CN1433416A - 依赖细胞周期蛋白的激酶的n－[5－[[[5－烷基－2－噁唑基]甲基]硫基]－2－噻唑基]甲酰胺抑制剂 - Google Patents

依赖细胞周期蛋白的激酶的n－[5－[[[5－烷基－2－噁唑基]甲基]硫基]－2－噻唑基]甲酰胺抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明介绍式(I)的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐。所述式(I)的化合物是蛋白激酶抑制剂并用于治疗增生性疾病如癌症、炎症和关节炎。它们也可用于治疗早老性痴呆、化疗引起的脱发和心血管疾病。

Description

依赖细胞周期蛋白的激酶的N-[5-[[[5-烷基-2- 噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]甲酰胺抑制剂
                     相关申请
本申请是于1999年12月15日递交的美国专利申请顺序号09/464,511的部分继续申请。
                   本发明概述
本发明涉及式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐其中R是烷基；R1是氢或烷基；X是NR2或CHNR2R3；R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；和n是0、1、2或3。
式I的化合物特别用作有效的蛋白激酶抑制剂并用于治疗增生性疾病例如癌症、炎症和关节炎。它们也可以用于治疗早老性痴呆、化疗引起的脱发和心血管疾病。
                   本发明详述
本发明提供式I的化合物、应用这些化合物的药用组合物以及使用这些化合物的方法。
以下列出了用于描述本发明化合物不同术语的定义。这些定义适用于整个说明书中所使用的、单独或作为大基团的一部分的术语(除非它们在特殊情况下有其它限制)。
术语“烷基”或“alk”表示一价烷(烃)衍生的基团，除了另外定义外，该基团含有1-12个、优选1-6个和更优选1-4个碳原子。烷基是任选取代的直链、支链或环状的饱和烃基团。当取代时，烷基可以在任何适合的连接点上由最多可达4个取代基(如所定义的R4)取代。当所述的烷基被说成由烷基取代时，这种说法通常与“支链烷基”互换使用。典型的未取代的这类基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。典型的取代基可以包括、但不限于一个或更多个以下的基团：卤代基(如F、Cl、Br或I)、卤代烷基(如CCl3或CF3)、烷氧基、烷基硫基、羟基、羧基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基、氨基甲酰基、脲基、脒基(amidinyl)或硫羟基。
环烷基是含有3-15个碳原子、在碳原子之间没有更迭或共振双键的烷基。它可以包括1-4个环。典型的未取代的这类基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。典型的取代基包括一个或更多个以下基团：卤素、烷基、烷氧基、烷基羟基、氨基、硝基、氰基、硫羟基和/或烷基硫基。
本文使用的术语“烷氧基”或“烷基硫基”指如上所定义的、分别通过氧键(-O-)或硫键(-S-)连接的烷基。
本文使用的术语“烷氧基羰基”指通过羰基连接的烷氧基。烷氧基羰基由下式代表：-C(O)OR5，其中R5是直链或支链C1-6烷基。
术语“烷基羰基”指通过羰基连接的烷基。
本文使用的术语“烷基羰基氧基”指通过氧键连接的烷基羰基。
适用于本发明方法和组合物中的式I化合物的药学上可接受的盐包括但不限于与多种有机和无机酸形成的盐，所述酸例如是盐酸、羟基甲磺酸、氢溴酸、氢碘酸、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸，以及许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐和水杨酸盐等。这些盐包括外消旋形式以及对映异构体和非对映异构体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以由碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。
打算包括所有本发明化合物的立体异构体，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。根据本发明的化合物的定义包括所有可能的立体异构体和它们的混合物。尤其包括外消旋形式和具有特定活性的离析的旋光异构体。所述外消旋形式可以通过物理的方法拆分，例如非对映异构体衍生物的分级结晶、分离或结晶，或通过手性柱层析分离。单一的光学异构体可以通过常规方法如与旋光性的酸形成盐，随后结晶由外消旋物得到。
打算包括本发明化合物的所有的构型异构体，无论是混合物还是纯的或基本纯的形式。本发明化合物的定义特别包括环烷基环的顺式和反式异构体。
在本发明的上下文中，本发明化合物的定义包括游离碱、对映异构体、非对映异构体以及药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐的实例包括、但不限于盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。也包括与其它有机和无机酸如羟基甲磺酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐，以及许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。这些盐包括外消旋形式以及对映异构体和非对映异构体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以与碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。
应该理解，式I化合物的溶剂合物(如水合物)也包括在本发明范围内。溶剂化的方法通常为本领域已知的。因此，本发明的化合物可以是游离的或水合物的形式，可以通过以下方案所列举的方法得到。
如在方案1中所示，式I的化合物可通常通过式II的胺与式III的羧酸在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱的存在下反应制备。
                     方案1
Figure A0081890000131
如在方案2中所示，式I的化合物，其中X是NR2和R2是氢，可以通过式II的胺与式IV的羧酸在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和碱存在下反应制备，形成N-保护的式V化合物并用酸将式V的化合物脱保护。
                    方案2
Figure A0081890000141
如在方案3中所示，式I的化合物，其中X是NR2和R2是2，3-二羟基丙基，可以通过其中X是NR2和R2是氢的式I化合物与甘油醛在还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠和醇如甲醇存在下反应制备。
                 方案3
Figure A0081890000151
如在方案4中所示，式I的化合物，其中X是NR2和R2是2-羟基乙基，可以通过其中X是NR2和R2是氢的式I的化合物与式VI的2-(溴代乙氧基)三烷基硅烷反应形成式VII的中间体化合物，并用酸如氢氟酸将式VI的化合物脱保护制备。
                   方案4
Figure A0081890000161
可以如在方案5中所示制备式II的原料胺。式VIII的α-溴酮可以与叠氮化钠在溶剂如二甲基甲酰胺中反应，得到叠氮酮衍生物IX，将其用还原剂如氢在披钯碳催化剂或三苯膦存在下还原，得到氨基酮X。或者，化合物X可以通过式VIII的α-溴酮与六亚甲基四胺在溶剂如丙酮中反应，得到式XI的化合物，将该化合物用酸性介质如盐酸的乙醇溶液水解来制备。式X的化合物可以用试剂如2-氯代乙酰氯酰化，得到式XII的酰胺。用脱水剂如三氯氧化磷在甲苯中将式XII酰胺环化为式XIII的2-氯代甲基噁唑。式XIII的氯代甲基噁唑与硫脲在溶剂如乙醇中反应，得到硫脲衍生物XIV，它可以与5-溴代-2-氨基噻唑在碱如氢氧化钾的醇溶液存在下反应，得到式II的胺。或者，式XIII的氯代甲基噁唑衍生物与5-氰硫基-2-氨基噻唑在还原剂如硼氢化钠存在下反应，得到式II的化合物。
                        方案5
Figure A0081890000171
                   方案5(续)
优选的式I化合物是这样一些化合物，其中R是烷基；R1是氢；X是NR2或CHNR2R3；R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；和n是2。
第一组更优选的本发明的化合物是这样一些式Ia的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐
Figure A0081890000191
其中R2是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。
第二组更优选的本发明的化合物是这样一些式Ib的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐其中R2是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。
第三组更优选的本发明的化合物是这样一些式Ic的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐
Figure A0081890000201
其中R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。
特别用于本发明方法中的式I的化合物包括：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺；1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺；(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺；和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
本发明也包括基于本发明化合物的药理学特性的方法。应该注意到，在描述本发明方法的内容中，本发明化合物或式I化合物指的是游离碱、对映异构体、非对映异构体以及药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐的实例包括、但不限于盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。也包括与其它有机酸和无机酸如羟基甲磺酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸形成的盐，以及许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。这些盐包括外消旋形式以及对映异构体和非对映异构体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以与碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。
根据本发明的化合物具有药理学特性，特别是式I的化合物是蛋白激酶如依赖细胞周期蛋白的激酶(cdks)例如cdc2(cdk1)、cdk2、cdk3、cdk4、cdk5、cdk6、cdk7和cdk8的抑制剂。预期新的式I化合物用于增生性疾病如癌症、炎症、关节炎、早老性痴呆和心血管疾病的疗法中。这些化合物也可以用于治疗局部和系统性真菌感染。
尤其是，式I的化合物用于治疗多种癌症，包括(但不限于)以下癌症：
-癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌；
-淋巴系的造血肿瘤，包括急性淋巴白血病、B-细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
-骨髓系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞白血病和前髓细胞白血病；
-间充质源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和
-其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤和神经胶质瘤。
由于cdks在全身性细胞增殖的调节中的关键作用，所以作为可逆的细胞生长抑制剂的抑制剂可以用于治疗任何以细胞增殖异常为特征的疾病过程例如神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管术后的再狭窄、肥大性疤痕形成、炎性肠道疾病、移植术排斥反应、血管生成和内毒素性休克。
式I的化合物也可以用于治疗早老性痴呆，正如近期发现cdk5涉及Tau蛋白的磷酸化作用(J.Biochem，117，741-749(1995))所提示的。
式I的化合物也可以作为其它蛋白激酶如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl、VEGF和lck的抑制剂，并因此在治疗与其它蛋白激酶有关的疾病中有效。
式I的化合物也诱导或抑制细胞凋亡，一种对于正常发育和体内稳态至关重要的生理细胞死亡过程。细胞凋亡途径的改变成为许多人类疾病的致病原因。式I的化合物，作为细胞凋亡的调节剂将用于治疗许多与细胞凋亡失常有关的人类疾病，包括癌症(特别是，但不限于滤泡性淋巴瘤、伴有p53突变的癌、乳腺、前列腺和卵巢的激素依赖性肿瘤和癌变前的损害如家族性腺瘤样息肉病)、病毒性感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、Sindbis病毒和腺病毒)、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、免疫调节性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性的疾病(包括但不限于早老性痴呆、AIDS-相关的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱性肌肉萎缩和小脑变性)、AIDS、脊髓发育不良综合征、再生障碍性贫血、伴有心肌梗死的局部缺血性损伤、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素-诱发的或酒精诱发的肝疾病、血液疾病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿斯匹林-敏感性鼻窦炎、胰囊性纤维变性、多发性硬化、肾病和癌性痛。
另外，式I的化合物可以用于治疗化疗引起的脱发、化疗引起的血小板减少症、化疗引起的白细胞减少症或mucocitis。在治疗化疗引起的脱发方面，优选以药剂如凝胶、溶液剂、分散剂或糊剂的形式局部使用式I的化合物。
本发明的化合物可以与已知的抗癌疗法如放疗或与细胞生长抑制剂和毒害细胞药联合使用，所述药物包括但不限于微管-稳定剂、微管-破坏剂、烷化剂、抗-代谢药物、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物应答调节剂、生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂、造血生长因子等。
可以与本发明的式I化合物联合使用的抗癌药物的种类包括但不限于蒽环类抗生素药物、长春花药物、丝裂霉素、平阳霉素、细胞毒核苷、紫杉烷、epothilones、discodermolide、蝶啶类药物、diynenes、芳香酶抑制剂和鬼臼毒素。这些类型的具体成员包括例如紫杉醇、docetaxel、7-O-甲硫基甲基紫杉醇(在U.S 5,646,176中公开)、3’-叔-丁基-3’-N-叔-丁氧基羰基-4-脱乙酰基-3’-脱苯基-3’-N-脱苯甲酰基-4-O-甲氧基羰基-紫杉醇(在USSN 60/179,965中公开，于2000年2月3日提交，其作为参考结合在本文中)、C-4甲基甲酸酯紫杉醇(在WO94/14787中公开)、epothilone A、epothilone B、epothilone C、epothiloneD、脱氧epothilone A、脱氧epothilone B、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-4-噻唑基)乙烯基]-4-氮杂-17-氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(在WO 99/02514中公开)、[1S-[1R*，3R*(E)，7R*，10S*，11R*，12R*，16S*]]-3-[2-[2-(氨基甲基)-4-噻唑基]-1-甲基乙烯基]-7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(在USSN09/506,481中公开，于2000年2月17日提交，其作为参考结合在本文中)、多柔比星、去甲柔红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲基叶酸、二氯代-甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、长春西定、长春碱酰胺、环氧长春碱等。其它与本发明化合物联合使用的有效的抗癌药物包括但不限于雌莫司汀、顺铂、卡铂、环磷酰胺、平阳霉素、他莫昔芬、异环磷酰胺、美法仑、六甲三聚氰胺、塞替派、阿糖胞苷、idatrexate、三甲曲沙、达卡巴嗪、L-门冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替堪、阿糖胞苷、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙瑞林、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素、白细胞介素等。另外，本发明的化合物可以与那些在U.S.6,011,029中所公开的法尼基蛋白转移酶抑制剂、抗血管生成剂如制管张素和endostatin、激酶抑制剂如her2特异抗体和p53反式激活的调节剂联合使用。
如果以固定剂量配制，这些组合的产物在以下叙述的剂量范围内使用本发明的化合物及在已批准的剂量范围内使用其它的药用活性剂。当组合制剂不合适时，式I的化合物可以以任何顺序与已知的抗癌药或毒害细胞药序贯使用。
本发明也提供含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。应该注意到，在关于本发明的药用组合物的内容中，本发明的化合物或式I的化合物指游离碱、对映异构体、非对映异构体以及药学上可接受的盐。这些药学上可接受的盐的实例包括但不限于盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。也包括与其它有机酸和无机酸形成的盐，所述酸为如羟基甲磺酸、乙酸、苯磺酸、甲苯磺酸和许多其它的盐如硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐等。这些盐包括外消旋形式以及对映异构体和非对映异构体(例如D-酒石酸盐和L-酒石酸盐)。另外，式I化合物的药学上可接受的盐可以与碱金属如钠、钾和锂；碱土金属如钙和镁；有机碱如二环己基胺、三丁基胺和吡啶等；和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成。
本发明的药用组合物还可以含有一种或更多种药学上可接受的附加成分如明矾、稳定剂、抗菌剂、缓冲剂、着色剂、调味剂等。本发明的化合物和组合物可以口服或胃肠外给予，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部途径给予。
对于口服使用而言，本发明的化合物和组合物可以例如以片剂或胶囊或者以溶液或悬浮液的形式给药。在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药而言，所使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。当口服给药使用含水的悬浮液时，通常加入乳化剂和/或悬浮剂。另外，对于口服的组合物可以加入甜味剂和/或调味剂。作为肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，通常使用活性成分的无菌溶液，并且将所述溶液的pH值适当地调节和缓冲。对于静脉内使用而言，应该控制所述溶质的总浓度，以便使所述制剂等渗。
对于给予人的本发明化合物的日剂量通常由具有处方权的医师根据病人的年龄、体重、给药途径和病人的个体反应以及病人症状的严重性来决定。优选给予人的本发明的式I化合物的量从每天大约0.001mg/kg体重到大约100mg/kg体重，更优选从每天大约0.01mg/kg体重到大约50mg/kg体重，最优选从每天大约0.1mg/kg体重到大约20mg/kg体重。
            cdc2/细胞周期蛋白B1激酶测定
通过监测将32P掺入到组蛋白HI中的过程确定cdc2/细胞周期蛋白B1激酶的活性。所述反应物质由溶于激酶缓冲液(50mM Tris，pH8.0，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.5mM DTT)中的50ng表达GST-cdc2的杆状病毒、75ng表达GST-细胞周期蛋白B1的杆状病毒、1μg组蛋白HI(Boehringer Mannheim)、0.2μCi的32Pγ-ATP和25μM ATP组成。将该反应物质在30℃下孵育30分钟，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％终止反应，并且在冰上孵育20分钟。用Packard Filtermate Universal收集器将反应物质收获到GF/C unifilter板(Packard)上，并将该滤器在Packard TopCount 96-孔液体闪烁计数器上计数(Marshak，D.R.，Vanderberg，M.T.，Bae，Y.S.，Yu，I.J.，J.ofCellular Biochemistry，45，391-400(1991)，作为参考结合在本文中)。
           cdk2/细胞周期蛋白E激酶测定
通过监测将32P掺入到成视网膜细胞瘤蛋白中的过程确定cdk2/细胞周期蛋白E激酶的活性。所述反应物质由溶于激酶缓冲液(50mMHepes，pH8.0，10mM MgCl2，5mM EGTA，2mM DTT)中的2.5ng表达GST-cdk2/细胞周期蛋白E的杆状病毒、500ng细菌产生的GST-成视网膜细胞瘤蛋白(aa 776-928)、0.2μCi32Pγ-ATP和25μM ATP组成。将该反应物质在30℃下孵育30分钟，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％终止反应，并且在冰上孵育20分钟。用Packard Filtermate Universal收集器将反应物质收获到GF/C unifilter板(Packard)上，并将该滤器在Packard TopCount 96-孔液体闪烁计数器上计数。
             cdk4/细胞周期蛋白D1激酶活性
通过监测将32P掺入到成视网膜细胞瘤蛋白中的过程确定cdk4/细胞周期蛋白D1激酶的活性。所述反应物质由溶于激酶缓冲液(50mM Hepes，pH8.0，10mM MgCl2，5mM EGTA，2mM DTT)中的165ng表达为GST-cdk4的杆状病毒、282ng细菌表达为S-tag的细胞周期蛋白D1、500ng细菌产生的GST-成视网膜细胞瘤蛋白(aa 776-928)、0.2μCi32Pγ-ATP和25μM ATP组成。将该反应物质在30℃下孵育1小时，然后通过加入冷的三氯乙酸(TCA)至终浓度为15％终止反应，并且在冰上孵育20分钟。用Packard Filtermate Universal收集器将反应物质收获到GF/C unifilter板(Packard)上，并将该滤器在Packard TopCount 96-孔液体闪烁计数器上计数(Coleman，K.G.，Wautlet，B.S.，Morissey，D.，Mulheron，J.G.，Sedman，S.，Brinkley，P.，Price，S.，Webster，K.R.(1997)Identification of CDK4 Sequencesinvolved in cyclin D，and p16 binding.J.Biol.Chem.272，30：18869-18874，作为参考结合在本文中)。
为了便于进一步理解本发明，提供主要为了说明其细节的下列实施例。不应该认为本发明的范围受限于这些实施例，而本发明的范围包括全部在权利要求书中所定义的主题内容。
                     实施例1N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺的制备
Figure A0081890000271
A.溴化N-(3，3-二甲基-2-丁酮基)六亚甲基四铵
Figure A0081890000272
将溴代频哪酮(179.05g，1mol，1当量)与六亚甲基四胺(154.21g，1.1mol，1.1当量)在2L丙酮中混合。将该反应混合物在N2、室温下搅拌26小时。过滤得到的淤浆。将滤饼用乙醚(3×50mL)洗涤并在真空中、50℃下干燥过夜，得到含有7％六亚甲基四胺的溴化N-(3，3-二甲基-2-丁酮基)六亚甲基四铵330g(100％)。HPLC R.T.＝0.17min(Phenomenex 5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。B.1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮盐酸盐
Figure A0081890000281
将溴化N-(3，3-二甲基-2-丁酮基)六亚甲基四铵(400g，1.254mol，1当量)与12N HCl水溶液(439mL，5.26mol，4.2当量)在2L乙醇中混合。将该反应混合物在75℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤所得到的淤浆。将滤液在真空下浓缩并加入异丙醇。将该溶液再过滤。加入1.2L乙醚使所需物质从溶液中沉淀。将该物质滤出，用乙醚(2×300mL)洗涤并在真空中、50℃下干燥过夜，得到1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮盐酸盐184.1g(97％)。C.N-氯代乙酰基-1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮
在N2、-5℃下，将1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮盐酸盐(130.96g，0.8637mol，1当量)溶于3.025L CH2Cl2中。加入三乙胺(301mL，2.16mol，2.5当量)，随后加入溶于175mL CH2Cl2中的氯代乙酰氯(75.7mL，0.450mol，1.1当量)。将得到的淤浆在-5℃到-10℃下搅拌2小时。加入水(1.575L)，随后加入175mL浓HCl。将有机相再一次用1.75L、10％HCl水溶液洗涤，然后用500mL水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到N-氯代乙酰基-1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮155.26g(93.8％)，HPLC R.T.＝2.27min(Phenomenex 5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。D.5-叔-丁基-2-氯代甲基噁唑
在N2下，将N-氯代乙酰基-1-氨基-3，3-二甲基-2-丁酮(180.13g，0.9398mol，1当量)与磷酰氯(262mL，2.8109mol，3当量)混合。将该反应混合物在105℃下加热1小时。将该混合物冷却至室温，然后用1.3kg的冰猝灭。将含水相用乙酸乙酯(1L，然后2×500mL)萃取。将有机萃取液用饱和NaHCO3水溶液(4×1L)洗涤(用乙酸乙酯反萃取洗液数次)。合并有机相，用饱和NaHCO3水溶液(500mL)洗涤，随后用饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到棕色油状物。将该粗制产物在高真空、100℃下蒸馏，得到5-叔-丁基-2-氯代甲基噁唑155.92g(96％)。HPLC R.T.＝3.62min(Phenomenex 5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
另外一种使用Burgess’试剂的替代方法：
作为一种替代方法，可以通过合适的氯代酰胺与2当量的Burgess’盐在四氢呋喃中反应，制备5-叔-丁基-2-氯代甲基噁唑。E.5-叔-丁基-2-(5-硫脲甲基)噁唑
在N2下，将5-叔-丁基-2-氯代甲基噁唑(1.77g，10.2mmol，1.02当量)与硫脲(0.76g，9.98mmol，1当量)在10mL无水乙醇中混合。将该反应混合物在回流下加热1.5小时。将该混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将得到的粗制产物用叔-丁基甲基醚研磨，得到5-叔-丁基-2-(5-硫脲甲基)噁唑2.32g(93％)。HPLC R.T.＝2.05min(Phenomenex5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。1H NMR(d-DMSO)：δ9.48(s，3H)，6.85(s，1H)，4.73(s，2H)，1.24(s，9H)。F.2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑
将5-叔-丁基-2-(5-硫脲甲基)噁唑(1.25g，5mmol，1当量)加入到NaOH(3.0g，75mmol，15当量)、水(10mL)、甲苯(10mL)和硫酸四丁基铵(50mg，0.086mmol，0.017当量)的混合物中。加入5-溴代-2-氨基噻唑氢溴酸盐(1.70g，5mmol，1当量)，然后将该反应混合物在室温下搅拌14.5小时。将该混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用水(4×10mL)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑1.1g(82％)。HPLC 86.3％在2.75min(Phenomenex 5μm C18柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。1H NMR(CDCl3)：δ6.97(s，1H)，6.59(s，1H)，5.40(br s，2H)，3.89(s，2H)，1.27(s，9H)。G.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.8g，72mmol，2当量)加入到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(9.6g，35.6mmol，1当量)、N-叔-丁氧基羰基4-哌啶甲酸(12.6g，55mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(2g，16mmol，0.45当量)、N，N-二甲基甲酰胺(36mL)和CH2Cl2(100mL)的混合物中。随着在室温下搅拌3.5小时，澄清的反应混合物变混浊。加入水(300mL)和乙酸乙酯(200mL)并滤出产生的沉淀物。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液经MgSO4干燥并在真空下浓缩，得到黄色固体，将该固体与所述沉淀物合并。将该固体在乙醇、丙酮和水的混合物中煮沸20分钟。将固体滤出，用乙醇/水混合物洗涤并干燥，得到BOC-偶联的中间体(16.6g)为白色固体。将溶于200mL氯仿中的磁力搅拌的BOC-偶联中间体(20.2g)的悬浮液加热至均匀，然后在55℃下加入4N HCl的二噁烷(31mL)溶液。放出气体并在几分钟内形成沉淀物。7小时后，HPLC指示反应完成了大约2/3。加入附加量的4N HCl的二噁烷溶液(10mL)并将反应混合物在60℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。加入第三份(10mL)的4N HCl的二噁烷溶液，将该反应混合物在45℃下搅拌6小时。将得到的重质悬浮液在室温下搅拌过夜，然后在冰浴中冷却并加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。在加入过程中气体放出。该重质悬浮液变为均匀的，然后形成轻质悬浮液。将该轻质悬浮液用6g固体碳酸钠处理，在60℃下加热20分钟并用氯仿(100mL)稀释。分离水相并用氯仿(2×100mL)萃取。合并有机物，用盐水(100mL)洗涤，干燥(碳酸钠和硫酸钠)并在真空下浓缩，得到黄色固体。将该黄色固体溶于95％的温乙醇(200mL)中，用水(200mL)稀释，加热直至均匀并在冰箱中冷却过夜。收集得到的固体，用1∶1乙醇/水洗涤并在50℃下、真空中干燥过夜，得到N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，为白色固体(13.3g，mp171-173℃)。LC/MS：381[M+H]+；HPLC：HI＞99％在3.12min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                      实施例2(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺的制备
Figure A0081890000321
A.(±)-N-叔-丁氧基羰基-3-哌啶甲酸
Figure A0081890000322
将3-哌啶甲酸(1.3g，10mmol，1当量)与10mL二噁烷、2mL乙腈、10mL水和10mL 1N NaOH水溶液(1当量)混合。加入二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol，1.5当量)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在真空下浓缩以除去有机溶剂并加入10％柠檬酸水溶液。将该混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，通过硅胶过滤并在真空下浓缩。将粗制产物从乙酸乙酯和己烷中重结晶，得到(±)-N-叔-丁氧基羰基-3-哌啶甲酸为白色固体2.2g(96％)。B.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔-丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺
Figure A0081890000331
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(383mg，2mmol，2当量)加入到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(270mg，1mmol，1当量)、N-叔-丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(344mg，1.5mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(61mg，0.5mmol，0.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和CH2Cl2(6mL)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1.3小时。加入三乙胺(0.28ml，2mmol，2当量)，将反应混合物搅拌1小时。加入附加量的N-叔-丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(340mg)、三乙胺(0.28mL)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(380mg)。1小时后没有观察到进一步的变化。加入附加量的4-(二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基甲酰胺、三乙胺和原料酸并将该反应物在室温下搅拌过夜。将得到的黑色溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释并用CH2Cl2萃取。将有机萃取液干燥，在真空下浓缩并在硅胶上经快速层析纯化，用梯度50-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔-丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺397mg(83％)，为黄色玻璃状固体。C.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺
Figure A0081890000341
将(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔-丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺(355mg，0.74mmol，1当量)溶于3mL CH2Cl2中。加入三氟乙酸(3mL)并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将该反应混合物在真空下浓缩并用饱和NaHCO3水溶液中和。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液经Na2SO4干燥，在真空下浓缩并从乙酸乙酯中重结晶，得到(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺142mg(50％)，为白色固体。MS：381[M+H]+；HPLC：100％在3.15min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                    实施例3(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺的制备
将N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(66mg，0.17mmol，1当量)与甘油醛(69mg，0.77mmol，4.5当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.77mmol，4.5当量)和1，2-二氯乙烷(4mL)混合。将得到的悬浮液在室温下搅拌4小时。加入甲醇(1mL)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜，在真空下浓缩并经制备性HPLC纯化，得到(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺69mg(59％)，为白色固体。MS：455[M+H]+；HPLC：100％在3.06min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                     实施例4N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺的制备A.1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯
Figure A0081890000361
将4-哌啶甲酸乙酯(3.2g，20mmol，1当量)与丙酮(5.8g，100mmol，5当量)、三乙酰氧基硼氢化钠(10.5g，50mmol，2.5当量)和1，2-二氯乙烷(200mL)混合。将该反应混合物在室温下搅拌72小时。加入饱和NaHCO3水溶液并将该混合物用CH2Cl2萃取。将有机萃取液干燥，经硅胶垫过滤并在真空下浓缩，得到1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯3.72g(93％)为无色液体。B.1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸
将1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸乙酯(3.6g，18mmol，1当量)与溶于70mL水和44mL乙醇混合物中的氢氧化钡八水合物(10.4g，33mmol，1.8当量)混合。将该混合物在60℃下加热1.3小时。将该反应混合物在真空下浓缩并用70mL水稀释。分次加入碳酸铵(6.9g，87mmol，4.8当量)并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，浓缩并冻干，得到1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸3.1g(100％)，为白色固体。C.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g，5.2mmol，2当量)加入到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(0.7g，2.6mmol，1当量)、1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酸(0.78g，3.9mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol，0.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)和CH2Cl2(7.8mL)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用30mL水稀释并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将该有机萃取液用Na2SO4干燥，在真空下浓缩并在硅胶上经快速层析纯化，用5-10％梯度的三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱。将所得产物自乙醇和水中重结晶，得到N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺0.93g(85％)，为黄色固体。MS：423[M+H]+；HPLC：100％在3.15min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                      实施例51-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺的制备
Figure A0081890000381
A.1-环丙基-4-哌啶甲酸
Figure A0081890000382
将4-哌啶甲酸乙酯(1.57g，10mmol，1当量)与溶于100mL甲醇中的((1-乙氧基环丙基)氧基)三甲基硅烷(8.7g，50mmol，5当量)混合。加入乙酸(5.7mL，100mmol，10当量)和分子筛。在室温下30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5g，40mmol，4当量)并将该反应混合物在65℃下加热过夜。将该反应混合物冷却并加入Na2CO3(20g)。将该混合物在室温下搅拌2小时并通过硅藻土过滤。将所述硅藻土用甲醇洗涤。将滤液合并并在真空下浓缩，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液干燥，经硅胶垫过滤并在真空下浓缩，得到无色液体2.4g。将该物质与氢氧化钡八水合物(5.7g，18mmol，1.8当量)在38mL水与24mL乙醇的混合物中混合。将该混合物在60℃下加热1小时。将反应混合物在真空下浓缩并用38mL水稀释。分次加入碳酸铵(3.8g)并将该反应物在室温下搅拌2小时。将该混合物通过硅藻土过滤并用水洗涤。将滤液用乙酸乙酯洗涤。将含水相浓缩得到1-环丙基-4-哌啶甲酸1.56g(92％)，为吸湿性的白色固体。B.1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A0081890000391
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g，5.2mmol，2当量)加入到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(0.7g，2.6mmol，1当量)、1-环丙基-4-哌啶甲酸(0.77g，3.9mmol，1.5当量)、4-(二甲基氨基)吡啶(0.16g，1.3mmol，0.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(2.6mL)和CH2Cl2(7.8mL)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(2×70mL)萃取。将合并的有机萃取液经无水硫酸钠干燥，在真空下浓缩并在硅胶上经快速层析纯化，用0-10％梯度的三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱。将该物质从乙酸乙酯和己烷中结晶，得到1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺0.7g(65％)，为白色结晶。MS：421[M+H]+；HPLC：100％在3.13min(YMC S5ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                      实施例6N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺的制备
Figure A0081890000401
A.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺
将N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑]-4-哌啶甲酰胺(1.4g，3.68mmol，1当量)溶于30mL N，N-二甲基甲酰胺和100mL四氢呋喃中。加入2-(溴代乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(0.79mL，3.68mmol，1当量)和NaHCO3并将该反应混合物在50℃下搅拌23小时。加入附加量的2-(溴代乙氧基)-叔-丁基二甲基硅烷(0.9mL)，将该反应混合物在50℃下搅拌22小时，冷却，在真空下浓缩并用水(25mL)稀释。将得到的含水混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，在真空下浓缩并在硅胶上经快速层析纯化，用0-5％梯度的三乙胺的乙酸乙酯溶液洗脱，得到N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺1.7g(84％)，为黄色固体。MS：539[M+H]+；HPLC：98％在4.01min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。B.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺
将N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-二甲基-叔-丁基甲硅烷基氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺(1.45g，2.7mmol，1当量)溶于100mL乙腈中并与HF水溶液(48％，2.5mL)混合。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。加入附加量2.5mL HF水溶液并将该反应混合物搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)。加入附加量的NaHCO3固体使所述混合物碱化。将该混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机萃取液用Na2SO4干燥，通过硅胶垫过滤并在真空下浓缩。将得到的白色固体从乙醇和水中结晶，得到N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺1.6g(59％)，为白色固体。MS：425[M+H]+；HPLC：100％在3.05min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                      实施例7(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备
Figure A0081890000412
A.(R)-和(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-(N-叔-丁氧基羰基)-3-哌啶甲酰胺
将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.8g，20mmol，2当量)加入到2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑(2.7g，10mmol，1当量)、N-叔-丁氧基羰基-3-哌啶甲酸(3.4g，1.5mmol，1.5当量)、N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和CH2Cl2(30mL)的混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌4小时。将得到的黑色溶液在真空下浓缩，用水(90mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL，然后2×75mL)萃取。将有机萃取液经Na2CO3干燥，在真空下浓缩并在硅胶上经快速层析纯化，用50-100％梯度的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到黄色固体3.8g(79％)。将对映异构体经手性HPLC(Chiral Pak AD 5×50cm 20μ，经10％(0.1％三乙胺的异丙醇溶液)的己烷溶液洗脱；45mL/min，在254nm处检测，在5mL异丙醇中负载300mg)分离，得到两种光学纯异构体中的每一种：R异构体1.65g，S异构体1.65g。B.(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐
将部分A的(R)异构体(1.65g，3.43mmol，1当量)溶于10mLCH2Cl2中。加入三氟乙酸(6mL)并将该混合物在室温下搅拌数小时。将该反应混合物在真空下浓缩并用饱和NaHCO3水溶液中和。将得到的混合物与乙酸乙酯一起搅拌1小时。将有机萃取液用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到黄色固体。将该固体溶于甲醇中并加入1当量的1N HCl水溶液。将得到的溶液冻干，得到(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐1g(77％)，为黄色固体。MS：381[M+H]+；HPLC：100％在3.14min(YMCS5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                       实施例8(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐的制备
Figure A0081890000432
将实施例7部分A的(S)异构体(1.65g，3.43mmol，1当量)溶于10mL CH2Cl2中。加入三氟乙酸(6mL)并将该混合物在室温下搅拌数小时。将该反应物在真空下浓缩并用饱和NaHCO3水溶液中和。将得到的混合物与乙酸乙酯一起搅拌1小时。将有机萃取液用Na2SO4干燥并在真空下浓缩得到黄色固体。将该固体溶于甲醇中并加入1当量1N HCl水溶液。将得到的溶液冻干，得到(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺盐酸盐0.918g(70％)，为黄色固体。MS：381[M+H]+；HPLC：100％在3.15min(YMCS5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                      实施例9顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐的制备
Figure A0081890000441
A.4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸
在室温下，向4-氨基环己烷甲酸2.86g(20mmol)的40mL 0.5MNaOH水溶液、20mL二噁烷和4mL乙腈的溶液中加入总量为6.5g(30mmol)的tBoc酐。20小时后，加入100mL乙酸乙酯和100mL 10％柠檬酸水溶液。分离形成的含水层并用三份各50mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，干燥(硫酸钠)并在真空下浓缩，得到粗制的4-(叔-丁氧基羰基氨基)环己烷甲酸6.0g(125％)，为无色油状物，其放置时固化。B.4-(叔-丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺
在室温下，向5g粗制的4-(叔-丁氧基羰基氨基)-环己烷甲酸和3.50g(13mmol)的2-氨基-5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]噻唑的13mL N，N-二甲基甲酰胺和36mL二氯甲烷的溶液中加入5.0g(26mmol)的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。将该反应混合物搅拌过夜并用100mL水稀释。分离含水层并用两份各150mL乙酸乙酯萃取。干燥(硫酸钠)合并的有机层，然后通过硅胶垫过滤。在真空下浓缩滤液得到橙色固体。将该粗制产物重结晶(95％乙醇)得到4-(叔-丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺，为黄色固体。将母液在真空下浓缩又得到4-(叔-丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺，为棕色固体。C.顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐
在室温下，向悬浮在15mL二氯甲烷中的4-(叔-丁氧基羰基氨基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺(来自部分B的母液)的悬浮液中加入5mL三氟乙酸。将该反应混合物搅拌2小时，然后在真空下浓缩以除去挥发物。将残余物用水稀释，用NaOH水溶液碱化，然后将得到的水溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)，得到粗制顺式/反式产物。将该粗制产物经快速层析(Merck硅胶，25×3cm，1∶9异丙胺/乙酸乙酯，然后1∶2∶7甲醇/异丙胺/乙酸乙酯)纯化，得到0.74g顺式异构体为黄色固体和0.50g反式异构体为棕色固体。将顺式异构体溶于甲醇中，然后加入0.34mL 5N HCl水溶液。将该溶液在真空下浓缩，用乙醚洗涤，用水稀释并冻干，得到0.80g顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐，为黄色固体。MS：395[M+H]+；HPLC-HI：98％在3.17min(YMC S5ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。将反式异构体溶于甲醇中，然后加入0.24mL 5N HCl水溶液。将该溶液在真空下浓缩，用乙醚洗涤，用水稀释并冻干，得到0.54g反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺盐酸盐，为橙色固体。MS：395[M+H]+；HPLC-HI：96％在3.22min(YMC S5 ODS柱4.6×50mm，含有0.2％磷酸的10-90％含水甲醇，用4分钟，4mL/min，在220nm处检测)。
                     实施例10N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0081890000471
向在冰浴中冷却的40mL无水EtOH溶液中滴加入乙酰氯(0.28mL，3.9mmol)。用30分钟将该反应混合物加热至室温，然后在搅拌下一次性加入N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.50g，3.94mmol，1当量)，得到粘稠的淤浆。加入水(大约4mL)直至均匀，然后在真空下浓缩，得到粗制浅黄色固体。将该粗制物质重结晶(EtOH水溶液)，得到标题化合物(70％)为白色固体，mp256-258℃。对于C17H24N4O2S2.HCl的分析计算值C，48.96；H，6.04；N，13.43；S，15.38；Cl，8.50。实测值：C，48.69；H，5.99；N，13.24；S，15.27；Cl，8.31。
                        实施例11N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，一氢溴酸盐
Figure A0081890000481
向1M HBr的EtOH溶液(0.5mL)中加入N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(190mg，0.5mmol，1当量)，然后冷却至-40℃过夜。用布氏漏斗收集形成的固体沉淀，用无水EtOH洗涤，然后在真空、100℃下干燥，得到标题化合物(72％)，为细的白色粉末，mp235-237℃。对于C17H24N4O2S2.HBr的分析计算值C，44.24；H，5.46；N，12.14；S，13.89；Br，17.31。实测值：C，44.16；H，5.40；N，12.12；S，13.91；Br，17.70。
                          实施例12N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-L-酒石酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.75g，4.6mmol)的无水EtOH(70mL)温的溶液中加入L-酒石酸(345mg，2.3mmol，0.5当量)的无水EtOH(5mL)溶液。数分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温下放置4小时，然后用布氏漏斗收集固体沉淀，用无水EtOH洗涤并在真空、85℃下干燥24小时，得到标题化合物(94％)，为浅黄色结晶，mp234-236℃。对于C17H24N4O2S2.0.5-L-酒石酸的分析计算值C，50.09；H，5.97；N，12.29；S，14.07。实测值：C，49.85；H，5.90；N，12.12；S，13.75。
                       实施例13N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-D-酒石酸盐
Figure A0081890000491
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.00g，2.63mmol)的无水EtOH(40mL)温的溶液中加入D-酒石酸(198mg，1.32mmol，0.5当量)的无水EtOH溶液(4mL)。数分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温下放置18小时，然后用布氏漏斗收集固体沉淀，用无水EtOH洗涤并在真空、65℃下干燥6小时，得到标题化合物(73％)，为白色固体，mp232-233℃。对于C17H24N4O2S2.0.5-D-酒石酸的分析计算值C，50.09；H，5.97；N，12.29；S，14.07。实测值：C，49.75；H，5.81；N，12.04；S，13.37。
                      实施例14N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-富马酸盐
Figure A0081890000501
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(1.75g，4.6mmol)的无水EtOH(100mL)温的溶液中加入富马酸(276mg，2.3mmol，0.5当量)的无水EtOH溶液(5mL)。10分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温下放置2小时，然后在5℃下放置16小时。用布氏漏斗收集所形成的固体沉淀，用无水EtOH洗涤并在真空、65℃下干燥24小时，得到标题化合物(84％)，为白色固体，mp206-207℃。对于C17H24N4O2S2.0.5-富马酸的分析计算值：C，52.04；H，5.98；N，12.77；S，14.62。实测值：C，51.74；H，5.76；N，12.57；S，14.19。
重结晶(95％EtOH水溶液)得到含有1mol EtOH的标题化合物(83％)，为大的无色结晶，mp212-214℃。对于C17H24N4O2S2.0.5-富马酸.EtOH的分析计算值：C，52.05；H，6.66；N，11.56；S，13.23。实测值：C，52.03；H，6.06；N，11.50；S，12.99。
                      实施例15N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-琥珀酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(50mg，0.13mmol)的无水EtOH(2mL)温的溶液中加入琥珀酸(7.7mg，0.065mmol，0.5当量)的无水EtOH溶液(0.25mL)。10分钟后开始形成沉淀。将该混合物在室温下放置1小时，然后用布氏漏斗收集沉淀，用无水EtOH洗涤并在真空、100℃下干燥24小时，得到标题化合物(70％)，为白色固体，mp190-192℃。对于C17H24N4O2S2.0.5-琥珀酸.0.46H2O的分析计算值：C，50.96；H，6.28；N，12.51；S，14.32。实测值：C，50.96；H，6.20；N，12.49；S，14.23。
                       实施例16N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-硫酸盐
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(50mg，0.13mmol)的无水EtOH(2mL)温的溶液中加入1M硫酸水溶液(0.065mL，0.065mmol，0.5当量)。几乎立即形成沉淀。将该混合物冷却至5℃2小时，然后用布氏漏斗收集沉淀物，用无水EtOH洗涤并在真空、100℃下干燥24小时，得到标题化合物(79％)，为白色固体，mp256-258℃。对于C17H24N4O2S2.0.5H2SO4.0.68H2O的分析计算值：C，46.22；H，6.01；N，12.68；S，18.14。实测值：C，46.21；H，5.95；N，12.71；S，18.23。
                         实施例17N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-柠檬酸盐
Figure A0081890000521
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(50mg，0.13mmol)的无水EtOH(2mL)温的溶液中加入柠檬酸(8.3mg，0.043mmol，0.33当量)溶液。将该溶液冷却至5℃18小时，然后用布氏漏斗收集所形成的沉淀物，用无水EtOH洗涤并在真空、100℃下干燥24小时，得到标题化合物(68％)，为白色固体，mp214-216℃。对于C17H24N4O2S2.0.5柠檬酸.0.10 H2O的分析计算值：C，50.21；H，5.94；N，11.71；S，13.40。实测值：C，50.21；H，6.01；N，11.83；S，13.44。
                    实施例18N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，甲磺酸盐
Figure A0081890000531
向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(100mg，0.26mmol)的异丙醇(0.75mL)中的淤浆中加入甲磺酸(0.017mL，0.26mmol，1当量)。将该淤浆加热至70℃得到澄清溶液，然后加入甲基叔-丁基醚(1.5mL)。15分钟内形成沉淀。将得到的混合物在55℃下搅拌2小时，在室温下搅拌14小时。经过滤收集所形成的沉淀，然后在真空、50℃下干燥14小时，得到标题化合物(85％)，为无色粉末，mp105℃。对于C17H24N4O2S2.MSA.H2O的分析计算值：C，43.70；H，6.11；N，11.32；S，19.44。实测值：C，43.53；H，6.14；N，11.15；S，19.15。
                         实施例19N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺，0.5-D，L-苹果酸盐
在70℃下，向N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺(100mg，0.26mmol)的异丙醇(0.80mL)溶液中缓慢加入D，L-苹果酸(35mg，0.13mmol，0.5当量)的异丙醇(0.3mL)溶液。立即形成沉淀。将得到的混合物在55℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌14小时。经过滤收集所形成的沉淀，然后在真空、50℃下干燥14小时，得到标题化合物(75％)，为无色粉末，mp216℃。对于C17H24N4O2S2.0.5-C4H6O5.H2O的分析计算值：C，50.98；H，6.08；N，12.51；S，14.32。实测值：C，50.55；H，6.17；N，12.29；S，14.05。

Claims (59)

1.一种式I的化合物及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐
Figure A0081890000021
其中R是烷基；R1是氢或烷基；X是NR2或CHNR2R3；R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基、环烷基或取代的环烷基；和n是0、1、2或3。
2.权利要求1的化合物，其中R是烷基；R1是氢；X是NR2或CHNR2R3；R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基或环烷基；和n是2。
3.权利要求1的式Ia的化合物
Figure A0081890000022
及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，其中R2是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。
4.权利要求1的式Ib的化合物
Figure A0081890000031
及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，其中R2是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。
5.权利要求1的式Ic的化合物
Figure A0081890000032
及其对映异构体、非对映异构体和药学上可接受的盐，其中R2和R3各独立是氢、烷基、取代的烷基或环烷基。
6.权利要求1的化合物，它选自：N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；(±)-1-(2，3-二羟基丙基)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(1-甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺；1-环丙基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺；N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-1-(2-羟基乙基)-4-哌啶甲酰胺；(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺；顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺；和反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺；及其药学上可接受的盐。
7.N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-4-哌啶甲酰胺和其药学上可接受的盐。
8.(±)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺和其药学上可接受的盐。
9.(R)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺和其药学上可接受的盐。
10.(S)-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]-3-哌啶甲酰胺和其药学上可接受的盐。
11.顺式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺和其药学上可接受的盐。
12.反式-4-氨基-N-[5-[[[5-(1，1-二甲基乙基)-2-噁唑基]甲基]硫基]-2-噻唑基]环己基甲酰胺和其药学上可接受的盐。
13.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物及与其混合的药学上可接受的载体和以固定剂量配制的抗癌药。
15.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物及与其混合的药学上可接受的载体和以固定剂量配制的p53反式激活调节剂。
16.一种用于调节细胞凋亡的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效调节细胞凋亡量的权利要求1的化合物。
17.一种用于抑制蛋白激酶的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制蛋白激酶量的权利要求1的化合物。
18.一种用于抑制依赖细胞周期蛋白的激酶的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制依赖细胞周期蛋白的激酶量的权利要求1的化合物。
19.一种用于抑制cdc2(cdk1)的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdc2量的权利要求1的化合物。
20.一种用于抑制cdk2的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk2量的权利要求1的化合物。
21.一种用于抑制cdk3的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk3量的权利要求1的化合物。
22.一种用于抑制cdk4的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk4量的权利要求1的化合物。
23.一种用于抑制cdk5的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk5量的权利要求1的化合物。
24.一种用于抑制cdk6的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk6量的权利要求1的化合物。
25.一种用于抑制cdk7的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk7量的权利要求1的化合物。
26.一种用于抑制cdk8的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物有效抑制cdk8量的权利要求1的化合物。
27.一种治疗增生性疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求13的组合物。
28.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求13的组合物。
29.一种治疗炎症、炎性肠疾病或移植排斥的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求13的组合物。
30.一种治疗关节炎的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求13的组合物。
31.一种治疗增生性疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求14的组合物。
32.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求14的组合物。
33.一种治疗增生性疾病的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求15的组合物。
34.一种治疗癌症的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求15的组合物。
35.一种治疗与依赖细胞周期蛋白的激酶有关的疾病的方法，该方法包括给予需要其的受治疗者有效量的至少一种权利要求1的化合物。
36.一种治疗化疗引起的脱发、化疗引起的血小板减少症、化疗引起的白细胞减少症或mucocitis的方法，该方法包括给予需要其的哺乳类动物治疗有效量的权利要求1的化合物。
37.权利要求1的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
38.权利要求2的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
39.权利要求3的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
40.权利要求4的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
41.权利要求5的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
42.权利要求6的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
43.权利要求7的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
44.权利要求8的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
45.权利要求9的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
46.权利要求10的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
47.权利要求11的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
48.权利要求12的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
49.权利要求13的药用组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
50.权利要求14的药用组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
51.权利要求15的药用组合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
52.权利要求17的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
53.权利要求18的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
54.权利要求20的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
55.权利要求27的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
56.权利要求28的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
57.权利要求31的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
58.权利要求32的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
59.权利要求36的方法，其中所述化合物的所述药学上可接受的盐选自盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、三氟乙酸盐和盐酸盐的混合物、酒石酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、溴酸盐和碘酸盐。
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