CZ20022015A3 - N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas - Google Patents

N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas Download PDF

Info

Publication number
CZ20022015A3
CZ20022015A3 CZ20022015A CZ20022015A CZ20022015A3 CZ 20022015 A3 CZ20022015 A3 CZ 20022015A3 CZ 20022015 A CZ20022015 A CZ 20022015A CZ 20022015 A CZ20022015 A CZ 20022015A CZ 20022015 A3 CZ20022015 A3 CZ 20022015A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
hydrochloride
trifluoroacetate
compound
pharmaceutically acceptable
thio
Prior art date
Application number
CZ20022015A
Other languages
English (en)
Inventor
Raj N. Misra
Hai-Yun Xiao
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/464,511 external-priority patent/US6262096B1/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of CZ20022015A3 publication Critical patent/CZ20022015A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas
Oblast techniky
Tato patentová přihláška je částečným pokračováním US patentové přihlášky č. 09/464 511, podané 15. prosince,:.1999.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
(I) a jejich enantiomerů, diastereomerů a farmaceuticky přijatelných solí, ve kterých
R je alkylová skupina,
Rx je atom vodíku nebo alkylová skupina,
X je skupina NR_, nebo CHNR^R^,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cakloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina a
s.-
n je 0,. 1, 2 nebo 3.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou zvláště použitelné jako vysoce účinné inhibitory protein kinas a lze je použít při léčení přeliferačních onemocnění, například rakoviny, zánětu-a artritidy. Mohou se též použít při léčení Alzheimerovy choroby, vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií a kardiovaskulárního onemocnění.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Tento vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I, farmaceutické prostředky využívající těchto sloučenin a způsoby použití těchto sloučenin.
Následuje seznam definic různých pojmů použitých pro popis sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto definice se vztahují k těmto pojmům tak, jak se používají v celém popisu (pokud se neomezují jinak ve zvláštních případech), užívaným buď samostatně nebo jako části názvů větších skupin.
Pojem alkylová skupina nebo alk se týká monovalentní alkanové (uhlovodíkové) skupiny obsahující od 1 do 12 atomů uhlíku, pokud se nedefinuje jinak. Alkylová skupina je případně substituovaná skupina nasyceného uhlovodíku s přímým, rozvětveným či cyklickým řetězcem. Pokud je substituovaná, mohou se alkylové skupiny substituovat až čtyřmi. substituenty R připojenými v kterémkoliv dostupném místě pro připojení. Pokud se popisuje, že alkylová skupina je substituovaná některou alkylovou skupinou, lze toto označení navzájem zaměňovat s pojmem rozvětvená alkylová skupina. Příklady nesubstituovaných skupin zahrnují methylovou skupí• · · · · · · * « · · · • · · . ·· ·· · «' · • « · · ···· ·♦ · ··· ··· ·» ···· nu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, terč-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, isohexylovou skupinu, heptylovou skupinu, 4,4-dimethylpentylovou skupinu, oktylovou skupinu, 2,2,4-trimethylpentylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu,-ídodecylovou skupinu a podobně. Příklady substitue.iltů jsou, avšak bez omezení, jedna či dvě z následujících skupin: atom halogenu (jako je atom fluoru, chloru, bromu, jodu), haloalkylová skupina (jako je CC13 nebo CF3), alkoxyskupina, alkylthioskupina, hydroxylová skupinu, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkylkarbonyloxy- . skupina, aminoskupina, karbamoylová skupina, skupina močoviny nebo thiolu.
Cykloalkylová skupina je typ alkylové skupiny obsahující od 3 do 15 atomů uhlíku bez střídavých dvojných vazeb mezi atomy uhlíku. Může obsahovat od 1 do 4 kruhů. Příklady takových nesubstituovaných skupin zahrnují cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou..skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovóu skupinu atd. Příklady substituentů zahrnují jednu či více z následujících skupin: atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkylhydroxylová skupina, aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, thioskupina a/nebo alkylthioskupina.
Pojmy alkoxyskupina nebo alkylthioskupina, jak se zde užívají, označují alkylovou skupinu, jak se popisuje výše, vázanou prostřednictvím atomu kyslíku (-0-) nebo síry (-S-).
Pojem alkyloxykarbonylová skupina, jak se zde užívá, označuje alkoxyskupinu vázanou prostřednictvím karbony-
lové skupiny. Alkoxykarbonylová skupina je skupina obecného vzorce -C(O)OR, ve kterém Rs je přímá či rozvětvená alkylová skupina. '
Pojem alkylkarbonylová skupina se týká alkylové . skupiny vázané prostřednictvím karbonylové skupiny.
Pojem alkylkarbonyloxyskupina, jak se zde užívá, ,* označuje alkylkarbonylovou skupinu vázanou prostřednictvím atomu kyslíku.
Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou vhodné pro použití ve způsobech a přípravcích podle tohoto vynálezu, zahrnují, avšak bez omezení, soli tvořené s řadou organických a anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina hydroxymethansulfonová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina benzensulfonová, kyselina toluensulfonová a řada dalších solí, jako jsou například nitráty, fosfáty, boráty, tartaráty citráty, sukcináty, benoáty, askorbáty, salicyláty a podobně. Tyto soli zahrnují racemické formy i enantiomery a diastereomery, jako jsou např. D-tartaráty a L-tartaráty. Dále se mohou tvořit farmaceuticky přijatelné » soli sloučenin obecného vzorce I s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin, jako je
Q vápník a hořčík, s organickými bázemi, jako je dicykohexylamin, tributylamin a pyridiny a podobně a s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Veškeré stereoisomery sloučenin podle tohoto vynálezu se uvažují buď ve směsi nebo jako čisté či v podstatě čisté • A · · • ' · · • 1 ., * ··· «··« formy. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje veškeré možné stereoisomery a jejich směsi. Zvláště konkrétně zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery o udané aktivitě. Racemické formy lze rozdělit fyzikálními způsoby, jako je například frakční krystalizace, separace nebo krystalizace diastereomerních derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografií. Jednotlivé optické isomery lze obdržet z racemátů konvenčními způsoby, jako je například vytvoření soli s některou opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizací.
Veškeré konfigurační isomery sloučenin podle tohoto vynálezu se uvažují buď ve směsi nebo v čisté či v podstatě čisté formě. Definice sloučenin podle tohoto vynálezu zejména konkrétně zahrnuje isomery cis a trans cykloalkylovych kruhů.
V souvislosti s tímto vynálezem zahrnuje definice sloučenin podle tohoto vynálezu volné báze, enantiomery, diastereomery, stejně tak jako farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, avšak bez omezení, hydrochloridové, dihydrochloridové, sulfátové, trifluoracetátové, směs trifluoracetátových a hydrochloridových, tartarátové, fumarátové, sukcinátové, maleátové, citrátové, methansulfonátové, bromátové a jodátové soli. Zahrnují se též soli tvořené s jinými organickými a anorganickými kyselinami, jako je kyselina hydroxymethan'4 sulfonová, octová, benzensulfonová, toluensulfonová a další soli, jako jsou nitráty, fosfáty, boráty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobně. Tyto soli zahrnují racemické formy stejně tak jako enantiomery a diastereomery {jako jsou například D-tartarátové a L-tartarátové soli). Navíc se mohou farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce
I tvořit s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin,. tributylamin a pyridiny a podobně a s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Je třeba si uvědomit, že solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I patří rovněž do obsahu tohoto vynálezu. Způsoby solvatace jsou obecně známé v oboru.
V souladu s tím mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu ve volné nebo hydrátové formě a lze je obdržet způsoby, jejichž příklady se popisují v' následujících schématech.
Sloučeniny obecného vzorce I lze obecně připravit, jak.ukazuje schéma 1, reakcí aminu obecného vzorce II s karboxylovou kyselinou obecného vzorce III za přítomnosti hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu ' · F ‘ a báze. ’ .
Schéma 1 / ' ' · .
i
0· ····
Báze (CH3)2N(CH2)3N=C=NC2H5 · HCI
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je skupina NR2 a R2 je atom vodíku, lze připravit, jak ukazuje schéma 2, reakcí aminu obecného vzorce 2 s karboxylovou kyselinou obecného vzorce IV za přítomnosti hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a báze s vytvořením N-chráněné sloučeniny obecného vzorce V a deprotekcí sloučeniny V kyselinou.
Schéma 2 ,-ff
7'
Z*·
9 9 99·
R, f~ Q co2h
(. ?(CH2)n XN
0<í:ÍÍ^0C(CH3)3 (IV)
Báze (CH3)2N(CH2)3N=C=NC2H5 -HCI ’’
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je skupina NR2 a Rz je 2,3-dihydroxypropylová skupina, lze připravit, jak ukazuje schéma 3, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je skupina NR2 a R2 je atom vodíku, s glyceraldehydem za přítomnosti redukčního činidla, jako je natrium-triacetoxyborohydrid a alkoholu, jako je methanol.
·· ···· • l· · • '· · • · • · 99 9. · 99 9
• ' · · •
99 · • ·.· ··· '4 · ···
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých X je skupina NR2 a R2 je 2-hydroxyethylová skupina, lze připravit, jak ukazuje schéma 4, reakcí sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X je skupina NR2 a R2 je atom vodíku, s 2-(bromethoxy)trialkylsilanem obecného vzorce VI s vytvořením jako meziproduktu sloučeniny obecného'vzorce VII a deprotekcí sloučeniny obecného vzorce VI kyselinou, jako je kyselina fluorovodíková.
Schéma 4
R
Výchozí aminy obecného vzorce II lze připravit, jak ukazuje schéma 5. a-Bromketon obecného vzorce VIII může reagovat s azidem sodným v rozpouštědle, jako je dimethylformamid, . s obdržením azidoketonového derivátu IX, který se redukuje redukčním prostředkem, jako je vodík, za přítomnosti palladia na uhlíku jako katalyzátoru nebo trifenylfosfin, s obdržením aminoketonu X. Sloučeniny X lze alternativně připravit reakcí ce-bromketonu obecného vzorce VIII s hexamethylentetraminem v rozpouštědle, jako je aceton, s obdržením sloučeniny obecného vzorce XI, která se hydrolyzuje v kyselém prostředí, jako je kyselina chlorovodíková v ethanolu. Sloučeniny obecného vzorce X se mohou acylovát prostředkem, jako je 2-chloracetylchlorid s obdržením amidů obec00 ··#· 0 0 00 00 • 0 0 00 00 000
0 0 0 0 0 .011
000 0 0 000 00 · 000 000 .00 0000 ného vzorce XII. Amidy obecného vzorce XII se cyklizují na 2-chlormethyloxazoly obecného vzorce XIII s použitím dehydratačního prostředku, jako je oxychlorid fosfority v toluenu. Reakce chlořmethyloxazolů obecného vzorce XIII s thiomočovinou v rozpouštědle, jako je ethanol, poskytuje thiomočovinové deriváty XIV, které mohou reagovat s 5-brom-2-aminothiazolem za přítomnosti báze, jako je hydroxid draselný v alkoholu, s obdržením aminů obecného vzorce II. Alternativně poskytuje reakce chlormethyloxazolových derivátů obecného vzorce XIII s 5-thiokyano-2-aminothiazolem za přítomnosti redukčního prostředku, jako je natrium-borohydrid, sloučeniny obecného vzorce II.
Schéma 5
AU .NH2 (X)
Preferované sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kterých
X
• • 9» • . 9 • •99 • • • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 -9 99 9 9
• • . 9 9 9 ;9 9
• * •9 999 999 9 9 999»
R je alkylová skupina,
R je atom vodíku,
X je skupina NR2 nebo CHNR2R3,
R2 a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina a n je 2.
První skupinou preferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce la
a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky .přijatelné soli,, ve kterých Ra je atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.
Druhou skupinou preferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce lb ·» 9**5 9 « 9 ' 9« ·. «9 • -· » ··'··. « · · • · 9 · . 9 · 9 9
99 « 9·1 · «· * 999 999 9· 9999
a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých R2 je atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.
Třetí skupinou preferovanějších sloučenin podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Ic
a jejich enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přija* telné soli, ve kterých R^ a R3 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I zvláště použitelné ve způsobech podle tohoto vynálezu zahrnují «1 • · · ·· • '* ά · ·
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid, (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid, r (±)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid,
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(l-methylethyl)-4-piperidinkarboxamid,
1-cyklopropyl-N-[5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid,
N-[5-[[[5-<1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinkarboxamid, (R) -N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid, (S) -N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid, „ cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid a ·
trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid a a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
i to · i : t *
• · · * i :
··· ···
Tento vynález též zahrnuje způsoby založené na farmakologických vlastnostech sloučenin podle tohoto vynálezu. ,Je třeba zaznamenat, že v souvislosti se způsoby provedení tohoto vynálezu znamenají sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo sloučeniny obecného vzorce I volné báze, enantiomery, diastereomery, stejně tak jako farmaceuticky přijatelné soli. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, avšak bez omezení, hydrochloridové, dihydrochloridové, sulfátové, trifluoracetátové, směs trifluoracetátových a hydrochloridových, tartarátové, fumarátové, sukcínátové, maleátové, citrátové, methansulfonátové, bromátové a jodátové soli. Zahrnují se též soli vytvořené s jinými organickými a anorganickými kyselinami jako je kyselina hydroxymethansulfonová, octová, benzensulfonová, toluensulfonová a různé další soli, například nitráty, fosfáty, boráty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobně. Tyto soli zahrnují racemické formy, stejně tak jako enantiomery a diastereomery (jako jsou například D-tartarátové a L-tartarátové soli). Navíc lze farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I vytvářet s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithium, s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, tributylamin a pyridiny, a podobně, a s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují farmakologické vlastnosti, konkrétně takové, že sloučeniny obecného vzorce I jsou inhibitory protein kinas, jako jsou cyklin-dependentní kinasy (cdk), například cdc2 (cdkl), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 a cdk8. Očekává še, že nové sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné při léčeni proliferační ch onemocnění, jako je rakovina, zánět, artritida, Alzheimerova choroba a kardiovaskulární onemocnění. Tyto
sloučeniny mohou též být použitelné při léčení lokálních a systémových mykotických infekcí.
Konkrétněji jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při léčení řady nádorů včetně, avšak bez omezení, následujících:
Č! ' karcinomu, včetně karcinomu močového měchýře, prsu, kolonu, ledvin, jater, plic, ovárií, pankreasu, žaludku, děložního hrdla, štítné žlázy, prostaty a kůže, hemopoetických tumorů lymfoidní řady včetně akutní lymfocytární leukémie, B-buněčné leukémie a Burkettova lymfomu, hemopoetických tumorů myeloidní řady včetně akutních a chronických myelogenních leukémií a promyelocytární leukémie, tumorů mesenchymálního původu včetně fibrosarkomu a rhabdomyosarkomu a dalších tumorů včetně mélanomu, seminomu, teratokarcinomu, osteokarcinomu, neuroblastomu a gliomu.
Vzhledem k úloze cdk při regulaci buněčné proliferace obecně mohou inhibitory působit jako reverzibilní cytostatí[i ka použitelná při léčení kteréhokoliv chorobného procesu spojeného s abnormální buněčnou proliferací, například neuK- rofibromatózy, aterosklerózy, plicní fibrózy, artritidy, psoriázy, glomerulonefritidy, restenózy po angioplasice nebo . vaskulární chirurgii, hypertrofické tvorby jizvy, zánětlivého střevního onemocnění, odmítnutí transplantátu, angiogeneze a endotoxického šoku.
«·
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být též použitelné při léčení Alzheimerovy choroby, jak ukazují nedávné nálezy, že se cdk5 účastní fosforylace tau proteinu [J. Biochem.,
117. 741-749 (1995)].
Sloučeniny obecného vzorce I mohou též působit jako inhibitory dalších protein kinas,. například protein kinasy C, her2, rafl, MEK1, MAP kinasy, kinasy EGF receptorů, PDGF receptoru, IGF receptoru, P13 kinasy, weel kinasy, Src, Abl,‘ VEGF a lek a tím mohou být účinné při léčení chorob souvisejících s dalšími protein kinasami.
Sloučeniny obecného vzorce I též indukují či inhibuji apoptózu, fyziologický proces zániku buněk kritický pro normální vývoj a homeostázu. Změny apoptických cest přispívají k patogeneze řady lidských onemocnění..Sloučeniny obecného vzorce I jako látky pozměňující apoptózu jsou použitelné při léčení řady lidských onemocnění s odchylkami při apoptóze včetně nádoru (zejména, avšak bez omezení, folikulárních lymfomů, karcinomů s mutacemi p53, hormon-dependentnich tumorů prsu, prostaty a ovárií a prekaneerózních poškození, jako je familiární adenomatózní polypóza), virových onemocnění (včetně avšak bez omezení herpesviru, poxviru, Epsteinova-Barrova viru Sidbisova viru a adenoviru), autoimunitních onemocnění (včetně, avšak bez omezení, systémového lupus erythematosus, imunitně zprostředkované glomerunefritidy, revmatické artritidy, psoriázy, zánětlivých střevních chorob a autoimunitního diabetes mellitus), neurodegenerativních poruch (včetně, avšak bez omezení, Alzheimerovy choroby, demence související s AIDS, Parkinsonovy choroby, amyotrofní laterální sklerózy, retinitis pigmentosa, spinální svalové atrofie a degenerace mozečku), AIDS, myelodysplastických syndromů, aplastické anémie, ischemického ·· ··· ·
Α Ά · · - *
Λ · · * z * 4 • A » . i *'
9 9 ·« 9999 poškození v souvislosti s infarktem myokardu, mrtvice a reperfuzního poškození, arytmie, aterosklerózy, poškození jater vyvolaného toxiny či alkoholem, hematologických poruch (včetně, avšak bez omezení, chronické anémie a aplastické anémie), degenerativních chorob podpůrného systému (včetně, avšak bez omezení, osteoporózy a artritidy), rhinosinušitidy citlivé na aspirin, cystické fibrózy, mnohočetné sklerózy, onemocnění ledvin a bolesti při rakovině.
Navíc lze sloučeniny obecného vzorce I použít pro léčení vypadávání vlasů vyvolávaného chemoterapií, trombocyto pénie vyvolávané chemoterapií, leukopénie vyvolávané chemoterapií nebo mukocitidy. Při léčení vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií se sloučenina obecného vzorce I přednostně aplikuje ve formě léku, jako je gel, roztok, disperze nebo pasta.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze použít v kombinaci se známými protinádorovými způsoby léčby, jako je radiační terapie, nebo s cytostatickými nebo cytotoxickými prostředky včetně, avšak bez omezení, prostředků stabilizujících mikrotubuly, prostředků narušujících mikrotubuly, alkylačních prostředků, antimetabolitů, epidofylotoxinu, antineoplastického enzymu, topoisomerasového inhibitoru, prokarbazinu, mitoxantronu, koordinačních komplexů platiny, modifikátoru biologické odpovědi růstových inhibitorů, hormonální ch/antihormonálních terapeutických prostředků, hemopoetich kých růstových faktorů a podobně.
Skupiny protinádorových prostředků, které lze použít v kombinaci se sloučeninami obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, zahrnují, avšak bez omezení, antracyklinovou skupinu léků, alkaloidy vinca, mitomyciny, bleomyciny, cytoto• ·· ·
- 20 é
99 9 xické nukleosidy, taxany, epothilony, diskodermolid, pteridinovou skupinu léků, diyeny, inhibitory aromatas a podofylotoxiny. Konkrétní prostředky z těchto skupin jsou například paklitaxel, docetaxel, 7-0-methylthiomethylpaklitaxel (uveřejněný v US patentu 5 646 176), 3'-terc-butyl-3'-N-terc-butyloxykarbonyl-4-deacetyl-3'-defenyl-3'-N-debenzoyl-4-0-methoxykarbonylpaklitaxel (uveřejněný v USSN
60/179 965, datum podání 3. prosince 2000, který se zde zahrnuje formou odkazu), C-4-methyl-karbonátpaklitaxel (uveřejněný ve WO 94/14787), epothilon A, epothilon B, epothilon C, epothilon D, desoxyepothilon A, desoxyepothilon B, [1S-[1R*,3R*(Ε),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[l-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyDethenyl]-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (uveřejněný ve WO 99/02514), [1S-[IR*,3R*(E),7R*,10S* , 11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminomethyl)-4-thiazolyl3-1-methylethenyl]-7,ll-dihydroxy-8,8,10,12,l6-pentamethyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (uveřejněný v USSN 09/506 481, datum podání 17. února 2000, který se zde zahrnuje formou odkazu), doxorubicin, karmiomycin, daunorubicin, aminoproterin, methotrexat, methopterin, dichlormethotrexat, mitomycin C, porfiromycin, 5-fluoruracil,
6-merkaptopurin, gemcitabin, cytosinarabinosid, podofylotoxin nebo deriváty podofylotoxinu, jako jsou etoposid, etoposid-fosfát nebo teniposid, melfalan, vinblastin, vincristin, leurosidin, vindesin, leurosin a podobně. Další použitelné protinádorové prostředky, které lze užít v kombinaci se sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou, avšak bez omezení, estramustin, cisplatina, karboplatina, cyklofosfamid, bleotnycin, tamoxifen, ifosamid, melfalan, hexamethylmelamin, thiotepa, cytarabin, idatrexat, trimetrexat, dakarbazin, L-asparaginasa, kamptotecin, CPT-11, topotecan, ara-C, bikalutamid, flutamid, leúprolid, pyridobenzoindolové deri··· ·
-*.*·- ι ··« ··· ·· ···· váty, interferony, interleukiny a podobně. Navíc lze. sloučeniny podle tohoto vynálezu použít v kombinaci s inhibitory farnesyl protein transferasy, jako se popisují v US 6 011 029, s antiangiogenními prostředky, jako je angiostatin a endostatin, s kinasovými inhibitory, jako jsou specifické protilátky her2 a s modulátory p53 transaktivace.
V případě formulace ve formě pevné dávky používají ,r tyto kombinované přípravky sloučeniny podle tohoto vynálezu v dávkovém rozmezí popsaném níže a další farmaceuticky aktivní prostředek v jeho schváleném dávkovém rozmezí. Sloučeniny podle obecného vzorce I lze užít postupně v kterémkoliv pořadí se známým protinádorovým či cytotoxickým prostředkem, pokud není vhodná kombinovaná formulace.
Tento vynález též poskytuje farmaceutické přípravky zahrnující sloučeninu podle tohoto vynálezu a farmaceuticky přijatelný nosič. Je třeba zaznamenat, že v souvislosti s farmaceutickými prostředky podle tohoto vynálezu se sloučeniny podle tohoto vynálezu nebo sloučeniny podle obecného vzorce I týkají volné báze, enantiomerů, diastereomerů, stejně tak jako farmaceuticky přijatelných solí. Příklady těchto farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, avšak bez omezení, hydrochloridové, dihydrochloridové, sulfátové, trifluoracetátóvé soli, směsi trifluoracetátóvé a hydrochloh ridové soli, tartarátové, fumarátové, sukcinátové, maleátové, citrátové, methansulfonátové, bromátové a jodátové soli.
t. Rovněž se zahrnují soli vytvořené s jinými organickými a anorganickými kyselinami, jako je kyselina hydroxymethansulfonová, octová, benzensulfonová, toluensulfonová a různé další, například nitráty, fosfáty, boráty, benzoáty, askorbáty, salicyláty a podobně. Tyto soli zahrnují racemické formy, stejně tak jako enantiomery a diastereomery (jako • 0 ' «0 i
jsou například D-tartarátové a L-tartarátové soli). Navíc lze tvořit farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s alkalickými kovy, jako je sodík, draslík a lithi um, s kovy alkalických zemin, jako je vápník a hořčík, s or ganickými bázemi, jako je dicyklohexylamin, tributylamin a pyridiny a podobně a s aminokyselinami, jako je arginin, lysin a podobně.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou dále zahrnovat jednu či více farmaceuticky přijatelných pří dávných složek, jako jsou kamenec, stabilizátory, antimikro biální prostředký, pufry, barviva, příchutě a podobně. Slou čeniny a prostředky podle tohoto vynálezu se mohou podávat perorálně nebo parenterálně včetně intravenózních, intramus kulárních, intraperitoneálních, subkutánních, rektálních a lokálních způsobů podávání.
Pro perorální používání lze sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu podávat například ve formě tablet či tobolek nebo jako roztoky či suspenze. V případě tablet pro perorální užívání se běžně přidávají nosné látky, které zahrnují laktózu a kukuřičný škrob, a maziva, jako je stearát hořečnatý. Pro perorální podávání ve formě tobolek zahrnují vhodné nosné látky laktózu a kukuřičný škrob. Při užívání vodných suspenzí pro perorální podávání se běžné přidávají <- emulgační a/nebo suspenzační prostředky. Navíc lze k perorálním prostředkům přidávat sladidla anebo příchutě. Pro * intramuskulární, intraperitoneální, subkutánní a intravenóz ní podávání se obvykle užívají sterilní roztoky aktivní složky (aktivních složek) a pH roztoků se má vhodným způsobem upravit a pufrovat. Pro intravenózní užívání je třeba kontrolovat celkovou koncentraci rozpuštěných složek tak, aby byl přípravek izotonický.
. 0
0 0
Dávková rozmezí pro humánní použití sloučenin podle tohoto vynálezu normálně určí předepisující lékař a dávky se obecně mění v závislosti na stáří, hmotnosti, způsobu použití a odpovědi jednotlivého pacienta, stejně tak jako na závažnosti jeho symptomů. Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu se přednostně podává osobám v množství od 0,001 mg/kg tělesné hmotnosti do zhruba 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den, přednostněji od zhruba 0,01 mg/kg tělesné hmotnosti do zhruba 50 mg/kg tělesné hmotnosti na den a nejlépe od zhruba, 0, 1 mg/kg tělesné hmotnosti do zhruba 20 mg/kg tělesné hmotnosti na den.
Esej cdc2/cyklin B1 kinasy
Aktivita cdc2/cyklin Bl kinasy se stanoví sledováním inkorporace radionuklidu 32P do histonu Hl. Reakční směs obsahuje 50 ng bakulovirem exprimované GST-cdc2, 75 ng bakulovirem exprimované GST-cyklin Bl, 1 /ig histonu Hl (Boehringer Mannheim), 0,2 gCi 32P gama-ATP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Tris, pH 8,0, 10 mM chloridu hořečnatého, 1 mM EGTA, 0,5 mM DTT). Reakční směs se inkubuje po dobu 30 min při teplotě 30 °C a poté se zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a inkubuje na ledu po dobu 20 min. Přenese sena GF/C unifiltrační desky (Packard) s použitím zařízení Packard Filtermate Universal Harvester a četnost impulsů filtru se měří na kapalinovém scintilačním počítači Packard TopCount pro 96 jamek (D. R. Marshak, Μ. T. Vanderberg, Y. S. Bae, I. J. Yu, J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), tato citace se zde zahrnuje formou odkazu].
Esej cdk2/cyklin E kinasy
Aktivita cdk2/cyklin E kinasy se stanoví sledováním I inkorporace 32P do proteinu retinoblastomu. Reakční směs obI sáhuje 2,5 ng bakulovirem exprimované GST-cdk2/cyklin E,
I 500 ng bakteriálně získaného proteinu GST-retinoblastomu (aa
I 776-928), 0,2 μίί 32P gama-ATP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru
I -'í (koncentrace 50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM chloridu hořečnatéI * ho, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakční směs se inkubuje při tepI . lotě 30 °C po dobu 30 min a poté se reakce zastaví přídavkem
I chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15
I % a směs se inkubuje na ledu po dobu 20 min. Přenese se na
I unifiltrační desky GF/C (Packard) s použitím zařízení PacI kard Filtermate Universal Harvester a četnost impulsů filtru
I se měří na kapalinovém scintilačním počítači Packard TopI Count pro 96 jamek.
I Aktivita cdk4/cyklin Dl kinasy
Aktivita cdk4/cyklin Dl kinasy se stanoví sledováním inkorporace 32P do proteinu retinoblastomu. Reakční směs obsahuje 165 ng bakulovirem exprimované GST-cdk4, 282 ng bakteriálně exprimované S-tag cyklin Dl, 500 ng bakteriálně získaného proteinu GST-retinoblastomu (aa 776-928), 0,2 gCi 32P gama-ÁTP a 25 μΜ ATP v kinasovém pufru (koncentrace 50 mM Hepes, pH 8,0, 10 mM chloridu hořečnatého, 5 raM EGTA, 2 f mM DTT). Reakční směs se inkubuje při teplotě 30 °C po dobu min a poté se reakce zastaví přídavkem chladné kyseliny trichloroctové do konečné koncentrace 15 % a směs se inkubuje na ledu po dobu 20 min. Přenese se na unifiltrační desky \ GF/C (Packard).s použitím zařízení Packard Filtermate UniX versal Harvester a četnost impulsů filtru se měří na scintilačním počítači Packard TopCount pro 96 jamek [K. G. Coleman, B. S. Wautlet, D. Morissey, J. G. Mulheron, S. Sedman,
·*κ **·· ϊ '· · e . · • I» f · :♦.*> · **« '· · · * , ť
'. · -M> 9 . ♦ ·7 >· · ' · » <·'«'· · *· »·♦·
P. Brinklěy, S. Price, K. R. Webster. Identification of CDK4 Seguences involved in cyclin D, and pl6 binding. J. Biol. Chém,, 272. 30, 18869-18874 (1997), tato práce se zde zahrnuje formou odkazu].
Příklady provedení vynálezu
Pro usnadnění dalšího pochopení vynálezu se předklá- dají následující příklady především pro znázornění jeho konkrétnějších podrobností. Obsah vynálezu se těmito příklady neomezuje, avšak zahrnuje celý předmět vynálezu definovaný v nárocích.
Příklad l
Příprava N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl)methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
A. Ň- (3,3-Dimethyl-2-butanoyl)hexamethylentetraminium-bromid
'· . 9 · '9 9 · ·
1-Brompinakolon (179,05 g, 1 mol, 1 ekvivalent) se smísí s 2 litry acetonu s hexamethylentetraminem (154,21 g,
1,1 mol, 1,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti po dobu 26 h. Výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrační koláč se promyje etherem (3x50 ml) a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °Cpřes noc s obdržením 330 g (100%) N-(3,3-dimethyl-2-butanoyl)hexamethylentetraminium-bromidu obsahujícího 7 % hexamethylentetraminu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 0,17 min (sloupec Phenomenex 5 μπι C18, 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
B. Hydrochlorid l-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu (ch3)3c·
O
NH2 HCI
N-(3,3-Dimethyl-2-butanonyl)hexamethylentetraminium-bromid (400 g, 1,254 mol, 1 ekvivalent) se smísí ve 2 litrech ethanolu s 12N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (439 ml, 5,26 mol, 4,2 ekvivalentu). Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C po dobu lha poté se ponechá ochladit na teplotu místnosti. Výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát se odpaří ve vakuu a přidá se isopropylalkohol. Roztok se opět zfiltruje. Přídavek 1,2 litru etheru způsobí vysrážení
požadované látky z roztoku. Tato látka se zfiltruje, promyje etherem (2x300 ml) a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc s obdržením 184,1 g (97 %) hydrochloridu
1-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu.
C. N-Chloracetyl-1-amino-3,3-dimethyl-2-butanon o
(CH3)3C·
Cl o
Hydrochlorid 1-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu (130,96 g, 0,8637 mol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 3,025 litru dichlormethanu pod atmosférou dusíku při teplotě -5 °C. Přidá se triethylamin (301 ml, 2,16 mol, 2,5 ekvivalentu)a poté chloracetylchlorid (75,7 ml, 0,450 mol, 1,1 ekvivalentu) ve 175 ml dichlormethanu. Výsledná suspenze se míchá při teplotě -5 °C až -10 °C po dobu 2 h. Pomalu se přidává voda (1,575. litru) a potě 175 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se promyje podruhé 1,75 litru 10% vodné kyseliny chlorovodíkové a poté 500 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením 155,26 g (93,8 %) N-chloracetyl-l-amino-3,3-dimethyl-2-butanonu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,27 min (sloupec Phenomenex 5 μπι C18, 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
- Oft _ « > · ·’ ώ O β .· · « »·' ·>·»· • 4? 4 ·9 · *
'.· 4 ,4 ♦ · »
V · 0
49 »···
D. 5-terc-Butyl-2-chlormethyloxazol (CHs^C
N-Chloracetyl-l-amino-3,3-dimethyl-2-butanon (ISO,13 g, 0,9398 mol, 1 ekvivalent) se smísí s oxychloridem fosforečným (262 ml, 2,8109 mol, 3 ekvivalenty) pod atmosférou ' dusíku. Reakční směs se zahřívá na teplotu 105 °C po dobu 1 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a poté se reakce ukončí 1,3 kg ledu. Vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (1 litr, poté 2 x 500 ml). Organické extrakty se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (4 x l litr) a vodný roztok se reextrahuje několikrát ethyl-acetátem. Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml), a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml), vysuší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením hnědé olejovité kapaliny. Surová látka se destiluje ve vysokém vakuu při teplotě 100 °C s obdržením 155,92 g (96 %)
5-terc-butyl-2-chlormethyloxazolu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 3,62 min (sloupec Phenomenex 5 μτα C18, 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
• , *
·♦· · «Ε «· · • « ·,
Alternativní způsob s použitím Burgessova činidla
Alternativně lze 5-terc-butyl-2-chlotmethyloxazol připravit reakcí vhodného chloramidu se 2 ekvivalenty Burgessovy soli v tetrahydrofuranu.
E. 5-terc-Butyl-2-(5-thioureamethyl)oxazol (CH3)3C
S nh2
5-terc-Butyl-2-chlormethyloxazol (1,77 g, 10,2 mmol, 1,02 ekvivalentu) se smísí s thiomočovinou (0,76 g, 9,98 mmol, 1 ekvivalent) pod atmosférou dusíku v 10 ml absolutního ethanolu. Reakčni směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 h. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří ve vakuu. Triturace výsledné surové látky terc-butyl(methyl)etherem poskytuje 2,32 g (93 %) 5-terč-butyl-2-(5-thioureamethyl ) oxazolu .
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: retenční čas = 2,05 min (sloupec Phenomenex 5 μπι C18, 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (d-DMSO): δ 9,48 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 1,24 (s, 9H) .
* · '*·' • 4 ·'· ·' to} to
4 · * ·/ • · · ' < 4 ·' « to · · 4 ··« ,:«··. ·*; ····
F. 2-Amino-5[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazol (CHá)3C
S
nh2
5-terc-Butyl-2-(5-thioureamethyl)oxazol (1,25 g, 5 mmol, 1 ekvivalent) se přidá ke směsi hydroxidu sodného (3,0 g, 75 mmol, 15 ekvivalentů), vody (10 ml), toluenu (10 ml) a a tetrabutylamonium-sulfátu (50 mg, 0,086 mmol, 0,017 ekvivalentu). Přidá se hydrobromid 5-brom-2-aminothiazolu (1,70 g, 5 mmol, 1 ekvivalent) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu. 14,5 h, Směs se zředí vodou a extrahuje 2x ethyl-acetátem. Organické extrakty se promyjí vodou (4x10 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením 1,1 g (82 %) 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 86,3 % po 2,.75 min (sloupec Phenomenex 5 μτη C18, 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Nukleární magnetická resonance 1H NMR (CDC13): δ 6,97 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,40 (široký s, 2H), 3,89 (s,
2H), 1,27 (s, 9H).
• * · <·· ·
G. Ν-[5-[[[5- (T,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu {13,8 g, 72 mmol, 2 ekvivalenty) se přidá ke směsi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (9,6 g, 35,6 mmol, 1 ekvivalent), kyseliny N-terč-butoxykarbonylisonipekotové (12,6 g, 55 mmol,
1,5 ekvivalentu), 4-(dimethylamino)pyridinu (2 g, 16 mmol, 0,45 ekvivalentu), Ν,N-dimethylformamidu (36 ml) a dichlormethanu (100 ml). Čirá reakční směs se zakalí a míchá se při teplotě místnosti po dobu 3,5 h. Přidá se voda (300 ml) a ethyl-acetát (200 ml) a výsledná sraženina se odfiltruje. Filtrát se extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu s obdržením žluté tuhé látky, která se spojí se sraženinou. Tuhá látka se vaří ve směsi ethanolu, acetonu a vody po dobu 20 min. Tuhá látka se odfiltruje, promyje směsí ethanol/voda a vysuší s obdržením meziproduktu připojeného na BOC (16,6 g) ve formě bílé tuhé látky. Magneticky míchaná suspenze tohoto me-, ziproduktu (20,2 g) ve 200 ml chloroformu se vaří do získání homogenní, směsi a poté se přidá při teplotě 55 °C 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (31 ml). Vyvíjí se plyn a v průběhu několika min se tvoří sraženina. Po 7 h ukazuje vysokovýkonná kapalinová chromatografie na ukončení 2/3 re-
32 - ·♦/ -···· • \· · • /· ' · • • » • ' • · 4 4 4./ ·> 1* »·' '.· · .··-
/9 /·. (•9;. · 4 '4 4 4 'i··· 9 · · '♦4 9 9 9'9
akce. Do reakční směsi se uvede další 4N roztok kyseliny chlorovodíkové v dioxanu (10 ml) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu lha poté při teplotě místnosti přes noc.. Přidá se další podíl (10 ml) 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a reakční směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu 6 h. Výsledná těžká suspenze se míchá při teplotě místnosti. přes noc, poté se ochladí, v ledové lázni a přidá, se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) . V průběhu tohoto přídavku se uvolňuje plyn. Těžká suspenze se stává homogenní a poté vytvoří lehkou suspenzi. Lehká suspenze se zpracuje 6 g tuhého uhličitanu sodného, zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 20 min a zředí se chloroformem (100 ml). Vodná fáze se oddělí a extrahuje chloroformem (2x100 ml). Organické fáze se spojí, promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší (uhličitanem sodným a síranem sodným) a odpaří ve vakuu s obdržením' žluté tuhé látky. Tato tuhá žlutá látka se rozpustí v teplém 95% ethanolu (200 ml), zředí vodou (200 ml), ohřívá do získání homogenní směsi a ochladí přes noc v chladničce. Výsledná tuhá látka se oddělí, promyje směsí ethanol/voda 1:1 a vysuší při teplotě 50 °C ve vakuu přes noc s obdrženímN-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4-piperidinkařboxamidu ve formě bílé tuhé látky (13,3 g, teplota tání 171 až 173 °C).
Hmotnostní spektrometrieLC/MS: 381 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: HI>99 % po 3,12 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 2 ιφφ. <999· 9 Υ* ·(
·.♦· ·♦ \ '·'* ·· ·;
9 ‘9· «ι · 9 Φ Φ' • φ .:· 9 • ·· (φ< 9 99 9
Příprava (+)-Ν-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamidu
A. Kyselina (±) -N-terc-butoxykarbonylnipekotová
Kyselina nipekotová (1,3 g, 10 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s 10 ml dioxanu, 2 ml acetonitrilu, 10 ml vody a 10 ml IN vodného roztoku hydroxidu sodného (1 ekvivalent). Přidá se di-terc-butyl-dikarbonát (3,3 g, 15 mmol, 1,5 ekvivalentu)' a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Odpaří se ve vakuu pro odstraněni· organického rozpouštědla a přidá se 10% vodný roztok kyseliny citrónové. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (3x100 ml). Organické extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují silikagelem a odpaří ve vakuu. Surová látka se překrystaluje ze směsi ethyl-acetátu a hexanu s obdržením 2,2 g (96 %) kyseliny (±)-N-terc-t>utoxykarbonylnipekotové ve formě bílé tuhé látky.
Β. (±) -Ν-[5-[[Í5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-terc-butoxykarbonyl)-3-piperidinkarboxamid • 0 . 70» ·> . · '·· • . · • · ·
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (383 mg, 2 mmol, 2 ekvivalenty) se přidá ke směsi 2-amino-5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (270 mg, 1 mmol, 1 ekvivalent), kyseliny N-terc-butoxykarbonylnipekotové (344 mg, 1,5 mmol, 1,5 ekvivalentu), 4-(dimethylamino)pyridinu (61 mg, 0,5 mmol,
0,5 ekvivalentu), N,N-dimethylformamidu (1 ml) a dichlormethanu (6 ml).Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,3 h. Přidá se triethylamin (0,28 ml, 2 mmol, 2 ekvivalenty) a reakční směs se míchá po dobu 1 h. Přidá se další kyselina N-terc-butoxykarbonylnikopekotová (340 mg), triethylamin (0,28 ml) a hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (380 mg). Po 1 h již nenastává žádná změna. Přidá se další 4-(dimethylamino)pyridin, N,N-dimethylformamid, triethylamin a výchozí kyselina a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Výsledný černý roztok se zředí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší, odpaří ve vakuu a purifikují mžikovou chromatografií na silikagelu elucí při gradientu 50 až 100 % ethyl-acetátu
99 9999 9' -»> · • ' · · 9 · • • 9 9 • 9 '·» 9 · 9 ·.··
• · 9 • • · 9
I»· » 9 9 9 <9 · 9 * 9 9 99
v hexanu s obdržením 397 mg (83 %) (±)-N-[5-ΕE[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-terc-butoxykarbonyl)-3-piperidinkarboxamidu ve formě žluté sklovité látky.
C. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid
(±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-(N-terc-butoxykarbonyl)-3-piperidinkarboxamid (355 mg, 0,74 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 3 ml dichlormethanu. Přidá se kyselina trifluoroctová (3 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 min. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu, překrystaluji z ethylacetátu a získá se 142 mg (50 %) (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamidu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 381 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 3,15 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforeč- 36 né, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 3
Příprava (±)-l-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4-piperidinkarboxamidu
• N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid (66 mg, 0,17 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s glyceraldehydem (69 mg, 0,77 mmol,
4,5 ekvivalentu), natrium-triacetoxyborohydridem (163 mg, 0,77 mmol, 4,5 ekvivalentu) a 1,2-dichlorethanem (4 ml). Výsledná suspenze se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Přidá se methanol (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, odpaří ve vakuu a purifikuje preparativní vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií s obdržením 69 mg (59 %) ( + )-1-(2,3-dihydroxypropyl)-N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -4-piperidinkarboxamidu ve formě bílé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 455 [M+H]'*'.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po
37 - 0000 # 0 0 4 · · 0 • 0 • 0 0 .·· *0 • 0 · 0 0 · 0
0 0· 0 0 0 0 0 0 4 ··· 0 0 0 0 0 0 00 0
3,06 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 4
Příprava N-(5rΠ[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(methylethyl)-4-piperidinkarboxamidu
A. Ethyl-(1-methylethyl)-4-piperidinkarboxylát
COjEt
Ethyl-isonipekotát (3,2 g, 20 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s acetonem (5,8 g, 100 mmol, 5 ekvivalentů), natríum-triacetoxyborohydridem (10,5 g, 50 mmol, 2,5 ekvivalentu) a 1,2-dichlorethanem (200 ml). Reakční směs se míchá pří teplotě místnosti po dobu 72 h. Přidá se nasycený vodný roz'ii.,;.
tok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dichlormethanem. Organické extrakty se vysuší, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 3,72 g (93 %) ethyl-1-(1-methylethyl)-4-piperidinkarboxylátu ve formě bezbarvé kapaliny.
B. Kyselina l-(l-methylethyl)-4-piperidinkarboxylová co2h
Ethyl-1-(1-methylethyl)-4-piperidinkarboxylát (3,6 g, 18 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s oktahydrátem hydroxidu barnatého (10,4 g, 33 mmol, 1,8 ekvivalentu) ve směsi 70 ml vody a 44 ml ethanolu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1,3 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zředí 70 ml vody. Po dílech se přidává uhličitan amonný (6,9 g, 87 mmol,
4,8 ekvivalentu) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Směs se zfiltruje infusoriovou hlinkou, odpaří a lyofilizuje s obdržením 3,1 .g (100 %) l-(l-methylethyl)-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě bílé tuhé látky.
C. N- [5- [ [ [5- (.1,1-Dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl] thio] - 2-thiazolyl]-1-(1-methylethyl)-4-piperidinkarboxamid
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,0 g, 5,2 mmol, 2 ekvivalenty) se přidá ke směsi 2-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylěthyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (0,7 g, 2,6 mmol, 1 ekvivalent), 1-(1-methylethyl) -4-piperidinkarboxylové kyseliny (0,78 g, 3,9 mmol,
1,5 ekvivalentu), 4-(dimethylamino)pyridinu (0,16 g, 1,3 mmol, 0,5 ekvivalentu) , N,N-dimethylformamidu (2,6 ml) _ a dichlormethanu (7,8 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, zředí se 30 ml vody a extrahuje ethyl-acetátem (2x70 ml). Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu a purifikují mžikovou chromátográfií na silikagelu elucí s gradientem 5 až 10 % triethýlaminu v ethyl-acetátu. Získaná látka se překrystaluje z ethanolu a vody s obdržením 0,93 g (85 %) N-[5-[[[5- (1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]Φ -1-(1-methylethyl)-4-piperidinkarboxamidu ve formě žlutavé tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 423 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 3,15 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforeč40 • · · · » · to vO né, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm) .
Příklad 5
Přípraval-cyklopropyl-N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-ůxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
C . '
A. 1-Cyklopropyl-4-piperidinkarboxylová kyselina
Ethyl-isonipekotát (1,57 g, 10 mmol, 1 ekvivalent) se smísí s ((1-ethoxycyklopropyl)oxy)trimethylsílaném (8,7 g, mmol, 5 ekvivalentů) ve 100 ml methanolu. Přidá se kyselina octová (5,7 ml, 100 mmol, 10 ekvivalentů) a molekulární síta. Po 30 min při teplotě místnosti se přidá natrium-triacetoxyborohydrid (2,5 g, 40 mmol, 4 ekvivalenty) a reakční směs se zahřívá na teplotu 65 °C přes noc. Reakční směs se
,.ί ··♦ ·*· ochladí a přidá se uhličitan sodný (20 g) . Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h a zfiltruje infusoriovou hlinkou. Infusoriová hlinka se promyje methanolem. Filtráty se spojí, odpaří ve vakuu, zředí vodou a extrahují ethyl-acetátem. Organické extrakty se vysuší, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu s obdržením 2,4 g bezbarvé kapaliny. Tato látka se smísí s oktahydrátem hydroxidu bamatého (5,7 g, 18 mmol, 1,8 ekvivalentu) ve směsi 38 ml vody a 24 ml ethanolu. Tato směs se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zředí 38 ml vody. Po částech se přidává uhličitan amonný (3,8 g) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 h. Dále se směs zfiltruje infusoriovou hlinkou a promyje vodou. Filtrát sé promyje ethyl-acetátem. Odpaření vodné fáze poskytuje 1,56 g (92 %) 1-cyklopropyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny ve formě hygroskopické bílé tuhé látky.
B. l-Cyklopropyl-N-[5- [ [ [5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidínkarboxamid
. Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (1,0 g, 5,2 mmol, 2 ekvivalenty) se přidá ke směsi 2-amino-N- [5- {[ [5- (1, l-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl] thio]thiazolu (0,7 g, 2,6 mmol, 1 ekvivalent), l-cyklopropyl-4-piperidinkarboxylové kyseliny (0,77 g, 3,9 mmol,
1,5 ekvivalentu), 4-(dimethylamino)pyridinu (0,16 g, 1,3 • · · · · * « · • Ί · · · · · ·
·· ·« ·’ % e · ' · * • · · •0 ···· mmol, 0,5 ekvivalentu), N,N-dimethylformamidu (2,6 ml) a dichlormethanu (7,8 ml). Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h, zředí se vodou (30 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (2x70 ml). Spojené organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří ve vakuu a purifikují mžikovou· chromatografií na silikagleu elucí při gradientu 0 až 10 % triethylaminu v ethyl-acetátu. Získaná látka se překrystaluje z ethyl-acetátu a hexanu s obdržením 0,7 g (65 %) l-cyklopropyl-N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu ve formě bílých krystalů.
Hmotnostní spektrometrie: 421 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 3,13 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 6
Příprava N-[5-E[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] - 2-thiazolyl] -1- (2-hydroxyethyl) -4-piperidinkarboxamid
,ί
A. Ν-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]- thio] -2-thiazolyl]-1-(2-dimethyl-terč-butylsilyloxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu
N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]+ thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid (1,4 g, 3,68 mmol, ekvivalent) se rozpustí ve 30 ml N,N-dimethylformamidu a 100 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 2-(bromethoxy)-terc-butyldimethylsilan (0,79 ml, 3,68 mmol, 1 ekvivalent) a hydrogenuhličitan sodný a reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 23 h. Dále se přidá další 2-(bromethoxy-terc-butyldimethylsilan (0,9 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 50 OC po dobu 22 h, ochladí, odpaří ve vakuu a zředí vodou (25 ml). Výsledná vodná směs se extrahuje ethyl-acetátem (50 ml). Organický extrakt se vysuší síranem sodným, odpaří ve vakuu a purifikuje mžikovou chromatografií na silikagelu elucí při gradientu 0 až 5 % triethylaminu v ethyl-acetátu s obdržením 1,7 g (84 %) N-[5-([[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -1- (2-dimethyl-terc-butylsilyloxyethyl) -4-piperidinkarboxamidu ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 539 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % po
4,01 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Β. N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinkarboxamid
A Α »·Α· '« ,Α «« A A ·'·< A * A · » A
I · A ,· A Ά · V . · Á Λ 4 · · · I · ·»
O A · . A · A A A ·· · A·· AAA · A. A···
N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(2-dimethyl-terc-butylsilyloxyethyl)-4-piperidinkarboxamid (1,45 g, 2,7 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí ve 100 ml acetonitrilu a smísí s vodným roztokem kyseliny fluorovodíkové (48% vodný roztok, 2,5 ml). Reakční směs se míchá po dobu 4 h při teplotě místnosti. Přidá se dalších 2,5 ml vodného fluorovodíku a reakční směs se míchá přes noc. Přidá se ethyl-acetát (100 ml) a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Přidá se další > tuhý hydrogenuhličitan sodný pro alkalizaci směsi. Směs se extrahuje ethyl-acetátem (2x50 ml). Organické extrakty se s vysuší síranem sodným, zfiltrují vrstvou silikagelu a odpaří ve vakuu. Zbývající bílá tuhá látka se překrystaluje z ethanolu a vody s obdržením 1,6 g (59 %) N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinkarboxamidu ve formě bílé tuhé látky.
4·· » ♦ f '«· 4 • ·« «99
9·; 999«
Hmotnostní spektrometrie: 425 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 3,05 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při. vlnové délce 220 nm) .
Příklad 7
Příprava hydrochloridu (R) -N- [5- [ [ [5- (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamidu
A. (R) - a (S) -KE- [5-[[ [5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl]-(N-terč-butoxykarbonyl)-3-
o
« » lit
-« .«i r
A · í < > · φ
A · A A A, AAA β
Hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (3,8 g,20 mmol, 2 ekvivalenty) se přidá ke směsi 2-amino-5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl3thio]thiazolu (2,7 g, 10 mmol, 1 ekvivalent), kyseliny (N-terc-butoxykarbonylnipekotové (3,4 g, 1,5 mmol, 1,5 ekvivalentu) , N,N-dimethyl,formamidu (10 ml) a dichlormethanu (30 ml) . Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 h. Výsledný černý roztok se odpaří ve vakuu, zředí vodou (90 ml) a extrahuje ethyl-acetátem (100 ml a poté 2x75 ml). Organické extrakty se vysuší uhličitanem sodným, odpaří ve vakuu a purifikují mžikovou chromatografií na silikagelu elucí při gradientu 50 až 100 % ethyl-acetátu v hexanu s obdržením 3,8 g (79 %) ve formě žluté tuhé látky. Enantiomery se oddělí chirální vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií (Chiral Pak AD 5 x 50 cm 20 gm: eluce směsí 10 % 0,1% triethylaminu v isopropanolu/hexan, průtok 45 ml/min, detekce při vlnové délce 254 nm, aplikace 300 mg v 5 ml isopropanolu) s obdržením obou opticky čistých isomerů: 1,65 g isomeru R a 1,65 g isomeru S.
B. Hydrochlorid (R)-N- [5- [ [ [5- (1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamidu (CH3)3c'
o
H
N
Isomer (R) z části A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. Přidá se kyselina trifluoroctová (6 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zneutralizujě nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se míchá s ethyl-acetátem po dobu 1 h. Organické extrakty se vysuší, síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením žlutavé tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v methanolu a přidá se 1 ekvivalent IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se lyofilizuje s obdržením l g (77 %) hydrochloridu (R)-N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] -3-piperidinkarboxamidu ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 381 {M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 3,14 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce pří vlnové délce 220 nm).
Příklad 8
Příprava hydrochloridu (S)-N- [5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamidu (CH3)3C·
‘0'
-N
o
HC1 »9 0 00 0 4 ·' 79 9 · ·
4. · ,· 4 » · 4 9 « .8 · ---.0 '0 0 4> ·»<
« ' ·· ·4 • 9 .·«'· 9 • '4 · <,»· * · 9 · «9 · 4 · · · 9 · 0 0 00 9 0
Isomer (S) z části A (1,65 g, 3,43 mmol, 1 ekvivalent) se rozpustí v 10 ml dichlormethanu. Přidá se kyselina trifluoroctová (6ml) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu několika h. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodněho. Výsledná směs se míchá s. ethyl-acetátem po dobu 1 h. Organické extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s obdržením žlutavé tuhé látky. Tato tuhá látka se rozpustí v methanolu a přidá se 1 ekvivalent IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Výsledný roztok se lyofilizuje s obdržením 0,918 g (70 %) hydrochloridu (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl·)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamidu ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 381 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 100 % po 3,15 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm). '
Příklad 9
Příprava hydrochloridu cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1tf- -dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl] cyklohexylkarboxamidu a hydrochloridu trans-4-amino-N-[5-[[[54 - (1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl] cyklohexylkarboxamidu
'.·» ···· ' w . ;< ·· ·· • ♦ 0; * · '· 0 ·?' ' *3 ' • · 0 4 ·, «0 • · · /0 0 0' '0 0 0 0) r« 0 0 ' . 0 0 · ' 0 0 J&O· 0 ·»» «40 00; 40 00
A. 4-(terč-Butoxykarbonylamino)cyklohexankarboxylová kyselina ' ho2c
NHíBOC ,K roztoku 2,86 g (20 mmol) 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny ve 40 ml 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného, 20 ml dioxanu a 4 ml acetonitrilu se přidá celkem 6,5 g (30 mmol) tBoc-anhydridu při teplotě místnosti. Po 20 h se přidá 100 ml ethyl-acetátu a 100 ml 10% vodného roztoku kyseliny citrónové. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje 3 podíly ethyl-acetátu po 50 ml. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu s. obdržením 6,0 g (125 %) surové 4-(terč-butoxykarbonylamino)cyklohexan- karboxylové kyseliny ve formě bezbarvé olejovité kapaliny, která stáním tuhne.
B. 4-(terč-Butoxykarbonylamino)-N-(5-[[[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid
χ·- 50 ··.. ··«-» • ** » » · -'9 • ;·'9 ·
Φ- · · •ί ·· ·* '· 9 I1»Λ *-, » • . ·, ' · ' 9, > ·«·'· «' .· ’« ’ ’· 9 ·'.·'· · · ··:»··» (CH3)3C
S
NHíBOC
Κ roztoku 5 g surové 4-(terc-butoxykarbonylamino)cyklohexankarboxylové kyseliny a 3,50 g (13 mmol) 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu ve 13 ml N,N-dimethylformamidu a 36 ml methylenchloridu se přidá 5,0 g (26 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl) -3-ethylkarbodiimidu při teplotě místnosti. Reakční. směs se míchá přes noc a zředí 100 ml vody. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje 2 podíly ethyl-acetátu po 150 ml. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zfiltrují vrstvou silikagelu. Filtrát se odpaří ve vakuu s obdržením oranžové tuhé látky. Surová látka se překrystaluje z 95% ethanolu s obdržením4-(terc-butoxykarbonylamino)-N- [5 - [ E [5- (1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio] -2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamidu, ve formě žluté tuhé látky.-Matečné louhy se rovněž odpaří ve vakuu s obdržením dalšího 4-(terc-butoxykarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl) -2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamidu ve formě hnědé tuhé látky.
C. Hydrochlorid cis-4-amino-N- [5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamidu a hydrochlorid trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl] cyklohexylkarboxamidu i
. K suspenzi 4-(terč-butoxykarbonylamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamidu (z části B, matečné louhy) v 15 ml methylenchloridu se přidá 5 ml kyseliny trifluoroctové při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá po dobu 2. h a poté se odpaří ve vakuu pro odstranění těkavých složek. Zbytek se zředí vodou, zalkalizuje vodným roztokem, hydroxidu sodného a výsledný vodný roztok se extrahuje ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty se vysuší síranem sodným s obdržením surového produktu cis/trans. Tato surová .látka se purifikuje mžikovou chromatografií (silikagel Merck, 25x3 cm, směsí isopropylamin/ethyl-acetát 1:9 a poté methanol/isopropylamin/ethyl-acetát 1:2:7) s obdržením 0,74 g isomeru cis ve formě žluté tuhé látky a 0,50 g isomeru trans ve formě hnědé tuhé látky. Isomer cis se rozpustí v methanolu a poté se přidá 0,34 ml 5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se odpaří ve vakuu, promyje etherem, zředí vodou a lyofilizuje s obdržením 0,80 g hydrochloridu cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio] -2-thiazolyl] cyklohexylkarboxamidu
ve formě žluté tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 395 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 98 % po
3,17 min (sloupec YMC S5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Isomer trans se rozpustí v methanolu a poté se přidá 0,24 ml 5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tento roztok se odpaří ve vakuu,. promyje etherem, zředí vodou , a lyofilizuje s obdržením 0,54 g hydrochloridu trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamidu ve formě oranžové tuhé látky.
Hmotnostní spektrometrie: 395 [M+H]*.
Vysokovýkonná kapalinová chromatografie: 96 % po 3,22 min (sloupec YMCS5 ODS 4,6 x 50 mm, 10% až 90% vodný methanol v průběhu 4 min s obsahem 0,2 % kyseliny fosforečné, 4 ml/min, detekce při vlnové délce 220 nm).
Příklad 10 .
Monohydrochlorid N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu • · · 'β' · - 9 9 · · ' · • 9 · '·' 9 9 · 9 · ’ .· · * ··· '9·· ' ·9; ··· ·
Ο , .
Ke 40 ml absolutního ethanolu ochlazeného v ledové lázni se přidává po kapkách acetylchlorid (0,28 ml, 3,9 mmol). Reakční směs se ponechá ohřát na teplotu místnosti a poté se najednou přidá N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid (1,50 g, 3,94 mmol, 1 ekvivalent) za míchání s obdržením husté sraženiny. Přidá se voda (zhruba 4 ml) pro obdržení homogenní směsi a směs se odpaří ve vakuu s obdržením surové světle žluté tuhé látky. Tato surová látka se překrystaluje (z vodného ethanolu) s obdržením sloučeniny podle nadpisu (70 %) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 256 až 258 °C.
Elementární analýza pro C Η N 0 S .HC1 (%) : výpočet -C 48,96, H 6,04, N 13,43, S 15,38, Cl 8,50, nalezené hodnoty - C 48,69, H 5,99, N 13,24, S 15,27, Cl 8,31.
Příklad 11
Monohydrobromid N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
- 54 I • ·♦· · ♦ ·♦ · • '••.,. i*· *· * • · · · 9
Κ 1Μ roztoku kyseliny bromovodíkOvé v ethanolu (0,5 ml) se přidá N-[5-í[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid (190 mg,
0,5 mmol, 1 ekvivalent) a směs se ochladí na teplotu -40 °C přes noc. Vytvořená tuhá sraženina se oddělí Buchnerovou nálevkou, promyje absolutním ethanolem a poté se vysuší ve vakuu při teplotě 100 °C s obdržením sloučeniny podle nadpisu (72 %) ve formě jemného bílého prášku o teplotě tání 235 až 237 °C.
Elementární analýza pro C Η N O S .HBr (%) : výpočet
X ~rs ^2 ^2 .^2
- C 44,24, H 5,46, N 12,14, S 13,89, Br 17,31, nalezené hodnoty - C 44,16, H 5,40, N 12,12, S 13,91, Br 17,70.
Příklad 12
0,5-L-Tartarát N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2- oxazolyl] methyl] thio] -2-thiazolyl] -4-piperidinkarboxamidu
K teplému roztoku Ν-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu . (1,75 g, 4,6 mmol) v absolutním ethanolu (70 ml) se přidá roztok kyseliny L-vinné (345 mg, 2,3 mmol, 0,5 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (5 ml). Během několika min se začíná tvořit sraženina. Směs se ponechá stát po dobu 4 h při teplotě místnosti a poté se tuhá sraženina oddělí na Buchnerově nálevce, promyje absolutním ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 85 °C v průběhu 24 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (94 %) ve formě světle žlutých krystalu o teplotě tání 234 až 236 °C.
Elementární analýza pro .0,5-L-tartarát (%): výpočet - C 50,09, H 5,97, N 12,29, S 14,07, nalezené hodnoty - C 49,85, H 5,90, N 12,12, S 13,75,
Příklad 13
0,5-D-Tartarát N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
K teplému roztoku N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu (1,00 g, 2,63 mmol) v absolutním ethanolu (40 ml) se přidá roztok kyseliny D-vinné (198 mg, 1,32 mmol, 0,5 ekvivalentu)
···'(· · · ’♦ · · · • · · · · · · · ·· · ·«· .··· ·· ···· v absolutním ethanolu (4 ml). Během několika min se začíná tvořit sraženina. Směs se ponechá stát po dobu 18 h při teplotě místnosti a poté se tuhá sraženina oddělí na Buchnerově nálevce, promyje absolutním ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 65 °C v průběhu 6 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (73 %) ve formě světle žlutých krystalů o teplotě tání 232 až 233 °C.
fElementární analýza pro C Η N 0 S .0,5-D-tartarát
,. -t JT χ-7 24 4 2 2 * (%): výpočet - C 50,09, H 5,97, N 12,29, S 14,07, nalezené hodnoty - C 49,75, H 5,81, N 12,04, S 13,37.
Příklad 14
0,5-Fumarát N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl·]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
K teplému roztoku N- [5-[ [ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu (1,75 g, 4,6 mmol) v absolutním ethanolu (100 ml) se přidá roztok kyseliny fumarové (276 mg, 2,3 mmol, 0,5 ekvivalentu) v absolutním ethanolu (5 ml) . Během 10 min se začíná tvořit sraženina. Směs se ponechá, stát po dobu 2 h při teplotě místnosti a poté při 5 °C po dobu 16 h. Vytvářená tuhá sra- 57 toto* • to to to to to·· v·'·· ·· ···· ženina se oddělí na Buchnerově nálevce, promyje absolutním ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 65 °C v průběhu 24 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (84 %) ve formě bílé . tuhé látky o teplotě tání 206 až 207 °C.
Elementární analýza pro CxvH24N4O2S;3.0,5-fumarát •(%): výpočet - C 52,04, H 5,98, N 12,77, S 14,62, \ nalezené hodnoty - C 51,74, H 5,76, N 12,57, S 14,19.
v
Překrystalování (z 95% vodného ethanolu) poskytuje sloučeninu podle nadpisu obsahující 1 mol ethanolu (83 %) ve formě velkých bezbarvých krystalů o teplotě tání 212 až 214 °C.
Elementární analýza pro C H NOS .0,5-fumarát.EtOH (J%) : výpočet - C 52,05, H 6,66, N 11,56, S 13,23, nalezené hodnoty - C 52,03, H 6,06, N 11,50, S 12,99.
Příklad 15
0,5-Sukcinát N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
(CH3)3C xo-
K teplému roztoku N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu (50 mg, 0,13 mmol)· v absolutním ethanolu (2 ml) se přidá roztok kyseliny jantarové (7,7 mg, 0,065 mmol, 0,5 ekviva- «*···· · 0 ·· Μ
9 · · · · 9 Φ 0 0 • · 0 · _ 0 ♦ 0 · ··· -0 0 9 0 · •9 0 009 090 00 9000 lentu) v absolutním ethanolu (0,25 ml). Sraženina se začíná tvořit po 10 min. Směs se ponechá stát po dobu 1 h při teplotě místnosti a poté se sraženina oddělí na Buchněrově nálevce, promyje absolutním ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 100 °C v průběhu 24 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (70 %) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 190 až 192 °C. .. .
c
Elementární analýza pro C H NOS .0,5-sukci* nát.0,46 H20 (%) ·. výpočet - C 50,96, H 6,20, N 12,51,
S 14,32, nalezené hodnoty - C 50,96, H 6,20, N 12,49,
S 14,23.
Příklad 16
0,5-Sulfát N-[5-[E[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
K teplému roztoku N-[5-[E[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu (50 mg, 0,13 mmol) v absolutním ethanolu (2 ml) se přidá 1M vodný roztok kyseliny sírové (0,065 ml, 0,065 mmol, 0,5 ekvivalentu). Sraženina se začně vytvářet téměř ihned. Směs se ochlazuje na teplotu 5 °C po dobu 2 h, poté se sraženina oddělí na na Buchněrově nálevce, promyje absolutním ethanolem a vysuší ve vakuu při teplotě 100 °C v průběhu 24 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (79 %) ve formě bílé e· ···· • 9 · • · · · • · · ·· · '· • ·· • 9 *· • · ·.
tuhé látky o teplotě tání 256 až 258 °C.
Elementární analýza pro C Η N O S .0,5H SO .0,68 H20 (%): výpočet - C 46,22, H 6,01, N 12,68, S 18,14, nalezené hodnoty - C 46,21, H 5,95, N 12,71, S 18,23.
Příklad 17 c
£ 0,5-Citrát N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
K teplému roztoku N-[5-[[[5-(1,l-dimethylethyl)-2-oxazoly1] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu (50 mg, 0,13 mmol) v absolutním ethanolu (2 ml) se přidá 1M roztok kyseliny citrónové (8,3 mg, 0,043 mmol, 0,33 ekvivalentu). Roztok se ochlazuje na teplotu 5 °C po dobu 18 h a poté se vytvořená sraženina oddělí na Buchnerově nálevce, promyje absolutním alkoholem a suší se ve vakuu při teplotě 100 °C po dobu 24 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (68 %) ve formě bílé tuhé látky o teplotě tání 214 až 216 °C.
Elementární analýza pro C H NOS .0,5-citrát.0,10 H20 (%)-. výpočet - C 50,21, H 5,94, N 11,71, S 13,40, nalezené hodnoty - C 50,21, H 6,01, N 11,83, S 13,44.
··
Příklad 18
Methansulfonát N-[5-[[ [5-{1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
444
444 »44 4 4 444 4
K suspenzi N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu (100 mg, 0,26 mmol) v isopropylalkoholu (0,75 ml) se přidá kyselina methansulfonová (0,017 ml, 0,26 mmol, 1 ekvivalent). Suspenze se zahřívá na teplotu 70 °C s obdržením čirého roztoku a poté se přidá methyl(terc-butyl)ether (1,5 ml). Sraženina se vytvoří v průběhu 15 min. Výsledná směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 2 h a poté při teplotě místnosti po dobu.14 h. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací a poté se suší ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 14 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (85 %) ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 105 °C.
Elementární analýza pro C H NOS .MSA.H 0 (%): vy*7 2 ·4: 2 22 ^2 , počet - C 43,70, H 6,11, N 11,32, S 19,44, nalezené hodnoty - C 43,53, H 6,14, 11,15, S 19,15.
Příklad 19 ·
0,5-D,L-Maleát N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu
1»
(·. ' ί .
Κ roztoku Ν-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamidu {100 mg, 0,26 mmol) v isopropylalkoholu (0,80 ml) se pomalu přidává při teplotě 70 °C roztok kyseliny D,L-maleinové (35 mg, .0,13 mmol, 0,5 ekvivalentu) v isopropylalkoholu (0,3 ml). Ihned se vytváří sraženina. Výsledná směs se míchá při teplotě 55 °C po dobu 2 h a poté při teplotě místnosti po dobu 14 h. Sraženina se oddělí filtrací a poté se vysuší ve vakuu . při teplotě 50 °C v průběhu 14 h s obdržením sloučeniny podle nadpisu (75 %) ve formě bezbarvého prášku o teplotě tání 216 °C.
Elementární analýza pro C H NOS .0,5-CHO .HO (%): výpočet - C 50,98, H 6,08, N 12,51, S 14,32, nalezené hodnoty - C 50,55, H 6,17, N 12,29, S 14,05.

Claims (59)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce 1 a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
    R je alkylová skupina,
    R^ je atom vodíku nebo alkylová skupina,
    X je skupina NRa nebo CHNR2R3,
    R2 a R jsou navzájem nezávisle atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina nebo substituovaná cykloalkylová skupina a n je 0, 1 nebo 3.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    R . je alkylová skupina,
    R je atom vodíku, .V+ f - • « · · · · ·· • · ·· ·
    X je skupina NR2 nebo CHNR2R3,
    R a R3 3sou navzájem nezávisle atom.vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová
    - skupina a n je 2. .
    f ;
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce la a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
    R2 je atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce lb (CH3)3C o
    Rj' (lb) • ' · · ♦ · * · ·· ·· .'<« ♦; · • · · ' · · * • · · ' · · • · * ··· · ·' ···· a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
    R2 je atom vodíku> alkylová skupina,, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku .1 obecného vzorce lc f . i·· ' . ' a její enantiomery, diastereomery a farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých
    R2 a R jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina, substituovaná alkylová skupina nebo cykloalkylová skupina. -
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 zvolená z následujícího seznamu sloučenin
    N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyllmethyl]thio] - 2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid, (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid, (±)-1-(2,3-dihydroxypropyl)-Ň-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid,
    N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-1-(l-methylethyl)-4-piperidinkarboxamid,
    1-cyklopropyl-N-[5-[[ [5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid, ' N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-ťhiazolyl]-1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidinkarboxamid, (R) -N-[5-[[[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid, (S) -N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid, cis-4-amino-N-[5-[E[5-(l,l-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid a trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl] methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid a z jejich farmaceuticky přijatelných solí.
  7. 7. N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl],« methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinkarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. (±)-N-[5-[[[5-(l,l-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  9. 9. (R)-N-[5-í[(5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]66 • · · · · · » . Ηι '· methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli, (·
  10. 10. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-3-piperidinkarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  11. 11. cis-4-Amino-N-[5-([[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  12. 12. trans-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2'-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]cyklohexylkarboxamid a a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Farmaceutický přípravek, vyznačuj ící se ti m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
  14. 14. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a prostředkem proti rakovině ve formě pevné dávky.
  15. 15. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnou nosnou látkou a modulátorem p53 transaktivace ve formě pevné dávky.
  16. 16. Způsob modulace apoptózy, vyznačuj icí se t í m, že se savci, který potřebuje toto léčení., podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 pozměňující apoptózu.
  17. 17. Způsob inhibice protein kinas, vy z na č uj i c i -se ti m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující protein kinasu.
  18. 18. Způsob inhibice cyklin-dependentních kinas, vyznačující se tím, že se savci, který potřebuje, toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cyklin-dependentní kinasu.
  19. 19. Způsob inhibice cdc2 (cdkl), vyznačujíč i s e tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku l inhibující cdc2.
  20. 20. Způsob inhibice cdk2, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk2 .
  21. 21. Způsob inhibice cdk3, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk3.
  22. 22. Způsob inhibice cdk4, vy z naču jí c i s e t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk4.
  23. 23. Způsob inhibice cdk5, vyznačuj ící se tím, že se savci, který potřebuje toto léčení, podár vá účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující .sžsáatíl# í,
    - 68 - ···· * · . · • · ♦ • · • • • · ·· ·· • i ·. · • · · • · · · • · ·' • '· · · • ’ · · • «1 9 9··
    cdk5
  24. 24. Způsob inhibice cdk6, vyznačující se t í m, že se savci, který potřebuje toto léčení podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk6.
  25. 25. Způsob inhibice cdk7, v yznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk7.
  26. 26. Způsob inhibice cdk8, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1 inhibující cdk 8.
  27. 27. Způsob léčení proliferačních onemocnění, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 13. .
  28. 28. Způsob léčení rakoviny, vyznačujíc i se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 13.
  29. 29. Způsob léčení zánětu, zánětlivého střevního onemocnění nebo odmítnutí transplantátu, vyznačující se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 13 .
  30. 30. Způsob léčení artritidy, vyznačuj ící t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podá69 vá terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 13.
  31. 31.
    vyzná potřebuje .přípravku
  32. 32. t i
    Způsob léčení proliferáčních onemocnění, čující se t i m, že se savci, který toto léčení, podává terapeuticky účinné množství podle nároku 14.
    Způsob léčení rakoviny, vyznačuj i c i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 14.
  33. 33. Způsob léčení proliferáčních onemocněni, vyznačuj ící se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 15.
  34. 34. Způsob léčení rakoviny, vyznačuj íc i se t i m, že se savci, který potřebuje toto léčení, podává terapeuticky účinné množství přípravku podle nároku 15.
  35. 35. Způsob léčení poruchy související s cyklin-dependentní kinasou, vyznačující se tím, že se subjektu, který potřebuje toto léčení,, podává účinné množství alespoň jedné ze sloučeniny podle nároku 1.
  36. 36. Způsob léčení vypadávání vlasů vyvolaného chemoterapií, trombocýtopénie vyvolané chemoterapií, leukopénie vyvolané chemoterapií nebo mukocitidy, vyznačuj ίο £ setím, že se savci, , který potřebuje toto léčeni, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku i
  37. 37. Sloučenina podle nároku 1, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihyd9, · směs trifluoracetátu sukcinát, maleát, citrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, a hydrochloridu, tartarát, fumarát, rát, methansulfonát, bromát a jodát
  38. 38. Sloučenina podle nároku 2, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  39. 39. Sloučenina podle nároku 3, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  40. 40. Sloučenina podle nároku 4, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  41. 41. Sloučenina podle nároku 5, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  42. 42. Sloučenina podle nároku 6, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydřochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulf onát, bromát a jodát.
  43. 43. Sloučenina podle nároku 7, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  44. 44. Sloučenina podle nároku 8, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  45. 45. Sloučenina podle nároku 9, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  46. 46. Sloučenina podle nároku 10, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihyd rochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  47. 47. Sloučenina podle nároku 11, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  48. 48. Sloučenina podle nároku 12, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, a hydrochloridu, tartarát, fumarát, rát, methansulfonát, bromát a jodát směs trifluoracetátu sukcinát, maleát, cit
  49. 49. Sloučenina podle nároku 13, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, cit..rát, methansulfonát, bromát a jodát.
  50. 50. Sloučenina podle nároku 14, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  51. 51. Sloučenina podle nároku 15, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu >a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  52. 52Sloučenina podle nároku 17, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát., trifluoroacetát, směs trifluoracetátu „ a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
    ·< .
  53. 53. Sloučenina podle nároku 18, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
    ·· ♦ ··· • fefe • · · • fe • • • · • • fe fefe · · · • · · · · · fe • fefe· • fe · • fefe • fefe • · · · · ·
  54. 54. Sloučenina podle nároku 20, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako. hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  55. 55. Sloučenina podle nároku 27, ve které se tato farr maceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  56. 56. Sloučenina podle nároku 28, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  57. 57. Sloučenina podle nároku 31, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  58. 58. Sloučenina podle nároku 32, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihydrochlorid, sulfát, trifluoroacetát, směs trifluoracetátu a hydrochloridu, tartarát, fumarát, sukcinát, maleát, citrát, methansulfonát, bromát a jodát.
  59. 59. Sloučenina podle nároku 36, ve které se tato farmaceuticky přijatelná sůl zvolí jako hydrochlorid, dihyd74 «· ···· rochlorid, sulfát, trifluoroacetát, a hydrochloridu, tartarát, fumarát, řát, methansulfonát, bromát a jodát ·· ·♦ » · · směs trifluoracetátu sukcinát, maleát, cit-
CZ20022015A 1999-12-15 2000-12-07 N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas CZ20022015A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/464,511 US6262096B1 (en) 1997-11-12 1999-12-15 Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US61662700A 2000-07-26 2000-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20022015A3 true CZ20022015A3 (cs) 2003-02-12

Family

ID=27041008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022015A CZ20022015A3 (cs) 1999-12-15 2000-12-07 N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1240166B1 (cs)
JP (1) JP2003516987A (cs)
KR (1) KR100738132B1 (cs)
CN (1) CN1433416A (cs)
AR (1) AR026974A1 (cs)
AT (1) ATE289306T1 (cs)
AU (1) AU783719B2 (cs)
BR (1) BR0016424A (cs)
CA (1) CA2394552A1 (cs)
CO (1) CO5261565A1 (cs)
CZ (1) CZ20022015A3 (cs)
DE (1) DE60018205T2 (cs)
DK (1) DK1240166T3 (cs)
EG (1) EG24168A (cs)
ES (1) ES2236034T3 (cs)
HK (1) HK1049661B (cs)
HU (1) HUP0301032A3 (cs)
IL (2) IL149755A0 (cs)
MX (1) MXPA02005870A (cs)
MY (1) MY125768A (cs)
NO (1) NO323726B1 (cs)
NZ (1) NZ519120A (cs)
PE (1) PE20011026A1 (cs)
PL (1) PL364921A1 (cs)
PT (1) PT1240166E (cs)
RU (1) RU2002119016A (cs)
TW (1) TWI273103B (cs)
UY (1) UY26481A1 (cs)
WO (1) WO2001044242A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6392053B2 (en) 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
AU2001259704A1 (en) * 2000-07-26 2002-02-13 Bristol-Myers Squibb Company N-(5-(((5-alkyl-2-oxazolyl)methyl)thio)-2-thiazolyl) carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE346064T1 (de) 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
ATE354573T1 (de) 2000-12-21 2007-03-15 Vertex Pharma ßPYRAZOLVERBINDUNGEN, DIE SICH ALS PROTEINKINASEINHIBITOREN EIGNENß
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
CN1319968C (zh) 2002-08-02 2007-06-06 沃泰克斯药物股份有限公司 用作gsk－3的抑制剂的吡唑组合物
US7392929B1 (en) 2004-07-26 2008-07-01 Zephyros, Inc. Weldable synthetic material
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102005008310A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
JP5249770B2 (ja) 2005-11-03 2013-07-31 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キナーゼインヒビターとして有用なアミノピリジン
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8236128B2 (en) 2006-10-26 2012-08-07 Zephyros, Inc. Adhesive materials, adhesive parts formed therewith and their uses
EP2433635A1 (en) * 2006-11-10 2012-03-28 Massachusetts Institute Of Technology PAK Modulators
WO2010033045A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-25 Igor Anatolievich Pomytkin Compositions and methods for prevention or treatment of beta amyloid deposition
AU2010343102B2 (en) 2009-12-29 2016-03-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
US10870651B2 (en) 2014-12-23 2020-12-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
JP7028766B2 (ja) * 2015-09-09 2022-03-02 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
AU2019295632B2 (en) 2018-06-25 2025-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases

Also Published As

Publication number Publication date
UY26481A1 (es) 2001-07-31
ES2236034T3 (es) 2005-07-16
CA2394552A1 (en) 2001-06-21
HUP0301032A2 (hu) 2003-08-28
IL149755A0 (en) 2002-12-01
JP2003516987A (ja) 2003-05-20
NO20022817D0 (no) 2002-06-13
PT1240166E (pt) 2005-07-29
DK1240166T3 (da) 2005-06-20
TWI273103B (en) 2007-02-11
BR0016424A (pt) 2002-08-20
NO323726B1 (no) 2007-07-02
EG24168A (en) 2008-09-10
RU2002119016A (ru) 2004-01-10
AU2726401A (en) 2001-06-25
ATE289306T1 (de) 2005-03-15
AU783719B2 (en) 2005-12-01
EP1240166A1 (en) 2002-09-18
MY125768A (en) 2006-08-30
PE20011026A1 (es) 2001-12-02
IL149755A (en) 2009-09-22
AR026974A1 (es) 2003-03-05
PL364921A1 (en) 2004-12-27
NZ519120A (en) 2004-03-26
HK1049661A1 (en) 2003-05-23
WO2001044242A1 (en) 2001-06-21
NO20022817L (no) 2002-08-14
HK1049661B (en) 2005-10-07
DE60018205T2 (de) 2006-02-16
DE60018205D1 (en) 2005-03-24
WO2001044242A9 (en) 2001-11-08
MXPA02005870A (es) 2003-01-28
CO5261565A1 (es) 2003-03-31
EP1240166B1 (en) 2005-02-16
HUP0301032A3 (en) 2009-03-30
CN1433416A (zh) 2003-07-30
KR20020067546A (ko) 2002-08-22
KR100738132B1 (ko) 2007-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6515004B1 (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
CZ20022015A3 (cs) N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas
ZA200204349B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.
CZ20022013A3 (cs) N-[5-[[[5-Alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]karboxamidové inhibitory cyklin-dependentních kinas
CN100457753C (zh) 依赖细胞周期蛋白的激酶的n－[5－[[[5－烷基－2－唑基]甲基]硫代]－2－噻唑基]甲酰胺抑制剂
LT5106B (lt) Nuo ciklinų priklausomų kinazių n-[5-[[[5-alkil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]karboksamido inhibitoriai
ZA200300452B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.