EA017937B1

EA017937B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 3-АМИНОПИРРОЛО[3,4-c]ПИРАЗОЛ-5(1H,4H,6H)-КАРБАЛЬДЕГИДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РКС

Info

Publication number: EA017937B1
Application number: EA200970670A
Authority: EA
Inventors: Хой Ли; Сейдзи Нукуи; Стефани Энн Скейлс; Минь Тэн; Чуньфын Инь
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2008-02-04
Publication date: 2013-04-30
Also published as: EP2118112B1; AU2008212625B2; US20120202809A1; US11220518B2; BRPI0807346B8; KR20090119883A; US20170217991A1; AP2009004958A0; DOP2009000201A; US11780853B2; EA200970670A1; US8877761B2; CR10968A; US8183255B2; MX2009008546A; AU2008212625A1; BRPI0807346B1; US20200002359A1; ZA200906032B; TN2009000331A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формул (А) и (В) и к их фармацевтически приемлемым солям, где в формулах (А) и (В) А, В, R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Rявляются такими, как они были определены выше. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, и к способам лечения сахарного диабета и его осложнений, рака, ишемии, воспалений, расстройств центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, кожных болезней, депрессий, вирусных заболеваний, воспалительных расстройств или заболеваний, при которых органом-мишенью является печень.

Description

В настоящем изобретении заявляется приоритет предварительной заявки на патент США № 60/888749, поданной 7 февраля 2007 г., предварительной заявки на патент США № 60/989086, поданной 19 ноября 2007 г., и предварительной заявки на патент США № 61/020965, поданной 14 января 2008 г., содержание которых во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, а также к применению указанных соединений в медицине и для приготовления лекарственного препарата, воздействующего на человеческий фермент протеинкиназу С, в частности его изоформу бета II (ΡΚΟβΙΙ).

Предшествующий уровень техники

Протеинкиназа С (РКС) принадлежит к суперсемейству активируемых липидом 8ег/Тйг-кнназ, участвующих во множестве путей передачи сигналов. Существует тринадцать РКС-изоформ, которые были идентифицированы и классифицированы по их регуляции передачи клеточных сигналов, опосредуемых такими молекулами, как диацилглицерин, фосфолипиды и кальций. Для полной активации изоферментов протеинкиназы С, таких как альфа, бета (двух сплайсированных вариантов РКС31 и ΡΚί'βΙΙ) и гамма, требуются мембранные фосфолипиды, кальций и сложные эфиры диацилглицеринфорбола. По своему механизму активации такие формы РКС, как дельта, эпсилон, эта и тета, являются кальцийнезависимыми. Дзета- и лямбда-формы РКС являются кальций- и диацилглицерин-зависимыми, и для осуществления их механизмов активации, очевидно, требуются только мембранные фосфолипиды.

Исходя из тканеспецифической экспрессии и активации РКС-изоформ, предполагается, что отдельные РКС-изоформы могут быть потенциальными терапевтическими мишенями. Было продемонстрировано, что в тканях у животных с диабетом наблюдается активация изоформы РКС-бета, и такая активация приводит к развитию микрососудистых патологий, ассоциированных с гипергликемией. В Японии у пациентов с диабетом типа II был идентифицирован генетический полиморфизм в 5'-фланкирующей области, расположенной выше гена РКС'в. Такая генетическая вариабельность РКСв ассоциируется со значительным повышением восприимчивости к развитию сосудистых осложнений при диабете и макроваскулярных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца.

В крупномасштабных исследованиях методом случай-контроль, проводимых специалистами Центра диабета Джослина (Ιοδίΐη), был идентифицирован дополнительный полиморфизм в промоторной области РКСв, который ассоциируется с сахарным диабетом типа I (с длительностью <24 лет) и с повышенным риском развития диабетической нефропатии. Было показано, что введение ингибиторов РКСв, таких как мезилат рибоксистаурина (ЬУ333531, ЬШу), животным с моделью диабета приводит к предотвращению или к снижению уровня гемодинамических изменений и сосудистых поражений, ассоциированных с диабетической нефропатией, диабетической периферической невропатией и с диабетической ретинопатией (\Уау, К.1. е! а1., Э|аЬе1. Меб. 18:945-959 (2001); У1шк, А., Ехрей Ορίη. БкеЧщ. Эгидх 14:1547-1559 (2005)). Наряду с дополнительными данными, полученными в клинических испытаниях фазы II и фазы III по применению мезилата рибоксистаурина для лечения диабета и микроваскулярных осложнений при диабете, было собрано много данных, которые явно свидетельствуют о том, что РКСв может служить молекулярной мишенью при диабетических осложнениях и может быть использована для разработки селективных ингибиторов РКСв, как потенциальных терапевтических средств.

Соединениями согласно изобретению являются ингибиторы протеинкиназы С бета II, а поэтому очевидно, что они могут быть использованы для лечения состояний, ассоциированных с сахарным диабетом и его осложнениями, а также с раком, ишемией, воспалениями, расстройствами центральной нервной системы, сердечно-сосудистыми заболеваниями и кожными болезнями.

Описание сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (А) или к его фармацевтически приемлемой соли

где X представляет собой С'-К.¹¹ или Ν, где Я¹¹ представляет собой Н или Е;

А и В выбирают из С-К² или N при условии, что А и В одновременно не являются Ν;

Я¹ выбирают из (С1-С₄)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино,

- 1 017937

1-морфолино, (С1-С₃)алкила, (С1-С₂)алкокси, циано, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С₂-С₃)алкокси;

Я² представляет собой метил, Р или Н;

Я³ представляет собой Н или метил;

Я⁴ представляет собой Н, метил или изопропил;

Я⁵ представляет собой Н;

Я⁶ и Я⁷, каждый независимо, представляют собой Н, (С1-С2)алкил или НО(С2-С3)алкил; или Я⁶ и Я⁷, взятые вместе, могут быть (С3-С₇)циклоалкилом;

Я⁸ выбирают из тетрагидропиран-4-илметила, 4-гидрокситетрагидропиран-4-илметила, тетрагидропиран-4-ила, (С₁-С₂)алкила, НО(С₂-С₃)алкила, МеО(С₂-С₃)алкила или 3,3,3-трифторпропила;

Я⁹ и Я¹⁰ представляют собой метил;

при условии, что если X представляет собой Ν, то оба Я⁶ и Я⁷ не являются Н, а если X представляет собой С-Я¹¹, то оба Я⁶ и Я⁷ представляют собой Н.

В одном варианте изобретения X представляет собой Ν, а каждый из Я⁶ и Я⁷ независимо представляет собой Н или С₁-С₂алкил, но оба они не являются Н.

В одном из вариантов изобретения А представляет собой Ν, а В представляет собой С-Я².

В альтернативном варианте А представляет собой С-Я², а В представляет собой Ν.

В другом варианте изобретения Я⁶ и Я⁷ представляют собой метил.

В альтернативном варианте изобретения Я⁶ представляет собой Н, а Я⁷ представляет собой метил.

В одном из вариантов изобретения Я⁴ представляет собой метил или изопропил.

В другом варианте изобретения Я⁴ представляет собой метил.

В другом варианте изобретения Я¹ выбирают из (С₁-С₄)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, морфолино, (С1-С3)алкила, (С1-С2)алкокси, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С2-С3)алкокси.

В другом варианте изобретения Я¹ представляет собой (С₁-С₃)алкил; Я⁴ представляет собой метил; Я⁶ представляет собой Н; Я⁷ представляет собой метил и Я⁸ представляет собой тетрагидропиран-4илметил.

Настоящее изобретение также относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли формулы (В)

где X представляет собой С-Я¹¹ или Ν, где Я¹¹ представляет собой Н или Р;

А и В выбирают из С-Я² или Ν при условии, что А и В одновременно не являются Ν;

Я¹ выбирают из (С1-С4)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, 1-морфолино, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₂)алкокси, циано, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С2-С3)алкокси;

Я² представляет собой метил, Р или Н;

Я³ представляет собой Н или метил;

Я⁵ представляет собой Н или метил;

Я⁶ и Я⁷, каждый независимо, представляют собой Н, (С₁-С₂)алкил или НО(С₂-С₃)алкил; или Я⁶ и Я⁷, взятые вместе, могут быть (С3-С7)циклоалкилом;

Я⁸ выбирают из тетрагидропиран-4-илметила, 4-гидрокситетрагидропиран-4-илметила, тетрагидропиран-4-ила, (С₁-С₂)алкила, НО(С₂-С₃)алкила, МеО(С₂-С₃)алкила или 3,3,3-трифторпропила; и

Я⁹ и Я¹⁰ представляют собой метил.

В одном из вариантов соединения формулы (В) А представляет собой Ν, а В представляет собой С_Я ² _.

В другом варианте соединения формулы (В) Я⁴ представляет собой метил или изопропил.

В другом варианте соединения формулы (В) Я⁴ представляет собой метил.

В другом варианте соединения формулы (В) Я¹ выбирают из (С₁-С₄)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, морфолино, (С₁-С₃)алкила, (С₁-С₂)алкокси, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С2-С3)алкокси.

Настоящее изобретение относится к соединениям или к их фармацевтически приемлемым солям,

- 2 017937 выбранным из группы, состоящей из:

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-№-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фтор-Ы²,М²-диметилпиримидин-2,4-диамина,

Ы²-циклопропил-Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фтор-Ы²-метилпиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фтор-Ы²-изопропилпиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил)-Ы²-этилпиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил)-Ы², Ы²-диметилпиримидин-2,4-диамина,

5-{[(88)-6,8-диметил-6,9-диазаспиро[4.5]дек-9-ил]карбонил}-Ы-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-

6.6- диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

Ы⁴-(5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил)-Ы²-этил-5 -фторпиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-

1.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-Ы²-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамина, ацетатной соли Ы²-этил-5-фтор-Ы⁴-(5-{ [(28,5К)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина,

Ы⁴-(6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-Ы²-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамина,

4- [(6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)амино]пиримидин-2-карбонитрила,

Ы-(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

Ы-(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[{28,5К)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

2-((58)-4-{[3-[(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5 (1Н)-ил] карбонил} -1,5 -диметилпиперазин-2-ил)этанола,

5- {[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(5-фтор-

2-метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

Ы-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

Ы-(5-фтор-2-пропилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

Ы-(5-фтор-2-изопропилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

Ы-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5-триметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

5-{[(38,8а8)-3,8а-диметилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-Ы-(3-фтор-6метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

Ы-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(38,8а8)-3-метилгексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

Ы-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

Ы-[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(2-этил5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(4метоксипиримидин-2-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-Ы-(4метилпиримидин-2-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-Ы-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6диметил-Ы-(4-метилпиримидин-2-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

Ы-(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5-триметилпиперазин-1- 3 017937 ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

М-(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[4-этил(28,5В)-2,5-диметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

Ы-(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина,

М-(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[{28,5В)-4-(2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-4-амина,

М-(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[(28,5В)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

М-[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-5-{[(28,5В)-4-(3-метоксипропил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-б,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

М-[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

Ы-[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 -ил]карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5К.)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(2этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

5-{[(2§,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

2-((5 8)-4-{ [3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино] -6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4с] пиразол-5 (1Н)-ил] карбонил} -1,5 -диметилпиперазин-2-ил)этанола,

5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-Ы-[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-

6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-[5-фтор2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

2-((58)-4-{[3-{[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]амино}-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил]карбонил}-1,5-диметилпиперазин-2-ил)этанола.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по любому из предыдущих выриантов или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения сахарного диабета и его осложнений, рака, ишемии, воспалений, расстройств центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, кожных болезней, депрессий, вирусных заболеваний, воспалительных расстройств или заболеваний, при которых органом-мишенью является печень, указанный способ включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из предыдущих вариантов или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения сахарного диабета и его осложнений, указанный способ включает введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из предыдущих пунктов. В другом варианте осуществления изобретения указанными осложнениями являются диабетическая ретинопатия, нефропатия и невропатия.

Определения.

Используемые здесь термины содержащий и включающий употребляются в их обычном неограничивающем смысле. Используемые здесь термины С₁-С₈ или С₂-С₈ и т.п. означают группы, имеющие 1-8 или 2-8 атомов углерода соответственно.

Используемый здесь термин алкил, если это не оговорено особо, включает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные группы.

Репрезентативные алкильные группы имеют 1-8, 1-6 или 1-4 атомов углерода.

Используемый здесь термин алкенил, если это не оговорено особо, включает алкильные группы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где указанный алкил определен выше, и содержащие Е- и Ζ-изомеры указанной алкенильной группы.

Используемый здесь термин алкинил, если это не оговорено особо, включает алкильные группы, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, где указанный алкил определен выше.

Используемый здесь термин алкоксил, если это не оговорено особо, включает О-алкильные группы, где алкил определен выше.

Используемый здесь термин гидроксил, если это не оговорено особо, включает -ОН.

Используемый здесь термин амино, если это не оговорено особо, включает радикал -ЫН₂ и любые заместители у атома N.

Используемые здесь термины галоген и галогено, если это не оговорено особо, означают хлор, фтор, бром или йод.

- 4 017937

Используемый здесь термин трифторметил, если это не оговорено особо, означает группу -СРз.

Используемый здесь термин перфторалкил означает алкильную группу, в которой все атомы водорода, связанные с атомами углерода, заменены фтором, таким как СР₃, СР₂-СР₃, С(СР₂)(СР₂) и т.п.

Используемый здесь термин трифторметокси, если это не оговорено особо, означает группу -ОСР3.

Используемый здесь термин циано, если это не оговорено особо, означает группу -СИ.

Используемый здесь термин СН₂С1₂, если это не оговорено особо, означает дихлорметан.

Используемые здесь термины С₃-С1₂-циклоалкил или С₅-С₈-циклоалкил, если это не оговорено особо, означают неароматический, насыщенный или частично насыщенный моноциклический или конденсированный, спиро или неконденсированный бициклический или трициклический углеводород, описанный в настоящем патенте и содержащий всего от 3 до 12 атомов углерода или 5-8 атомов углерода на кольце соответственно. Репрезентативными циклоалкилами являются кольца, имеющие 3-10 атомов углерода, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и адамантил. Иллюстративными примерами циклоалкилов являются циклоалкилы, происходящие от нижеследующих групп, не ограничиваясь ими:

□,о. а. О. О./Ы>.

Используемый здесь термин арил, если это не оговорено особо, включает органический радикал, образующийся от ароматического углеводорода в результате удаления одного атома водорода, такой как фенил или нафтил.

Используемые здесь термины (3-15)-членный гетероциклил, (3-7)-членный гетероциклил, (610)-членный гетероциклил или (4-10)-членный гетероциклил, если это не оговорено особо, включают ароматические и неароматические гетероциклические группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет 3-15, 3-7, 6-10 или 4-10 атомов, соответственно, в своей циклической системе, при условии, что кольцо указанной группы не содержит два смежных атома О или 8. Неароматическими гетероциклическими группами являются группы, имеющие только 3 атома в своей циклической системе, тогда как ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей циклической системе. Гетероциклическими группами являются бензо-конденсированные циклические системы. Примером 3-членной гетероциклической группы является азиридин, а примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (производное азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил, примером 7-членного кольца является азепинил, а примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиэтанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3азабицикло[4.1.0]гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил.

Гетероциклы включают моноциклические и полициклические ароматические кольцевые структуры, а термин (5-12)-членные гетероарилы означает гетероциклы, имеющие в своей(их) циклической(их) системе(ах) 5-12 атомов. Примерами (5-12)-членных гетероарилов являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Вышеупомянутые группы, происходящие от вышеперечисленных групп, могут быть связаны, если это возможно, с атомами С или Ν. Так, например, группой, происходящей от пиррола, может быть пиррол-1-ил (Ν-связанный) или пиррол-3-ил (С-связанный). Кроме того, группой, происходящей от имидазола, может быть имидазол-1-ил (Ν-связанный) или имидазол-3-ил (С-связанный). Вышеупомянутые гетероциклические группы могут быть необязательно замещены у любого(ых) атома(ов) углерода, серы или азота на кольце одной или двумя оксогруппами на одно кольцо. Примером гетероциклической группы, в которой 2 атома углерода на кольце замещены оксогруппами, является 1,1-диоксотиоморфолинил. Другими иллюстративными

- 5 017937 примерами 4-10-членных гетероциклических групп являются группы, происходящие от нижеследующих групп, не ограничиваясь ими:

Используемый здесь термин (12-15)-членный гетероциклил, если это не оговорено особо, включает ароматические и неароматические гетероциклические группы, которые имеют частично конденсированную или спироциклическую конфигурацию и которые содержат по меньшей мере один N и необязательно дополнительные 1-5 гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и Ν, где указанная гетероциклическая группа имеет в своей системе от 12 до 15 атомов соответственно, при условии, что любое кольцо указанной группы не содержит двух смежных атомов О или 8. Гетероциклическими группами являются трициклические конденсированные системы и спироциклические системы. Примером 13членной трициклической гетероциклической группы является 3,4-дигидропиразино[1,2-а]бензимидазол, а примером 15-членной спироциклической гетероциклической группы является 3,4-дигидро-1'Нспирохромен.

Термин оксо, если это не оговорено особо, означает =0.

Термин сольват означает фармацевтически приемлемую сольватную форму конкретного соединения, которая сохраняет биологическую эффективность такого соединения. Примерами сольватов являются соединения согласно изобретению, представляющие собой комбинацию с водой, изопропанолом, этанолом, метанолом, ДМСО (диметилсульфоксидом), этилацетатом, уксусной кислотой или этанолами ном.

Используемый здесь термин фармацевтически приемлемая(ые) соль(соли), включает, если это не оговорено особо, соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях формулы (А) или формулы (В). Соединения формулы (А) или формулы (В), которые по своей природе являются основными, способны образовывать соли широкого ряда с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей указанных основных соединений формулы (А) или формулы (В), являются кислоты, способные образовывать нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, этилсукцинат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Используемый здесь термин лечение, если это не оговорено особо, означает реверсию, ослабление и ингибирование прогрессирования расстройства или состояния, которые определяются данным термином, или одного или нескольких симптомов такого расстройства или состояния, или их предупреждение. Используемый здесь термин терапия, если это не оговорено особо, означает действие, направленное на лечение, где указанный термин определен непосредственно выше.

- 6 017937

Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество означает количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое способствует вырабатыванию биологического или клинического ответа в ткани, в системе, у животного или человека, где указанный ответ может быть определен исследователем, ветеринаром, практикующим врачом или т.п.

Термин замещенный означает, что конкретная группа или часть содержит один или несколько заместителей. Термин незамещенный означает, что конкретная группа не содержит заместителей. Термин необязательно замещенный означает, что конкретная группа либо является незамещенной, либо замещена одним или несколькими заместителями.

В соответствии с общепринятым соглашением в некоторых представленных здесь структурных формулах атомы углерода и связанные с ними атомы водорода конкретно не указываются, например ν' означает метильную группу, означает этильную группу,

означает циклопентильную группу и т.п.

Кроме того, если любая циклическая группа (арильная, гетероциклическая или циклоалкильная) указана вместе со связью, которая непосредственно не присоединена к атому на кольце, например

> то это означает, что атом на кольце циклической группы может быть присоединен в любом дос тупном положении.

Некоторые соединения формулы (А) или формулы (В) могут иметь асимметрические центры, поэтому они присутствуют в различных энантиомерных формах. Следует отметить, что все оптические изомеры и стереоизомеры формулы (А) или формулы (В) и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение, если оно относится к соединениям формулы (А) или формулы (В), включает применение рацемата, одной или нескольких энантиомерных форм, одной или нескольких диастереомерных форм или их смесей. Соединения формулы (А) или формулы (В) могут также существовать в виде таутомеров. Настоящее изобретение относится к применению всех указанных таутомеров и их смесей.

Некоторые функциональные группы, присутствующие в соединениях согласно изобретению, могут быть замещены биоизостерическими группами, т.е. группами, которые удовлетворяют таким же пространственным и электронным потребностям, как и родительская группа, но которые обладают отличающимися или улучшенными физико-химическими или другими свойствами. Подходящие примеры таких групп хорошо известны специалистам и такими группами являются, но не ограничиваются ими, группы, описанные в публикации Райш с1 а1., Сйеш. Ису. 1996, 96, 3147-3176 и в цитируемых там рабо тах.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения, которые идентичны соединениям, представленным формулой (А) или формулой (В), но в которых фактически один или не сколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно имеющихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О, ³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Р и ³⁶С1 соответственно. Соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанных соединений, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения согласно изобретению, например соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³Н и ¹⁴С, могут быть использованы в анализах на распределение лекарственных средств и/или субстратов в ткани. Тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, представляют собой изотопы, которые являются особенно предпочтительными благодаря легкости их получения и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может иметь некоторые терапевтические преимущества, заключающиеся в их большей метаболической стабильности, например, в более продолжительном времени полужизни ίη νίνο или в возможности введения в более низких дозах, и поэтому в некоторых случаях такое замещение может оказаться предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы (А) или формулы (В) согласно изобретению могут быть, в основном, получены путем проведения процедур, описанных в представленных ниже схемах и/или в примерах, в результате замены реагентов, не мечен ных изотопами, легкодоступными реагентами, меченными изотопами.

Используемый здесь термин ммоль, если это не оговорено особо, означает миллимоль. Используемый здесь термин экв., если это не оговорено особо, означает эквивалент. Используемый здесь термин мл, если это не оговорено особо, означает миллилитр. Используемый здесь термин ед., если это не оговорено особо, означает единицы. Используемый здесь термин мм, если это не оговорено особо, означает миллиметр. Используемый здесь термин г, если это не оговорено особо, означает граммы. Используемый здесь термин кг, если это не оговорено особо, означает килограммы. Используемый здесь термин ч, если это не оговорено особо, означает часы. Используемый здесь термин мин, если это не оговорено особо, означает минуты. Используемый здесь термин мкл, если это не оговорено осо

- 7 017937 бо, означает микролитры. Используемый здесь термин мкМ, если это не оговорено особо, означает микромоли. Используемый здесь термин мкм, если это не оговорено особо, означает микрометры. Используемый здесь термин М, если это не оговорено особо, означает молярную концентрацию. Используемый здесь термин н., если это не оговорено особо, означает нормальный. Используемый здесь термин нм, если это не оговорено особо, означает нанометры. Используемый здесь термин нМ, если это не оговорено особо, означает наномолярную концентрацию. Используемый здесь термин е.а.м., если это не оговорено особо, означает единицу атомной массы. Используемый здесь термин °С, если это не оговорено особо, означает градусы Цельсия. Используемый здесь термин т/ζ, если это не оговорено особо, означает среднее отношение масса/заряд. Используемый здесь термин мас./мас. если это не оговорено особо, означает масса/масса. Используемый здесь термин об./об., если это не оговорено особо, означает объем/объем. Используемый здесь термин мл/мин, если это не оговорено особо, означает миллилитр в минуту. Используемый здесь термин УФ, если это не оговорено особо, означает ультрафиолетовое излучение. Используемый здесь термин АРСГМ8, если это не оговорено особо, означает масс-спектроскопию методом химической ионизации при атмосферном давлении. Используемый здесь термин ВЭЖХ, если это не оговорено особо, означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Хроматографию осуществляют, если это не оговорено особо, при температуре примерно 20°С. Используемый здесь термин ЖХ, если это не оговорено особо, означает жидкостную хроматографию. Используемый здесь термин ЖХМС, если это не оговорено особо, означает масс-спектроскопию методом жидкостной хроматографии. Используемый здесь термин ТСХ, если это не оговорено особо, означает тонкослойную хроматографию. Используемый здесь термин 8ЕС, если это не оговорено особо, означает хроматографию в надкритической жидкости. Используемый здесь термин нас., если это не оговорено особо, означает насыщенный. Используемый здесь термин вод., если это не оговорено особо, означает водный. Используемый здесь термин ЕЬ&О, если это не оговорено особо, означает детектирование методом рассеяния света с выпариванием. Используемый здесь термин МС, если это не оговорено особо, означает масс-спектроскопию. Используемый здесь термин ВРМС (ИЭР), если это не оговорено особо, означает масс-спектрометрию высокого разрешения (с ионизацией электрораспылением). Используемый здесь термин анал., если это не оговорено особо, означает аналитический. Используемый здесь термин выч., если это не оговорено особо, означает вычислено. Используемый здесь термин н.т., если это не оговорено особо, означает не тестировали. Используемый здесь термин к.т., если это не оговорено особо, означает комнатную температуру. Используемый здесь термин МФ, если это не оговорено особо, означает метод. Используемый здесь термин целит®, если это не оговорено особо, означает фильтрующий агент в виде белого твердого диатомита, поставляемого компанией Аог1б М1пега18 в Лос-Анджелесе, Калифорния, США. Используемый здесь термин прим., если это не оговорено особо, означает пример.

В используемых здесь терминах -(СВ³В⁴)4 или -(СВ¹⁰В^П\, например, В³, В⁴, В¹⁰ и В¹¹ могут варьироваться, где каждое число 1 или ν превышает 1. Так, например, если I или ν равно 2, то термины -(СВ³В⁴)У или -(СВ¹⁰В¹¹)₁ могут означать -СН₂СН₂- или -СН(СН₃)С(СН₂СН₃)(СН₂Сн₂СН₃)-, или любое количество подобных молекул, входящих в объем определений В³, В⁴, В¹⁰ и В¹¹.

Используемый здесь термин К₁, если это не оговорено особо, означает величины константы ингибирования ферментов. Используемый здесь термин К1 арр, если это не оговорено особо, означает кажущуюся величину К₁. Используемый здесь термин 1С₅₀, если это не оговорено особо, означает концентрации, необходимые для по меньшей мере 50% ингибирования фермента.

Другие аспекты, преимущества и отличительные признаки настоящего изобретения будут более очевидными из представленного ниже подробного описания.

Подробное описание и варианты настоящего изобретения

В нижеследующих реакционных схемах проиллюстрировано получение соединений согласно изобретению. Если это не оговорено особо, то в указанных реакционных схемах значения В¹-В¹² и В^а-В^е и их обсуждение приводятся выше.

Подробное описание изобретения

Соединения формул Ι-ΙΙΙ могут быть получены методами синтеза, проиллюстрированными на схеме 1 и схеме 2. На схеме 1 и схеме 2 и в нижеследующем описании ВОС, Вос или Ьос означают Νтрет-бутоксикарбонил, ДХМ означает СН₂С1₂, ΌΙΡΕΑ (также известный как основание Хьюнига) означает диизопропилэтиламин, ΌΜΑ означает диметиламин, ДМФ означает диметилформамид, ДМСО означает диметилсульфоксид, Е1 означает -СН₂СН₃, МТВЕ означает метил-трет-бутиловый эфир, ΝΜΡ означает 1-метил-2-пирролидинон, ТЕА означает триэтиламин, ТЕА означает трифторуксусную кислоту, ТГФ означает тетрагидрофуран. Хотя схемы 1 и 2 и их описание относятся к соединению Ι, однако эти схемы и их описание в равной степени относятся и к соединениям ΙΙ и ΙΙΙ.

- 8 017937

Н₃С сн₃

Н₂1Г 'СООН

1(А)

Схема 1

На схеме 1 проиллюстрирован синтез промежуточного соединения 1(А), используемого для получения соединений формулы I. Аминогруппу замещенной аминокислоты [(А) алкилируют с получением соединения 1(В). Обычно эту процедуру осуществляют путем обработки соединения 1(А) алкилирующим агентом в присутствии основания. Наиболее часто используемым алкилирующим реагентом является активированная электрофильная молекула с двойной связью. Типичными условиями реакции алкилирования соединения 1(А) активированной электрофильной молекулой с двойной связью является обработка соединения 1(А) активированной молекулой с двойной связью в присутствии сильного основания. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения 1(В). Затем аминогруппу соединения 1(В) защищают Ьое-группой с получением соединения 1(С). Обычно такую реакцию проводят путем обработки соединения 1(В) Вос-агентом в присутствии основания. Типичными условиями является обработка соединения 1(В) реагентом (Вос)₂О в присутствии Ме₄ЫОН в МеСЫ, используемого в качестве растворителя. Затем карбоксильную группу соединения 1(С) превращают в метиловый эфир соединения Ι(Ό). Типичными условиями реакции превращения карбоксильной группы в метиловый эфир является обработка соединения 1(С) метилйодидом в ДМФ в присутствии основания. После этого соединение Ι(Ό) подвергают внутримолекулярной альдольной конденсации с получением соединения 1(Е). Такую реакцию обычно проводят путем обработки соединения Ι(Ό) сильным основанием в апротонном растворителе. Типичными условиями является обработка соединения Ι(Ό) трет-бутоксидом калия (1-ВиОК) в толуоле. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения 1(Е). Затем, соединение 1(Е) подвергают реакции 2+3-циклизации с гидразиновой молекулой, в результате чего получают соединение Ι(Ρ). Типичными условиями реакции циклизации является обработка соединения 1(Е) гидразином и уксусной кислотой в Е1ОН при кипячении с обратным холодильником. Затем, азот пиразолового свободного основания соединения Ι(Ρ) ацилируют с получением соединения Ι(Ο). Типичными условиями ацилирования является обработка соединения Ι(Ρ) хлорэтилкарбонатом в ТГФ.

Более подробное описание условий синтеза соединения Ι(Ο) схемы 1 можно найти в публикации заявки на патент США № 2003/0171357 и в публикации РСТ \¥О 02/12242, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки.

- 9 017937

Схема 2

На схеме 2 проиллюстрированы два способа получения соединений формулы I из промежуточного соединения 1(С). В первом способе схемы 2 соединение 1(0) подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группой КЛ Такими нуклеофильными реакциями могут быть ацилирование, алкилирование, сульфонирование, восстановительное аминирование или одна из многих других реакций, в результате которой образуется функциональная аминогруппа. Типичным условием реакции ацилирования является обработка соединения 1(0) ацилирующим агентом, таким как К^а-С0С1, в присутствии основания, такого как 2 экв. ΌΙΡΕΑ, в растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 12 ч. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения ΙΙ(Α). Затем Вос-группу у азота пирролового соединения ΙΙ(Α) удаляют с получением соединения ΙΙ(Β). Такую реакцию обычно проводят путем обработки соединения ΙΙ(Α) сильной кислотой. Типичным условием реакции является обработка соединения ΙΙ(Α) 4н. НС1 в диоксане и ДХМ. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения ΙΙ(Β). Затем группу ΝΗ пирролового соединения ΙΙ(Β) превращают в хлорформиат ΙΙ(Ο). Такая реакция может быть осуществлена с использованием фосгена, трифосгена или некоторых их эквивалентов. Типичным условием реакции является обработка соединения ΙΙ(Β) 2 экв. трифосгена в ДХМ при 0°С в течение 4 ч. Последующая обработка слабым основанием в присутствии насыщенного №-1НС03 и очистка приводят к образованию соединения ΙΙ(Ο). Затем соединение И(С) обрабатывают нуклеофильной молекулой К^а. Нуклеофилом может быть спирт, амин или одна из любых других функциональных групп, которая может взаимодействовать с электрофильным соединением ΙΙ(Ο). Типичной реакцией является обработка соединения ΙΙ(Ο) нуклеофилом, таким как 1,5 экв. спирта в присутствии 2 экв. основания, такого как К2С0₃ в растворителе, таком как ΌΜΕ. Затем реакционную смесь нагревают до 80°С в течение 8 ч и растворитель удаляют. Альтернативно соединение И(С) может быть обработано 1,5 экв. амина в присутствии 1 экв. основания, такого как ΌΙΡΕΑ, в растворителе, таком как ТГФ. Дальнейшая обработка в протонном растворителе, таком как метанол, в присутствии основания, такого как ΤΕΑ, с последующей очисткой приводит к образованию соединения формулы Ι.

Альтернативно соединение ΙΙ(Β) может быть затем подвергнуто нуклеофильной реакции с электрофилом (С0К^ь) с получением соединения ΙΙ(Ό). Нуклеофильной реакцией, проводимой для такой трансформации, может быть алкилирование, ацилирование, сульфонирование, восстановительное аминирование. Реакцию ацилирования соединения ΙΙ(Β) с образованием соединения ΙΙ(Ό) осуществляют путем обработки соединения ΙΙ(Β) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичным условием реакции является смешивание соединения ΙΙ(Β) с избытком основания, такого как ΌΙΡΕΑ, в ДХМ и добавление полученного раствора к изоцианату при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем проводят водную обработку с получением соединения ΙΙ(Ό). Защитную группу в виде этилового эфира у азота пиразолового соединения ΙΙ(Ό) удаляют с получением соединения формулы Ι. Такую реакцию обычно проводят путем обработки соединения ΙΙ(Ό) основанием. Типичным условием реакции яв

- 10 017937 ляется обработка соединения 11(0) в диоксане и ДХМ в присутствии 2-3 экв. ИОН при кипячении с обратным холодильником. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения формулы I.

Во втором способе, проиллюстрированном на схеме 2, Вос-группу у азота пиррола удаляют с получением соединения ΙΙΙ(Α). Такую реакцию обычно осуществляют путем обработки соединения 1(0) сильной кислотой. Типичным условием реакции является обработка соединения 1(0) 4н. НС1 в диоксане и ДХМ. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения ΙΙΙ(Α). Соединение ΙΙΙ(Α) может быть затем подвергнуто нуклеофильной реакции с электрофилом (СОК.^Ь) с получением соединения ΙΙΙ(Β). Поскольку группа -ΝΗ₂, присоединенная к пиразолу соединения ΙΙΙ(Α), является менее реакционноспособной, чем азот пиррола соединения ΙΙΙ(Α), то превращение соединения ΙΙΙ(Α) в соединение ΙΙΙ(Β) может быть осуществлено без проведения реакции защиты группы -ΝΗ₂ пиразола соединения ΙΙΙ(Α). Нуклеофильной реакцией, осуществляемой для такого превращения, может быть алкилирование, ацилирование, сульфонирование и восстановительное аминирование. Для придания реакции селективности, такую реакцию предпочтительно осуществлять в относительно слабых условиях проведения реакций. Реакцию ацилирования соединения ΙΙΙ(Α) с получением соединения ΙΙΙ(Β) осуществляют путем обработки соединения ΙΙΙ(Α) ацилирующим реагентом в присутствии основания. Типичным условием проведения реакции является смешивание соединения ΙΙΙ(Α) с избытком основания, такого как ΌΙΡΕΑ, в ДХМ и добавление полученного раствора к изоцианату при 0°С. Реакционную смесь выдерживают при 0°С в течение примерно 2 ч, а затем проводят водную обработку с получением соединения ΙΙΙ(Β).

После этого соединение ΙΙΙ(Β) подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группой К^а. Такой нуклеофильной реакцией может быть ацилирование, алкилирование, сульфонирование, восстановительное аминирование или одна из многих других реакций, в результате которой образуется функциональная аминогруппа. Типичным условием проведения реакции ацилирования является обработка соединения ΙΙΙ(Β) ацилирующим агентом, таким как Ρ''-ΝΟΌ. в присутствии основания, такого как 2 экв. ΌΙΡΕΑ, в растворителе, таком как дихлорметан, в течение 2 ч. Αльтернативно соединение ΙΙΙ(Β) может быть обработано ацилирующим агентом, таким как К^а-СООК, где К представляет собой активирующую группу, такую как п-нитрофенил, в присутствии основания, такого как 2 экв. ΌΙΡΕΑ, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения Ш(С). Защитную группу в виде этилового эфира у атома азота пиразола соединения Ш(С) обычно удаляют путем обработки основанием, в результате чего получают соединение Ι в виде свободного основания. Типичным условием проведения реакции является смешивание соединения Ш(С) с ΤΕΑ в протонном растворителе, таком как метанол, с последующей очисткой с получением соединения формулы Ι.

Αльтернативно защитную группу в виде этилового эфира у атома азота пиразола соединения ΙΙΙ(Β) удаляют с получением соединения ΙΙΙ(Ό) в виде свободного основания. Эту реакцию обычно проводят путем обработки соединения ΙΙΙ(Β) основанием. Типичным условием проведения реакции является кипячение соединения ΙΙΙ(Β) с обратным холодильником в диоксане и ДХМ в присутствии 2-3 экв. ЫОН. Последующая водная обработка приводит к образованию соединения ΙΙΙ(Ό). Затем соединение ΙΙΙ(Ό) подвергают нуклеофильной реакции с электрофильной группой К^а. Такой нуклеофильной реакцией может быть ацилирование, алкилирование, сульфонирование, восстановительное аминирование или одна из многих других реакций, в результате которой образуется функциональная аминогруппа. Типичным условием проведения реакции ацилирования является обработка соединения ΙΙΙ(Ό) ацилирующим агентом, таким как К^а-СОС1, в присутствии основания, такого как 2 экв. ΌΙΡΕΑ, в растворителе, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, а затем проводят водную обработку и очистку, в результате чего получают соединение формулы Ι.

Любое из вышеуказанных соединений формулы (Α) и (Β), определенных выше, может быть превращено в другое аналогичное соединение стандартными методами химического синтеза. Βсе исходные вещества, реагенты и растворители являются коммерчески доступными и известны специалистам, если это не оговорено особо. Такие методы химического синтеза известны специалистам и включают (а) удаление защитной группы методами, описанными в публикациях Т.А. Отееие и Ρ.Ο.Μ. Аи18, ΡΐΌΐοοΙίνο Отоирк ίη Огдашс §уи1йе8Щ 2ηά Εά., Ιοίιη АПеу & 8ои5, №\ν Уотк, 1991; (Ъ) замещение уходящей группы (галогенида, мезилата, тозилата и т.п.) первичным или вторичным амином, тиолом или спиртом с образованием вторичного или третичного амина, тиоэфира или простого эфира соответственно; (с) обработку первичного и вторичного аминов изоцианатом, хлорангидридом (или другим активированным производным карбоновой кислоты), алкил/арилхлорформиатом или сульфонилхлоридом с получением соответствующего соединения мочевины, амида, карбамата или сульфонамида; (ά) восстановительное аминирование первичного или вторичного амина с использованием альдегида.

Соединения согласно изобретению могут иметь асимметрические атомы углерода. Диастереомерные смеси могут быть разделены на отдельные диастереомеры, исходя из различий их физикохимических свойств, методами, известными специалистам, например с помощью хроматографии или фракционированной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерных смесей в диастереомерную смесь в результате проведения реакции взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Βсе

- 11 017937 указанные изомеры, включая диастереомерные смеси и чистые энантиомеры, рассматриваются как часть настоящего изобретения.

Соединения формулы (А) или формулы (В), которые являются основными по своей природе, могут образовывать различные соли с различными неорганическими и органическими кислотами широкого ряда. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для их введения человеку, однако на практике, в большинстве случаев может оказаться желательным сначала выделение соединения формулы (А) или формулы (В) из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем простое превращение данного соединения снова в свободное основание путем обработки щелочным реагентом и последующее превращение полученного свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений согласно изобретению могут быть легко получены путем обработки основного соединения, по существу, эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя может быть легко получена нужная твердая соль. Нужная соль кислоты может быть также подвергнута осаждению из раствора свободного основания в органическом растворителе путем добавления к этому раствору соответствующей минеральной или органической кислоты.

Соединения формулы (А) или формулы (В), которые являются кислотными по своей природе, могут образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примерами таких солей являются соли щелочных или щелочно-земельных металлов, в частности соли натрия и калия. Все эти соли получают стандартными методами. Химическими основаниями, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей оснований согласно изобретению, являются основания, образующие нетоксичные соли оснований с кислотными соединениями формулы (А) или формулы (В). Такими нетоксичными солями оснований являются соли, происходящие от фармакологически приемлемых катионов, таких как натрий, калий, кальций, магний и т.п. Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно они могут быть также получены путем смешивания низших алканоловых растворов кислотных соединений и нужного алкоксида щелочного металла с последующим выпариванием полученного раствора досуха методом, аналогичным методу, описанному выше. В любом случае, для гарантии завершения реакции и для достижения максимальных выходов желаемого конечного продукта предпочтительно использовать реагенты в стехиометрических количествах.

Соединения согласно изобретению представляют собой ингибиторы протеинкиназы С и предпочтительно селективно ингибируют такие изоферменты протеинкиназы С, как бета-1-, бета-2- и необязательно альфа. В частности, что касается изофермента бета-2, то соединения согласно изобретению имеют величины Κι менее чем 100 нМ.

В качестве ингибиторов протеинкиназы С указанные соединения могут быть использованы для лечения состояний, в патологии которых определенную роль играет протеинкиназа С. Такие состояния известны специалистам, и ими являются сахарный диабет и его осложнения, рак, ишемия, воспаления, расстройства центральной нервной системы, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера и кожные болезни.

Протеинкиназа С ассоциируется с диабетом нескольких типов. Избыточная активность протеинкиназы С ассоциируется с нарушением передачи сигнала инсулина, а следовательно, и с инсулинорезистентностью, наблюдаемой при диабете типа II. Кагак1к, А. е! а1. 1. ΒίοΙ. Сйет. 265:10226-10231 (1990); Сйеи, К.8. е! а1. Тгапк. Аккос. Ат. РйукШапк 104:206-212 (1991); Сйт, ГЕ. е! а1. 1. ΒίοΙ. Сйет. 268:63386347 (1993). Кроме того, исследования продемонстрировали заметное увеличение активности протеинкиназы С в тканях, которые, как известно, являются восприимчивыми к осложнениям диабета, возникающим при гипергликемии. Ьее, Т.8. е! а1., 1. С1ш. 1пуек!. 83:90-94 (1989); Ьее, Т.8. е! а1. Ргос. №11. Асаб. 8с1 И8А 86:5141-5145 (1989); Сгауеп, Р.А. апб ПеКиЬегбк, Б.К. 1. Сйп. 1пуек!. 83:1667-1675 (1989); Уо1Г, В.А. 1. С1ш. 1пуек!. 87:1643-1648 (1991).

Давно известно, что активность протеинкиназы С ассоциируется с клеточным ростом, с развитием опухолей и рака. Ко!епЬегд, 8.А. & УешкЮп, 1.В. Вюсйет. Мо1. Акрес!к 8е1. Сапсег 1:25-73 (1991). Айатб е! а1., Мо1еси1аг Рйагтасо1оду: 43, 858-862 (1993). Известно, что ингибиторы протеинкиназы С являются эффективными для предупреждения роста опухолей у животных. Меуег, Т. е! а1. 1п!. 1. Сапсег 43:851-856 (1989); Актадака, 8. е! а1. Сапсег Кек. 51:4888-4892 (1991). Совсем недавно было обнаружено, что ингибитор протеинкиназы Св, энзастаурин (ЕУ317615-НС1), оказывает прямое воздействие на опухоль в результате индуцирования апоптоза и подавления пролиферации культивируемых опухолевых клеток, а в частности на человеческую глиобластому и карциному толстой кишки. СгаГГ е! а1., Сапсег Кек. 16:7462-7469 (2005). Соединения согласно изобретению также действуют как агенты, которые подавляют действие многих лекарственных средств (МОК), что делает их эффективными при введении в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами.

Было показано, что ингибиторы протеинкиназы С блокируют воспалительные ответы, такие как

- 12 017937 окислительная вспышка нейтрофилов, ингибирование 0Ό3 в Т-лимфоцитах и индуцированный форболом отек лапы. Тоюету, В. е! а1. Вюсйет. Вюрйук. Век. Соттип. 171:1087-1092 (199)); Ми1диееи, М.1. е! а1. Адеи!к Асйоик 37:85-89 (1992). В соответствии с этим соединения согласно изобретению, используемые в качестве ингибиторов РКС, могут быть эффективными для лечения воспалений.

Активность протеинкиназы С играет главную роль в функционировании центральной нервной системы. Ниаид, К.Р. Тгеибк №игоксг 12:425-432 (1989). Кроме того, было показано, что ингибиторы протеинкиназы С предупреждают поражения, наблюдаемые при очаговом и центральном ишемическом повреждении мозга и при отеке головного мозга. Нага, Н. е! а1. 1. СегеЬ. В1ооб Б1ою Ме1аЬ. 10:646653(1990); 8ЫЬа1а, 8. е! а1. Вгаш Век. 594:290-294 (1992). Было также установлено, что протеинкиназа С вызывает болезнь Альцгеймера. 8Ытойата, 8. е! а1. №иго1оду 43:1407-1413 (1993). В соответствии с этим соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера и ишемического повреждения головного мозга.

Активность протеинкиназы С также играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Было показано, что повышенная активность протеинкиназы С в сосудистой системе приводит к усилению сужения кровеносных сосудов и к гипертензии. Такое усиление предотвращает известный ингибитор протеинкиназы С. Вйбег, 6.Е. е! а1. 1. Р11агшасо1. Ехр. Тег. 252:526-430 (1990). Поскольку ингибиторы протеинкиназы С подавляют окислительную вспышку нейтрофилов, то такие ингибиторы протеинкиназы С могут быть также использованы для лечения сердечно-сосудистой ишемии и для улучшения сердечной функции после ишемии. Мшб, В.Е. е! а1. БЕВ8 Ье!!. 293:169-172 (1990); 8оиок1, Н. е! а1. КокуиТо 1иикаи 37:669-674 (1989). Была также исследована роль протеинкиназы С в функции тромбоцитов, и было показано, что повышение уровней протеинкиназы С коррелирует с усилением ответа на действие агонистов. Вак1уг III, Е.Т & Ьц, 1. И1аЬе!ек 42: (8ирр1. 1) 97А (1993). РКС участвует в биохимическом пути модуляции проницаемости капилляров под действием фактора активации тромбоцитов. КоЬауакЫ е! а1., Атег. Р_щк. 8ос. Н1214-Н1220 (1994). Было продемонстрировано, что сильные ингибиторы протеинкиназы С влияют на индуцированную агонистом агрегацию тромбоцитов. Тои11ес, Ό. е! а1. 1. Вю1. Сйет. 266:15771-15781 (1991). Ингибиторы протеинкиназы С также блокируют индуцированную агонистом пролиферацию клеток гладких мышц. Ма!кито!о, Н. & 8акак1, Υ. Вюсйет. Вюрйук, Век. Соттии. 158:105-109 (1989). Поэтому соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, атеросклероза и рестеноза.

Аномальная активность протеинкиназы С также ассоциируется с кожными заболеваниями, такими как псориаз. Ноги, Б. е! а1. 1. 1иуек!. Иегта!о1. 88:220-222 (1987); Вауиаиб, Б. аиб Еуат-Вгюи, Ό. Вг. 1. Иегта!о1. 124:542-546 (1991). Псориаз характеризуется аномальной пролиферацией кератиноцитов. Было показано, что известные ингибиторы протеинкиназы С ингибируют пролиферацию кератиноцитов с активностью, аналогичной их активности как ингибиторов РКС. Недетаии, Ь. е! а1. Аагсй. Иегта!о1. Век. 283:456-460 (1991); Во11ад, \У.В. е! а1. 1. 1иуек!. Иегта!о1. 100:240-246 (1993). В соответствии с этим ингибиторы РКС могут быть использованы для лечения псориаза.

Соединения согласно изобретению также являются селективными по отношению к изоферменту. Указанные соединения ингибируют преимущественно изоферменты протеинкиназы С бета-1 и бета-2 и необязательно изофермент альфа, но не остальные изоферменты протеинкиназы С, т.е. изоферменты гамма, дельта, эпсилон, дзета и эта. В соответствии с этим соединения согласно изобретению ингибируют изоферменты протеинкиназы С бета-1 и бета-2 и необязательно изофермент альфа в значительно меньших концентрациях, и в минимальной степени ингибируют другие изоферменты РКС.

Соединения согласно изобретению являются особенно подходящими для лечения патологических состояний, ассоциированных с действием изоферментов протеинкиназы С бета-1, бета-2 и необязательно альфа. Так, например, увеличение уровней глюкозы в крови, наблюдаемых при диабете, приводит к изофермент-специфическому повышению уровня изофермента бета-2 в тканях сосудов. Ргос. №111 Асаб. 8ск И8А 89:11059-11065 (1992). Ассоциированное с диабетом увеличение уровней изофермента бета в человеческих тромбоцитах коррелирует с изменением ответа на действие агонистов. Вак1уг III, Е.1. & Ьц, 1. И1аЬе!ек 42: (8ирр1. 1), 97А (1993). Было показано, что человеческий рецептор витамина Ό селективно фосфорилируется протеинкиназой С бета. Такое фосфорилирование ассоциируется с изменениями функции рецептора. Нк1ей е! а1., Ргос. Иа!1. Асаб. 8ск И8А 88:9315-9319 (1991); Нк1ей е! а1. 1. Вю1. Сйет. 268:15118-15126 (1993). Кроме того, недавно проведенные исследования показали, что изофермент бета2 ответственен за пролиферацию клеток эритролейкоза, а изофермент альфа участвует в дифференцировке мегакариоцитов, образующихся из этих же клеток. Миггау е! а1., 1. Вю1. Сйет. 268:15847-15853 (1993).

Было обнаружено, что изофермент протеинкиназы С альфа, помимо изоферментов бета-1 и бета-2, обсуждаемых выше, может быть использован для лечения нефропатии, т.е. у РКС-альфа-дефицитных мышей, страдающих 8Т2-индуцированным диабетом, наблюдалось улучшение состояния при нефропатии. Меиие е! а1., И1аЬе!ек 53:2101-2109 (2005). РКС альфа участвует в сердечных сокращениях, Вгах е! а1. Иа!иге Мебюше 10:248-254 (2004); а также в регуляции активации Ак! и фосфорилирования еИО8 в эндотелиальных клетках, РаПозаан & 81тоик, Се11и1аг 81диаШид 16:951-957 (2004).

- 13 017937

Анализ.

Протеинкиназа С бета 2 (ΡΚΟβΙΙ) катализирует продуцирование АДФ из АТФ, которое сопровождается переносом фосфорила на пептид-псевдосубстрат РКС (А^8, КЕАККС8ЬКЦККУ).

Такой перенос происходит одновременно с окислением β-ΝΑΌΗ благодаря активации пируваткиназы (РК) и лактат-дегидрогеназы (ЬЭН). Мониторинг превращения β-ΝΑΌΗ в ΝΑΌ+ осуществляют по снижению оптической плотности при 340 нм (е=6,22 см^-1мМ^-1) на спектрофотометре Мо1еси1аг Эеу1се8 8РЕСТКА тах РЬИ8.

Такой анализ обычно осуществляют в 96-луночном прозрачном микротитрационном планшете на спектрофотометре Мо1еси1аг Эеу1се8 в течение 20 мин при 30°С в 0,1 мл аналитического буфера, содержащего 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 5 нМ РКС, 23 единицы пируваткиназы, 33 единицы лактат-дегидрогеназы, 0,15 мМ пептида, 0,1 мМ АТФ, 1 мМ ЭТТ, 4 мМ РЕР, 8 мМ МдС1₂, 0,3 мМ ΝΑΌΗ, 60 мМ СаС1₂, 10 мг/мл Р8, 50 нг/мл ФМА, 7,5% ДМСО и примерно 10000 нМ-0,169 нМ соединения-ингибитора. Маточные растворы 3-ки-фосфатидил-Е-серина (ФС) и форбол-12-миристат-13-ацетата (ФМА) обрабатывают ультразвуком в течение 30 с, после чего сразу добавляют аналитический буфер и анализы инициируют путем добавления 100 мкМ АТФ.

Стационарные кинетические параметры для Ы-Ы-киназной реакции определяют при насыщающей концентрации фосфоакцепторного пептидного субстрата (0,15 мМ) путем построения кривой по данным начальной скорости в соответствии с уравнением Михаэлиса-Ментона:

где ν представляет собой измеренную начальную скорость;

У_тнх представляет собой максимальную скорость ферментативной реакции;

[8] представляет собой концентрацию АТФ-субстрата;

К_М представляет собой константу Михаэлиса для АТФ.

Величины кататаболизма ферментов (к_са1) вычисляли по уравнению к_са1=У_тах[Е], где [Е] представляет собой общую концентрацию ферментов. Константы ингибирования ферменов (кажущиеся величины К₁) определяют путем построения кривой зависимости начальных скоростей от различных концентраций ингибитора в соответствии с моделью конкурентного ингибирования АТФ по уравнению Моррисона (Моткой, ЕЕ., ВюсЫт. Вюрйук Ас1а 185:269-286 (1969)).

Фармацевтические композиции/препараты, дозы и способы введения.

Методы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны специалистам или являются очевидными для специалистов. Кроме того, среднему специалисту в данной области известны методы приготовления композиций и их введения. Такие методы в основном обсуждаются, например, в публикациях Сообтаи & Сбтаи'к. Тйе Рйаттасеи1юа1 Вак1к о! Тйетареибск, ситтеШ еб., Регдатои Ргекк; и Веттд1ои'к Рйаттасеибса1 8с1еисек, ситтеШ еб., Маск РиЬЕкЫид, Со., ЕакЮп. РА. Эти методы могут быть применены в соответствии с аспектами и вариантами описанных здесь методов и композиций. Нижеследующие примеры приводятся лишь в целях иллюстрации и не должны рассматриваться как ограничение настоящего изобретения.

Соединения формул (А) и (В) могут быть получены в виде фармацевтических препаратов, подходящих для местного, перорального и парентерального введения, которые могут быть использованы для лечения РКСв11-опосредуемых заболеваний. Соединения согласно изобретению могут быть введены перорально в виде таблеток или капсул, маслянистых или водных суспензий, пастилок, лепешек, порошков, гранул, эмульсий, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального введения могут включать одну или несколько добавок, таких как отдушки, подсластители, красители и консерванты, что будет придавать фармацевтическим препаратам эстетический вид и приятный вкус. Таблетки могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, облегчающие приготовление таких таблеток. Как известно специалистам, такие таблетки могут иметь фармацевтически приемлемые энтеросолюбильные покрытия, такие как глицерилмоностеаратные или глицерилдистеаратные покрытия, что будет приводить к замедлению дезинтеграции и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечивать пролонгированное действие в течение длительного периода времени.

Препараты для перорального введения могут быть приготовлены в виде жестких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, таким как, например, карбонат кальция, фосфат кальция или каолин. Такие препараты могут быть приготовлены в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водной или с масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкое вазелиновое масло или оливковое масло.

Водные суспензии обычно содержат активные ингредиенты в смеси с наполнителями, подходящими для приготовления водной суспензии. Такими наполнителями могут быть суспендирующий агент, такой как натрийсодержащая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующий или смачивающий агент, который может представлять собой природный фосфатид, такой как лецитин, продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечной жирной кислоты, например, полиоксиэтиленстеарат, продукт конденсации этиленоксида и длинноцепочечного алифатического спирта, такой как

- 14 017937 гептадекаэтиленоксицетанол, продукт конденсации этиленоксида и неполного сложного эфира, происходящего от жирной кислоты и гексита, такой как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или ангидриды гексита и жирной кислоты, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекций. Такая суспензия может быть приготовлена известными методами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, упомянутых выше. Стерильный препарат для инъекций может быть также приготовлен в виде суспензии в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3бутандиоле. Приемлемыми наполнителями и растворителями, которые могут быть использованы, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Для этих целей может быть использовано любое мягкое жирное масло, включающее синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в целях приготовления препаратов для инъекций могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Соединения формул (А) и (В) могут быть также получены в форме суппозиториев для ректального введения лекарственного средства. Эти композиции могут быть получены путем смешивания данного лекарственного средства с подходящим нераздражающим наполнителем, который является твердым примерно при 25°С и становится жидким при температуре прямой кишки, т.е. расплавляется в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такими наполнителями являются масло какао и другие глицериды.

Для местного применения могут быть приготовлены такие препараты, как, например, кремы, мази, желеобразные растворы или суспензии, содержащие соединения согласно изобретению.

Соединения формул (А) и (В) могут быть также введены в виде систем доставки типа липосом, таких как небольшие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть приготовлены из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Дозы соединений согласно изобретению составляют примерно 0,5 мг/кг массы тела-100 мг/кг массы тела. Предпочтительная доза составляет от примерно 30 мг/кг массы тела до примерно 100 мг/кг массы тела. Однако следует отметить, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента зависит от ряда факторов, включая активность конкретно вводимого соединения, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента, время введения, способ введения, скорость экскреции, комбинации лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Для повышения терапевтической активности соединений согласно изобретению они могут быть введены одновременно с другими перорально вводимыми активными противодиабетическими соединениями, такими как сульфонилмочевины, например толбутамид и т.п.

Для закапывания в глаза соединения согласно изобретению могут быть включены в фармацевтически приемлемый офтальмический носитель, так чтобы указанное соединение контактировало с поверхностью глаза в течение периода времени, достаточного для проникновения данного соединения в роговицу и/или склеру и во внутренние области глаза, включая, например, переднюю камеру глаза, заднюю камеру глаза, стекловидное тело, внутриглазную жидкость, жидкую часть стекловидного тела, роговицу, радужку/ресничное тело, хрусталик, сосудистую оболочку глаза/сетчатку и склеру. Фармацевтически приемлемыми офтальмическими носителями могут быть мазь, растительное масло или инкапсулирующий материал. Соединение согласно изобретению может быть также введено непосредственно в жидкую часть стекловидного тела или во внутриглазную жидкость.

Кроме того, соединение может быть также введено хорошо известными приемлемыми методами, такими как инъекции под тенонову капсулу и/или субконъюнктивальные инъекции. Как хорошо известно специалистам-офтальмологам, желтое пятно состоит главным образом из колбочек сетчатки и является областью максимальной остроты зрения в сетчатке. Тенонова капсула или тенонова оболочка находится на склере. Конъюнктива покрывает небольшую область глазного яблока позади лимба (луковичная конъюнктива) и верхних складок (верхнего слепого мешка) или нижних складок (нижнего слепого мешка), и тем самым она покрывает внутренние области верхнего века и нижнего века соответственно. Конъюнктива находится в верхней части теноновой капсулы. Склера и тенонова капсула определяют внешнюю поверхность глазного яблока. Для лечения возрастной дегенерации желтого пятна (ВДЖП), хороидальной неоваскуляризации, ретинопатии (такой как диабетическая ретинопатия (включая отек желтого пятна), ретинопатия недоношенных), ретинита, увеита, кистоидного отека желтого пятна (КОЖП), глаукомы и других заболеваний или патологий заднего сегмента глаза может оказаться предпочтительным размещение депо-препарата, содержащего конкретное количество офтальмически приемлемого фармацевтически активного средства, непосредственно на внешнюю поверхность склеры и на поверхность, расположенную ниже теноновой капсулы. Кроме того, в случае ВДЖП и КОЖП наиболее предпочтительно размещать депо-препарат непосредственно на внешнюю поверхность склеры, на поверхность, расположенную ниже теноновой капсулы, и в основном выше желтого пятна.

Указанные соединения могут быть приготовлены в виде депо-препарата. Такие препараты пролонгированного действия могут быть введены путем имплантации (например, подкожно или внутримышеч

- 15 017937 но), путем внутримышечной инъекции или вышеупомянутой инъекции в область, расположенную под теноновой капсулой или внутри стекловидного тела. Альтернативно активный ингредиент может быть приготовлен в виде порошка, который перед его применением может быть разведен подходящим носителем, например стерильной апирогенной водой.

В особенно предпочтительных вариантах изобретения указанные соединения могут быть приготовлены для местного введения в физиологическом растворе (в комбинации с любыми консервантами и противомикробными средствами, обычно используемыми для получения офтальмических препаратов) и для введения в виде глазных капель. Раствор или суспензия могут быть приготовлены в чистом виде и введены ежедневно несколько раз в день. Альтернативно композиции согласно изобретению, полученные как описано выше, могут быть также введены непосредственно в роговицу.

В предпочтительных вариантах изобретения композицию получают с использованием мукоадгезивного полимера, который связывается с роговицей. Так, например, указанные соединения могут быть получены с использованием подходящих полимерных или гидрофобных веществ (например, в виде эмульсии в подходящем масле) или ионообменных смол, или в виде слаборастворимых производных, например слаборастворимой соли.

Фармацевтический носитель для гидрофобных соединений представляет собой систему сорастворителей, включающую бензиловый спирт, неполярное поверхностно-активное вещество, смешиваемый с водой органический полимер и водную фазу. Указанной системой сорастворителей может быть также система сорастворителей νΡΌ. νΡΌ представляет собой раствор, содержащий 3% мас./об. бензилового спирта, 8% мас./об. неполярного поверхностно-активного вещества полисорбата 80 и 65% мас./об. полиэтиленгликоля 300, и доведенный до нужного объема добавлением абсолютного этанола. Система сорастворителей νΡΌ (νΡΌ:5№) содержит νΡΌ, разведенный в отношении 1:1 5% раствором декстрозы в воде. Эта система сорастворителей хорошо растворяет гидрофобные соединения и обладает низкой токсичностью после системного введения. Разумеется, что состав системы сорастворителей может значительно варьироваться, но при этом ее растворимость и токсичность не изменяются. Кроме того, могут варьироваться свойства компонентов сорастворителей, так, например, вместо полисорбата 80 могут быть использованы другие низкотоксичные неполярные поверхностно-активные вещества; может варьироваться размер фракций полиэтиленгликоля; вместо полиэтиленгликоля могут быть использованы другие биологически совместимые полимеры, например поливинилпирролидон, а вместо декстрозы могут быть использованы другие сахара или полисахариды.

Альтернативно могут быть использованы и другие системы доставки гидрофобных фармацевтических соединений. Известными примерами носителей для доставки или носителей для гидрофобных лекарственных средств являются липосомы и эмульсии. Также могут быть использованы некоторые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, хотя обычно он является более токсичным. Кроме того, указанные соединения могут быть доставлены с помощью системы пролонгированного высвобождения, такой как полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие терапевтическое средство. Существуют различные материалы, применяемые для пролонгированного высвобождения, и такие материалы известны специалистам. Капсулы пролонгированного высвобождения, в зависимости от их химической природы, могут высвобождать соединения за период времени от нескольких недель до 100 дней и выше. В зависимости от химической природы и биологической стабильности терапевтического реагента могут быть применены и другие стратегии стабилизации белка.

Фармацевтические композиции могут также содержать подходящие носители или наполнители в виде твердого вещества или геля. Примерами таких носителей или наполнителей являются карбонат кальция, фосфат кальция, сахара, крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры, такие как полиэтиленгликоли.

Некоторые соединения согласно изобретению могут быть получены в виде солей с фармацевтически совместимыми противоионами. Фармацевтически совместимые соли могут быть образованы многими кислотами, включая хлористоводородную, серную, уксусную, молочную, винную, яблочную, янтарную кислоты и т.п. Соли в отличие от соответствующих свободных оснований могут лучше растворяться в водных или других протонных растворителях.

Получение предпочтительных соединений согласно изобретению более подробно описано в нижеследующих примерах, хотя для специалиста в данной области очевидно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения различных других соединений согласно изобретению. Так, например, синтез нерепрезентативных соединений согласно изобретению может быть с успехом осуществлен путем модификаций, которые являются очевидными для специалиста в данной области, например путем соответствующей защиты интерферирующих групп, путем замены одних реагентов другими подходящими реагентами, известными специалистам, или путем проведения рутинных изменений условий реакции. Альтернативно могут быть проведены и другие реакции, описанные в настоящем патенте или известные специалистам, которые являются подходящими для получения других соединений согласно изобретению.

- 16 017937

Примеры

Примеры и препаративные примеры, представленные ниже, служат для более подробной иллюстрации и описания соединений согласно изобретению и методов их получения. Очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается объемом представленных ниже примеров и препаративных примеров. В нижеследующих примерах молекулы, имеющие один хиральный центр, если это не оговорено особо, присутствуют в виде рацемической смеси. Молекулы, имеющие два или более хиральных центра, если это не оговорено особо, присутствуют в виде рацемической смеси диастереомеров. Отдельные энантиомеры/диастереомеры могут быть получены методами, известными специалистам.

Структуры соединений были подтверждены с помощью элементного анализа или ЯМР, где для указанного в заголовке соединения, если это необходимо, представлены пики характеристических протонов. ¹Н-ЯМР-сдвиги (δ_Η) в сторону нижнего поля приводятся в миллионных долях (м.д.) по отношению к внутреннему стандарту.

Представленное ниже описание изобретения приводится со ссылками на нижеследующие примеры. Эти примеры не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения и служат лишь для иллюстрации. В таблице приводится полный список соединений согласно изобретению и в эту таблицу включены релевантные данные 'Н-ЯМР и вычисленные величины Κι.

Пример А1. ^-(6,6-Диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-А-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамин

А1

Промежуточное соединение Α1(ί). К раствору 5-трет-бутил 1-этил 3-амино-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилата (16,2 г, 49,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С 3 порциями добавляли ΝαΗ (2,4 г, 59,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин на ледяной бане, а затем в течение 10 мин добавляли этилхлорформиат (6,5 г, 59,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, а затем реакцию гасили ΝΗ₄Ο1 (насыщенным) и смесь экстрагировали Е10Ас (2x50 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли, а затем сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали с получением нужного соединения Α1(ί) (19,8 г, 99%).

Масс-спектр: вычислено для ί₄₈Η₃₉Ν₃0₆ (М+Η): 397. Найдено 397.

Промежуточное соединение Α1(ίί). Этил 5-(хлоркарбонил)-3-[(этоксикарбонил)амино]-6,6-диметил-

5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

К раствору соединения Α1(ί) (19,8 г, 49,9 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли НС1 (60 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали и сушили в вакууме. НС1-соль этил-3-[(этоксикарбонил)амино]-6,6-диметил-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата растворяли в СН₂С1₂ (60 мл). Затем добавляли ΌΙΡΕΑ (16,1 г, 125 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на ледяной бане. После этого медленно добавляли фосген (30 мл, 20% в толуоле), а затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и подвергали перегонке в течение ночи. Затем концентрированную реакционную смесь растворяли в Εΐ0Αс (100 мл) и воде (100 мл). Водную фазу экстрагировали Εΐ0Αс (2x25 мл), а затем объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием СН₂С1₂-2% 7н. ΝΗ₃/Μο0Η в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Α1(ίί) в виде твердого вещества белого цвета (9,58 г, 54%).

Масс-спектр: вычислено для С₁₄Н₂оСШ₄05 (М+Η): 359. Найдено: 359.

- 17 017937

Промежуточное соединение А1(ш). Этил-3-[(этоксикарбонил)амино]-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 -ил] карбонил}-5,6-дигидропирроло [3,4-с] пиразол-1 (4Н)-карбоксилат.

В герметично закрывающуюся пробирку добавляли (55)-1,2,2,5-тетраметилпиперазин (2,8 г, 20 ммоль), ΌΙΡΕΑ (7,63 г, 59,1 ммоль) и ТГФ (40 мл), а затем соединение Α1(ίί) (7,1 г, 20 ммоль). Затем пробирку герметично закрывали, помещали на масляную баню при 80°С и нагревали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием СН₂С1₂-3% (7н. ЫН₃/МеОН) в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Α1(ίίί) (4,62 г, 51%).

Масс-спектр: вычислено для С₂₂Н₃₇Ы₆О₅ (М+Н): 465. Найдено: 465.

Промежуточное соединение Α1(ίν). 6,6-Диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амин.

В микроволновый сосуд добавляли соединение Α1(ίίί) (4,6 г, 10 ммоль), МеОН (45 мл) и Ь1ОН (6,4 г, 40 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи в течение 20 мин. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и растворяли в ТГФ (75 мл). Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Α1(ίν) (2,3 г, 72%).

Ή-ЯМР (300 МГц, м.д. 1,02 (с, 3Н), 1,08-1,18 (м, 6Н), 1,66 (с, 3Н), 1,76 (с, 3Н), 2,22 (с, 3Н),

2,25-2,41 (м, 1Н), 2,59-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,91 (м, 2Н), 3,42-3,57 (м, 1Н), 4,28-4,51 (м, 2Н).

Масс-спектр: вычислено для С_Р6Н₂₉Ы₆О (М+Н): 321. Найдено: 321.

Промежуточное соединение Α1(ν). Ы-(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 -ил]карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -амин.

К раствору соединения Α1(ίν) (1,92 г, 5,9 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (1,0 г, 5,9 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли дигидрофосфат калия (0,82 г, 5,9 ммоль), а затем Н₃РО₄ (0,12 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню при 90°С и нагревали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в охлажденный льдом ЫаНСО₃ (30 мл) и экстрагировали ΕΐОΑс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество растирали с ΕΐОΑс, а затем фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 1-4% 7н. ЫН₃/МеОН в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Α1(ν) в виде твердого вещества белого цвета (1,4 г, 53%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 0,90 (с, 3Н), 1,00 (с, 3Н), 1,06 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,58 (с, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 2,08 (с, 3Н), 2,14-2,25 (м, 1Н), 2,55-2,64 (м, 2Н), 2,73-2,89 (м, 1Н), 3,38-3,51 (м, 1Н), 4,51-4,72 (м, 2Н), 7,95-8,45 (м, 1Н), 10,68 (с, 1Н), 11,81-12,75 (м, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С₂₀Н₂₉С1Ы₈О (М+Н): 451. Найдено: 451.

Пример А1. Ы⁴-(6,6-Диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-Ы²-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамин.

В микроволновый сосуд добавляли соединение Α1(ν) (200 мг, 0,44 ммоль) и этиламин (5 мл, 2 М в МеОН). Сосуд нагревали до 150°С в микроволновой печи в течение 1,5 ч. Неочищенный образец концентрировали, а затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 1-4% 7н. ЫН₃/МеОН в СН₂С1₂, в результате чего получали нужный продукт А1 в виде твердого вещества желтого цвета (161 мг, 79%).

ЯМР-данные представлены далее в таблице.

Примеры А2-А9.

Соединения примеров Α2-Α9 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере А1. Названия соединений и их ЯМР-данные приводятся ниже в таблице.

Пример А10. 5-{ [(88)-6,8-Диметил-6,9-диазаспиро[4.5]дек-9-ил]карбонил }-Ы-(5-фтор-2метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

Промежуточное соединение Α10(ί). 5-{[(88)-6,8-Диметил-6,9-диазаспиро[4.5]дек-9-ил]карбонил}-

6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

В соответствии с процедурой, описанной выше для получения промежуточного соединения Α1(ίν), указанное в заголовке промежуточное соединение очищали флэш-хроматографией, элюируя метиленхлоридом, содержащим 5% 7н. ΝΉ₃ в метаноле, в результате чего получали твердое вещество желтого

- 18 017937 цвета (506 мг, 90%). Синтез спироциклопентилпиперазина описан в разделе Общий синтез пиперазинов.

^!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-б): δ м.д. 1,13 (3Н, д, 1=6,32 Гц), 1,36-1,41 (1Н, м), 1,52-1,64 (8Н, м), 1,66 (3Н, с), 1,77 (3Н, с), 2,20-2,22 (3Н, м), 2,23-2,29 (1Н, м), 2,60 (1Н, дд, 1=11,75, 3,66 Гц), 2,78-2,89 (2Н, м), 3,49 (2Н, с), 3,52-3,56 (1Н, м), 3,64 (1Н, с), 4,33-4,44 (2Н, м).

Промежуточное соединение А10(н). 4-Хлор-5-фтор-2-метилпиримидин.

Гидрид натрия (60%, 5,0 г, 125 ммоль) промывали гексаном для удаления минерального масла и сушили, а затем суспендировали в ТГФ (50 мл) и охлаждали до 0°С. Этилфторацетат (13,30 г, 125 ммоль) и этилформиат (15,14 мл, 187 ммоль) смешивали и добавляли к перемешиваемой суспензии. Реакционную смесь медленно нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 3 дней. Растворитель удаляли. К реакционной смеси добавляли смесь гидрохлорида ацетамидина (11,81 г, 125 ммоль), этоксида натрия (8,86 г, 125 ммоль) и этанола (60 мл), после чего смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Этанол удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном количестве воды и подкисляли до рН 6 путем добавления концентрированной НС1. Затем неочищенные продукты экстрагировали путем высаливания из водной фазы и истощающей промывки смесью 4:1 СНС1₃/изопропанола. Объединенные органические фазы сушили (Мд§О₄) и выпаривали. Неочищенное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5-90% Е!ОАс/гексан, в результате чего получали твердое вещество белого цвета (0,95 г, 6%).

К==0,08 (75% ЕЮАс/гексан).

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 2,25 (д, 1=1,0 Гц, 3Н), 7,93 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 12,95 (ушир, 1Н). ЖХМС: 129.

2-Метил-5-фторурацил (1,04 г, 7,21 ммоль) и Ν,Ν-диметиланилин (1,80 мл) нагревали в РОС1₃ при 110°С в течение 90 мин. После охлаждения реакционную смесь осторожно помещали на лед. Продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирный слой последовательно промывали 2н. НС1, водой и насыщенным раствором соли, а затем сушили (Мд§О₄). Эфир осторожно удаляли при пониженном давлении, в результате чего получали летучую жидкость (0,39 г, 34%), которую использовали без дополнительной очистки.

К=0,26 (10% ЕЮАс/гексан).

^!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆): δ 3,91 (с, 3Н), 8,79 (с, 1Н).

Пример А10. 5-{ [(88)-6,8-Диметил-6,9-диазаспиро[4.5]дек-9-ил]карбонил}-№(5-фтор-2метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Указанное в заголовке соединение А10 очищали в соответствии с процедурой, описанной выше для промежуточного соединения А1(у), в результате чего получали порошок белого цвета (49,7 мг, 24%). ЯМР-данные приводятся ниже в таблице.

Пример А11. Х-(5-{[(2§,5К.)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагндропнрроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-N²-этил-5-фторпиримидин-2,4диамин

- 19 017937

Промежуточные соединения Ά11(ίί) (28,5К)-1-бензил-2,5-диметилпиперазин и А11(ш) (2К,58)-1бензил-2,5-диметилпиперазин.

Соединение А11(1) (800 г, 7 моль) растворяли в 12,8 л Е1ОН. Раствор бензилбромида (1 кг, 5,8 моль) в 1,6 л Е1ОН добавляли по каплям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (СН₂С1₂:МеОН=10:1) указывала на завершение реакции. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток разбавляли 32 л воды и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем фильтровали. Фильтрат экстрагировали СН₂С1₂ (8 лх3). Органическую фазу сушили над Иа₂8О₄ и концентрировали досуха, в результате чего получали смесь соединений А11(п) и Α11(ίίί) (800 г, 56%) в виде масла коричневого цвета.

Промежуточное соединение Α11(ίν). (28,5К)-1-Бензил-2,5-диметилпиперазин.

К перемешиваемому раствору соединений Α11(ίί) и Α11(ίίί) (300 г, 1,48 моль) в МеОН (1 л) добавляли раствор Ь-(+)-винной кислоты (444 г, 2,96 моль) в МеОН (2 л). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем оставляли на 24 ч при 0°С. Образовавшееся твердое вещество собирали путем фильтрации, а затем перекристаллизовывали из МеОН (2 л) с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в 1,6 л воды. Полученную смесь подщелачивали до рН 9-10 насыщенным водным раствором Иа₂СО₃, Затем смесь экстрагировали СН₂С1₂(1,5 лх2). Органическую фазу сушили над Иа₂8О₄ и концентрировали досуха с получением соединения Α11(ίν) (122 г, 81%) в виде жидкости желтого цвета.

^!Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃): δ 7,21-7,13 (м, 5Н), 4,02 (д, 1Н), 3,00 (д, 1Н), 2,82-2,51 (м, 4Н), 2,15 (м, 1Н), 1,57 (м, 2Н), 1,05 (д, 3Н), 0,85 (д, 3Н).

Промежуточное соединение Α11(ν). (28,5К)-1-Бензил-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)пиперазин.

В микроволновый сосуд добавляли соединение Α11(ίν) (7,50 г, 36,7 ммоль), (бромметил)тетрагидропиран (6,57 г, 36,7 ммоль), триэтиламин (12,8 мл, 91,8 ммоль) и МеОН (9 мл). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 2 ч в микроволновой печи, а затем полученное твердое вещество растирали с МеОН, фильтровали и сушили с получением нужного продукта в виде твердого вещества белого цвета Α11(ν) (6,1 г, 55%).

Масс-спектр: вычислено для С1₉Н₃₄И₂О (М+Н): 303. Найдено: 303.

Промежуточное соединение Α11(νί). (2К,58)-2,5-Диметил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)пиперазин.

К раствору соединения Α11(ν) (6,10 г, 20,0 ммоль) в МеОН (200 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,600 г, 0,570 ммоль). Из суспензии откачивали воздух и снова заполняли водородом (х3), а затем смесь перемешивали в течение 15 ч в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали СН₂С1₂, и фильтрат концентрировали с получением нужного продукта в виде бесцветного масла Α11(νί) (4,3 г, 88%).

Масс-спектр: вычислено для С_!2Н₂₅И₂О (М+Н): 213. Найдено: 213.

Пример Α11. И⁴-(5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-Ы²-этил-5-фторпиримидин-2,4диамин.

Указанное в заголовке соединение получали методами, аналогичными методам, описанным в примере А1, за исключением того, что вместо (55)-1,2,2,5-тетраметилпиперазин использовали Α11(νί). ЯМРданные представлены ниже в таблице.

Пример АА1. 5-{[(28,5К)-4-Этил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(5-фтор-2метоксипиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

Раствор 5-{[(28,5К)-4-этил-2,5-диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина (289 мг, 0,9 ммоль) и 4-хлор-5-фтор-2-метоксипиримидина (257 мг, 2 экв.) в 5 мл 50% уксусной кислоты в воде нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 80°С. Очистку проводили, как описано в примере Α1, в результате чего получали указанное в заголовке соединение ΑΑ1 в виде порошка белого цвета (13,1 мг, 3%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры АА2-АА5.

Соединения примеров АА2-АА5 получали методами, аналогичными методам, описанным в примере АА1. Названия и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 20 017937

Пример В1. Ацетатная соль ^-этил-5-фтор-^-(5-{[(28,5К)-4-(3-метоксипропил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамина.

Н₃РО₄, КН₂РО₄

ΕΙΝΗ2/ΤΗΡ

X:

ϋΙΡΕΑ, ТНР

ЕЮСОС1

1) НСИдиоксан

2) фосген

I ¹⁾ н

Β1(ν)

Ε13Ν,ΜβΟΗ

ΟΙΡΕΑ, ТНЕ, В1(с)

Промежуточное соединение Β1(ί). трет-Бутил 3-амино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

К взвеси 5-трет-бутил 1-этил 3-амино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5дикарбоксилата (25,00 г, 77,1 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли ЫОН (1,92 г, 77,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Неочищенную реакционную смесь растворяли в ЕЮАс (50 мл), а затем промывали NаНСОз (20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества оранжевого цвета, которое растирали с АС^ а затем фильтровали и промывали ацетонитрилом (АС№) (50 мл) с получением указанного в заголовке соединения Β1(ί) в виде твердого вещества белого цвета (14,8 г, 76%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,40-1,46 (м, 9Н), 1,47-1,54 (м, 6Н), 4,03-4,17 (м, 2Н), 4,95 (ушир.с, 1Н), 11,15 (с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С_!2Н₂^₄О₂ (М+Н): 253. Найдено 253.

Промежуточное соединение Β1(ίί). трет-Бутил 3-[(2-хлор-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

К раствору соединения Β1(ί) (8,01 г, 31,7 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фтор пиримидина (5,30 г,

31,7 ммоль) в ДМСО (40 мл) добавляли дигидрофосфат калия (4,32 г, 31,7 ммоль), а затем Н₃РО₄ (0,62 г,

6,4 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню при 95°С и нагревали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в охлажденный льдом NаНСОз (насыщенный, 100 мл) и добавляли ЕЮАС (75 мл). Полученную смесь фильтровали с получением нужного соединения Β1(ίί) в виде твердого вещества белого цвета (6,1 г, 50%).

Ή-НМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,35-1,50 (м, 9Н), 1,56-1,65 (м, 6Н), 4,37-4,64 (м, 2Н), 8,09-8,42 (м, 1Н), 10,70 (ушир.с, 1Н), 12,53 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С_ИН₂₁С1РМЮ₂ (М+Н): 383. Найдено 383.

Промежуточное соединение Β1(ίίί). трет-Бутил 3-{[2-(этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил]амино}-

6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

В герметично закрывающуюся пробирку добавляли соединение Β1(ίί) (7,64 г, 20,0 ммоль) и этиламин (40,0 мл, 2 М в МеОН). Герметично закрытую пробирку нагревали на масляной бане при 150°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и полученное твердое вещество фильтровали и промывали холодным МеОН, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Β1(ίίί) в виде твердого вещества белого цвета (6,1 г, 78%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,39-1,48 (м, 9Н), 1,53-1,61 (м, 6Н), 3,183,27 (м, 2Н), 4,23-4,37 (м, 2Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 10,10 (ушир.с, 1Н), 12,45 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С₁₈Н₂-ЖЮ₂ (М+Н): 392. Найдено: 392.

Промежуточное соединение Β1(ίν). 5-трет-Бутил 1-этил 3-{[2-(этиламино)-5-фторпиримидин-4ил]амино}-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилат.

Раствор соединения Β1(ίίί) (5,14 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) и Э1РЕА (4,24 г, 13,1 ммоль) охлаждали на ледяной бане, а затем по каплям добавляли этилхлорформиат (1,42 г, 13,1 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, а затем реакцию

- 21 017937 гасили водой (50 мл) и смесь экстрагировали БЮЛе (2x100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), а затем сушили (Мд§0₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 10-40% ΕίΟΑС в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Β1(ίν) в виде пены белого цвета (5,8 г, 95%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-бе): δ м.д. 1,01-1,11 (м, 3Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,38-1,49 (м, 9Н), 1,701,83 (м, 6Н), 3,13-3,27 (м, 2Н), 4,28-4,50 (м, 4Н), 6,54-6,86 (м, 1Н), 7,94 (м, 1Н), 10,06-10,41 (м, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для 4Η₃₁ΕΝ₇0₄ (М+Н): 464. Найдено: 464.

Промежуточное соединение Β1(ν). Этил 5-(хлоркарбонил)-3-{[2-(этиламино)-5-фторпиримидин-4ил]амино}-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

К суспензии соединения Β1(ίν) (4,43 г, 9,6 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли НС1 (20 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. К раствору НС1-соли этил 3-{[2-(этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил]амино}-6,6-диметил-

5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (1,27 г, 2,7 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (1,57 г, 12,1). Реакционную смесь охлаждали до -78°С и с помощью капельной воронки в течение 15 мин добавляли трифосген (0,48 г, 0,6 ммоль) в растворе СН2С12 (10 мл). Реакцию гасили водой при -78°С, а затем смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь доводили до рН 8-9 добавлением ΝαНС0₃ и экстрагировали СН₂С1₂ (2x15 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (15 мл), а затем сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 0-3% 7н. ИН₃/МеОН в СН₂С1₂, в результате чего получали нужное соединение Β1(ν) в виде пены белого цвета (489 мг, 36%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,07 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,78-1,84 (м, 6Н), 3,12-3,28 (м, 2Н), 4,42 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,69-6,97 (м,1Н), 7,77-8,08 (м, 1Н), 10,41 (с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С17Η₂₂СIΕN70₃ (М+Н): 426. Найдено 426.

Получение соединения Β1(Λ) с боковой цепью:

(28,5К)-1-Бензил-4-трет-бутоксисарбонил-2,5В1(а).

соединение

О НСЦдиоксан 2) фосген

Промежуточное диметилпиперазин.

К раствору исходного вещества (3,00 г, 9,85 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) добавляли 4н. НС1 в 1,4диоксане (20 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем летучие вещества удаляли в вакууме, в результате чего получали нужный продукт в виде твердого вещества белого цвета с количественным вы ходом.

Масс-спектр: вычислено для С₁₃Н₂^₂ (М+Н): 205. Найдено: 205.

Промежуточное соединение В1(Ь). (28,5К)-1-Бензил-2,5-диметилпиперазин.

Β микроволновый сосуд добавляли исходное вещество (1,60 г, 5,77 ммоль), 1-бром-3метоксипропан (3,09 г, 20,2 ммоль), триэтиламин (6,03 мл, 43,3 ммоль), ТГФ (6 мл) и МеОН (6 мл). Суспензию нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 2 ч. Охлажденный раствор разбавляли Εΐ0Αο (20 мл), после чего органический слой промывали NаΗС0₃ (насыщенным, водным) (3x25 мл) и насыщенным раствором соли (1x25 мл). Органический слой сушили над Мд§0₄ и концентрировали с получением нужного продукта в виде масла коричневого цвета (1,5 г, 92%).

Масс-спектр: вычислено для СгН₂₉Ч0 (М+Н): 277. Найдено: 277.

Промежуточное соединение Β1(φ. (2К,58)-1-Бензил-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин.

К раствору исходного вещества (1,50 г, 5,43 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,150 г, 1,41 ммоль). Из суспензии откачивали воздух, а затем ее снова заполняли водородом (х3) и оставляли на 15 ч для перемешивания в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит, а за

- 22 017937 тем осадок на фильтре промывали СН₂С1₂ и фильтрат концентрировали с получением нужного продукта в виде пены коричневого цвета (0,83 г, 82%).

Масс-спектр: вычислено для С₁₀Н₂₃^О (М+Н): 187, Найдено: 187.

Пример В1. Ацетатная соль ^-этил-5-фтор-Ы⁴-(5-{[(28,5Я)-4-(3-метоксипропил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3ил)пиримидин-2,4-диамина.

В герметично закрывающуюся пробирку добавляли соединение В1(у) (393 мг, 0,92 ммоль) в растворе ТГФ (10 мл), а затем добавляли ΌΙΡΕΑ (537 мг, 4,2 ммоль) и соединение В1(с) (172 мг, 0,92 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню при 85°С и нагревали в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, растворяли в МеОН (5 мл) и Εΐ₃Ν (5 мл), а затем перемешивали еще 16 ч. После проведения ВЭЖХ с использованием 5-50% Λί.’Ν/Η_;Ο (0,1% АсОН) получали указанное в заголовке соединение В1 в виде твердого вещества белого цвета (185 мг, 36%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры В2-В5.

Соединения примеров В2-В5 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере В1. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример В6. 4-[(6,6-Диметил-5-{[(28,5Я)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)амино]пиримидин-2-карбонитрил.

Соединение примера В6 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере В1, за исключением того, что в процессе получения промежуточного соединения В1(п) вместо промежуточного соединения В1(Ь) использовали гидрохлорид (2Я,58)-1,2,5-триметилпиперазина, а вместо 2,4дихлор-5-фторпиримидина использовали 4-хлорпиримидин-2-карбонитрил. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример В7. №(5-Фтор-2-морфолин-4-илпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{ [(28,5Я)-2,4,5триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Соединение примера В7 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере В1, за исключением того, что в процессе получения промежуточного соединения В1(ш) вместо промежуточного соединения В1(Ь) использовали гидрохлорид (2Я,58)-1,2,5-триметилпиперазина, а вместо этиламина использовали морфолин. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример С1. ^-Этил-5-фтор-Ы⁴-{5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3-ил}пиримидин-2,4-диамин.

Промежуточное соединение С1(1). Этил 3-{[2-(этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил]амино}-6,6диметил-5,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1 (4Н)-карбоксилат.

К суспензии 5-трет-бутил 1-этил 3-{[2-(этиламино)-5-фторпиримидин-4-ил]амино}-6,6-диметил-

4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилата (4,43 г, 9,6 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли НС1 (20 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения С1(1) в виде три-НС1-соли (3,8 г, 84%).

Масс-спектр: вычислено для С_ИН₂₃РХ-О₂ (М+Н): 364. Найдено 364.

Пример С1. ^-Этил-5-фтор-Ы⁴-{5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил}пиримидин-2,4-диамин.

В герметично закрывающуюся пробирку добавляли С1(1) (400 мг, 0,85 ммоль) в растворе ТГФ (10 мл), а затем ΌΙΡΕΑ (492 мг, 3,8 ммоль) и 4-фтор-1-метилпиперидине-4-карбонилхлорид (228 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали на масляной бане при 80°С в течение 16 ч, а затем концентрировали, растворяли в МеОН (3 мл) и Εΐ₃Ν (5 мл) и перемешивали еще 10 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, а затем очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 1-3% 7н. ХН₃/МеОН в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение С1 в виде твердого вещества желтого цвета (175 мг, 47%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 23 017937

Пример Ό1. №(2-Этил-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{ [(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин1 -ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амин

□1®

Промежуточное соединение ϋ1(ϊ). №(5-Фтор-2-винилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

В снабженную перегородкой герметично закрывающуюся пробирку добавляли №(2-хлор-5фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин (109 мг, 0,242 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2диоксаборолан (122 мг, 0,725 ммоль), №ьС0₃ (77 мг, 0,73 ммоль) и продукт присоединения дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) дихлорметана (40 мг, 0,048 ммоль), а затем ОМЕ (2,5 мл) и воду (0,5 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 2 мин, а затем помещали на предварительно нагретую до 100°С масляную баню и перемешивали в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, растворяли в Εΐ0Αс (15 мл) и промывали водой (10 мл). Раствор Εΐ0Αс сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 1-3% 7н. ИН₃/Ме0Н в СН₂С1₂ получали указанное в заголовке соединение Ό1(ί) в виде твердого вещества желтого цвета (45 мг, 42%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ м.д. 0,99 (с, 3Н), 1,05 (с, 3Н), 1,18 (д, 1=6,4 Гц, 3Н), 1,72 (с, 3Н), 1,83 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,25-2,36 (м, 1Н), 2,63-2,75 (м, 1Н), 2,76-2,95 (м, 2Н), 3,52-3,73 (м, 1Н), 4,57-4,81 (м, 2 Н), 5,65 (м, 1Н), 6,40 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 8,13-8,31 (м, 1Н), 8,53 (с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для 0₂Η₃₂ΕΝ₈0 (М+Η): 443. Найдено: 443.

Пример Ό1. №(2-Этил-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{ [(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин1 -ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амин.

В продутую азотом колбу, содержащую соединение Ό1(ί) (54 мг, 0,12 ммоль), добавляли Ρά/С (6,5 мг, 0,006 ммоль) и МеОН (3 мл). Затем колбу накачивали баллонным Н2 и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Неочищенную смесь выливали на слой целита и промывали МеОН (30 мл), а затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием 1-3% 7н. NΗ₃/Ме0Η в СН₂С1₂ с получением указанного в заголовке соединения Ό1 в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (33 мг, 61%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Е1. Ацетатная соль №(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина

Промежуточное соединение Е1(1). трет-Бутил 3-[(5-фтор-2-винилпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

В снабженную перегородкой герметично закрывающуюся пробирку добавляли трет-бутил 3-[(2хлор-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат (2,00 г, 5,22 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (2,41 г, 15,7 ммоль), №ьС0₃ (1,66 г,

15,7 ммоль) и продукт присоединения дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) дихлорметана (850 мг, 1,04 ммоль), а затем ОМЕ (50 мл) и воду (12 мл). Реакционную смесь продували аргоном

- 24 017937 в течение 2 мин, а затем помещали на предварительно нагретую до 100°С масляную баню и перемешивали в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, а затем растворяли в Е1ОАс (100 мл) и промывали водой (50 мл). Раствор Е1ОАс сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 1-10% 7н. Ν^/МеОН в СН₂С1₂, в результате чего получали нужное соединение Е1(1) в виде твердого вещества оранжевого цвета (1,8 г, 91%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ м.д. 1,45-1,58 (м, 9Н), 1,65-1,78 (м, 6Н), 4,45-4,71 (м, 2Н), 5,58-5,71 (м, 1Н), 6,34-6,46 (м, 1Н), 6,68-6,82 (м, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 8,12-8,32 (м, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для ^₈Η₂₄ΕΝ₆Ο₂ (М+Н): 375. Найдено 375.

Промежуточное соединение Е1(п). трет-Бутил 3-[(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

В продутую азотом колбу, содержащую соединение Е1(1) (1,71 г, 4,50 ммоль), добавляли Рб/С (241 мг, 0,277 ммоль) и МеОН (30 мл). Колбу накачивали баллонным Н2 и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Неочищенную смесь выливали на слой целита и промывали МеОН (75 мл), а затем концентрировали. Твердое вещество темно-коричневого цвета растирали с Е1₂О (35 мл) и получали указанное в заголовке соединение Е1(н) в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,02 г, 60%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,21 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,40-1,49 (м, 9Н), 1,52-1,65 (м, 6Н), 2,602,87 (м, 2Н), 4,37-4,68 (м, 2Н), 8,01-8,55 (м, 1Н), 9,75-10,42 (м, 1Н), 11,60-12,54 (м, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С1₈Н₂₆Р^О₂ (М+Н): 377. Найдено: 377.

Промежуточное соединение Е1(ш). 5-трет-Бутил 1-этил-3-[(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-

6,6-диметил-4,6-дигидропирроло [3,4-с]пиразол- 1,5-дикарбоксилат.

Раствор соединения Е1(н) (1,00 г, 2,66 ммоль) в ТГФ (40 мл) и ЭРЕА (858 мг, 6,64 ммоль) охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли этилхлорформиат (317 мг, 2,92 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакцию гасили водой (50 мл), и смесь экстрагировали Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали. Очистку проводили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием 0-40% Е1ОАс в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Е1(ш) в виде твердого вещества желтого цвета (879 мг, 74%).

Ή-ЯМР (300 МГц, СОС1₃): δ м.д. 1,28-1,34 (м, 3Н), 1,47 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,50-1,56 (м, 9Н), 1,79-1,90 (м, 6Н), 2,75-2,87 (м, 2Н), 4,45-4,56 (м, 2Н), 4,74-4,77 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 8,06-8,31 (м, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С₂1Н₃₀Р^О₄ (М+Н): 449. Найдено: 449.

Промежуточное соединение Е1(А). Этил 5-(хлоркарбонил)-3-[(2-этил-5-фторпиримидин-4ил)амино]-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

К суспензии соединения Е1(ш) (879 мг, 1,96 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли НС1 (10 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем концентрировали. Дигидрохлоридную соль растворяли в СН₂С1₂ (40 мл), и добавляли ОГРЕА (1,27 г, 9,8 ммоль), а затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и через капельную воронку в течение 15 мин медленно добавляли трифосген (0,41 г, 1,37 ммоль) в растворе СН₂С1₂ (10 мл). Реакцию гасили водой при -78°С, а затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь доводили до рН 8-9 добавлением NаΗСΟ₃ и экстрагировали СН₂С1₂ (2x15 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (15 мл), а затем сушили, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 0-3% 7н. Ν^/МеОН в СН₂С1₂, в результате чего получали указанное в заголовке соединение Е1(гу) в виде твердого вещества белого цвета (244 мг, 31%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-б₆): δ м.д. 1,19-1,30 (м, 3Н), 1,32-1,42 (м, 3Н), 1,69 (с, 6Н), 2,67-2,95 (м, 2Н), 4,47 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,66-5,51 (м, 2Н), 8,27-8,76 (м, 1Н), 9,73-10,36 (м, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С|-Н2|С1Б№-О₃ (М+Н): 411. Найдено: 411.

Пример Е1. Ацетатная соль №(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина.

В герметично закрывающуюся пробирку добавляли соединение Е1(1т) (200 мг, 0,487 ммоль), ЭРЕА (283 мг, 2,19 ммоль) и ТГФ (10 мл). Пробирку помещали на масляную баню при 90°С и нагревали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали, а затем растворяли в МеОН (5 мл) и Е1^ (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем проводили препаративную ВЭЖХ с использованием 5-50% ΑСN (0,1% АсОН), в результате чего получали указанное в заголовке соединение Е1 в виде ацетатной соли (61 мг, 26%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Е2 и Е3.

Соединения примеров Е2 и Е3 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Е1. Названия соединений и их ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 25 017937

Пример Е4. 5-{ [(2Б,5К)-2,5-Диметил-4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(2-этил5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

Промежуточное соединение Ε4(ί). (2Б,5К)-1-Бензил-2,5-диметил-4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин.

К раствору (2Б,5К)-1-бензил-2,5-диметилпиперазина (2,00 г, 7,21 ммоль) в ТГФ (10 мл), МеОН (10 мл) и ΤΕΑ (1,0 мл) добавляли 3,3,3-трифторпропиональдегид (1,62 г, 14,4 ммоль) и АсОН (0,826 мл,

14,4 ммоль), а затем цианоборгидрид натрия (0,907 г, 14,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, а затем реакцию гасили водой (15 мл), после чего смесь подщелачивали ЫаНСО₃ и экстрагировали ΕίΘΑο. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали в вакууме с получением порошка белого цвета (2,0 г, 90%).

Масс-спектр: вычислено для С1бН₂₄Ы₂Б₃ (М+Н): 301. Найдено: 301.

Промежуточное соединение Ε4(ίί). (2К,5Б)-2,5-Диметил-1-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин.

К раствору соединения Ε4(ί) (1,90 г, 6,30 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Ρά(ΘΗ)₂ (1,00 г,

7,10 ммоль). Из суспензии откачивали воздух, а затем ее снова заполняли водородом (х3), после чего оставляли на 15 ч для перемешивания в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит, а затем осадок на фильтре промывали СН₂С1₂ и фильтрат концентрировали с получением твердого вещества белого цвета (1,3 г, 96%).

Масс-спектр: вычислено для С₉Н1₈Ы₂Р₃ (М+Н): 211. Найдено: 211.

Пример Е4. 5-{ [(2Б,5К)-2,5-Диметил-4-(3,3,3-трифторпропил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы-(2-этил5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Соединение примера Ε4 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Ε1, за исключением того, что вместо гидрохлорида (2К,5Б)-1,2,5-триметилпиперазина использовали промежуточное соединение Ε4(ίί). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 26 017937

Пример Е5. 2-((58)-4-{ [3-[(2-Этил-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил]карбонил}-1,5-диметилпиперазин-2-ил)этанол.

НС1 диоксан

ТГФ

Е(№ изомер А присвоена

ίίΑΙΚ.

Боковая цепь ((8)-метил-2-(бензиламино)пропаноата) Ε5(ίί).

К смеси соединения Е5(1) (27,7 г, 0,2 моль) в СНзСN (350 мл) при 0°С порциями добавляли К₂СО₃, а затем по каплям в течение 1 ч добавляли ВпВг (34,2 г, 0,2 моль). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=4/1) указывала на завершение реакции. Реакцию гасили водой (500 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (400 млх3). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄. После фильтрации и концентрирования получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат=50/1-4/1), в результате чего получали соединение Е5(И) (15 г, 39%) в виде бесцветной жидкости.

'Н-ЯМР (СБС1з) 1,2 (д, 3Н), 1,9 (ушир.с, 1Н), 3,3 (кв, 1Н), 3,6 (д, 1Н), 3,8 (д, 1Н), 3,7 (с, 3Н), 7,1-7,3 (м, 5Н).

Промежуточное соединение Е5(1у). ((В)-2-(трет-бутоксикарбонил)-4-метокси-4-оксобутановая кислота).

К перемешиваемому раствору соединения Е5(ш) (73,5 г, 0,5 моль) в ТГФ (500 мл) и воде (500 мл) добавляли №ьСО₃ (106 г, 1 моль), а затем Вос₂О (120 г, 0,55 моль). После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) указывала на завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в воде (200 мл) и экстрагировали этилацетатом. (500 млх2). Водный слой отделяли и подкисляли 1н. НС1 до рН 5, а затем экстрагировали этилацетатом (500 млх20). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄. После фильтрации и концентрирования получали соединение Е5(1у) (75 г, 61%) в виде масла.

- 27 017937 ^!Н-ЯМР (С0С1з) 1,4 (с, 9Н), 2,8 (дд, 1Н), 3,0 (дд, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 4,6 (м, 1Н), 5,5 (д, 1Н), 9,3 (ушир, 1Н).

Промежуточное соединение Ε5(ν). (В)-Метил 4-(бензил((В)-1-метокси-1-оксопропан-2-ил)амино)-3(трет-бутоксикарбонил)-4-оксобутаноат.

К размешиваемому раствору соединения Ε5(ίν) (117,5 г, 0,475 моль) в ДМФ (1,5 л) последовательно добавляли NММ (80,1 г, 0,792 моль) и НАТИ (150,6 г, 0,396 моль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем по каплям добавляли соединение 9 (76,5 г, 0,396 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) показала, что реакция была завершена. Реакционный раствор выливали в воду (1 л) и экстрагировали этилацетатом (1 лх3). Объединенные органические слои промывали 1н. НС1 (200 млх2), водным NаΗСΟ₃(200 млх2) и насыщенным раствором соли (400 мл), а затем сушили над №1₂8О₄ и концентрировали с получением соединения Ε5(ν) (152 г, 91%) в виде масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение Е5(\з). (Е)-2-((Е)-2-Амино-Н-бензил-4-метокси-4оксобутанамидо)пропановая кислота.

К перемешиваемому раствору соединения Ε5(ν) (152 г, 0,362 моль) в диоксане (200 мл) добавляли НС1 (г) в диоксане (1 л). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор концентрировали с получением соединения Ε5(νί) (100 г, 94%) в виде масла, которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение Е5(уп). Метил-2 ((2В,58)-4-бензил-5-метил-3,6-диоксопиперазин-2ил)ацетат).

Соединение Ε5(νί) (110 г, 0,307 моль) растворяли в смеси дихлорметан/вода (1 л/500 мл). Затем при перемешивании по каплям добавляли водный NаΗСО₃ до рН 9, после чего раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Дихлорметановый слой отделяли, а водный слой экстрагировали дихлорметаном (300 млх2). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄. После фильтрации и выпаривания получали соединение Ε5(νίί) (95 г, 99%) в виде масла.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 1,3-1,4 (д, 3Н), 2,7-2,8 (м, 1Н), 3,0-3,1 (м, 1Н), 3,6 (с, 3Н), 3,8 (м, 1Н), 4,0 (д, 1Н),

4,4 (м, 1Н), 5,2 (д, 1Н), 7,1-7,3 (м, 5Н), 7,7 (ушир, 1Н).

Промежуточное соединение Е5(уш). Метил 2-((2В,58)-4-бензил-]-1,5-диметил-3,6диоксопиперазин-2-ил) ацетат.

К раствору соединения Ε5(νίί) (1,45 г, 5 ммоль) в ТГФ (30 мл) порциями при 0°С добавляли NаΗ (0,24 г, 5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин, а затем по каплям добавляли СН₃1 (0,85 г, 6 ммоль) в ТГФ (10 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. ТСХ (петролейный эфир/этилацетат=1/1) указывала на завершение реакции. Реакцию гасили водой (20 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (30 млх2). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄. После фильтрации и концентрирования получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной хроматографией (элюент: петролейный эфир/этилацетат=5/1) и получали соединение Ε5(νίίί) (0,7 г, 46%) в виде масла.

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 1,4 (м, 3Н), 2,9 (с, 3Н), 3,0-3,2 (м, 1Н), 3,5-3,7 (с, 3Н), 3,8-4,1 (м, 2Н), 4,2-4,4 (м, 1Н), 5,1-5,3 (м, 1Н), 7,1-7,3 (м 5Н).

Промежуточное соединение Е5(1х). (2-((58)-4-Бензил-1,5-диметилпиперазин-2-ил)этанол).

К раствору соединения Ε5(ίχ) (12 г, 0,04 ммоль) в ТГФ (250 мл) порциями при 0°С добавляли Ь1А1Н₄ (7,6 г, 0,2 моль). После добавления реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) указывала на завершение реакции. Реакцию гасили водой (5 мл), а затем смесь фильтровали, и осадок на фильтре несколько раз промывали этилацетатом. Фильтрат промывали №ь8О₄. После фильтрации и концентрирования получали неочищенное вещество, которое очищали колоночной хроматографией (элюент: дихлорметан/метанол=100/1-10/1) с получением рацемического соединения Ε5(ίχ) (8,3 г, 84%) в виде масла.

Промежуточное соединение Ε5(.\) - изомеры А и В. 2-((2В,58)-4-Бензил-1,5-диметилпиперазин-2ил)этанол и 2-((28,58)-4-бензил-1,5-диметилпиперазин-2-ил)этанол.

Рацемическое соединение Ε5(ίχ) разделяли с помощью 8БС на колонке А8-Н (0,46х2,5 смх5 мкм) с 5% МеОН (0,025% ЭЕА) и 95% СО₂, используемого в качестве подвижной фазы, в результате чего получали соединения Ε5(.\) - изомеры А и В (5,2 г и 1,9 г соответственно).

Ε5(.\) - изомер А:

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 1,0 (д, 3Н), 1,4 (м, 1Н), 1,7 (м, 1Н), 2,0 (м, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 2,2 (с, 3Н), 2,4 (м, 1Н), 2,6 (дд, 1Н), 2,7 (дд, 1Н), 3,0 (д, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 4,0 (д, 1Н), 4,2 (ушир, 1Н), 7,1-7,3 (м, 5Н).

Ε5(.\) - изомер В:

^!Н-ЯМР (СБС1₃): 1,0 (д, 3Н), 1,6-1,8 (м, 2Н), 2,2-2,7 (м, 9Н), 3,2 (д, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,8 (д, 1Н), 4,8 (ушир, 1Н), 7,1-7,3 (м, 5Н).

- 28 017937

Промежуточные соединения Ε5(χί) - изомеры А и В: 2-((2К,58)-1,5-диметилпиперазин-2-ил)этанол и 2-((28,58)-1,5 -диметилпиперазин-2-ил)этанол.

Смесь соединения Е5(х) - изомера А (5,2 г, 0,021 моль) и Рб/С (0,5 г) в МеОН (40 мл) или смесь соединения Е5(х) - изомера В (1,9 г, 7,7 ммоль) и Рб/С (0,2 г) в МеОН (40 мл) в атмосфере Н₂ под давлением 50 фунт/кв.дюйм (35150 кг/м²) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (дихлорметан/метанол=10/1) указывала на завершение реакции. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением Ε5(χί) - изомера А (3,1 г, 94%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета или Ε5(χί) - изомера В (1,2 г, 93%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета.

Ε5(χί) - изомер А:

¹ Н-ЯМР (СОС1₃): 1,0 (д, 3Н) 1,8 (м, 1Н), 2,0 (м, 1Н), 2,4-3,1 (м, 9Н), 3,8 (м, 2Н).

Ε5(χί) - изомер В:

^!Н-ЯМР (СОС1₃): 1,0 (д, 3Н), 1,5 (м, 1Н), 1,8 (т, 1Н), 2,0-2,3 (м, 2Н), 2,4 (с, 3Н), 2,7-3,0 (м, 4Н), 3,7 (м, 1Н), 3,9 (м, 1Н).

Указанное в заголовке соединение получали методом, аналогичным методу, описанному выше в примере Е1, за исключением того, что вместо ((2К,58)-1,2,5-триметилпиперазина использовали Ε5(χί)изомер А. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Е1. 5-[(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-№-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амин

Промежуточное соединение Е1(1). Этил 3-[(этоксикарбонил)амино]-6,6-диметил-5,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

К раствору 5-трет-бутил-1-этилового эфира 3-этоксикарбониламино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5-дикарбоновой кислоты (5,69 г, 14,4 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (20 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч, а затем летучие вещества удаляли в вакууме с получением нужного продукта Е1(1) в виде твердого вещества белого цвета (4,8 г, 91%).

Масс-спектр: вычислено для С1₃Н₂₁Ы₄О₄ (М+Н): 297. Найдено: 297.

Промежуточное соединение Е1(й). Этил 3-[(этоксикарбонил)амино]-5-[(4-фтор-1-метилпиперидин4-ил)карбонил]-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

В сосуд под давлением добавляли соединение Е1(1) (4,80 г, 16,2 ммоль), 4-фтор-1-метилпиперидин4-карбонилхлорид (2,45 г, 13,6 ммоль), диизопропилэтиламин (9,06 мл, 52,0 ммоль) и ТГФ (300 мл). Суспензию нагревали при 80°С в течение 15 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме и получали нужный продукт Е 11(ίί) в виде пены коричневого цвета (5,6 г, 98%).

Масс-спектр: вычислено для С.\,Н₃₁№₅О₅Е (М+Н): 440. Найдено: 440.

Промежуточное соединение Е1(ш). 5-[(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6-диметил-

1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

В микроволновый сосуд добавляли соединение Е1(п) (9,80 г, 22,0 ммоль) в растворе МеОН (35 мл) и Ь1ОН (2,14 г, 89,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 110°С в микроволновой печи в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали нужный продукт Е1(ш) в виде пены желтовато-коричневого цвета (4,4 г, 67%).

Масс-спектр: вычислено для С₁₃Н₃₃№₃ОЕ (М+Н): 296. Найдено: 296.

- 29 017937

Промежуточное соединение Ε1(ίν). №(2-Хлор-5-фторпиримидин-4-ил)-5-[(4-фтор-1метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

К раствору соединения Е1(ш) (1,40 г, 4,74 ммоль) и 2,4-дихлор-5-фторпиримидина (0,791 г, 4,74 ммоль) в ДМСО (10 мл) добавляли дигидрофосфат калия (0,645 г, 4,74 ммоль), а затем Н₃РО₄(0,0929 г, 0,948 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 95°С в течение 15 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до 22°С, а затем выливали в охлажденный льдом №1НСО₃ (насыщенный, водный) (100 мл). Водный слой экстрагировали Е!ОАс (2x50 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (2x50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением нужного продукта Ε1(ίν) в виде твердого вещества коричневого цвета (0,633 г, 31%).

Масс-спектр: вычислено для С₁₈Н₃₃Ц-ОЕ₃С1 (М+Н): 426. Найдено: 426.

Пример Е1. 5-[(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-№(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амин.

В сосуд под давлением добавляли соединение Ε1(ίν) (0,225 г, 0,528 ммоль), триметилбороксин (1,47 мл, 10,6 ммоль), карбонат цезия (3,44 г, 10,6 ммоль), продукт присоединения дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорметана (0,0647 г, 0,0792 ммоль), Н₂О (0,8 мл) и ТГФ (8,0 мл). Суспензию продували аргоном в течение 2 мин, а затем нагревали при 100°С в течение 15 ч. Охлажденный раствор фильтровали для удаления нерастворившихся твердых веществ, концентрировали и снова растворяли в МеОН. После проведения препаративной ВЭЖХ с использованием 20-60% АСЩН₂О (0,1% АсОН) получали нужный продукт Е1 в виде твердого вещества белого цвета (0,020 г, 9,3%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример 01. №(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -амин.

^СН₂

Промежуточное соединение 01(1). 5-[(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-№(5-фтор-2винилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

В сосуд под давлением добавляли исходное вещество [3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-6,6диметил-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-ил]-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанон (0,375 г, 0,881 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолан (0,407 г, 2,64 ммоль), №-ьСО₃ (0,280 г, 2,64 ммоль) и продукт присоединения дихлор [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорметана (0,144 г, 0,176 ммоль), а затем ОМЕ (10 мл) и воду (2 мл). Реакционную смесь продували аргоном в течение 2 мин, а затем кипятили при 100°С в течение 15 ч. Летучие вещества концентрировали в вакууме и остаток снова растворяли в Е!ОАс (15 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над Мд§О₄, фильтровали и концентрировали с получением нужного продукта 01(1) в виде пены коричневого цвета (0,35 г, 95%).

Масс-спектр: вычислено для С₂₀Н₂₆^ОЕ₂ (М+Н): 418. Найдено: 418.

Пример 01. №(2-Этил-5-фторпиримидин-4-ил)-5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

К раствору исходного вещества (0,413 г, 0,989 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли 10% палладий на угле (0,0400 г, 0,380 ммоль). Из суспензии 3 раза откачивали воздух и снова заполняли водородом, а затем оставляли на 15 ч для перемешивания в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит, а затем осадок на фильтре промывали СН₂С1₂ и фильтрат концентрировали. После проведения препаративной ВЭЖХ получали нужный продукт 01 в виде твердого вещества белого цвета (0,018 г, 4,4%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 30 017937

Пример Н1. №(5-Фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{ [(3 8,8а8)-3 -метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

ΐ

2. Ε1₃Ν, МеОН ί, ТГФ э

Промежуточное соединение Н1(1). трет-Бутил 3-[(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

Β сосуд под давлением добавляли трет-бутиловый эфир 3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-6, 6-диметил-4,6-дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-карбоновой кислоты (1,50 г, 3,90 ммоль), триметилбороксин (10,9 мл, 78,4 ммоль), карбонат цезия (25,5 г, 78,4 ммоль), продукт присоединения дихлор[1,1'бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорметана (0,480 г, 0,588 ммоль), Н₂О (6 мл) и ТГФ (60 мл). Суспензию продували аргоном в течение 2 мин, а затем нагревали при 100°С в течение 15 ч. Охлажденный раствор фильтровали для удаления нерастворившихся веществ. После очистки колоночной хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% аммонийсодержащего метанола в СН₂С1₂ получали нужный продукт Н1(1) в виде твердого вещества коричневого цвета (0,80 г, 56%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4₆): δ м.д. 1,41 (с, 9Н), 1,57 (с, 6Н), 2,38 (с, 3Н), 4,43-4,58 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 12,34 (с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С’₁-Н₂.-Ц₆О₂Р (М+Н): 363. Найдено: 363.

Промежуточное соединение Н1(и). 5-трет-Бутил 1-этил 3-[(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]-

К раствору соединения Н1(1) (0,800 г, 2,21 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляли №1Н (60% дисперсия в минеральном масле, 0,124 г, 3,09 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем добавляли этилхлорформиат (0,421 мл, 4,41 ммоль). Раствор нагревали до 22°С и перемешивали в течение 15 ч. Реакцию гасили №Н₄С1 (насыщенным, водным) (10 мл), и водный слой экстрагировали ΕΐОΑс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1x20 мл), сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением нужного продукта Н1(п) в виде твердого вещества коричневого цвета (0,92 г, 96%).

Масс-спектр: вычислено для С₂₀Н₂₈Н5О₄Р (М+Н): 435. Найдено: 435.

Промежуточное соединение Н1(ш). Этил 5-(хлоркарбонил)-3-[(5-фтор-2-метилпиримидин-4ил)амино]-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

К раствору соединения Н1(п) (0,919 г, 2,12 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (10 мл). Раствор перемешивали в течение 1 ч, концентрировали в вакууме и снова растворяли в СН2С12 (40 мл) и диизопропилэтиламине (1,67 мл, 9,58 ммоль). Затем раствор охлаждали до -78°С и по каплям в течение 30 мин добавляли трифосген (0,569 г, 1,92 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл). Реакцию гасили Н₂О (10 мл), а затем смесь нагревали до 22°С и доводили до рН 8-9 добавлением NаНСОз. Βодный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x30 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1x30 мл), сушили над Мд8О₄ и концентрировали с получением нужного продукта Н1(ш) в виде твердого вещества коричневого цвета (0,49 г, 46%).

Масс-спектр: вычислено для СУ,Н₁₉,ОН-,О₄Е (М+Н): 397. Найдено: 397.

Пример Н1. №(5-Фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{ [(3 8,8а8)-3 -метилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Β сосуд под давлением добавляли соединение Н1(ш) (0,244 г, 0,615 ммоль), (38,8а8)-3метилоктагидропирроло[1,2-а]пиразин (0,0862 г, 0,615 ммоль), диизопропилэтиламин (0,428 мл, 2,46

- 31 017937 ммоль) и ТГФ (5 мл). Суспензию перемешивали при 90°С в течение 2 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, и остаток снова растворяли в МеОН (10 мл). Затем добавляли триэтиламин (5, мл) и раствор перемешивали в течение 15 ч. После проведения препаративной ΒЭЖХ с использованием 20-60% АСХ/Н_;0 (0,1% АсОН) получали нужный продукт Н1 в виде твердого вещества белого цвета (0,12 г, 38%).

Примеры Н2-Н7.

Соединения примеров Н2-Н7 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Н1. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Н8. 4-[((2К,58)-4-{ [3-[(5-Фтор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил]карбонил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]тетрагидро-2Нпиран-4-ол

не

Промежуточное соединение Н8(1). 1,6-Диоксаспиро[2.5]октан.

Раствор 4-метилентетрагидро-2Н-пирана (1,00 г, 10,2 ммоль) в СН₂С1₂ (30 мл) помещали на ледяную баню, а затем тремя порциями добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (2,46 г, 14,3 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, а затем реакцию гасили 10% №0Н (водный) (10 мл) и смесь экстрагировали СН₂С1₂ (2x15 мл). Объединенные экстракты сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения Н8(1) в виде прозрачного масла (607 мг, 52%).

Промежуточное соединение Н8(и). 4-(((2К,58)-4-Бензил-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол.

Β микроволновый сосуд добавляли соединение Н8(1) (259 мг, 2,3 ммоль), (28,5К)-1-бензил-2,5диметилпиперазин (464 мг, 2,3 ммоль) и 5 мл МеОН. Сосуд нагревали до 150°С в течение 2 ч в микроволновой печи. Неочищенную реакционную смесь концентрировали и получали промежуточное соединение Н8(п) (723 мг, 100%).

Промежуточное соединение Н8(ш). 4-{[(2К,58)-2,5-Диметилпиперазин-1-ил]метил}тетрагидро-2Нпиран-4-ол.

К раствору соединения Н8(п) (723 мг, 2,3 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Ρά/С (72 мг, 0,07 ммоль). Из реакционной смеси откачивали воздух и сосуд повторно заполняли (3ж) газообразным Н₂, а затем смесь подвергали перегонке в течение ночи в атмосфере Н₂. Полученную реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывали СН₂С1₂ и МеОН, а затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (500 мг, 97%) в виде полутвердого вещества желто-оранжевого цвета Н8(ш).

Пример Н8. 4-[((22К,58)-4-{ [3-[(5-Фтор-2-метилпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил]карбонил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]тетрагидро-2Нпиран-4-ол.

Указанное в заголовке соединение получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Н1. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Н9-Н10.

Соединения примеров Н9 и Н10 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Н1, за исключением того, что вместо (38,8а8)-3-метилоктагидропирроло[1,2-а]пиразина использовали Ε5(χί) - изомеры А и Β соответственно. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 32 017937

Пример 11. И-(5-Фтор-2-пропилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

В сосуд под давлением добавляли [3-(2-хлор-5-фторпиримидин-4-иламино)-6,6-диметил-4,6дигидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиразол-5-ил]-((8)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил)метанон (0,150 г, 0,330 ммоль), 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,12 г, 6,66 ммоль), карбонат цезия (0,543 г, 1,66 ммоль), продукт присоединения дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(11) дихлорметана (0,0408 г, 0,0498 ммоль), Н₂О (0,3 мл) и ТГФ (3 мл). Суспензию продували аргоном в течение 2 мин, а затем перемешивали при 100°С в течение 15 ч. Охлажденный раствор фильтровали для удаления нерастворившихся твердых веществ, и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток снова растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли 10% палладий на угле (0,0400 г, 0,380 ммоль). Из суспензии 3 раза откачивали воздух и снова заполняли водородом, а затем суспензию оставляли на 15 ч для перемешивания в атмосфере водорода. Суспензию фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали СН2С12, а затем фильтрат концентрировали. После проведения препаративной ВЭЖХ получали нужный продукт 11 в виде твердого вещества белого цвета (0,025 г, 14%).

Пример 12.

Соединение примера 12 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере 11. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Л-18.

8ЕМС1/Р1РЕА

СН₂С1₂

- 33 017937

Промежуточное соединение 1(ί). трет-Бутил 3-амино-6,6-диметил-1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

К суспензии трет-бутил 3-амино-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)карбоксилата (8,5 г, 33,9 ммоль) и диизопропилэтиламина (18 мл, 3,0 экв.) в дихлорметане (200 мл) по каплям при 0°С добавляли 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид (6,0 мл, 1,0 экв.) в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1(ί) в виде твердого вещества белого цвета (2,27 г, 18%).

Ή-ЯМР (400 МГц, метанол-б₄): δ м.д. 0,81-0,97 (м, 2Н), 1,45-1,59 (м, 9Н), 1,72 (д, 1=5,29 Гц, 13Н), 3,53-3,67 (м, 2Н), 4,26 (д, 1=7,55 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н).

2Ό-Ν0ε8Υ^ΜΡ показал, что протон при 5,17 м.д. соответствует протону при 1,72 м.д.

Промежуточное соединение 1(ίί). трет-Бутил 3-[(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)амино]-6,6-диметил1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

В колбу, снабженную холодильником, добавляли соединение 1(ί) (4,7 г, 12,3 ммоль), карбонат цезия (8,0 г, 25 ммоль), 2-бром-3-фторпиколин (2,6 г, 14 ммоль), Рб₂(бЬа)₃ (600 мг, 0,6 ммоль, 10 мол.% Рб), ксантофос (700 мг, 1,2 ммоль, 10 мол.%) и 1,4-диоксан (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин в атмосфере азота. При перемешивании смеси в нее добавляли дегазированную воду (50 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч в атмосфере азота, а затем выпаривали 4/5 объема растворителя. Затем добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили (безводным сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1(ίί) в виде твердого вещества белого цвета (2,9 г, 48%).

Промежуточное соединение Ι(ίίί). трет-Бутил 3-[(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)амино]-6,6-диметил-

4.6- дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

К раствору соединения 1(ίί) (2,9 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли тетрабутиламмония бромид ТВАБ (7,7 г, 29,5 ммоль, 5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч, а затем выпаривали 4/5 объема растворителя. После этого добавляли воду и смесь два раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили (безводным сульфатом натрия), фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения Ι(ίίί) в виде твердого вещества белого цвета (1,6 г, 76%).

ЖХМС (АИ-Е8, М+Н⁺): 362.

Промежуточное соединение 1(ίν). Этилацетат трет-бутил 3-[(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)амино]-

6.6- диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилата.

Раствор этоксикарбонилхлорида (0,58 г, 5,35 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли к суспензионной смеси Ι(ίίί) (1,6 г, 4,46 ммоль) и ЭРЕА (3,9 мл, 5 экв.) в ТГФ (80 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь выдерживали в течение 2 ч при 0°С, а затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1(ίν) в виде твердого вещества белого цвета (627 мг, 35%).

Промежуточное соединение 1(ν). Этилацетат №(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина.

В прозрачный раствор соединения 1(ίν) (627 мг, 1,45 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли 4 М НС1 в диоксане (10,8 мл, 30 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель и летучие вещества выпаривали, а затем смесь сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения 1(ν) в виде НС1-соли.

Промежуточное соединение 1(νί) (используемое в примерах 13-16). Этилацетат 3-[(3-фтор-6метилпиридин-2-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбонилхлорида.

В прозрачный раствор трифосгена (472 мг, 1,59 ммоль) в ДХМ по каплям добавляли ЭРЕА (1,26 мл, 7,23 ммоль) (белую дымящую смесь) в атмосфере Ν2 при 0°С. Затем по каплям добавляли суспензию неочищенного продукта 1(ν) (489 мг, 1,27 ммоль) в ДХМ (20 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель и летучие вещества выпаривали, а затем смесь сушили в вакууме, в результате чего получали указанное в заголовке соединение 1(νί) в виде НС1-соли. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 34 017937

Пример Л. 5-[(4-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-Ы-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -амин

Раствор соединения 1(ν) (68 мг, 0,17 ммоль), 4-фтор-1-метилпиперидин-4-карбонилхлорид (74,2 мг, 2 экв.) и ΌΙΡΕΑ (0,18 мл) в ТГФ (10 мл) нагревали до 70°С в течение 16 ч. ТГФ концентрировали. Реакционную смесь растворяли в СН₃ОН (10 мл) и Εΐ₃Ν (5 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Остаток очищали с помощью ВЭЖХ (0,1% НОАс в качестве буфера) с получением указанного в заголовке соединения Л в виде твердого вещества (80 мг, выход 20%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры 12-18.

Соединения примеров 12-18 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Л, а соединение примеров 13-18 получали из промежуточного соединения 1(νί), как схематически показано выше. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример 19. Ы-[5-Фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{ [(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 -ил]карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -амин

Соединение примера 19 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примерах 11-18, за исключением того, что вместо соединения 1(ί) использовали соединение Α1(ίν), как показано выше. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Л0-Л6.

Соединения примеров Л0-Л6 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере 19. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример К1. Ы-(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

Промежуточное соединение К1(1). трет-Бутил 3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

Свежий раствор этоксида натрия получали путем растворения 7 г металлического натрия в 140 мл безводного этанола. В двенадцать 20-миллитровых микроволновых сосудов В|о1аде, снабженных магнитными стержневыми мешалками, загружали 1,2 г хлорида (всего 14,4 г, 38 ммоль). В каждый сосуд добавляли 10 мл вышеупомянутого раствора этоксида натрия, а затем 5 мл безводного этанола. Затем сосуды герметично закрывали и партиями обрабатывали в микроволновой печи Вю1аде ΙηίΙίαΙΟΓ. Каждую реакционную смесь нагревали до 160°С в течение 10 мин. После охлаждения реакционные сосуды открывали (ЖХМС указывала на завершение реакции) и содержимое объединяли. Каждый сосуд промывали 5 мл этанола и 10 мл воды (на дне сосуда образовывался твердый осадок) и промывки объединяли с исходным содержимым сосудов. Этанол удаляли в вакууме и водный слой экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме, в результате чего получали продукт в виде твердого вещества слегка желтоватого цвета (14,1 г, 96%). Этот продукт является дос

- 35 017937 таточно чистым, а поэтому он может быть непосредственно использован в следующей стадии.

Примечание. Кипячение с обратным холодильником в течение более длительного периода времени (18 ч) не оказывало влияния на превращение продукта. Герметично закрывающуюся пробирку не использовали. Нагревание в микроволновой печи при 140°С в течение 10 мин приводило к 60%-ному превращению, на что указывала ЖХ-МС.

Промежуточное соединение Κ1(ίί). 5-трет-Бутил 1-этил 3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилат.

К раствору соединения Κ1(ί) (175 мг, 0,44 ммоль) в метиленхлориде добавляли триэтиламин (0,07 мл, 1,2 экв.), а затем этилхлорформиат (0,04 мл, 1,0 экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между метиленхлоридом и водой. Органический слой отделяли, а затем концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета Κ1(ίί), которое использовали без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение Κ1(ίίί). Этил 5-(хлоркарбонил)-3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)амино]-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилат.

К раствору соединения Κ1(ίί) (170 мг, 0,36 ммоль) в 6 мл сухого диоксана добавляли 1 мл 4 М НС1 в диоксане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 48 ч растворитель удаляли в вакууме и твердый остаток белого цвета сушили в течение нескольких часов в условиях высокого вакуума, а затем использовали без дополнительной очистки. Реакцию взаимодействия с трифосгеном проводили методом, описанным для получения промежуточного соединения Ε1(ίν).

^!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό): δ м.д. 1,38-1,43 (3Н, м), 1,49-1,54 (3Н, м), 1,78-1,86 (6Н, м), 4,324,42 (2Н, м), 4,61 (2Н, кв.д, 1=7,13, 1,26 Гц), 5,17 (2Н, д, 1=59,42 Гц), 8,08 (1Н, т, 1=2,39 Гц), 10,27 (1Н, д, 1=9,57 Гц).

ЖХ-МС (М+Н)⁺ 427,1.

Пример Κ1. Ы-(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{ [(28,5К)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

К раствору соединения Κ1(ίίί) (70 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли гидрохлорид (2К,58)-1,2,5-триметилпиперазина (108 мг, 4 экв.) и диизопропилэтиламин (0,15 мл, 6,8 экв.). Полученную смесь нагревали в герметично закрытой пробирке при 80°С в течение 16 ч, а затем оставляли для охлаждения до комнатной температуры. К неочищенной реакционной смеси добавляли одну таблетку гидроксида натрия, растворенную в 2 мл метанола, и продолжали перемешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали обращенно-фазовой хроматографией в градиенте 15-35% ацетонитрила в воде (0,1% уксусная кислота-модификатор) в течение 25 мин. После лиофилизации в течение ночи получали указанное в заголовке соединение Κ1 в виде порошка белого цвета (37 мг, 44%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Κ2-Κ19.

Соединения примеров Κ2-Κ19 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Κ1. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Κ20. Ы-(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[(38,8а8)-3-изопропилгексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Соединение примера Κ20 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примерах Κ1, за исключением того, что вместо гидрохлорида (2К,58)-1,2,5-триметилпиперазина использовали соединение Е4(п). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Κ21. 5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Ы(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин

- 36 017937

Промежуточное соединение К21(1). (28,5В)-1-бензил-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперазин.

К смеси (28,5В)-1-бензил-2,5-диметилпиперазина (11,0 г, 53,8 ммоль) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (5,39 г, 53,8 ммоль) при 0°С добавляли изопропоксид Т1(1У) (19,2 мл, 67,3 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и получали суспензию оранжевого цвета. К этой суспензии добавляли ЕЮН (25 мл) и УСАВН₃ (4,27 г, 64,6 ммоль, 1,20 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакцию гасили водой (5,0 мл) и получали твердое вещество желтого цвета. Суспензию разбавляли ЕЮАс (400 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова разбавляли ЕЮАс (500 мл), сушили над №₂8О₄ и фильтровали. Фильтрат собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением масла желтого цвета. Масло разбавляли в ТГФ (400 мл) и добавляли Р8-изоцианат для удаления вторичного амина. Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием смеси 50:5:1 С.'НС.'1₃,/МсОН/ЕьК в результате чего получали нужное соединение в виде масла желтого цвета (13,0 г, 84%).

Промежуточное соединение К21(п). (2В,58)-2,5-диметил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин.

(28,5В)-1-Бензил-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин (13,0 г, 45,1 ммоль) растворяли в МеОН (500 мл). Раствор добавляли в контейнер для встряхивания (шейкер), в который предварительно загружали влажный 10% Рб/С. Гидрирование осуществляли в шейкере в атмосфере водорода под давлением 40 (ρδί) фунт/кв.дюйм (28120 кг/м²). Реакция завершалась через 12 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали с получением нужного соединения (9,0 г, 100%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-б): δ м.д. 1,02 (д, 6=3,58 Гц, 3Н), 1,04 (д, 1=3,39 Гц, 3Н), 1,44-1,54 (м, 2Н), 1,58 (дд, 1=8,57, 3,67 Гц, 2Н), 1,78-1,98 (м, 2Н), 2,44-2,67 (м, 2Н), 2,73-2,85 (м, 2Н), 2,85-2,94 (м, 1Н), 3,00-3,15 (м, 1Н), 3,25-3,37 (м, 1Н), 3,37-3,49 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1=6,97, 5,46 Гц, 2Н).

Пример К21. 5-{[(28,5В)-2,5-Диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-№ (2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Указанное в заголовке соединение получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере К1. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример К22. 4-[((2В,55)-4-{ [3-[(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил]карбонил}-2,5-диметилпиперазин-1-ил)метил]тетрагидро-2Нпиран-4-ол.

Соединение примера К22 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере К1, за исключением того, что вместо (2В,58)-1,2,5-триметилпиперазина использовали соединение Н8(ш). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры К23-К26.

Соединения примеров К23 и К24 получали методом, описанным выше в примере К1, за исключением того, что вместо (2В,58)-1,2,5-триметилпиперазина использовали Е5(х1) - изомеры А и В, соответственно. Соединения примеров К25 и К26 также получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере К1, за исключением того, что вместо (2В,58)-1,2,5-триметилпиперазина использовали Е5(х1) - изомеры А и В соответственно, а вместо этоксида натрия использовали метоксид натрия. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Ь1. №(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 -амин

К раствору дигидрохлорида этил 3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-5,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата (120 мг, 0,27 ммоль) в 15 мл ТГФ-содержащего диизопропилэтиламина (0,23 мл, 4 экв.) добавляли 5 мл ТГФ-содержащей суспензии 4-фтор-1метилпиперидин-4-карбонилхлорида (128 мг, 2,6 экв.). После нагревания в течение 5 ч при 65°С реакционную смесь концентрировали досуха и использовали без дополнительной очистки. К раствору этил 3[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-6,6-диметил-

5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Н)-карбоксилата в метаноле добавляли 2 мл 10% раствора гидроксида натрия в метаноле. После удаления растворителя в вакууме остаток очищали, как описано выше в примере К1. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Ь2-Ь4.

Соединения примеров Ь2-Ь4 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере КЬ. Названия соединений и ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 37 017937

Пример Ь5. И-(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин о

Ь5 (ϊϋ)

Промежуточное соединение Ь5(1). Этил 1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-карбоксилат.

К раствору этилизонипекотата (3,00 г, 19,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) и МеОН (20 мл) добавляли 3,3,3трифторпропиональдегид (2,14 г, 19,1 ммоль) и АсОН (1,09 мл, 19,1 ммоль), а затем добавляли цианоборогидрид натрия (1,20 г, 19,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, после чего реакцию гасили водой (15 мл), а затем смесь подщелачивали добавлением ИаНСО₃ и экстрагировали ЕЮЛе. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили и концентрировали в вакууме с получением порошка белого цвета (3,3 г, 68%).

Масс-спектр: вычислено для СцН1₉ИЕ₃О₂ (М+Н): 254. Найдено: 254.

Промежуточное соединение Ь5(п). 1-(3,3,3-Трифторпропил)пиперидин-4-карбоновая кислота.

К раствору этил 1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-карбоксилата (3,30 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (40 мл) и МеОН (40 мл) добавляли Ь1ОН-Н₂О (1,64 г, 39,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч, а затем раствор фильтровали для удаления нерастворившихся твердых веществ, и фильтрат концентрировали. Полученный продукт разбавляли водой (10 мл), доводили до рН 5 добавлением НС1 (конц.), а затем концентрировали в вакууме с получением твердого вещества белого цвета (2,9 г, 150%).

Масс-спектр: вычислено для С₉Н₁₅ИР₃О₂ (М+Н): 226. Найдено: 226.

Промежуточное соединение Ь5(ш). 1-(3,3,3-Трифторпропил)пиперидин-4-карбонилхлорид.

Суспензию 1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (4,40 г, 20,0 ммоль) в тионилхлориде (20 мл) нагревали до 80°С в течение 15 ч. Раствор охлаждали и концентрировали в вакууме с получением пены коричневого цвета (3,0 г, 68%).

Пример Ь5. И-(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[1-(3,3,3-трифторпропил)пиперидин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Указанное в заголовке соединение Ь5 получали методами, аналогичными методам получения соединения примера Ь1, описанным выше, за исключением того, что вместо 4-фтор-1-метилпиперидин-4карбонилхлорида использовали промежуточное соединение Ь5(ш). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Ь6. И-(2-Этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Промежуточное соединение Ь6(1). 1-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-карбонилхлорид

Промежуточное соединение Ь6(1) получали методами, аналогичными описанным выше методам получения промежуточного соединения Ь5, за исключением того, что вместо 3,3,3трифторпропиональдегида использовали тетрагидро-2Н-пиран-4-карбальдегид.

Указанное в заголовке соединение Ь6 получали методами, аналогичными методам получения соединения Ь1, описанным выше, за исключением того, что 4-фтор-1-метилпиперидин-4-карбонилхлорид заменяли промежуточным соединением Ь6(1). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

- 38 017937

Пример М1. №(4-Этоксипиримидин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5Я)-2,4,5-триметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амин

Промежуточное соединение М1(1). 3-[(4-Этоксипиримидин-2-ил)амино]-6,6-диметил-4,6дигидропирроло [3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбонилхлорид.

К раствору гидрохлорида №(4-этоксипиримидин-2-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-амина (0,300 г, 1,09 ммоль) в СН₂С1₂ (15 мл) и диизопропилэтиламине (0,952 мл, 5,47 ммоль) при -78°С по каплям в течение 10 мин добавляли трифосген (0,227 г, 0,766 ммоль) в СН₂С1₂ (5 мл). Реакцию гасили Н₂О (10 мл), а затем смесь нагревали до 22°С и доводили до рН 8-9 добавлением №1НСО₃. Водный слой экстрагировали СН₂С1₂ (2x30 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (1x30 мл), сушили над Мд§О₄ и концентрировали с получением нужного продукта М1(1) в виде твердого вещества коричневого цвета (0,35 г, 95%).

Масс-спектр: вычислено для С1₄Н₁₈СШ₆О₂ (М+Н): 337. Найдено: 337.

Пример М11. №(4-Этоксипиримидин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5Я)-2,4,5-триметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амин.

К раствору соединения М1(1) (0,350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли гидрохлорид (2Я,58)1,2,5-триметилпиперазина (0,133 г, 1,04 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (0,905 мл, 5,20 ммоль). Раствор нагревали до 90°С в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Охлажденный раствор фильтровали для удаления нерастворившихся твердых веществ, а затем концентрировали и снова растворяли в ДМСО. После проведения препаративной ВЭЖХ получали нужный продукт М1 в виде твердого вещества белого цвета (0,030 г, 6,7%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример М2. №(4-Этоксипиримидин-2-ил)-5-{ [(28,5Я)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин1-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амин.

Соединение примера М2 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере М1. ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Пример Ν1. 5-{ [(28,5Я)-2,5-Диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1 ил]карбонил}-Ы-[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с] пиразол-3 -амин

1) НСКдиоксан

2) фосген

Промежуточное соединение Ν1(ί). трет-Бутил 3-{[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4ил]амино}-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилат.

К раствору трет-бутил 3-амино-6,6-диметил-4, 6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-карбоксилата (3,00 г, 11,6 ммоль) и 4-хлор-5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидина (2,06 г, 11,6 ммоль) в ДМСО (8 мл) добавляли дигидрофосфат калия (1,58 г, 2,3 ммоль), а затем Н₃РО₄ (0,29 г, 2,3 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню при 90°С и нагревали в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали в охлажденный льдом NаНСΟз (60 мл) и экстрагировали ΕΐΟΑс (2x30 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, а затем сушили (Мд§О₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенное твердое вещество растирали с ΕΐΟΑс и получали указанное в заголовке соединение Ν1(ί) в виде твердого вещества белого цвета (3,2 г, 70%).

Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-а₆): δ м.д. 1,44 (с, 9Н), 1,59 (с, 3Н), 1,61 (с, 3Н), 3,34 (с, 3Н), 4,29-4,44 (м, 2Н), 4,45-4,64 (м, 2Н), 8,32 (д, 1=3,20 Гц, 1Н), 10,25 (ушир.с, 1Н), 12,24 (ушир.с, 1Н).

Масс-спектр: вычислено для С₁₈Н₂₃ЕМ-О₃ (М+Н): 393. Найдено: 393.

- 39 017937

Промежуточное соединение Ν1(ίί). 5-трет-Бутил 1-этил 3-{[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4ил]амино}-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1,5-дикарбоксилат.

Раствор соединения N1(1) (2,90 г, 13,1 ммоль) в ТГФ (60 мл) и ^IΡΕΑ (2,39 г, 18,0 ммоль) охлаждали на ледяной бане, а затем по каплям добавляли этилхлорформиат (0,89 г, 8,1 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч, а затем реакцию гасили водой (50 мл) и смесь экстрагировали Εΐ0Αс (2x100 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором соли (50 мл), а затем сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ν1(ίί) в виде пены желтого цвета (3,3 г, 96%).

Масс-спектр: вычислено для 0ιΗ₂₉ΓΝ₆0₅ (М+Η): 465. Найдено: 465.

Промежуточное соединение Ν1(ίίί). 3-{[5-Фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]амино}-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(Ш)-карбонилхлорид.

К раствору соединения Ν1(ίί) (3,40 г, 7,3 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли ΗΟ (20 мл, 4 М в диоксане). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем концентрировали и сушили в вакууме. Гидрохлоридную соль этил 3-{[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4ил]амино}-6,6-диметил-5,6-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-1(4Η)-карбоксилата растворяли в СИ₂С1₂(150 мл). Затем добавляли ^IΡΕΑ (4,26 г, 5,1 ммоль) и реакционную смесь охлаждали на бане с сухим льдом/ацетоном. После этого по каплям добавляли трифосген (1,52 г, 32,9 ммоль) в растворе СИ₂С1₂(50 мл). Реакцию охлажденной смеси гасили добавлением воды (100 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры, а затем экстрагировали СИ₂С1₂ (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растирали с эфиром и получали указанное в заголовке соединение Ν1(ίίί) в виде твердого вещества белого цвета (1,55 г, 50%).

Масс-спектр: вычислено для 0-Η₂₀ΕΟΝ₆0₄ (М+Η): 427. Найдено: 427.

Пример Ν1. 5-{ [(28,5Κ)-2,5-Диметил-4-(тетрагидро-2Η-пиран-4-илметил)пиперазин-1 ил]карбонил}-А[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с] пиразол-3 -амин.

В герметично закрывающуюся пробирку добавляли соединение Ν1(ίίί) (420 мг, 0,98 ммоль) в растворе ТГФ (10 мл), а затем ^IΡΕΑ (445 мг, 3,4 ммоль) и (2К,58)-2,5-диметил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)пиперазин (209 мг, 0,98 ммоль). Реакционную смесь помещали на масляную баню при 85°С и нагревали в течение 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, а затем растворяли в МеОН (5 мл) и Е1^ (5 мл) и перемешивали еще 16 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали, а затем растворяли в ДХМ (10 мл) и Να№0₃ (нас.) (20 мл), после чего твердое вещество фильтровали, промывали СИ₂С1₂ (10 мл) и водой (10 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения Ν1 в виде твердого вещества белого цвета (245 мг, 47%). ЯМР-данные представлены ниже в таблице.

Примеры Ν2 и Ν3.

Соединения примеров Ν2 и Ν3 получали методами, аналогичными методам, описанным выше в примере Ν1, за исключением того, что вместо (2К,58)-2,5-диметил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4илметил)пиперазина использовали Ε5(χί) - изомеры А и В соответственно. Названия соединений и ЯМРданные представлены ниже в таблице.

В нижеследующей таблице также представлены кажущиеся значения Κι, структура, номенклатура и ЯМР-данные соединений других вариантов согласно изобретению. Если это не оговорено особо, соединения, представленные в таблице, были синтезированы из коммерчески доступных веществ или известных методов с использованием рутинных модификаций соединений вышеописанных примеров.

Хотя настоящее изобретение проиллюстрировано со ссылками на конкретные варианты его осуществления, однако для специалистов в данной области очевидно, что в настоящее изобретение могут быть внесены изменения и модификации путем рутинного экспериментирования и практического осуществления настоящего изобретения. Таким образом, настоящее изобретение не ограничивается приведенным выше описанием, а определяется только пунктами прилагаемой формулы изобретения и ее эквивалентами. Вышеуказанное подробное описание изобретения и примеры приводятся лишь для лучшего понимания настоящего изобретения.

- 40 017937

Пр. №	Κϊ прибл. (нМ)	Структура. Название ИЮПАК	'Н-ЯМР	МС (т/ζ)
ΑΙ	2,69	0 еще н₃ ,ыХ*сн₃ γ Н СПз _Η-ΝγΝ^Ν^0Η₃ И4-(6,6-диметип-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил} -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-№-этил-5-фторпиримцдин2,4-диамин	Ή-ЯМР (300 МГц, дмссм смесь ротамеров) 8 м.д, 0,93 (с, ЗН), 0,98-1,07 (м, 6Н), 1,08-1,20 (м, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,14-2,29 (м, 1Н), 2,52-2,64 (м, 2Н), 2,77-2,94 (м, 1Н), 3,23 (с, ЗН), 4,32-4,53 (м, 2Н), 6,49 (ушир.с, 0,6Н), 7,09 (ушир.с, 0,4Н), 7,67-8,11 (м, 1Н), 9,42 (ушир.с, 0,6Н), 10,14 (ушир.с, 0,4Н), 12,28 (ушир.с, 0,6Н), 12,44 (ушир.с, 0,4Н).	442
А2	8,75	,Ν-Υ*ΟΗ₃ 7 сн₃ ^{СНз н}'^нХУ'^СНзМ⁴-(6,6-диметил-5-^Р{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-5-фтор-№,№диметилпиримвдин-2,4-диамин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ί/ό смесь ротамеров) δ м.д. 0,92 (с, ЗН), 0,96-1,08 (м, 6Н), 1,55 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,11-2,24 (м, 1Н), 2,53-2,60 (м, 2Н), 2,71-2,84 (м, 1Н), 3,03 (с, 6Н), 3,16-3,28 (м, 1Н), 4,15-4,60 (м, 2Н), 7,84-8,13 (м, 1Н), 9,40 (ушир.с, 0,4Н), 9,88 (ушир.с, 0,6Н), 12,11 (ушир.с, 0,6Н), 12,36 (ушир.с, 0,4Н).	460
АЗ	17,9	.νΧΌη₃ γ Мл ^сн= _Η-^Νν^Νγ^Ν^^ рЛД №-(циклопропилметил)-К1⁴-(6,6диметил-5- {[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил)-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-5-фторпиримидин-2,4- диамин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМС'О-с/б) δ м.д. 0,18 (м, 2Н), 0,35-0,51 (м, 2Н), 0,93 (с, ЗН), 0,96-1,08 (и, 7Н), 1,56 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,13-2,25 (м, 1Н), 2,51-2,63 (м, ЗН), 2,84 (д, .7=11,9 Гц, 1Н), 3,00-3,19 (м, 2Н), 4,33-4,53 (м, 2Н), 6,35-7,53 (м, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 12,51 (ушир.с, 1Н).	486
А4	37,6	0 СН.СН, нгХад .И-Х-^СНз Υ н СНз ^сн’ ^ΗΎτ^Ν ^Λ°^ΗίАцетатная соль М⁴-(6.6-димети:1-5{[(28)-2,4,5,5тетрамети лпиперазин-1 ил]карбонил)-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-5-фтор-№изобутилпиримидин-2,4-диамина	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д,) δ м.д. 0,85-0,94 (м, 9Н), 1,02 (с, ЗН), 1,04 (д, У=6.4 Гц, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,62-1,69 (м, ЗН), 1,71-1,87 (м, 1Н), 1,90 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,13- 2,24 (м, 1Н), 2,52-2,62 (м, 2Н), 2,83 (м, 1Н), 2,92-3,15 (м, 2Н), 4,27-4,59 (м, 2Н), 7,03 (ушир.с, 1Н), 7,83-8,01 (м, 1Н), 10,05 (ушир.с, ΙΗ).	488
А5	3,95	О СНяСН, НзС -^Ν ^Ν мХ’оь γ н ^{СНз Η}Χι^Ν^ Н2-циклопропил-Н4-(6,6-диметил5-{[(28)-2,4,5,5тетраметил пиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3 ил)-5-фторпирим идин-2,4-диамин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф смесь ротамеров) δ м.д. 0,32-0,49 (м, 2Н), 0,54-0,75 (м, 2Н), 0,93 (с, ЗН), 0,97-1,12 (м, 6Н), 1,54 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,12-2,25 (м, 1Н), 2,53-2,68 (м, ЗН), 2,76-2,90 (м, 1Н), 3,20-3,32 (м, 1Н), 4,15-4,63 (м, 2Н), 6,81 (ушир.с, 0,ЗН), 7,37 (ушир.с, 0,7Н), 7,82-8,11 (м, 1Н), 9,47 (ушир.с, 0,ЗН), 10,26 (ушир.с, 0,7Н), 12,29 (ушир.с, 0,ЗН), 12,45 (ушир.с, 0,7Н).	472

- 41 017937

А6	10,8	£^сл 4X4 ^н*^{с н}'^мхУ'^сн’ N^-(6,6-дим етил-5-{ [(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-5-фтор-Гг-метилпиримидин2,4-диамин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-<4 смесь ротамеров) δ м.д. 0,93 (с, ЗН), 0,97-1,10 (м, 6Н), 1,54 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,13-2,26 (м, 1Н), 2,51-2,61 (м, 2Н), 2,64-2,93 (м,4Н), 3,16-3,32 (м, 1Н), 4,29-4,60 (м, 2Н), 6,55 (ушир.с, О,ЗН), 7,07 (ушир.с, 0,7Н), 7,76-8,12 (м, 1Н), 9,46 (ушир.с, О,ЗН), 10,15 (ушир.с, 0,7Н), 12,29 (ушир.с, О,ЗН), 12,43 (ушир.с, 0,7Н).	446
А7	3,81	£^сх£.н ^Нэ^С _Н.М.γ-ΝγΝ0Η, _рД^Н СИ, 1Ч⁴-(6,6-диметил-5-([(28)-2,4,5.5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-5-фтор-№изопропилпиримидин-2,4-диамин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-А, смесь ротамеров) δ м.д. 0,93 (с, ЗН), 1,00-1,03 (м, 6Н), 1,10-1,16 (м, 6Н), 1,54 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,14-2,26 (м, 1Н), 2,51-2,62 (м, 2Н), 2,78-2,95 (м, 1Н), 3,36-3,45 (м, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 4,28-4,60 (м, 2Н), 626 (ушир.с, О,ЗН), 7,05 (ушир.с, 0,7Н), 7,76-8,11 (м, 1Н), 9,42 (ушир.с, 0,ЗН), 10,19 (ушир.с, 0,7Н), 12,29 (ушир.с, О,ЗН), 12,50 (ушир.с, 0,7Н).	474
А8	3,39	£^сх£.н ^Н]С н-ЧЧ*'-'^сн-· М⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-ί ил]карбоиил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-1\-_ЭТилпири'лидии-2,4диамин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-А, смесь ротамеров) δ м.д. 0,93 (с, ЗН), 0,99-1,06 (м, 6Н), 1,08-1,18 (м, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 2,09 (с, ЗН), 2,13-2,24 (м, 1Н), 2,52- 2,58 (м, 2Н), 2,84 (м, 1Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,37-3,41 (м, 1Н), 4,30-4,55 (м, 2Н), 5,97 (с, 1Н), 6,31 (ушир.с, 0,4Н), 7,10 (ушир.с, 0,6Н), 7,677,98 (м, 1Н), 9,29 (ушир.с, 0,4Н), 9,84 (ушир.с, 0,6Н), 12,13 (ушир.с, 0,4Н), 12,47 (ушир.с, 0.6Н).	442
Μ	9,73	£60 .'--0^0 Н,С ,Ν N N 0Ν ^СНЗΝ⁴-(ΰ,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил)-1,4,5,6тетрагидропнрроло[3,4-е]пиразол3-ил)-М²,№-диметилпиримидин2,4-диамин	Ή-ямр (зоо МГц, дмсо-,4 смесь ротамеров) δ м.д. 0,93 (с, ЗН), 0,96-1,04 (м, 6Н), 1,56 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,12-2,23 (м, 1Н), 2,52-2,59 (м, 2Н), 2,80 (м, ΙΗ), 3,06 (с, 6Н), 3,18-3,29 (м, 1Н), 4,30-4,53 (м, 2Н), 5,97 (ушир.с, 0,5Н), 6,38 (ушир.с, 0,5Н), 7,788,03 (м, ΙΗ), 9,24 (ушир.с, 0,5Н), 9,65 (ушир.с, 0,5Н), 12,03-12,26 (м, 1Н).	442

- 42 017937

А10	1,01	ср- Ч Н.С 5-([(8У)-6,8-диметил-6,9диазаспиро[4,5]дек-9ил] карбонил} -ЛЦ5 -фтор-2метилпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6теграгидропирроло[3,4-с]пнразол3-амин	'Н-ЯМР (ДМСО-<4, 400 МГц) 6 м.д. 0,94-1,12 (5Н, м), 1,43 (ЗН, м), 1,57 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, с), 1,90 (ЗН, с), 2,09 (ЗН, с), 2,45 (ЗН, с), 2,66 (1Н. м), 2,81 (1Н, м), 4,60 (2Н, м), 8,22 (1Н, с), 10,10 (ΙΗ, с),	457
АН	<10	Г^СА ζ-к/ Ν ΥΝ Т н ( ΗΝ. .Н Ж^.Сн, / ДА У-(5 - {[(25,5^)-2,5-диметнл-4(тетрагидро-2Я-ппран-4илметил)пиперазин-1 ил]карбоннл} -6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-№-зтил-5-фторпиримидин2,4-ди амин	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-А.) 6 0,91-1,05 (м, 6Н), 1,05-1,28 (м, 6Н), 1,47-1,61 (м, 4Н), 1,61-1,78 (м, 5Н), 1,90 (с, ЗН), 2,43 (ушир.с, 2Н), 2,69-2,94 (м, 2Н), 3,01-3,16 (м, 2Н), 3,17-3,29 (м, ЗН), 3,74-3,93 (м, 2Н), 4,394,58 (м, 2Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 10,06 (ушир.с, 1Н), 12,29 (ушир.с, 1Н).	530
А12	<10	/^эСх^СН: у--/~^м Г^г1^н η₃ο,..0ν 0- ,Η-Χ-СНа Т Н У ХУ 1У*-(5 - {[(25,5Я)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2/7-пиран-4ил)пиперазин-1 -ил]карбонил}-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пнразол3-ил)-№-этил-5-фторпирвмидин2,4-диамин	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 0,92-1,06 (м, 6Н), 1,06-1,17 (м, ЗН), 1,37-1,50 (м, 1Н), 1,53 (ушир.с, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,61 (ушир.с, 1Н), 1,65 (с, ЗН), 2,03-2,23 (м, 1Н), 2,682,80 (м, 2Н), 2,80-2,99 (м, 2Н), 3,02-3,16 (м, 2Н), 3,16-3,31 (м, 6Н), 3,81-3,97 (м, 2Н), 4,38-4,55 (м, 1Н), 7,95 (д, 1=3,01 Гц, 1Н).	516
АА1	22,9	ч? КаС^ ΗΝ _СНэ _РАД 5-{[(25,5К)-4-этил-2,5диметилпиперазин-1 ил]карбонил}-^5-фтор-2метоксипиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиратол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ю 6 м.д. 0,98 (6Н, с), 1,58 (ЗН, с), 1,67 (ЗН, с), 1,90 (ЗН, с), 2,77 (2Н, ушир.м), 3,05 (2Н, ушир.м), 3,32 (8Н, с), 3,82 (ЗН, с), 4,59-4,73 (2Н, м), 8,13 (ΙΗ, с), 10,19 (1Н, с), 11,95 (1Н, с).	447

- 43 017937

АА2	18,9	/ /^сНг н,с·· ζ' У^сн. И~\ 7 ' Л^-7 н,с—' * 5-{[(25,5Я)-4-этил-2,5диметилпиперазин-1 1и1]карбопил;-Л’-(5-фтор-2метш1пиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а'б) δ м.д, 0,98 (ЗН, д, 4=4,04 Гц), 1,59 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, с), 1,91 (1Н, с), 2,38 (2Н, с), 2,47 (ЗН, с), 2,74 (1Н, с), 3,05 (2Н, с), 3,32 (18Н, с), 4,70 (2Н, с), 8,21 (1Н, с).	431
ААЗ	14,8	^йЧу _Н,С0 5-{[(25,5Я)-4-этил-2,5- д иметилпи ιгеразин-1 ил]карбонил} -;<-(5 -фтор-2,6диметилпиримидин-4-ил )-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пнразол3-амин	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-» δ м.д. 0,91-0,99 (ЮН, м), 1,58 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, с), 1,90 (ЗН, с), 1,93 (1Н, д, >10,86 Гц), 2,26-2,30 (ЗН, м), 2,31-2,40 (ЗН, м), 2,43 (ЗН, с), 2,662,78 (2Н, м), 3,04 (2Н, д, >8,34 Гц), 4,63-4,74 (2Н, м).	445
АА4	147	СН, и ^н,сЧ-а Н₃С р' 2(5),5(5)-{[диметил-4метил пиперазин-1-ил]карбонил}Л1-(5-фтор-2-метилпиримидин-4ил)-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ м.д. 1,09 (д, >8 Гц, ЗН), 1,33 (д, >8 Гц, ЗН), 1,72 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 2,21 (м, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 2,45 (м, 1Н), 2,57 (с, ЗН), 2,66-2,69 (м, 1Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 3,18-3,22 (м, 1Н), 3,86 (м, 1Н), 4,60 (д, >16 Гц, 1Н), 4,69 (д, > 16 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н).	417
АА5	29,1	ο0ν и-р, /—^/ Р О—' [3-(5-фтор-2-метил-пиримиднн-4иламино)-6,6-диметил-4,6дигидро-1 Н-пирроло[3,4с]пиразол-5-ил]-[4-(3-гидроксипропил)-2,5-диметил-пиперазин-1 ил]-метанон	'Н-ЯМР (400 МГц, СОчОО) δ м.д. 1,13 (д, >8 Гц, ЗН), 1,21 (д, >8 Гц, ЗН), 1,71 (с, ЗН), 1,79 (с, ЗН), 1,81 (м, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 2,56 (с, ЗН), 2,71 (м, 2Н), 2,76 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 3,19 (м, 1Н), 3,26 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 4,81 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н).	461

- 44 017937

Β1	5,09	СН,с сн ^ср-^ « _ΗΝ^Ν_τΝ_νΟΗ, н/ ^{Р Ν} Ацетатная соль №-этил-5-фтор- Ν⁴-(5·{[(28,5Κ)-4-(3- метоксипропил)-2,5диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-дим етил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)пир им идин-2,4-диамина	¹ Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю & м.д. 0,93-8,01 (м,6Н), 1,11 (т,>7,2 Гц, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,58-1,63 (м, 2Н), 1,65 (с, ЗН), 1,85-1,96 (м, 2Н), 2,13-2,26 (м, 1Н), 2,32-2,43 (м, 2Н), 2,60-2,72 (м, 1Н), 2,73-2,81 (м, 1Н), 2,98-3,14 (м, 2Н), 3,22-3,28 (м, 2Н), 3,29-3,37 (м, 4Н), 4,40-4,55 (м, 2Н), 6,94 (ушир.с, 1Н), 7,65-8,09 (м, 1Н), 10,09 (ушир.с, 1Н), 12,33 (ушир.с, 1Н).	504
Β2	24,5	ф_ас си н^М^сн, ρΛ^Ν М⁴-(6,6-диметил-5- {[(38,8а8>3метилгексагидропирроло[ 1,2а]пиразин-2( 1 Н)-ил]карбонил} 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-ил)-№-этил-5фторпиримидин-2,4-диамин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-1/, смесь ротамеров) 5 м.д. 1,02-1,16 (м, ЗН), 1,21 (м, ЗН), 1,30 (м, 1Н), 1,58 (м, 6Н), 1,67-1,89 (м, ЗН), 1,87-2,03 (м, 1Н), 2,11-2,27 (м, 1Н), 2,63-2,85 (м, 2Н), 2,85-3,00 (м, 1Н), 3,23 (м, 2Н), 3,30-3,44 (м, 2Н), 3,74-3,98 (м, 1Н), 4,20-4,56 (м, 2Н), 6,46 (ушир.с, 0,ЗН), 7,12 (ушир.с, 0.7Н), 7,77-8,11 (м, 1Н), 9,46 (ушир.с, 0,ЗН), 10,18 (ушир.с, 0,7Н), 12,28 (ушир.с, 0,ЗН), 12,42 (ушир.с, 0,7Н).	458
ВЗ	2,03	сн₃ ^Н1° рД^М А'⁴-(6.6-диметил-5 - ([(245 Я)-2,4,5триметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)-№-этил-5-фторпирим идин2,4-ди амин	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю 3 м.д. 0,93 (д, >5,65 Гц, ЗН), 0,97 (д, /=6,03 Гц, ЗН), 1,12 (т, >6,88 Гц, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,761,88 (м, 1Н), 2,00-2,10 (м, 1Н), 2,14 (с, ЗН), 2,24-2,38 (м, 1Н), 2,69 (д, >9,80 Гц, 1Н), 2,92-3,16 (и, 2Н), 3,18-3,31 (м, 2Н), 4,35-4,60 (м, 2Н), 7,09 (ушир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 10,24 (ушир.с, 1Н), 12,47 (ушир.с, 1Н).	446,4
В4	13,5	рДрМ №-этил-5-фтор-М-(5-{[(245й)-4(2-метоксиэтил )-2,5- диметил пиперазин-1 - ил]карбонил)-6,6-диметил-1,4,5,6тетра гидро пирроле [3,4-с]пир азол3 -ил )пиримидин-2,4-диамин	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) б м.д. 0,92-1,01 (м,6Н), 1,11 (т,>7,2 Гц, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН), 1,98-2,09 (и, 1Н), 2,29-2,48 (м, ЗН), 2,73-2,87 (м, 2Н), 2,97-3,05 (м, 1Н), 3,09 (д, >9,8 Гц, 1Н), 3,17-3,29 (м, 5Н), 3,40 (т, >5,9 Гц, 2Н), 4,394,57 (м, 2Н), 6,93 (ушир.с, 1Н), 7,95-8,01 (м, 1Н), 10,08 (ушир.с, 1Н), 12,18 (ушир.с, 1Н).	490,4

- 45 017937

В5	29,8	СН_ЭС СНз ΝγΝγΝ_νςΗ, ^р _РАх Л4-(5-{[(25,5К)-2,5-диметнл-4(3,3,3-трифторпропил)пиперазин- 1 -ил]карбонил)-б,6-диметил- 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-ил)-1Ч2-этил-5фторпирим идин-2,4-диамин	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф) 0,91-1,05 (м, 6Н), 1,06-1,18 (м, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,65 (с, ЗН) 1,89-2,04 (м, 1Н), 2,32-2,48 (м, 6Н), 2,74-2,90 (м, 2Н), 3,02-3,15 (м, 2Н), 3,16-3,28 (м, ЗН), 4,47 (с, 2Н), 7,85-8,00 (м, ΙΗ), 10,26 (ушир.с, 1Н).	528
В6	2,43	_он_эс сн₅ н,Х“О т Ν* 4-[(6,6-диметил-5-{ [(25,5К>2,4,5триметилпиперазин-1 ил] карбонил )-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ил)амино]пиримидин-2карбонитрил	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Д) 0,91-1,05 (м, ЗН), 1,14-1,29 (м, 6Н), 1,60 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,27-2,42 (м, 1Н), 2,64-2,78 (м, 1Н), 2,96-3,11 (м, 2Н), 3,16 (с, 1Н), 4,59-4,72 (м, 2Н), 6,96-7,00 (м, 1Н), 8,30-8,40 (м, 1Н).	410
В7	20,1	0 Н₅С СПз- н,с ΝγΝ 0 М-(5-фтор-2-морфолин-4илпирим идин-4-ил)-6,6-дим етил5-(((23,5К)-2,4,5триметнлпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1Н-ЯМР (300 МГц, дмсо-ю 0,89-1,02 (м, 6Н), 1,59 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,78-1,89 (м, ΙΗ), 1,95-2,08 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 2,23-2,36 (м, 1Н), 2,64-2,76 (м, 1Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 3,50-3,57 (м, 4Н), 3,57-3,68 (м, 4Н), 4,30-4,41 (м, 1Н), 4,42-4,52 (м, ЗН), 8,02 (с, 1Н), 9,76 (ушир.с, 1Н), 12,22 (ушир.с, 1Н).	488
С1	33,4	Х^СН’ ^Η,ε^Ν ν N м^_СН} ρΧρΝ №-этил-5-фтор-Ы⁴-{5-[(4-фтор-1 метилпиперидин-4-ил)карбонил]6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3 -ил } пиримидин-2,4-диамин	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Х) 5 м.д. 1,11 (м, ЗН), 1,66 (с, 6Н), 1,882,15 (м, 6Н), 2,17 (с, ЗН), 2,59-2,73 (м, 2Н), 3,12-3,29 (м, 2Н), 4,65-4,85 (м, 2Н), 6,22 (ушир.с, 0,2Н), 7,09 (ушир.с, 0,8Н), 7,97 (с, 1Н>, 9,57 (ушир.с, 0,2Н), 10,34 (ушир.с, 0,8Н), 12,35 (ушир.с, 0,2Н), 12,54 ушир.с, 0,8Н).	435

- 46 017937

ϋΐ	5,43	он₅с сн, _н Η^Ζ-Сгг ,ν^/όηΓΥ Н₅С ^м Υ Э^сн= _ρΛ^Ν Ч-(2-этил-5-фторпиримидин-4ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметил пиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (300 МГц, дмсоч смесь ротамеров) δ м.д. 0,90 (ушир.с, ЗН), 0,96 (ушир.с, ЗН), 1,06 (д, 7=6,2 Гц, ЗН), 1,22 (т, 7=7,5 Гц, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,13-2,25 (м, 1Н), 2,532,66 (м, 2Н), 2,66-2,78 (м, 2Н), 2,77-2,91 (м, 1Н), 3,37-3,51 (м, ΙΗ), 4,37-4,86 (м, 2Н), 8,11-8,43 (м, ΙΗ), 9,99 (ушир.с, 0,6Н), 10,20 (ушир.с, 0,4Н), 11,96 (ушир.с, 0,4Н), 12,40 (ушир.с, 0,6Н).	445
Е]	10,5	^^Сх“’,Н Н_ЧС* N Μ _Λ ^н 'ТГ- Ацетатная соль К-(2-этнл-5фторпиримидин-4-ил)-6,6диметил-5-{[(28,5 К)-2,4,5триметилпиперазин-1 и л] к арбонил )-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амина	'Н-ЯМР (300 МГц, дмсо-ю 6 м.д. 0,85-0,99 (м, 6Н), 1,20-1,31 (м, ЗН), 1,59 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,731,88 (м, 1Н), 1,90 (с, ЗН), 1,96-2,07 (м, 1Н), 2,10-2,18 (м, ЗН), 2,25-2,39 (м, 1Н), 2,64-2,82 (м, ЗН), 2,89-3,06 (м, ЗН), 4,53-4,91 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 10,15 (с, ΙΗ).	431
Е2	1,64	ОНзС СН_ЭН -СОТ / ^НХГ“,0 Л'-(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)5 -' [(25,5 Я)-4-(3 - метокси про пил )2,5-диметилпиперазин-1 ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4ч^,]пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОО & м.д. 0,86-0,92 (м, 1Н), 0,92-0,99 (м, 6Н), 1,18-1,30 (м, ЗН), 1,55-1,65 (м, 5Н), 1,68 (с, ЗН), 1,83-1,98 (м, 1Н), 2,10-2,26 (м, 1Н), 2,30-2,44 (м, 2Н), 2,62-2,83 (м, 4Н), 2,95-3,12 (м, 2Н), 3,19-3,25 (м, ЗН), 3,27-3,33 (м, 1Н), 4,47-4,98 (м, 2Н), 8,25 (с, 1Н), 10,06 (с, ΙΗ), 11,71-12,69 (м, 1Н).	489
ЕЗ	13,1	НС-ДЛ ОТ г н,с 1У-( 2-это кс и 11 и рим идин-4 -ил )-6,6диметил-5-([(25,5Я)-2,4,5триметил пиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО- Ю δ м.д. 0,96 (дд, >11,75, 5,94 Гц, 6Н), 1,31 (кв., 7=6,74 Гц, ЗН), 1,55-1,61 (м, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,88 (с, ЗН), 2,10-2,14 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 2,33 (т, 7=10,61 Гц, 1Н), 2,67-2,74 (м, 1Н), 2,95-3,04 (м, 2Н), 3,30 (с, 1Н), 3,35 (д, >5,05 Гц, 2Н), 4,25-4,36 (м, 2Н), 4,61-4,71 (м, 2Н), 8,03 (д, >5,56 Гц, 1Н).	429

- 47 017937

Е4	31,5	°Л^С _Х ^СН·- н-Лси, γ 'Ή χη- 5-(((28,5К)-2,5-диметил-4-(3,3,3трифторпропил (пиперазин-1 ил]карбонил}-М-(2-этил-5фторпирнмидин-4-ил)-6,6диметнл-1,4,5,6тетра гидроп ирроло[3,4 -с]пираз ол3-амин	1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-й) 0,93-1,04 (м, 6Н), 1,20-1,29 (м, ЗН), 1,59 (с, ЗН), 1,69 (с, ЗН), 1,91-2,02 (м, 1Н), 2,35-2,48 (м, ЗН), 2,70-2,78 (Μ, ΙΗ), 2,78-2,91 (м, 2Н), 2,99-3,12 (м, 1Н), 3,15-3,23 (м,4Н), 4,06-4,18 (м, 2Н), 4,64-4,79 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н).	513
Е5	<10	Т³°х^сн’ н₅с' СН₅ 2-((55)-4-( [3-[(2-этил-5фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметип-4,б-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1 Н)-и л] карбонил} -1,5диметилпиперазин-2-ил)этанол	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ м.д. 0,93 (д, ./=6.03 Гц, ЗН), 1,25 (т, 7=7,63 Гц, ЗН), 1,37-1,53 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,64-1,77 (м, 4Н), 1,801,90 (м, 2Н), 2,16 (с, ЗН), 2,36-2,47 (Μ, 1Н), 2,66-2,86 (м, ЗН), 2,93-3,14 (м, 2Н), 3,37-3,51 (м, 2Н), 4,58-4,87 (м, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 10,11 (с, 1Н), 12,41 (ушир.с, 1Н).	461
Γ1	39,9	он.с сн, „ '/Ια ^н’^с Η'^ΝγΎ^Η’ 5-[(4-фтор-1-метил пиперидин-4ил (карбонил ]-;У-(5-фтор-2метилпиримиднн-4-ил)-6,6днметил-1,4,5,6тетрагидропнрроло[3,4-<7]пиразол3-амин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) δ 1,67 (с, 6Н), 1,88 (с, ЗН), 1,96-1,98 (Μ, 2Н), 2,06-2,18 (м, 2Н), 2,43 (с, ЗН), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,17-3,19 (м, 4Н), 4,98-4,99 (м, 2Н), 8,19-8,21 (м, 1Н).	406
СП	25,4	рТ^зСХ^СНзн < \ Ι-Γ^Νν «.с* ^Η'^Νχν^+ У-(2-этнл-5-фторпиримидин-4-ил)5- [(4-фтор-1 -м етил пип ери ди н-4ил)карбопил]-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7,) δ 1,15-1,27 (м, ЗН), 1,68 (с, 6Н), 1,75 (с, 1Н), 1,87-2,01 (м, 2Н), 2,02-2,15 (м, ЗН), 2,18 (с, ЗН), 2,61-2,75 (м, 4Н), 3,16 (с, 2Н), 4,91-5,01 (м, 2Н), 8,22 (с, 1Н).	420
Η1	39,8	ан₃ссн_зн Η-^Νγ^Νγ^0Η3 У-(5-фтор-2-метилпиримидин-4ил)-6,6-диметил-5-([(35,8а5)-3метилгексагидропирроло[ 1,2а]пиразин-2( 1 Ярил (карбонил} 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с}пиразол-3-амин	¹ Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) о 1,11-1,23 (м, ЗН), 1,24-1,38 (м, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,66-1,82 (м, ЗН), 1,90 (с, ЗН), 1,91-2,00 (м, ΙΗ), 2,14-2,24 (м, ΙΗ), 2,44 (с, ЗН), 2,70-2,84 (м, 2Н), 2,86-3,00 (м, ΙΗ), 3,78-3,93 (м, 1Н), 4,42-4,55 (м, 1Н), 4,58-4,72 (м, 1Н), 8,16-8,22 (м, 1Н), 10,1 (ушир, 1Н).	429

- 48 017937

Н2	18,1	Т’^СХ0.Н 'о ^н’^с н-^м^у^сн> У-(5-фтор-2-метилппримидин-4ил)-6,6-диметвл-5-{[(25,5Я)-2,4,5тримегилпиперааин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропиррол о [3,4 -с] пиразол3-амин	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЧ) ΰ 0,89-0,99 (м, 6Н), 1,55 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,73-1,85 (м, 1Н), 1,89 (с, 1Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,25-2,39 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,632,76 (м, 1Н), 2,92-3,06 (м, 2Н), 4,63-4,78 (м, 2Н), 8,17-8,23 (м, 1Н), 10,21 (с, 1Н).	417
нз	7,21	УО/ № _Н1С>0_сн, Гр НдС Н р н,с У-(5-фтор-2-метилпиримидин-4ил)-6,6-диметил-5-{ [(25)-2.4,5,5тетраметил пиперазин-1 ил]карбонил )-1,4.5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-5₆) о м.д. 0,91 (ЗН, с), 0,95-1,02 (ЗН, м), 1,06 (ЗН, д, 7=6,06 Гц), 1,57 (2Н, с), 1,68 (2Н, с), 1,91 (ЗН, с), 2,09 (2Н, с). 2,20 (1Н, с), 2,45 (2Н, с), 2,61 (1Н, с), 2,81 (1Н, с), 3,33 (9Н, с), 4,60 (1Н, д, 7=7,58 Гц), 8,22 (1Н, с).
Н4	86	ΗΖ И .,<Ц Ν-Ν ^Ν\ 5 ^{н р} 0 ^Н»^С-^У сн₃ 5- {[(35)-3 -этил-4-метялпиперазин1 -ил]карбонил]-У-(5-фтор-2метилпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6- теграги дроп ирроло [3,4 -с] пир азол- 3-амин	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМССМ) δ м.д. 0,81 (т, 7=7,45 Гц, ЗН), 1,37 (дт, 7=14.46, 7,29 Гц, 1Н), 1,55 (тд, 7=7,14, 2,65 Гц, 1Н), 1,57-1,65 (м, 7Н), 1,86-1,94 (м, 1Н), 2,08-2,14 (м, ΙΗ), 2,16 (с, 4Н), 2,46 (с, ЗН), 2,662,74 (м, 1Н), 2,76-2,83 (м, 1Н), 3,21-3,28 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 8,20 (с, 1Н).	417
Н5	50,8	н,с Й-Ν <5 н,с<Т и ^Р°=( о ?~Н ^нз^С~' СН₃ 5-{[(3/?)-3-этил-4-метилпиперазинI -ил]карбонил)-ДЦ5-фтор-2метилпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6- тетраги дроп ирроло [ 3,4-с] пир азол- 3-амин	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМС0-<4) 5 м.д. 0,80 (т, 7=7,45 Гц, ЗН), 1,37 (дт, 7=14,40, 7,20 Гц, 1Н), 1,56 (дд, 7=14,15, 7,58 Гц, 1Н), 1,62 (с, 6Н), 1,87-1,93 (м, 4Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 2,16 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 2,54 (д, 7=10,36 Гц, 1Н), 2,71 (д, 7=11,37 Гц, 1Н), 3,25 (т, 7=14,02 Гц, 2Н), 3,33 (с, 4Н), 4,61 (с, 2Н), 8,21 (д, 7=3,28 Гц, 1Н).	417

- 49 017937

Н6	14,9	он₃с сн₃ Η₃Ο,..^Ν и· кАнз γ ( ΗΝ N СН₃ (Λ Ρ^^Ν '0 5-{ [(25(5^)-2,5-диметил-4(тетраги дро-2 Η-η ир ан-4илметил)пиперазин-1 ил]карбонил}-.'У-(5-фтор-2м етилпирим идин-4 -ил)-6,6 дим етил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-е]пиразол3-амин	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7,) 3 0,91-1,01 (м,6Н), 1,01-1,20 (м, ЗН), 1,50 (ушир.с, 1Н), 1,54-1,62 (м, 4Н), 1,68 (с, 6Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 2,46 (с, 4Н), 2,53-2,55 (м, 1Н), 2,762,90 (м, 1Н), 3,02-3,17 (м, 2Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,75-3,90 (м, 2Н), 4,62-4,78 (м, 2Н), 8,21 (д, 1=3,39 Гц, 1Н), 10,12 (ушир.с, 1Н), 12,19 (ушир.с, 1Н>.	501
Н7	22,0	ОН₃С СН_Эη₃ο..^ν и /Υ ΗΝ_ΝγΟΗ₃ Ο-Ζ _ΡΑ^Ν 5-{[(28,5К)-2,5-диметил-4(тетраги дро-2 Н-п иран-4ил (пиперазин-1 -ил]карбопил)-М(5-фтор-2-метил1тиримадин-4-ил)6,6-диметил-1,4,5,6тетраги дроп ирроло [ 3,4-с] пиразол3-амин	'н-ямр (зоо МГц, дмео-сД) а 0,92-1,10 (м, 6Н), 1,13-1,25 (м, 1Н), 1,50-1,62 (м, 4Н), 1,68 (с, ЗН), 2,09 (ушир.с, 2Н), 2,47 (ушир.с, ЗН), 2,53-2,57 (м, 2Н), 2,65-2,95 (м, 4Н), 3,00-3,17 (м, 4Н), 3,80-3,96 (м, 2Н), 4,63-4,77 (м, 2Н), 8,20 (уширс, 1Н), 10,12 (ушир.с, 1Н).	487
Н8	157	Т’^сх^сн’ ν-Χό«₃ у А χτ 4-[((2Я,55)-4-{[3-[(5-фтор-2м етил п ир им идин -4-ил)ам ино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1Я)-ил]карбонил}-2,5диметилпиперазин-1 ил)метил]тетрагидро-2//-пиран-4ол	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) 6 м.д. 0,95 (д, ./-5,27 Гц, ЗН), 1,00 (д, >6,03 Гн, ЗН), 1,23-1,45 (м, 2Н), 1.49- 1,64 (м, 5Н), 1,68 (с, ЗН), 2,012,17 (м, 2Н), 2,32-2,61 (м, 6Н), 2,94-3,18 (м, 2Н), 3,19-3,28 (м, 1Н), 3.49- 3,69 (м, 4Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 4,67 (с, 2Н), 8,21 (д, 7=3,58 Гц, 1Н>, 10,15 (с, ΙΗ), 12,20 (ушир.с, 1Н).	517
Н9	58,2	н ф₃с сн₃ νΜ ир ^ΝγΝ_γΟΗ, 2-((55)-4-{[3-[(5-фтор-2метилп иримидии-4-ил )амино]-6,6 диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5( 1 Я)-ил]карбонил )-1,5диметилпиперазин-2-ил)этанол	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Л.) б м.д. 0,93 (д, .7=6,03 Гц, ЗН), 1,351,50 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,64-1,76 (м, 4Н), 1,78-1,96 (м, 2Н), 2,14 (с, ЗН), 2,35-2,47 (м, 1Н), 2,41-2,49 (м, ЗН), 2,71 (дд, 7=11,11,2,26 Гц, 1Н), 2,92-3,02 (м, 1Н), 3,03-3,11 (м, 1Н), 3,36-3,49 (м, 2Н), 4,56-4,85 (м, 2Н), 8,21 (с, 1Н), 10,16 (ушир.с, 1Н).	447

- 50 017937 ню

180

1,73

3,67

21,2

59,9

2-((55)-4-{[3-[(5-фтор-2метилпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидро1шрроло[3,4е]пиразол-5( 1 Я)-ил]карбонил}-1,5диметилштеразин-2-ил)этанол

Л-(5-фтор-2-пропилпиримидин-4ил )-6,6-диметил-5-{[(28)~2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин 'н-ямр (зоо мгц, дмсо-7д е М.Д. 1,16 (д, >6,40 Гц, ЗН), 1,381,53 (м, Ш), 1,59 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,68-1,83 (м, 1Н), 1,93-2,04 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 2,18-2,29 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,742,91 (м, 1Н), 2,99-3,14 (м, >12,53, 2,17 Гц, 1Н), 3,37-3,50 (м, 2Н), 3,61-3,81 (м, 1Н), 4,36-4,80 (м, 2Н), 8,21 (д, 7=3,77 Гц, 1Н), 10,09 (с, НЩ----------------Ή-ЯМР (300 МГц, ДМССЫ) & 0,90 (с, ЗН), 0,93-0,94 (м, 2Н), 0,97 (с, ЗН), 1,05-1,07 (м, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,73-1,78 (м, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,54-2,63 (м, ЗН), 2,65-2,72 (м, 2Н), 2,74-2,90 (м, 2Н), 4,53-4,66 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 10,06 (с, 1Н).

447

459

Ν-(5-φτορ-2-Η3θпропилпиримидин-4-ил)-6,6дим етил-5-{[(25)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1нл] карбонил} -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин

г

5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4ил)карбонил]-У-(3-фтор-6метилпиридин-2-ил )-6,6-диметил1,4,5, б-тетрагидропиррол о[3,4с]пиразол-3-амин

5-[(4-фтор-1 -метшшиперидин-4ил)карбонил]-6,6-диметил-Л^,-(бметилпиридин-2-ил)-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин 'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) 6 1,03-1,05 (м, ЗН), 1,21-1,22 (м, ЗН), 1,23-1,24 (м, 6Н), 1,27-1,28 (м, ЗН), 1,32-1,34 (м, ЗН), 1,58-1,62 (м, ЗН), 1,69-1,70 (м, ЗН), 2,63-2,75 (м, 4Н), 2,98-3,03 (м, 1Н), 3,17-3,18 (м, 2Н), 4,49-4,53 (м, 1Н), 4,69-4,81 (м, 1Н), 8,28-8,32 (м, 1Н), 10,10 (с, 1Н)

Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆): & м.д, 1,23 (с, ЗН), 1,66 (с, 6Н), 1,922,18 (м, 6Н), 2,20 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,64-2,76 (м, 2Н), 4,95 (д, 7=4,03 Гц, 2Н), 6,61 (д, 7=6,55 Гц, 1Н), 7,34-7,47 (м, IН), 9,31 (ушир, 1Н), 11,65 (ушир, 1Н).

'Н-ЯМР (МЕОО, 400 МГц): 5 м.д.

1,77 (6Н, с), 2,11-2,21 (2Н, м), 2,252,42 (2Н, м), 2,44 (ЗН, с), 2,52 (ЗН, с), 2,62-2,73 (м, 2Н), 3,03-3,08 (2Н, м), 4,99 (2Н, д, 7=4,5 Гц), 6,6 (1Н, д, 7=8,3 Гц), 6,67 (1Н, д, >7,3 Гц), 7,42-7,51 (1Н, м).

459

405

387

- 51 017937

дз	2,63	я/ ' >(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)6,6-диметил-5-{[(25,5А’)-2.4,5триметилпиперазин-1 ил] карбонил )-1,4,5,6тетрагидропирроло [ 3,4-с ]пир азол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-А): δ м д. 0,90-0,97 (м, 6Н), 1,57 (с, ЗН), I, 66 (с, ЗН), 1,80 (т, 1=10,70 Гц, 1Н), 1,96-2,08 (м, 1Н), 2,13 (с, ЗН), 2,28-2,36 (м, 1Н), 2,40 (с, ЗН), 2,652,75 (м, 1Н), 2,92-3,06 (м, 2Н), 4,61-4,78 (м, 2Н), 6,58-6,70 (м, 1Н), 7,33-7,49 (м, 1Н), 9,36 (ушир, 1Н), II, 83 (ущир, 1Н).	416
И	8,64	5-{[(35,8а5)-3,8а- диметилгексагидропирроло[1,2- а] пиразин-2( 1 Н)-ил]карбонил} -Ν(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-70: δ м.д. 0,86 (¢, ЗН), 1,07 (д, 7=6,55 Гц, ЗН), 1,39-1,51 (м, 2Н), 1,53 (с, ЗН), 1,60-1,76 (м, 5Н), 2,33-2,45 (м, 4Н), 2,57-2,69 (м, 2Н), 2,71-2,78 (м, 1Н), 3,02-3,14 (м, 2Н), 3,80-3,90 (м, 1Н>, 4,40 (Д, >12,59 Гц, 1Н), 4,68 (д, >12,59 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 7=8,06, 2,52 Гц, ΙΗ), 7,40 (дд, >11,33, 8,06 Гц, 1Н), 9,27 (ушир, 1Н), 11,85 (ушир, 1Н).
15	6,43	сСк, У-(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)6,6-диметил-5-{[(35,8а5)-3метилгексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1 Щ-ил] карбон ил} 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-амин	‘Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7,) δ м.д. 1,19 (д, 7=6,80 Гц, ЗН), 1,221,35 (м, 1Н), 1,53-1,84 (м, НН), 2,19 (дд, 7=10,32, 3,53 Гц, 1Н), 2,57-2,82 (м, ЗН), 2,88-2,96 (м, 1Н), 3,79-3,90 (м, 7=6,55 Гц, 1Н), 4,46 (д, 7=12,84 Гц, 1Н), 4,63 (д, 7=12,84 Гц, ΙΗ), 6,61 (да, 7=8,31, 2,64 Гц, 1Н), 7,40 (да, 7= 10,83, 8,31 Гц, 1Н), 9,25 (ушир, 1Н), 11,73 (ушир, 1Н).	428
Д6	1,П	νοο* н.с / >(3 -фтор-6-метилпиридин-2-ил)6,6-дим етил-5-{[(25)-2,4,5,5тетраметил пиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол3-амин	’Н-ЯМР (400 МГц, Д.МСО-7.) 6 м.д. 0,90 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 1,05 (д, 7=6,29 Гц, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,15-2,25 (м, ΙΗ), 2,37 (с, ЗН), 2,53-2,62 (м, 2Н), 2,74-2,84 (м, IН), 3,36-3,45 (м, 1Н), 4,51-4,66 (м, 2Н), 6,62 (дд, 7=7,81, 2,27 Гц, ΙΗ), 7,41 (дд, 7=10,95, 7,81 Гц, 1Н), 9,30 (ушир, 1Н), 11,86 (ушир, 1Н).	430
17	111	СН_{3 н}уАА%>· СН» 5-{[(35,8а5)-3,8адиметилгексагидропирроло) 1,2а]пиразин-2(1//)-ил]карбонил}-6,6диметил-А-(6-метилпиридин-2-ил)- 1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-амин	’Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ м.д. 1,12-1,22 (м, 6Н), 1,62-1,85 (м, 8Н), 1,86-1,99 (м, 2Н), 2,48 (с, ЗН), 2,53-2,66 (м, 1Н), 2,70-2,82 (м, 1Н), 3,02-3,12 (м, 1Н), 3,13-3,31 (м, ЗН), 3,97-4,10 (м, 1Н), 4,37 (д, >12,09 Гц, 1Н), 4,53 (д, 7=12,09 Гц, 1Н), 6,58 (д, 7=8,31 Гц, 1Н), 6,67 (д, 7=7,30 Гц, 1Н), 7,44-7,48 (м, 1Н).	424

- 52 017937

18	32	Н_ЗС0Д н₃<>О, η₃ο^ν сиз 6,6-дим етил-ЛГ-(6-меггилпиридин2-ил)-5-[[(25,5Л)-2,4,5триметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетраги дроп ирроло [3,4-с] пиразол3-амин	^!Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ύ!) й м.д. 1,04 (д, 6=6,04 Гц, ЗН), 1,08 (д, >6,29 Гц, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 1,81 (с, ЗН), 2,19-2,34 (м, 4Н), 2,49 (с, ЗН), 2,60-2,71 (м, 1Н), 2,81 (дд, 6=11,46, 2,90 Гц, 1Н), 2,91-2,99 (м, 2Н), 3,22-3,31 (м, 1Н), 4,48 (д, >13,09 Гц, 1Н), 4,63 (д, 6=13,09 Гц, 1Н), 6,53 (д, 6=8,31 Гц, 1Н), 6,69 (д, >7,55 Гц, 1Н), 7,46 (т, >7,81 Гц, 1Н).	398
19	2,1	н,с ³ О й.» А н_эс-<Т ^{н р}°=< сн_э£5 η,ο-τΉ сн₃сн_э А'-[5-фтор-2(метокснметил)пиримидия-4-ил]- 6,6-диметил-5-{ [(25)-2,4,5,5тетраметил пиперазин-1 ил]карбонил )-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-6₆) δ м д. 0,90 (с, ЗН), 0,93-1,00 (м, ЗН), 1,07 (д, >6,32 Гц, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,88 (с, ЗН), 2,052,10 (м, ЗН), 2,19 (дд, >11,62, 6,32 Гц, 1Н), 2,54-2,62 (м, 2Н), 2,83 (д, >12,13 Гц, 1Н), 3,41 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 4,53-4,65 (м, 2Н), 8,31 (с, 1Н).	461
ЛО	<10	онАснь ^н=^с'<1 Д хр· 5-( [(25,55)-2,ί-πΐίΜίΤΜπ-ΙΙτβτρβπι.ιρο-ΐΗ-πιιραΗ-Τилметил)пиперазин-1ил]карбонил)->(2-этил-5фторпиримидии-4-ил )-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО->) δ 0,89-1,02 (м, 6Н), 1,24 (т, >7,63 Гц, ЗН), 1,46-1,61 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,61-1,69 (м, 5Н), 1,71 (с, ЗН), 1,78-1,94 (м, 2Н), 1,86 (ушир.с, 1Н), 2,67-2,79 (м, ЗН), 2,79-2,89 (м, 1Н), 2,99-3,13 (м, 2Н), 3,05 (ушир.с, 1Н), 3,74-3,89 (м, 2Н), 3,82 (ушир.с, 1Н), 4,59-4,84 (м, 2Н), 8,20 (ушир.с, 1Н).	515
Л 1	<10	он_эс сн₃•Х/умн т 0 ^н'Чд-°·^ 5-{[(23,5К)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперазин-1 -п.т]карбонил)-К(4-метоксипиримидин-2-ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с] пиразол3-амин	1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ю δ 0,92-1,04 (м, 6Н), 1,34-1,42 (м, 1Н), 1,45-1,53 (м, 2Н), 1,53-1,60 (м, 5Н), 1,64 (с, ЗН), 2,07-2,16 (м, 1Н), 2,702,78 (м, 2Н), 2,78-2,88 (м, 1Н), 3,04-3,13 (м, 2Н), 3,16 (с, ЗН), 3,833,93 (м, 5Н), 4,06-4,15 (м, 1Н), 4,43-4,60 (м, 2Н), 6,31 (ушир.с, 1Н), 8,16 (ушир.с, 1Н).	485

- 53 017937

Л2	<10	ОН₃С 0¾ ^Н=^С'<Л М-У’СНз т θ нмуусн, 5-{[(25,5Л)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пиперазин-1 -ил]карбонил} -6,6димет1п-У-(4-метилпиримпдип-2ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-амин	1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7,7 6 0,95-1,01 (м, 6Н), 1,32-1,43 (м, 1Н), 1,52-1,60 (м, 6Н), 1,65 (с, ЗН), 2,052,15 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 2,69-2,78 (м, 2Н), 2,80-2,90 (м, 1Н), 3,02-3,12 (м, ЗН), 3,14-3,19 (м, 4Н), 3,83-3,91 (м, 2Н), 4,04-4,15 (м, 1Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 6,72 (ушир.с, ΙΗ), 8,26 (ушир.с, IН).	469
113	<10	ОИ^ СНэ Х~О-А· е, о ту- 5-{ [(25,5Я)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2Я-пиран-4ил)пиперазин-1 -ил]карбонил) -6,6димсг1ы-Л''-\|4(трифторметил)пиримидин-2-ил]1,4,5,6-тетрагцдропирроло[3,4с]пиразол-3-амин	’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ю δ 0,91-1,14 (м, 7Н), 1,52-1,63 (м, 6Н), 1,64-1,75 (м, 5Н), 2,04-2,28 (м, 1Н), 2,70-2,90 (м, 2Н). 2,99-3,20 (м, ЗН), 3,81-3,97 (м, ЗН), 4,60 (ушир.с, 2Н), 7,24 (ушир.с, 1Н), 8,75 (ушир.с, 1Н), 10,49 (ушир.с, 1 Н>, 12,35 (ушир.с, 1Н).	523
114	19,2	кс о, ¹ )С-м /^-\ _Ν=>°'0Η, Н,с.< У-сн, =4 Я^-7 ЬУ ь 5-(((25,5Я)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2Я-пиран-4илметил)пиперазин-1 ил]карбонил}-Х-(4метокси пиримидин-2 -ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Тд 6 м.д. 0,95 (д, 7=5,84 Гц, ЗН), 1,00 (д, 7=6,03 Гц, ЗН), 1,05-1,26 (м, 2Н), 1,49-1,73 (м, ЮН), 1,83-1,98 (м, 2Н), 2,31-2,45 (м, 2Н), 2,81 (д, 7=8,67 Гц, 1Н), 3,00-3,21 (м, 4Н), 3,82 (дд, 7=9,61, 1,70 Гц, 2Н), 3,88 (с, ЗН), 4,51 (с, 2Н), 6,30 (д, 7=5,46 Гц, !Н), 8,15 (д, 7=5,65 Гц, 1Н), 9,86 (ушир.с, 1Н).	499
Л5	<10	I Λ СН-1 _СН Н,С ( У-СН, Ν-Ζ л-⁷ О 5-{[(2£,5/г)-2,5-диметил-4(тетрагидро-27/-пиран-4илметнл)пиперазин-1 ил]карбонил}-6,6-диметил-,У-(4метилп иримидин-2-ил )-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Э 5 м.д. 0,95 (д, 7-5,46 Гц, ЗН), 0,99 (д, 7=5,84 Гц, ЗН), 1,04-1,19 (и, 2Н), I, 46-1,73 (м, ЮН), 1,80-1,95 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,39-2,47 (м, 2Н), 2,76-2,87 (м, 1Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 3,19-3,30 (м, 2Н), 3,82 (д, 7=8,67 Гц, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 9,88 (ушир.с, 1Н), II, 90 (ушир.с, 7=1,51 Гц, 1Н).	483

- 54 017937

Л6	11,1	г ч о ^сн’ У-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)5-{[(25,5Я)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2Л-пиран-4илметил)пиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амнн	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-,/,) δ м.д. 0,94 (д, .7=5,84 Гц, ЗН), 0,98 (д, 7=6,03 Гц, ЗН), 1,01-1,22 (м, 2Н), 1,44-1,75 (м, ЮН), 1,78-1,90 (м, 2Н), 2,30 (с, 6Н), 2,37-2,46 (м, 2Н), 2,82 (д, 7=10,74 Гц, 1Н), 2,99-3,13 (м, 2Н), 3,18-3,30 (м, 2Н), 3,82 (д, 7-7,54 Гц, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 9,68 (ушир.с, 1Н), 11,90 (ушир.с, !Н). Элементный анализ: вычислено для Ο₂₆Η_ωΝ₈Ο₂·1,47Η₂Ο·0,66 СН.СООН: С 58,31 ,Н 8,16, N 19,91	497
κι	1,12	_он>с Р^н> □ Хирильный Аи ' у о__,СН, Ы-(2-это кси-5 -фторпирим идин-4ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5триметилпиперазин-1 ил]карбонил) -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (ДМСОА 400 МГц): δ м.д. 0,95 (5Н, дд, 7= 11,49, 6,19 Гц), 1,31 (2Н, Τ, 7=7,07 Гц), 1,58 (2Н, с), 1,68 (2Н, с), 1,82-1,88 (1Н, м), 1,90 (2Н, с), 2,08-2,13 (1Н, м), 2,15 (2Н, с), 2,30-2,37 (1Н, м), 2,66-2,73 (1Н, м), 2,95-3,03 (2Н, м), 3,34 (7Н, с), 4,23-4,33 (2Н, м), 4,59-4,69 (1Н, м), 8,12 (1Н,д, 7=2,53 Гц).	447
К2	2,11	Хяраяьаый *..... ^г У-(2-этокси-5-фторпиримидин-4нл)-6,6-дим етил-5- {[4-этил(2£,5Я)2,5-диметилпиперазин-1 ил]карбонил] -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-7₆) δ м.д. 0,94-0,98 (м, 9Н), 1.28 (т, 7=8 Н), 1,57 (с, ЗН), 1,66 (с, ЗН), 1,95 (т, 7=8, ΙΗ), 2,28-2,32 (м, ΙΗ), 2,372,41 (м, 2Н), 2,67-2,77 (м, 2Н), 3,01-3,08 (м, 2Н), 4,2М,29 (м, 2Н), 4,61 (ушир, 2Н), 8,1 (м, 1Н), 10,1 (ушир, 1Н), 12,40 (ушир, 1Н).	461
КЗ	0,912	Р¹’ н У%Х< -=< ф· 1У-(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)-6,6-диметил-5 - {[(25)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с] пиразол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-άί) δ м.д. 0,92 (ЗН, с), 0,99 (ЗН, с), 1,05 (ЗН, д, >6,32 Гц), 1,30 (ЗН, т, 1=7,07 Гц), 1,57 (ЗН, с), 1,67 (ЗН, с), 1,89 (1,4Н, с), 2,09 (ЗН, с), 2,19 (1Н, дд, 4=11,49, 6,69 Гц), 2,57 (2Н, д, 1=12,13 Гц), 2,81 (1Н, д, 1=11,87 Гц), 3,31 (24Н, с), 4,24 (2Н, кв, 4=6,99 Гц), 4,59 (2Н, м), 8,10 (1Н, с)·	461
К4	3,33	АА' АСА Нр-О “γΝ-γΟ,,ΛΗ, /Х'-(2-этокс11-5-фторпир\|1М1щип-4ил)-5-{ [(25,57?)-4-(2 -метоксиэтил)- 2,5 -диметилпиперазин-1 ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин		491,4

- 55 017937

К5	0,683	сн.с сн, 'τάή' ί о н,с У-(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)-5-{[(25,5Л)-4-(3метоксипропил )-2,5диметилпиперазин-1 ил]карбонил)-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) й м.д. 0,95 (д, >5,09 Гц, ЗН), 0,98 (д, >6,22 Гц, ЗН), 1,29 (т, >6,97 Гц, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 1,59-1,64 (м, 2Н), 1,67 (с, ЗН), 1,88-2,01 (м, 1Н), 2,112,26 (м, 1Н), 2,43 (д, >6,59 Гц, 2Н), 2,58-2,73 (м, 1Н), 2,73-2,84 (м, 1Н), 2,98-3,16 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,29-3,36 (м, 2Н), 4,16-4,35 (м, 2Н), 4,53-4,73 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 10,09 (ушир.с, 1Н), 12,36 (ушир.с, 1Н).	505,4
Кб	0,376	/ Χί°Ά .0 н,с 1У-[5 -фтор-2-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил]5-{[(25,5 Я)-4-(3 -метокеипропил)- 2,5 -диметилпиперазин-1 ил]карбонил}-6,6-дим етил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4) δ м.д. 0,91 (д, >5,46 Гц, ЗН), 0,97 (д, >6,03 Гц, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 1,601,65 (м, 2Н), 1,68 (с, ЗН), 1,88-2,02 (и, 1Н), 2,09-2,27 (м, 1Н), 2,32-2,46 (м, 2Н), 2,57-2,78 (м, 2Н), 2,96-3,16 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН), 3,29-3,39 (м, 2Н), 4,45-4,68 (м, 2Н), 4,78-5,06 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 10,32 (ушир.с, 1Н), 12,49 (ушир.с, 1Н).	559,4
К7	0,165	Т>°х^сн' ΊΧΒ?· 5 У-[5-фтор-2-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил]6,6-днметил-5 - {[(25,5 Я)-2,4,5триметилпиперазин-1 ил] карбонил) -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-4;) δ мл. 0,89-0,96 (м, 6Н), 1,58 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,79-1,92 (м, 1Н), 1,982,09 (м, 1Н), 2,12 (с, ЗН), 2,24-2,39 (м, 1Н), 2,60-2,70 (м, 1Н), 2,90-3,05 (м, 2Н), 4,49-4,74 (м, 2Н), 4,79-5,06 (м, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 10,31 (ушир.с, 1Н), 12,47 (ушир.с, 1Н).	501,4
К8	0,181	- Ύ-[5-φτορ-2-(2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил]6,6-дим етил-5-{ [(25)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил ] карбонил} -1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7,) й м.д. 0,88 (с, ЗН), 0,95 (с, ЗН), 1,03 (д, 7=6,2 Гц, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН), 2,12-2,24 (м, 1Н), 2,50-2,62 (м, 2Н), 2,82 (д, 7=11,7 Гц, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 4,47-4,66 (м, 2Н), 4,78-5,01 (м, 2Н), 8,16 (ушир.с, 1Н), 10,34 (ушир.с, 1Н), 12,49 (ушир.с, 1Н).	515,4

- 56 017937

К9	12,8	оН₃ссн, ^н=^с1%ч Ά^{ν И}=^С ΧγΝ N Н₃С° Ν-(5-φτορ~2-(3метоксипропокси)пиримидин-4ил]-6,6-диметил-5- {[(25)-2,4,5,5 тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю 0,91 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 1,01-1,11 (м, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,911,98 (м. 2Н), 2,08 (с, ЗН), 2,15-2,24 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, ЗН), 2,76-2,86 (м, 1Н), 3,16 (с, 1Н), 3,22 (с, ЗН), 3,40-3,49 (м, ЗН), 4,18-4,32 (м, 2Н), 4,52-4,66 (м, 2Н), 8,08-8,19 (м, 1Н).	505
К10	28,4	он_эссн₃ н-Х»сн₃'+ Н,С Ο_νΝ N г н₅с° 6,6-диметил-5-{ [(25,5 К>2,4,5триметилпиперазин-1 ил]карбо нил )-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЦ) 0,91-1,04 (м, 6Н), 1,58 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,92-1,99 (м, 2Н), 2,03-2,13 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,27-2,40 (м, 1Н), 2,65-2,76 (м, 1Н), 2,93-3,07 (м, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,39-3,49 (м, 4Н), 4,18434 (м, 2Н), 4,54-4,69 (м, 2Н), 8,12 (д, 1Н), 10,14 (с, 1Н).	491
КП	2,7	о ^НА ,^СН1 Аг” хХ Ν-[5-φτορ-2-(2метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]6,6-димстил-5-{[(25)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 ил]карбонил )-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОЦ) 0,91 (с, ЗН), 0,98 (с, ЗН), 1,02-1,09 (м, ЗН), 1,57 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН), 2,16-2,28 (м, 1Н), 2,53-2,60 (м, 2Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 3,16 (с, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,57-3,70 (м, 2Н), 4,11 (с, 1Н), 4,27-4,38 (м, 2Н), 4,504,65 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н).	491
ΚΙ2	15,2	0 ^н:^с, СИ, к х_ А N %—N ^СЧУ ^му^м _ох^н= Ν-[5-φτορ-2-(2метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]6,6-диметил-5-{[(28,5К)-2,4,5триметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО4) 0,92-1,04 (м, 6Н), 1,58 (с, ЗН), 1,68 (с, ЗН), 1,82-1,90 (м, 2Н), 2,04-2,13 (м. 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,29-2,40 (м, 1Н), 2,65-2,75 (м, 1Н), 2,94-3,06 (м, 2Н), 3,27 (с, ЗН), 3,55-3,68 (м, 2Н), 4,27-4,41 (и, 2Н), 4,53-4,67 (м, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 10,16 (с, 1Н).	477

- 57 017937

К13	26,5	СИ. оУу й о-А н-ЧОТ _Β_ρ_Ηн,с ΐ 2(8),5(8)-{[диметил-4метилпиперазин-1 -ил] карбонил} >(5-фтор-2-этоксипиримидин-4ил)-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ м.д. 1,18 (ушир, ЗН), 1,38 (т, 7=8 Гц, ЗН), 1,43 (ушир, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 2,36 (ушир, ЗН), 2,57 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н>, 3,00 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 3,88 (м, Ш), 4,34 (кв, 3=8 Гц, 2Н), 4,63 (д, 7=16 Гц, 1Н), 4,69 (д, 7-16 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,41 (ушир, 1Н).	447
К14	71,7	си, ОТОТ сР ОТ Р [3-(2-этокси-5-фтор-пиримидин4ил-амино)-6,6-димегил-4,6дигидро-1Н-пирроло[3,4с]пиразол-5-ил]-(К)-гексагидропирроло[ 1,2-а]пиразин-2-илметанон	‘Н-ЯМР (400 МГц. ацетонигрил7₃) б м.д. 1,28 (т, 7=8 Гц, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 1,61 (с, ЗН), 1,65 (м, ЗН), 1,92 (м, 1Н), 2,03 (м, ΙΗ), 2,14 (м, 1Н), 2,43 (м, 1Н), 2,76 (м, 1Н), 2,90 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н). 3,40 (м, 2Н), 3,52 (и, 1Н), 4,23 (кв, 7=8 Гц, 2Н), 4,51 (д, Ί=Ι2 Гц, 1Н), 4,61 (д, 3=12 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 12,25 (ушир, 1Н).	445
К15	11,2	_н \ ОТОТ ~\н> 5-{[(35,8а?)-3,8аднметилгексагидропирроло[ 1,2,7] пиразин-2 (1 /7)-ил] карбонил} - V(2-этокси-5 -фторпирим идин-4-ил)6,6-диметил-1,4,5,6тетраги дро пир роло [3,4-с] пир азол3-амин	'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-7) δ м,д. 1,15-1,25 (м, 6Н), 1,42 (т, 7 7.05 Гц, ЗН), 1,63-1,87 (м, 8Н), 1,88-1,99 (м, 2Н), 2,55-2,66 (м, 1Н>, 2,69-2,79 (м, 1Н), 3,08-3,39 (м, 4Н), 4,05-4,18 (м, 1Н), 4,37 (кв„ 7=7,05 Гц, 2Н), 4,53 (д, 7=12,84 Гц, 1Н), 4,78 (д, 7=12,84 Гц, 1Н), 8,00 (д, 7=2,77 Гц, 1Н), 8,66 (ушир.с, 1Н).	473
К16	38,4	н,с н Ν-Ν \ Ч ОТ— °=< Р ^н*^с СН_Э 5-{ [(35)-3,4диметилпиперазин-1 ил]карбонил} А-(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	¹ Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) δ м.д. 0,97 (д, 7=6,06 Гц, 2Н), 1,30 (т, 7=7,07 Гц, ЗН), 1,61 (с, 5Н), 2,06 (тд, 7=6,32, 3,28 Гц, 1Н), 2,12-2,17 (м, 1Н), 2,18 (с, 2Н), 2,43 (дд, 7=12,25, 9,98 Гц, 1Н), 2,69 (д, 7=11,12 Гц, 1Н), 2,76-2,85 (м, 1Н), 3,20-3,29 (м, 1Н), 3,32 (с, 7Н), 4,27 (кв, 7=6,99 Гц, 2Н), 4,59 (с, 2Н), 8,10 (с, ΙΗ).	456

- 58 017937

К17	44,4	ί- н 0 СИ, Λ—л ο-Λ* /-Ν -Χ ,№< Ο ·ρ «/ ^Γ 5-(((3 Κ)-3,4-дим етилпиперазин-1 ил]карбонил}-А(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)-6,6дим етил-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с (пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (400 МГц, ацетонитрил- 6 м.д. 1,17-1,26 (м, ЗН), 1,35 (т, >6,95 Гц, ЗН), 1,67 (д, >3,03 Гц, 6Н), 2,11 (дт, >4,99, 2,43 Гц, 5Н), 2,53 (с, ЗН), 2,71 (с, 1Н), 2,86 (с, 1Н), 3,43 (д, >11,12 Гц, 2Н), 4,32 (кв, >7,07 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 7,99 (д, >2,78 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н). Вычислено для Γ;₀Η?9ΡΝ₆Ο (М+Н): 317.	433
К18	25,3	Ά χγ-' 5-(((28,5К)-2,5-диметил-4-(3,3,3трифторпропил)пиперазин-1 ил]карбонил}-Ы-(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-ампн	1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-оЭ 0,94-1,07 (м, 6Н), 1,23-1,35 (и, ЗН), 1,58 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 1,95-2,08 (м, 1Н), 2,33-2,48 (м, 6Н), 2,76-2,91 (м, 2Н), 3,03-3,18 (м, 2Н), 4,18-4,32 (м, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 8,09 (с, 1Н), 10,10 (с, 1Н).	529
К19	<10	Η,Ο..._ΓΝ ( ΗΝ Η Ο.-,Οή, 6 5-{ [(25,5Я)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2Я-пиран-4илметил (пиперазин-1 ил]карбонил )-Х2 -этокси-5 фторпиримидин-4-ил)-6,6диметил-1,4,5,6тетр агидропирро ло(3,4-с ] пиразол3-амин	1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йЭ й 0,89-0,97 (м, ЗН), 0,97-1,05 (м, ЗН), 1,05-1,20 (м, ЗН), 1,21-1,35 (м, ЗН), 1,51 (ушир.с, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,67 (с, 5Н), 1,94 (ушир.с, 1Н), 2,37-2,47 (м, ЗН), 2,54 (д, 1=0,75 Гц, 1Н), 2.76- 2,89 (м, 1Н), 3,03-3,12 (м, 1Н), 3,12-3,21 (м, 1Н), 3,21-3,29 (м, 2Н), 3.76- 3,90 (м, 2Н), 4,18-4,36 (м, 2Н), 4,53-4,74 (м, 2Н), 8,08-8,22 (м, 1Н), 10,14 (ушир.с, 1Н).	531
К20	26	0 ч _ζХХу ϊ Ί Ί У-(2-этокси-5-фторпиримцдин-4ил)-5-{[(38,8а5)-3изопропилгексагидропирроло[ 1,2й]пиразин-2(1 ЛО-ил]карбонил}6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформδ м.д. 0,83-1,05 (м, 7Н), 1,30-1,51 (м, 4Н), 1,61-1,95 (м, ЮН), 2,212,46 (м, 2Н), 2,92-3,11 (м, 2Н), 3,14-3,32 (м, 1Н), 3,49-3,57 (м, 1Н), 3,59-3,76 (м, 1Н), 4,36 (кв., >6,97 Гц, 2Н), 4,54-4,60 (м, 1Н), 4,754,92 (м, ΙΗ), 8,00 (д, >2,52 Гц, 1Н).	487

- 59 017937

К21	<10	Т^!Сх^0Нэ<л> к/ΌΗ, γ ζ> ΗΝγΜΜΗί 0 χϊ 5-{[(25,5Я)-2,5-диметил-4(тетрагидро-2А?-пиран-4ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-> (2-ЭТОКСИ-5 -фторпиримидин-4-ил)6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-<4) 5 0,92-1,08 (м, 6Н), 1,28 (т, 3=6,97 Гц, ЗН), 1,32-1,44 (м, 1Н), 1,461,55 (м, 2Н), 1,57 (с, ЗН), 1,67 (с, ЗН), 2,08-2,21 (м, 1Н), 2,51-2,58 (м, ΙΗ), 2,53 (с, 1Н), 2,68-2,86 (м, ЗН), 3,04-3,15 (м, 1Н), 3,15-3,26 (м, 2Н), 3,26-3,48 (м, ЗН), 3,77-3,95 (м, 2Н), 4,16-4,34 (и, 2Н), 4,51-4,70 (м, 1Н), 8,10 (д, >3,01 Гц, 1Н), 10,15 (ушир.с, 1Н).	517
К22	15,3	он,с сн_а м-Асн, 'β^Ν οΐ о лд 4-[((2Я,55)-4-{[3-[(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1//)-ил]карбонил}-2,5диметнппиперазин-1ил)метил]тетрагидро-2Я-пиран-4ол	’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю б м.д. 0,96 (д, >4,52 Гц, ЗН), 1,04 (д, >5,84 Гц, ЗН), 1,22-1,44 (м, 5Н), 1.51- 1,74 (м, 8Н), 2,06-2,24 (м, 2Н), 2,36-2,47 (м, 1Н), 2,52-2,68 (м, 2Н), 2,99-3,09 (м, 1Н), 3,11-3,22 (и, 1Н), 3.52- 3,70 (м, 4Н), 4,09 (ушир.с, 1Н), 4,19-4,35 (и, 2Н), 4,50-4,73 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 10,14 (с, 1Н), 12,17 (ушир.с, 1Н).	547
К23	<10	ч ΐ,ν % Сн н,с ^ΝγΗγ°4>^Η> 2-((55)-4-{[3-[(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5(1 Я)-ил]карбонил )-1,5диметилпиперазин-2-ил)этанол	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю б м.д. 0,95 (д, >6,03 Гц, ЗН), 1,30 (т, >6,97 Гц, ЗН), 1,42-1,54 (м, 1Н), 1,58 (с, ЗН), 1,64-1,77 (м, 4Н), 1,831,99 (м, 1Н), 2,09-2,27 (м, 4Н), 2,51-2,59 (м, 1Н), 2,66-2,79 (м, 1Н), 2,94-3,13 (м,2Н), 3,37-3,51 (м,2Н), 4,27 (кв, >6,84 Гц, 2Н), 4,52-4,72 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 10,13 (с, 1Н), 12,42 (ушир.с, 1Н).	477
К24	<10	00 Н</ 2-((55) -4-{ [3-[(2-этокси-5фторпиримвдии-4-ил)амино]-6,6диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с]пиразол-5(1 Н)-ил]карбонил) -1,5диметилпиперазин-2-ил)этанол	'Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю б м.д. 1,19 (д, >6,59 Гц, ЗН), 1,29 (т, >7,06 Гц, ЗН), 1,39-1,55 (м, 1Н), 1,59 (с, ЗН), 1,63 (с, ЗН), 1,68-1,84 (м, ΙΗ), 1,97-2,10 (м, 1Н), 2,15 (с, ЗН), 2,23-2,36 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 1Н), 2,70-2,89 (м, 1Н), 3,04-3,15 (м, 1Н), 3,39-3,48 (м, 2Н), 3,62-3,76 (м, 1Н), 4,26 (кв., >6,97 Гц, 2Н), 4,454,67 (м, 2Н), 8,11 (д, >2,83 Гц, 1Н), 10,12 (с, 1Н).	477
К25	36,5	οκ,σ сн_а 00 χτ 2-((55)-4- {[3 -[(5 -фгор-2метоксипиримидин-4-ил)амино]6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пирааол5( 1/7)-ил] карбонил}-1,5диметилпиперазин-2-ил)этанол	'Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-/) б м.д. 1,10 (д, >6,03 Гц, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,81 (с, ЗН), 1,88-2,03 (м, Ж), 2,32 (т, >11,40 Гц, 1Н), 2,48 (с, ЗН), 2,76-2,89 (м, 1Н), 2,88-3,07 (м, 2Н), 3,08-3,23 (м, 1Н), 3,28-3,43 (м, 2Н), 3,66-3,78 (м, 2Н), 3,82-3,93 (м, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 4,62-4,84 (м, 2Н), 7,99 (д, >2,64 Гц, Ж), 8,92 (ушир.с, 1Н).	463

- 60 017937

К26	54,7	2-((55)-4-{[3-[(5-фтор~2метоксипиримидин-4-ил)амино]6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол5(1 //)-ил]карбонил}-1,5диметилпиперазин-2-ил)этанол	Ή-ЯМР (300 МГц, хлороформ-;/) δ м.д. 1,22-1,33 (м, 1Н), 1,38 (д, >6,59 Гц, ЗН), 1,76 (д, >2,64 Гц, 7Н), 2,00-2,23 (м, 2Н), 2,45 (с, ЗН), 2,50-2,63 (м, 2Н), 2,73-2,87 (м, ΙΗ), 3,14-3,44 (м, 2Н), 3,68-3,88 (м, 2Н), 3,95 (с, 4Н), 4,74 (с, 2Н), 7,99 (д, >2,64 Гц, 1Н).	463
Ы	16,8	-ν-·./’ 0 ~0 У-(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)-5-[(4-фтор-1 -метилпиперидин4-ил)карбонил]-6,6-диметил1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с\|пиразол-3-амин	Ή-ЯМР (ДМСОЧ, 400 МГц) δ м.д. 1,28 (2Н, т, >7,07 Гц), 1,68 (4Н, с), 1,91 (2Н, с), 1,91-1,95 (1Н, м), 2,13 (2Н, д, >9,09 Гц), 2,19 (2Н, с), 2,68 (1Н, д, >5,31 Гц), 3,32 (8Н, с), 4,22 (2Н, кв, >7,07 Гц), 4,90 (ΙΗ, д, >3,28 Гц), 8,12 (1Н, с), 10,18 (1Н, с).	436
Ь2	168	₽ г>С Л’-[5-фтор-2-(2метоксиэтокси)пиримидин-4-ил]5-[(4-фтор-1 -метилшшеридин-4ил)кар6онил]-6_;6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	¹Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Х) 5 м.д. 1,68 (с, 6Н), 1,84-2,09 (м, 4Н), 2,10-2,16 (м, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,602,74 (м, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 3,55-3,66 (м, 2Н), 4,22-4,38 (м, 2Н), 4,79-4,96 (м, 2Н), 8,12 (с, 1Н), 10,14 (ушир.с, 1Н), 12,46 (ушир.с, 1Н).	466,4
13	58,6	У-[5-фтор-2-(3- метоксипропокси)пиримидин-4ил]-5-[(4-фтор-1 -метилпиперидин4-ил)карбонил]-6,6-диметил1,4,5,б-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-амин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Λ) δ м,д. 1,68 (с, 6Н), 1,83-1,97 (м, 4Н), 1,97-2,09 (м, 2Н), 2,09-2,15 (м, 2Н), 2,17 (с, ЗН), 2,59-2,71 (м, 2Н), 3,23 (с, ЗН), 3,45 (т, >6,3 Гц, 2Н), 4,21 (т, >6,3 Гц, 2Н), 4,83-4,98 (м, 2Н), 8,11 (с, ΙΗ), 10,15 (ушир.с, 1Н), 12,47 (ушир.с, 1Н).	480,4
ы	1,71	ό^· ί 5-[(4-фтор-1 -метилпиперидин-4ил)кар0онил]-Л'-[5-фтор-2-<2,2,2трифторэтокси)пиримидин-4-ил]6,6-диметнл-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	Ή-ямр (зоо МГц, дмсо->) δ м.д. 1,68 (с, 6Н), 1,80-1,90 (м, 2Н), 1,92-2,11 (м, 2Н), 2,10-2,16 (м, >8,48 Гц, 2Н), 2,18 (с, ЗН), 2,582,71 (м, 2Н), 4,78-5,00 (м, 4Н), 8,13-8,23 (м, >3,01 Гц, 1Н), 8,29 (ушир.с, 2Н),	490,4

- 61 017937

Ь5	129	0 Н,с Сн, сМ? ’А~ 'Л\ М-(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)-6,6-диметил-5 -((1-(3,3,3трифторпропил)пнперидин-4ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амип	1 Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю 1,26-1,35 (м, ЗН), 1,56-1,71 (м, 12Н), 1,92-2,02 (м, 2Н), 2,32-2,46 (м, ЗН), 2,88-3,02 (м, ЗН), 4,20-4,30 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 8,04-8,17 (м, 1Н), 10,18 (с, 1Н).	500
Ьб	181	<4 /,ЛЛ^Н. /7-(2-этокси-5-фторпиримидин-4ил)-6,6-димстил-5- {[ 1 (тетра ги дро-2Н-пиран-4ил)пиперидин-4-ил]карбонил}1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4с]пиразол-3-амин	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ю δ м.д. 1,24-1,36 (м, ЗН), 1,38-1,55 (м, 2Н), 1,57-1,69 (м, ЮН), 2,03-2,22 (м, 2Н), 2,26-2,45 (м, 2Н), 2,83-3,00 (м, 2Н), 3,12-3,27 (м, 4Н), 3,79-3,96 (м, 2Н), 4,25 (кв, .7=6,8 Гц, 2Н), 4,68-4,89 (м, 2Н), 8,09 (с, ΙΗ), 10,17 (ушир.с, ΙΗ), 12,41 (ушир.с, 1Н).	488,4
М1	4,24	0 Н_ЭС СНд Н.С К\| N ГТ	Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΧΤ-ώ & М.Д. 1,09 (м, 6Н), 1,42 (м, ЗН), 1,73 (с, ЗН), 1,80 (с, ЗН), 2,34 (с, ЗН), 2,71 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 3,30 (ушир.с, 2Н), 4,38 (м, 2Н), 4,44-4,67 (м, 2Н), 6,27 (м, 1Н), 8,16 (м, ΙΗ).	429
		г° сн_э
		Я-(4-этоксипиримидин-2-ил)-6,6диметил-5-([(28,5К)-2,4,5триметилпиперазин-1 ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин
М2	16,1	Г^1Сх^н’ -;£>Х 1 О' °^Н₄ сн.	Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСО-с/й) δ м.д. 0,97 (м, 6Н), 1,32 (м, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,12-2,28 (м, 1Н), 2,31-2,45 (м, 2Н), 2,58-2,70 (м, 1Н), 2,70-2,86 (и, 2Н), 2,96-3,11 (м, 2Н), 3,21 (м, 5Н), 4,26-4,42 (м, 2Н), 4,42-4,58 (м, 2Н), 6,20-6,35 (м, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 9,96 (ушир.с, 1Н), 11,96 (ушир.с, 1Н).	487
		М-(4-этоксипиримидин-2-ил)-5- {[(23,5К)-4-(3-метоксипропил)2,5-диметилпиперазин-1 ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин

- 62 017937

N1	<10	5-{ [(25,5й)-2,5-диметил-4(тетрагпдро-2//-пиран-4илметил (пиперазин-) ил]карбонил}->[5-фтор-2(метоксиметил)пиримидин-4-ил]6,6-диметил-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол3-амин	‘Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-7₆) δ м.д. 0,94 (д, >5,27 Гц, ЗН), 0,99 (д, >5,84 Гц, ЗН), 1,03-1,22 (м, 2Н), 1,45-1,78 (м, ЮН), 1,82-1,98 (м, 2Н), 2,33-2,47 (м, 2Н), 2,83 (д, 7=9,04 Гц, 1Н), 3,07 (д, 7=9,04 Гц, 2Н), 3,20-3,30 (м, 2Н), 3,82 (д, 7=10,17 Гц, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,584,76 (м, 2Н(, 8,33 (с, 1Н(, 10,28 (ушир.с, IН), 12,36 (ушир.с, Ш).	531
N2	<10	О_Н,С си, и.с х^А~'^с,ХН: 2-((55)-4-{[3-{[5-фгор-2(метоксиметил)пиримидин-4ил]амино} -6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол5( 1 #)-ил ]карбонил} -1,5диметилпиперазин-2-ил (этанол	’Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-7) δ м.д. 1,11 (д, 7=5,84 Гц, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,81 (с, ЗН), 1,85-1,99 (м, 2Н(, 2,55 (с, ЗН), 2,92-3,09 (м, ЗН), 3,103,24 (м, ΙΗ), 3,32-3,46 (м, 1Н), 3,51 (с, ЗН), 3,68-3,80 (м, 1Н(, 3,80-3,95 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 4,66-4,88 (м, ЗН), 8,19 (д, >2,83 Гц, 1Н), 9,24 (ушир.с, 1Н).	477
N3	15,6	?^н-^с н,с' 2-((55)-4-{[3-{[5-фтор-2(метоксиметил)пиримидин-4ил]амино} -6,6-диметил -4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол- 5( 1 й)-ил (карбонил }-1,5диметилпиперазии-2-ид)этанол	'Н-ЯМР (300 МГц, хлороформ-7) δ м.д. 1,30-1,38 (м, ЗН), 1,74 (с, ЗН), 1,77 (с, ЗН), 1,81-1,90 (м, 1Н), 1,942,03 (м, 1Н(, 2,45 (с, ЗН), 2,49-2,63 (м, 2Н), 2,75-2,86 (м, 1Н), 3,14-3,29 (м, 1Н), 3,29-3,39 (м, ΙΗ), 3,51 (с, ЗН), 3,72-3,85 (м, 2Н), 3,86-4,00 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н(, 4,59-4,73 (м, 2Н), 8,23 (д, 7=2,83 Гц, 1Н(, 9,17 (ушир.с, 1Н)	477

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где X представляет собой С-Я¹¹ или Ν, где Я¹¹ представляет собой Н или Р;

А и В выбирают из С-К² или Ν при условии, что А и В одновременно не являются Ν;

Я¹ выбирают из (С₄-С₄)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, 1-морфолино, (С1-С₃)алкила, (С1-С₂)алкокси, циано, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С2-С3)алкокси;

Я² представляет собой метил, Р или Н;

Я³ представляет собой Н или метил;

Я⁴ представляет собой Н, метил или изопропил;

Я⁵ представляет собой Н;

Я⁶ и Я⁷, каждый независимо, представляют собой Н, (С1-С2)алкил или НО(С2-С3)алкил; или Я⁶ и Я⁷, взятые вместе, могут быть (С3-С₇)циклоалкилом;

Я⁸ выбирают из тетрагидропиран-4-илметила, 4-гидрокситетрагидропиран-4-илметила, тетрагидропиран-4-ила, (С₄-С₂)алкила, НО(С₂-С₃)алкила, МеО(С₂-С₃)алкила или 3,3,3-трифторпропила; и

Я⁹ и Я¹⁰ представляют собой метил;

при условии, что если X представляет собой Ν, то оба Я⁵ и Я⁷ не являются Н, а если X представляет собой С-Я¹¹, то оба Я⁶ и Я⁷ представляют собой Н;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой Ν, а каждый из Я⁶ и Я⁷ независимо представляет собой Н или С1-С2алкил, но оба они не являются Н.
3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой Ν, а В

- 63 017937 представляет собой С-К².
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой С-К², а В представляет собой N.
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где оба К⁶ и К⁷ представляют собой метил.
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁶ представляет собой Н, а К⁷представляет собой метил.
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой метил или изопропил.
8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой метил.
9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ выбирают из (С₁С₄)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, морфолино, (С1-С₃)алкила, (С1-С₂)алкокси, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С₂-С₃)алкокси.
10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁸ выбирают из тетрагидропиран-4-илметила, 4-гидрокситетрагидропиран-4-илметила, тетрагидропиран-4-ила, (С1-С₂)алкила, НО(С₂-С₃)алкила или МеО(С₂-С₃)алкила.
11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ представляет собой (С₁С₃)алкил; К⁴ представляет собой метил; К⁶ представляет собой Н; К⁷ представляет собой метил и К⁸представляет собой тетрагидропиран-4-илметил.
12. Соединение формулы (В) где X представляет собой С-К¹¹ или Ν, где К¹¹ представляет собой Н или Е;

А и В выбирают из С-К² или N при условии, что А и В одновременно не являются Ν;

К¹ выбирают из (С1-С4)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, 1-морфолино, (С1-С₃)алкила, (С1-С₂)алкокси, циано, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С₂-С₃)алкокси;

К² представляет собой метил, Е или Н;

К³ представляет собой Н или метил;

К⁴ представляет собой Н, метил или изопропил;

К⁵ представляет собой Н или метил;

К⁶ и К⁷, каждый независимо, представляют собой Н, (С1-С2)алкил или НО(С2-С3) алкил; или К⁶ и К⁷, взятые вместе, могут быть (С3-С₇)циклоалкилом;

К⁸ выбирают из тетрагидропиран-4-илметила, 4-гидрокситетрагидропиран-4-илметила, тетрагидропиран-4-ила, (С1-С₂)алкила, НО(С₂-С₃)алкила, МеО(С₂-С₃)алкила или 3,3,3-трифторпропила;

К⁹ и К¹⁰ представляют собой метил;

или его фармацевтически приемлемая соль.
13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где А представляет собой Ν, а В представляет собой С-К².
14. Соединение по п.12 или 13 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴ представляет собой метил или изопропил.
15. Соединение по любому из пп.12, 13 или 14 или его фармацевтически приемлемая соль, где К⁴представляет собой метил.
16. Соединение по любому из пп.12, 13, 14 или 15 или его фармацевтически приемлемая соль, где К¹ выбирают из (С₁-С₄)алкиламино, диметиламино, циклопропилметиламино, циклопропиламино, морфолино, (С1-С₃)алкила, (С1-С₂)алкокси, метоксиметила, трифторметила, 2,2,2-трифторэтокси или МеО(С2-С3)алкокси.
17. Соединение, выбранное из группы, состоящей из №⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6- тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-№²-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамина, №⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фтор-№²,№²-диметилпиримидин-2,4-диамина, №²-циклопропил-№⁴-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6

- 64 017937 тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фторпиримидин-2,4-диамина, Ч-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фтор-И²-метилпиримидин-2,4-диамина, Ч-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-5-фтор-И²-изопропилпиримидин-2,4-диамина, Ч-(6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил)-И²-этилпиримидин-2,4-диамина,

4- (6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил)-И²,Ч-диметилпиримидин-2,4-диамина,

5- {[(88)-6,8-диметил-6,9-диазаспиро[4.5]дек-9-ил]карбонил}-Ы-(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-

6.6- диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

Ч-(5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -ил)-И²-этил-5 -фторпиримидин-2,4-диамина, Ч-(5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-

1.4.5.6- тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-Н²-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамина, ацетатной соли Ч-этил-5-фтор-И⁴-(5-{ [(28,5В)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамина, Ч-(6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)-Н²-этил-5-фторпиримидин-2,4-диамина,

4- [(6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5-триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-ил)амино]пиримидин-2-карбонитрила, №(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина, №(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[(28,5В)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, 2-((58)-4-{[3-[(2-этил-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5 (1Н)-ил] карбонил} -1,5 -диметилпиперазин-2-ил)этанола,

5- {[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Н-(5-фтор-

2-метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(5-фтор-2-метилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина, №(5-фтор-2-пропилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина, №(5-фтор-2-изопропилпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил] карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с] пиразол-3 -амина, №(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5-триметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, 5-{[(38,8а8)-3,8а-диметилгексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-Н-(3-фтор-6метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(38,8а8)-3-метилгексагидропирроло[1,2а]пиразин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(3-фтор-6-метилпиридин-2-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, 5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Н-(2-этил5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, 5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-Н-(4метоксипиримидин-2-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-Н-(4метилпиримидин-2-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-Н-[4(трифторметил)пиримидин-2-ил]-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-6,6диметил-Н-(4-метилпиримидин-2-ил)-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5-триметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[4-этил(28,5В)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5-тетраметилпиперазин-1ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[(28,5В)-4-(2-метоксиэтил)-2,5-диметилпиперазин-1

- 65 017937 ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-5-{[(28,5В)-4-(3-метоксипропил)-2,5-диметилпиперазин-1ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-5-{[(28,5В)-4-(3-метоксипропил)-2,5диметилпиперазин-1-ил]карбонил}-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{[(28,5В)-2,4,5триметилпиперазин-1-ил]карбонил}-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, №[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-5-{[(28)-2,4,5,5тетраметилпиперазин-1 -ил]карбонил} -1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-№(2этокси-5-фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, 5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]карбонил}-№(2-этокси-5фторпиримидин-4-ил)-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина,

2-((58)-4-{[3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5 (1Н)-ил] карбонил} -1,5 -диметилпиперазин-2-ил)этанола, 2-((58)-4-{[3-[(2-этокси-5-фторпиримидин-4-ил)амино]-6,6-диметил-4,6-дигидропирроло[3,4с] пиразол-5 (1Н)-ил] карбонил} -1,5 -диметилпиперазин-2-ил)этанола, 5-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)карбонил]-№[5-фтор-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]-

6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло [3,4-с]пиразол-3 -амина,

5-{[(28,5В)-2,5-диметил-4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}-№[5-фтор2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]-6,6-диметил-1,4,5,6-тетрагидропирроло[3,4-с]пиразол-3-амина, 2-((58)-4-{[3-{[5-фтор-2-(метоксиметил)пиримидин-4-ил]амино}-6,6-диметил-4,6дигидропирроло[3,4-с]пиразол-5(1Н)-ил]карбонил}-1,5-диметилпиперазин-2-ил)этанола или их фармацевтически приемлемой соли.
18. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
19. Способ лечения сахарного диабета и его осложнений, рака, ишемии, воспалений, расстройств центральной нервной системы, сердечно-сосудистых заболеваний, болезни Альцгеймера, кожных болезней, депрессий, вирусных заболеваний, воспалительных расстройств или заболеваний, при которых органом-мишенью является печень, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по любому из предыдущих пунктов или его фармацевтически приемлемой соли.
20. Способ лечения сахарного диабета и его осложнений, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из предыдущих пунктов.
21. Способ по п.20, где указанными осложнениями являются диабетическая ретинопатия, нефропатия и невропатия.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2