JP7028766B2 - サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2015年9月9日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/216,271に対する35 U.S.C.§119(e)下における優先権を主張し、当該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所により付与された助成金番号1 R01 CA179483-01A1下の政府の支援によりなされた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーのメンバーは、細胞増殖において重要な調節的役割を果たす。現在20種の既知の哺乳動物CDKが存在する。CDK7~CDK13が転写に関連付けられている一方で、CDK1、2、4および6が、実証可能な細胞周期との関連性を示す。
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、R1、R2、RA、RB、RC、環A、環B、環C、L1、L2、X、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
の化合物、ならびにその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグを提供し、ここで、R1、R2、RA、RB、環A、環B、L2、X、a1およびb1は、本明細書において定義されるとおりである。
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。
)は、(E)または(Z)二重結合であってもよい。
または、炭素原子上の2つのジェミナルな水素が、基=O、=S、=NN(Rbb)2、=NNRbbC(=O)Raa、=NNRbbC(=O)ORaa、=NNRbbS(=O)2Raa、=NRbb、もしくは=NORccによって置き換えられ;
Raaのそれぞれは独立してC1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRaa基が連結されて3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rbbのそれぞれは独立して水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、SO2N(Rcc)2、SO2Rcc、SO2ORcc、SORaa、C(=S)N(Rcc)2、C(=O)SRcc、C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、ヘテロC1-10アルキル、ヘテロC2-10アルケニル、ヘテロC2-10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRbb基が連結されて3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;ここで、X-は対イオンである;
Rccのそれぞれは独立して水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員ヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRcc基が連結されて3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRdd基によって置換され;
Rddのそれぞれは独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、もしくは5つのRgg基によって置換されるか、または、2つのジェミナルRdd置換基が連結されて=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X-は対イオンである;
Reeのそれぞれは独立してC1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、および3~10員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;
Rffのそれぞれは独立して水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員ヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員ヘテロアリールから選択されるか、または、2つのRff基が連結されて3~14員ヘテロシクリルもしくは5~14員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して0、1、2、3、4、または5つのRgg基によって置換され;ならびに、
Rggのそれぞれは独立してハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル)、-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2、-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3、-C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、ヘテロC1~6アルキル、ヘテロC2-6アルケニル、ヘテロC2-6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員ヘテロシクリル、5~10員ヘテロアリールであるか;または、2つのジェミナルなRgg置換基が連結されて=Oもしくは=Sを形成し得;ここで、X-は対イオンである。
はC3炭化水素鎖である。値のある範囲が用いられるとき、範囲の意味は本明細書に記載される通りである。例えば、C3~10炭化水素鎖は、炭化水素鎖の2つのラジカルの直ちに間の最も短い炭素原子鎖の主鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である炭化水素鎖を言う。炭化水素鎖は飽和であり得る(例えば-(CH2)4-)。炭化水素鎖は不飽和でもまたあり得、1つ以上のC=Cおよび/またはC≡C結合を炭化水素鎖中のどこかに包含し得る。例えば、-CH=CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-は全て、無置換で不飽和の炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は無置換である(例えば-C≡C-または-(CH2)4-)。ある態様において、炭化水素鎖は置換である(例えば-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上のいずれか2つの置換基が連結されて任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール環を形成し得る。例えば、
および
は全て炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
および
は本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。Cx炭化水素鎖の主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられるときには、もたらされる基はCx-1炭化水素鎖ではなく、主鎖原子がへテロ原子によって置き換えられたCx炭化水素鎖と言われる。例えば、
は1つの主鎖原子が酸素原子によって置き換えられたC3炭化水素鎖である。
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同類がなく、妥当なベネフィット/リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸(例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸)によって、または有機酸(例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸)によって、あるいは、当該技術分野において知られている他の方法(例えばイオン交換)を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびN+(C1~4アルキル)4 -塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン(例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩)を包含する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)は、細胞周期の重要な制御因子である。それらの連続的な活性化および不活化は、周期を前に駆動する。CDKの活性は、正または負のリン酸化、サイクリンのような調節性タンパク質の結合およびCDK阻害剤などの多重の機構により制御される。CDK7は、RNAポリメラーゼIIにより媒介されるタンパク質をコードする遺伝子の転写の制御において、決定的な役割を果たす。CDK7、CDK12および/またはCDK13シグナル伝達の妨害は、転写の欠損を引き起こす。しかし、これらの妨害がどのようにして全体的な転写に影響を及ぼすかの完全な理解は欠如している。さらに、CDK7、CDK12、およびCDK13の選択的阻害剤の不在が、正常および病的な条件下におけるこれらのキナーゼの急性および長期の阻害の、転写に関するおよび機能的な帰結の研究を妨げてきた。本発明は、基準となるキナーゼドメインの外側に位置するシステイン残基(すなわち、CDK7のCys312、CDK12のCys1039、およびCDK13のCys1017)を共有結合的に修飾する、選択的CDK7、CDK12および/またはCDK13阻害剤を提供する。これらのキナーゼの選択的共有結合性は、がんを含む多様な増殖性疾患の処置において有用であり得る。
本開示の側面は、本明細書において記載される化合物に関する。本明細書において記載される化合物は、対象において増殖性疾患を処置および/または予防すること、対象または生体試料においてタンパク質キナーゼ(例えばCDK)の活性を阻害すること、細胞のアポトーシスを誘導することにおいて有用であり得る。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式(I’)、(II’)、(I)、(II)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであるある態様において、本明細書において記載される化合物は、式(I’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式(II’)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。ある態様において、本明細書において記載される化合物は、式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中:
R1は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり;
Mは、O、SまたはNRMであり;
RMは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり;
環Aは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
環Bは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
環Cは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換された単環式または二環式のアリール、または任意に置換された単環式または二環式のヘテロアリールであり;
RA、RB、およびRCの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-NO2、-N3、または任意に置換されたアシルであり;
Raの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Raの2つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し;
a1、b1およびc1の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6であり;
L1は、-CH2-、lc-S(=O)2-lb、-O-、-S-、-NRL1-、-C(=O)-、lc-NRL1C(=O)-lb、lc-C(=O)NRL1-lb、lc-OC(=O)-lb、またはlc-C(=O)O-lbであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlcは、環Cへの結合の点を示し;
L2は、-O-、-S-、-NRL2-、lb-NRL2C(=O)-lm、lb-C(=O)NRL2-lmであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
Xは、xm-CH2CH2-xa、xm-CH=CH-xa、xm-CH2-NRLX xa、xm-CH2-O-CH2-xa、xm-CH2-NRLX-CH2-xa、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-CH2-xa、xm-S-C(=O)CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
RL1、RL2、およびRLXの各々は、独立して、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
R2は、式(i-1)~(i-41):
のいずれかであり、式中:
L3は、結合、または任意置換C1~4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、-C=O-、-O-、-S-、、-NRL3a-、-NRL3aC(=O)-、-C(=O)NRL3a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL3aC(=S)-、-C(=S)NRL3a-、トランス-CRL3b=CRL3b-、シス-CRL3b=CRL3b-、-C≡C-、-S(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)NRL3a-、-NRL3aS(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL3a-、または-NRL3aS(=O)2-で置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、任意置換C1~6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのRL3b基は、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し;
L4は、結合、または任意置換の分枝状または非分枝状のC1~6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、および-SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意置換アルキル、任意置換アルコキシ、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは2つのREE基は、連結して、任意置換ヘテロ環式環を形成するか;あるいはRE1とRE3、またはRE2とRE3、またはRE1とRE2とは、連結して、任意置換の炭素環式または任意置換のヘテロ環式環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、任意置換C1~6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、SまたはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、任意置換C1~6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;ならびに
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6である。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中:
R1は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり;
Mは、O、SまたはNRMであり;
RMは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり;
環Aは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
環Bは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
環Cは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
RA、RB、およびRCの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-NO2、-N3、または任意に置換されたアシルであり;
Raの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいは、Raの2つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し;
a1、b1およびc1の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6であり;
L1は、-O-、-S-、-NRL1-、-C(=O)-、lc-NRL1C(=O)-lb、lc-C(=O)NRL1-lb、lc-OC(=O)-lb、またはlc-C(=O)O-lbであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlcは、環Cへの結合の点を示し;
L2は、-O-、-S-、-NRL2-、lb-NRL2C(=O)-lm、lb-C(=O)NRL2-lmであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
Xは、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
RL1、RL2、およびRLXの各々は、独立して、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
R2は、式(i-1)~(i-46):
のいずれかであり、
L3は、結合または任意に置換されたC1~4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、-C=O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(=O)-、-C(=O)NRL3a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL3aC(=S)-、-C(=S)NRL3a-、トランス-CRL3b=CRL3b-、シス-CRL3b=CRL3b-、-C≡C-、-S(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)NRL3a-、-NRL3aS(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL3a-、または-NRL3aS(=O)2-で置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、置換されたまたは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは2つのRL3b基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し;
L4は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のC1~6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、および-SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは2つのREE基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成するか;あるいは、RE1とRE3、またはRE2とRE3、またはRE1とRE2とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換されたまたは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、でありO、SまたはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、置換されたまたは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;ならびに
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6である。
のものであり、
R1は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり;
Mは、O、SまたはNRMであり;
RMは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり;
環Aは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
環Bは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
RAおよびRBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であり;
Raの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはRaの2つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し;
a1およびb1の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6であり;
L2は、-O-、-S-、-NRL2-、lb-NRL2C(=O)-lm、lb-C(=O)NRL2-lmであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
Xは、結合、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
RL2およびRLXの各々は、独立して、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
R2は、式(i-1)~(i-41):
のいずれかであり、式中:
L3は、結合または任意に置換されたC1~4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、-C=O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(=O)-、-C(=O)NRL3a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL3aC(=S)-、-C(=S)NRL3a-、トランス-CRL3b=CRL3b-、シス-CRL3b=CRL3b-、-C≡C-、-S(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)NRL3a-、-NRL3aS(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL3a-、または-NRL3aS(=O)2-で置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは2つのRL3b基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し;
L4は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のC1~6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、であり水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、および-SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは2つのREE基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
あるいはRE1とRE3、またはRE2とRE3、またはRE1とRE2とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、SまたはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;ならびに
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6である。
R1は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり;
Mは、O、SまたはNRMであり;
RMは、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアシル、または窒素保護基であり;
環Aは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
環Bは、任意に置換された単環式カルボシクリル、任意に置換された単環式ヘテロシクリル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換された単環式ヘテロアリールであり;
RAおよびRBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であり;
Raの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基であるか、あるいはRaの2つの場合は、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し;
a1およびb1の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6であり;
L2は、-O-、-S-、-NRL2-、lb-NRL2C(=O)-lm、lb-C(=O)NRL2-lmであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
Xは、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
RL2およびRLXの各々は、独立して、水素、任意に置換されたC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
R2は、式(i-1)~(i-46):
のいずれかであり、式中:
L3は、結合または任意に置換されたC1~4炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の1つ以上の炭素単位は、独立して、-C=O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(=O)-、-C(=O)NRL3a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL3aC(=S)-、-C(=S)NRL3a-、トランス-CRL3b=CRL3b-、シス-CRL3b=CRL3b-、-C≡C-、-S(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)NRL3a-、-NRL3aS(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL3a-、または-NRL3aS(=O)2-で置き換えられ、ここで、RL3aは、水素、置換されたまたは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基、およびここで、RL3bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは2つのRL3b基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し;
L4は、結合、または任意に置換された分枝状または非分枝状のC1~6炭化水素鎖であり;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、および-SREEであり、ここで、REEの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは2つのREE基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成し;
あるいはRE1とRE3、またはRE2とRE3、またはRE1とRE2とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式の環を形成し;
RE4は、脱離基であり;
RE5は、ハロゲンであり;
RE6は、水素、置換されたまたは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
Yの各々は、独立して、O、SまたはNRE7であり、ここで、RE7は、水素、置換されたまたは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり;
aは、1または2であり;ならびに
zの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6である。
のものであり、式中:
V10、V11、V12、V13、およびV14の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、O、S、N、NRA1、C、またはCRA2であり;
RA1の各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、および窒素保護基からなる群より選択され;
RA2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、-CN、-ORA2a、-N(RA2a)2、および-SRA2aからなる群より選択され;ならびに
RA2aの各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、および硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基からなる群より選択されるか、または2つのRA2a基は、連結されて、置換されたまたは非置換のヘテロ環式環を形成する。
のものであり、ここで、V10、V11、V12、V13、V14、およびV15の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、N、C、またはCRA2であり、ここで、RA2は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、V10、V11、V12、V13、V14、およびV15のうちの1つのみが、Nである。ある態様において、環Aは、式:
のものであり、ここで、kは、0、1、2、3、または4であり、およびRA2は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、環Aは、式:
のものである。
のものである。ある態様において、a1は、2であり;環Aは、式:
のものである。ある態様において、a2は、3であり;およびR61は、式:
のものである。ある態様において、a2は、4であり;R61は、式:
のものである。ある態様において、a2は、5であり;R61は、式:
のものである。
のものである。ある態様において、a1は、2であり;環Aは、式:
のものである。ある態様において、a2は、3であり;R61は、式:
のものである。ある態様において、a2は、4であり;R61は、式:
のものである。ある態様において、a2は、5であり;R61は、式:
のものである。
のものであり、ここで、HAは、S、O、またはNRHAであり;RHAは、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり;およびRAおよびa1は、本明細書において定義されるとおりである。
のものであり、ここで、RHAは、水素、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり;RAおよびa1は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、環Aは、式:
のものである。
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されている。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、L1およびL2は、示された位置のいずれかにおいて環Bに結合していてもよい。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、L2およびR2は、示された位置のいずれかにおいて環Bに結合していてもよい。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、L2およびR2は、示された位置のいずれかにおいて環Bに結合していてもよい。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、L1およびL2は、示された位置のいずれかにおいて環Bに結合していてもよい。ある態様において、環Bは、
であり、ここで、各々の環原子は、任意に置換されており、L1およびL2は、示された位置のいずれかにおいて環Bに結合していてもよい。
である。ある態様において、環Cは:
である。ある態様において、環Cは、任意に置換された単環式ヘテロアリールである。ある態様において、環Cは、L1およびR2のみで置換されたフェニルである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたピリジノンである。ある態様において、環Cは:
である。ある態様において、環Cは:
である。ある態様において、環Cは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたピペリジニルである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたピリジニルである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたピリミジニルである。ある態様において、環Cは、任意に置換された二環式ヘテロアリールである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたインドーリルである。ある態様において、環Cは、任意に置換されたインドリニルである。ある態様において、環Cは:
である。ある態様において、環Cは:
である。
のものである。ある態様において、R2は、式(i-2):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-3):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-4):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-5):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-6):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-7):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-8):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-9):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-10):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-11):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-12):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-13):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-14):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-15):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-16):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-17):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-18):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-19):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-20):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-21):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-22):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-23):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-24):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-25):
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のものである。ある態様において、R2は、式(i-30):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-31):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-32):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-33):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-34):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-35):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-36):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-37):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-38):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-39):
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のものである。ある態様において、R2は、式(i-41):
のものである。
のものである。ある態様において、R2は、式(i-1b):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-1c):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-1d):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-1e):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-1f):
のものである。ある態様において、R2は、式(i-1g):
のものである。ある態様において、R2は、
である。ある態様において、R2は、
である。ある態様において、R2は、
である。ある態様において、R2は、式(i-1h):
のものである。ある態様において、R2は、
である。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、環C、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、環C、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
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のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、環C、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、環C、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、環A、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L1、L2、X、R1、R2、RA、RB、RC、a1、b1およびc1は、本明細書において定義されるとおりである。
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のもの、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグであって、ここで、L2、X、環A、R1、R2、RA、RB、a1およびb1は、本明細書において定義されるとおりである。
本明細書において記載される医薬組成物は、対象において、増殖性疾患(例えば、がん(例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌)、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患)を処置および/または予防することにおいて有用であり得る。本明細書において記載される組成物はまた、対象、生体試料、組織、または細胞においてタンパク質キナーゼ(例えばCDK(例えばCDK7、CDK12および/またはCDK13))の活性を阻害するためにも有用であり得る。本明細書において記載される組成物はまた、細胞においてアポトーシスを誘導するためにも有用であり得る。
、KIT、KIT(L576P)、KIT(V559D)、LYN、PDGFRB、SRC、YES、非リン酸化型ABL1、リン酸化型ABL1(Y253F)、ERBB3、FGR、FRK、p38-アルファ、非リン酸化型ABL1(F317I)、DDR1、EPHA2、リン酸化型ABL1(Q252H)、MEK5、非リン酸化型ABL1(Q252H)、ABL2、FYN、EPHB1、リン酸化型ABL1(E255K)、リン酸化型ABL1(F317L)、EPHA1、リン酸化型ABL1(M351T)、ERBB4、TXK、LCK、EPHA8、SIK、EPHA5、EGFR(L861Q)、自己阻害型CSF1R、BRAF(V600E)、BRK、CSK、KIT(D816V)、自己阻害型KIT、EGFR(L747-T751del,Sins)、EGFR(L858R)、EGFR(L747-E749del,A750P)、およびCSF1Rからなる群から選択される1つ以上のタンパク質キナーゼの阻害剤である。ある態様において、付加医薬剤は抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心血管剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、鎮痛剤、またはその組み合わせである。ある態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は抗がん治療との組み合わせで投与または使用され得、移植(例えば骨髄移植、幹細胞移植)、外科手術、放射線療法、免疫療法、および化学療法を包含するが、これらに限定されない。
本発明はまた、増殖性疾患(例えば、がん(例えば、白血病、急性リンパ芽球性白血病、リンパ腫、バーキットリンパ腫、メラノーマ、多発性骨髄腫、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、大腸癌)、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患)の処置または予防のための方法を提供する。
本明細書において記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を説明するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
Jurkat細胞を、DMSOまたは示した濃度の化合物で処置した。処置の6時間後、細胞を洗浄して、溶解バッファー(50mMのHepes(pH7.4)、150mMのNaCl、1%のNP-40、5mMのEDTA、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤)中で再懸濁することにより収集し、氷上で30分間溶解した。ライセートを、15,000rpmでの30分間にわたる遠心分離により清澄化した。ビオチン標識THZ1を、1μMまでライセートに添加し、4℃で一晩回転させた。ストレプトアビジン-アガロースビーズを洗浄し、30μLのスラリーを各ライセートに添加し、1時間4℃で回転させた。ビーズを、溶解バッファーで5回洗浄し、50μLの2×LDSバッファーを各試料に添加した。試料を煮沸し、等容積のタンパク質をゲル上にロードした。ゲルをニトロセルロースにトランスファーし、サイクリンKおよびサイクリンHについてブロットした。
本発明者らは、化合物のうちのいくつかによる細胞の前処理は、ビオチンTHZ1は、CDK12に結合できる能力を遮断し、これはDK12およびCDK13関連サイクリンKのプルダウンを遮断するが、DMSOはそうではないことを結論づける。このことは、活性化合物が、細胞においてCDK12およびCDK13関連サイクリンK複合体を会合させ、bio-THZ1によるこれらの複合体の結合を遮断することを示す。本発明者らは、サイクリンHのプルダウンの類似の喪失は観察せず、このことは、これらの化合物が、CDK7関連サイクリンH複合体に結合してそのビオチン-THZ1との会合を遮断することができないことを示している。
Jurkat細胞を、30,000細胞/ウェルで播種し、示した用量設定の化合物で処置した。細胞を72時間にわたり増殖させた。CELLTITER GLO(Promega)を用いて細胞をアッセイし、存在するATP(細胞の代謝活性の指標である)の量を測定することにより細胞生存率を決定した。結果を、発光値としてグラフ化する。曲線は、PRISMを用いて作成しIC50値を決定した。
本発明者らは、生成して試験した化合物のうちのいくつかが、Jurkat細胞において、細胞増殖に対して親SNS-032化合物よりも強力であることを結論付けることができる。
本明細書において提供される化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般的方法および手順を用いて、調製することができる。反応は、0.25mmのE. Merckプレコートシリカゲルプレート(60 F254)およびWaters LCMSシステム(Waters 2489 UV/可視光検出器、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545バイナリーグラジエントモジュール、Watersリージェントマネージャ、Waters 2767サンプルマネージャ)による薄層クロマトグラフィー(TLC)により、SunFire(商標)C18カラム(4.6×50mm、5μm粒子サイズ):溶媒勾配=0分において95%のA、5分において0%のA;溶媒A=水中0.5%のTFA;溶媒B=メタノール;流速:1.5mL/分を用いて、モニタリングした。反応生成物の精製は、フラッシュクロマトグラフィーにより、CombiFlash(登録商標)Rfを用いて、Teledyne Isco RediSep(登録商標)Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep(商標)High Performanceカラム(4g、12g、24g、40g、80gまたは120g)により、または、Waters調製HPLCシステムにより、C18カラム:溶媒勾配=0分において100%のA、15分において0%のA;溶媒A=水中0.5%のTFA;溶媒B=メタノール;流速:20mL/分で行った。化合物の純度は、95%より高く、Waters LCMSシステムにより分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルは、Varian Inova-600または400MHz分光器を用いて得た。化学シフトは、1H NMRについてクロロホルム(δ=7.24)、または1H NMRについてジメチルスルホキシド(δ=2.50)、および、13C NMRについてジメチルスルホキシド(δ=39.51)に対して相対的に報告された。データは、(br=広域、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線)として報告される。
メタノール(150mL)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール臭化水素酸塩(6.0g、23.08mmol)およびチオシアン酸カリウム(9.0g、92.32mmol)の混合物を室温で20時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水(20ml)を添加した。水溶液のpHを、10%のNaOHを用いてpH=12まで調整すると、沈殿が形成した。固体を濾過により回収することにより、化合物MFH-2-76-1(1.5g、41%)を固体として生じた。LCMS (m/z): 158 [M + H]+.
EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-76-1(315mg、2mmol)の溶液に、室温でNaBH4(151mg、4mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いでアセトン(3ml)をゆっくりと添加した。1時間後、EtOH(3ml)中の5-tert-ブチル-2-クロロメチルオキサゾール(348mg、2mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで冷却し、減圧下において濃縮した。残渣を、次いで、酢酸エチル中で溶解し、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において濃縮して、粗生成物MFH-2-80-1(310mg、57%)を生じた。LCMS (m/z): 270 [M + H]+.
アセトニトリル(48mL)中のCuBr2(1.8g、8mmol)の溶液に、0℃でt-BuONO(827mg、8mmol)を添加し、その後、化合物MFH-2-80-1(1.8g、6.68mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、生成物MFH-2-83-1(1.5g、67%)を生じた。LCMS (m/z): 334 [M + H]+.
NMP(5mL)中のMFH-2-83-1(1.5g、4.5mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.6g、8.1mmol)およびDIEA(1.5g、11.25mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-84-1(1.36g、収率66.8%)を得た。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
メタノール(18mL)中のMFH-2-85-1(1.36g、3mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(18mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
ピリジン(3mL)中のMFH-2-85-1(250mg、0.643mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(132mg、0.71mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-2-86-1(270mg、0.54mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(dehydrate)(1.2g、5.4mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-89-1(140mg、収率55%)を生じた。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-2-89-1(140mg、0.30mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.8mL)中の塩化アクリロイル(35mg、0.39mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-2-90-1(24.7mg、収率16%)を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+.1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 26.3 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 65.1 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.52 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H).
NMP(1mL)中のMFH-2-83-1(150mg、0.45mmol)、(S)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.81mmol)およびDIEA(150mg、1.13mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-82-1(136mg、収率67%)を得た。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-2-82-1(136mg、0.3mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
ピリジン(3mL)中のMFH-2-87-1(250mg、0.643mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(132mg、0.71mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-2-88-1(270mg、0.54mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(1.2g、5.4mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-91-1(140mg、収率55%)を生じた。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-2-91-1(30mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.5mL)中の塩化アクリロイル(8mg、0.08mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-2-92-1(11mg、収率33%)を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 17.0, 1.6 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.63 (d, J = 23.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 65.1 Hz, 2H), 1.92 (s, J = 18.7 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H).
DCM(10ml)中のMFH-2-85-1(116mg、0.33mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(120mg、0.5mmol)、HOBT(68mg、0.5mmol)およびEDCI(96mg、0.5mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(25ml)で希釈した。有機相を、飽和Na2CO3および鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-93-1(80mg、収率42%)を得た。LCMS (m/z): 578 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-2-93-1(80mg、0.14mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 478 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-2-94-1(30mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.5mL)中の塩化アクリロイル(8mg、0.08mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-2-95-1(15.9mg、収率48%)を生じた。LCMS (m/z): 532 [M + H]+.
DCM(8ml)中のMFH-2-85-1(88mg、0.25mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸(94mg、0.38mmol)、HOBT(51mg、0.38mmol)およびEDCI(72mg、0.38mmol)の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(25ml)で希釈した。有機相を、飽和Na2CO3および鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-96-1(125mg、収率85%)を得た。LCMS (m/z): 586 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-2-96-1(125mg、0.21mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 486 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-2-97-1(50mg、0.1mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.5mL)中の塩化アクリロイル(12mg、0.13mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-2-98-1(16.4mg、収率30%)を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.08 (d, J = 54.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 31.4 Hz, 4H), 6.91 (d, J = 65.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.28 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.33 (s, 1H), 3.14 - 2.83 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 1.74 (d, J = 65.1 Hz, 1H), 1.53 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).
DCM(8mL)中のMFH-2-85-1(210mg、0.6mmol)およびDIPEA(116mg、0.9mmol)の溶液に、DCM(1mL)中のクロロギ酸4-ニトロフェニル(133mg、0.66mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-99-1(283mg、収率91%)を得た。LCMS (m/z): 518 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-2-99-1(106mg、0.21mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(462mg、2.1mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-100-1(60mg、収率60%)を生じた。LCMS (m/z): 488 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-2-100-1(60mg、0.12mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.5mL)中の塩化アクリロイル(15mg、0.16mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-2-102-1(18.1mg、収率27%)を生じた。LCMS (m/z): 542 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 8.13 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.72 (dd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.25 (dd, J = 17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.82 - 5.68 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.26 (d, J = 44.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.52 (s, 2H), 1.21 (s, 9H).
DMSO(3mL)中のMFH-2-99-1(177mg、0.34mmol)およびtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(89mg、0.44mmol)の混合物を、60℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-2-101-1(150mg、収率76%)を得た。LCMS (m/z): 579 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-2-101-1(150mg、0.26mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 479 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-2-103-1(30mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.5mL)中の塩化アクリロイル(8mg、0.08mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-2-104-1(10.2mg、収率30%)を生じた。LCMS (m/z): 533 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.18 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.1, 2.2 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 2H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.70 (dd, J = 13.2, 9.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.43 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.18 (s, 9H).
メタノール(30mL)中の5-ブロモ-1,3,4-チアジアゾール-2-アミン(1.5g、8.3mmol)およびチオシアン酸カリウム(3.2g、33.3mmol)の混合物を、室温で20時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水(10ml)を添加した。水溶液のpHを、10%のNaOHを用いてpH=12まで調整したところ、沈殿を生じた。固体を濾過により回収して、化合物MFH-2-202-1(600mg、46%)を固体として生じた。LCMS (m/z): 159 [M + H]+.
EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-202-1(315mg、2mmol)の溶液に、室温でNaBH4(151mg、4mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いでアセトン(3ml)をゆっくりと添加した。1時間後、EtOH(3ml)中の5-tert-ブチル-2-クロロメチルオキサゾール(348mg、2mmol)の溶液を添加した。生じた反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで冷却し、その後、減圧下において濃縮した。残渣を、酢酸エチル中で溶解した。有機相を、鹹水(30mL)で洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥させた後に溶媒を取り除いた。次いで、粗生成物MFH-2-204-1(310mg、57%)を固体として得た。LCMS (m/z): 271 [M + H]+.
アセトニトリル(8mL)中のCuBr2(594mg、2.66mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(275mg、2.66mmol)を添加し、その後、化合物MFH-2-204-1(600mg、2.22mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。1時間にわたり撹拌した後、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、MFH-2-208-1(700mg、94%)を生じた。LCMS (m/z): 335 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-2-208-1(250mg、0.75mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(225mg、1.12mmol)およびDIEA(242mg、1.87mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-2-1(180mg、収率53%)を得た。LCMS (m/z): 454 [M + H]+.
メタノール(5mL)中のMFH-3-2-1(250mg、0.55mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(5mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 354 [M + H]+.
ピリジン(3mL)中のMFH-3-11-1(140mg、0.4mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(88mg、0.48mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 503 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-14-1(200mg、0.4mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(904mg、4mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-18-1(45mg、収率24%)を生じた。LCMS (m/z): 473 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-18-1(22mg、0.05mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(6mg、0.06mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-25-1(8.8mg、収率36%)を生じた。LCMS (m/z): 527 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.21 (d, J = 32.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.58 (dd, J = 22.4, 11.7 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H).
DMF(3mL)中の1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(200mg、1.42mmol)、シクロヘキサン-1,3-ジアミン(485mg、4.25mmol)およびK2CO3(587mg、4.25mmol)の混合物を、90℃で6時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-26-1(230mg、収率69%)を得た。LCMS (m/z): 236 [M + H]+.
NMP(2mL)中のMFH-2-83-1(272mg、0.82mmol)、MFH-3-26-1(230mg、0.98mmol)およびDIEA(316mg、2.46mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。溶液を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-29-1(80mg、収率20%)を得た。LCMS (m/z): 458 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-29-1(80mg、0.16mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(370mg、1.6mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-33-1(20mg、収率27%)を生じた。LCMS (m/z): 458 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-33-1(20mg、0.04mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(4mg、0.04mmol)を滴加した。混合物を、次いで、-40℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-35-1(9.3mg、収率41%)を生じた。LCMS (m/z): 512 [M + H]+.
DCM(3ml)中のMFH-2-85-1(44mg、0.13mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸(47mg、0.19mmol)、HOBT(25mg、0.19mmol)およびEDCI(36mg、0.19mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(25ml)希釈した。有機相を、飽和Na2CO3および鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-64-1(63mg、収率94%)を得た。LCMS (m/z): 516 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-64-1(63mg、0.12mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(138mg、0.61mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-66-1(20mg、収率34%)を生じた。LCMS (m/z): 486 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-66-1(20mg、0.04mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(4mg、0.04mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-75-1(9.4mg、収率41%)を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.16 (d, J = 35.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 59.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.43 (dt, J = 17.0, 10.5 Hz, 1H), 6.32 - 6.20 (m, 1H), 5.76 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 3.96 (s, J = 11.8 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 52.3 Hz, 4H), 3.00 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.92 (dd, J = 59.5, 33.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 57.5 Hz, 2H), 1.20 (s, 9H).
DCM(3ml)中のMFH-2-85-1(44mg、0.13mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)安息香酸(47mg、0.19mmol)、HOBT(25mg、0.19mmol)およびEDCI(36mg、0.19mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(25ml)で希釈した。有機相を、飽和Na2CO3および鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO3上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-64-1(71mg、収率100%)を得た。LCMS (m/z): 532 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-64-1(71mg、0.13mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(151mg、0.67mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-67-1(30mg、収率45%)を生じた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-67-1(30mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(7mg、0.08mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-81-1(11.8mg、収率35%)を生じた。LCMS (m/z): 556 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.36 - 10.15 (m, 1H), 8.16 - 7.83 (m, 1H), 7.49 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 19.9, 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 28.4, 22.6 Hz, 2H), 6.43 (dt, J = 18.7, 9.3 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J = 17.0, 9.5, 1.8 Hz, 1H), 5.83 - 5.72 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 32.2 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 34.4, 22.2 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.20 (s, 9H).
NMP(1mL)中のMFH-2-83-1(200mg、0.6mmol)、3-アミノシクロヘキサンカルボン酸(138mg、0.96mmol)およびDIEA(233mg、1.8mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-79-1(60mg、収率26%)を得た。LCMS (m/z): 396 [M + H]+.
DCM(6ml)中のMFH-3-79-1(60mg、0.15mmol)、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(46mg、0.23mmol)、HOBT(31mg、0.23mmol)およびEDCI(44mg、0.23mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、DCM(25ml)で希釈した。有機相を、飽和Na2CO3および鹹水(20mL)洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-83-1(80mg、収率91%)を得た。LCMS (m/z): 578 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-83-1(80mg、0.14mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 478 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-85-1(20mg、0.04mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(5mg、0.05mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-88-1(3.7mg、収率17%)を生じた。LCMS (m/z): 532 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-2-83-1(180mg、0.54mmol)、(1R,3R)-3-(4-ニトロフェノキシ)シクロヘキサミン(204mg、0.86mmol)およびDIEA(140mg、1.1mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-97-1(80mg、収率30%)を得た。LCMS (m/z): 489 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-97-1(80mg、0.16mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(300mg、1.3mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-102-1(40mg、収率54%)を生じた。LCMS (m/z): 459 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-102-1(40mg、0.09mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(10mg、0.11mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-103-1(9.6mg、収率21%)を生じた。LCMS (m/z): 513 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.00 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.93 - 6.89 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.01 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.85 (s, 1H), 1.74 - 1.54 (m, 5H), 1.34 (dd, J = 21.1, 11.1 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H).
THF(15mL)中の2-ブロモチアゾール-5-カルボニトリル(800mg、4.23mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(1.1g、5.5mmol)およびDIEA(820mg、6.35mmol)の混合物を80℃で6時間にわたり撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-72-1(1.3g、収率100%)を得た。LCMS (m/z): 309 [M + H]+.
エタノール(8mL)中のMFH-3-72-1(300mg、1mmol)およびCoCl26H2O(232mg、1mmol)の溶液に、室温でNaBH4(110mg、3mmol)を添加した。バイアルを密封し、室温で3時間にわたり撹拌し、次いで水でクエンチした。得られた混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-82-1(89g、収率28%)を得た。LCMS (m/z): 313 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-2-82-1(175mg、0.56mmol)、2-ブロモ-5-クロロ-4-(トリフルオロメチル)ピリジン(146mg、0.56mmol)およびDIEA(108mg、0.84mmol)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-99-1(90mg、収率58%)を得た。LCMS (m/z): 492 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-99-1(90mg、0.18mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 392 [M + H]+.
DMF(0.5ml)中のMFH-3-106-1(20mg、0.05mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(10mg、0.05mmol)、HOBT(8mg、0.06mmol)およびEDCI(11mg、0.06mmol)の混合物。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-107-1(3.8mg、収率13%)を生じた。LCMS (m/z): 565 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.68 (s, 3H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 - 6.81 (m, 3H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (m, 2H).
亜リン酸トリエチル(3.83g、23.04mmol)中の5-tert-ブチル-2-(クロロメチル)オキサゾール(800mg、4.61mmol)の溶液を、120℃で一晩加熱した。溶媒を、減圧下において除去することにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 276 [M + H]+.
THF(5mL)中のMFH-3-91-1(500mg、1.82mmol)の溶液に、室温でt-BuOK(370mg、3.3mmol)を添加した。容器を密封し、室温で10分間にわたり撹拌した。次いで、THF(3mL)中のtert-ブチル-5-ホルミルチアゾール-2-イルカルバメート(345mg、1.5mmol)の溶液を添加した。完了後、反応混合物を、水でクエンチした。得られた混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-94-1(440mg、収率84%)を得た。LCMS (m/z): 350 [M + H]+.
メタノール(5mL)中のMFH-3-94-1(220mg、0.63mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(5mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 250 [M + H]+.
アセトニトリル(15mL)中のCuBr2(172mg、0.77mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(79mg、0.77mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-98-1(160mg、0.64mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間にわたり、次いで室温で1時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-105-1(50mg、25%)を生じた。LCMS (m/z): 314 [M + H]+.
NMP(0.5mL)中のMFH-3-105-1(50mg、0.16mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(51mg、0.26mmol)およびDIEA(41mg、0.32mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-108-1(40mg、収率58%)を得た。LCMS (m/z): 433 [M + H]+.
メタノール(2mL)中のMFH-3-108-1(40g、0.09mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 333 [M + H]+.
DMF(0.5ml)中のMFH-3-109-1(35mg、0.1mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(30mg、0.16mmol)、HOBT(21mg、0.16mmol)およびEDCI(30mg、0.16mmol)の混合物。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-110-1(5mg、収率10%)を生じた。LCMS (m/z): 506 [M + H]+.
MeOH(10mL)中の化合物MFH-3-94-1(250mg、1mmol)および10%のPd/C(20mg)混合物を、5時間にわたり室温でH2バルーン下において撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過した。濾過物に、4NのHCl/ジオキサン(5mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 252 [M + H]+.
アセトニトリル(2mL)中のCuBr2(53mg、0.24mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(25mg、0.24mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-104-1(60mg、0.24mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり撹拌し、次いで、室温まで加温した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-114-1(40mg、53%)を生じた。LCMS (m/z): 316 [M + H]+.
NMP(0.5mL)中のMFH-3-114-1(40mg、0.13mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(41mg、0.2mmol)およびDIEA(33mg、0.25mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(10mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-115-1(35mg、収率63%)を得た。LCMS (m/z): 435 [M + H]+.
メタノール(2mL)中のMFH-3-115-1(35mg、0.08mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 335 [M + H]+.
DMF(0.5ml)中の(R)-5-(2-(5-tert-ブチルオキサゾール-2-イル)エチル)-N-(ピペリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン(23mg、0.07mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(15mg、0.08mmol)、HOBT(12mg、0.09mmol)およびEDCI(17mg、0.09mmol)の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-116-1(5.5mg、収率16%)を生じた。LCMS (m/z): 508 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 4H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 9H).
DMF(2mL)中の(2-ブロモチアゾール-5-イル)メタノール(180mg、0.93mmol)、1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(288mg、1.2mmol)およびNaOH(67mg、1.67mmol)の混合物を、120℃で3時間にわたり撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣を、シリカゲル(PE/EA=0~50%)により精製して、MFH-3-111-1(160mg、収率49%)を得た。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-3-111-1(160mg、0.34mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(109mg、0.55mmol)およびDIEA(88mg、0.68mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-112-1(35mg、収率22%)を得た。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
メタノール(2mL)中のMFH-3-112-1(35mg、0.08mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 372 [M + H]+.
DMF(0.5ml)中のMFH-3-119-1(23mg、0.06mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(15mg、0.08mmol)、HOBT(12mg、0.09mmol)およびEDCI(17mg、0.09mmol)の混合物。次いで、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-120-1(8.7mg、収率26%)を生じた。LCMS (m/z): 545 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (s, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 7H), 7.37 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.27 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 1H), 5.77 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.20 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (m, 2H).
DMF(2mL)中の(2-ブロモチアゾール-5-イル)メタノール(220mg、1.1mmol)、5-tert-ブチル-2-(クロロメチル)オキサゾール(256mg、1.5mmol)およびNaOH(82mg、2.04mmol)の混合物を、120℃で3時間にわたり撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣を、シリカゲル(PE/EA=0~50%)により精製して、MFH-3-111-1(170mg、収率45%)を得た。LCMS (m/z): 332 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-3-121-1(170mg、0.51mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(164mg、0.82mmol)およびDIEA(133mg、1mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-123-1(50mg、収率22%)を得た。LCMS (m/z): 451 [M + H]+.
メタノール(2mL)中のMFH-3-123-1(50mg、0.11mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 372 [M + H]+.
DMF(0.5ml)中のMFH-3-126-1(23mg、0.06mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(15mg、0.08mmol)、HOBT(12mg、0.09mmol)およびEDCI(17mg、0.09mmol)の混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-128-1(7mg、収率22%)を生じた。LCMS (m/z): 524 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.37 (s, 1H), 8.33 (d, J = 38.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.46 (dd, J = 16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 31.2, 10.4 Hz, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.93 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.62 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).
NMP(1mL)中のMFH-2-82-1(160mg、0.51mmol)、5-tert-ブチル-2-(クロロメチル)オキサゾール(89mg、0.51mmol)およびDIEA(132mg、1mmol)の混合物を80℃で撹拌した一晩. 溶液を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-90-1(133mg、収率58%)を得た。LCMS (m/z): 450 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-90-1(60mg、0.13mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 350 [M + H]+.
DMF(1ml)中のMFH-3-136-1(30mg、0.09mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(17mg、0.09mmol)およびTEA(9mg、0.09mmol)の混合物。反応混合物を、-60℃まで冷却し、HATU(33mg、0.09mmol)を反応混合物中に添加した。反応混合物を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-137-1(18mg、収率38%)を生じた。LCMS (m/z): 523 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.31 (s, 1H), 8.79 - 8.59 (m, 2H), 8.10 - 7.97 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 12.2, 4.2 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.23 (s, 9H).
DCM(1ml)中のMFH-2-85-1(60mg、0.17mmol)およびTEA(26mg、0.26mmol)の混合物を、0℃まで冷却し、次いで、DCM(1mL)中のtert-ブチル-4-(クロロスルホニル)フェニルカルバメート(50mg、0.17mmol)の溶液を添加した。反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-147-1(80mg、収率78%)を得た。LCMS (m/z): 608 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-147-1(80mg、0.13mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 507 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-148-1(30mg、0.06mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(7mg、0.08mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-151-1(8.5mg、収率25%)を生じた。LCMS (m/z): 561 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.56 (d, J = 22.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 11.3, 4.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 6.51 - 6.42 (m, 1H), 6.32 (ddd, J = 17.0, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 5.83 (ddd, J = 10.1, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.25 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.86 (dd, J = 12.6, 9.7 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 18.1, 10.1 Hz, 1H), 1.24 - 1.16 (m, 9H).
トルエン(25mL)中のtert-ブチル-5-ブロモインドリン-1-カルボキシレート(600mg、2.02mmol)、フェニルメタンチオール(276mg、2.22mmol)、Pd2(dba)3(185mg、0.2mmol)、キサントホス(117mg、0.2mmol)およびDIEA(783mg、6.06mmol)の混合物を、N2雰囲気下において5時間にわたり還流した。室温まで冷却した後、酢酸エチル(50mL)およびH2O(50mL)を混合物に添加し、不溶性の材料を濾過により除去した。濾過物を、酢酸エチル(50mL)で希釈し、水、0.2Mの塩酸。NaHCO3水溶液および鹹水で洗浄した。有機層を、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下において濃縮した。残渣をAcOEt-i-Pr2Oから結晶化させて、黄色固体として表題の化合物(660mg、96%)を生じた。LCMS (m/z): 342 [M + H]+.
水(3mL)中の化合物MFH-3-158-1(660g、1.94mmol)、酢酸(6mL)の混合物に、0℃でN-クロロコハク酸イミド(1.1g、7.74mol)を添加した。混合物を、室温で4時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗浄して乾燥させ、淡黄色固体として表題の化合物(400mg、65%)を生じた。この化合物を、さらなる精製なしで次のステップのために用いた。
DCM(1ml)中のMFH-2-85-1(60mg、0.17mmol)およびTEA(26mg、0.26mmol)の混合物を、0℃まで冷却し、DCM(1mL)中のMFH-3-159-1(54mg、0.17mmol)の溶液を添加した。そして反応を完了させ、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-162-1(82mg、収率76%)を得た。LCMS (m/z): 634 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-162-1(82mg、0.13mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 534 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-164-1(20mg、0.04mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(5mg、0.05mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-168-1(5mg、収率23%)を生じた。LCMS (m/z): 588 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 12.2, 3.8 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.81 - 6.74 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.7, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 10.3, 2.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 1H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H).
EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-76-1(300mg、1.91mmol)の溶液に、室温でNaBH4(144mg、3.82mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(3ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(3ml)中の4-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(483mg、1.91mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕して、固体として化合物MFH-3-146-1(240mg、56%)を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
アセトニトリル(8mL)中のCuBr2(288mg、1.29mmol)の溶液に、0℃でt-BuONO(133mg、1.29mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-146-1(240g、1.08mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで室温で1時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-153-1(130mg、42%)を生じた。LCMS (m/z): 288 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-3-153-1(130mg、0.45mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(145mg、0.72mmol)およびDIEA(117mg、0.91mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-156-1(90mg、収率49%)を得た。LCMS (m/z): 407 [M + H]+.
メタノール(2mL)中のMFH-3-156-1(90mg、0.22mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 307 [M + H]+.
DMF(1ml)中のMFH-3-157-1(60mg、0.2mmol)、4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)安息香酸(15mg、0.08mmol)、HOBT(12mg、0.09mmol)およびEDCI(60mg、0.26mmol)の混合物を、一晩撹拌した。反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈した。飽和Na2CO3を添加し、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-177-1(90mg、収率86%)を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+.
メタノール(2mL)中のMFH-3-177-1(90mg、0.17mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 426 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-178-1(40mg、0.09mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(11mg、0.12mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-179-1(4.4mg、収率10%)を生じた。LCMS (m/z): 480 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 7.25 - 7.02 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.49 - 6.37 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.14 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 2H).
EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-76-1(300mg、1.91mmol)の溶液に、室温でNaBH4(144mg、3.82mmol)を少しずつ添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(3ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(3mL)中の3-(ブロモメチル)ピリジン臭化水素酸塩(483mg、1.91mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-171-1(310mg、73%)を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
アセトニトリル(20mL)中のCuBr2(370mg、1.66mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(172mg、1.66mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-171-1(310mg、1.39mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで、室温で1時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-180-1(288mg、72%)を生じた。LCMS (m/z): 288 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-3-180-1(288mg、1mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(320mg、1.6mmol)およびDIEA(194mg、1.5mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-182-1(180mg、収率44%)を得た。LCMS (m/z): 407 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-182-1(180mg、0.44mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 307 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のMFH-3-185-1(120mg、0.39mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(72mg、0.39mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 456 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-186-1(178mg、0.39mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(881mg、3.9mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-187-1(20mg、収率12%)を生じた。LCMS (m/z): 426 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-187-1(20mg、0.05mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.5mL)中の塩化アクリロイル(6mg、0.06mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-191-1(6mg、収率26%)を生じた。LCMS (m/z): 480 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.58 (d, J = 53.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 44.0 Hz, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 67.0, 35.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 17.4, 10.0 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 5.84 - 5.74 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.54 (s, 2H).
無水DMF(1ml)中の化合物(1R,3R)-3-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(120mg、0.8mmol)の溶液に、0℃で、NaH(130mg、3.3mmol)を少しずつ添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、1-フルオロ-4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(170mg、0.8mmol)をゆっくりと導入した。3時間後、水をゆっくりと添加した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-166-1(50mg、収率20%)を得た。LCMS (m/z): 305 [M + H]+.
NMP(0.5mL)中のMFH-2-83-1(55mg、0.16mmol)、MFH-3-166-1(50mg、0.16mmol)およびDIEA(32mg、0.25mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-183-1(28mg、収率31%)を得た。LCMS (m/z): 557 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-183-1(28mg、0.05mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(113mg、0.5mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-188-1(20mg、収率75%)を生じた。LCMS (m/z): 527 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-188-1(20mg、0.04mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(5mg、0.05mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-192-1(5.4mg、収率24%)を生じた。LCMS (m/z): 581 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.27 (s, 1H), 8.04 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 17.0, 2.0 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.1, 2.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.93 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.65 (dd, J = 22.7, 11.5 Hz, 2H), 1.59 (s, 2H), 1.32 (m, 1H), 1.23 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
無水EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-76-1(300mg、1.91mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(144mg、3.82mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(3ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(3ml)中の5-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(375mg、1.91mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-184-1(500mg、90%)を生じた。LCMS (m/z): 293 [M + H]+.
アセトニトリル(15mL)中のCuBr2(458mg、2.05mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(211mg、2.05mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-184-1(500mg、1.71mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで室温で1時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-189-1(430mg、70%)を生じた。LCMS (m/z): 357 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-3-189-1(430mg、1.21mmol)、(R)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(362mg、1.81mmol)およびDIEA(312mg、2.4mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-190-1(380mg、収率66%)を得た。LCMS (m/z): 476 [M + H]+.
メタノール(5mL)中のMFH-3-190-1(380mg、0.8mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(5mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 376 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のMFH-3-194-1(230mg、0.61mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(113mg、0.61mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 525 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-195-1(280mg、0.53mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(965mg、4.27mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-198-1(200mg、収率76%)を生じた。LCMS (m/z): 495 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-198-1(40mg、0.08mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(10mg、0.1mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-201-1(9.8mg、収率22%)を生じた。LCMS (m/z): 549 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 6.99 - 6.73 (m, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 6.34 - 6.17 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 2H).
無水EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-76-1(300mg、1.91mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(144mg、3.82mmol)を少しずつ添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(3ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(3ml)中の2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩(313mg、1.91mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-170-1(260mg、61%)を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
アセトニトリル(20mL)中のCuBr2(313mg、1.4mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(144mg、1.4mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-170-1(260mg、1.16mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで室温で1時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-176-1(90mg、27%)を生じた。LCMS (m/z): 288 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-3-176-1(180mg、0.63mmol)、(R)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(200mg、1mmol)およびDIEA(162mg、1.3mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-196-1(120mg、収率47%)を得た。LCMS (m/z): 407 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-196-1(120mg、0.3mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 307 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のMFH-3-197-1(80mg、0.26mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(48mg、0.26mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 456 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-199-1(118mg、0.261mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(472mg、2.1mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-200-1(60mg、収率54%)を生じた。LCMS (m/z): 426 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-3-187-1(40mg、0.1mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.2mL)中の塩化アクリロイル(12mg、0.12mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-3-203-1(8.4mg、収率19%)を生じた。LCMS (m/z): 480 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.06 (d, J = 50.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 21.6 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 17.1, 10.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.85 - 5.74 (m, 1H). 4.04 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.54 (s, 2H).
無水EtOH(4ml)中の化合物MFH-2-76-1(194mg、1.23mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(93mg、2.47mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(2ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(2ml)中の4-(ブロモメチル)-テトラヒドロ-2H-ピラン(221mg、1.23mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-202-1(250mg、88%)を生じた。LCMS (m/z): 231 [M + H]+.
アセトニトリル(15mL)中のCuBr2(290mg、1.3mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(175mg、1.3mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-202-1(250mg、1.1mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで、室温で1時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(2×30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-3-204-1(160mg、50%)を生じた。LCMS (m/z): 295 [M + H]+.
NMP(0.5mL)中のMFH-3-204-1(160mg、0.54mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(174mg、0.87mmol)およびDIEA(112mg、0.87mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-3-205-1(120mg、収率53%)を得た。LCMS (m/z): 414 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-3-205-1(120mg、0.3mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 314 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のMFH-3-206-1(80mg、0.26mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(48mg、0.26mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 463 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-3-207-1(120mg、0.26mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(472mg、2.1mmol)および濃HCl(0.2mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-4-2-1(60mg、収率54%)を生じた。LCMS (m/z): 433 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-4-2-1(30mg、0.07mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(8mg、0.09mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-4-4-1(4.6mg、収率13%)を生じた。LCMS (m/z): 487 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.32 (d, J = 28.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 32.0, 7.9 Hz, 2H), 7.15 - 6.93 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.24 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.58 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.70 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.57 (m, 3H), 1.21 (m, 3H).
無水EtOH(5ml)中の化合物MFH-2-76-1(230mg、1.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(166mg、4.38mmol)を添加した。混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(3ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(3ml)中の5-(クロロメチル)ピリミジン(241mg、1.46mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、還流するまで1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、真空下において濃縮させ、粗固体を生じ、これを、ジエチルエーテル/ヘキサンと共に粉砕して、化合物MFH-3-208-1(180mg、55%)を生じた。LCMS (m/z): 225 [M + H]+.
アセトニトリル(15mL)中のCuBr2(215mg、0.96mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(99mg、0.96mmol)を添加し、その後、化合物MFH-3-208-1(180mg、0.8mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで、室温で1時間にわたり撹拌し、酢酸エチルを添加し、有機混合物を、塩酸(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーに供することにより、MFH-4-1-1(90mg、39%)を生じた。LCMS (m/z): 289 [M + H]+.
NMP(1mL)中のMFH-4-1-1(90mg、0.31mmol)、(R)-tert-ブチル3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(100mg、0.5mmol)およびDIEA(65mg、0.5mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(20mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-4-3-1(66mg、収率52%)を得た。LCMS (m/z): 408 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-4-3-1(66mg、0.16mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 308 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のMFH-4-5-1(50mg、0.16mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(30mg、0.16mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 457 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-4-6-1(74mg、0.16mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(292mg、1.3mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-4-7-1(15mg、収率22%)を生じた。LCMS (m/z): 427 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-4-7-1(15mg、0.04mmol)およびDIPEA(0.1mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(4mg、0.05mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-4-10-1(2.2mg、収率13%)を生じた。LCMS (m/z): 481 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.26 (s, 1H), 9.07 (s, 1H) 8.81 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.79 - 7.59 (m, 2H), 7.38 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 6.99 - 6.73 (m, 1H), 6.50 - 6.35 (m, 1H), 6.34 - 6.17 (m, 1H), 5.80 (ddd, J = 23.3, 10.0, 2.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 3.45 - 3.20 (m, 2H), 1.94 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.54 (s, 2H).
SOCl2(0.2mL)中の(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(17mg、0.1mmol)の溶液。混合物を、70℃で1時間にわたりN2雰囲気下において撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液を、0℃で、CH3CN(2mL)中のMFH-2-20-1(37mg、0.08mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に滴加した。1時間にわたる0℃での撹拌の後で、THF(2mol/L、0.1ml、0.2mmol)中のジメチルアミンの溶液 を添加し、反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。減圧下における溶媒の除去により残渣を生じ、これを、HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、MFH-4-13-1(18mg、収率39%)を得た。LCMS (m/z): 583 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.18 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.80 - 6.65 (m, 2H), 6.27 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.8, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.51 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.17 (s, 9H).
SOCl2(0.2mL)中の(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(12mg、0.07mmol)の溶液。混合物を、70℃で1時間にわたりN2雰囲気下において撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液を、0℃で、CH3CN(2mL)中のMFH-4-40-1(25mg、0.05mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に滴加した。1時間にわたる0℃での撹拌の後で、THF(2mol/L、0.05ml、0.1mmol)中のジメチルアミンの溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。減圧下における溶媒の除去により残渣を生じ、これを、HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-4-40-1(20mg、収率66%)を得た。LCMS (m/z): 619 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.76 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 6.5, 4.7 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.52 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
NMP(1mL)中のMFH-2-83-1(150mg、0.45mmol)、(R)-tert-ブチル-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(134mg、0.72mmol)およびDIEA(116mg、0.9mmol)の混合物を、140℃で一晩撹拌した。残渣を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(30mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。溶媒の除去の後で、残渣をシリカゲル(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-4-30-1(110mg、収率56%)を得た。LCMS (m/z): 439 [M + H]+.
メタノール(3mL)中のMFH-4-30-1(110mg、0.25mmol)の溶液に、4NのHCl/ジオキサン(3mL)を添加した。溶液を、次いで室温で3分間にわたり撹拌し、減圧下において溶媒を取り除くことにより粗生成物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 339 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のMFH-4-39-1(80mg、0.24mmol)、4-ニトロ安息香酸クロリド(53mg、0.28mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣を直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 488 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(1:1)中のMFH-4-41-1(117mg、0.24mmol)の溶液に、塩化(II)スズ無水物(427mg、1.9mmol)および濃HCl(0.1mL)を添加した。3時間にわたる80℃での撹拌の後で、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出し、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、MFH-4-44-1(90mg、収率83%)を生じた。LCMS (m/z): 458 [M + H]+.
CH3CN(2mL)中のMFH-4-44-1(22mg、0.05mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に、DCM(0.1mL)中の塩化アクリロイル(5mg、0.06mmol)を滴加した。混合物を、次いで、0℃で1時間にわたり撹拌した。溶液を、次いで減圧下において濃縮し、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-4-70-1(13.4mg、収率54%)を生じた。LCMS (m/z): 512 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.33 (s, 1H), 8.38 - 8.21 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.04 - 6.85 (m, 1H), 6.77 - 6.65 (m, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.84 - 5.75 (m, 1H), 3.96 (d, J = 24.0 Hz, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.57 (ddd, J = 25.0, 12.1, 7.0 Hz, 3H), 3.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 30.0, 14.1 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 9H).
SOCl2(0.2mL)中の(E)-4-ブロモブト-2-エン酸(15mg、0.09mmol)の溶液。混合物を、70℃で1時間にわたりN2雰囲気下において撹拌した。 混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧下において濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで希釈し、生じた溶液を、0℃で、CH3CN(2mL)中のMFH-4-40-1(30mg、0.07mmol)およびDIPEA(0.2mL)の溶液に滴加した1時間にわたる0℃での撹拌の後で、THF(2mol/L、0.1ml、0.2mmol)中のジメチルアミンの溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。減圧下における溶媒の除去により残渣を生じ、これを、HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、MFH-4-73-1(23mg、収率61%)を得た。LCMS (m/z): 569 [M + H]+ ; 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.52 (s, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03 - 6.85 (m, 1H), 6.78 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 1H), 6.48 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.81 - 3.71 (m, 1H), 3.65 - 3.42 (m, 3H), 3.32 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 9H).
DCM(2mL)中のMFH-2-89-1(30mg、0.064mmol)の溶液に、m-CPBA(12mg、0.07mmol)を添加し、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、DCMで希釈し、NaHCO3水溶液(飽和)で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して(DCM中0%~15%のMeOHで溶離)、褐色のオイルとして表題の化合物(20mg、64%)を生じた。LCMS (m/z): 488 [M + H]+.
MeCN(2mL)中のYLIU-01-006-1(20mg、0.04mmol)の溶液に、DIPEA(25mg、0.2mmol)を添加した。0℃で、塩化アクリロイル(4mg、0.044mmol)を滴加した。LCMSでモニタリングし、反応が完了したら、Na2CO3水溶液(飽和)を添加し、生じた混合物を、DCM/i-PrOH(4/1)(20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、濃縮し、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)で精製して、白色固体として表題の化合物(8mg、36.9%)を生じた。LCMS (m/z): 542 [M + H]+.
メタノール(230mL)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール臭化水素酸塩(7.8g、30mmol)およびチオシアン酸カリウム(20.46g、210.93mmol)の混合物を、室温で48時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水(30ml)を添加した。水溶液のpHを、10%のNaOH水溶液でpH=12まで調整し、沈殿を形成させた。固体を濾過により回収して、褐色っぽい固体として化合物YLIU-01-004-1(3.3g、70%)を生じた。LCMS (m/z): 158 [M + H]+.
無水EtOH(3ml)中の化合物YLIU-01-004-1(156mg、1mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(76mg、2mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(2ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(2ml)中の2-(ブロモメチル)-5-(tert-ブチル)オキサゾール(240mg、1.1mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、65℃で1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して(DCM中0%~10%のMeOHで溶離)、茶色固体として表題の化合物(120mg、44%)を生じた。LCMS (m/z): 270 [M + H]+.
アセトニトリル(50mL)中のCuBr2(2.32g、10mmol)の溶液に、0℃で、t-BuONO(1.1g、10mmol)を添加し、その後、化合物YLIU-01-004-1(1.66g、6.13mmol)を添加した。混合物を、0℃で1時間にわたり、次いで室温で1時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有基層を、塩酸(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、橙色のオイルとしてYLIU-01-017-1(690mg、33%)を生じた。LCMS (m/z): 333 [M + H]+.
NMP(3mL)中のYLIU-01-017-1(150mg、0.45mmol)、tert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.9mmol)、DIPEA(0.24mL、1.35mmol)の混合物を、140℃まで一晩加熱した。溶液を、水(20mL)で希釈し、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、YLIU-01-038-1(150mg、73%)を生じた。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
メタノール(2mL)中の化合物YLIU-01-038-1(150mg、0.33mmol)の混合物に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加し、生じた溶液を室温で3時間にわたり撹拌した。混合物を、減圧下において濃縮し、HCl塩として表題の化合物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
DCM(2mL)中のYLIU-01-047-1(50mg、0.12mmol)、5-ニトロピコリン酸(23mg、0.14mmol)およびDIPEA(78mg、0.6mmol)の混合物に、室温で、T3P(EA中50%溶液、230mg、0.36mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、黄色固体として表題の化合物(46mg、76%)を生じた。LCMS (m/z): 503 [M + H]+.
酢酸エチルおよびメタノール(2mL、1:1)中のYLIU-01-048-1(46mg、0.091mmol)の溶液に、室温で、塩化(II)スズ(138mg、0.73mmol)を添加した。2時間にわたり80℃で撹拌した後、反応混合物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、濾過した。濾過物を、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。組み合わせた有機層を、減圧下において濃縮し、生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)により精製して、黄色固体としてYLIU-01-064-1(16mg、37%)を生じた。LCMS (m/z): 473 [M + H]+.
MeCN(2mL)中のYLIU-01-064-1(16mg、0.034mmol)およびDIPEA(13mg、0.1mmol)の溶液に、0℃で、塩化アクリロイル(4mg、0.044mmol)を滴加した。LCMSでモニタリングし、反応が完了したら、Na2CO3水溶液(飽和)を添加し、生じた混合物を、DCM/i-PrOH(4/1)(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)で精製して、白色固体として表題の化合物(1.3mg、7.27%)を生じた。LCMS (m/z): 527 [M + H]+.
NMP(3mL)中のYLIU-01-017-1(150mg、0.45mmol)、tert-ブチル-4-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(180mg、0.9mmol)、DIPEA(0.24mL、1.35mmol)の混合物を、140℃まで一晩加熱した。溶液を、水(20mL)で希釈し、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、YLIU-01-062-1(150mg、73%)を生じた。LCMS (m/z): 453 [M + H]+.
メタノール(2mL)中の化合物YLIU-01-062-1(150mg、0.33mmol)の混合物に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加し、生じた溶液を室温で3時間にわたり撹拌した。混合物を、減圧下において濃縮し、HCl塩として表題の化合物を生じ、これを直接次のステップにおいて用いた。LCMS (m/z): 353 [M + H]+.
ピリジン(2mL)中のYLIU-01-062A-1(330mg、0.89mmol)、3-ニトロベンゾイルクロリド(330mg、1.78mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下において濃縮し、残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、黄色固体としてYLIU-01-068-1(320mg、72%)を生じた。LCMS (m/z): 502 [M + H]+.
MeOH(3mL)中のYLIU-01-068-1(100mg、0.2mmol)の溶液に、Pd/C(10%、20mg)およびN2H4-H2O(0.1mL)を添加した。反応混合物を、80℃で一晩撹拌し、次いで、セライトを通して濾過した。濾過物を濃縮して、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製して、黄色のオイルとして表題の化合物(27mg、29%)を生じた。LCMS (m/z): 472 [M + H]+.
MeCN(2mL)中のYLIU-01-076-1(20mg、0.042mmol)およびDIPEA(17mg、0.13mmol)の溶液に、0℃で、塩化アクリロイル(4.2mg、0.046mmol)を滴加した。LCMSでモニタリングし、反応が完了したら、Na2CO3水溶液(飽和)を添加し、生じた混合物を、DCM/i-PrOH(4/1)(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)で精製して、白色固体として表題の化合物(1.4mg、6.3%)を生じた。LCMS (m/z): 526 [M + H]+.
メタノール(20mL)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール臭化水素酸塩(580mg、3mmol)およびチオシアン酸カリウム(2.9g、30mmol)の混合物を、室温で48時間にわたり撹拌した。メタノールを蒸発させ、水(3ml)を添加した。水溶液のpHを、10%のNaOH水溶液でpH=12まで調整し、沈殿を形成させた。固体を濾過により回収して、褐色っぽい固体として化合物YLIU-01-056-1(480mg、93%)を生じた。LCMS (m/z): 172 [M + H]+.
無水EtOH(3ml)中の化合物YLIU-01-056-1(171mg、1mmol)の溶液に、0℃で、NaBH4(76mg、2mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(2ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(2ml)中の2-(ブロモメチル)-5-(tert-ブチル)オキサゾール(240mg、1.1mmol)の溶液を添加した。生じた暗色の反応混合物を、65℃で1時間にわたり加熱し、次いで、真空下において冷却して濃縮した。残渣を、EtOAcと鹹水との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルカラムで濃縮および精製して(DCM中0%~10%のMeOHで溶離)、褐色のオイルとして表題の化合物(314mg、>100%)を生じた。LCMS (m/z): 284 [M + H]+.
0℃のアセトニトリル(10mL)中のCuBr2(423mg、1.9mmol)の溶液に、t-BuONO(200mg、1.9mmol)を添加し、その後、化合物YLIU-01-073-1(314mg、1.1mmol)を添加した。混合物を0℃で1時間、次いで室温で1時間にわたり撹拌した。酢酸エチルを添加し、有基層を、塩酸(2×50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、シリカゲルのパッドを通して濾過し、真空下において濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で精製し、橙色のオイルとしてYLIU-01-089-1(140mg、37%)を生じた。LCMS (m/z): 347 [M + H]+.
NMP(3mL)中のYLIU-01-089-1(140mg、0.4mmol)、tert-ブチル(R)-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(160mg、0.8mmol)、DIPEA(0.22mL、1.2mmol)の混合物を、140℃まで一晩加熱した。溶液を、水(20mL)で希釈し、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、YLIU-01-092-1(220mg、>100%)を生じた。LCMS (m/z): 467 [M + H]+.
メタノール(2mL)中の化合物YLIU-01-092-1(220mg、0.47mmol)の混合物に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加し、生じた溶液を室温で3時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(88mg、51%)を生じた。LCMS (m/z): 367 [M + H]+.
DCM(2mL)中のYLIU-01-096-1(22mg、0.06mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(14mg、0.072mmol)およびDIPEA(39mg、0.3mmol)の混合物に、室温でT3P(EA中50%溶液、57mg、0.18mmol)を、滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(17.1mg、53%)を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+.
NMP(3mL)中のYLIU-01-017-1(130mg、0.4mmol)、tert-ブチル-5-アミノ-3,3-ジフルオロピペリジン-1-カルボキシレート(350mg、1.5mmol)、DIPEA(0.36mL、1.8mmol)の混合物を、140℃まで一晩加熱した。溶液を、水(20mL)で希釈し、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、YLIU-01-101-1(12mg、6%)を生じた。LCMS (m/z): 489 [M + H]+.
メタノール(2mL)中の化合物YLIU-01-101-1(12mg、0.024mmol)の混合物に、4NのHCl/ジオキサン(2mL)を添加し、生じた溶液を室温で3時間にわたり撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を、HCl塩として直接次のステップに用いた。LCMS (m/z): 389 [M + H]+.
DCM(2mL)中のYLIU-01-111-1(10mg、粗HCl塩)、4-アクリルアミド安息香酸(6mg、0.03mmol)およびDIPEA(16mg、0.12mmol)の混合物に、室温でT3P(EA中50%溶液、46mg、0.07mmol)を滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(2.5mg、19%)を生じた。LCMS (m/z): 562 [M + H]+.
MeCN(5mL)中のメチル-4-アミノ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾエート(220mg、1mmol)およびDIPEA(390mg、3mmol)の溶液に、0℃で塩化アクリロイル(108mg、1.2mmol)を滴加した。反応を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、Na2CO3水溶液(飽和)を添加し、生じた混合物を、DCM(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、SGC(ヘキサン/EA=4/1)で精製して、白色固体としてYLIU-01-100-1(114mg、35%)を生じた。LCMS (m/z): 328 [M + H]+.
THF(4mL)中のYLIU-01-100-1(114mg、0.35mmol)の溶液に、1NのLiOH水溶液(4mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、次いで、4NのHCl水溶液でpH<7に調整した。生じた混合物を、EA(20mL×3)で抽出し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して、白色固体として所望される生成物(110mg、>100%)を生じた。LCMS (m/z): 260 [M + H]+.
DCM(2mL)中のYLIU-01-047-1(20mg、0.057mmol)、YLIU-01-115-1(18mg、0.068mmol)およびDIPEA(37mg、0.285mmol)の混合物に、T3P(EA中50%溶液、108mg、0.17mmol)を室温で滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(17.8mg、53%)を生じた。LCMS (m/z): 594 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.87 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.08 - 6.66 (m, 2H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.93 - 5.70 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.07 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
MeCN(5mL)中のメチル-4-アミノ-3-フルオロベンゾエート(500mg、3mmol)およびDIPEA(1.65mL、9mmol)の溶液に、0℃で塩化アクリロイル(320mg、3.6mmol)を滴加した。反応を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、Na2CO3水溶液(飽和)を添加し、生じた混合物を、DCM(20mL×2)で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮し、EAから再結晶化させて、白色固体としてYLIU-01-116-1(190mg、28%)を生じた。LCMS (m/z): 224 [M + H]+.
THF/水(4mL/4mL)中のYLIU-01-116-1(190mg、0.85mmol)の溶液に、LiOH(204mg、8.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間にわたり撹拌し、次いで、次いで、4NのHCl水溶液でpH<7に調整した。生じた混合物を、EA(20mL×3)で抽出し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮して、白色固体として所望される生成物(110mg、61%)を生じた。LCMS (m/z): 210 [M + H]+.
DCM(2mL)中のYLIU-01-047-1(20mg、0.057mmol)、YLIU-01-115-1(15mg、0.068mmol)およびDIPEA(37mg、0.285mmol)の混合物に、T3P(EA中50%溶液、108mg、0.17mmol)を室温で滴加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(23.8mg、77%)を生じた。LCMS (m/z): 544 [M + H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.06 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.44 - 6.97 (m, 2H), 6.74 - 6.53 (m, 3H), 6.36 - 6.21 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.53 (m, 3H), 3.31 - 3.01 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
NMP(3mL)中のYLIU-01-017-1(80mg、0.24mmol)、ベンジル(2R,3R)-3-アミノ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.2mmol)、DIPEA(0.42mL、2.4mmol)の混合物を、140℃まで一晩加熱した。溶液を、水(20mL)で希釈し、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)で精製して、黄色固体としてYLIU-01-142-1(70mg、58%)を生じた。LCMS (m/z): 501 [M + H]+.
MeCN(4mL)中の化合物YLIU-01-142-1(70mg、0.14mmol)の混合物に、TMSI(280mg、1.4mmol)を添加し、生じた溶液を、0℃で30分間にわたり撹拌した。反応を水でクエンチし、生じた溶液を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(34mg、66%)を生じた。LCMS (m/z): 367 [M + H]+.
DMF(2mL)中のYLIU-01-150-1(17mg、0.046mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(10mg、0.055mmol)およびDIPEA(0.04mL、0.23mmol)の混合物に、室温でHATU(35mg、0.093mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(8.2mg、33%)を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+.
NMP(3mL)中のYLIU-01-017-1(80mg、0.24mmol)、ベンジル(2S,5R)-5-アミノ-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(300mg、1.2mmol)、DIPEA(0.42mL、2.4mmol)の混合物を、140℃まで一晩加熱した。溶液を、水(20mL)で希釈し、クロロホルムおよびイソ-プロパノール(4:1)で抽出した。有機相を、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた、濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラム(MeOH/DCM、0~20%)により精製し、黄色固体としてYLIU-01-143-1(50mg、42%)を生じた。LCMS (m/z): 501 [M + H]+.
MeCN(4mL)中の化合物YLIU-01-143-1(50mg、0.1mmol)の混合物に、TMSI(200mg、1mmol)を添加し、生じた溶液を、0℃で30分間にわたり撹拌した。反応を水でクエンチし、生じた溶液を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(20mg、54%)を生じた。LCMS (m/z): 367 [M + H]+.
DMF(2mL)中のYLIU-01-151-1(20mg、0.054mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(12.5mg、0.065mmol)およびDIPEA(0.05mL、0.27mmol)の混合物に、HATU(41mg、0.108mmol)を室温で添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を、DCM(20mL)で希釈し、鹹水(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を、調製HPLC(MeOH/H2O、0.05%のTFA)により精製し、黄色固体として表題の化合物(11mg、38%)を生じた。LCMS (m/z): 540 [M + H]+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.30 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 17.0, 10.1 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.9 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 1.9 Hz, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.34 - 3.02 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.35 - 0.88 (m, 12H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温で、KSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(1mL)およびDCM(2ml)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(186mg、0.69mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(229mg、0.94mmol)、DMAP(42.8mg、0.35mmol)、およびトリエチルアミン(0.2ml、1.4mmol)の溶液に、室温でEDAC(267mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を、1.5時間にわたり撹拌し、EtOAcで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(226mg、83%)を得た。MS m/z 481.18[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)中のtert-ブチル-4-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(117mg、0.24mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(100mg、100%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
DMF(1mL)中のN-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.24mmol)の溶液に、HATU(110mg、0.29mmol)、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エン酸塩酸塩(45mg、0.27mmol)およびDIPEA(125mg、0.96mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物(6mg、5.1%)を得た。MS m/z 492.21[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.66 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.40 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温でKSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(1mL)およびDCM(2ml)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(186mg、0.69mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(229mg、0.94mmol)、DMAP(42.8mg、0.35mmol)、およびトリエチルアミン(0.2ml、1.4mmol)の溶液に、室温で、EDAC(267mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を、1.5時間にわたり撹拌し、EtOAcで希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(226mg、83%)を得た。MS m/z 481.18[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(3mL)中のtert-ブチル-4-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(20mg、0.047mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(100mg、100%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
THF(5mL)中のN-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(20mg、0.05mmol)の溶液に、0℃で1時間かけて、DIPEA(17mg、0.15mmol)および塩化アクリロイル(43mg、0.05mmol)を添加した。生じた混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや白色の固体として表題の化合物(11mg、50.7%)を得た。MS m/z 435.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.64 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.58 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 17.6, 10.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.68 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温で、KSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(2mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(160mg、0.6mmol)の溶液に、HATU(456mg、1.2mmol)、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸(292mg、1.2mmol)、およびDIPEA(143mg、2.4mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(150mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(210mg、70%)を得た。MS m/z 495.20[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)tert-ブチル(3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)シクロヘキシル)カルバメート(210mg、0.424mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(182mg、99%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 395.15 [M+H]+.
DMF(1mL)中の3-アミノ-N-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド塩酸塩(130mg、0.3mmol)の溶液に、HATU(228mg、0.6mmol)、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブト-2-エン酸塩酸塩(100mg、0.6mmol)、およびDIPEA(0.214ml、1.2mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(48mg、33%)を得た。MS m/z 506.26[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.63 (d, J = 26.0 Hz, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.60 (s, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.91 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.30 (s, 4H), 1.18 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温でKSCN(19.5g、200mmol)の添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(2mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(200mg、0.74mmol)の溶液に、HATU(562mg、1.5mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(343mg、1.5mmol)、およびDIPEA(0.54ml、3mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(150mL)希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(260mg、73%)を得た。MS m/z 481.19[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)中のtert-ブチル-3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(260mg、0.54mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(180mg、80%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
DMF(2mL)中のN-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(180mg、0.43mmol)の溶液に、HATU(329mg、0.86mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(205mg、0.86mmol)、およびDIPEA(0.38ml、2.15mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(5)(80mg、31%)を得た。MS m/z 600.23[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(3mL)中のtert-ブチル(4-(3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)カルバメート(80mg、0.133mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(6)(65mg、91%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
DCM(5mL)中の1-(4-アミノベンゾイル)-N-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.60g、0.112mmol)の溶液に、0℃で3時間にわたりDIPEA(0.2ml、1.34mmol)および(E)-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド(22.5mg、0.134mmol)を添加した。次いで、それに、THF(2mL)中の4.0Mのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや白色の固体として表題の化合物を得た(8mg、11.7%)。MS m/z 611.24 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.66 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.40 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.17 (m, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.02 (s, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.46 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温で、KSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(2mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(65mg、0.24mmol)の溶液に、HATU(183mg、0.48mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-カルボン酸(83mg、0.36mmol)およびDIPEA(126mg、0.96mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(23mg、20%)を得た。MS m/z 481.19[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(2mL)中のtert-ブチル-3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-カルボキシレート(23mg、0.048mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(16mg、80%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 381.14 [M+H]+.
DMF(1mL)中のN-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(50mg、0.12mmol)の溶液に、HATU(92mg、0.24mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(46mg、0.24mmol)、およびDIPEA(0.22ml、1.2mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(8mg、12%)を得た。MS m/z 554.21[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.22 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 16.9, 10.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.67 (s, 1H), 3.05 (s, 2H), 2.69 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.44 (s, 1H), 1.23 (s, 2H), 1.12 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温で、KSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(1mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(54mg、0.2mmol)の溶液に、HATU(160mg、0.42mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(60mg、0.31mmol)、およびDIPEA(52mg、0.4mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(7mg、8%)を得た。MS m/z 443.12[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.36 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.24 - 7.99 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 1.23 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温で、KSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20ml)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10ml)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(2mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(404mg、1.5mmol)の溶液に、HATU(1.14g、3mmol)、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(573mg、3mmol)、およびDIPEA(1.05ml、6mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(200mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(490mg、67%)を得た。MS m/z 489.15[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)tert-ブチル(3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)カルバメート(245mg、0.5mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(212mg、100%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 389.11 [M+H]+.
MeCN(5mL)中の3-アミノ-N-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(83mg、0.195mmol)の溶液に、0℃で3分間にわたりDIPEA(77.6mg、0.6mmol)、および(E)-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド(40.26mg、0.22mmol)を添加した。次いで、それに、THF(1mL)中の4.0Mのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色固体として表題の化合物(7mg、7.2%)を得た。MS m/z 500.18 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 8.01 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.24 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.31 (s, 6H), 1.26 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温で、KSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20mL)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(1mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(220mg、0.82mmol)の溶液に、HATU(623mg、1.64mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(390mg、1.64mmol)およびDIPEA(0.6ml、3.28mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(150mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(200mg、50%)を得た。MS m/z 489.15[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)中のtert-ブチル(4-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)カルバメート(200mg、0.41mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(174mg、100%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 389.11 [M+H]+.
MeCN(5mL)中の4-アミノ-N-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(75mg、0.177mmol)の溶液に、0℃で3分間かけて、DIPEA(0.3ml、2.6mmol)および(E)-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド(46.85mg、0.256mmol)を添加した。次いで、それに、THF(1mL)中の4.0Mのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物(7mg、8%)を得た。MS m/z 500.18 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.23 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
メタノール(100mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(5.2g、20mmol)の溶液に、室温でKSCN(19.5g、200mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(150mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(1.8g、58%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(1.8g、11.46mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(0.87g、2.3mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20mL)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.19g、12.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.1g、68%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
DMF(2mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(404mg、1.5mmol)の溶液に、HATU(1.14g、3mmol)、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(573mg、3mmol)、およびDIPEA(1.05ml、6mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(200mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(3)(490mg、67%)を得た。MS m/z 489.15 [M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)中のtert-ブチル(3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)カルバモイル)フェニル)カルバメート(245mg、0.5mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(4)(212mg、100%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 389.11 [M+H]+.
DMF(2mL)中の3-アミノ-N-(5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)ベンズアミド塩酸塩(212mg、0.5mmol)の溶液に、HATU(380mg、1mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(191mg、1mmol)、およびDIPEA(0.5ml、3mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(200mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(93mg、34%)を得た。MS m/z 562.18[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00(dd, J = 15,5.0 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 7.52 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 6.75(s, 1H), 6.46(d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 1.22 (s, 9H).
メタノール(500mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(26g、100mmol)の溶液に、室温で、KSCN(50g、500mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(300mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(8g、51%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(2g、13mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(1g、26mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20mL)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.71g、15.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.8g、80%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
MeCN(10mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(404mg、1.5mmol)の溶液に、0℃で、硝酸tert-ブチル(239mg、2.25mmol)を添加した。生じた混合物を、10分間にわたり撹拌し、次いで、CuBr2(402mg、1.8mmol)を導入した。生じた混合物を、室温で3時間にわたり撹拌した。生じた混合物を、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物(3)(143mg、29%)を得た。MS m/z 333.96 [M+H]+.
NMP(0.1mL)中の2-(((2-ブロモチアゾール-5-イル)チオ)メチル)-5-(tert-ブチル)オキサゾール(80mg、0.22mmol)の溶液に、tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(80mg、0.4mmol)およびDIPEA(0.084ml、0.48mmol)を添加した。生じた混合物を、140℃で8時間にわたり加熱した。次いでそれを、室温でEtOAc(150mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物(4)(30mg、28%)を得た。MS m/z 453.20 [M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)中のtert-ブチル-3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(38mg、0.084mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(5)(35mg、98%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 353.14 [M+H]+.
DMF(0.5mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)-N-(ピペリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン塩酸塩(35mg、0.082mmol)の溶液に、HATU(62.4mg、0.164mmol)、4-アクリルアミド安息香酸(31.5mg、0.164mmol)、およびDIPEA(42.6mg、0.33mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(70mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(5mg、12%)を得た。MS m/z 526.21[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.44 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.46 (d, J = 31.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.32 (s, 9H).
メタノール(500mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(26g、100mmol)の溶液に、室温で、KSCN(50g、500mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(300mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(8g、51%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(2g、13mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(1g、26mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20mL)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.71g、15.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.8g、80%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
MeCN(50mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(2.02g、7.5mmol)の溶液に、0℃で、硝酸tert-ブチル(1.2g、11.7mmol)を添加した。生じた混合物を、10分間にわたり撹拌し、次いで、CuBr2(2.01mg、9mmol)を導入した。生じた混合物を、室温で3時間にわたり撹拌した。生じた混合物を、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物(3)(0.6g、24%)を得た。MS m/z 333.96 [M+H]+.
NMP(0.6mL)2-(((2-ブロモチアゾール-5-イル)チオ)メチル)-5-(tert-ブチル)オキサゾール(0.6g、1.8mmol)の溶液に、tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(0.72mg、3.6mmol)およびDIPEA(0.65ml、3.6mmol)を添加した。生じた混合物を、140℃で8時間にわたり加熱した。次いでそれを、室温で、EtOAc(200mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物(4)(150mg、18.5%)を得た。MS m/z 453.20 [M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)中のtert-ブチル-3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.33mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(5)(130mg、93%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 353.14 [M+H]+.
DMF(0.5mL)5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)-N-(ピペリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン塩酸塩(55mg、0.13mmol)の溶液に、HATU(99mg、0.26mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(49.7mg、0.26mmol)、およびDIPEA(67mg、0.52mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(70mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(12mg、18%)を得た。MS m/z 526.21 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.45 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 6.41 - 6.20 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.03 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.29 (s, 9H).
メタノール(500mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(26g、100mmol)の溶液に、室温でKSCN(50g、500mmol)を添加した。生じた混合物を、20時間にわたり撹拌し、次いで、真空下において濃縮した。残渣を、H2O(300mL)で希釈した。溶液のpHを、10%のNa2CO3で10まで調整した。沈殿を濾過し、水で洗浄して、茶色固体として表題の化合物(1)(8g、51%)を得た。MS m/z 158.95 [M+H]+.
無水EtOH(50mL)中の5-チオシアネートチアゾール-2-アミン(2g、13mmol)の溶液に、室温で、NaBH4(1g、26mmol)を少しずつ添加した。生じた混合物を1時間にわたり撹拌し、次いで、アセトン(20mL)をゆっくりと導入した。1時間後、EtOH(10mL)中の5-(tert-ブチル)-2-(クロロメチル)オキサゾール(2.71g、15.6mmol)の溶液を添加し、生じた混合物を冷却し、真空下において濃縮し、次いでEtOAcと鹹水との間で分割し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡赤茶色の固体として表題の化合物(2)(2.8g、80%)を得た。MS m/z 270.06 [M+H]+.
MeCN(50mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-アミン(2.02g、7.5mmol)の溶液に、0℃で、硝酸tert-ブチル(1.2g、11.7mmol)を添加した。生じた混合物を、10分間にわたり撹拌し、次いで、CuBr2(2.01mg、9mmol)を導入した。生じた混合物を、室温で3時間にわたり撹拌した。生じた混合物を、真空下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、淡黄色のオイルとして表題の化合物(3)(0.6g、24%)を得た。MS m/z 333.96 [M+H]+.
NMP(0.6mL)中の2-(((2-ブロモチアゾール-5-イル)チオ)メチル)-5-(tert-ブチル)オキサゾール(0.6g、1.8mmol)の溶液に、tert-ブチル-3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート(0.72mg、3.6mmol)およびDIPEA(0.65ml,3.6mmol)を添加した。。生じた混合物を、140℃で8時間にわたり加熱した。次いでそれを、室温でEtOAc(200mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、やや黄色の固体として表題の化合物(4)(150mg、18.5%)を得た。MS m/z 453.20 [M+H]+.
4MのHCl EtOAc(5mL)tert-ブチル-3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(150mg、0.33mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(5)(130mg、93%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 353.14 [M+H]+.
DMF(0.5mL)中の5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)-N-(ピペリジン-3-イル)チアゾール-2-アミン塩酸塩(65mg、0.153mmol)の溶液に、HATU(118mg、0.31mmol)、4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(72mg、0.31mmol)、およびDIPEA(79mg、0.612mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(70mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(6)(40mg、43%)を得た。MS m/z 572.22[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(1mL)中のtert-ブチル(4-(3-((5-(((5-(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-カルボニル)フェニル)カルバメート(40mg、0.07mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを真空下において濃縮して、白色固体として表題の化合物(7)(35mg、93%)を得、これを、さらなる精製なしで用いた。MS m/z 472.18 [M+H]+.
MeCN(5mL)中の(4-アミノフェニル)(3-((5-(((5―(tert-ブチル)オキサゾール-2-イル)メチル)チオ)チアゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メタノン塩酸塩(50mg、0.1mmol)の溶液に、0℃で3分間かけて、DIPEA(65mg、0.5mmol)および(E)-4-ブロモブト-2-エノイルクロリド(22mg、0.12mmol)を添加した。次いで、それに、THF(1mL)中の4.0Mのジメチルアミンを添加した。生じた混合物を、室温で2時間にわたり撹拌した。次いでそれを濃縮して、シリカゲルカラムにより精製して、白色固体として表題の化合物(10mg、17%)を得た。MS m/z 500.18 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.74 (d, J = 22.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.23 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.45 - 1.40 (m, 9H).
NMP(5mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(2.6g、10mmol)および粉末化炭酸カリウム(2.77g、20mmol)の混合物に、モルホリン(1.73mL、20mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下において60℃で3時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水(100mL)上に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物(1)(420mg、45.4%)を得た。MS m/z 186.07[M+H]+.
DMF(0.5mL)中の5-モルホリノチアゾール-2-アミン(90mg、0.5mmol)の溶液に、HATU(380mg、1mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(191mg、1mmol)、およびDIPEA(129mg、1mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物(36mg、21%)を得た。MS m/z 359.14 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 15.8, 10.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.05 (s, 4H).
NMP(5mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(2.6g、10mmol)および粉末化炭酸カリウム(2.77g、20mmol)の混合物に、1-メチルピペラジン(2.25mL、20mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下において60℃で3時間にわたり加熱した。反応混合物を、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物(1)を得た(340mg、34.3%)。MS m/z 199.10 [M+H]+.
DMF(0.5mL)中の5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-2-アミン(99mg、0.5mmol)の溶液に、HATU(380mg、1mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(191mg、1mmol)、およびDIPEA(129mg、1mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いで、それをシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(41mg、22%)。MS m/z 372.17 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.47 (dd, J = 16.8, 10.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.68 (m, 1H), 3.06 (s, 4H), 2.47 (s, 4H), 2.22 (s, 3H).
NMP(5mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(2.6g、10mmol)および粉末化炭酸カリウム(2.77g、20mmol)の混合物に、1-エチルピペラジン(2.28mL、20mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下において60℃で3時間にわたり加熱した。反応混合物を、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物(1)を得た(382mg、36%)。MS m/z 213.11 [M+H]+.
DMF(0.5mL)中の5-(4-エチルピペラジン-1-イル)チアゾール-2-アミン(106mg、0.5mmol)の溶液に、HATU(380mg、1mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(191mg、1mmol)およびDIPEA(129mg、1mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いで、それをシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(20mg、10.3%)。MS m/z 386.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 - 6.43 (m, 1H), 6.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.52 (s, 4H), 2.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.03 (s, 3H).
NMP(5mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(2.6g、10mmol)および粉末化炭酸カリウム(2.77g、20mmol)の混合物に、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(3.72g、20mmol)を添加し、アルゴン雰囲気下において60℃で3時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水(100mL)上に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物(1)を得た(600mg、42.3%)。MS m/z 285.13[M+H]+.
DMF(0.5mL)中のtert-ブチル-4-(2-アミノチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(142mg、0.5mmol)の溶液に、HATU(380mg、1mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(191mg、1mmol)、およびDIPEA(129mg、1mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈し、水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(31mg、13%)。MS m/z 458.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.57 - 6.40 (m, 1H), 6.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 - 5.68 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 1.43 (s, 9H).
NMP(5mL)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン臭化水素酸塩(2.6g、10mmol)および粉末化炭酸カリウム(2.77g、20mmol)の混合物に、tert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(4.0g、20mmol)をアルゴン雰囲気下において添加し、60℃で3時間にわたり加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水(100mL)上に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下において濾過および濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物(1)を茶色固体として得た(400mg、13.4%)。MS m/z 299.15[M+H]+.
4MのHCl EtOAc(4mL)中のtert-ブチル-1-(2-アミノチアゾール-5-イル)ピペリジン-4-イルカルバメート(200mg、0.67mmol)の溶液。生じた混合物を、室温で30分間にわたり撹拌した。次いでそれを、EtOAc(100mL)で希釈した。溶液のpHを、1MのNaOHで7まで調整した。有機物を水および鹹水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、やや茶色の固体として表題の化合物(2)を得た(120mg、90%)。MS m/z 199.10 [M+H]+.
MeOH(5mL)中の5-(4-アミノピペリジン-1-イル)チアゾール-2-アミン(120mg、0.61mmol)の溶液に、パラホルムアルデヒド(90mg、3mmol)、AcOH(1滴)およびNaBH3CN(251mg、4mmol)を添加した。生じた混合物を室温で15時間にわたり撹拌した。次いで、それを減圧下において濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製して、茶色固体として表題の化合物(3)を得た(9mg、5.8%)。MS m/z 227.15[M+H]+.
DMF(0.5mL)中の5-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-アミン(100mg、0.442mmol)の溶液に、HATU(335mg、0.884mmol)、3-アクリルアミド安息香酸(169mg、0.884mmol)、およびDIPEA(228mg、1.768mmol)を添加した。生じた混合物を室温で1時間にわたり撹拌した。次いで、それをシリカゲルカラムにより精製して、黄色固体として表題の化合物を得た(35mg、17.5%)。MS m/z 400.20 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.52 - 6.40 (m, 1H), 6.30 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.1 Hz,2H), 2.19 (s, 7H), 1.82 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.54 (d, J = 10.9 Hz, 2H).
上の表1において示す細胞アッセイについての例示的な結果に関して、以下のとおりゲノム編集を行った。CRISPR/Cas9系を用いて、内在性CDK12およびCDK13の遺伝子座を、いずれも推定のCDK12/13阻害剤不応性変異体であるDK12 C1039SおよびCDK13 C1017Sをコードするように変異させた。標的特異的オリゴヌクレオチドを、Cas9のコドン最適化されたバージョンを有し、形質移入体を同定するためのGFPを発現するようにさらに改変したpX330中にクローニングした。細胞を、1)Cas9およびCDK12ターゲティングガイドRNAを発現するpX330、2)CDK12中のCRISPRターゲティング部位の周囲に中心を置く1500bpの改変されたCDK12参照ゲノムを含むpUC57-AMPコンストラクトと共にコトランスフェクトした(X-tremeGENE 9(Roche))。トランスフェクションの2日後、細胞を、形質移入された細胞のマーカーとしてGFPを用いてソートし、細胞を5日間にわたり再播種した。細胞を、次いで、個々のクローンの単離を容易にするために、低密度で再播種した。個々のクローンを単離して、変異体特異的なPCRプライマーを用いてPCRにより遺伝子型を同定した。最初のPCRスクリーニングの後で、個々のクローンを、サンガー法で配列決定して、所望される変異の存在を確認した。ウェスタンブロットにより、完全なCDK12 キナーゼの存在を確認した。プロセスを、今回はCDK13遺伝子座をターゲティングして置き換えるためにCas9/sgRNAコンストラクトを用いて、連続的に繰り返した。その後の実験は、CDK12 C1039S/ CDK13 C1017Sクローン、および、全CRISPRプロトコルを通過しているが、CDK12およびCDK13についてWTであることがサンガー配列決定により確認されているWT対照クローンを用いて行った。pX330中にクローニングされ、ゲノム編集実験において用いられたCDK12を指向するガイドRNAに対して相補的なゲノム配列は、以下のとおりである:GGCAGGATTGCCATGAGTTG。pX330中にクローニングされ、ゲノム編集実験において用いられたCDK13を指向するガイドRNAに対して相補的なゲノム配列は、以下のとおりである:GGCAAGATTGTCATGAGTTA。CDK12およびCDK13 CRISPRについての修復鋳型として用いられる参照ゲノム配列を、1)セリンをコードするDNAを導入し、2)CRISPR/Cas9によりターゲティングされるPAM部位(NGG)を取り除くか、またはガイドRNAが修復鋳型を認識することができず、したがってCRISPR/Cas9により切断されることができないように、十分なゆらぎ変異を導入し、ならびに、3)変異体およびWTに特異的なPCR増幅を可能にし得る変異を導入するために、編集した。
上の表1において示す例示的な結果に関して、HAP1細胞増殖アッセイを、以下のとおり行った。HAP1 WTおよび二重変異体細胞を、96ウェルプレート中に、12,000細胞/ウェルの密度で播種した。24時間後、次いで、細胞を、1nM~10μMの10-pt用量増大フォーマットの示される化合物、またはDMSO対照で、72時間にわたり処置した。72時間後、CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)を用いて細胞をアッセイし、各試料細胞集団中に存在する細胞の代謝活性の指標であるATPの量を測定することにより、細胞生存率を決定した。結果を、72時間におけるDMSO対照の分率としてグラフ化した。全てのデータポイントを、生物学的三つ組みにおいて行った。
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
Claims (29)
- 式(I’):
R1は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり;
Mは、SまたはOであり;
環Aは、環内炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄の群から選択される1~4個の環内ヘテロ原子を有する単環式の5員のヘテロアリール;環内炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄の群から選択される1~4個の環内ヘテロ原子を有する単環式の6員のヘテロアリール;環内炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄の群から選択される1~4個の環内ヘテロ原子を有する単環式の6員のヘテロシクリル;またはフェニルであり;
環Bは、
環Cは、フェニル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピリジニル、または
RA、RB、およびRCの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-NO2、-N3、または任意に置換されたアシルであり;
Raの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたアシル、あるいは、2つのRaは、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し;
a1、b1およびc1の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6であり;
L1は、-C(=O)-、-CH2-、lc-S(=O)2-lb、-O-、-S-、-NRL1-、lc-NRL1C(=O)-lb、lc-C(=O)NRL1-lb、lc-OC(=O)-lbまたはlc-C(=O)O-lbであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlcは、環Cへの結合の点を示し;
L2は、-NRL2-、-O-、-S-、lb-NRL2C(=O)-lm、またはlb-C(=O)NRL2-lmであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
Xは、xm-S-CH2-xa、xm-CH2CH2-xa、xm-CH=CH-xa、xm-CH2-NRLX xa、xm-CH2-O-CH2-xa、xm-CH2-NRLX-CH2-xa、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-C(=O)CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
RL1、RL2、およびRLXの各々は、独立して、水素、または任意に置換されたC1~6アルキルであり;
R2は、式(i-1e)または(i-1f):
RE3は、水素、または-CH2N(REE)2であり、ここで、REEの各々は、独立して、水素またはC1-6アルキルである、
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 化合物が、式(I):
環Cは、フェニル、シクロヘキシル、またはピリジニルであり;
L1は、-O-、-S-、-NRL1-、-C(=O)-、lc-NRL1C(=O)-lb、lc-C(=O)NRL1-lb、lc-OC(=O)-lb、またはlc-C(=O)O-lbであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlcは、環Cへの結合の点を示し;および
Xは、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示す、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 環Aが、
(i)6員ヘテロアリール
(ii)ピリジンもしくはピリミジン、または
(iii)5員ヘテロアリールである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - 式(II’):
R1は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキルであり;
Mは、Sであり;
環Aは、環内炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄の群から選択される1~4個の環内ヘテロ原子を有する単環式5員のヘテロアリールであり;
環Bは、フェニルであり;
RAおよびRBの各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であり;
Raの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、あるいは、2つのRaは、連結されて、置換されているかまたは非置換のヘテロ環式環、または置換されているかまたは非置換のヘテロアリール環を形成し;
a1およびb1の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、0、1、2、3、4、5または6であり;
L2は、-O-、-S-、-NRL2-、lb-NRL2C(=O)-lm、またはlb-C(=O)NRL2-lmであり;ここで、lbは、環Bへの結合の点を示し;およびlmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
Xは、結合、-O-、-S-、-NRLX-、xm-O-CH2-xa、xm-S-CH2-xa、またはxm-NRLX-CH2-xaであり;ここで、xaは、環Aへの結合の点を示し;およびxmは、Mを含むヘテロアリール環への結合の点を示し;
RL2およびRLXの各々は、独立して、水素または任意に置換されたC1~6アルキルであり;
R2は、以下の式のうちの1つであり:
以下の式のうちの1つの化合物:
- 環Aが、
(i)式:
V10、V11、V12、V13、およびV14の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、O、S、N、NRA1、C、またはCRA2であり;
RA1の各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、および置換されたまたは非置換のヘテロアリールからなる群より選択され;
RA2の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、置換されたまたは非置換のヘテロアリール、-CN、-ORA2a、-N(RA2a)2、および-SRA2aからなる群より選択され;ならびにRA2aの各々は、独立して、水素、置換されたまたは非置換のアシル、置換されたまたは非置換のアルキル、置換されたまたは非置換のアルケニル、置換されたまたは非置換のアルキニル、置換されたまたは非置換のカルボシクリル、置換されたまたは非置換のヘテロシクリル、置換されたまたは非置換のアリール、および置換されたまたは非置換のヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいは、2つのRA2a基は、連結されて、置換されたまたは非置換のヘテロ環式環を形成する、
のものであり;
(ii)式:
(iii)式:
- L1が、-CH2-またはlc-S(=O)2-lbである、請求項1~7および9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- L2が、lb-NRL2C(=O)-lm、lb-C(=O)NRL2-lm、または-NRL2-であり、およびここで、RL2が水素であってよい、
請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - Xが、
(i)xm-CH2CH2-xa、xm-CH=CH-xa、xm-CH2-NRLX xa、xm-CH2-O-CH2-xa、またはxm-CH2-NRLX-CH2-xa;または、
(ii)xm-S-C(=O)CH2-xa;
である、請求項1および5~7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1が、水素、またはハロゲンである、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- (i)a1が0である;または
(ii)a1が1である;または
(iii)b1が0である;または
(iv)b1が1である;または
(v)c1が0である;または
(vi)c1が1である、
請求項1~7および9~14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - L1が、-C(=O)-、-NRL1-、lc-OC(=O)-lb、lc-C(=O)O-lb、lc-NRL1C(=O)-lb、またはlc-C(=O)NRL1-lb;およびここでRL1が、水素であってよい、請求項1~7および9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- Xが、
(i)xm-S-CH2-xa、
(ii)xm-NRLX-CH2-xa;または
(iii)-NRLX-
である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。 - RLXが、水素である、請求項1~11および18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- R1が、F、Cl、BrまたはIである、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 環Aが、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、またはピペリジニルから選択された6員のヘテロシクリルである、請求項1~5および7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
- 請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および任意に薬学的に許容可能な賦形剤を含み、およびここで、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置することにおける使用のための化合物の治療有効量を含んでもよい、医薬組成物。
- 任意に、対象が哺乳動物であり、および任意に、増殖性疾患が、
(A)サイクリン依存性キナーゼ(CDK)の異常な活性、任意に過剰発現、に関連する;
(B)アポトーシスの阻害に関連する;
(C)がんである;
(D)Mycタンパク質の過剰発現に関連する;
(E)白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、メラノーマ、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、骨癌、大腸結腸癌、骨肉腫、乳癌、三種陰性乳癌(TNBC)、ユーイング肉腫、脳癌、神経芽細胞腫、肺癌、小細胞肺癌(SCLC)、または非小細胞肺癌(NSCLC)である;
(F)良性腫瘍である;
(G)血管新生に関連する;
(H)炎症性疾患である;
(I)関節リウマチである;
(J)自己炎症性疾患である;または
(K)自己免疫性疾患である、
それを必要とする対象における増殖性疾患の処置における使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。 - (A)生体試料または対象におけるサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の活性を阻害すること、ここで、サイクリン依存性キナーゼが、CDK7、CDK12、またはCDK13であってよい、およびここで、化合物が、CDK7のCys312、CDK12のCys1039、またはCDK13のCys1017を共有結合的に修飾することができてもよい;
(B)生体試料または対象において転写を阻害すること、ここで、転写が、MYC、KLF2、E2F2、CDK6、CCND3、E2F3、HNRPDL、TET1またはIL7Rについて阻害されてもよい;
(C)生体試料または対象における細胞増殖を阻害すること;または
(D)生体試料または対象において細胞のアポトーシスを誘導すること
における使用のための、請求項1~23のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物。 - 1つ以上の医薬剤の治療有効量と組み合わせた使用のためのものであり、およびここで、医薬剤が、抗増殖剤、またはサイクリン依存性キナーゼ(CDK)の阻害剤、例えば、CDK7、CDK12、またはCDK13であってよく;およびここで、医薬剤が、CDK7のCys312、CDK12のCys1039、またはCDK13のCys1017を共有結合的に修飾することができてもよい、請求項25または26に記載の医薬組成物。
- 対象が、ヒトである、使用のための、請求項25~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- CDKが、CDK7、CDK12、またはCDK13である、使用のための、請求項25~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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