidni inhibitorji ciklodekstrin odvisne kinaze Download PDF

Info

Publication number
SI20975A
SI20975A SI200020060A SI200020060A SI20975A SI 20975 A SI20975 A SI 20975A SI 200020060 A SI200020060 A SI 200020060A SI 200020060 A SI200020060 A SI 200020060A SI 20975 A SI20975 A SI 20975A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
methyl
medicament
dimethylethyl
thio
oxazolyl
Prior art date
Application number
SI200020060A
Other languages
English (en)
Other versions
SI20975B (sl
Inventor
Kimball
Kyoung Kim
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/464,511 external-priority patent/US6262096B1/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of SI20975A publication Critical patent/SI20975A/sl
Publication of SI20975B publication Critical patent/SI20975B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Izum opisuje spojine s formulo (I) in njene enantiomere, diastereomere in farmacevtsko sprejemljive soli. Spojine s formulo (I) so inhibitorji protein kinaze in so uporabne pri zdravljenju proliferativnih oziroma hitro napredujočih bolezni, kot na primer raka, vnetij in artritisa. Uporabne so tudi pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, plešavosti povzročene s kemoterapijo in kardiovaskularnih bolezni.ŕ

Description

N-[5-[[[5-ALKIL-2-OKSAZOLIL]METIL]ΤΙΟ]-2-TIAZOLIL]KARBOKSAMIDNI INHIBITORJI CIKLODEKSTRIN ODVISNE KINAZE
Sorodne prijave
Predmetna prijava je delno nadaljevanje patentne prijave s serijsko številko 09/464,511, vložene 15.decembra 1999 v ZDA.
Kratek opis izuma
Ta izum se nanaša na spojine s formulo (I)
njene enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je
R je alkil;
Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali alkil;
R3 je vodik ali alkil in R4 je vodik ali alkil, substituiran z eno ali več hidroksi skupinami ali eno NR5R6 skupino ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 4- do 7-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)n -r kjer je n celo število 3, 4, 5 ali 6;
R5 in R6 sta vsak neodvisno vodik, alkil, substituiran alkil, cikloalkil ali substituiran cikloalkil ali pa sta R5 in R6 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 4- do 7-členske heterociklične obroče, kjer je R5R6 predstavljen s -(CH2)n-, kjer je n celo število 3, 4, 5 ali 6; in
X je CH ali N.
Spojine formule I so še posebej uporabne kot učinkoviti inhibitorji protein kinaze in so uporabni pri zdravljenju proliferativnih bolezni (op.p. bujna rast, razmnoževanje celic, tkiv), kot so na primer rak, vnetja in artritis. Prav tako so lahko uporabni pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, plešavosti, ki je posledica kemoterapije in kardiovaskularnih bolezni.
Opis izuma
Ta izum se nanaša na spojine formule I, farmacevtske zmesi, ki vključujejo te spojine ter metode za njihovo uporabo.
Spodaj so navedene definicije posameznih izrazov, ki se uporabljajo za opis tega izuma. Definicije veljajo za izraze, kot se uporabljajo v specifikaciji (razen če so v posameznih primerih drugače omejeni) , posamezno ali kot del večje skupine.
Izraz alkil ali alk se, če ni drugače definirano, nanaša na monovalenten alkan (ogljikovodik), ki izvira iz radikala, ki vsebuje od 1 do 12, prednostno od 1 do 6 in najbolje od 1 do 4 ogljikove atome. Alkilna skupina je lahko ravninsko substituiran, razvejan ali ciklično nasičen ogljikovodik. Ko je substituirana, je lahko alkilna skupina substituirana na kateremkoli primernem mestu vezave, z do štirimi substituenti R7, kot je definirano. Ko je omenjena alkilna skupina substituirana z alkilno skupino, se to izmenljivo uporablja kot razvejana alkilna skupina. Primeri takšnih nesubstituiranih skupin vključujejo metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil in podobni. Primeri substituentov lahko vključujejo eno ali več sledečih skupin, vendar se nanje ne omejujejo: halo (kot so F, CI, Br, in I), haloalkil (kot so CCI3 ali CF3) , alkoksi, alkiltio, hidroksi, karboksi, alkilkarbonil, alkiloksikarbonil, alkilkarboniloksi, amino, karbamoil, urea, amidinil ali tiol.
Cikloalkil je alkil, ki vsebuje med 3 in 15 ogljikovih atomov brez alternirajoče ali resonančne dvojne vezi med ogljikovimi atomi. Lahko vsebuje od 1 do 4 obroče. Primeri takšnih nesubstituiranih skupin vključujejo ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, itd. Primeri substituent vključujejo enega ali več predstavnikov sledečih skupin: halogen, alkil, alkoksi, alkil hidroksi, amino, nitro, ciano, tiol in/ali alkiltio.
Izraza alkoksi ali alkiltio, kot se uporabljata tu, označujeta alkilno skupino opisano zgoraj, povezano prek kisikove vezi (-0-) ali sulfidne vezi (—S—).
Izraz alkiloksikarbonil, kot se uporablja tu, označuje alkoksi skupino vezano prek karbonilne skupine. Alkoksikarbonilni radikal predstavlja formula: -C(O)ORs, kjer je R8 skupina nerazvejana ali razvejana Ci_6 alkilna skupina.
Izraz alkilkarbonil se nanaša na alkilno skupino, ki je vezana prek karbonilne skupine.
Izraz alkilkarboniloksi, kot se uporablja tu, pomeni alkilkarbonil skupino, ki je vezana prek kisikove vezi.
Farmacevtsko sprejemljive soli spojin formule I, ki so primerne za uporabo v metodah in zmeseh tega izuma, vključujejo, vendar z navedenimi niso omejene, soli, ki jih tvorijo različne organske in anorganske kisline, kot so klorovodikova kislina, hidroksimetansulfonska kislina, bromovodikova kislina, metansulfonska kislina, žveplova (VI) kislina, ocetna kislina, trifluorocetna kislina, maleinska (jabolčna) kislina, benzensulfonska kislina, toluensulfonska kislina ter različne druge soli, na primer nitrati, fosfati, borati, tartrati, citrati, sukcinati, benzoati, askorbati, salicilati in podobne. Poleg tega se lahko farmacevtsko sprejemljive soli formule I tvorijo z alkalijskimi kovinami, kot so natrij, kalij in litij; zemljoalkalijskimi kovinami, kot sta kalcij in magnezij; organskimi bazami, kot so dicikloheksilamin, tributilamin in piridini ter podobno in aminokislinami, kot sta arginin, lizin in druge.
Vsi stereoizomeri spojin tega izuma so pregledani v sozmesi, čisti obliki ali bistveno čisti obliki. Definicija spojin po tem izumu zajema vse možne diastereoizomere in njihove zmesi. Še posebej zajema tudi racemne oblike in izolirane optične izomere z določeno aktivnostjo. Racemne zmesi se lahko ločijo s fizikalnimi metodami, kot so na primer frakcionirna destilacija, ločitev ali kristalizacija diastereoizomernih derivatov ali ločitev s kiralno kolonsko kromatografijo. Posamezne optične izomere lahko iz racematov dobimo z običajnimi metodami, kot so na primer tvorba soli z optično aktivno kislino, ki ji sledi kristalizacija.
Vsi konfiguracijski izomeri spojin tega izuma so pregledani v sozmesi, čisti obliki ali bistveno čisti obliki. Definicija spojin po tem izumu zajema cis in trans izomere cikloalkilnih obročev.
Prav tako so v ta izum zajeti solvati (hidrati) spojin tega izuma. Metode solvatacije so v stroki dobro poznane. Glede na to so spojine tega izuma lahko v prosti ali hidrirani obliki in se lahko pridobijo po metodah, ki so navedene v sledečih shemah.
Spojine formule I se lahko na splošno pripravijo kot je prikazano na Shemi 1, z reagiranjem amina formule II s karboksilno kislino formule III, v prisotnosti reagenta za spajanje, kot je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid ali 1,3-dicikloheksilkarbodiimid, lahko v prisotnosti baze.
Baza (CH3) 2N (CH2) 3N=C=NC2H5. HCL
Spojine formule I lahko prav tako pripravimo kot prikazuje Shema 2, z reagiranjem amina formule II s karboksilno kislino formule IV, v prisotnosti reagenta za spajanje, kot je 1,3-dicikloheksilkarbodiimid ali l—(3— dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, kar tvori intermediat formule V ter nato reagiranje intermediata z aminom formule VI.
Shema 2
(Y=C1, Br ali I) c6h11n=c=nc6h11
nhr3r4 (VI)
Spojine formule I, kjer je R2 vodik, lahko pripravimo kot prikazuje Shema 3, z reagiranjem karboksilne kisline formule VII z oksalil kloridom, kar tvori kisel kloridni intermediat, ta nato reagira z aminom formule II ter tvori aldehidni intermediat formule VIII. Aldehidni intermediat reagira z aminom formule VI v prisotnosti reducenta kot je natrijev triacetoksiborohidrid.
Shema 3
CHO
(VIII)
Spojine formule I, kjer je R2 vodik, lahko pripravimo kot prikazuje Shema 4, z reagiranjem aldehida formule VIII z alkilmagnezijevim bromidom formule IX, kar tvori alkohol formule X. Ta nato reagira s tionil kloridom in tvori klorid formule XI, ki nato reagira z aminom formule VI.
Shema 4
R2MgBr (IX) 'r R2=alkil
Poleg tega, primeri opisujejo dodatne metode za pripravo spojin tega izuma s formulo I.
Izhodne amine formule II lahko pripravimo kot je prikazano na Shemi 5. Alfa-bromoketon formule XII lahko reagiramo z natrijevim azidom v topilu, kot je dimetilformamid, da dobimo azido ketonske derivate XIII, ki jih reduciramo z reducentom, kot je vodik v prisotnosti paladija na ogljikovem katalizatorju ali trifenilfosfin, kar daje produkt aminoketon XIV. Spojina XIV se lahko pripravi tudi z reagiranjem alfa-bromoketona formule XII s heksametilentetraminom v topilu kot je aceton, kar daje spojino formule XV, ki jo hidroliziramo v kislem mediju, kot je klorovodikova kislina v etanolu. Spojine formule XIV lahko aciliramo s snovjo kot je 2-kloroacetil klorid da dobimo amide formule XVI. Amidi formule XVI ciklizirajo do 2-klorometil oksazolov formule XVII z uporabo snovi za dehidriranje, kot je fosforjev oksiklorid v toluenu ali Burgessov reagent v tetrahidrofuranu. Reagiranje klorometiloksazolov formule XVII s tioureo v topilu, kot je etanol, zagotavlja derivate tiouree XVIII, ki jih lahko reagiramo s 5-bromo-2-aminotiazolom v prisotnosti baze, kot je kalijev hidroksid v alkoholu, da dobimo spojine formule II.
Shema 5
ΑΊ (XII)
.N-~_4-N Br' R v V-ν-Λ (XV)
N, (XIII)
NH, (XIV)
H Cl
Cl
-1010 λνο (XVI)
Prednostne spojine formule I so tiste kjer je:
R je terc-butil;
Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil;
R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH, C (CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH (CH3) CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členski heterociklični obroč, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4-; in
X je CH ali N.
-1111
Prva skupina prednostnih spojin tega izuma so tiste
njihove enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je
Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH,
-C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4-.
Druga skupina prednostnih spojin tega izuma so tiste
njihove enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, kjer velja
Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH,
-C (CH3) 2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH (CH3) CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4-.
-1212
Tretja skupina prednostnih spojin tega izuma so tiste
njihove enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, kjer velja
Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH,
-C (CH3) 2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH) CH2OH, -CH (CH3) CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4-.
Skupina prednostnih spojin tega izuma zajema spojine s formulami la, Ib in Ic, kjer R4 ni vodik.
Spojine formule I, ki so še posebej uporabne pri metodah tega izuma vključujejo:
N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)-etil]-amino]metil]benzenacetamid;
4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil·]benzenacetamid;
(R) -4-[ [ (2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
(S) -4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
-1313
4-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil-4-[[[3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amino]-metil]benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-(1-piroiidinilmetil)benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-(1-pirolidinil)etil)-amino]-metil]benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksi-l,1-dimetiletil)-amino]-metil]benzenacetamid;
N-[5-[][5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid;
N-[5-[t[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-[[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amino]-metil]benzenacetamid;
3-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksi-l-metiletil)-amino]-metil]benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil] —4 —[1—[(2-hidroksietil)amino]etil]benzenacetamid;
N-[5-[[[5-(l,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[1-[(2-hidroksi-l-metiletil)-amino]-etil]benzenacetamid;
(aS)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-a-metilbenzenacetamid;
-1414
N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-3piridinacetamid; in
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-a-metilbenzenacetamid;
in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Spojine tega izuma imajo farmakološke lastnosti; spojine formule I so inhibitorji protein kinaz, kot so ciklin odvisne kinaze (cdks), na primer cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 in cdk8. Od novih spojin formule I se pričakuje, da bodo učinkovite pri terapiji proliferativnih bolezni, kot je rak, vnetja, artritis, Alzheimerjeva bolezen in kardiovaskularna bolezen. Te spojine so lahko prav tako uporabne pri zdravljenju topikalnih in sistemskih glivičnih infekcij.
Spojine formule I so uporabne pri zdravljenju različnih vrst raka, vključujoč sledeče (nanje se ne omejuje) :
karcinom, vključujoč karcinom na mehurju, prsih, debelemu črevesju, ledvicah, pljučih, jajčnikih, trebušni slinavki, trebuhu, grlu, ščitnici, prostati in koži;
- hematopoietične tumorje limfnega predela, vključujoč akutno limfocitno levkemijo, limfom B-celic in Burkettov limfom;
hematopoietične tumorje kostnega mozga, vključujoč akutne in kronične levkemije kostnega mozga in promielocitično levkemijo; in druge tumorje, vključujoč melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, neuroblastom in gliom.
Zaradi vloge cdks v regulaciji celične proliferacije, lahko inhibitorji delujejo kot reverzibilne citostatične snovi, ki so lahko učinkovite pri zdravljenju katerihkoli
-1515 bolezenskih procesov, ki kažejo nenormalno celično proliferacij o, kot so na primer neuro-fibromatoza, arteroskleroza, pljučna fibroza, artritis, luskavica, glomerulonefritis, restenoza, kot posledica angioplastike ali vaskularne operacije, tvorba hipertropične brazgotine, vnetja črevesa, zavrnitve presadkov, angiogeneza in endotoksični šok.
Spojine formule I so lahko prav tako uporabne pri zdravljenju Alzheimerjeve bolezni, kot nakazuje nedavno odkritje, da je cdk5 vključen v fosforilacijo tau proteina (J. Biochem, 117, 741-749(1995)).
Spojine formule I lahko prav tako delujejo kot inhibitorji drugih protein kinaz, na primer protein kinaze C, her2, rafl, MEKI, MAP kinaze, EGF receptorja, PDGF receptorja, IGF receptorja, PDGF receptorja, IGF receptorja, PI3 kinaze, weel kinaze, Src, Abl, VEGF in lck in so tako učinkoviti pri zdravljenju bolezni povezanih z drugimi protein kinazami.
Spojine formule 1 prav tako zavirajo apoptozo, proces fiziološke celične smrti, ki je pomemben za običajno in homeostazo. Spremembe apoptoične poti razvijanje pripomorejo nastanku in bolezni. Spojine formule 1 razvoju različnih človeških so kot modulatorji apoptoze uporabni pri zdravljenju različnih bolezni pri človeku, vključujoč raka (še posebej folikularne limfome, karcinome s p53 mutacijami, tumorje na prsih, prostati in jajčnikih odvisne od hormonov in predrakave lezije, kot je adenomna polipoza, vendar se na navedene ne omejuje), virusne infekcije (vključujoč virus herpes, virus koz, Epstein-Barr virus, Sindbis virus in adenovirus, vendar se na navedene ne omejuje), avtoimune bolezni (vključujoč sistemski lupus, erithematozo, imunsk povzročen glomerulonefritis, revmatski artritis, luskavico ali psoriazo, vnetje prebavil in avtoimun diabetes mellitus, vendar se na navedene ne
-1616 omejuje), nevrodegenerativne motnje (vključujoč
Alzheimerjevo bolezen, z AIDS-om povezano demenco, Parkinsonovo bolezen, amiotrofno lateralno sklerozo, pigmentni retinitis, atrofijo hrbtnih mišic in degeneracijo malih možganov, vendar se na navedene ne omejuje), AIDS, mielodisplastični sindrom, aplastična anemija, ishemične poškodbe povezane z infrakcijami srčne mišice, kap in reperfuzične poškodbe, aritmija, arteroskleroza, jetrne bolezni povzročene s strupi ali alkoholom, hematološke bolezni (vključujoč kronično anemijo in aplastično anemijo, vendar se na navedene ne omejuje), degenerativn bolezni mišično-skeletnega sistema (vključujejo osteoporozo in artritis, vendar se nanju ne omejuje), z aspirinom povzročen rinosinusitis, cistično fibrozo, multiplo sklerozo, bolezni ledvic in bolečine pri raku.
Poleg tega so lahko spojine formule I uporabne pri zdravljenju plešavosti, ki je posledica kemoterapije, zdravljenju tromocitopenije, ki je posledica kemoterapije, zdravljenju levkopenije ali mukocitisa, ki je posledica kemoterapije. Pri zdravljenju plešavosti, ki je posledica kemoterapije, je najbolje, da se spojine formule I nanesejo topikalno v obliki gela, raztopine, disperzije ali paste.
Spojine tega izuma se lahko uporabljajo v kombinaciji z že znanimi načini zdravljenja raka, kot je obsevanje ali terapija s citostatiki ali citotoksičnimi snovmi, vključujejo mikrotuble stabilizirajoče snovi, snovi ločitev microtuble, alkilirajoče snovi, antimetabolite, epidofilotoksine, antineoplastične encime, topoizomerazne inhibitorje, prokarbazin, mitoksantron, koordinacijske komplekse platine, modifikatorj e biološkega odziva, rasne inhibitorje, hormonske/antihormonske snovi, hematopoetski rasni faktor in podobne, vendar se nanje ne omejujejo.
ki za
-1717
Razredi antikancerogenih snovi, ki se lahko uporabljajo v kombinacijah s spojinami formule I tega izuma vključujejo, družino antracinskih zdravil, vinca zdravila, mitomicine, bleomicine, citotoksične nukleozide, taksane, epotilone, diskodermolide, družino pteridinskih zdravil, diinene, inhibitorje aromataz in podofilotoksine, vendar se nanje ne omejujejo. Posamezni člani teh razredov so na primer paklitaksel, docetaksel, 7-0-metiltiometilpaklitaksel (opisan v U.S. 5,646,176), 3'-terc-butil-3'-N-tercbutiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-0metoksikarbonil-paklitaksel (opisan v USSN 60/179,965, vložen 3. februarja 2000, tu vključen z referenco), C-4 metil karbonat paklitaksel (opisan v WO 94/14787), epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, deoksiepotilon A, deoksiepotilon B, [IS-[IR*, 3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]7, ll-dihidroksi-8,8,10, 12,16-pentametil-3-[l-metil-2-(2metil-4-tiazolil)etenil]-4—aza-17-oksabiciklo[14.1.0] heptadekan-5,9-dion (opisan v WO 99/02514), [ΙΞΕ IR*, 3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,ll-dihidroksi-8,8, 10,12,16pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (opisan v US 09/506,481, vložen 17. februarja 2000, ki je tu vključen z referenco), deksorubicin, karminomicin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, diklorometotreksat, mitomicin C, porfiromicin, 5-florouracil, 6merkaptopurin, gemcitabin, citozin arabinozid, podofilotoksin ali derivati podofilotoksina, kot so etopozid, etopozid fosfat ali tenipozid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurozidin, vindezin, leurozin in podobni. Ostale uporabne citostatične snovi, ki se lahko uporabljajo v kombinaciji s spojinami tega izuma vključujejo estramustin, cisplatino, karboplatino, ciklofosfamid, bleomicin, tamoksifen, ifozamid, melfalan, heksametri
-1818 melamin, tiotep, citarabin, idatreksat, trimetreksat, dakarbazin, L-asparaginaza, kamptotecin, CPT-11, topotekan, ara-C, bikalutamid, flutamid, leuprolid, piridobenzoindolovi derivati, interferoni, interleucini in podobne, vendar se na njih ne omejuje. Poleg tega se spojine tega izuma lahko uporabljajo v kombinaciji z transferaze, kot so tisti inhibitorji farnezil protein opisani v U.S. 6,011,029;
antiangiogenske snovi, kot sta angiostatin in endostatin; inhibitorji kinaz, kot so her2 specifična protitelesa in modulatorji p53 transaktivacije.
Če so formulirani v obliki nespremenljive doze, takšne kombinacije produkta vključujejo spojine tega izuma v dozirnih območjih opisanih spodaj in druge farmacevtske učinkovine v odobrenih dozirnih območjih. Spojine formule I se lahko uporabljajo zaporedno v kakršnemkoli vrstnem redu, z znanimi antikancerogenimi ali citotoksičnimi snovmi, ko je kombinacija snovi neprimerna.
Ta izum prav tako zagotavlja farmacevtske zmesi, ki vsebujejo spojino tega izuma in farmacevtsko sprejemljiv nosilec. Zmesi tega izuma lahko prav tako vsebujejo eno ali več farmacevtsko sprejemljivih sestavin, kot so galun, stabilizatorji, antimikrobne učinkovine, pufri, barvila, aromati in podobni. Spojine tega izuma se lahko vnašajo oralno ali parenteralno, vključujoč intravenozno, intramuskulamo, intraperitonealno, subkutano, rektalno in topikalno pot vnosa.
Za oralno uporabo se spojine in zmesi tega izuma lahko vnašajo na primer v obliki tablet ali kapsul ali kot raztopine ali suspenzije. V primeru tablet za oralno uporabo, se običajno dodaja nosilec, običajno laktoza in koruzni škrob, kot lubrikant pa magnezijev stearat. Za oralen vnos v obliki kapsul sta uporabna nosilca laktoza in koruzni škrob. Če se vodne suspenzije uporabljajo za oralno
-1919 aplikacijo, se običajno doda emulgator in/ali snov za suspendiranje. Poleg tega se oralni zmesi lahko dodajo sladila in/ali intraperitonealno, barvila,
Za intramuskularno, subkutano in intravenozno uporabo potrebna sterilna raztopina aktivnih(e) učinkovin(e), pH raztopine pa primerno prilagojen in stabiliziran s pufri. Za intravenozno uporabo je potrebno nadzorovati skupno koncentracijo raztopljenih snovi, da pripravek ostane izotoničen.
Dnevno dozo spojin tega izuma za vnos človeku določi lečeči zdravnik, doze pa se spreminjajo glede na starost, težo, način vnosa in odziv posameznega bolnika ter tudi glede na resnost bolnikovih simptomov. Spojina formule I tega izuma se običajno aplicira človeku v količinah med 0.001 mg/kg telesne teže do okrog 100 mg/kg telesne težena dan, še bolje med 0.01 mg/kg telesne teže in 50 mg/kg telesne teže na dan in najbolje med 0.1 mg/kg telesne teže in 20 mg/kg telesne teže na dan.
Analiza cdc2/ciklin Bi kinaze
Aktivnost cdc2/ciklin BI kinaze je bila določena z vključevanjem 32P v histon HI. Reakcijsko zmes sestavlja 50 ng z bakulovirusom izraženega GST-cdc2, 75 ng z bakulovirusom izraženega GST-ciklina Bi, lpg histona HI (Boehringer Mannheim) , 0.2 pCi 32P γ-ΑΤΡ in 25 μΜ ATP v kinaznem pufru (50 mM Tris, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM DTT) . Reakcijo inkubiramo pri 30°C 30 minut in nato ustavimo z dodatkom hladne triklorocetne kisline (TCA) do končne koncentracije 15% in inkubiramo na ledu 20 minut. Reakcijo dobimo na GF/C enofiltrnih ploščah (Packard) z uporabo Packard Filtermate Universal zbiralnika. Filtre preštejemo na Packard TopCount 96 tekočinskim scintilacijskim števcem (Marshak,D.R., Vanderberg,M.T.,
-2020
Bea,Y.S., Yu,I., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), ki je tu vključen z referenco).
Analiza cdc2/ciklin E kinaze
Aktivnost cdc2/ciklin E kinaze je bila določena z vključevanjem 32P v retinoblastomni protein. Reakcijsko zmes sestavlja 2.5 ng z bakulovirusom izraženega GST-cdc2/ciklina E, 500 ng z bakterijami proizvedenega GST- retinoblastomnega proteina (aa 776-928), 0.2 pCi 32P γ-ΑΤΡ in 25 μΜ ATP v kinaznem pufru (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) . Reakcijo inkubiramo pri 30°C 30 minut in nato ustavimo z dodatkom hladne triklorocetne kisline (TCA) do končne koncentracije 15% in inkubiramo na ledu 20 minut. Reakcijo dobimo na GF/C enofiltrnih ploščah (Packard) z uporabo Packard Filtermate Universal zbiralnika. Filtre preštejemo na Packard TopCount 96 tekočinskem scintilacijskem števcu.
cdk4/ciklin Dl kinazna aktivnost Cdk4/ciklin Dl kinazna aktivnost je bila določena z vključevanjem 32P v retinoblastomni protein. Reakcijsko zmes sestavlja 165 ng z bakulovirusom izraženega GST- cdk4, 282 ng z bakterijami izraženega S-tag ciklina Dl, 500 ng bakterijsko proizvedenega GST-retinoblastnega proteina (aa 776-928), 0.2 pCi 32P γ-ATP in 25 μΜ ATP v kinaznem pufru (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) . Reakcijo inkubiramo pri 30° C 1 uro in nato ustavimo z dodatkom hladne trikloroacetne kisline (TCA) do končne koncentracije 15% in inkubiramo na ledu 20 minut. Reakcijo dobimo na GF/C enofiltrnih ploščah (Packard) z uporabo Packard Filtermate Universal zbiralnika. Filtre preštejemo na Packard TopCount 96 tekočinskim scintilacijskim števcem (Coleman,K.G., Wautlet,B.S., Morissey,D., Mulheron,J.G.,
-2121
Sedman,S., Brikley,P., Priče,S., Webster, K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, in pl6 binding, J.Biol.Chem. 272,30:18869-18874, tukaj vključena z referenco).
Za boljše razumevanje izuma so predstavljeni sledeči primeri, predvsem za namen predstavitve bolj specifičnih primerov. Namen tega izuma s temi primeri ni omejen, ampak zajema celotno vsebino, kot je definirana v patentnih zahtevkih.
Primer 1
Priprava 4-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (CH3)3C
-N
u
nh2
A. l-Azido-3,3-dimetil-2-butanon O
N, (CH3)3C l-Bromo-3,3-dimetil-2-butanon (199.07 g, 1.115 mol, 1 ekv.) damo v 1.785 L acetona z natrijevim azidom (93.9 g, 1.444 mol, 1.3 ekv.). Reakcijsko zmes mešamo 27.5 ur pri sobni temperaturi. Dobljeno mokro zmes filtriramo in speremo z acetonom (3x150 mL) . Filtrat vakuumsko koncentriramo ter dobimo 154.3 g (98.4%) l-azido-3,3-dimetil-2-butanon. HPLC: 83.85% pri 2.57 min (Phenomenex 5m C18 kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220 nm) .
-2222
B. l-Amino-3,3-dimetil-2-butanon hidroklorid (ch3)3c
NH2· HCI l-Azido-3,3-dimetil-2-butanon (400 g, 1.254 mola, 1 ekv. ) damo v 2 L etanola z 12N vodnim HCI (439 mL, 5.26 molov, 4.2 ekv.). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri 75°C in nato pustimo, da se ohladi do sobne temperature. Dobljeno mokro zmes filtriramo. Filtrat vakuumsko koncentriramo ter dodamo izopropil alkohol. Raztopino ponovno filtriramo. Dodamo 1.2 L etra, ki povzroči obarjanje želene snovi iz raztopine. Snov filtriramo, speremo z etrom (2x300 ml) in vakuumsko sušimo čez noč pri 50°C ter tako dobimo 184.1 g (97%) 1amino-3,3-dimetil-2-butanon hidroklorida.
C. N-Kioroacetil-l-Amino-3,3-dimetil-2-butanon
O
Ci
O l-Amino-3,3-dimetil-2-butanon hidroklorid (130.96 g, 0.8637 mola, 1 ekv.) raztopimo v 3.025 L CH2CI2 v N2 atmosferi pri -5°C. Dodamo trietilamin (301 mL, 2.16 mol, 2.5 ekv.) ter nato še kloroacetil klorid (75.7 mL, 0.450 mola, 1.1 ekv.) v 175 mL CH2C12. Dobljeno mokro zmes mešamo 2 uri pri temperaturi od -5 do -10C. Dodamo vodo (1.575 L) in nato še 175 mL koncentrirane HCI. Organsko fazo drugič speremo z 1.75 L 10% HCI in nato s 500 mL vode. Organsko fazo osušimo nad Na2SO4 ter vakuumsko koncentriramo ter dobimo 155.26 g (93.8%) N-kloroacetil-l-amino-3,3-dimetil-2butanona.
HPLC: retenzijski čas=2.27 min (Phenomenex 5m C18 kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodna raztopina metanola v 4 minutah, ki
-2323 vsebuj e 220nm).
0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri
D. 5-t-butil-2-klorometiloksazol (CH3)3C u
Cl
N-kloroacetil-l-amino-3,3-dimetil-2-butanon (180.13 g, 0.9398 mola, 1 ekv.) združimo z fosforjevim kloridom (262 mL, 2.8109 molov, 3 ekv.) pod atmosfero N2. Reakcijsko zmes segrevamo pri 105° C 1 uro. Zmes ohladimo na sobno temperaturo ter ohladimo z 1.3 kg ledu. Vodno fazo ekstrahiramo z acetil acetatom (1 L, 2x500mL). Organske ekstrakte speremo z nasičeno vodno raztopino Na2HCO3 (4x1 L), ki je bil nekajkrat ekstrahiran z etil acetatom. Organske faze združimo, speremo z nasičeno raztopino NaHCO3 (500 mL) , nasičeno vodno raztopino NaCI (300 mL) , osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo ter dobimo rjavo olje. Surovo snov destiliramo v visokem vakuumu pri 100°C ter dobimo 155.92 g (96%) 5-t-butil-2-klorometiloksazola. HPLC: retenzijski čas= 3.62 min (Phenomenex 5m C18 kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
Alternativna metoda z uporabo Burgessovega reagenta:
Alternativno se 5-t-butil-2-klorometiloksazol lahko pripravi z reagiranjem kloroamida z 2 ekvivalentoma Burgessove soli (sol (metoksi-karbonilsulfamoil)-trietilamonijevega hidroksida) v tetrahidrofuranu.
-2424
E. S-[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tiourea
HCI nh2
5-t-butil-2-klorometiloksazol (1.77 g, 10.2 mmola, 1.02 ekv.) združimo s tioureo (0.76 g, 9.98 mmol, 1 ekv.) v N2 atmosferi v lOmL absolutnega etanola. Reakcijsko zmes refluktiramo 1.5 ure. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in vakuumsko koncentriramo. Dobljeno surovo snov zdrobimo s tbutilmetil etrom ter dobimo 2.32 g (93%) S-[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tiouree. HPLC: retenzijski čas=2.05 min (Phenomenex 5m C18 kolona 4.6 x 50mm, 1090% vodna raztopina metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm); XH NMR (dDMSO) : 9.48 (s, 3H) , 6.85 (s, IH), 4.73 (s, 2H) , 1.24 (s,
F. 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-tiazol (CH3)3C
NH '2
S-[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tioureo (1.25 g, 5 mmolov, 1 ekv.) dodamo k zmesi NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 ekv.), vode (10 mL), toluena (10 mL) in tetrabutilamonijevega sulfata (50 mg, 0.086 mmolov, 0.017 ekv.). K reakcijski zmesi damo 5-bromo-2-aminotiazol hidrobromid (1.70 g, 5 mmolov, 5 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 14.5 ur, speremo z vodo in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Organske ekstrakte speremo z vodo (4 x 10 mL) , osušimo nad MgSO4 in vakuumsko
-2525 koncentriramo ter tako dobimo 1.1 g (82%) 2-amino-5-[[[δί 1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola. HPLC: 86.3% pri 2.75 minutah (Phenomenex 5m C18 kolona 90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri (CDC13) : 6.97 (s, IH), 6.59 (s, IH), 5.40 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
4.6 x 50mm, 10ki vsebuje 0.2% 220nm). XH NMR (br s, 2H), 3.89
G. 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]-metil]-tio]-2-tiazolil]benzenacetamid
1,3-dicikloheksilkarbodiimid (7.18 g, 34.8 mmolov, 1.25 ekv.) dodamo k zmesi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]tiazola (7.5 g, 27.8 mmolov, 1 ekv.) in 4-bromometilfenilacetne kisline (7.97 g, 34.8 mmolov, 1.25 ekv.) v 175 mL CH2CI2 pri 0'C. Reakcijsko zmes pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 30 minutah LC/MS pokaže, da je reakcija končana. Zmes odfiltriramo in vakuumsko koncentriramo na 20 g silikagela. Snov očistimo z kromatografijo na silikagelu, spiramo s 60% etil acetatom v heksanu, da dobimo 11.5 g (83%) 4-(bromometil)-N-[5-[[[5(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamida v obliki rumene trdne snovi.
Alternativna metoda priprave je, da 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (13.8 g, 72 mmolov, 2 ekv.) dodamo k zmesi 2-amino-5-[[[5-(l,ldimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola (2.0 g, 7.42 mmolov, 1 ekv.) in 4-bromometil fenilocetne kisline (2.60 g, 11.3 mmol, 1 ekv.) v CH2CI2 (30mL) v N2 atmosferi. Po 1 uri reakcijsko zmes razredčimo z 20 mL etil acetata in speremo z
-2626 nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2 x 20 mL). Organsko fazo speremo z 10% vodne raztopine citronske kisline, osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo, da dobimo rumeno trdno snov. To zdrobimo z etrom, da dobimo 3.01 g (84.4%) 4(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazoliljmetil]tio]-2-tiazolil]-benzen-acetamida. HPLC: retenzijski čas= 3.69 minute(YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm). XH NMR (CDC13) : 7.37-7.24 (m, 5H) , 6.54 (s, IH), 4.47 (s, 2H) , 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
H. 4-(Aminomometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (70% čistost, 1.05g,
1.53 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 40 mL Ν,Ν-dimetilformamida in ohladimo do -70°C. Dodamo presežek tekočega amonijaka (6 mL) , reakcijsko posodo zapečatimo in zmes pustimo segreti do sobne temperature. Po 1 uri razredčimo z etil acetatom, speremo z vodo (20 mL) in dodamo nasičeno raztopino NaCI, osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Dobljeno rumeno olje očistimo s preparativno HPLC da dobimo 270 mg (42.4%) 4-(aminomometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-benzenacetamida. MS: 417 [M+H]+; HPLC retenzijski čas=3.17 minut (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodna raztopina metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-2727
Primer 2
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amino]metil]-benzenacetamida
A. 4-formilfenilocetna kislina
4-bromofenilocetno kislino (10.075 g, 50 mmolov, 1 ekv. ) raztopimo v 250 mL terahidrofurana in ohladimo do -60'C. Dodamo fenillitij (1.8 M v 70% cikloheksana v etru, 65 mL, 117 mmolov, 2.34 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo 50 minut pri -75°C. Nato dodamo t-butillitij (1.7M, 90 mL, 153 mmol, 3.06 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo pri -75°C 40 minut ter nato pustimo segreti do -45'C. Po 35 minutah reakcijsko zmes ohladimo na -65°C in dodamo 10 mL brezvodnega N,Ndimetilformamida. Po 30 minutah dodamo etil acetat (150 mL) ter IN HCI, da pH raztopine naravnamo na 10. Vodno fazo ločimo, nakisamo s 6N HCI in dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Organske faze združimo, speremo z vodo, osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Dobljeno surovo snov zdrobimo z etrom in heksani, da dobimo 1.9 g oker snovi. Iz filtrata dobimo s pomočjo kromatografije na silikagelu še 1.2 g produkta, spiramo z 3:1:1 heksan:etil actat:etanol z 1% ocetne kisline. Nekaj produkta (270 mg) dobimo še iz nečistih frakcij po preparativni HPLC, da dobimo skupaj 3.37 g (41%) 4-formil-fenilocetne kisline.
-2828
B. N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-formilbenzenacetamid
CHO
Oksalil klorid (2.0 M v CH2C12, 9.1 mL, 18.2 mmol, 3 ekv.) počasi dodamo k raztopini 4-formilfenilocetne kisline (2.0 g, 12.2 mmolov, 2 ekv.) v CH2C12 pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 5 minut. Dobljeno reakcijsko zmes z acilkloridom po kapljicah dodamo k raztopini 2-amino-5-[[[5(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola (1.64 g, 6.09 mmola) in trietilamina (3.2 mL) v diklorometanu in pustimo segrevati do sobne temperature v 30 min. Reakcijsko zmes razredčimo z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in CH2C12 (220 mL). Organsko fazo ločimo, zaporedno spiramo z nasičeno vodno raztopino NaHCO3, 0.1 N HCI in nasičenega NaCI in osušimo nad MgSO4. Z vakuumskim koncentriranjem dobimo rjavo olje, ki ga mešamo z raztopino heksanov/etil acetata in dobimo 1.03 g rumenkaste trdne snovi. Iz filtrata dobimo s pomočjo kromatografije na silikagelu, z gradientom 50-60% etil acetata v heksanih, še 1.02 g produkta. Skupno dobimo 2.05 g(81%) N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-formil-benzenacetamida. HPLC: 97% pri 3.90 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-2929
C. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazoliljmetil]tio]-2tiazolil]-4-[[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amino]metil]-benzenacetamid
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-formilbenzenacetamid (1.1 g, 2.65 mmol, 1 ekv.) raztopimo v 20mL tetrahidrofurana in ohladimo do 0’C. Najprej dodamo 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol(1.0 g, 9.7 mmol, 3.7 ekv.) ter nato še ocetno kislino (1 mL) in natrijev triacetoksiborohidrid (2.6 g, 12.3 mmol, 4.6 ekv). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Dodamo vodno raztopino NaHCCb in zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Organske faze združimo, speremo z vodo, osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Ostanek raztopimo v metanolu in nakisamo s 4N HCI v dioksanu in očistimo s kromatografijo na silikagelu ter spiramo z 10% metanolom v etil acetatu z 2.7% trietilamina ter dobimo 530 mg (40%) N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4—[[(3hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amino]-metil]-benzenacetamida v obliki sivo-rjave trdne snovi. MS: 503 [M+H]+; HPLC: 97% pri 3.28 minute (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3030
Priprava N-[5-[ [ [5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-(1-pirolidinilmetil)benzenacetamid
Primer 3 hidroklorida
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (2.0g, 4.2 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 25 mL Ν,Ν-dimetilformamida in damo k raztopini pirolidina (5.21 mL, 62.4 mmolov, 15 ekv.) v 50 mL Ν,Ν-dimetilformamida pri 0'C. Reakcijsko zmes mešamo 15 minut pri 0°C ter nato pustimo mešati čez noč. Zmes razredčimo s 500 mL etil acetata. Organsko fazo speremo zaporedno z nasičeno vodno raztopino NaCI in nasičeno vodno raztopino NaHCO3, osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Surovo snov očistimo s preparativno HPLC (C18 50 x 500 mm kolona, 50-100% vodne raztopine metanola v 30 minutah), ki ji sledi liofolizacija (2 χ IN vodna raztopina HCI, 1 x voda) ter dobimo 195 mg (10%) N- [5-[ [ [5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-(1pirolidinilmetil)-benzenacetamida v obliki rumene trdne snovi. MS: 471 [M+H]+; HPLC: 97% pri 3.17 minutah (YMC S5
ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3131
Primer 4
Priprava N- [5- [ [ [5- (1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio] 2-tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid hidroklorida
4-(bromometil)-N-[5- [ [[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (10.47g, 21.8 mmol, 1 ekv.) raztopimo v 100 mL Ν,Ν-dimetilformamida in dodamo k raztopini etanoldiamina (19.73 mL, 0.327 mmol, 15 ekv.) v 200 mL Ν,Ν-dimetilformamida pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 1 uro in speremo s 700 mL etil acetata. Organske ekstrakte zaporedno spiramo z vodo in nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (4 x 300 mL), osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Surovo snov očistimo s preparativno HPLC (C18 50 x 500 mm kolona, 50-100% vodne raztopine metanola v 30 minutah), ki ji sledi liofolizacij a (2 χ IN vodna raztopina HCI, 1 x voda) in tako dobimo 4.8 g (47.8%) N-[5-[[[5-(l,ldimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-(2hidroksietil)amino]metil]benzen-acetamid hidroklorida v obliki rumene trdne snovi. MS: 461 [M+H]+; HPLC: 97% pri
3.15 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3232
Primer 5
Priprava N- [5- [ [[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio] -2-tiazolil]-4-[[[2-(Ι-pirolidinil]etil]amino]metil)benzenacetamida
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-(formil)benzenacetamid (0.70g, 1.68 mmol, 1 ekv) raztopimo v 28 mL tetrahidrofurana v atmosferi argona. Dodamo 1-(2-aminoetil)pirolidin (1.0 mL, 7.89 mmola, 4.7 ekv) , ocetno kislino (lmL) in natrijev triacetoksiborohidrid (2.07 g, 9.28 mmola, 5.5 ekv). Reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi. Dodamo vodno raztopino NaHCO3 in ekstrahiramo z etilacetatom. Organske ekstrakte osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Snov očistimo s kromatografijo na silikagelu, z gradientom 15-30% metanola v etilacetatu z 0.6% amonijevega hidroksida ter tako dobimo 602 mg (70%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil] tio]-2-tiazolil]-4-[[[2-(1-pirolidinil]etil]amino]metil) benzenacetamida. Dihidrokloridno sol lahko dobimo v obliki blede puhaste trdne snovi z dodajanjem 2.34 mL IN vodne raztopine HCI, ki ji sledi liofolizacij a. MS: 514 [M+H] + ;
HPLC: 100% pri 2.93 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3333
Primer 6
Priprava N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]
2-tiazolil]-4-[[(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)amino]metil]benzenacetamid hidroklorida
K raztopini 1,1-dimetiletanolamina (1.08 g) v N,Ndimetilformamidu (1.25 mL) dodamo pri 0°C raztopino 4(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil] benzenacetamida (600 mg) v N,Ndimetilformamidu (3 mL). Reakcijsko zmes mešamo 30 minut pri sobni temperaturi ter očistimo s preparativno HPLC z gradientom metanol:voda. Želene frakcije združimo, vakuumsko koncentriramo in liofiliziramo ter dobimo produkt v obliki proste baze. Prosto bazo reagiramo s klorovodikovo kislino v dioksanu (4N, 0.48 mL) in vakuumsko koncentriramo da dobimo hidrokloridno sol N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[ (2-hidroksi-l,l-dimetiletil)amino]metil]benzenacetamida (4 60 mg) . HPLC: retenzijski čas =2.66 minute (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm). MS: 489 [M+H]+.
-3434
Primer 7
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio] 2-tiazolil]-3-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid hidroklorida
A. N-[5-[[[5-(l, 1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-formilbenzenacetamid
Oksalil klorid (2.0 M v CH2CI2, 21.0 mL, 42.0 mmolov, 3.13 ekv) v 20 minutah dodamo k raztopini 3-(formil)fenilocetne kisline (75%, 3.5 g, 16.0 mmolov, 1.2 ekv) v CH2C12 z nekaj kapljicami N,N-dimetilformamida pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 20 minut in pustimo, da se segreje na sobno temperaturo. Po 10 minutah reakcijsko zmes vakuumsko koncentriramo 1.5 ure pri sobni temperaturi. Kislinski kloridni intermediat raztopimo v 60 mL CH2CI2 in dobljeno raztopino v 40 minutah damo k raztopini 2-amino-5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola v trietilaminu (5.90 mL, 42.3 mmole, 3.15 ekv) v 120 mL CH2C12 pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 30 min. Dodamo nasičeno vodno raztopino NaHCO3 in zmes ekstrahiramo s CH2CI2. Organske ekstrakte zaporedno spiramo z 0.05 N vodno raztopino HCl in nasičeno vodno raztopino NaCI in osušimo nad MgSO4. Organske faze vakuumsko koncentriramo da dobimo rjavo olje, ki ga mešamo z etrom, da dobimo 5.04 g (90.6%) N-[5-[[[5(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3(formil)benzenacetamida. HPLC: 87% pri 3.930 minutah (YMC S5
-3535
ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
B. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid hidroklorid
Etanolamin (0.73 mL, 12.1 mmola, 5 ekv) damo k raztopini N-[5-[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-(formil)benzenacetamida (1.0 g, 2.4 mmola, 1 ekv) v 60 mL brezvodnega tetrahidrofurana v N2 atmosferi. Reakcijsko zmes mešamo 15 minut. Dodamo ocetno kislino (1 mL) in natrijev triacetoksiborohidrid (2.97 g, 14.0 mmolov, 5.8 ekv) in reakcijsko zmes mešamo 4 0 minut. Dodamo vodno raztopino NaHCO3 in zmes ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 80 mL) . Organske ekstrakte osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Snov očistimo s kromatogrfij o na silikagelu, z gradientom 10-20% metanola v etil acetatu z 0.2-0.4% amonijevega hidroksida. Nakisamo z 1.5 mL IN HCI, liofiliziramo in dobimo 686 mg (57.5%) N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]
-2-tiazolil]-3-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid hidroklorida v obliki svetlo rjave penaste trdne snovi. MS: 461 [M+H]+; HPLC: retenzijski čas = 2.670 minut (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3636
Primer 8
Priprava N-[5-[[[5- (1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio] 2-tiazolil]-3-[[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]benzenacetamida
3-amino-2,2-dimetil-l-propanol (0.37 g, 3.59 mmol, 5 ekv) damo k raztopini N-[5-[[[5-(l,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-(formil)benzenacetamida (300 mg, 0.72 mmola, 1 ekv) v 20 mL brezvodnega tetrahidrofurana v atmosferi N2. Ocetno kislino (0.5 mL) in natrijev triacetoksiborohidrid (0.80 g, 3.58 mmolov, 5 ekv.) damo v reakcijsko zmes in mešamo 1.5 ure. Dodamo vodno raztopino
NaHCO3 in zmes ekstrahiramo z etil acetatom. Organske ekstrakte osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo.
Surovo snov očistimo s kromatografijo na silikagelu, z gradientom 10-20% metanola v etil acetatu z 0.5% amonijevega hidroksida ter dobimo 0.206 g (57%) N—[5—[[[5—(1,1— dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-[[(3hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino]metil]benzenacetamida. Nakisamo z IN HCI in liofiliziramo ter dobimo hidrokloridno sol v obliki bele puhaste trdne snovi. MS: 583 [M+H]+; HPLC: retenzijski čas =3.38 minute (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3737
Primer 9
Priprava 3-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]benzenacetamida (CH3)3C
-N
υ
nh2
K raztopini N-[5- [[ [5- (1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil] -tio]-2-tiazolil]-3-(formil)benzenacetamida (1.51 g, 3.63 mmola) v acetonitrilu (20 mL), v atmosferi dušika, dodamo tbutil spojino (1.26 g, 10.7 mmol), trifluoroocetno kislino (0.54 mL) in trietilsilan (1.71 mL, 10.7 mmolov). Reakcijsko zmes mešamo20 ur pri sobni temperaturi in speremo z etrom. Dobljeno organsko raztopino speremo zaporedno z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in nasičeno raztopino natrijevega klorida, osušimo nad natrijevim sulfatom in uparimo do suhega, da dobimo 2.55 g surove snovi. To raztopimo v diklorometanu (35 mL) , ohladimo na 0°C in dodamo trifluorocetno kislino (15 mL). Reakcijsko zmes mešamo 16 ur na sobni temperaturi, vakuumsko koncentriramo in očistimo s preparativno HPLC, da dobimo 3-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]benzenacetamid (472 mg). MS: 417 [M+H]+; HPLC: retenzijski čas = 3.24 minut (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3838
Primer 10
Priprava 4-[[(2,3-dihidroksipropil)aminojmetil]-N-[5-[[[5(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]benzenacetamid hidroklorida
4-(bromometil)N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (2.0 g, 4.16 mmolov, 1 ekv) dodamo k 3-amino-l,2-propandiolu (5.0 mL, 64.5 mmol, 15.5 ekv) v zmesi 20 mL N, N-dimetilformamida in 40 mL brezvodnega tetrahidrofurana pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes mešamo 5 ur in vakuumsko koncentriramo. Zmes razredčimo s 160 mL etil acetata in dvakrat speremo z
10% vodno raztopino LiCl in enkrat z nasičeno vodno raztopino NaCI. Organske faze osušimo nad MgSO4 in očistimo s kromatografijo na silikagelu, spiramo z 15% metanola v etil acetatu z 0.8% amonijevega hidroksida ter tako dobimo 1.08 g (49.3%) 4-[[ (2,3-dihidroksi-propil)-amino]-metil]-N[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2tiazolil]benzenacetamida. Po nakisanju z IN HCI in liofilizaciji dobimo hidrokloridno sol v obliki sivo-rjave trdne snovi. MS: 419 [M+H]+; HPLC: retenzijski čas = 2.53 minute (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-3939
Primer 11
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[[[2-hidroksi-l(hidroksimetil)etil]amino]metil] benzenacetamid hidroklorida
OH
OH
4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (1.0 g, 2.08 mmola, 1 ekv) raztopimo v 20 mL N,N-dimetilformamida in dodamo k 2amino-1,3-propanediolu (2.84g, 31.2 mmola, 15 ekv) v 50 mL
N,N-dimetilformamida pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo 18 ur pri sobni temperaturi. Zmes razredčimo s 500 mL etil acetata in speremo z nasičeno vodno raztopino NaCI (2 x 250 mL) in nasičeno vodno raztopino NaHCCb (3 x 300 mL). Organske faze osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Nakisamo z IN HCI, liofiliziramo in dobimo 790 mg (77.4%) N—[5—[[[5—(1,1— dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil] - 4-[[[2hidroksi-1-(hidroksimetil)etil]amino]metil]benzenacetamid hidroklorida v obliki rumene trdne snovi. MS: 491[M+H]+; HPLC: retenzijski čas = 2.53 minut (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-4040
Primer 12
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[[2-hidroksi-l-(metiletil)amino]metil]benzenacetamid hidroklorida
CH3
2-amino-l-propanol (1.88 g, 24.97 mmola, 15 ekv.) ohladimo na 0°C in v 5 minutah dodamo 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]benzenacetamida (0.80 g, 1.66 mmolov, 1 ekv.) v 3.75 mL Ν,Ν-dimetilformamida. Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi. Zmes očistimo s preparativno HPLC (Sep Tek kolona 50 x 500 mm, 10-100% metanola v 60 minutah, 45 mL/min, snemanje pri 220 nm) . Z liofilizacijo primernih frakcij dobimo 658 mg (83.7%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[[(2-hidroksi-1metiletil)amino]metil]benzenacetamida. Po nakisanju z 4N HCI v dioksanu dobimo hidrokloridno sol v obliki bledo bele trdne snovi. MS: 475[M+H]+; HPLC: 100% pri 2.60 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, ki vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
-4141
Primer 13
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[1-[(2-hidroksietil)amino]etil]benzenacetamid hidroklorida (CH3)3C
-N
υ
A. 4-(2-(etoksikarbonil)vinil)fenilocetna kislina
4-bromofenilocetno kislino (86.02 g, 0.748 mmol, 1 ekv.) raztopimo v brezvodnem N,N-dimetilformamidu v atmosferi argona pri 0°C, z etil akrilatom (64 mL, 0.591 molov, 0.79 ekv.), t-butil akrilatom (20 mL, 0.136 mola, 0.18 ekv.), paladijevim (II) acetatom (1.81 g, 8.06 mmola, 0.01 ekv.) in trifenilfosfinom (4.40 g, 16.7 mmol, 0.022 ekv.). V 40 minutah dodamo še N,N-diizopropiletilamin (178 mL) in reakcijsko zmes segrevamo pri 100°C 17 ur. Zmes ohladimo na sobno temperaturo in razredčimo z 1.5 L IN HCI. Vodno fazo ekstrahiramo z etilacetatom (3 x 1L). Organske faze zaporedno speremo z IN HCI (2 x 1L) , vodo (1L) in nasičeno vodno raztopino NaCI (0.5 L), osušimo nad Na2SO4 in vakuumsko koncentriramo, da dobimo s kvantitativnim izkoristkom (107.4 g) 4-(2-(etoksikarbonil)-vinil)fenilocetno kislino, kot zmes cis in trans olefinov s t-butil estrom.
-4242
B. 4-formilfenilocetna kislina ho2c
CHO
Surovo snov pod točko A (107.4 g) raztopimo v zmesi IL dioksana in IL vode v atmosferi argona. Dodamo vodni osmijev tetroksid (10%, 2.0 g), nato še natrijev perjodat (209 g, 0.98 molov) in 4-metilmorfolin N-oksid (2.30 g, 19.6 mmol). Po 48 urah reakcijsko zmes za pol ure držimo pod argonomin nato mešamo še 47 ur pri sobni temperaturi. Zmes filtriramo da odstranimo trdne snovi in speremo z IL etil acetata. Vodno fazo ekstrahiramo IL etil acetata. Združene organske ekstrakte speremo z IL vode ter še z 0.5 L IN NaOH. Vodno fazo nakisamo s 60 mL koncentrirane HCI in ekstrahiramo z IL etil acetata. Ta organski ekstrakt speremo z 0.5 L vode, 0.5 L nasičene vodne raztopine NaCI, osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo, da dobimo 36 g 4-formilfenilocetne kisline v obliki rumene trdne snovi.
C. N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-formilbenzenacetamid
CHO
4-formilfenilocetno kislino (1.72 g, 10.5 mmolov, 1.1 ekv.) združimo z 2-amino-5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2oksazolil]-metil]tio]tiazolom (2.56 g, 9.53 mmol, 1 ekv.), CH2C12 (20 mL) in 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (2.61 g, 13.6 mmolov, 1.3 ekv.). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, razredčimo s 40 mL CH2Cl2 in zaporedno speremo z IN HCI (2 x 20 mL) , nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (20 mL) in nasičeno vodno raztopino
-4343
NaCI (2 χ 50 mL) , osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo ter tako dobimo 3.41 g (86%) N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4formilbenzenacetamid.
D. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[(1-hidroksi)etil]benzenacetamid
N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-formilbenzenacetamid (3.315 g, 7.98 mmolov, 1 ekv. ) raztopimo v 100 mL brezvodnega tetrahidrofurana v atmosferi argona pri -78C. V 5 minutah dodamo metilmagnezijev bromid (3 M v etru, 5.60 mL, 16.8 mmol, 2.1 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo pri -78‘C 1.75 ure. Reakcijo prekinemo z nasičeno vodno raztopino NH4C1 in razredčimo s 100 mL nasičene vodne raztopine NaHCCh. zmes ekstrahiramo z 250 mL etil acetata. Vodno fazo nakisamo z IN HCI do pH 5 in nato ekstrahiramo z etil acetatom (2 x 300 mL) . Združene organske ekstrakte speremo z nasičeno vodno raztopino NaCI (100 mL) , osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo, da dobimo 2.87 g (83%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1hidroksi)etil]benzenacetamida.
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[(1-hidroksi)etil]benzenacetamid (0.550 g, 1.27 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 5.5 mL brezvodnega tetrahidrofurana v atmosferi argona pri 0°C. V 6 minutah dodamo tionil klorid (0.102 mL, 1.40 mmola, 1.1 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo pri 0°C 25 minut. Zmes razredčimo s 300 mL etil acetata in speremo z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2 x 30 mL) in nasičeno vodno raztopino NaCl (30 mL). Organske faze osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo, da dobimo 533 mg (93%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[(1kloro)etil]benzenacetamida.
F. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[1-[(2hidroksietil)amino]etil]benzenacetamid hidroklorid (CH3)3C
-N
υ
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[(1-kloro)etil]benzenacetamid (480 mg, 1.07 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 2.5 mL Ν,Ν-dimetilformamida in v 7 minutah dodamo k 2-aminoetanolu (979 mg, 16.0 mmolov, 15 ekv.) pri 0°C. Reakcijsko zmes mešamo 20 minut pri sobni
-4545 temperaturi. Zmes očistimo s preparativno HPLC (Sep Tek kolona 50 x 500mm, 15-100% vodne raztopine metanola v 50 minutah, 45 mL/min, snemanje pri 220nm). Želene frakcije vakuumsko koncentriramo in nakisamo z IN HCI. Po liofilizaciji dobimo 220 mg (38%) N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[1- [ (2hidroksietil)-amino]etil]benzenacetamid hidroklorida v obliki umazano bele trdne snovi. MS:475[Μ+Η]+; HPLC:98% pri 2.66 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
Primer 14
Priprava N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[1- [ (2-hidroksi-l-metiletil)amino]etil]benzenacetamid hidroklorida
N—[5—[[[5—(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[(1-kloro)etil]benzenacetamid (0.60 g, 1.33 mmol, 1 ekv.) reztopimo v 3.75 mL N,N-dimetilformamida in počasi dodamo k 2-amino-l-propanolu (1.50 g, 20.0 mmol, 15 ekv.) pri 0“C. Reakcijsko zmes mešamo 20 minut pri sobni temperaturi, filtriramo in dobljeno trdno snov očistimo s preparativno HPLC (Sep Tek kolona 50 x 500mm, 20-100% vodne raztopine metanola v 50 minutah, 49 mL/min, snemanje pri 220nm). Želene frakcije vakuumsko koncentriramo in nakisamo z IN HCI. Po liofilizaciji dobimo 550 mg (79%) N—[5—[ [[5 — (1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-[ΙΕ (2-hidroksi-l-metiletil)-amino]-etil]benzenacetamid
-4646 hidroklorida v obliki bele trdne snovi. MS:489[Μ+Η]+; HPLC: 98% pri 2.70 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
Primer 15
Priprava (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-ametilbenzenacetamida (CH3)3C
-N
υ
A. (S)-2-[4-klorometil]fenilpropionska kislina
(S)-2-fenilpropionsko kislino (1.380 g, 9.19 mmol, 1 ekv.) v atmosferi argona reagiramo s 7.0 mL 37% HCI, KCI(3.426 g, 45.95 mmola, 5 ekv.), tetrametilamonijevim kloridom (252 mg, 2.30 mmola, 0.25 ekv.) in paraf ormaldehida (827 mg, 27.6 mmola, 3 ekv.). Reakcijsko zmes segrevamo 22 ur pri 100°C, ohladimo in ekstrahiramo z etil acetatom (2 x 75 mL) . Organske ekstrakte osušimo nad Na2SO4 in vakuumsko koncentriramo. Snov očistimo s preparativno HPLC, da dobimo 540 mg (54% na osnovi 629 mg regenerirane izhodne snovi) (S)-2-[4-klorometil]-fenil-propionske kisline (94% para) v obliki prozornega olja. E.e. = 89%.
-4747
B. (S)-4-(klorometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-a-metilbenzenacetamid
1,3-dicikloheksilkarbodiimid (617 mg, 2.99 mmola, 1.1 ekv.) dodamo k zmesi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]-metil]tio]tiazola (732 mg, 2.72 mmola, 1 ekv.) in (S) -2-[4-klorometil]fenilpropionske kisline (540 mg, 2.72 mmola, 1 ekv.) v 10 mL CH2CI2 pri sobni temperaturi v atmosferi argona. Po 1.5 ure zmes filtriramo prek diatomejske zemlje, vakuumsko koncentriramo in očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z 60% etil acetata v heksanih. Tako dobimo 872 mg (71%) (S) -4-(klorometil)-N[5- [[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-α-metilbenzenacetamida v obliki penaste bele trdne snovi.
C. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-4-[[(2hidroksietil)amino]metil]-a-metilbenzenacetamid
(S)-4-(klorometil)-N-[5- [ [[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-a-metilbenzenacetamid (872 mg, 1.94 mmol, 1 ekv.) raztopimo v 10 mL N,Ndimetilformamida v atmosferi argona. Dodamo 2-aminoetanol (1.77 g, 29 mmol, 15 ekv.) in reakcijsko zmes pustimo mešati pri sobni temperaturi 2 uri. Zmes vakuumsko koncentriramo in očistimo s preparativno HPLC. Želene frakcije vakuumsko
-4848 koncentriramo ter dobimo 610 mg (53%) (S)-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]-4-[[(2hidroksietil)amino]metil]-α-metil-benzenacetamida. Nakisamo z IN HCI ter po liofilizaciji dobimo hidrokloridno sol v obliki rahlo rumene trdne snovi. MS:475[Μ+Η]+; HPLC: retenzijski čas = 3.23 min (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
Primer 16
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]2-tiazolil]-6- [ [(2-hidroksietil)amino]metil]-3-
H
N
OH
A. Etil 6-metil-3-piridinacetat, N-oksid
CH,
Etil 6-metil-piridinacetat (1.20 g, 6.70 mmola, 1 ekv.) reagiramo s 3-kloroperoksibenzojsko kislino (50%, 2.77 g, 8.03 mmola, 1.2 ekv.) v 25 mL CHC13. Reakcijsko zmes mešamo pri sobni tempearturi 4 ure. Zmes dvakrat filtriramo prek 5.08 cm plošče AI2O3, spiramo s 100 mL 10% metanola v CH2CL2. Po vakuumskem koncentriranju dobimo 1.29 g (99%) etil-6metil-3-piridinacetat-N-oksida.
-4949
B. Etil 6-hidroksimetil-3-piridinacetat C2H5°2C
Etil 6-metil-3-piridinacetat, N-oksid (920 mg, 4.71 mmol, 1 ekv.) raztopimo v 70 mL CH2CI2 in združimo z 2,6-lutidinom (5.1 mL, 37.7 mmola, 8 ekv.) in trifluoroocetnim anhidridom (4.8 mL, 33 mmola, 7 ekv.). Reakcijsko zmes segrevamo 20 minut pri 70°C, ohladimo na sobno temperaturo in vakuumsko koncentriramo. Dodamo absolutni etanol (70 mL) ter nato še koncentriran amonijev hidroksid (8.4 mL) . Zmes segrevamo 20 minut pri 45°C, ohladimo na sobno temperaturo, vakuumsko koncentriramo in razredčimo s 120 mL nasičene vodne raztopine NaHCCh. Vodno fazo ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 150 mL). Organske faze speremo z nasičeno vodno raztopino NaCI (100 mL) , osušimo z MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Očistimo s kromatografijo na silikagelu, eluiramo z gradientom 1-2% metanola v CH2CI2 ter dobimo 611 mg (66%) etil 6-hidroksimetil-3-piridinacetata.
C. Etil 6-[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3-piridinacetat c2h5o2c
Ph
Si
Ph C(CH3)3
Etil 6-hidroksimetil-3-piridinacetat (500 mg, 2.56 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 20 mL CH2C12 in združimo s trietilaminom (0.54 mL, 3.84 mmola, 1.5 ekv.) in tbutilklorodifenilsilanom (0.73 mL, 2.82 mmola, 1.1 ekv.). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 4.5 ure. Dodamo še 0.25 mL t-butilkloro-difenilsilana, skupaj z N,Ndimetilaminopiridinom (31 mg, 0.26 mmolov, 0.1 ekv.). Po 2
-5050 urah reakcijsko zmes razredčimo z 250 mL etil acetata. Organske faze zaporedno spiramo z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (2 x 40 mL) in nasičeno vodno raztopino NaCI (100 mL), osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Očistimo s kromatografijo na silikagelu, eluiramo z gradientom 10-25% etil acetata v heksanih ter tako dobimo 795 mg (72%) etil 6[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3-piridinacetata.
D. 6-[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3-piridin ocetna kislina ho2c
C(CH3)3
Etil 6-[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3-piridinacetat (786 mg, 1.81 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 8 mL metanola in združimo z IN NaOH (3 mL, 3 mmole, 1.65 ekv.) . Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, razredčimo s 50 mL 5% vodne raztopine citronske kisline in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 70 mL). Organske faze zaporedno speremo z vodo (40 mL) in nasičeno vodno raztopino NaCI (100 mL) , osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Tako dobimo 691.7 mg (94%) 6-[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3-piridinocetne kisline.
-5151
E. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3piridinacetamid
| Ph C(CH3)3
6-[[t-butildifenilsilil]oksi]metil-3-piridinocetno kislino (681 mg, 1.68 mmola, 1 ekv.) združimo z 2-amino-5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolom (453 mg, 1.68 mmolov, 1 ekv.), CH2C12 (5 mL) , 2,6-lutidinom (0.5 mL) in 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrokloridom (354.4 mg, 1.84 mmola, 1.1 ekv.). Reakcijsko zmes mešamo 1.5 ure pri sobni temperaturi, razredčimo z 250 mL etil acetata in zaporedno spiramo s 5% vodno raztopino citronske kisline (2x60 mL), nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (50 mL) in nasičeno vodno raztopino NaCI (50 mL). Organsko fazo osušimo nad MgSO4, vakuumsko koncentriramo in očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z gradientom 1-9% metanola v CH2C12, da dobimo N-[5-[[[5-(l,l-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-[[tbutildifenilsilil]oksi]metil-3-piridinacetamid (774 mg, 70%).
F. N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-hidroksimetil-3-piridinacetamid
Produkt primera 16, točka E (760 mg, 1.16 mmola, 1 ekv.) raztopimo v 15 mL brezvodnega tetrahidrofurana in združimo s
-5252 tetrabutilamonijevim fluoridom (1.0M v tetrahidrofuranu, 3 mL, 3.0 mmole, 2.6 ekv.). Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, razredčimo s 100 mL 5% vodne raztopine citronske kisline in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 120 mL) . Organske ekstrakte zaporedno speremo z nasičeno vodno raztopino NaHCO3 (60 mL) in nasičeno vodno raztopino NaCI (60 mL) , osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem s 6% metanolom v CH2C12 ter dobimo N-[5-[[[5-(l,l-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6-hidroksimetil-3piridinacetamid (411 mg, 85%) v obliki brezbarvne trdne snovi. HPLC: 100% pri 2.50 min (YMC S5 ODS kolona 4.6x50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm).
G. N-[5-[([5-(l,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-klorometil-3-piridinacetamid
Cl
K raztopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]-6-hidroksimetil-3-piridinacetamida (410 mg) v kloroformu (10 mL) dodamo pri sobni temperaturi tionil klorid (79 pL, 1.8 mmolov). Reakcijsko zmes mešamo 30 minut, razredčimo z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 120 mL) . Združene organske ekstrakte speremo z nasičeno raztopino NaCI (2 x 30 mL) , osušimo nad MgSO4, filtriramo in vakuumsko koncentriramo, da dobimo surov produkt (480 mg) , ki ga očistimo s kromatografijo. Dobimo N-[5-[[[5-(1,1-5353 dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6klorometil-3-piridin-acetamid (328 mg, 77%).
H. N-[5-[[[5-(l,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-3piridinacetamid
K aminoetanolu (681 mg) dodamo raztopino N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-6klorometil-3-piridinacetamida (325 mg, 0.74 mmola) in Ν,Νdimetilformamida (1 mL) . Reakcijsko zmes mešamo 1 uro pri sobni temperaturi, razredčimo z metanolom in filtriramo ter dobimo surov produkt. Po čiščenju s preparativno HPLC dobimo N-[5-[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-3-piridinacetamid (248 mg, 72%).
Primer 17
Priprava (R)-4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid hidroklorida
(R)-3-amino-l,2-propandiol (5.0 g, 54.9 mmolov, 10.5 ekv.) raztopimo v 50 mL Ν,Ν-dimetilformamida v atmosferi dušika. V majhnih delih dodamo 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]benzenacetamid (2.50 g, 5.20 mmol, 1 ekv.) in
-5454 reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Zmes razredčimo z etil acetatom (250 mL) in speremo z vodo in 10% vodnim LiCl. Vodno fazo dvakrat ekstrahiramo z etil acetatom. Organske ekstrakte osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z gradientom 10-20% metanola v etilacetatu z 0.5% amonijevega hidroksida. Dobimo 1.80 g (65.6%) (R)-4-[[(2,3dihidroksipropil)aminojmetil]-N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-benzenacetamida. Nakisamo z IN HCI ter dobimo hidrokloridno sol v obliki bele puhaste trdne snovi. MS:491[Μ+Η]+; HPLC:98% pri 2.54 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm) ; [α] D 23=+0.07 4 0 (c 1.0, metanol).
Primer 18
Priprava (S)-4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid hidroklorida
(S)-3-amino-l,2-propandiol (6.3 g, 68.9 mmolov, 13.2 ekv.) raztopimo v 40 mL N,N-dimetilformamida v atmosferi dušika. V majhnih delih dodamo 4-(bromometil)-N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil) -2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid (2.50 g, 5.20 mmol, 1 ekv.) in reakcijsko zmes mešamo 2 uri pri sobni temperaturi. Zmes razredčimo z etil acetatom (300 mL) in speremo z ledeno vodo in 10% vodnim LiCl. Organske ekstrakte osušimo nad MgSO4 in vakuumsko koncentriramo. Očistimo s kromatografijo na silikagelu z eluiranjem z gradientom 10-20% metanola v etilacetatu z 0.6% amonijevega
-5555 hidroksida. Dobimo 1.765 g (69%) (S)-4-[[(2,3dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5- [ [ [5- (1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-benzenacetamida. Nakisamo z IN HCI ter dobimo hidrokloridno sol v obliki bele puhaste trdne snovi. HPLC: 98% pri 2.54 minutah (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodne raztopine metanola v 4 minutah, vsebuje 0.2% fosforne kisline, 4mL/min, snemanje pri 220nm); [a]D 23=-8.4° (c 1.0, metanol).
Za
BRISTOL-MYERS SQUIBB CO.
P.O. Box 4000
Lawrenceville-Princeton Rd. Princeton, NJ 08543-4000,

Claims (3)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    Zahtevano je:
    1. Spojina s formulo I in njene enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je:
    R je alkil;
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali alkil;
    R3 je vodik ali alkil in R4 je vodik ali alkil, substituiran z eno ali več hidroksi skupinami ali eno NR5R6 skupino ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 4- do 7-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)n-r kjer je n celo število 3, 4, 5 ali 6;
    R5 in R6 sta vsak neodvisno vodik, alkil, substituiran alkil, cikloalkil ali substituiran cikloalkil ali pa sta R5 in R6 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 4- do 7-členske heterociklične obroče, kjer je R5R6 predstavljen s (CH2)m-, kjer je m celo število 3, 4, 5 ali 6; in
    X je CH ali N.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je: R je terc-butil;
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil;
    -5757
    R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH (OH) CH2OH, -CH (CH3) ch2oh ali
    -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5členski heterociklični obroč, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4-; in
    X je CH ali N.
    in njene enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je:
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
    R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH,
    -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4~.
    4. Spojina po zahtevku 3 s formulo la, značilna po tem, da je:
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
    -5858
    R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH (OH) CH2OH, -CH (CH3) CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 enak — (CH2) 4—.
    in njene enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je:
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
    R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH,
    -C (CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 enak - (CH2) 46. Spojina po zahtevku 5 s formulo Ib, značilna po tem, da je:
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH, -C (CH3) 2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH (OH) CH2OH, -CH (CH3) CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 enak -(CH2)4-.
    -5959 in njene enantiomere, diastereoizomere in farmacevtsko sprejemljive soli, značilna po tem, da je:
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in
    R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH,
    -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH(CH3)CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 enak -(CH2)4-.
    8. Spojina po zahtevku 7 s formulo lc, značilna po tem, da je:
    Ri in R2 sta vsak neodvisno vodik ali metil; in R3 je vodik in R4 je vodik, -CH2C (CH3) 2CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH(CH2OH)2, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH (CH3)CH2OH ali -CH2CH2N (CH2) 4 ali pa sta R3 in R4 združena z dušikovim atomom, na katerega sta vezana tako, da tvorita 5-členske heterociklične obroče, kjer je R3R4 predstavljen s -(CH2)4~.
    9. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je izbrana iz skupine, ki vsebuje:
    N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)-etil]-amino]metil]benzenacetamid;
    -6060
    4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
    (R) -4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1 dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
    (S) - 4-[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5- (1,1 dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
    4-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil·]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
    N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil-4-[[[3-hidroksi-2,2-dimetiIpropil)-amino]-metil]benzenacetamid;
    N- [5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-(1-pirolidinilmetil)benzenacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-(1-pirolidinil)etil)-amino]-metil]benzenacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksi-l,1-dimetiletil)-amino]-metil]benzenacetamid;
    N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-[[(2-hidroksietil)amino]metil]benzenacetamid;
    N—[5—[[[5—(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-3-[[(3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)-amino]-metil]benzenacetamid;
  3. 3-(aminometil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]benzenacetamid;
    -6161
    N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksi-l-metiletil)-amino]-metil]benzenacetamid;
    N—[5—[[[5—(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil] -4-[1-[(2-hidroksietil)amino]etil]benzenacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[1-[(2-hidroksi-l-metiletil)-amino]-etil]benzenacetamid;
    (aS)-N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-a-metilbenzenacetamid;
    N-[5-[[[5-(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-6-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-3piridinacetamid; in
    N-[5-[[[5- (1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2tiazolil]-4-[[(2-hidroksietil)amino]metil]-a-metilbenzenacetamid;
    in njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
    10. Spojina, značilna po tem, da ima formulo N—[5—[[[5— (1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4[[[2-hidroksi-l-(hidroksimetil)-etil]-amino]metil]benzenacetamid in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
    11. Spojina, značilna po tem, da ima formulo N-[5-[[[5(1,l-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4[[(2-hidroksi-l,l-dimetiletil)-amino]-metil]benzenacetamid in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
    -6262
    12. Spojina, značilna po tem, da ima formulo 4—[[(2,3— dihidroksipropil)aminojmetil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
    13. Spojina, značilna po tem, da ima formulo (R)-4[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
    14. Spojina, značilna po tem, da ima formulo (S)-4[[(2,3-dihidroksipropil)amino]metil]-N-[5-[[[5-(1,1dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]benzenacetamid in njene farmacevtsko sprejemljive soli.
    15. Farmacevtska zmes, značilna po tem, da vsebuje spojine po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
    16. Farmacevtska zmes, značilna po tem, da vsebuje spojine po zahtevku 1 v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in sredstvom proti raku v določeni količini.
    17. Farmacevtska zmes, značilna po tem, da vsebuje spojine po zahtevku 1 v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem in modulatorjem transaktivacij e p53 v določeni količini.
    -6363
    18. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za uravnavanje apoptoze pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje apoptoze omenjenim sesalcem.
    19. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo protein kinaze pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje protein kinaze omenjenim sesalcem.
    20. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisnih kinaz pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisnih kinaz omenjenim sesalcem.
    21. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 2 (cdkl) pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo spojine količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 2 omenjenim sesalcem.
    22. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 2 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 2 omenjenim sesalcem.
    -6464
    23. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 3 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 3 omenjenim sesalcem.
    24. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 4 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 4 omenjenim sesalcem.
    25. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 5 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 5 omenjenim sesalcem.
    26. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 6 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 6 omenjenim sesalcem.
    27. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 7 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je
    -6565 učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 7 omenjenim sesalcem.
    28. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za inhibicijo ciklin odvisne kinaze 8 pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za uravnavanje ciklin odvisne kinaze 8 omenjenim sesalcem.
    29. Uporaba spojine po zahtevku 15 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje proliferativnih bolezni pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje proliferativnih bolezni omenjenim sesalcem.
    30. Uporaba spojine po zahtevku 15 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje raka pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje raka omenjenim sesalcem.
    31. Uporaba spojine po zahtevku 15 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje vnetja, črevesnega vnetja ali zavrnitve tkiva po presaditvi pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje zgoraj naštetih stanj, omenjenim sesalcem.
    -6666
    32. Uporaba spojine po zahtevku 15 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje artritisa, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje artritisa, omenjenim sesalcem.
    33. Uporaba spojine po zahtevku 16 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje proliferativnih bolezni pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje proliferativnih bolezni omenjenim sesalcem.
    34. Uporaba spojine po zahtevku 16 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje raka pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje raka omenjenim sesalcem.
    35. Uporaba spojine po zahtevku 17 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje proliferativnih bolezni pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje proliferativnih bolezni omenjenim sesalcem.
    36. Uporaba spojine po zahtevku 17 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje raka pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje raka omenjenim sesalcem.
    -6767
    37. Uporaba spojine po zahtevku 17 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje motenj povezanih z ciklin odvisnimi kinazami pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje motenj povezanih z ciklin odvisnimi kinazami pri sesalcih.
    38. Uporaba spojine po zahtevku 1 za izdelavo zdravila, značilna po tem, da se omenjeno zdravilo uporablja za zdravljenje plešavosti, trombocitopenije, leukopenije ali mukocitisa povzročenih s kemoterapijo pri sesalcih, ki to potrebujejo, z administracijo količine, ki je učinkovita za zdravljenje plešavosti, trombocitopenije, leukopenije ali mukocitisa povzročenih s kemoterapijo omenjenim sesalcem.
SI200020060A 1999-12-15 2000-12-07 N-/5-///5-alkil-2-oksazolil/metil/tio/-2-tiazolil/-karboksamidni inhibitorji ciklodekstrin odvisne kinaze SI20975B (sl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/464,511 US6262096B1 (en) 1997-11-12 1999-12-15 Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US09/616,629 US6214852B1 (en) 1998-10-21 2000-07-26 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
PCT/US2000/033113 WO2001044241A1 (en) 1999-12-15 2000-12-07 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI20975A true SI20975A (sl) 2003-02-28
SI20975B SI20975B (sl) 2006-04-30

Family

ID=27041009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200020060A SI20975B (sl) 1999-12-15 2000-12-07 N-/5-///5-alkil-2-oksazolil/metil/tio/-2-tiazolil/-karboksamidni inhibitorji ciklodekstrin odvisne kinaze

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6214852B1 (sl)
EP (1) EP1240165B1 (sl)
JP (1) JP2003525872A (sl)
KR (1) KR20020067547A (sl)
CN (1) CN1433415A (sl)
AT (1) ATE294800T1 (sl)
AU (1) AU774381B2 (sl)
CA (1) CA2394544A1 (sl)
CO (1) CO5251464A1 (sl)
CZ (1) CZ20022013A3 (sl)
DE (1) DE60019964T2 (sl)
DK (1) DK1240165T3 (sl)
EE (1) EE200200306A (sl)
ES (1) ES2241678T3 (sl)
HU (1) HUP0300974A3 (sl)
PE (1) PE20010932A1 (sl)
PL (1) PL364884A1 (sl)
PT (1) PT1240165E (sl)
SI (1) SI20975B (sl)
TW (1) TWI265930B (sl)
UY (1) UY26480A1 (sl)
WO (1) WO2001044241A1 (sl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6392053B2 (en) * 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6534531B2 (en) * 2000-04-27 2003-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing and treating alopecia induced by chemotherapy or radiotherapy
NZ530524A (en) 2001-07-19 2006-12-22 Pharmacia Italia S Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
EP1724270A3 (en) * 2001-07-19 2007-01-03 Pfizer Italia S.r.l. Phenylacetamido-thiazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
ES2183734B1 (es) * 2001-08-02 2004-06-16 Consejo Sup. Investigaciones Cientificas Derivados de 4-4'-bipiridil-2-2'-bisoxazoles y 4-4'-bipiridil-2-2'-bistiazoles como agentes antineoplasicos.
BR0211626A (pt) * 2001-08-03 2004-08-24 Novo Nordisk As Composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de doenças, distúrbios, sìndromes e condições
CA2455753A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Novo Nordisk A/S Novel 2,4-diaminothiazole derivatives
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
DE10300124A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen
AU2004262369A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-10 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers of cyclin-dependent kinase modulation
US7888504B2 (en) * 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
WO2008049856A2 (en) * 2006-10-25 2008-05-02 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Methods of treating pain using cdk inhibitors
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
SI2760860T1 (sl) * 2011-09-28 2017-04-26 Euro-Celtique S.A. Derivati dušikove gorčice
EP3569598A1 (en) 2011-11-17 2019-11-20 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
US10112927B2 (en) 2012-10-18 2018-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016160617A2 (en) 2015-03-27 2016-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044858A2 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA3040155C (en) 2016-10-11 2024-01-16 Euro-Celtique S.A. Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
CA1201431A (en) 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
TW205041B (sl) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
US5491157A (en) 1993-05-10 1996-02-13 Eastman Kodak Company Method and composition for the prevention, control and amelioration of soilborne fungi and disease caused thereby
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
JPH10510258A (ja) 1994-12-09 1998-10-06 藤沢薬品工業株式会社 セフェム化合物およびその医薬用途
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AUPN801196A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and pharmaceutical use thereof
ES2256968T3 (es) 1997-10-27 2006-07-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 4-aminotiazol, su preparacion y su uso como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents

Also Published As

Publication number Publication date
CO5251464A1 (es) 2003-02-28
EE200200306A (et) 2003-06-16
PL364884A1 (en) 2004-12-27
PE20010932A1 (es) 2001-11-18
CN1433415A (zh) 2003-07-30
DK1240165T3 (da) 2005-08-08
US6214852B1 (en) 2001-04-10
SI20975B (sl) 2006-04-30
ATE294800T1 (de) 2005-05-15
HUP0300974A3 (en) 2009-03-30
DE60019964T2 (de) 2006-04-27
HUP0300974A2 (hu) 2003-08-28
EP1240165B1 (en) 2005-05-04
UY26480A1 (es) 2001-07-31
CZ20022013A3 (cs) 2003-03-12
KR20020067547A (ko) 2002-08-22
PT1240165E (pt) 2005-09-30
AU1950601A (en) 2001-06-25
ES2241678T3 (es) 2005-11-01
DE60019964D1 (en) 2005-06-09
WO2001044241A1 (en) 2001-06-21
JP2003525872A (ja) 2003-09-02
EP1240165A1 (en) 2002-09-18
AU774381B2 (en) 2004-06-24
TWI265930B (en) 2006-11-11
CA2394544A1 (en) 2001-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI20975A (sl) N-/5-///5-alkil-2-oksazolil/metil/tio/-2-tiazolil/-karboksamidni inhibitorji ciklodekstrin odvisne kinaze
US6515004B1 (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
ZA200204349B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.
TWI498115B (zh) 咪唑羰基化合物
SI21099A (sl) N-(5-(((5-alkil-2-oksazolil)metil)tio)-2-tiazolil) karboksamidni inhibitorji ciklin odvisnih kinaz
AU783719B2 (en) N-(5-(((5-alkyl-2-oxazolyl)methyl)thio)-2-thiazolyl)- carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
JP2011026305A (ja) イミダゾールカルボニル化合物を含有する医薬組成物
LT5106B (lt) Nuo ciklinų priklausomų kinazių n-[5-[[[5-alkil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]karboksamido inhibitoriai
ZA200300452B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
OU02 Decision according to article 73(2) ipa 1992, publication of decision on partial fulfilment of the invention and change of patent claims

Effective date: 20060127

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20120810