NO323726B1 - N-(5-((5-alkyl-2-oksazolyl)metyl)tio)-2-tiazolyl)-karboksamid-inhibitorer av cyclin avhengige kinaser, samt anvendelse derav og farmasoytisk preparat. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører N-(5-((5-alkyl-2-oksazolyl)metyl)tio)-2-tiazolyl)-karboksamid-inhibitorer av cyklin avhengige kinaser, samt anvendelse derav og farmasøytisk preparat.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelser med formel I

og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvor Rer Ci-C6alkyl;

Ri er hydrogen eller d-C6alkyl;

XerNR2ellerCHNR2R2;

R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, Ci-C6alkyl, Ci-C6alkyl substituert med en d-Cealkylgruppe, halogen, halogen Ci-C6atkyl, alkoksy, Ci-Cealkyltio,

hydroksy, karboksy, CrC6alkylkarbonyl, CrC6alkyloksykarbonyl, Cr C6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol;

Ci-Cesykloalky! eller CrC6sykloalkyl substituert med halogen, Ci-Cgalkyl,

alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio; og n er 0,1,2 eller 3.

Forbindelser med formel I er spesielt nyttige som potente, protein kinase inhibitorer og er nyttige for behandling av proliferative sykdommer, for eksempel, cancer, inflammasjon og artritt. De kan også være nyttige for behandling av Alzheimers sykdom, kjemoterapi-indusert alopecia, og kardiovaskulær sykdom.

Nedenfor er det angitt definisjoner av forskjellige betegnelser. Disse

definisjonene gjelder for betegnelser som de blir anvendt i beskrivelsen (dersom de ikke på annen måte er begrenset i spesifikke tilfeller) enten individuelt eller som del av en større gruppe.

Betegnelsen "alkyl" eller "alk" refererer til en monovalent alkan (hydrokarbon) avledet rest inneholdende fra 1 til 12, fortrinnsvis 1 til 6, og mer foretrukket 1 til 4 karbonatomer dersom ikke annet er angitt. En alkylgruppe er en eventuell substituert lineær, forgrenet eller syklisk mettet hydrokarbongruppe. Når den er substituert kan alkylgruppene være substituert med opptil 4 substituentgrupper, R4 som definert, ved et hvilket som helst tilgjengelig koblingspunkt. Når alkylgruppen er angitt å være substituert med en alkylgruppe blir dette anvendt om hverandre med "forgrenet alkylgruppe". Eksempler på usubstituerte slike grupper innbefatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, 4,4-dimetylpentyl, oktyl, 2,2,4-trimetylpentyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl og lignende. Eksempler på substttuenter kan innbefatte, men er ikke begrenset til, en eller flere av følgende grupper: halogen (så som F, Cl, Br eller I), halogenalkyl (så som CCI3 eller CF3), alkoksy, alkyltio, hydroksy, karboksy, alkylkarbonyl, alkyloksykarbonyl, alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyt eller tiol.

Cykloalkyl er en form for alkyl inneholdende fra 3 til 15 karbonatomer, uten alternerende eller resonerende dobbeltbindinger mellom karbonatomene. De kan inneholde fra 1 til 4 ringer. Eksempler på usubstituerte slike grupper innbefatter syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, osv. Eksempler på substituenter innbefatter en eller flere av følgende grupper: halogen, alkyl,. alkoksy, alkyl, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

Betegnelsene "alkoksy" eller "alkyltio" som anvendt heri, angir en alkylgruppe som beskrevet ovenfor bundet gjennom en oksygenbinding (-0-) eller en svovelbinding (-S-).

Betegnelsen "alkyloksykarbonyl", som anvendt heri, angir en alkoksygruppe bundet gjennom en karbonylgruppe. En alkoksykarbonylrest er representert ved formelen: -C(0)OR5 hvor R5 er en lineær eller forgrenet Ci.6alkylgruppe.

Betegnelsen "alkylkarbonyl" refererer til en alkylgruppe bundet gjennom en karbonvlqruppe.

Betegnelsen "alkylkarbonyloksy" som anvendt heri, angir en alkylkarbonyigruppe som er bundet gjennom en oksygenbindihg.

Farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I som er egnede for anvendelse i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter salter valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter. Disse saltene innbefatter racemiske former samt enantiomerer, og diastereomerer (så som for eksempel D-tartrat og L-tartrat salter). I tillegg kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formel I bli dannet med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium; jordalkaliske metaller så som kalsium og magnesium; organiske baser så som disykloheksylamin, tributylamin og pyridiner, og lignende; og aminosyrer så som arginin, lysin og lignende.

Farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter videre salter valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter..

Alle stereoisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kommer i betraktning, enten i samblanding eller i ren eller vesentlig ren form. Definisjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer og blandinger derav. Det omfatter spesielt racemiske former og isolerte optiske isomerer som har spesifisert aktivitet. Racemiske former kan bli oppløst ved fysiske metoder, så som for eksempel fraksjonen krystallisering, separering eller krystallisasjon av diastereomere derivater eller separasjon ved chiral kolonnekromatografi. Individuelle optiske isomerer kan bli oppnådd fra racematene ved konvensjonelle metoder, så som for eksempel saltdannelse med en optisk aktiv syre etterfulgt av krystallisering.

Alle konfigurasjonsisomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kommer i betraktning, enten i samblanding eller i ren eller vesentlig ren form. Definisjonen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter spesielt både cis og transisomerer og sykloalkylringer.

I foreliggende oppfinnelse innbefatter definisjonen av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fri base, enantiomerer, diastereomerer samt farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, hydroklorid, dihydrokiorid, sulfat, trifluoracetat, blanding av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter. Også innbefattet er salter dannet ved andre organiske og uorganiske syrer så som hydroksymetan sulfonsyre, eddiksyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre og forskjellige andre, for eksempel nitrater, fosfater, borater, benzoater, askorbater, salicylater og lignende. Disse saltene innbefatter racemiske former samt enantiomerer og diastereomerer (så som for eksempel D-tartrat og L-tartrat salter). I tillegg kan farmasøytisk akseptable salter ifølge forbindelsene med formel I bli dannet med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium; jordalkaliske metaller så som kalsium og magnesium; organiske baser så som disykloheksylamin, tributylamin, og pyridiner, og lignende; og aminosyrer som arginin, lysin og lignende.

Det er å bemerke at solvater (for eksempel hydrater) av forbindelsene med formel I også hører inn under rammen av foreliggende oppfinnelse. Fremgangsmåter for solvatering er generelt kjent innenfor fagområdet. Følgelig kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse være i fri eller hydrert form, og kan bli oppnådd ved metodene eksemplifisert i følgende skjemaer.

Forbindelsene med formel I kan generelt bli fremstilt, som vist i skjema 1, ved omsetning av et amin ifølge formel II med en karboksylsyre med formel III i nærvær av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-ety!karbodiimid hydroklorid og en base. Forbindelsene med formel I hvor X er NFfe og Ffe er hydrogen kan bli fremstilt, som vist i skjema 2, ved omsetning av et amin med formel III med en karboksylsyre med formel IV i nærvær av 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid og en base for å danne en N-beskyttet forbindelse ifølge formel V, og avbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel V med syre. Forbindelser med formet I hvor X er NR2 og R2 er 2,3-dihydroksypropyl kan bli fremstilt, som vist i skjema 3 ved omsetning av en forbindelse ifølge formel I hvor X er NR2 og R2 er hydrogen med glyceraldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumtriacetoksyborhydrid og en alkohol så som metanol.

Forbindelser med formel I hvor X er NR2 og R2 er 2-hydroksyetyl kan bli fremstilt, som vist i skjema 4, ved omsetning av en forbindelse ifølge formel I hvor X er NR2 og R2 er hydrogen med et 2-{brometoksy)trialkylsilan med formel VI for å danne et mellomprodukt med formel VII, og avbeskyttelse av forbindelsen ifølge formel VI med en syre så som hydrogenfluorid. Utgangsaminer med formel II kan bli fremstilt som vist i skjema 5. Et alfa-bromketon ifølge formel VIII kan bli omsatt med natriumazid i et løsningsmiddel så som dimetylformamid for å tilveiebringe azidoketonderivat IX, som blir redusert med et reduksjonsmiddel så som hydrogen i nærvær av palladium på karbon katalysator, eller trifenylfosfin for å tilveiebringe aminoketon X. Forbindelse X kan alternativt bli fremstilt ved omsetning av alfa-bromketon ifølge formel VIII med heksametylentetramin i et oppløsningsmiddel så som aceton for å gi forbindelsen med formel XI, som blir hydrolysert med et surt medium så som saltsyre i etanol. Forbindelser med formel X kan bli acylert av et middel så som 2-kloracetylklorid for å tilveiebringe amider med formel XII. Amider med formel XII blir syklisert til 2-klormetyl oksazoler ifølge formel XIII ved anvendelse av et dehydreringsmiddel så som fosforholdig oksyklorid i toluen. Omsetning av klormetyl oksazoler ifølge formel XIII méd tiourea i et oppløsningsmiddel så som etanol tilveiebringer tiourea derivater XIV, som kan bli omsatt med 5-brom-2-aminotiazol i nærvær av en base så som kaliumhydroksid i alkohol for å tilveiebringe aminer ifølge formel II. Alternativt gir omsetning av klormetyloksazoiderivater ifølge formel XIII med 5-tiocyano-2-aminotiazol, i nærvær av et reduksjonsmiddel så som natriumborhydrid, forbindelser ifølge formel II.

Foretrukne forbindelser med formel I er de hvor: R erCi-C6alkyl;

Ri er hydrogen;

X er NR2 eller CHNR2R3;

R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, d-Cealkyl, substituert Ci-C6alkyl eller Ci-C6 cykloalkyl; og n er 2.

En første gruppe av mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel la

og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvor R2 er hydrogen, CrC6alky1, CrC6alkyl substituert med en CrC6alkylgruppe, halogen, halogen d-Cealkyl, alkoksy, Ci-C6alkyltio, hydroksy, karboksy, d-C6alkylkarbonyl, CrC6alkyloksykarbonyl, d-C6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol; eller

Ci-C6 sykloalkyl substituert med halogen, d-Cealkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

En andre gruppe av mer foretrukne forbindelser ifølge denne oppfinnelsen er de med formel Ib

og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvor R2 er hydrogen, Ci-C6alkyl, d-C6alkyl substituert med en d-C6alkylgruppe, halogen, halogen d-C6alkyl, alkoksy, CrC6alk<y>ltio, hydroksy, karboksy, Cr C6alkylkarbonyl, CrC6alkyloksykarbonyl, Ci-C6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol; eller

Ci-C6sykloalkyl substituert med halogen, Ci-C6alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

En tredje gruppe av mer foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er de med formel le

og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvori R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, CrC6alkyl substituert med en Cr C6alkylgruppe, halogen, halogen CrC6alkyl, alkoksy, CrC6alkyltio, hydroksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyl, Ci-Cealkyloksykarbonyl, Ci-C6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol; eller

Ci-Cesykloalkyl substituert med halogen, CrC6alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

Foretrukne forbindelser med formel I ifølge denne oppfinnelsen innbefatter: N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tia2blyl]-4-piperidinkarboksamid;

(±)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl}tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

(±)-1 -(2,3-dihydroksypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid;

N-[5-[[[5-{1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-1 -(1 -metyletyl)-4-piperidinkarboksamid; 1 -syklopropyl-N-[5-[t5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl9-4-piperidinkarboksamid; N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio}-2-tiazolyl]-1 -(2-hydroksyetyl)-4-piperidinkarboksamid;

(R)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

{S)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

cis-4-amino-N-[5-[([5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tia2olyl]sykloheksylkarboksamid; og

farmasøytisk akseptable salter derav.

Ytterligere foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyl-etyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolylH-piperidinkarboksamid;

(±)-N-[5-[[[5-(1,1 -di-metyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

(R)-N-[5-[[[5-(1,1-di-metyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

(S)-N-[5-[[[5-(i,1-di-metyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid;

trans-4-amino-N-[5-[[l5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for modulering av apoptose.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av protein kinaser, syklinavhengige kinaser, cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 og cdk8;

for behandling av en syktinavhengig kinase-assosiert forstyrrelse; og for behandling av kjemoterapi-induserl alopecia, kjemoterapi-indusert trombocytopeni, kjemoterapi-indusert leukopeni eller mukositis.

Grunnet hovedrollen til cdks for regulering av cellulær proliferasjon generelt kan inhibitorer virke som reversible cytostatiske midler som kan være nyttige for behandling av en hvilken som helst sykdomsprosess som omfatter unormal cellulær proliferasjon, for eksempel neurofibromatose, aterosklerose, lungefibrose, artritt, psoriasis, glomerulonefritt, restenose etter angioplasti eller vaskulær kirurgi, hypertrofisk arrdannelse, inflammatorisk tarmsykdom, transplantasjonsavstøtning, angiogenese, og endotoksisk sjokk.

Forbindelsene med formel I kan også være nyttige for behandling av Alzheimers sykdom, som foreslått av det senere funnet som omfatter at cdk5 er involvert i fosforylering av tau proteinet (J. Biochem, 117,741-749 (1995)).

Forbindelser med formel I kan også virke som inhibitorer av andre protein kinaser, foreksempel protein kinase C, her2, raf 1, MEK1, MAP kinase, EGF reseptor, PDGF reseptor, IGF reseptor, PI3 kinase, weel kinase, Src, Abl, VEGF og lek og er dermed effektive for behandling av sykdommer assosiert med andre protein kinaser.

Forbindelser med formel I induserer også eller inhiberer apoptose, en fysiologisk celledødprosess kritisk for normal utvikling og homeostase. Endringer av apoptotisk reaksjonsvei bidrar til patogenese av forskjellige humane sykdommer. Forbindelser med formel I, som modulatorer av apoptose, vil være nyttige for behandling av forskjellige humane sykdommer med endringer i apoptose som inkluderer cancer (spesielt, men ikke begrenset til follikulære lymfomer, karsinomer med p53 mutasjoner, hormonavhengige tumorer i bryst, prostata og ovarie, og precancerøse lesjoner så som familiær adenomatøs polypose), virale infeksjoner (inkludert, men ikke begrenset til, herpes virus, poxvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus og adenovirus), autoimmune sykdommer (inkludert, men ikke begrenset tit, systemisk lupus, erythematosus, immunmediert glomerulonefritt, revmatoid artritt, psoriasis, inflammatoriske tarmsykdommer, og autoimmun diabetes mellitus), neurodegenerative forstyrrelser (inkludert, men ikke begrenset til, Alzheimers sykdom, AIDS-relatert demens, Parkinsons sykdom, amyotrofisk lateral sklerose, retinitt pigmentosa, spinal muskulær atrofi og cerebellar degenerasjon), AIDS, myelodysplastiske syndromer, aplastisk anemi, ischemisk skade assosierte myokardial infarkt, slag og reperfusjonsskade, arrhytmi, aterosklerose, toksin-indusert eller alkohol induserte leversykdommer, hematologiske sykdommer (inkludert, men ikke begrenset til, kronisk anemi og aplastisk anemi), degenerative sykdommer i muskuloskjelettsystem (inkludert, men ikke begrenset til, osteoporose og artritt), aspirin-sensitiv rinosinusitt, cystisk fibrose, multippel sklerose, nyresykdommer og cancersmerte.

I tillegg kan forbindelsene med formel I bli anvendt for behandling av kjemoterapi-indusert alopeci, kjemoterapi-indusert trombocytopeni, kjemoterapi-indusert leukopeni eller mukocitis. Ved behandling av kjemoterapi-indusert alopeci blir forbindelsen ifølge formel I fortrinnsvis påført topisk i form av et medikament så som en gel, løsning, dispersjbn eller pasta.

Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen kan bli anvendt i kombinasjon med kjente anti-cancer behandlinger så som bestrølningsterapi eller med cytostatiske og cytotoksiske midler inkludert, men ikke begrenset til, mikrotuble-stabiliseringsmidler, mikrotuble-ødeleggende midler, alkyleringsmidler, antimetabolitter, epidofyllotoksin, et antineoplastisk enzym, en topoisomerase inhibitor, procarbazin, mitoxanthron, platina koordineringskomplekser, biologiske respons modifiserende midler, vekstinhibitorer, hormonelle/anti-hormonelle terapeutiske midler, hematopoietiske vekstfaktorer og lignende.

Klasser av anti-cancer midler som kan bli anvendt i en kombinasjon med forbindelsene med formel I ifølge denne oppfinnelsen innbefatter, men er ikke begrenset til, anthrasyklin familien av medikamenter, vinca medikamenter, mitomyciner, bleomyciner, cytotoksiske nukleosider, taksaner, epotiloner, diskodermolid, pteridin familien av medikamenter, diynener, aromatase inhibitorer og podofyllotoksiner. Spesielle medlemmer av disse klassene innbefatter for eksempel paclitaxel, docetaxel, 7-O-metyltiometylpaclitaxel (beskrevet i US 5.646.176), a^tert-butyl-S^N-tert-butyloksykarbonyl^-deacetyl-3'-defenyl-3'-N-deben2oyl-4-0-metoksykarbonyl-paclitaxel (beskrevet i USSN 60/179,965) inngitt 3. februar, 2000, som innkorporert heri som referanse), C-4 metyl karbonat paclitaxel (beskrevet i WO 94/14787), epothilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, desoksyepothilon A, desoksyepothilon B, [1S-[1R*,3R*(E),7RM0SM 1 R*,12R*. 16S<*>]]-7,11-dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-3-[1 -metyl-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl]-4-aza-17-

oksabisyklo[14.1,0]heptadekan-5,9-dion (beskrevet i WO 99/02514), [1S-

[1 R^3R,(E),7R^10S^11R^12R^16S*3^3-[2-[2-(aminornetyl)-4-tia2olyl^1-metyletenyl]-7,i 1 -dihydroksy-8,8,10,12,16-pentametyl-4,17-dioksabisyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (beskrevet i USSN 09/506,481 inngitt 17. februar, 2000, som er innkorporert heri som referanse), doksorubicin, karbinomycin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, diklor-metotreksat, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluoruracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosin arabinosid, podophyllotoksin eller podophyllotoksinderivater så som etoposid, etoposid fosfat eller teniposid, melfalan, vinblastin, vinkristin, leurosidin, vindesin, leurosin og lignende. Andre nyttige anti-cancer midler som kan bli anvendt i kombinasjon med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter, men er ikke begrenset til, estramustin, cisplatin, karboplatin, syklofosfamid, bleomycin, tamoksifen, ifosamid, melfalan, heksametyl melamin, tiotepa, cytarabin, idatreksat, trimetreksat, dakarbazin, L-asparaginase, camptothesin, CPT-11, topotecan, ara-C, bicalutamid, flutamid, leuprolid, pyridobenzoindol derivater, interferoner, interleukiner og lignende, f tillegg kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen bli anvendt i en kombinasjon med inhibitorer av famesyl proteintransferase som de beskrevet i US-PS 6.011.029; anti-angiogene midler så som angiostatin og endostatin; kinase inhibitorer så som her2 spesifikke antistoffer; og modulering av p53 transaktivering.

Dersom de blir formulert som en fast dose, anvender slike kombinasjonsprodukter forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen innenfor doseringsområdet beskrevet nedenfor og det andre farmasøytisk aktive midlet innenfor godkjent doseringsområde. Forbindelsene med formel I kan bli anvendt sekvensielt, i en hvilke som helst rekkefølge, med kjent anti-cancer eller cytotoksiske midler når en kombinasjonsformulering er uhensiktsmessig.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Det er videre beskrevet et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer og et anticancer middel formulert som en fiksert dose.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer og en modulator av p53 transaktivering formulert som en fiksert dose.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig også farmasøytiske preparater som omfatter en forbindelse ifølge denne oppfinnelsen og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det er å bemerke at, i sammenhengen med farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse, refererer forbindelsene ifølge oppfinnelsen, eller forbindelser med formel I, til fri base, enantiomerer, diastereomerer samt farmasøytisk akseptable salter. Eksempler på slike farmasøytisk akseptable salter innbefatter, men er ikke begrenset til, hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blanding av trifluoracetat og hydroklorid, tartrat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter. Også innbefattet er salter dannet med andre organiske og uorganiske syrer så som hydroksymetansulfonsyre, eddiksyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre og forskjellige andre, for eksempel nitrater, fosfater, borater, benzoater, askorbater, salicylater og lignende. Disse saltene innbefatter racemiske former samt enantiomerer og diastereomerer (så som for eksempel D-tartrat og L-tartrat salter. I tillegg kan farmasøytisk akseptable salter av forbindelser med formel I bli dannet med alkalimetaller så som natrium, kalium og litium; jordalkaliske metaller så som kalsium og magnesium; organiske baser så som disykloheksylamin, tributylamin og pyridiner, og lignende; og aminosyrer så som arginin, lysin og lignende.

De farmasøytiske preparatene kan videre omfatte en eller flere farmasøytisk akseptable ytterligere ingredienser så som alum, stabiliseirngsmidler, antimikrobielle midler, buffere, fargemidler, smaksmidler og lignende. Forbindelsene og sammensetningene ifølge denne oppfinnelsen kan bli administrert oralt eller parenteralt og inkluderer intravenøs, intramuskulær, intraperitoneal, subkutan, rektal og topiske administreringsveier.

For oral anvendelse kan forbindelsene og preparatene ifølge denne oppfinnelsen bli administrert, for eksempel, i form av tabletter eller kapsler, eller som løsninger eller suspensjoner. Når det gjelder tabletter for oral anvendelse innbefatter bærere som vanligvis blir anvendt laktose og maisstivelse, og smøremidler så som magnesiumstearat blir vanligvis tilsatt. For oral administrering i kapselform innbefatter nyttige bærere laktose og maisstivelse. Når vandige suspensjoner blir anvendt for oral administrering blir emulgeringsmidler og/eller suspenderingsmidler vanligvis tilsatt. I tillegg kan søtningsmidler og/eller smaksstdffer bli tilsatt til den orale sammensetningen. For intramuskulær, intraperitoneal, subkutan og intravenøs anvendelse blir de sterile løsningene av det aktive ingredienset vanligvis anvendt, og pH til løsningene bør bli tilpasset deretter og bufret. For intravenøs anvendelse bør den totale konsentrasjonen av oppløsningen bli kontrollert for å gjøre prepareringen isotonisk.

Daglige doseringer for human administrering av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen vil normalt bli bestemt av lege som foreskriver i det doseringene generelt varierer ifølge alder, vekt, administreringsvei og respons til den individuelle pasienten, samt hvor alvorlige pasientens symptomer er. En forbindelse med formel I ifølge denne oppfinnelsen blir fortrinnsvis administrert til mennesker i en mengde fra omtrent 0,001 mg/kg kroppsvekt tit omtrent 100 mg/kg kroppsvekt per dag, mer foretrukket fra omtrent 0,01 mg/kg kroppsvekt til omtrent 50 mg/kg kroppsvekt per dag, og mest foretrukket fra omtrent 0,1 mg/kg kroppsvekt til omtrent 20 mg/kg kroppsvekt per dag.

Cdc2/ svklin B1 kinaseanalvse

Cdc2/sykltn B1 kinaseaktivitet ble bestemt ved å registrere innkorporering av <32>P i histon Hl. Reaksjonen besto av 50 ng bakulovirus uttrykt GST-cdc2,75 ng bakulovirus uttrykt GST-syklin B1,1 jig histon Hl (Boehringer Mannheim), 0,2 jiCi ^Py-ATP og 25 uM ATP i kinasebuffer (50 mM Tris, pH 8,0,10 mM MgCI2, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og deretter stoppet ved tilsetning av kald trikloreddiksyre (TCA) tii en sluttkonsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) ved anvendelse av en Packard Filtermate Universal høster, og filtrene ble opptelt på en Packard TopCount 96-brønn væskescintillasjonsteller (Marshak, D.R., Vanderberg, M.T., Bae, Y.S., Yu, I.J., J. of Cellular Biochemistry, 45,391-400 (1991), innkorporert ved referanse heri).

Cdk2/ svklin E kinaseanalvse

Cdk2/syklin E kinaseaktiviteten ble bestemt ved registrering av innkorporering av <32>P i retinoblastomproteinet. Reaksjonen besto av 2,5 ng bakulovirus uttrykt GST-cdk2/syklin E, 500 ng bakterielt produsert GST-retinoblastom protein (aa 776-928), 0,2 uCi <æ>P y-ATP og 25 jjlM ATP i kinasebuffer (50 mM Hepes, pH 8,0,10 mM MgCI2,5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter og deretter stoppet ved tilsetning av kald trifluoreddiksyre (TCA) til en sluttkonsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) ved anvendelse av en Packard Filtermate Universal høster, og filtrene ble opptelt på en Packard TopCount 96-brønn væskescintillasjonsteller.

Cdk4/ svklin D1 kinase aktivitet

Cdk4/syklin D1 kinase aktivitet ble bestemt ved registrering av innkorporering av <32>P i retinoblastom proteinet. Reaksjonen besto av 165 ng bakulovirus uttrykt som GST-cdk4,282 ng bakterielt uttrykt som S-tag syklin D1,500 ng bakterielt produsert GST-retinoblastom protein (aa 776-928), 0,2 uCi <æ>P y-ATP og 25 uM ATP i kinasebuffer (50 mM Hepes, pH 8,0,10 mM MgCfe, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reaksjonen ble inkubert ved 30°C i 1 time og deretter stoppet ved tilsetning av kald trifluoreddiksyre (TCA) til en sluttkonsentrasjon på 15% og inkubert på is i 20 minutter. Reaksjonen ble høstet på GF/C unifilterplater (Packard) ved anvendelse av en Packard Filtermate Universal høster, og filtrene ble opptelt på en Packard TopCount 96-brønn væskescintillasjonsteller (Coleman, K. G., Waulet, B.S., Morissey, D, Mulheron, J.G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., K.R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D og p16 binding. J. Biol. Chem. 272,30:18869-18874, inkorporert heri som referanse).

For å lette en ytterligere forståelse av oppfinnelsen er følgende eksempler presentert og er foretrukket hovesakelig for å illustrere mer spesifikke detaljer derav.

Eksempel 1

Fremstilling av N- f5- rrr5- f1. 1- dimetvletvlV2- oksazolvnmetvlltiol- 2- tiazolvl1-4- piperidinkarboksamid

A. N-(3,3-dimetyl-2-butanoyl)heksametylentetraminiumbromid

1-brompinakolone (179,05 g, 1 mol, 1 ekv.) ble kombinert i 21 aceton med heksametylentetramin (154,21 g, 1,1 mol, 1,1 ekv.). Reaksjonsblandingen ble omrørt under N2 ved rt i 26 timer. Resulterende oppslemming ble filtrert. Filterkaken ble vasket med eter (3 x 50 ml) og tørket i vakuum ved 50°C over natt for å gi 330 g (100%) N-(3,3-dimetyl-2-butanoyl)heksametylentetraminiumbromid inneholdende 7% heksametylentetramin. HPLC R.T.=0,17 min (Phenomenex 5 um C18 kolonne

4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm).

B. 1-amino-3,3-dimetyl-2-butanon hydroklorid

N-(3,3-dimetyI-2-butanoyl)heksametylentetraminium bromide {400 g, 1,254 mol, 1 ekv.) ble kombinert 121 etanol med 12 N vandig HCI (439 ml, 5,26 mol, 4,2 ekv.). Reaksjonsblandingen ble om rørt ved 75°C i 1 time og deretter latt bli avkjølt til rt. Resulterende oppslemming ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og isopropylalkohol ble tilsatt. Løsningen ble på ny filtrert. Tilsetning av 1,2 i eter forårsaket at ønsket materiale presipiterte fra løsningen. Materialet ble filtrert, vasket med eter (2 x 300 ml), og tørket i vakuum ved 50°C over natt for å tilveiebringe 184,1 g (97%) 1-amino-3,3-dimetyl-2-butanon hydroklorid.

C. N-kloracetyl-1-amino-3,3-dimetyl-2-butanon

1-amino-3,3-dimetyl-2-butanon hydroklorid (130,96 g, 0,8637 mol, 1 ekv.) ble oppløst i 3,025 i CH2CI2 under N2 ved -5°C. Trietylamin (301 ml. 2,16 mol, 2,5 ekv.) ble tilsatt etterfulgt av kloracetyiklorid (75,7 ml, 0,450 mol, 1,1 ekv.) i 175 ml CH2CI2. Resulterende oppslemming ble omrørt ved -5 til -10°C i 2 timer. Vann (1,5751) ble tilsatt etterfulgt av 175 ml konsentrert HCI. Den organiske fasen ble vasket for annen gang med 1,75110% vandig HCI og deretter med 500 ml vann. Den organiske fasen ble tørket over Na2S04og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 155,26 g (93,8%) N-kloracetyl-1-amino-3,3-dimetyl-2-butanon HPLC R.T.^2,27 min (Phenomex 5 fim C18 kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm). D. 5-t-butyl-2-klormetylokazol

N-kloracetyl-1-amino-3,3-dimetyl-2-butanon (180,13 g, 0,9398 mol, 1 ekv.) ble kombinert med fosforoksyklorid (262 ml, 2,8109 mol, 3 ekv.) under N2. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 105°C i 1 time. Blandingen ble avkjølt til rt og deretter stoppet med 1,3 kg is. Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (11, deretter 2 x 500 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med mettet vandig NaHC03 (4x1 I) som ble tilbake ekstrahert flere ganger med etylacetat. De organiske fasene ble kombinert, vasket med mettet vandig NaHC03 (500 ml) etterfulgt av mettet vandig NaCI (300 ml), tørket over MgS04l og konsentrert i vakuum for å gi en brun olje. Råmaterialet ble destillert under høyt vakuum ved 100°C for å tilveiebringe 155,92 g (96%) 5-t-butyl-2-klormetyloksazol. HPLC R.T.=3,62 min (Phenomenex 5 um C18 kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre,

4 ml/min, registrering ved 220 nm).

Alternativ metode ved anvendelse av Burgess reagens:

Som et alternativ kan 5-t-butyl-2-klormetyloksazol bli fremstilt ved omsetning av et egnet kloramid med 2 ekv. Burgess salt i tetrahydrofuran.

E. 5-t-butyl-2-(5-tioureametyl)oksazol

5-t-butyl-2-klormetyloksazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 ekv) ble kombinert med tiourea (0,76 g, 9,98 mmol, 1 ekv.) under N2 i 10 ml absolutt etanol. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 timer. Blandingen ble

avkjølt til rt og konsentrert i vakuum. Triturering av resulterende råmateriale med t-butyl metyleter ga 2,32 g (93%) 5-t-butyl-2-(5-tioureamétyf)oksazol. HPLC R.T.=2,05 min (Phenomenex 5 fim C18 kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm); <1>H NMR (d-DMSO): 6 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s,2H),1,24(s,9H).

F. 2-amino-5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol

5-t-butyl-2-(5-tioureametyl)oksazol (1,25 g, 5 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt til en blanding av NaOH (3,0 g, 75 mmol, 15 ekv.), vann (10 ml), toluen (10 ml) og tetrabutylammoniumsulfat (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 ekv.). 5-brom-1 - aminotiazol hydrobromid (1,70 g, 5 mmol, 1 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble om rørt ved rt i 14,5 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. Organiske ekstrakter ble vasket med vann (4x10 ml), tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi 1,1 g (82%) 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol. HPLC 86,3% ved 2,75 min. (Phenomenex 5 um C18 kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min., registrering ved 220 nm); <1>H NMR (CDCI3): 5 6,97 (s, 1.H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (br s, 2H), 3,89 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).

G. N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid

1 -(3-dimet<y>lamino<p>rop<y>l)-3-et<y>lkarbodiimid hydroklorid (13,8 g, 72 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol (9,6 g, 35,6 mmol, 1 ekv.), N-t-butoksykarbonyl-isonipecotinsyre (12,6 g, 55 mmol, 1,5 ekv.), 4-(dimetylamino)pyridin (2 g, 16 mmol, 0,45 ekv.), N.N-dimetylformamid (36 ml) og CH2CI2 (100 ml). Den klare reaksjonsblandingen ble sløret når den ble omrørt ved rt i 3,5 timer. Vann (300 ml) og etylacetat (200 ml) ble tilsatt og resulterende presipitat ble filtrert ut. Filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og konsentrert i vakuum for å gi et gult fast stoff som ble kombinert med presipitatet. Faststoffet ble kokt i en blanding av etanol, aceton og vann i 20 min. Faststoffet ble filtrert, vasket med en etanol/vannblanding, og tørket for å gi et BOC-koblet mellomprodukt (16,6 g) som et hvitt fast stoff. En magnetisk omrørt suspensjon av BOC-koblet mellomprodukt (20,2 g) i 200 ml kloroform ble oppvarmet helt til den var homogen og deretter ble en løsning av 4N HCI i dioksan (31 ml) tilsatt ved 55°C. Gass ble utviklet og presipitat dannet i løpet av få minutter. Etter 7 timer indikerte HPLC at reaksjonen var omtrent 2/3 fullført. Ytterligere 4N HCI i dioksan (10 ml) ble innført og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 60°C i 1 time etterfulgt av romtemperatur over natt. En tredje porsjon (10 ml) av 4N HCI i dioksan ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45°C i 6 timer. Den resulterende tunge suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur over natt og deretter avkjølt i et isbad og mettet aq. natriumbikarbonatløsning (200 ml) ble tilsatt. Gass ble utviklet i løpet av tilsetningen. Den tunge suspensjonen ble homogen og deretter ble det dannet en lett suspensjon. Den lette suspensjonen ble behandlet med 6g fast natriumkarbonat, oppvarmet ved 60°C i 20 minutter og fortynnet med kloroform (100 ml). Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med kloroform (2 x 100 ml). De organiské stoffene ble kombinert, vasket med saltvann (100 ml), tørket (natriumkarbonat og natriumsulfat), og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe et gult faststoff. Det gule faststoffet ble løst opp i varm 95% etanol (200 ml), fortynnet med vann (200 ml), varmet helt til den homogen og avkjølt over natt i et kjøleskap. Resulterende faststoff ble samlet, vasket med 1 ;1 etanol/vann, og tørket ved 50°C under vakuum over natt for å gi N-[5-[[[5-{1,1-dimetyletyl)-2-oksazol]metyl]tio]-2-tia2olyl]-4-piperidinkarboksamid som et hvitt fast stoff (13,3 g, smp. 17M73°C). LC/MS: 381 [M+H]<+>; HPLC: Hl>99% ved 3,12 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min. registrering ved 220 nm).

Eksempel 2

Fremstilling av (+ VN- f5- rrr5-( 1. 1- dimetvletvlV2- oksazolvnmetvntiol- 2-tiazolvll- 3- ptperidinkarboksamid

A. (±)-N-t-butoksykarbonyl-nipecotinsyre

Nipecotinsyre (1,3 g, 10 mmol, 1 ekv.) ble kombinert med 10 ml dioksan, 2 ml acetonitril, 10 ml vann og 10 ml 1N vandig NaOH (1 ekv.). Di-t-butyl dikarbonat (3,3 g, 15 mmol, 1,5 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt over natt. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum for å fjernet det organiske oppløsningsmidlet og 10% vandig sitronsyre ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, filtrert gjennom silikagel og konsentrert i vakuum. Råmaterialet ble omkrystallisert fra etylacetat og heksaner for å tilveiebringe 2,2 g (96%) (±)-N-t-butoksykarbonyl-nipecotinsyre som et hvitt fast stoff.

B. (±)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tia2olyl]-(N-t-butoksykarbonyl)-3-piperidinkarboksamid

1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (383 mg, 2 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol (270 mg, 1 mmol, 1 ekv.), N-t-butoksykarbonyl-nipecotinsyre (344 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekv.), 4-(dimetylamino)pyridin (61 mg, 0,5 mmol, 0,5 ekv.), N,N-dimetylformamid (1 ml) og CH2CI2 (6 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 1,3 timer. Trietylamin (0,28 ml, 2 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Ytterligere N-t-butoksykarbonyl-nipecotinsyre (340 mg), trietylamin (0,28 ml) og 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (380 mg) ble tilsatt. Etter 1 time ble ingen ytterligere forandring observert. Ytterligere 4-(dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylformamid, trietylamin og utgangssyre ble tilsatt og reaksjonen ble omrørt over natt ved rt. Den resulterende svarte løsningen ble fortynnet med mettet vandig NaHCC>3 og ekstrahert med CH2CI2. De organiske ekstraktene ble tørket, konsentrert i vakuum og renset ved flammekromatografi på silikagel eluerende med en gradient bestående av 50-100% etylacetat i heksanerfor å gi 397 mg (83%) (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-(N-t-butoksykarbonyl)-3-piperidinkarboksamid som et gult glassaktig fast stoff. C. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tia2olyl]-3-piperidinkarboksamid

(±)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]1io]-2-tia2olyl]-(N-t-butoksykarbonyI)-3-piperidinkarboksamid (355 mg, 0,74 mmoi, 1 ekv.) ble løst opp i 3 ml CH2CI2. Trifluoreddiksyre (3 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved rt i 20 minutter. Reaksjonsblandingen bie konsentrert i vakuum og

nøytralisert med mettet vandig NaHC03. Resulterende blanding ble ekstraehert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2SC>4, konsentrert i vakuum og omkrystallisert fra etylacetat for å tilveiebringe 142 mg (50%) (±)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid som et hvitt fast stoff. MS: 381 [M+H]<+>; HPLC: 100% ved 3,15 min. (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min., registrering ved 220 nm.

Eksempel 3

Fremstilling av ( ±V1-( 2. 3- dihvdroksvpropvlVN- r5- rrr5- M. 1 - dimetvletvn- 2-oksazolvHmetvl1tio1- 2- tiazolvn- 4- piperidinkarboksamid

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (66 mg, 0,17 mmol, 1 ekv.) ble kombinert med glyceraldehyd (69 mg, 0,77 mmol, 4,5 ekv.), natrium triacetoksyborhydrid (163 mg, 0,77 mmol, 4,5 ekv.) og 1,2-dikloretan (4 ml). Resulterende suspensjon ble omrørt ved rt i 4 timer. Etanol (1 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt over natt, konsentrert i vakuum og renset ved preparativ HPLC for å tilveiebringe 69 mg (59%) (±)-1-(2,3-dihydroksypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid som et hvitt fast stoff. MS: 455 [M+H]<+>; HPLC: 100% ved 3,06 (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre,

4 ml/min, registrering ved 220 nm).

Eksempel 4

Fremstilling av N- f5- frrS- H . 1 - dimetvletvh- 2- oksazolvnmetvlltio1- 2- tiazolvn-1- f1- metvlet vh- 4- piperidinkarboksamid

A. Etyl 1-(1-metyletyl)-4-piperidin karboksylat

Etylisonipecoat (3,2 g, 20 mmol, 1 ekv.) ble kombinert med aceton (5,8 g, 100 mmol, 5 ekv.), natrium triacetoksyborhydrid (10,5 g, 50 mmol, 2,5 ekv.) og 1,2-dikloretan (200 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 72 timer. Mettet vandig NaHC03 ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med CH2CI2. Organiske ekstrakter ble tørket, filtrert gjennom et silika gelstykke, og konsentrert i vakuum for å tilveiebringe 3,72 g (93%) etyl 1-(1-metyletyl)-4-piperidin karboksylat som en fargeløs væske.

B. 1 -(1 -metyletyl)-4-piperidin karboksylsyre

Etyl 1-(1-metyletyl)-4-piperidinkarboksylat (3,6 g, 18 mmol, 1 ekv.) ble kombinert med bariumhydroksid oktahydrat (10,4 g, 33 mmol, 1,8 ekv.) i en blanding av 70 ml vann med 44 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1,3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fortynnet med 70 ml vann. Ammoniumkarbonat (6,9 g, 87 mmol, 4,8 ekv.) ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt over natt. Blandingen ble filtrert gjennom diatomejord, konsentrert og lyofilisert for å gi 3,1 g (100%) 1-(1-metyletyl)-4-piperidin karboksylsyre som et hvitt fast stoff.

C. N-[5-[[[5-{1,1 -dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-1-(1-metyletyl)-4-piperidinkarboksamid

1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (1,0 g, 5,2 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolylJmetyl]tio]tiazol (0,7 g, 2,6 mmol, 1 ekv.), 1-(1-metyletyl)-4-piperidin karbosyklisk syre (0,78 g, 3,9 mmol, 1,5 ekv.), 4-(dimetylamino)pyridin (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 ekv.), N,N-dimetylformamid (2,6 ml) og CH2CI2 (7,8 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 1 time, fortynnet med 30 mt vann og ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). Organiske ekstrakter ble tørket over Na2S04, konsentrert i vakuum og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en gradient bestående av 5-10% trietylamin i etylacetat. Materialet ble omkrystallisert fra etanol og vann for å tilveiebringe 0,93 g (85%) N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazol-metyl]tio]-2-tiazolyl]-1 -(1 -metyletyl)-4-piperidinkarboksamid som et gulaktig fast stoff. MS: 423 [M+H]<+>; HPLC: 100% ved 3,15 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm).

Eksempel 5

Fremstilling av 1- svklo<p>ropvl- N- r5- rfr5- f1. 1- dimetvletvlV2<->oksazolvnmetvl1tio1- 2- tia20lvn- 4- piperidinkarboksamid

A. 1-syklopropyl-4-ptperidin karboksylsyre

Etyl isonipecotat (1,57 g, 10 mmol, 1 ekv.) ble kombinert med ((1-etoksysyklopropyl)oksy)trimetylsilan (8,7 g, 50 mmol, 5 ekv) i 100 ml metanol. Eddiksyre (5,7 ml, 100 mmol, 10 ekv.) og molekylære sikter ble tilsatt. Etter 30 min. ved rt ble natrium triacetoksyborhydrid (2,5 g, 40 mmol, 4 ekv.) tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 65°C over natt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og Na2C03 (20 g) ble tilsatt. BLandingen ble omrørt ved rt i 2 timer og filtrert gjennom diatomejord. Diatomejord ble vasket med metanol. Filtrater ble kombinert, konsentrert i vakuum, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. De organiske ekstraktene ble tørket, filtrert gjennom et silika gelstykke og konsentrert i vakuum for å gi 2,4 g fargeløs væske. Dette materialet ble kombinert med barium hydroksid oktahydrat (5,7 g, 18 mmol, 1,8 ekv.) i en blanding av 38 ml vann og med 24 ml etanol. Blandingen ble oppvarmet ved 60°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og fortynnet med 38 ml vann. Ammoniumkarbonat (3,8 g) ble porsjonsvis tilsatt og omrørt ved rt i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom diatomejord, og vasking med vann. Filtratet ble vasket med etylacetat. Konsentrering av den vandige fasen ga 1,56 g (92%) 1 -syklopropyl-4-piperidin-karboksylsyre som et hygroskopisk hvitt fast stoff.

B. 1 -syklopropyl-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]-metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid

1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid {1,0 g, 5,2 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol {0,7 g, 2,6 mmol, 1 ekv.), 1-syklopropyl-4-piperidin karboksylsyre (0,77 g, 3,9 mmol, 1,5 ekv.), 4-(dimetylamino)pyridin (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 ekv.), N,N-dimetylformamid (2,6 ml) og CH2CI2 (7,8 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 1 time, fortynnet med vann (30 ml), og ekstrahert med etylacetat (2 x 70 ml). Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over vannfri natriumsulfat, konsentrert i vakuum og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en gradient bestående av 0-10% trietylamin i etylacetat. Materialet ble krystallisert fra etylacetat og heksaner for tilveiebringing av 0,7 g (65%) 1-syklopropyI-N-[5-[t[5-(1,1-dimetyIetyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidin-karboksamid som hvite krystaller. MS: 421 [M+H]<*>; HPLC: 100% ved 3,13 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min., registrering ved 220 nm).

Eksempel 6

Fremstilling av N- f5- frr5- n . 1- dimetvletvlV2- oksazolvn- metvl1tio1- 2- tiazolvn-1-( 2- hvdroksvetv0- 4- piperidinkarboksamid A. N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-1 -(2-dimetyl-t-butylsilyloksyetyl)-4-ptperidinkarboksamid

N-[5-[[[5-( 1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid 1,4 g, 3,68 mmol, 1 ekv.) ble løst opp i 30 ml N,N-dimetylformamid og 100 ml tetrahydrofuran. 2-(brometoksy)-t-butyldimetylsilan (0,79 ml, 3,68 mmol, 1 ekv.) og NaHC03 ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved 50°C i 23 timer. Ytterligere 2-(brometoksy)-t-butyldimetylsilan (0,9 ml) ble deretter tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50°C i 22 timer, avkjølt, og konsentrert i vakuum og fortynnet med vann (25 ml). Resulterende vandig blanding ble ekstrahert med etylacetat (50 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket over Na2S04, konsentrert i vakuum, og renset ved flash kromatografi på silikagel eluerende med en gradient bestående av 0-5% trietylamin i etylacetat for å tilveiebringe 1,7 g (84%) N-[5-[[[5-(1,1 - dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolylJ-1-(2-dimetyl-t-butylsilyloksyetyl)-4-piperidinkarboksamid som et gult fast stoff. MS: 539 [M+H]<+>; HPLC: 98% ved 4,01 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm).

B. N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-1-<2-hydroksyetyl)-4-piperidinkarboksamid

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksa2ol]metyl3tio]-2-tia2olylJ-1 -(2-dimetyl-t-butylsilyloksyetyl)-4-piperidinkarboksamid (1,45 g, 2,7 mmol, 1 ekv.) ble løst opp i 100 ml acetonitril og kombinert med vandig HF (48% vandig, 2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved rt. Ytterligere 2,5 ml vandig HF ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt over natt. Etylacetat (100 ml) og mettet vandig NaHC03 (50 ml) ble tilsatt. Ytterligere fast NaHC03 ble tilsatt for å gjøre blandingen basisk. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04, filtrert gjennom et stykke silikagel og konsentrert i vakuum. Resulterende hvitt fast stoff ble krystallisert fra etanol og vann for tilveiebringing av 1,6 g (59%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyI]-1 -(2-h<y>droks<y>et<y>l)-4-<p>i<p>eridinkarboksamid som et hvitt fast stoff. MS: 425 [M+H]<+>; HPLC: 100% ved 3,05 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min., registrering ved 220 nm).

Eksempel 7

Fremstilling av fm- N- rs- mS- l f. 1- dimetvletvlV2- oksazolvnmetvntio1- 2-tiazolvn- 3- piperidinkarboksamid hydroklorid

A. (R)- og (S)-N-[5-[[[5-{1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl-(N-t-butoksykarbonyl)-3-piperidinkarboksamid 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (3,8 g, 20 mmol, 2 ekv.) ble tilsatt til en blanding av 2-amino-5-n[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol (2,7 g, 10 mmol, 1 ekv.), N-t-butoksykarbonyl-nipecotinsyre (3,4 g, 1,5 mmol, 1,5 ekv.), N,N-dimetylformamid (10 ml) og CH2CI2 (30 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved rt i 4 timer. Resulterende svarte løsning ble konsentrert i vakuum, fortynnet med vann (90 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml, deretter 2 x 75 ml). De organiske ekstraktene ble tørket over Na2C03, konsentrert i vakuum og renset ved flammekromatografi på silikagel eluerende med en gradient bestående av 50-100% etylacetat i heksaner for å gi 3,8 g (79%) av et gult fast stoff. Enantiomerene ble separert ved chiral HPLC (Chiral Pak AD 5 x 50 cm 20 n; elueringsmiddel 10% (0,1% trietylamin i isopropanol) i heksaner; 45 ml/min, deteksjon ved 254 nm, applisering 300 mg i 5 ml isopropanol) for å tilveiebringe hver av de to optiske rene isomerene: 1,65 g av R isomeren og 1,65 g av S isomeren.

B. (R)-N-[5-[[[5-<1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid hydroklorid

(R) isomeren av del A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 ekv.) ble løst opp i 10 ml CH2CI2. Trifluoreddiksyre (6 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved rt i flere timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og nøytralisert med mettet vandig NaHCOa. Resulterende blanding ble omrørt med etylacetat i 1 time. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi et gulaktig faststoff. Faststoffet ble løst opp i metanol og 1 ekv. 1N vandig HCI ble tilsatt. Resulterende løsning ble lyofilisert for å gi 1 g (77%) (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tia20lyl]-3-piperidin-karboksamid hydroklorid som et gult fast stoff. MS: 381 [M+H]<+>; HPLC: 100% ved 3,14 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm).

Eksempel 8

Fremstilling av i S)- N- m5-( 1. 1 ■ dimetvletvn- 2- oksazolvl1metvntioV2- tiazolvM-3- pjperidinkarboksamid hydroklorid

(S) isomeren i eksempel 7, del A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 ekv.) ble oppløst i 10 ml CH2CI2. Trifluoreddiksyre (6 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved rt i flere timer. Reaksjonen ble konsentrert i vakuum og nøytralisert med mettet vandig NaHC03. Resulterende blanding ble omrørt med etylacetat i 1 time. De organiske ekstraktene ble tørket over Na2S04 og konsentrert i vakuum for å gi et gulaktig faststoff. Fastostoffet ble løst opp i metanol og 1 ekv. 1N vandig HCI ble tilsatt. Resulterende løsning ble lyofilisert for å gi 0,918 g (70%) (S)-N-[5-

1,1 -dimetyretyl)-2-oksazoiyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-pipendinkarboksamid hydroklorid som et gult fast stoff. MS: 381 [M+H]<+>; HPLC: 100% ved 3,15 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm).

Eksempel 9

Fremstilling av cis- 4- amino- N- r5- fffS- f 1. 1 ■ dimetvletvO- 2- oksazolvH-metvlltiol- 2- tiazolvllsvkloheksvlkarboksamid hydroklorid og trans- 4-amino- N- r5- rrr5- f1. 1- dimetvletviV2- oksazolvnmetvntio1- 2- tia2olvn-svkloheksvlkarboksamid hydroklorid

A. 4-(5-butoksykarbonylamino)sykloheksan karboksylsyre

Til en løsning av 2,86 g (20 mmol) 4-aminosykloheksan karboksylsyre i 40 ml 0,5 M vandig NaOH løsning, 20 ml dioksan og 4 ml acetonitril ble det tilsatt totalt 6,5 g (30 mmol) tBoc anhydrid ved romtemperatur. Etter 20 timer bie 100 ml etylacetat og 100 ml 10% vandig sitronsyreløsning introdusert. Det vandige laget som ble dannet ble separert og ekstrahert med tre 50 ml porsjoner etylacetat. Organiske faser ble kombinert, tørket (natriumsutfat) og konsentrert i vakuum for å gi 6,0 g (125%) rå 4-(t-butoksy-karbonylamino)sykloheksan karboksylsyre som en fargeløs olje som stivnet ved henstand.

B. 4-(t-butoksykarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]-metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid

Ttl en løsning av 5 g rå 4-(t-butoksykarbonylamino)sykloheksan karboksylsyre og 3,50 g (13 mmol) 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]tiazol i 13 ml N,N-dimetylformamid og 36 mt metylenklorid ble det tilsatt 5,0 g (26 mmol) 1-{3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natt og fortynnet med 100 ml vann. Det vandige laget ble separert og ekstrahert med to-150 ml porsjoner etylacetat. Kombinerte organiske faser ble tørket (natriumsuffat) og deretter filtrert gjennom et stykke silikagel. Filtratet ble konsentrert i vakuum for å gi et orangefarget faststoff. Råmaterialet ble omkrystallisert (95% etanol) for å gi 4-(t-butoksykarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metylltio]-2-tiazolyljsykloheksylkarboksamid som et gutt fast stoff. Morvæskene ble også konsentrert i vakuum for å gi ytterligere 4-(t-butoksykarbonylamino)-N-[5-l[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazol]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid som et brunt fast stoff.

C. cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl>2-oksazo)yl]metyl]tio]-2-tiazolyljsykloheksylkarboksamid hydroklorid og trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-syk)oheksytkarboksamid hydroklorid

Til en suspensjon av 4-(t-butoksykarbonylamino)-N-[5-[[[5-{1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid (fra del B morvæsker) suspendert i 15 ml metylenklorid ble det tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer og deretter konsentrert i vakuum for å fjerne flyktige stoffer. Resten ble fortynnet med vann, gjort basisk med vandig NaOH løsning og deretter ble den resulterende vandige løsningen ekstrahert med etylacetat. Kombinerte organiske ekstrakter ble tørket (natriumsulfat) for å gi et rått cis/trans produkt. Råmaterialet ble renset ved flash kromatografi (Merck sitika, 25x3 cm, 1:9 isopropylamin/etylacetat og deretter 1:2:7 metanol/isopropylamin/etylacetat) for å gi 0,74 g av cis isomeren som et gult fast stoff og 0,50 g av trans isomeren som et brunt fast stoff, cis isomeren ble løst opp i metanol og deretter ble 0,34 ml 5N vandig HCI tilsatt. Løsningen ble konsentrert i vakuum, vasket med eter, fortynnet med vann og lyofilisert for å gi 0,80 g cis-4-amino-N-|[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksyl-karboksamid hydroklorid som et gult fast stoff. MS: 395 [M+H]<*>; HPLC-HI 98% ved 3,17 min. (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm). Transisomeren ble løst opp i metanol og deretter ble 0,24 ml 5 N vandig HCI tilsatt. Løsningen ble konsentrert i vakuum, vasket med eter, fortynnet med vann og lyofilisert for å gi 0,54 g trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid hydroklorid som et orangefarget fast stoff. MS: 395 (M+H]<+>; HPLC-HI 96% ved 3,22 min (YMC S5 ODS kolonne 4,6 x 50 mm, 10-90% vandig metanol over 4 minutter inneholdende 0,2% fosforsyre, 4 ml/min, registrering ved 220 nm). Eksempel 10 N-[5-[[[5-( 1,1 -dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarfooksamid, monohydroklorid Til en løsning av 40 ml absolutt EtOH avkjølt i et isbad ble det dråpevis tilsatt acetylklorid (0,28 ml, 3,9 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur over 30 minutter og deretter ble N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-okas2olyl]metyl]-tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (1,50 g, 3,94 mmol, 1 ekv.) introdusert i en porsjon med omrøring for å gi en tykk oppslemming. Vann (~4 ml) ble tilsatt helt til det var homogent og deretter konsentrert i vakuum for å gi et rått lysegult faststoff. Råmaterialet ble omkrystallisert (aq EtOH) for å gi tittelforbindelsen (70%) som et hvitt fast stoff, smp. 256-258°C. Analyse beregnet for C17H24N402S2 HCI: C, 48,96; H, 6,04; N, 13,43; S, 15,38; Cl, 8,50. Funnet: C, 48,69; H, 5,99; N, 13,24; S, 15,27; Cl, 8,31. Eksempel 11 N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tia2olyl]-4-piperidinkarboksamid, monohydrobromid

Til en løsning av 1M HBr i EtOH (0,5 ml) ble det tilsatt N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazoIyl]-4-piperidinkarboksamid (190 mg, 0,5 mmol, 1 ekv.) og deretter avkjølt til -40°C over natt. Faststoffpresipiatet som ble dannet ble samlet på en Buchner trakt, og vasket med absolutt EtOH og deretter tørket under vakuum ved 100°C for tilveiebringing av tittelforbindelsen (72%) som et fint hvitt pulver, smp. 235-237°C. Analyse beregnet for Cl7H24N402S2HBr: C, 44,24; H, 5,46; N, 12,14; S, 13,89; Be, 17,31. Funnet: C, 44,16; H, 5,40; N, 12,12; S, 13,91; Br, 17,70.

Eksempel 12

N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid, 0,5-L vinsyresalt

Til en varm løsning av N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (1,75 g, 4,6 mmol) i absolutt EtOH (70 ml) ble det tilsatt en løsning av L-vinsyre (345 mg, 2,3 mmol, 0,5 ekv.) i absolutt EtOH (5 ml). Et presipitat begynte å bli dannet etter flere minutter. Blandingen ble deretter latt stå i 4 timer ved romtemperatur og deretter ble faststoffpresipitatet samlet på en Buchner trakt, vasket med absolutt EtOH og tørket under vakuum ved 85°C i 24 timer for tilveiebringing av tittelforbindelsen (94%) som lysegule krystaller, smp. 234-236°C.

Analyse beregnet for C17H24N4O2S2 0,5-L-vinsyre: C, 50,09; H, 5,97; N, 12,29; S, 14,07. Funnet: C, 49,85; H, 5,90; N, 12,12; S, 13,75.

Eksempel 13

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid, 0,5-D-vinsyresalt

Til en varm løsning av N-[5-[[[5-{1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolylH-piperidinkarboksamid (1,00 g, 2,63 mmol) i absolutt EtOH (40 ml) ble

det tilsatt en løsning av D-vinsyre (198 mg, 1,32 mmol, 0,5 ekv.) i absolutt EtOH (4 ml). Et presipitat begynte å bli dannet etter flere minutter. Blandingen ble latt stå i 18 timer ved romtemperatur og deretter ble det faste presipitatet samlet på en Buchner trakt, vasket med absolutt EtOH og tørket under vakuum ved 65°C i 6 timer for å gi tittelforbindelsen (73%) som et hvitt fast stoff, smp. 232-233°C.

Analyse beregnet for Cl7H24N4O2S20,5-D-vinsyre: C, 50,09; H, 5,97; N, 12,29; S, 14,07. Funnet: C, 49,75; H, 5,81; N, 12,04; S, 13,37.

Eksempel 14

N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]mety!]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid, 0,5-fumarsyre salt

Til en varm løsning av N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (1,75 g, 4,6 mmol) i absolutt EtOH (100 ml) ble det tilsatt en løsning av fumar syre (276 mg, 2,3 mmol, 0,5 ekv.) i absolutt EtOH (5 ml). Et presipitat begynte å bli dannet etter 10 minutter. Blandingen ble latt stå i 2 timer ved romtemperatur og deretter ved 5°C i 16 timer. Det faste presipitatet som ble dannet ble samlet på en Buchner trakt, vasket med absolutt EtOH og tørket under vakuum ved 65°C i 24 timer for å gi tittelforbindelsen (84%) som et hvitt fast stoff, smp. 206-207°C. Analyse beregnet for C17H24N4O2S20,5-fumarsyre: C, 52,04; H, 5,98; N, 12,77; S, 14,62. Funnet: C, 51,74; H, 5,76; N, 12,57; S, 14,19.

Omkrystallisering (95% aq EtOH) ga tittelforbindelsen inneholdende 1 mol EtOH (83%) som store fargeløse krystaller, smp. 212-214°C. Analyse beregnet for C17H24N4O2S20,5-fumarsyreEtOH: C, 52,05; H, 6,66; N, 11,56; S, 13,23. Funnet: C, 52,03; H, 6,06; N, 11,50; S, 12,99.

Eksempel 15

N-t5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazoIyl]-4-piperidinkarboksamid, 0,5-ravsyre salt

Til en varm løsning av N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa20lyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (50 mg, 0,13 mmol) i absolutt EtOH (2 ml) blé det tilsatt en løsning av ravsyre (7,7 mg, 0,065 mmol, 0,5 ekv.) i absolutt EtOH (0,25 ml). Et presipitat begynte å bli dannet etter 10 minutter. Blandingen ble latt stå i 1 time ved romtemperatur og deretter ble presipitatet samlet på en Buchner trakt og vasket med absolutt EtOH og tørket under vakuum ved 100°C i 24 timer for å gi tittelforbindelsen (70%) som et hvitt fast stoff, smp. 190-192°C. Analyse beregnet for C17H24N402S2 9.5 ravsyre 0.46H2O: C, 50,96; H, 6,28; N, 12,51; S, 14,32.

Funnet: C, 50,96; H, 6,20; N, 12,49; S, 14,23.

Eksempel 16

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksalyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid, 0,5-svovelsyresalt

Til en varm løsning av N-[5-[[[5-(1f1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tia20lyl]-4-piperidinkarboksamid (50 mg, 0,13 mmol) i absolutt EtOH (2 ml) ble det tilsatt en 1M aq løsning av svovelsyre (0,065 ml, 0,065 mmol, 0,5 ekv.). Et presipitat ble nesten øyeblikkelig dannet. Blandingen ble avkjølt til 5°C i 2 timer og deretter ble presipitatet samlet på en Buchner trakt, vasket med absolutt EtOH og tørket under vakuum ved 100°C i 24 timer for å gi tittelforbindelsen (79%) som et hvitt fast stoff, smp. 256-258°C. Analyse beregnet for C17H24N4O2S2 0,5H2SO40,68H2O: C, 46,22; H, 6,01; N, 12,68; S, 18,14. Funnet: C, 46,21; H, 5,95; N, 12,71; S, 18,23.

Eksempel 17

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazol]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid, 0,5-sitronsyresalt

Til en varm løsning av N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (50 mg, 0,13 mmol) i absolutt EtOH (2 ml) ble det tilsatt en løsning av sitronsyre (8,3 mg, 0,043 mmol, 0,33 ekv.). Løsningen ble avkjølt til 5°C i 18 timer og deretter ble presipitatet som ble dannet samlet på en Buchner trakt, vasket med absolutt EtOH og tørket under vakuum ved 100°C i 24 timer for å tilveiebringe tittelforbindelsen (68%) som et hvitt fast stoff, smp. 214-216°C. Analyse beregnet for C17H24N402S2 0,5-sitronsyre0,10H2O: C, 50,21; H, 5,94; N, 11,71; S, 13,40. Funnet: C, 50,21; H, 6,01; N, 11,83; S, 13,44.

Eksempel 18

N-[5-f[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl}metyl]tio]-2-tia2olyl]-4-piperidinkarboksamid, metansulfonsyresalt

Til en oppslemming av N-[5-[[[5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl)tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (100 mg, 0,26 mmol) i isopropylalkohol (0,75 ml) ble tilsatt metansulfonsyre (0,017 ml, 0,26 mmol, 1 ekv.). Oppslemmingen ble oppvarmet til 70°C for å gi en klar løsning og deretter ble metyl t-butyleter (1,5 mt) tilsatt. I løpet av 15 minutter ble et presipitat dannet. Resulterende blanding ble omrørt ved 55°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 14 timer. Presipitatet som ble dannet ble samlet ved filtrering og tørket under vakuum ved 50°C i 14 timer for å gi tittelforbindelsen (85%) som et fargeløst pulver, smp. 105°C. Analyse beregnet for C17H24N402S2 MSA H20: C, 43,70; H, 6,11; N, 11,32; S, 19,44. Funnet: C, 45,53; H, 6,14; N, 11,15; S, 19,15.

Eksempel 19

N-[5-[[t5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksa2olyl]metyl]tio]-2-tia2olylH. piperidinkarboksamid, 0,5-D,L-maleinsyresalt

Til en løsning av N-[5-[tt5-(1,1-dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tioJ-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid (100 mg, 0,26 mmol) i isopropylalkohol (0,80 ml) ble det sakte tilsatt ved 70°C en løsning av D.L-maleinsyre (35 mg, 0,13 mmol, 0,5 eq.) i isopropylalkohol (0,3 ml). Et presipitat ble øyeblikkelig dannet. Resulterende blanding ble omrørt ved 55°C i 2 timer og deretter ved romtemperatur i 18 timer. Presipitatet ble samlet ved filtrering og deretter tørket under vakuum ved 50°C i 14 timer for å gi tittelforbindelsen (75%) som et fargeløst pulver, smp. 216<*>C. Analyse beregnet for C17H24N4O2S2 0.5-C4H6O5 H20: C, 50,98; H, 6,08; N, 12,51; S, 14,32.

Funnet: C, 50,55; H, 6,17; N, 12,29; S, 14,05.

Claims (43)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel I og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvor R er Ci-C6alkyl; Ri er hydrogen eller d-Cealkyl; X er NR2 eller CHNR2R2; R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, Ci-C6alkyl, d-Cealkyl substituert med en d-Cealkylgruppe, halogen, halogen d-Cealkyl, alkoksy, Ci-Cealkyltio, hydroksy, karboksy, Ci-C6alkylkarbonyl, Ci-C6alkyloksykarbonyl, Cr Cealkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl elter tiol; CrC6sykloalkyl eller d-Cesykloalkyl substituert med halogen, d-Cealkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio; og n er 0,1,2 eller 3.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisertvedat R er Ci-C6alkyl; Ri er hydrogen; X er NR2 etler CHNR2R3; R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, d-Cealkyl, substituert d-Cealkyl eller d-C6sykloalkyl; og n er 2.

3. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den har formel la og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvor R2 er hydrogen, CrC6alkyl, Ci-C6alkyl substituert med en Ci-C6alkylgruppe, halogen, halogen d-Cealkyl, alkoksy, Ci-C6alkyltio, hydroksy, karboksy, Cn-Cealkylkarbonyl, Ci-Cealkyloksykarbonyl, d-C6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol; eller CrC6 sykloalkyl substituert med halogen, d-Cealkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den har formel lb og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable salter derav hvor R2 er hydrogen, CrC6alkyt, CrC6alkyl substituert med en Ci-C6alkylgruppe, halogen, halogen d-Cealkyl, alkoksy, Ci-C6alkyltio, hydroksy, karboksy, d-C6alkylkarbonyl, d-C6alkyloksy karbonyl, CrC6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol; eller Ci-C6sykloalkyl substituert med halogen, Ci-C6alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

5. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den har formel le og enantiomerer, diastereomerer og farmasøytisk akseptable safter derav hvori R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, d-Cealkyl substituert med en Cr Cealkylgruppe, halogen, halogen d-C6alkyl, alkoksy, Ci-C6alkyltio, hydroksy, karboksy, d-Cealkylkarbonyl, Ci-C6alkyloksykarbonyl, Ci-C6alkylkarbonyloksy, amino, karbamoyl, urea, amidinyl eller tiol; eller Ci-Cesykloalkyl substituert med halogen, Ci-C6alkyl, alkoksy, hydroksy, amino, nitro, cyano, tiol og/eller alkyltio.

6. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av N-f5-[[[5-( 1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl3-4-piperidinkarboksamid;

(±)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid;

(±)-1 -(2,3-dihydroksypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid;

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyt]tio3-2-tiazolyl]-1 -(1 -metyletyl)-4-piperidinarboksamid;

1 -syklopropyl-N-[5-[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid;

N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-1 -(2-hydroksyetyl)-4-piperidinkarboksamid;

(R)-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyi]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid; (S)-N-[5-[[f5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metylltio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid; cis-4-amino-N-[5-[I[5-{1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazo!yt]syklo-heksylkarboksamid; og trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolylJsyklo-heksylkarboksamkJ; og farmasøytisk akseptable salter derav.

7. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromåt og iodatsalter.

8. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

9. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

10. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

11. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

12. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

13. Forbindelse, karakterisert ved at den er N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyl-etyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-4-piperidinkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

14. Forbindelse ifølge krav 13, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

15. Forbindelse, karakterisert ved at den er (±)-N-(5-[[[5-{1,1 -di-metyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tia2olyl]-3-piperidinkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

17. Forbindelse, karakterisert ved at den er (R)-N-[5-[[[5-(1,1-di-metyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

19. Forbindelse, karakterisert ved at den er(S)-N-[5-[[[5-{1,1 -di-metyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]-3-piperidinkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

20. Forbindelse ifølge krav 19, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

21. Forbindelse, karakterisert ved at den ercis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksazolyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

22. Forbindelse ifølge krav 21,karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

23. Forbindelse, karakterisert ved at den ertrans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1 -dimetyletyl)-2-oksa20lyl]metyl]tio]-2-tiazolyl]sykloheksylkarboksamid og farmasøytisk akseptable salter derav.

24. Forbindelse ifølge krav 23, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

25. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.

26. Farmasøytisk preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

27. Preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at det er for behandling av proliferative sykdommer.

28. Preparat ifølge krav 25, karakterisert ved a t det er for behandling av cancer.

29. Preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at det er for behandling av inflammasjon, inflammatorisk tarmsykdom eller transplantasjons-avstøtning

30. Preparat ifølge krav 25, karakterisert ved at det er for behandling av artritt.

31. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer og et anticancer middel formulert som en fiksert dose.

32. Farmasøytisk preparat ifølge krav 31,karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

33. Preparat ifølge krav 31, karakterisert ved at det er for behandling av proliferative sykdommer.

34. Preparat ifølge krav 31, karakterisert ved åt det er for behandling av cancer.

35. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer og en modulator av p53 transaktivering formulert som en fiksert dose.

36. Farmasøytisk preparat ifølge krav 35, karakterisert ved at nevnte farmasøytiske akseptable saft er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.

37. Preparat ifølge krav 35, karakterisert ved at det er for behandling av proliferative sykdommer.

38. Preparat ifølge krav 35, karakterisert ved at det er for behandling av cancer.

39. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for modulering av apoptose.

40. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for inhibering av protein kinaser, syklinavhengige kinaser, cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 og cdk8.

41. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en syklinavhengig kinase-assosiert forstyrrelse.

42. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kjemoterapi-indusert alopecia, kjemoterapi-indusert trombocytopeni, kjemoterapi-indusert leukopeni eller mukositis.

43. Farmasøytisk preparat ifølge krav 27,28,33,34,40 eller 42, k a r a k t e r i s e r t ved at nevnte farmasøytiske akseptable salt er valgt fra gruppen bestående av hydroklorid, dihydroklorid, sulfat, trifluoracetat, blandinger av trifluoracetat og hydroklorid, tartarat, fumarat, suksinat, maleat, sitrat, metansulfonat, bromat og iodatsalter.