KR20090119883A

KR20090119883A - Ｐｋｃ 억제제로서의 3-아미노-피롤로[3,4-ｃ] 피라졸-5(1ｈ,4ｈ,6ｈ) 카브알데하이드 유도체

Info

Publication number: KR20090119883A
Application number: KR1020097018673A
Authority: KR
Inventors: 후이 리; 세이지 누쿠이; 스테파니 앤 스칼레스; 민 텡; 천펭 인
Original assignee: 화이자 인코포레이티드
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2008-02-04
Publication date: 2009-11-20
Also published as: IL200270A; BRPI0807346A2; JP2010518069A; US20170217991A1; MA31178B1; MX2009008546A; TN2009000331A1; US20200002359A1; US8183255B2; CA2677572A1; CA2677572C; DOP2009000201A; WO2008096260A1; US11220518B2; US20100130501A1; KR101060892B1; EP2118112B1; CR10968A; ZA200906032B; US20120202809A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (A) 및 (B)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

및

(A) (B)

상기 식에서, A, B, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 명세서에서 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 상기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환 통증, 바이러스 질환, 염증성 질환 또는 간이 표적 기관인 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

ＰＫＣ 억제제로서의 3-아미노-피롤로[3,4-Ｃ] 피라졸-5(1Ｈ,4Ｈ,6Ｈ) 카브알데하이드 유도체{3-AMINO-PYRROLO[3,4-C] PYRAZOLE-5(1H,4H,6H) CARBALDEHYDE DERIVATIVES AS PKC INHIBITORS}

본 발명은 신규의 화합물, 이 화합물을 포함하는 약학 조성물, 상기 화합물의 약물에서의 용도 및 인간 단백질 키나제 C 효소, 특히 베타Ⅱ 동형체(pkcβⅡ)에 작용하는 약제 제조를 위한 용도에 관한 것이다.

관련 출원에 대한 참조

본 출원은 2007년 2월 7일자 미국 가특허 출원 제 60/888,749 호, 2007년 11월 19일자 미국 가특허 출원 제 60/989,086 호 및 2008년 1월 14일자 미국 가특허 출원 제 61/020,965 호를 우선권으로 주장하고, 이들의 내용을 그 전체로 본원에 참고로 인용한다.

단백질 키나제 C(PKC)는 다중 신호 전달 경로와 관련된 지질-활성화된 Ser/Thr 키나제의 슈퍼패밀리(superfamily)이다. 세포내 신호전달 분자 예컨대 다 이아실글리세롤, 인지질 및 칼슘에 의한 조절작용에 따라 분류되는 13 가지 PKC-동형체가 확인되었다. 상기 단백질 키나제 C 이소자임, 알파, 베타(두 가지 스플라이스 변형체 PKCβⅠ 및 PKCβⅡ) 및 감마는 완전한 활성화를 위해 막 인지질, 칼슘 및 다이아실글리세롤포볼 에스터를 필요로 한다. PKC의 델타, 엡실론, 에타 및 쎄타 형태는 그들의 활성화 모드에서 칼슘-비의존성이다. PKC의 제타 및 람다 형태는 칼슘 및 다이아실글리세롤 둘 다에 비의존성이고 그들의 활성화에 막 인지질만을 필요로 하는 것으로 생각된다.

PKC-동형체의 조직-특이적 발현 및 활성화는 개별적인 PKC-동형체가 잠재적인 치료 표적일 수 있음을 암시한다. 당뇨의 경우, PKC-베타의 활성화는 당뇨 동물의 조직에서 나타났으며 고혈당 상태와 관련된 미세혈관 이상의 발전과 관계되어 있다. 유전적 다형체(polymorphism)가 Ⅱ형 당뇨를 가진 일본인 환자에서 PKCβ 유전자의 5'-측면 상류 영역에서 확인되었다. 이러한 PKCβ 유전적 변형은 당뇨병성 혈관 합병증 및 거대혈관 질환 예컨대 관상동맥성 심장 질환 발전에 대한 감수성의 현저한 증가와 관계되어 있다.

조슬린 당뇨 센터(Joslin Diabetes Center)의 많은 환자-대조군 연구에서, I형 당뇨(기간 < 24년) 및 당뇨 신병증의 발전에 대한 더 큰 위험과 관계 있는 PKCβ 프로모터 영역에서 추가의 다형체가 확인되었다. 루복시스타우린 메실레이트(LY333531, 릴리(Lily))와 같은 PKCβ 억제제를 당뇨 동물 모델에 투여하였더니 당뇨 신병증, 당뇨병성 말초 신경염 및 당뇨병성 망막증과 관련된 혈류역학적 변화 및 혈관 손상이 방지되거나 개선되는 것으로 나타났다. 문헌[Way, K.J. et al, Diabet . Med . 18: 945-959 (2001); Vinik, A., Expert Opin. Investig . Drugs 14: 1547-1559 (2005)] 참조. 당뇨병 및 당뇨병성 미세혈관 합병증의 치료를 위한 루복시스타우린 메실레이트의 Ⅱ상 및 Ⅲ상 임상 연구로부터의 추가적인 데이터와 함께, PKCβ가 당뇨 합병증 및 잠재적인 치료제로서의 선택적-PKCβ 억제제의 개발을 위한 분자 표적으로 작용할 수 있는 이론적 해석을 뒷받침하는 증거의 실체가 있다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제 C 베타 Ⅱ 억제제로서, 따라서 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환 및 피부과 질환과 관련된 증상의 치료에 유용할 것으로 생각된다.

발명의 개요

본 발명은 하기 화학식 (A)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(A)

상기 식에서,

X는 C-R¹¹ 또는 N이고, 여기서 R¹¹은 H, 할로, OH, C₁-C₃알킬, CF₃ 또는 CN이고;

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b 중에서 선택되고; 여기서 R² 및 R³은 함께 임의로는 환형화하여 이들이 부착되는 6-원 N-함유 헤테로아릴에 융합된 포화 또는 불포화 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R¹² 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b 중에서 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R¹² 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 R⁶ 및 R⁷은 함께 임의로 환형화하여 C₃-C₇사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R¹² 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁹ 및 R¹⁰ 은 각각 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나 함께 환형화하여 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸을 형성할 수 있고;

각각의 R¹²는 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이 클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐 또는 -(R^d)_m-(3 내지 7원 헤테로사이클릴)이고, 각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되거나, 또는, 동일한 질소에 연결되는 경우 R^a 및 R^b는 함께 임의로 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이는 임의로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 0 내지 3개의 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;

각각의 R^d 및 R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)- 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)-이고;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;

단, X가 N인 경우, R⁶ 및 R⁷이 모두 H는 아니며, X가 C-R¹¹인 경우, R⁶ 및 R⁷은 모두 H이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R⁹ 및 R¹⁰은 둘 다 메틸이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, X는 N이고, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이지만 둘 다 H는 아니다.

본 발명의 한 실시양태에서, A는 N이고 B는 C이다. 다른 실시양태에서, A는 C이고 B는 N이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R⁶ 및 R⁷은 모두 메틸이다. 다른 실시양태에서, R⁶은 H이고 R⁷은 메틸이다.

본 발명의 한 실시양태에서, R⁴는 R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_mNR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a(R^e)OR^b이고; 여기서 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환된다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, R¹은 R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_mNR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a(R^e)OR^b이고; 여기서 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환 된다.

본 발명의 또 하나의 실시양태에서, R¹은 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b이다. 본 발명의 또 다른 또 하나의 실시양태에서, R⁸은 R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-OR^a 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R^d 및 R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(B)

상기 식에서,

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R¹ 은 R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b중에서 선택되고; 여기서 R² 및 R³은 함께 임의로 환형화하여, 이들이 부착되는 6원 N-함유 헤테로아릴에 융합된 포화 또는 불포화 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_mNR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나, 함께 환형화하여 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸을 형성할 수 있고;

각각의 R¹²은 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐 또는 -(R^d)_m-(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁- C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는, 동일한 질소에 연결되는 경우 R^a 및 R^b는 함께 임의로는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이는 임의로 추가로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 0 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고;

각각의 R^d 및 R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)- 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)-이며;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.

본 발명의 화학식 (B)의 한 실시양태에서, A는 N이고 B는 C이다.

본 발명의 화학식 (B)의 또 하나의 실시양태에서, R⁹ 및 R¹⁰은 모두 메틸이다.

본 발명의 화학식 (B)의 또 다른 실시양태에서, R⁴ 는 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐 또는 C₂-C₈ 알키닐이다. 본 발명의 또 하나의 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

본 발명의 화학식 (B)의 또 다른 실시양태에서, R¹은 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b이다.

본 발명의 화학식 (B)의 또 다른 실시양태에서, 각각의 R^d 및 R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-이다.

본 발명은 하기의 군 중에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

N4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민,

N2-사이클로프로필-N4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트 라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민,

5-{[(8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스피로[4.5]데크-9-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일] 카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민 아세테이트 염,

N ⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

4-[(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카보나이트릴,

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸 피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-아이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피 라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[4-에틸(2S,5R)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이 메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올,

5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 당뇨 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환, 피부과 질환 통증, 바이러스 질환, 염증성 장애, 또는 간이 표적 기관인 질환의 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 당뇨 및 그 합병증의 치료 방법으로서, 본 발명에 따른 유효량의 화합물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 하나의 실시양태에서, 상기 합병증은 당뇨병성 망막증(예컨대 황반 부종), 신장병증 및 신경병증을 포함한다.

정의

본원에 사용된 “포함하는”이란 용어는 개방형이고 비-제한적인 의미로 사용된다. 본원에 사용된 “C₁-C₈” 또는 “C₂-C₈” 등의 용어는 각각 1 내지 8 또는 2 내지 8의 탄소수를 갖는 부분(moiety)을 지칭한다.

본원에 사용된 "알킬"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 직쇄 도는 분지쇄 부분을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬 부분의 예로는 1 내지 8, 1 내지 6 또는 1 내지 4 범위의 탄소수를 갖는다.

본원에 사용된 "알케닐"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 부분을 포함하고, 상기 알케닐 부분의 E 및 Z 이성질체를 포함하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 "알키닐"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 부분을 포함하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 "알콕실"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, O-알킬을 포함 하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.

본원에 사용된 “하이드록실”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -OH를 포함한다.

본원에 사용된 “아미노”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -NH₂ 라디칼 및 N 원자의 임의의 치환기를 포함한다.

본원에 사용된 “할로겐” 및 “할로”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.

본원에 사용된 “트라이플루오로메틸”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -CF₃ 기를 나타내는 것을 의미한다.

본원에 사용된 “퍼플루오로알킬”이란 용어는, 탄소에 부착된 모든 수소가 불소로 치환된 알킬 기를 나타내는 것을 의미하고, 예컨대 CF₃, CF₂-CF₃ _, C(CF₂)(CF₂) 등을 들 수 있다.

본원에 사용된 “트라이플루오로메톡시”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -OCF₃ 기를 나타내는 것을 의미한다.

본원에 사용된 “시아노”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, -CN 기를 나타내는 것을 의미한다.

본원에 사용된 “CH₂Cl₂”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 다이클로로메테인을 나타내는 것을 의미한다.

본원에 사용된 “C₃-C₁₂ 사이클로알킬” 또는 “C5-C₈ 사이클로알킬”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 각각 총 3 내지 12개의 탄소 원자 또는 5 내지 8개의 고리 탄소 원자를 함유하는 것으로 본원에서 지칭되는 비-방향족, 포화 또는 부분 포화, 단환식 또는 융합형, 스피로 또는 비융합형 이환식 또는 삼환식 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬의 예로는 3 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 아다만틸을 들 수 있다. 사이클로알킬의 예시적 예는 하기의 것들로부터 유도되지만, 이들로 국한되지 않는다:

본원에 사용된 "아릴"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 수소 하나를 제거한 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼 예컨대 페닐 또는 나프틸을 포함한다.

본원에 사용된 “(3 내지 15)원 헤테로사이클릴”, "(3 내지 7)원 헤테로사이클릴", "(6 내지 10)원 헤테로사이클릴" 또는 "(4 내지 10)원 헤테로사이클릴"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 각각 O, S 및 N으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 포함하고, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 기는 그 고리 시스템 내에 3 내지 15, 3 내지 7, 6 내 지 10, 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 두 개의 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 그 고리 시스템 내에 단지 3개의 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로사이클릭 기는 그 고리 시스템 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 상기 헤테로사이클릭 기는 벤조-융합형 고리 시스템을 포함한다. 3원 헤테로사이클릭 기의 예는 아지리딘이고, 4원 헤테로사이클릭 기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로사이클릭 기의 예는 티아졸릴이고, 7원 고리의 예는 아제피닐이고, 10원 헤테로사이클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 다이하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 다이하이드로피라닌, 테트라하이드로티오피라닌, 피페리디노, 모폴리노, 티오모폴리노, 티옥사닐, 피라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 다이옥사닐, 1,3-다이옥솔라닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티올라닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로퓨라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 헤테로사이클은 단환식 및 다환식 방향족 고리 구조를 포함하고, “(5 내지 12)원 헤테로아릴”이란 그 고리 시스템 내에 5 내지 12개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 지칭한다. “(5 내지 12)원 헤테로아릴”의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 퓨릴, 티에닐, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 아이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 시놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트라아지닐, 아이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 퓨라자닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 퓨로피리디닐이다. 상기에 열거된 기들로부터 유도된 앞의 기들은, 가능한 경우, C-부착형 또는 N-부착형일 수 있다. 예컨대 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착형) 또는 피롤-3-일(C-부착형)일 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착형) 또는 이미다졸-3-일(C-부착형)일 수 있다. 상기 언급된 헤테로사이클릭 기는 임의의 고리 탄소, 황 또는 질소 원자에 대해 고리당 1 내지 2개의 옥소에 의해 임의로 치환될 수 있다. 2개의 고리 탄소 원자가 옥소 부분으로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 1,1-다이옥소-티오모폴리닐이다. 4 내지 10원 헤테로사이클릭 기의 다른 예시적 예는 하기의 것들로부터 유도되지만, 이들로 국한되지 않는다:

본원에 사용된 "(12 내지 15)원 헤테로사이클릴"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 부분적으로 융합되거나 또는 스피로사이클릭 구조 내에 있는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 기를 포함하고, 하나 이상의 N 및 임의로는 각각 O, S 및 N 중에서 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 추가로 함유하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 기는 각각 그 시스템 내에 12 내지 15개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 임의의 고리는 2개의 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 상기 헤테로사이클릭 기는 삼환식 융합형 고리 및 스피로사이클릭 시스템을 포함한다. 13-원 삼환식 헤테로사이클릭 기의 예는 3,4-다이하이드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸이고, 15-원 스피로사이클릭 헤테로사이클릭 기의 예는 3,4-다이하이드로-1'H-스 피로크로멘이다.

“옥소”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, =O를 지칭한다.

“용매화물”이란 구체적인 화합물의 그 생물학적 효과를 갖는 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미한다. 용매화물의 예는 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO(다이메틸설폭사이드), 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 문구는, 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염들을 포함한다. 염기성인 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산에 의해 다양한 범위의 염들을 형성할 수 있다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산이란 비-독성 산 부가 염, 즉 약학적으로 허용가능한 음이온 예컨대 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디슬리에이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸석시네이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 요오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 나 이트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수박세테이트, 석시네이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티요오도드 및 발러레이트 염을 형성하는 것들이다.

본원에 사용된 "치료하는"이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 이러한 장애 또는 증상의 하나 이상의 징후의 과정을 반전, 완화, 억제하거나 또는 이를 예방하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 “치료”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 방금 위에서 정의된 “치료하는”과 같은 치료 작용을 지칭한다.

본원에 사용된 "치료학적 유효량"이란 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 기타에 의해 탐구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 약 또는 약학 제제의 양을 지칭한다.

“치환된”이란 용어는 특정 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. “비치환된”이란 용어는 특정 기가 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다. “임의로 치환된”이란 용어는 특정 기가 비치환되거나 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다.

통상적으로, 본원의 몇몇 구조식에서, 탄소 원자 및 이의 결합 수소 원자는 명확히 기재되지 않으며, 예컨대

는 메틸 기를 나타내고,

는 에틸 기를 나타내고,

는 사이클로펜틸 기를 나타낸다. 더욱이, 고리 원자에 직접 부착되 지 않는 결합을 갖는 임의의 사이클릭 기(아릴, 헤테로사이클릭 또는 사이클로알킬), 예컨대

라고 하면, 그 부착 지점이 상기 사이클릭 기의 임의의 이용가능한 고리 원자 상일 수 있음을 나타낸다.

화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 다른 거울상체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 드는 것으로 간주된다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 입체 이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 또한 호변 이성질체로 존재할 수도 있다. 본 발명은 상기 모든 호변 이성질체 및 이들의 혼합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 화합물에 함유된 특정 작용기는 생등입체성(bioisosteric) 기, 즉 부모 기와 유사한 공간적 또는 전자적 필요조건들을 갖지만 상이하거나 개선된 물리화학적 또는 기타의 특성들을 갖는 기들로 치환될 수 있다. 적절한 예는 당해 분야 숙련자들에게 익히 공지되어 있고, 문헌[Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 31473176] 및 그에 인용된 참조문헌들에 개시된 부분들을 포함하나, 이들로 국한되지 않는다.

본 발명은 또한 화학식 (A) 또는 화학식 (B)에서 기술된 것과 동일한 동위원소적으로-표지된 화합물을 포함하지만, 이는 하나 이상의 원자가 성질상 통상적으 로 확인되는 원자 질량 또는 질량 수와는 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 치환된다는 사실에 근거한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F 및 ³⁶Cl을 들 수 있다. 이들 동위원소 및/또는 기타 원소들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 이 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이 본 발명의 범위 내에 든다. 본 발명의 특정 동위원소적으로-표지된 화합물 예를 들면 그 안에 방사성 동위원소 예컨대 ³H 및 ¹⁴C가 혼입된 것이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 그의 용이한 제조 및 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 ²H에 의한 치환이 더 큰 대사 안정성 예컨대 체내 반감기 증가 또는 투여 용량 감소로부터 유도되는 특정의 치료학적 장점들을 제공할 수 있기 때문에, 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로 비-동위원소적으로 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소적으로 표지된 시약으로 치환하여 하기 반응식 및/또는 실시예에 개시된 과정을 수행함으로써 제조될 수 있다.

본원에 사용된 “mmol”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리몰을 의미한다. 본원에 사용된 “equiv”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 당량을 의미한 다. 본원에 사용된 “mL”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리리터를 의미한다. 본원에 사용된 “U”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 단위를 의미한다. 본원에 사용된 “mm”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리미터를 의미한다. 본원에 사용된 “g”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 그램을 의미한다. 본원에 사용된 “kg”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 킬로그램을 의미한다. 본원에 사용된 “h”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 시간을 의미한다. 본원에 사용된 “min”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 분을 의미한다. 본원에 사용된 “μL”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 마이크로리터를 의미한다. 본원에 사용된 “μM”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 마이크로몰을 의미한다. 본원에 사용된 “μm”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 마이크로미터를 의미한다. 본원에 사용된 “M”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 몰을 의미한다. 본원에 사용된 “N”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 노르말을 의미한다. 본원에 사용된 “nm”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 나노미터를 의미한다. 본원에 사용된 “nM”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 나노몰을 의미한다. 본원에 사용된 “amu”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 원자질량단위를 의미한다. 본원에 사용된 “℃”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 섭씨 온도를 의미한다. 본원에 사용된 “m/z”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 질량/전하량 비를 의미한다. 본원에 사용된 “wt/wt”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 중량/중량을 의미한다. 본원에 사용된 “v/v”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 부피/부피를 의미한다. 본원에 사용된 “mL/min”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 밀리리터/분 을 의미한다. 본원에 사용된 “UV”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 자외선을 의미한다. 본원에 사용된 “APCIMS”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 대기압 화학적 이온화 질량 분광법을 의미한다. 본원에 사용된 “HPLC”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 고성능 액체 크로마토그래프를 의미한다. 상기 크로마토그래피는, 달리 기재되지 않는 한, 약 20℃의 온도에서 수행된다. 본원에 사용된 “LC”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 액체 크로마토그래프를 의미한다. 본원에 사용된 “LCMS”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 의미한다. 본원에 사용된 “TLC”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 박층 크로마토그래피를 의미한다. 본원에 사용된 “SFC”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 초임계 유체 크로마토그래피를 의미한다. 본원에 사용된 “sat”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 포화된 것을 의미한다. 본원에 사용된 “aq”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 수용액을 의미한다. 본원에 사용된 “ELSD”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 증발식 광 산란 검출법을 의미한다. 본원에 사용된 “MS”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 질량 분석법을 의미한다. 본원에 사용된 “HRMS(ESI)”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 고-분해능 질량 분석법(전기분무 이온화법)을 의미한다. 본원에 사용된 “Anal.”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 분석적인 것임을 의미한다. 본원에 사용된 “Calcd”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 계산된 값임을 의미한다. 본원에 사용된 “N/A”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 시험되지 않은 것을 의미한다. 본원에 사용된 “RT”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 실온을 의미한다. 본원에 사용된 “Mth.”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 방법을 의미한다. 본원에 사용된 “Celite”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스에 소재한 월드 미네랄즈(World Minerals)로부터 상업적으로 입수가능한 흰색 고체 규조암 필터 제제를 의미한다. 본원에 사용된 “Eg.”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 실시예를 의미한다.

예컨대, -(CR³R⁴)_t 또는 -(CR¹⁰R¹¹)_v와 같은 용어가 사용되는 경우, R³, R⁴, R¹⁰및 R¹¹은 각각 1 초과의 t 또는 v번 되풀이하여 변할 수 있음을 의미한다. 예컨대, t 또는 v가 2인 경우, -(CR³R⁴)_v 또는 -(CR¹⁰R¹¹)_t은 -CH₂CH₂- 또는 -CH(CH₃)C(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)-와 같을 수 있거나, 또는 R³, R⁴, R¹⁰ 및 R¹¹의 정의 의 범위 내에 드는 유사 부분의 임의의 개수와 같을 수 있다.

본원에 사용된 “K_i”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 효소 억제 상수 값을 의미한다. 본원에 사용된 “K_i app”란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 겉보기 K_i를 의미한다. 본원에 사용된 “IC₅₀”이란 용어는, 달리 기재되지 않는 한, 50% 이상의 효소 억제에 필요한 농도를 의미한다.

본 발명의 기타 양태, 장점 및 특징들은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 달리 기재되지 않는 한, 반응식에서의 R¹ 내지 R¹² 및 R^a 내지 R^e 및 그에 따른 논의는 상기 정의된 바와 같다.

화학식 I 내지 Ⅲ의 화합물은 반응식 1 및 반응식 2의 합성 경로에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1 및 반응식 2 및 그에 따른 설명에서, "BOC", "BOC" 또는 "boc"는 N-3급-뷰톡시카보닐을 의미하고, DCM은 CH₂Cl₂를 의미하고,DIPEA(후니지(Hunig) 염기로도 공지되어 있음)는 다이아이소프로필 에틸 아민을 의미하고, DMA는 다이메틸 아민을 의미하고, "DMF"는 다이메틸 폼아마이드를 의미하고, “DMSO"는 다이메틸 설폭사이드를 의미하고, Et는 -CH₂CH₃를 의미하고, "MTBE"는 메틸 t-뷰틸 에터를 의미하고, NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, TEA는 트라이에틸 아민을 의미하고, TFA는 트라이플루오로 아세트산을 의미하고, THF는 테트라하이드로퓨란을 의미한다. 반응식 1 및 2와 그 설명은 화합물 I과 관련되나, 반응식 1 및 2와 그 설명은 화합물 Ⅱ 및 Ⅲ에 동일하게 적용될 수 있다.

반응식 1은 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용되는 중간체 I(A)의 합성을 예시한다. 상기 치환된 아미노산 I(A)의 아미노 기는 알킬화되어 화합물 I(B)를 제공한다. 이는 전형적으로 염기의 존재하에 화합물 I(A)를 알킬화제로 처리함으로써 행해될 수 있다. 활성화된 친전자성 이중 결합 부분은 통상적으로 사용되는 알킬화제이다. 활성화된 친전자성 이중 결합 부분에 의한 I(A)의 전형적인 알킬화 반응 조건은 강 염기의 존재하에 I(A)를 상기 활성화된 이중 결합 부분으로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 I(A)를 제공한다. 이어서, 화합물 I(B)의 아미노 기를 Boc 기로 보호하여 화합물 I(C)를 제공한다. 이는 전형적으로 염기의 존재하에 화합물 I(B)를 Boc 제제로 처리함으로써 행해진다. 전형적인 조건은 용매 MeCN 중의 Me₄NOH의 존재하에 화합물 I(B)를 (Boc)₂O로 처리하는 것이다. 이어서, 화합물 I(C)의 카복실산 기를 화합물 I(D)의 메틸 에스터로 전환시킨다. 상기 카복실산 기를 상기 메틸 에스터 기로 전환하는 전형적인 조건은 염기의 존재하에 I(C)를 요오드화 메틸로 처리하는 것이다. 이어서, 화합물 I(D)를 분자내 알돌 축합 반응시켜 화합물 I(E)를 제공한다. 이는 전형적으로 비양성자성 용매의 존재하에 화합물 I(D)를 강 염기로 처리함으로써 행해질 수 있다. 전형적인 조건은 톨루엔의 존재하에 화합물 I(D)를 t-BuOK로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 I(E)를 제공한다. 화합물 I(E)는 히드라진 부분과 2+3 고리화 반응을 일으켜 화합물 I(F)를 제공한다. 상기 전형적인 고리화 반응 조건은 화합물 I(E)를 EtOH 중에서 히드라진 및 아세트산으로 환류시키는 것이다. 이어서, 화합물 I(F)의 유리 염기 피라졸 질소를 아실화시켜 화합물 I(G)를 제공한다. 전형적인 아실화 조건은 화합물 I(F)를 THF 중에서 클로로에틸 카보네이트로 처리하는 것이다.

반응식 I의 화합물 I(G)에 대한 더욱 상세한 합성 조건은 공개된 미국 특허출원 제 2003/0171357호 및 PCT 공개 WO 02/12242 호에서 확인할 수 있으며, 이의 개시내용을 본원에 참고로 인용한다.

반응식 2는 중간체 I(G)로부터 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있는 두 가지 경로를 예시한다. 반응식 2의 제 1 경로에서, 화합물 I(G)는 R^a 친전자성 부분과 친전자성 반응을 일으킨다. 상기 친전자성 반응은 아실화, 알킬화, 설포닐화, 환원성 아민화 또는 아민 작용기를 수반하는 여러 가지 다른 반응들 중 하나일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은 다이클로로메테인과 같은 용매에서 2당량의 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 화합물 I(G)를 R^a-COCl와 같은 아실화제로 처리하는 것이다. 상기 반응 혼합물은 0℃ 내지 실온에서 12시간 동안 교반된다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅱ(A)를 제공한다. 이어서, 화합물 Ⅱ(A)의 피롤 질소 상의 Boc 기를 제거하여 화합물 Ⅱ(B)를 제공한다. 이는 전형적으로 Ⅱ(A)를 강산으로 처리함으로써 행해질 수 있다. 전형적인 반응 조건은 Ⅱ(A)를 다이옥세인 및 DCM 중의 4N HCl로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅱ(B)를 제공한다. 이어서, 화합물 Ⅱ(B)의 피롤 NH를 클로로포메이트 Ⅱ(C)로 전환시킨다. 이는 전형적으로 포스젠, 트라이포스젠 또는 몇몇 등가물을 사용하여 행해질 수 있다. 전형적인 반응 조건은 4시간 동안 0℃에서 Ⅱ(B)를 DCM 중의 트라이포스젠 2당량으로 처리하는 것이다. 후속적으로 포화된 NaHCO₃로 온화한 염기성 처리하고 정제하여 화합물 Ⅱ(C)를 제공한다. 이어서, 화합물 Ⅱ(C)를 R^a 친핵체 부분으로 처리한다. 상기 친핵체는 상기 친전자체 Ⅱ(C)와 반응할 수 있는 알코올, 아민 또는 임의의 다른 작용기들 중 하나일 수 있다. 전형적인 반응은 DME 같은 용매에서 K₂CO₃와 같은 2당량의 염기의 존재하에 Ⅱ(C)를 친핵체 예컨대 알코올 1.5당량으로 처리하는 것을 포함한다. 이 반응을 8시간 동안 80℃로 가열하고 용매를 제거한다. 달리, THF와 같은 용매에서 DIPEA와 같은 염기 1 당량의 존재하에 Ⅱ(C)를 1.5당량의 아민으로 처리할 수 있다. 후속적으로 TEA와 같은 염기의 존재하에 메탄올과 같은 양성자성 용매로 처리한 다음에 정제하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.

다르게는, 화학식 Ⅱ(B)를 그 후 (COR^b) 친전자체와 친핵성 반응시켜 화합물 Ⅱ(D)를 제공할 수 있다. 이 변환을 위해 수행되는 친핵성 반응은 알킬화, 아실 화, 설포닐화, 환원성 아민화일 수 있다. Ⅱ(D)를 제공하기 위한 Ⅱ(B)의 아실화 반응은 화합물 Ⅱ(B)를 염기의 존재하에 아실화제로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 반응 조건은 화합물 Ⅱ(B)를 DCM에서 과량의 염기 예컨대 DIPEA와 혼합하고, 그 생성 용액을 0℃에서 아이소시아네이트에 첨가하는 것이다. 상기 반응을 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅱ(D)를 제공한다. 화합물 Ⅱ(D)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스터 보호기를 제거하여 화학식 I의 화합물을 제공한다. 이는 전형적으로 화합물 Ⅱ(D)를 염기로 처리함으로써 행해질 수 있다. 전형적인 반응 조건은 2 내지 3당량의 LiOH의 존재하에 다이옥세인 및 DCM에서 화합물 Ⅱ(D)를 환류시키는 것이다. 후속적으로 수성 처리하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.

반응식 2의 제 2 경로에서, 피롤 질소 상의 Boc 기를 제거하여 화합물 Ⅲ(A)를 제공한다. 이 반응은 전형적으로 화합물 I(G)를 강산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 전형적인 반응 조건은 화합물 I(G)를 다이옥세인 및 DCM에서 4N HCl로 처리하는 것이다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅲ(A)를 제공한다. 이어서, 화합물 Ⅲ(A)를 (COR^b) 친전자체와 친전자성 반응시켜 화합물 Ⅲ(B)를 제공한다. 화합물 Ⅲ(A)에서의 피라졸에 부착된 -NH₂ 기는 Ⅲ(A)의 피롤 질소보다 덜 반응성이기 때문에, Ⅲ(A)의 Ⅲ(B)로의 변형은 화합물 Ⅲ(A)의 피라졸 -NH₂ 기의 보호 없이 수행될 수 있다. 이 변형을 위해 수행되는 친핵성 반응은 알킬화, 아실화, 설포닐화 및 환원성 아민화일 수 있다. 상기 반응 선택성을 달성하기 위하여 비교적 온 화한 반응 조건이 바람직하다. 화합물 Ⅲ(B)를 제공하기 위한 화합물 Ⅲ(A)의 아실화 반응은 화합물 Ⅲ(A)를 염기의 존재 하에 아실화제로 처리함으로써 수행된다. 전형적인 반응 조건은 화합물 Ⅲ(A)를 DCM에서 과량의 염기 예컨대 DIPEA와 혼합하고 그 생성 용액을 0℃에서 아이소시아네이트에 첨가하는 것이다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 약 2시간 동안 유지하고, 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅲ(B)를 제공한다.

이어서, 화합물 Ⅲ(B)을 R^a 친전자체 부분과 친핵성 반응시킨다. 이러한 친핵성 반응은 아실화, 알킬화, 설포닐화, 환원성 아민화 또는 기타 아민 작용기를 수반하는 여러 가지 반응들 중 하나일 수 있다. 전형적인 아실화 반응 조건은 화합물 Ⅲ(B)을 다이클로로메테인과 같은 용매에 2당량의 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 R^a-NCO와 같은 아실화제로 2시간 동안 처리하는 것이다. 다르게는, Ⅲ(B)을 1,2-다이클로로에테인과 같은 용매에서 2당량의 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 R^a-COOR(여기서 R은 p-나이트로페닐과 같은 활성화 기임)와 같은 아실화제로 처리할 수 있다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅲ(C)를 제공한다. 화합물 Ⅲ(C)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스터 보호기를 전형적으로 염기에 의해 제거하여 유리 염기 화합물 I을 제공한다. 전형적인 반응 조건은 화합물 Ⅲ(C)를 메탄올과 같은 양성자성 용매에서 TEA로 처리한 다음에 정제하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.

다르게는, 화합물 Ⅲ(B)의 피라졸 질소 상의 에틸 에스터 보호기를 제거하여 유리 염기 화합물 Ⅲ(D)를 제공한다. 이는 전형적으로 화합물 Ⅲ(B)를 염기로 처 리함으로써 행해질 수 있다. 전형적인 반응 조건은 2 내지 3당량의 LiOH의 존재 하에 다이옥세인 및 DCM에서 화합물 Ⅲ(B)를 환류시키는 것이다. 후속적으로 수성 처리하여 화합물 Ⅲ(D)를 제공한다. 이어서, 화합물 Ⅲ(C)를 R^a 친전자체 부분과 친핵성 반응시킨다. 이러한 친핵성 반응은 아실화, 알킬화, 설포닐화, 환원성 아민화 또는 기타 아민 작용기를 수반하는 여러 가지 반응들 중 하나일 수 있다. 전형적인 알킬화 반응 조건은 화합물 Ⅲ(D)를 다이클로로메테인과 같은 용매에서 2당량의 DIPEA 같은 염기의 존재 하에 R^a-COCl과 같은 아실화제로 처리하는 것이다. 그 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 후속적으로 수성 처리 및 정제하여 화학식 I의 화합물을 제공한다.

위에 정의된 바와 같은 상기 화학식 (A) 및 (B)의 화합물은 각각 표준 화학적 조작에 의해 또 다른 유사체 화합물로 전환될 수 있다. 모든 출발 물질, 시약 및 용매는 상업적으로 입수가능하고, 달리 기재되지 않는 한, 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 이러한 화학적 조작은 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있고, 이는 (a) 문헌[T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York, 1991]에 개략화된 방법에 의해 보호기를 제거하고; (b) 이탈기(할라이드, 메실레이트, 토실레이트 등)를 1차 또는 2차 아민, 티올 또는 알코올로 치환하여 각각 1차 또는 2차 아민, 티오에터 또는 에터를 형성하고; (c) 1차 및 2차 아민을 아이소시아네이트, 산 클로라이드(또는 다른 활성화된 카복실산 유도체), 알킬/아릴 클로로포메이트 또는 설포닐 클 로라이드로 처리하여 그 상응하는 우레아, 카바메이트 또는 설폰아마이드를 제공하고; (d) 1차 또는 2차 아민을 알데하이드를 사용하여 환원성 아민화시킴을 포함한다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 부분입체 이성질체성 혼합물은 당해 분야 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정에 의해 그의 물리화학적 차이에 따라 그의 개별적인 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예컨대 알코올)과 반응시켜 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 상기 부분입체 이성질체를 분리하고, 상기 개별적인 부분입체 이성질체를 그 상응하는 순수 거울상 이성질체로 전환(가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 부분입체 이성질체 혼합물 및 순수한 거울상 이성질체를 포함하는 상기 모든 이성질체가 본 발명의 일부로 간주된다.

성질상 염기성인 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 함께 다양한 종류의 상이한 염들을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 동물에 투여하기에 약학적으로 허용가능하여야 하지만, 실제로 이는 종종 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물을 약학적으로 허용될 수 없는 염으로서의 상기 반응 혼합물로부터 초기에 단리한 다음에, 이를 간단히 알칼리 시약으로 처리하여 상기 유리 염기로 전환하고, 후속적으로 이 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 이 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 실질적으로 동량의 선택된 미네랄 또는 유기 산으로 처리함으로써 용이하게 제조된다. 상기 용매를 조심스럽게 증발시키면, 그 바람직한 고체 염이 용이하게 수득된다. 상기 바람직한 산 염은 또한 유기 용매 중의 유리 염기의 용액에 적절한 미네랄 또는 유기 산을 가함으로써 상기 용액으로부터 침전될 수도 있다.

성질상 산성인 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온에 의해 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 나트륨 및 칼륨 염을 들 수 있다. 이들 염은 모두 통상의 기법에 의해 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로 사용되는 화학적 염기는 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 산성 화합물과 비-독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도되는 것들을 들 수 있다. 이들 염은 상기 상응하는 산성 화합물을 그 바람직한 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 다음에, 그 생성 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 달리, 이들은 또한 상기 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 상기 바람직한 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음에, 그 생성 용액을 전과 같은 동일한 방식으로 증발 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 어느 경우에나, 화학양론적 양의 시약을 사용하는 것이 반응의 완성 및 그 바람직한 최종 생성물의 최대 수율에 바람직하다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제 C의 억제제로서, 이는 바람직하게는 베타 -1, 베타-2 및 임의로는 단백질 키나제 C의 알파 이소자임을 선택적으로 억제시킨다. 특히 상기 베타-2 이소자임과 관련하여, 본 발명의 화합물은 100 nM 미만의 Ki 값을 갖는다.

단백질 키나제 C의 억제제로서, 상기 화합물은 단백질 키나제 C의 병리학적인 역할이 입증된 증상의 처리에 유용하다. 당해 분야에 인지된 증상으로는 당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환을 들 수 있다.

단백질 키나제 C는 당뇨병의 여러 가지 다른 양상과 관련되어 있다. 단백질 키나제 C의 지나친 활성은 인슐린 신호전달 결함과 관련되어 있으며, 따라서 Ⅱ형 당뇨에서 보이는 인슐린 저항성과 연관되어 있다. 문헌[Karasik, A. et al. J. Biol. Chem . 265: 1022610231 (1990); Chen, K.S. et al. Trans.Assoc.Am.Physicians 104: 206212 (1991); Chin, J.E. et al J. Biol . Chem. 268: 63386347 (1993)] 참조. 또한, 연구에 따르면, 고혈당 조건에 노출되었을 때 당뇨 합병증에 민감한 것으로 알려진 조직에서 단백질 키나제 C 활성에 현저한 증가가 있음을 보여주고 있다. 문헌[Lee, T.S. et al., J. Clin . Invest . 83: 9094 (1989); Lee, T.S. et al. Proc . Natl . Acad . Sci USA 86: 51415145 (1989); Craven, P.A. and DeRubertis, F.R. J. Clin . Invest . 83: 16671675 (1989); Wolf, B.A. J. Clin . Invest . 87: 16431648 (1991)] 참조.

단백질 키나제 C 활성은 세포 성장, 종양 촉진 및 암과 오랫동안 관련되어왔다. 문헌[Rotenberg, S.A. and Weinstein, I.B. Biochem . Mol . Aspects Sel . Cancer 1: 2573 (1991)] 참조. 문헌[Ahamd et al., Molecular Pharmacology: 43, 858862 (1993)] 참조. 단백질 키나제 C 억제제는 동물내 종양 성장을 방지하는 데 효과적인 것으로 알려져 있다. 문헌[Meyer, T. et al. Int . J. Cancer 43: 851856 (1989); Akinagaka, S. et al. Cancer Res . 51: 48884892 (1991)] 참조. 더 최근에는, 단백질 키나제 Cβ 억제제인 엔자스타우링(Enzastauring)(LY317615.HCl)이 특히 인간 교모세포종 및 결장암 상에 증식 배양된 종양 세포의 세포사멸 및 억제를 유발함으로써 직접적인 종양 억제 효과를 갖는 것으로 나타났다. 문헌[Graff et al, Cancer Res.16: 7462 7469 (2005)] 참조. 본 발명의 화합물은 또한 다약제 길항제(MDR)로 작용하여, 다른 화학요법 제제와 함께 투여되는 경우 효과적인 화합물이 된다.

단백질 키나제 C 억제제가 호중구 산화 방출, T-임파구내 CD3 하향-조절 및 포르볼-유발된 발부종 같은 염증 반응을 차단하는 것으로 나타났다. 문헌[Towemy, B. et al. Biochem . Biophys . Res . Commun . 171: 10871092 (199)); Mulqueen, M.J. et al. Agents Actions 37: 8589 (1992)] 참조. 따라서, PKC의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 염증 치료에 유용하다.

단백질 키나제 C 활성은 중추 신경계의 기능에 중심적인 역할을 한다. 문헌[Huang, K.P. Trends Neurosci. 12: 425432 (1989)] 참조. 또한, 단백질 키나제 C 억제제는 국소 및 중심 허혈성 뇌 손상 및 뇌 부종에서 나타나는 손상을 방지하는 것으로 나타났다. 문헌[Hara, H. et al. J. Cereb.. Blood Flow Metab. 10: 646653(1990); Shibata, S. et al. Brain Res. 594: 290294 (1992)] 참조. 단 백질 키나제 C는 또한 알쯔하이머 질환과 관련 있는 것으로 결정되었다. 문헌[Shimohama, S. et al. Neurology 43: 14071413 (1993)] 참조. 따라서, 본 발명의 화합물은 알쯔하이머 질환 및 허혈성 뇌 손상의 치료에 유용하다.

단백질 키나제 C 활성은 또한 심혈관 질환에 중요한 역할을 한다. 상기 혈관계에서의 증가된 단백질 키나제 C 활성이 증가된 혈관수축 및 고혈압을 일으키는 것으로 나타났다. 공지된 단백질 키나제 C 억제제는 이러한 증가를 예방하였다. 문헌[Bilder, G.E. et al. J. Pharmacol. Exp. Ter. 252: 526430 (1990)] 참조. 단백질 키나제 C 억제제가 호증구 산화적 방출의 억제를 보여주기 때문에, 단백질 키나제 C 억제제는 또한 심혈관 허혈의 치료 및 허혈에 다른 심장 기능의 개선에 유용하다. 문헌[Muid, R.E. et al. FEBS Lett.293: 169172 (1990); Sonoki, H. et al. KokyuTo Junkan 37: 669674 (1989)] 참조. 또한 혈소판 기능에서 단백질 키나제 C의 역할이 조사되었으며, 상승된 단백질 키나제 C 수준이 작용물질의 증가된 반응과 상호관련 있는 것으로 나타났다. 문헌[Bastyr Ⅲ, E.J. and Lu, J. Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993)] 참조. PKC는 미세혈관 투과성의 혈소판-활성 인자 조절에서 생화학적 경로와 관련이 있다. 문헌[Kobayashi et al., Amer . Pjus. SOC . H1214H1220 (1994)] 참조. 잠재적인 단백질 키나제 C 억제제가 혈소판에서의 길항물질-유발된 응집에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 문헌[Toullec, D. et al. J. Biol. Chem. 266: 1577115781 (1991)] 참조. 단백질 키나제 C 억제제는 또한 길항물질-유발된 평활근 세포 증식을 차단한다. 문헌[Matsumoto, H. and Sasaki, Y. Biochem . Biophys , Res . Commun . 158: 105109 (1989)] 참조. 따 라서, 본 발명의 화합물은 심혈관 질환, 동맥경화 및 재협착의 치료에 유용하다.

단백질 키나제 C의 비정상적 활성은 또한 건선과 같은 피부과 질환과 관련이 있다. 문헌[Horn, F. et al. J. Invest . Dermatol . 88: 220222 (1987); Raynaud, F. and EvainBrion, D. Br. J. Dermatol. 124: 542546 (1991)] 참조. 건선은 케라티노사이트(keratinocyte)의 비정상적 증식을 특징으로 한다. 공지된 단백질 키나제 C 억제제는 PKC 억제제로서의 그의 잠재능에 필적할만한 방식으로 케라티노사이트 증식을 억제하는 것으로 나타났다. 문헌[Hegemann, L. et al. Aarch. Dermatol. Res. 283: 456460 (1991); Bollag, W.B. et al. J. Invest. Dermatol. 100: 240246 (1993)] 참조. 따라서, PKC 억제제는 건선의 치료에 유용하다.

본 발명의 화합물은 또한 이소자임-선택적이다. 상기 화합물은 단백질 키나제 C 베타-1 및 베타-2 이소자임 및 임의로는 알파 이소자임을 나머지 단백질 키나제 C 이소자임, 즉 감마, 델타, 엡실론, 제타 및 에타에 대해 더 우선적으로 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 훨씬 더 낮은 농도로 단백질 키나제 C의 베타-1 및 베타-2 이소자임 및 임의로는 상기 알파 이소자임을 억제하면서 나머지 다른 PKC 이소자임도 최소한 억제한다.

본 발명의 화합물은 단백질 키나제 C 이소자임 베타-1, 베타-2 및 임의로는 알파와 관련 있는 질환을 치료하는 데 특히 유용하다. 예컨대, 당뇨병에서 확인되는 증가된 혈당 수준은 혈관 조직에서 상기 베타-2 이소자임의 이소자임-특이적 상승을 유발한다. 문헌[Proc . Natl Acad . Sci . USA 89: 1105911065 (1992)] 참조. 인간 혈소판에서 베타 이소자임의 당뇨병-관련 상승은 그의 길항물질에 대한 변화된 반응과 상호관련이 있다. 문헌[Bastyr Ⅲ, E.J. and Lu, J. Diabetes 42: (Suppl 1) 97A (1993)] 참조. 인간 비타민 D 수용체는 단백질 키나제 C 베타에 의해 선택적으로 인산화되는 것으로 나타났다. 이러한 인산화는 상기 수용체의 기능 변화와 관련되어 있다. 문헌[Hsieh et al, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 88: 931509319 (1991); Hsieh et al. J. Biol. Chem. 268: 1511815126 (1993)] 참조. 또한, 최근의 연구에 따르면, 상기 베타-2 이소자임이 적백혈병 세포 증식을 담당하지만, 상기 알파 이소자임은 이와 동일한 세포에서의 거핵세포 분화와 관련이 있음을 보여주고 있다. 문헌[Murray et al., J. Biol . Chem . 268: 1584715853 (1993)] 참조.

위에서 논의된 베타-1 및 베타-2 이소자임 외에도, 상기 단백질 키나제 C 알파 이소자임은 신장병증의 치료에 가능성을 갖는 것으로 나타났다. 예컨대, STZ-유발된 당뇨병을 갖는 PKC-알파 녹아웃 마우스가 개선된 신장병증을 나타내었다. 문헌[Menne et al, Diabetes 53: 21012109 (2005)] 참조. PKC 알파는 심장 수축(문헌[Braz et al. Nature Medicine 10: 248254 (2004)]) 및 내피 세포에서의 Akt 활성과 eNOS 인산화의 조절과 관련이 있다. 문헌[Partovian & Simons, Cellular Signalling 16: 951957 (2004)] 참조.

분석

단백질 키나제 C 베타 2(PKCβⅡ)는 PKC 기질유사물 펩타이드로의 포스포릴 전달을 수반하는 ATP로부터의 ADP 제조를 촉매한다(A> S, RFARKG S LRQKNV). 이러한 전달은 피루베이트 키나제(PK) 및 락테이트 탈수소효소(LDH)의 활성을 통한 β-NADH의 산화와 결합된다. β-NADH에서 NAD+로의 전환은 몰레큘러 디바이시즈 스펙트라 맥스 플러스((Molecular Devices SPECTRA max PLUS) 분광광도계를 사용하여 340 nm (e = 6.22 cm^-1mM^-1)에서의 흡광도 감소에 의해 모니터링된다.

전형적인 분석은, 50 mM HEPES, pH 7.4, 5 nM PKC, 23 유닛의 피루베이트 키나제, 33 유닛의 락테이트 탈수소효소, 0.15 mM 펩타이드, 0.1 mM ATP, 1 mM DTT, 4 mM PEP, 8 mM MgCl₂, 0.3 mM NADH, 60 mM CaCl₂, 10 mg/mL PS, 50 ng/mL PMA, 7.5% DMSO 및 약 10,000 nM 내지 0.169 nM 화합물 억제제를 함유하는 0.1 mL의 분석 완충액에서 20분 동안 30℃에서 96개 웰의 투명한 몰레큘러 디바이시즈 분광광도계내 미세역가 판 위에서 수행되었다. 3-sn-포스파티딜-L-세린(PS)과 포르볼-12-미리스테이트-13-아세테이트(PMA)의 원액을 30분 동안 초음파 처리한 직후, 분석 완충액에 가하고, 100 μM ATP를 가함으로써 분석을 개시하였다.

상기 bi - bi 키나제 반응에 대한 정상상태 동적 파라미터는 하기 미카엘-멘텐(Michaelis-Menten) 식에 초기 속도 데이터를 대입함으로써 포화 인산-수용 펩타이드 기질 농도(0.15 mM)에서 결정되었다:

v = V_max[S]/(K_M + [S])

상기 식에서, v는 측정된 초기 속도이고, V_max는 최대 효소 속도이고, [S]는 ATP 기 질 농도이고, K_M은 ATP에 대한 미카엘 상수이다. 효소 턴오버(turnover) 값(k_cat)은 k_cat = V_max[E]에 따라 계산되었으며, 여기서 [E]는 전체 효소 농도이다.효소 억제 상수(겉보기 K_i 값)는 모리슨(Morrison) 식에 기초하여 ATP 경쟁적 억제용 모델에 가변적인 억제제 농도에서의 초기 속도를 대입하여 결정되었다. 문헌[Morrison, J.F., Biochim . Biophys Acta 185: 269-286 (1969)] 참조.

약학 조성물/제형, 투여량 및 투여 방식

특정량의 활성 화합물을 갖는 다양한 약학 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있거나 명백할 것이다. 또한, 당해 분야 숙련자들은 제형 및 투여 기법에 친숙하다. 이러한 주제는 예컨대 문헌[Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, current ed., Pergamon Press] 및 [Remington's Pharmaceutical Sciences, current ed., Mack Publishing, Co., Easton, PA]에 논의되어 있다. 이들 기법은 본원에 기재된 방법 및 조성물의 적절한 양태 및 실시양태에 이용될 수 있다. 하기 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되는 것일 뿐 본 발명을 제한하기 위해 제공되는 것은 아니다.

화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 PKCβⅡ 매개 질환의 치료에 사용하기에 적절한 국소, 경구 및 비경구용 약학 제형으로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 유성 또는 수성 현탁액, 로젠지, 트로키, 분말, 과립, 에멀젼, 시럽 또는 엑릭시르로서 정제 또는 캡슐로 경구 투여될 수 있다. 경구용 조성물은 약학적으 로 품위 있고 맛 좋은 제제를 제조하기 위해 하나 이상의 향미제, 감미제, 착색제 및 방부제를 포함할 수 있다. 정제는 이러한 정제 제조의 보조제로서 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 당해 분야에 통상적인 바와 같이, 이러한 정제는 약학적으로 허용가능한 장 코팅재 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트로 코팅되어 위장관에서의 분해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 시간에 걸쳐 지효성 작용을 제공할 수 있다.

경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 이때 그 활성 성분은 불활성 고체 희석제 예컨대 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합된다. 이는 또한 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있으며, 이때 그 활성 성분은 물 또는 유성 매질 예컨대 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된다.

수성 현탁액은 통상적으로 수성 현택액의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 천연 포스파타이드 예컨대 레시틴, 에틸렌 산화물과 장쇄 지방산의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 산화물과 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 산화물과 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스터의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비톨 모노올리에이트 또는 지방산 헥시톨 무수물 예컨대 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올리에이트일 수 있는 분산제 또는 습윤제일 수 있다.

상기 약학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 위에서 언급된 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지의 방법에 따라 제형화될 수 있다. 상기 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성 비경구형으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 현탁액으로 예컨대 1,3-뷰테인다이올 중의 용액으로 제형화될 수도 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클(vehicle) 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사가능한 물질의 제조에 사용할 수 있다.

화학식 (A) 및 (B)의 화합물은 또한 상기 약물의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물은 상기 약물을, 약 25℃에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적당한 비-자극성 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 녹아 상기 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 다른 글리세라이드를 포함한다.

본 발명의 화합물을 함유하는 국소형 제제로는 예컨대 크림, 연고, 젤리 용액 또는 현탁액이 사용된다.

화학식 (A) 및 (B)의 화합물은 또한 리포좀 전달 시스템 예컨대 작은 단층막 소포체, 큰 단층막 소포체 및 다층막 소포체의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물의 투여량은 약 0.5 mg/kg체중 내지 약 100 mg/kg체중 정도 이다. 바람직한 투여량은 30 mg/kg체중 내지 약 100 mg/kg체중이다. 그러나, 임의의 특정 환자에 구체적인 투여량은 투여되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 다이어트, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 중인 특정 질환의 심각도를 비롯한 여러 가지 인자에 의존할 것으로 이해된다. 본 발명의 치료 활성을 증가시키기 위해, 이는 설포닐우레아 같은 다른 경구용 항-당뇨 화합물 예컨대 톨부트아마이드 등과 함께 투여될 수 있다.

눈에 투여하기 위해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 안과 비히클로 전달됨으로써 상기 화합물이 각막 및/또는 공막 및 눈의 내부 영역 예컨대 전방, 후방, 유리체, 수양액, 유리체액, 각막, 홍채/모양체, 렌즈, 맥락막/망막 및 공막을 침투하게 되는 충분한 시간 동안 안구 표면과 접촉하여 유지되도록 한다. 상기 약학적으로 허용가능한 안과 비히클은 연고, 식물성 오일 또는 캡슐화 물질일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 유리체액 또는 수양액 내로 직접 주입될 수 있다.

또한, 상기 화합물은 공지의 허용가능한 방법 예컨대 테논(Tenon)-낭하 및/또는 결막하 주입법에 의해 투여될 수도 있다. 안과 분야에 익히 공지된 바와 같이, 황반은 주로 망막 원추체로 구성되는 곳으로 망막에서 최대 시력을 갖는 영역이다. 테논 캡슐 또는 테논 막은 공막 위에 배치된다. 결막은 그 가장자리(구 결막) 후방에 있는 안구의 짧은 영역을 덮으며, (상부 맹낭(culdesac)) 위로 접거나 (하부 맹낭) 아래로 접어 각각 상부 눈꺼풀 및 하부 눈꺼풀의 내부 영역을 덮는다. 상기 결막은 테논 캡슐의 상부에 배치된다. 상기 공막 및 테논 캡슐은 안구의 외 표면을 한정한다. 노인성 황반 변성(ARMD), 맥락막 신생혈관, 망막병증(예컨대 당뇨병성 망막병증(황반 부종 포함), 미숙아 망막병증), 망막염, 포도막염, 낭포성 황반 부종(CME), 녹내장 및 기타 눈 후반부 질환 또는 증상의 치료를 위해, 공막의 외표면 및 테논 캡슐 아래에 특정 양의 안과적으로 허용가능한 약학적 활성제 데포(depot)를 직접 배치하는 것이 바람직하다. 또한, ARMD 및 CME의 경우, 상기 데포를 공막의 외표면, 테논 캡슐 아래 및 일반적으로는 황반 위에 직접 배치하는 것이 가장 바람직하다.

상기 화합물은 데포 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장기-방출 제형은 주입(예컨대 피하 또는 근육내) 근육 주사 또는 상기 언급된 테논-낭하 또는 유리체내 주입에 의해 투여될 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클 예컨대 멸균 파이로젠-비함유 물로 구성되는 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 (눈 제제에 통상적으로 사용되는 임의의 방부제 및 항균제와 조합된) 염수 중에서 국소 투여용으로 제조될 수 있고, 안약 형태로 투여될 수 있다. 상기 용액 또는 현탁액은 그의 순수한 형태로 제조될 수 있으며 매일 수회 투여될 수 있다. 달리, 위와 같이 제조된 본 발명의 조성물은 또한 각막에 직접 투여될 수도 있다.

바람직한 실시양태에서, 상기 조성물은 각막에 결합되는 점액-접착성 중합체와 함께 제조된다. 따라서, 예컨대, 상기 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예컨대 허용가능한 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온-교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체 예컨대 난용성 염으로 제형화될 수 있다.

소수성 화합물을 위한 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 물-혼화성 유기 중합체 및 수성 상을 포함하는 공-용매 시스템이다. 상기 공-용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템일 수 있다. VPD는 3% w/v 벤질 알코올, 8% w/v 비극성 계면활성제 폴리소르베이트 80 및 65% w/v 폴리에틸렌 글리콜 300, 및 나머지 무수 에탄올로 부피를 채운 용액일 수 있다. 상기 VPD 공-용매 시스템(VPD:5W)은 물 용액 중의 5% 덱스트로스에 의해 1:1로 희석된 VPD를 함유한다. 이 공-용매 시스템은 소수성 화합물을 또한 용해시키고, 그 자체가 시스템 투여 시 낮은 독성을 나타낸다. 본질적으로, 공-용매 시스템의 비율은 그의 용해도 및 독성 특성을 파괴시키지 않고 상당히 변할 수 있다. 또한, 상기 공-용매 성분들의 동일성이 변할 수 있는데, 예를 들면 다른 저-독성 비극성 계면활성제가 폴리소르베이트 80 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변할 수 있고; 다른 생체친화성 중합체들이 폴리에틸렌 글리콜을 대신할 수 있고(예컨대 폴리비닐 피롤리돈); 다른 당 또는 폴리사카라이드가 덱스트로스를 치환할 수 있다.

다르게는, 소수성 약학적 화합물을 위한 다른 전달 시스템을 사용할 수 있다. 리포좀 및 에멀젼이 소수성 약물에 대한 전달 비히클 또는 담체의 공지된 예이다. 특정 유기 용매 예컨대 다이메틸설폭사이드가 또한 사용될 수 있지만, 통상적으로는 더 큰 독성을 감수해야 한다. 또한, 상기 화합물은 서방성-방출 시스템 예컨대 상기 치료제를 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 사용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방성-방출 물질들이 확인되어 있고 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 서방성-방출 캡슐은 그들의 화학적 성질에 따라 몇 주 내지 100일간에 걸쳐 방출할 수 있다. 상기 치료제의 화학적 성질 및 생물학적 안정성에 따라, 추가적인 단백질 안정화 전략을 구사할 수 있다.

상기 약학적 조성물은 또한 적합한 고체- 또는 젤-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예로는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 당, 전분, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 들 수 있다.

본 발명의 화합물 중 일부는 약학적으로 상용성인 반대 이온을 갖는 염으로 제공될 수 있다. 약학적으로 상용성인 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 비롯한 많은 산에 의해 형성될 수 있다. 염은 그 상응하는 유리-염기 형태보다 수성 또는 다른 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다.

본 발명의 바람직한 화합물의 제조가 하기의 실시예들에서 상세히 기재되지만, 당해 분야 숙련자는 본 발명의 많은 다른 화합물을 제조하는 데 이에 기재된 화학 반응을 용이하게 적용할 수 있음을 알 것이다. 예컨대, 본 발명에 따른 비-예시된 화합물의 합성은 당해 분야 숙련자들에게는 명백한 변경에 의해, 예컨대 간섭 기를 적절히 보호하거나, 당해 분야에 공지된 다른 적당한 시약으로 변경하거나, 또는 통상적으로 반응 조건을 변경함으로써 성공적으로 수행될 수 있다. 다르게는, 본원에 개시되거나 당해 분야에 공지된 다른 반응도 본 발명의 다른 화합물을 제조하는 데 적용가능한 것으로 간주될 수 있을 것이다.

하기에 제공된 실시예 및 제조예는 또한 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 제조 방법을 예시한다. 본 발명의 범위는 여하한 방식으로든 하기의 실시예 및 제조예 범위로 제한되지 않음은 물론이다. 하기의 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는, 달리 기재되지 않는 한, 라세미체 혼합물로 존재한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 분자들은, 달리 기재되지 않는 한, 부분입체 이성질체의 라세미체 혼합물로 존재한다. 단일 거울상 이성질체/부분입체 이성질체가 당해 분야 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다.

상기 화합물의 구조는 원자 분석 또는 NMR에 의해 확인되며, 여기서, 필요한 경우, 표제 화합물에 특징적인 양성자에 대해 피크가 제시된다. ¹H NMR 천이(δ_H)는 내부 참조 표준물로부터 낮은 장(down field) 쪽의 ppm(parts per million)으로 주어진다.

본 발명은 하기의 실시예를 참고로 이하에 기재된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 다만 예시적인 방식으로만 제공되는 것으로 간주되어야 한다. 표 1은 본 발명의 화합물의 전체 목록을 제공하며 관계된 H NMR 데이터 및 Ki 값을 포함한다.

실시예 A1: N 4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미 딘 -2,4- 다이아민

중간체 A1(i): THF(100 mL) 중의 5-3급-뷰틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트의 0℃ 용액(16.2 g, 49.9 mmol)에 NaH(2.4 g, 59.9 mmol)를 3회 가하였다. 상기 반응을 얼음 욕조에서 15분간 교반한 다음에, 에틸 클로로포메이트(6.5 g, 59.9 mmol)를 10분에 걸쳐 가하였다. 상기 반응을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반한 다음에, NH₄Cl(포화)로 급냉하고 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 그 조합된 추출물을 염수로 세척한 다음에, 건조하고(MgSO₄) 여과하고 농축시켜 그 바람직한 화합물 A1(i)(19.8 g, 99%)을 제공하였다. 질량 스펙트럼: C₁₈H₂₉N₄O₆ (M+H)에 대한 계산치: 397. 측정치: 397.

중간체 A1( ii ): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트.

다이옥세인(20 mL) 중의 A1(i) 용액(19.8 g, 49.9 mmol)에 HCl(60 mL, 다이 옥세인 중의 4M)에 가하였다. 상기 반응을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음에 농축하고 진공하에 건조하였다. 에틸 3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트의 HCl 염을 CH₂Cl₂(60 mL)에 흡수시켰다. DIPEA(16.1 g, 125 mmol)를 가하고, 그 반응 혼합물을 얼음 욕조에서 냉각시켰다. 포스젠(30 mL, 톨루엔 중의 20%)을 천천히 가한 다음에, 그 반응을 실온으로 가온하고 밤새 방치하였다. 이어서, 그 반응을 농축시킨 다음에, EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)에 흡수시켰다. 그 수성 상을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출한 다음에, 그 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 그 조질 물질을 CH₂Cl₂ 중의 CH₂Cl₂2% 7N NH₃/MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체로서의 상기 표제 화합물 A1( ii )을 제공하였다(9.58 g, 54%). 질량 스펙트럼: C₁₄H₂₀ClN₄O₅(M+H)에 대한 계산치: 359. 측정치: 359.

중간체 A1( iii ): 에틸 3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트

밀봉된 튜브에 (5S)-1,2,2,5-테트라메틸피페라진(2.8g, 20mmol), DIPEA(7.63g, 59.1mmol) 및 THF(40mL)를 가한 후, 화학식 A1(ii)의 화합물(7.1g, 20mmol)을 가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 80℃의 오일욕에 놓고, 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후, 농축하고 CH₂Cl₂내 CH₂Cl₂-3%(7N NH₃/MeOH)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 A1(iii)의 표제 화합물(4.62g, 51%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₂₂H₃₇N₆O₅(M+H)에 대한 계산치: 465. 측정치: 465.

중간체 A1( iv ): 6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

마이크로웨이브용 바이알에 화학식 A1(iii)의 화합물(4.6g, 10mmol), MeOH(45mL) 및 LiOH(6.4g, 40mmol)를 가하였다. 반응물을 20분 동안 마이크로웨이브에서 110℃로 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 농축하고, THF(75mL)에 녹였다. 불용성 물질을 여거하고, 여액을 농축시켜, 화학식 A1(iv)의 표제 화합물(2.3g, 72%)을 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δppm 1.02(s, 3H), 1.08-1.18(m, 6H), 1.66(s, 3H), 1.76(s, 3H), 2.22(s, 3H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.59-2.70(m, 1H), 2.70-2.91(m, 2H), 3.42 3.57(m, 1H), 4.28-4.51(m, 2H). 질량 스펙트럼: C₁₆H₂₉N₆O(M+H)에 대한 계산치: 321. 측정치: 321.

중간체 A1(v): N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피 라졸-3-아민

DMSO(8mL)내 화학식 A1(iv)의 화합물(1.92g, 5.9mmol) 및 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘(1.0g, 5.9mmol)의 용액에 칼륨 다이하이드로젠포스페이트(0.82g, 5.9mmol)를 가한 후, H₃PO₄(0.12g, 1.2mmol)를 가하였다. 반응물을 90℃의 오일욕에 놓고 20시간 동안 가열하였다. 조질의 반응물을 상온으로 냉각하고 그다음 빙냉의 NaHCO₃(30mL)에 부은 후, EtOAc(2×30mL)로 추출하였다. 유기성 추출액을 모아 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 조질의 고체를 EtOAc로 분쇄하고, 상기 여액을 CH₂Cl₂내 1% 내지 4% 7N NH₃/MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 A1(v)의 표제 화합물을 백색 고체(1.4g, 53%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 0.90(s, 3H), 1.00(s, 3H), 1.06(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.58(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.08(s, 3H), 2.14-2.25(m, 1H), 2.55-2.64(m, 2H), 2.73-2.89(m, 1H), 3.38-3.51(m, 1H), 4.51-4.72(m, 2H), 7.95-8.45(m, 1H), 10.68(s, 1H), 11.81-12.75(m, 1H). 질량 스펙트럼: C₂₀H₂₉ClN₈O(M+H)에 대한 계산치: 451. 측정치: 451.

실시예 A1: N4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민

마이크로웨이브용 바이알에 화학식 A1(v)의 화합물(200mg, 0.44mmol) 및 에틸아민(5mL, MeOH내 2M)을 가하였다. 상기 바이알을 1.5시간 동안 마이크로웨이브에서 150℃까지 가열하였다. 상기 조질의 샘플을 농축한 후, CH₂Cl₂내 1% 내지 4% 7N NH₃/MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화학식 A1의 목적하는 생성물을 황색 고체(161mg, 79%)로서 수득하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 A2 내지 A9:

실시예 A2 내지 A9의 화합물은 전술한 실시예 A1과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 A10: 5-{[(8 S )-6,8- 다이메틸 -6,9- 다이아자스피로[4.5]데스 -9-일] 카보 닐}- N -(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-아민

중간체 A10(i): 5-{[(8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스피로[4.5]데스-9-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

전술한 중간체 A1(iv)의 제조방법과 동일한 방법을 사용하고, 표제의 중간체는 메탄올내 5% 7N NH₃를 함유하는 메틸렌 클로라이드로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 스피로 사이클로펜틸 피페라진의 합성을 위해 피페라진의 일반적인 합성법을 참조한다. ¹H NMR(400 MHz, 클로로폼-d) δppm 1.13(3H, d, J=6.32 Hz), 1.36-1.41(1H, m), 1.52-1.64(8 H, m), 1.66(3H, s), 1.77(3H, s), 2.20-2.22(3H, m), 2.23-2.29(1H, m), 2.60(1H, dd, J=11.75, 3.66 Hz), 2.78-2.89(2H, m), 3.49(2H, s), 3.52-3.56(1H, m), 3.64(1H, s), 4.33-4.44(2H, m).

중간체 A10( ii ): 4-클로로-5-플루오로-2-메틸피리미딘

나트륨 하이드라이드(60%, 5.0g, 125mmol)를 헥세인으로 세척하여 광유를 제거하고, 건조한 후, THF(50mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 플루오로아세테이트(13.30g, 125mmol) 및 에틸 폼에이트(15.14mL, 187mmol)를 서로 혼합하여 교반중인 현탁액에 가하였다. 반응물을 상온으로 서서히 승온하고 3일 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 아세트아미딘 하이드로클로라이드(11.81g, 125mmol), 나트륨 에톡사이드(8.86g, 125mmol) 및 에탄올(60mL)의 혼합물을 반응물에 첨가한 후, 밤새 환류시켰다. 에탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 최소량의 물에 용해시키고, pH 6까지 농축된 HCl로 산성화하였다. 그다음, 수성상으 로부터 염석(salting out)함으로써 조질의 생성물을 추출하고, 4:1의 CHCl₃/아이소프로판올로 철처히 세척하였다. 유기상을 모아 건조시키고(MgSO₄) 증발시켰다. 조질의 고체는 5 내지 90% EtOAc/헥세인을 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(0.95g, 6%)를 수득하였다. Rf=0.08(75% EtOAc/헥세인). ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆ ): δ2.25(d, J=1.0 Hz, 3H), 7.93(d, J=3.8 Hz, 1H), 12.95(br, 1H). LCMS 129. 2-메틸-5-플루오로우라실(1.04g, 7.21mmol) 및 N,N-다이메틸아닐린(1.80mL)을 90분 동안 110℃에서 POCl₃내에서 가열하였다. 냉각한 후, 반응물을 조심스럽게 얼음에 가하였다. 생성물은 다이에틸에터로 추출하였다. 에터층을 2N HCl, 물 및 염수로 순차적으로 세척한 후, 건조시켰다(MgSO₄). 감압하에서 에터를 조심스럽게 제거하여 휘발성 액체(0.39g, 34%)를 수득하고, 이것을 추가의 정제 과정 없이 사용하였다. Rf=0.26(10% EtOAc/헥세인). ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆): δ3.91(s, 3H), 8.79(s, 1H).

실시예 A10: 5-{[(8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스피로[4.5]데스-9-일]카보닐-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 A1(v)에 대해 전술한 것과 동일한 방법을 사용하여, 화학식 A10의 표 제 화합물을 백색 분말(49.7mg, 24%)로 정제하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 A11: N ⁴ -(5-{[(2 S ,5 R )-2,5- 다이메틸 -4-( 테트라하이드로 -2 H -피란-4- 일메 틸)피페라진-1-일] 카보닐 }-6,6- 다이메틸 -1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸 -3-일)- N ² -에틸-5- 플루오로피리미딘 -2,4- 다이아민

중간체 A11( ii ) 및 A11( iii ): (2S,5R)-1-벤질-2,5- 다이메틸피페라진 및 A11( iii )((2R,5S)-1-벤질-2,5-다 이메틸피페 라진)

화학식 A11(i)의 화합물(800g, 7mol)을 12.8L의 EtOH에 용해하였다. 1.6L의 EtOH내 벤질 브로마이드(1kg, 5.8mol)의 용액을 상온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. TLC(CH₂Cl₂: MeOH=10:1)는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 32L의 물로 희석하고, 생성된 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여액은 CH₂Cl₂(8L×3)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 건조될 때까지 농축시켜, 화학식 A11(ii) 및 A11(iii)의 화합물의 혼합물(800g, 56%)을 갈색 오일로서 수득하였다.

중간체 A11( iv )((2S,5R)-1-벤질-2,5- 다이메틸피페라진 ):

MeOH(1L)내 화학식 A11(ii)의 화합물 및 화학식 A11(iii)의 화합물(300g, 1.48mol)의 교반된 용액에 MeOH(2L)내 L-(+)-타르타르산(444g, 2.96mol)의 용액을 가하였다. 20분 동안 혼합물을 상온에서 교반한 후, 그다음 24시간 동안 0℃에서 정치시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집한 후, MeOH(2L)에서 재결정하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 1.6L의 물에 용해하였다. 생성된 혼합물을 Na₂CO₃포화 수용액으로 pH 9 내지 10까지 염기화하였다. 그다음, 혼합물을 CH₂Cl₂(1.5L×2)로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄상에서 건조시키고 건조될 때까지 농축시켜 화학식 A11(iv)의 화합물(122g, 81%)을 황색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.21-7.13(m, 5H), 4.02(d, 1H), 3.00(d, 1H), 2.82-2.51(m, 4H), 2.15(m, 1H), 1.57(m, 2H), 1.05(d, 3H), 0.85(d, 3H).

중간체 A11(v):(2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진

마이크로웨이브용 바이알에 화학식 A11(iv)의 화합물(7.50g, 36.7mmol), (브로모메틸)테트라하이드로피란(6.57g, 36.7mmol), 트라이에틸아민(12.8mL, 91.8mmol) 및 MeOH(9mL)를 가하였다. 마이크로웨이브에서 반응 혼합물을 2시간 동안 150℃로 가열하고, 여기서 생성된 고체를 MeOH로 분쇄하고, 여과하고, 건조시켜, 화학식 A11(v)의 목적하는 화합물을 백색 고체(6.1g, 55%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₉H₃₁N₂O(M+H)에 대한 계산치: 303. 측정치: 303.

중간체 A11(vi):(2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진

MeOH(200mL)내 화학식 A11(v)의 화합물(6.10g, 20.0mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(0.600g, 0.570mmol)을 가하였다. 현탁액을 따라내고 수소(x 3)로 다시 채운 후, 수소하에서 15시간 동안 교반하도록 하였다. 상기 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여과 덩어리를 CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 농축시켜 화학식 A11(vi)의 목적하는 생성물을 무색 오일(4.3g, 88%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₂H₂₅N₂O(M+H)에 대한 계산치: 213. 측정치: 213.

실시예 A11: N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민

표제 화합물은 실시예 A1과 유사한 방법을 사용하여 제조하되, 단(5S)-1,2,2,5-테트라메틸피페라진은 화학식 A11(vi)의 화합물로 대체하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 AA1: 5-{[(2 S ,5 R )-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}- N -(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-아민

5mL의 50% 아세트산내 5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민(289mg, 0.9mmol) 및 4-클로로-5-플루오로-2-메톡시피리미딘(257mg, 2당량)의 용액을 80OC에서 30분 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 실시예 A1에서 기재한 바와 같이 정제하여 화학식 AA1의 표제 화합물을 백색 분말(13.1mg, 3%)로서 수득하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 AA2 내지 AA5:

실시예 AA2 내지 AA5는 실시예 AA1과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 B1: N ² -에틸-5-플루오로-N ⁴ -(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민 아세테이트 염

중간체 B1(i): 3급-뷰틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트

MeOH(50mL)내 5-3급-뷰틸 1-에틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피 롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트(25.00g, 77.1mmol)의 슬러리에 LiOH(1.92g, 77.1mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반하고, 그다음 농축하였다. 조질의 반응 혼합물을 EtOAc(50mL)에 녹이고, 그다음 NaHCO₃(20mL) 및 물(20mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 주황색 고체로서 수득하고, 상기 고체를 ACN으로 분쇄하고, 여과한 후, ACN(50mL)으로 세척하여, 화학식 B1(i)의 표제 화합물을 백색 고체(14.8g, 76%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δppm 1.40-1.46(m, 9H), 1.47-1.54(m, 6H), 4.03-4.17(m, 2H), 4.95(br. s., 1H), 11.15(s, 1H). 질량 스펙트럼: C₁₂H₂₁N₄O₂(M+H)에 대한 계산치: 253. 측정치: 253.

중간체 B1( ii ): 3급-뷰틸 3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트

DMSO(40mL)내 화학식 B1(i)의 화합물(8.01g, 31.7mmol) 및 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘(5.30g, 31.7mmol)의 용액에 칼륨 다이하이드로젠포스페이트(4.32g, 31.7mmol)을 첨가한 후, H₃PO₄(0.62g, 6.4mmol)를 가하였다. 반응물을 95℃의 오일욕에 놓고, 20시간 동안 가열하였다. 조질의 반응물을 상온으로 냉각하고 그다음 빙냉된 NaHCO₃(포화, 100mL)에 붓고, EtOAC(75mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 여과하여 목적하는 화합물인 화학식 B1(ii)의 화합물을 백색 고체(6.1g, 50%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δppm 1.35-1.50(m, 9H), 1.56-1.65(m, 6H), 4.37-4.64(m, 2H), 8.09-8.42(m, 1H), 10.70(br. s., 1H), 12.53(br. s., 1H). 질량 스펙트럼: C₁₆H₂₁ClFN₆O₂(M+H)에 대한 계산치: 383. 측정치: 383.

중간체 B1(iii): 3급-뷰틸 3-{[2-(에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트

밀봉된 튜브에 화학식 B1(ii)의 화합물(7.64g, 20.0mmol) 및 에틸아민(40.0mL, MeOH내 2M의 용액)에 가하였다. 상기 밀봉된 튜브를 16시간 동안 150℃의 오일욕에서 가열하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과하고, 찬 MeOH로 세척하여 화학식 B1(iii)의 표제 화합물을 백색 고체(6.1g, 78%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 1.10(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.39-1.48(m, 9H), 1.53-1.61(m, 6H), 3.18-3.27(m, 2H), 4.23-4.37(m, 2H), 7.06(br. s., 1H), 7.93(s, 1H), 10.10(br. s., 1H), 12.45(br. s., 1H). 질량 스펙트럼: C₁₈H₂₇FN₇O₂(M+H)에 대한 계산치: 392. 측정치: 392.

중간체 B1(iv): 5-3급-뷰틸 1-에틸 3-{[2-(에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트

THF(60mL)내 화학식 B1(iii)의 화합물(5.14g, 13.1mmol) 및 DIPEA(4.24g, 13.1mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 그다음 에틸클로로폼에이트(1.42g, 13.1mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온까지 서서히 승온시킨 후, 5시간 동안 교반하고, 그다음 물(50mL)로 급냉시키고 EtOAc(2x100mL)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수(50mL)로 세척한 후, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조질의 물질을, CH₂Cl₂내 10 내지 40%의 EtOAC를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 B1(iv)의 표제 화합물을 백색 발포체(5.8g, 95%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δppm 1.01-1.11(m, 3H), 1.33(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38-1.49(m, 9H), 1.70-1.83(m, 6H), 3.13-3.27(m, 2H), 4.28-4.50(m, 4H), 6.54-6.86(m, 1H), 7.94(m, 1H), 10.06-10.41(m, 1H). 질량 스펙트럼: C₂₁H₃₁FN₇O₄(M+H)에 대한 계산치: 464. 측정치: 464.

중간체 B1(v): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-{[2-(에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트

다이옥세인(25mL)내 화학식 B1(iv)의 화합물(4.43g, 9.6mmol)의 현탁액에 HCl(20mL, 다이옥세인내 4M의 용액)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 상온에서 교반한 후, 농축시켰다. CH₂Cl₂(40mL)내 에틸 3-{[2-(에틸아미노)-5-플루오로피리 미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트의 HCl염(1.27g, 2.7mmol)의 용액에 DIPEA(1.57g, 12.1)를 가하였다. 반응물을 -78℃까지 냉각하고, 트라이포스젠(0.48g, 0.6mmol)을, 15분 동안 적가 깔때기를 사용하여 CH₂Cl₂(10mL)의 용액에 가하였다. 반응물을 -78℃에서 물로 급냉시키고, 그다음 상온으로 승온시켰다. 반응 혼합물은 NaHCO₃로 pH 8 내지 9까지 만들고 CH₂Cl₂(2x15mL)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수(15mL)로 세척한 후, 건조시키고, 여과하여 농축시켰다. 조질의 물질은 CH₂Cl₂내 0 내지 3% 7N NH₃/MeOH를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 B1(v)의 표제 화합물을 백색 발포체(489mg, 36%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δppm 1.07(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.78-1.84(m, 6H), 3.12-3.28(m, 2H), 4.42(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.78(s, 2H), 6.69-6.97(m, 1H), 7.77-8.08(m, 1H), 10.41(s, 1H). 질량 스펙트럼: C₁₇H₂₂ClFN₇O₃(M+H)에 대한 계산치: 426. 측정치: 426.

측쇄 B1(c)의 제조:

중간체 B1(a): (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸피페라진

CH₂Cl₂(100mL)내 출발물질(3.00g, 9.85mmol)의 용액에 1,4-다이옥세인내 4N HCl(20mL)을 가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 이때 온도에서 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 목적하는 생성물을 정량적인 수율의 백색 고체로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₃H₂₁N₂(M+H)에 대한 계산치: 205. 측정치: 205.

중간체 B1(b) : (2S,5R)-1-벤질-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진

마이크로웨이브용 바이알에 출발물질(1.60g, 5.77mmol), 1-브로모-3-메톡시프로페인(3.09g, 20.2mmol), 트라이에틸아민(6.03mL, 43.3mmol), THF(6mL) 및 MeOH(6mL)를 가하였다. 상기 현탁액을 2시간 동안 마이크로웨이브에서 150℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 EtOAc(20mL)로 희석하고, 유기층을 NaHCO₃(포화 수용 액)(3x25mL) 및 염수(1x25mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축하여, 목적하는 생성물을 갈색 오일(1.5g, 92%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₇H₂₉N₂O(M+H)에 대한 계산치 : 277. 측정치: 277.

중간체 B1(c): (2R,5S)-1-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진

MeOH(50mL)내 출발물질(1.50g, 5.43mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐(0.150g, 1.41mmol)을 가하였다. 현탁액을 따라내고 수소(x3)로 다시 채운 후 수소하에서 15시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여과 덩어리를 CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 농축하여 목적하는 생성물을 갈색 발포체(0.83g, 82%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₀H₂₃N₂O(M+H)에 대한 계산치: 187. 측정치: 187.

실시예 B1: N²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민 아세테이트 염

밀봉된 튜브에 THF(10mL)의 용액내 화학식 B1(v)의 화합물(393mg, 0.92mmol)을 첨가하고, 그다음 DIPEA(537mg, 4.2mmol) 및 화학식 B1(c)의 화합물(172mg, 0.92mmol)을 가하였다. 반응물을 85℃의 오일욕에 놓고 16시간 동안 가열하였다. 조질의 반응물을 농축하고, MeOH(5mL) 및 Et₃N(5mL)에 녹인 후, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 5 내지 50% ACN/H₂O(0.1% AcOH)를 사용하여 제조용 HPLC한 결과, 화학식 B1의 표제 화합물이 백색 고체(185mg, 36%)로서 수득되었다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 B2 - B5:

실시예 B2 내지 B5의 화합물은 전술한 실시예 B1과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. 명칭 및 NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 B6: 4-[(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카보니트릴

실시예 B6의 화합물은 실시예 B1과 유사한 방법을 사용하여 제조하되, 단 중간체 B1(ii)의 제조 과정 중에서 중간체 B1(b)는 (2R, 5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 하이드로클로라이드로 대체하고, 2,4-다이클로로-5-플루오로피리미딘은 4-클로로피리미딘-2-카보니트릴로 대체하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 B7: N-(5-플루오로-2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[ 3,4-c]피라졸-3-아민

실시예 B7의 화합물은 상기 실시예 B1과 유사한 방법을 사용하여 제조하되, 단 중간체 B1(iii)의 제조 과정 중에서 중간체 B1(b)는 (2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 하이드로클로라이드로 대체하고, 에틸아민은 모폴린으로 대체하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 C1: N ² -에틸-5-플루오로-N ⁴ -{5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}피리미딘-2,4-다이아민

중간체 C1(i): 에틸 3-{[2-(에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트

다이옥세인(25mL)내 5-3급-뷰틸 1-에틸 3-{[2-(에틸아미노)-5-플루오로피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트(4.43g, 9.6mmol)의 현탁액에 HCl(20mL, 다이옥세인내 4M의 용액)을 가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시켜, 화학식 C1(i)의 표제 화합물을 트라이 HCl 염(3.8g, 84%)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₆H₂₃FN₇O₂(M+H)에 대한 계산치: 364. 측정치: 364.

실시예 C1: N²-에틸-5-플루오로-N⁴-{5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}피리미딘-2,4-다이아민

밀봉된 튜브에 THF(10mL)의 용액내 화학식 C1(i)의 화합물(400mg, 0.85mmol)를 첨가하고, DIPEA(492mg, 3.8mmol) 및 4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(228mg, 1.3mmol)를 가하였다. 반응물을 80℃의 오일욕에서 16시간 동안 가열하고, 그다음 농축하고, MeOH(3mL) 및 Et₃N(5mL)에 녹이고, 추가로 10시간 동안 교반하였다. 조질의 반응물을 농축시키고, CH₂Cl₂내 1 내지 3% 7N NH₃/MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 C1의 표제 화합물을 황색 고체(175mg, 47%)로서 수득하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 D1: N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 D1(i): N-(5-플루오로-2-바이닐피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

셉텀(septum)으로 덮은 밀봉된 튜브에 N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민(109mg, 0.242mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2-다이옥사보롤레인(122mg, 0.725mmol), Na₂CO₃(77mg, 0.73mmol) 및 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가염(40mg, 0.048mmol)을 첨가한 후, DME(2.5mL) 및 물(0.5mL)을 가하였다. 반응 혼합물은 2분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 그다음 100℃로 예열된 오일욕에 놓고 16시간 동안 교반하였다. 조질의 반응물을 농축하고, EtOAc(15mL)에 녹이고, 물(10mL)로 세척하였다. EtOAc의 용액을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. CH₂Cl₂내 1 내지 3% 7N NH₃/MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 D1(i)의 표제 화합물을 황색 고체(45mg, 42%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δppm 0.99(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.18(d, J=6.4 Hz, 3H), 1.72(s, 3H), 1.83(s, 3H), 2.19(s, 3H), 2.25-2.36(m, 1H), 2.63-2.75(m, 1H), 2.76-2.95(m, 2H), 3.52-3.73(m, 1H), 4.57-4.81(m, 2H), 5.65(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.76(m, 1H), 8.13-8.31(m, 1H), 8.53(s, 1H). 질량 스펙트럼: C₂₂H₃₂FN₈O(M+H)에 대한 계산치: 443. 측정치: 443.

화학식 D1(i)의 화합물(54mg, 0.12mmol)을 함유하는 질소 퍼징된 플라스크에 Pd/C(6.5mg, 0.006mmol) 및 MeOH(3mL)를 가하였다. H₂ 풍선을 적용하고 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 셀라이트 베드에 붓고 MeOH(30mL)로 세척한 후, 농축하고, CH₂Cl₂내 1 내지 3% 7N NH₃/MeOH를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화학식 D1의 표제 화합물을 연황색 고체(33mg, 61%)로서 수득하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 E1: N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민 아세테이트 염

중간체 E1(i): 3급-뷰틸 3-[(5-플루오로-2-바이닐피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트

셉텀으로 덮은 밀봉된 튜브에 3급-뷰틸 3-[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트(2.00g, 5.22mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-바이닐-1,3,2 다이옥사보롤레인(2.41g, 15.7mmol), Na₂CO₃(1.66g, 15.7mmol) 및 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가염(850mg, 1.04mmol)을 첨가하고, DME(50mL) 및 물(12mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 2분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 그다음 100℃로 예열된 오일욕에 놓고 16시간 동안 교반하였다. 조질의 반응물을 농축시키고, EtOAc(100mL)에 녹이고, 물(50mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. CH₂Cl₂내 1 내지 10% 7N NH₃/MeOH를 사 용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화학식 E1(i)의 목적하는 화합물을 주황색 고체(1.8g, 91%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δppm 1.45-1.58(m, 9H), 1.65-1.78(m, 6H), 4.45-4.71(m, 2H), 5.58-5.71(m, 1H), 6.34-6.46(m, 1H), 6.68-6.82(m, 1H), 7.99(s, 1H), 8.12-8.32(m, 1H). 질량 스펙트럼: C₁₈H₂₄FN₆O₂(M+H)에 대한 계산치: 375. 측정치: 375.

중간체 E1(ii): 3급-뷰틸 3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트

화학식 E1(i)의 화합물(1.71g, 4.50mmol)을 함유하는 질소 퍼징된 플라스크에 Pd/C(241mg, 0.277mmol) 및 MeOH(30mL)를 가하였다. H₂ 풍선을 적용하고 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 조질의 혼합물을 셀라이트 베드에 붓고 MeOH(75mL)로 세척하고, 농축시켰다. 진한 갈색 고체를 Et₂O(35mL)로 분쇄하여 화학식 E1(ii)의 표제 화합물을 회백색 고체(1.02g, 60%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆)δppm 1.21(t, J=7.5 Hz, 3H), 1.40-1.49(m, 9H), 1.52-1.65(m, 6H), 2.60-2.87(m, 2H), 4.37-4.68(m, 2H), 8.01-8.55(m, 1H), 9.75-10.42(m, 1H), 11.60-12.54(m, 1H). 질량 스펙트럼: C₁₈H₂₆FN₆O₂(M+H)에 대한 계산치: 377. 측정치: 377.

중간체 E1(iii): 5-3급-뷰틸 1-에틸 3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트

THF(40mL)내 화학식 E1(ii)의 화합물(1.00g, 2.66mmol) 및 DIPEA(858mg, 6.64mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각하였다. 에틸 클로로폼에이트(317mg, 2.92mmol)를 첨가하고, 반응물을 상온으로 승온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(50mL)로 급냉시키고 EtOAc(2×100mL)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수(50mL)로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고 농축시켰다. CH₂Cl₂내 0 내지 40% EtOAc를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 화학식 E1(iii)의 표제 화합물을 황색 고체(879mg, 74%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δppm 1.28-1.34(m, 3H), 1.47(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.50-1.56(m, 9H), 1.79-1.90(m, 6H), 2.75-2.87(m, 2H), 4.45-4.56(m, 2H), 4.74-4.77(m, 2H), 7.65(s, 1H), 8.06-8.31(m, 1H). 질량 스펙트럼: C₂₁H₃₀FN₆O₄(M+H)에 대한 계산치: 449. 측정치: 449.

중간체 E1(iv): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트

다이옥세인(5mL)내 화학식 E1(iii)의 화합물(879mg, 1.96mmol)의 현탁액에 HCl(10mL, 다이옥세인내 4M의 용액)을 가하였다. 반응물을 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 다이 HCl 염을 CH₂Cl₂(40mL)에 녹이고 DIPEA(1.27g, 9.8mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 -78℃까지 냉각시키고, CH₂Cl₂(10mL) 용액내 트라이포스젠(0.41g, 1.37mmol)을 15분 동안 적가 깔때기를 사용하여 천천히 가하였다. 반응물은 -78℃에서 물로 급냉시키고, 그다음 상온으로 승온시켰다. 혼합물은 NaHCO₃로 pH 8 내지 9로 만들고, CH₂Cl₂(2×15mL)로 추출하였다. 추출액을 모아 염수(15mL)로 세척하고, 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 물질은 CH₂Cl₂내 0 내지 3% 7N NH₃/MeOH를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화학식 E1(iv)의 표제 화합물을 백색 고체(244mg, 31%)로서 수득하였다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆) δppm 1.19-1.30(m, 3H), 1.32-1.42(m, 3H), 1.69(s, 6H), 2.67-2.95(m, 2H), 4.47(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.66-5.51(m, 2H), 8.27-8.76(m, 1H), 9.73-10.36(m, 1H). 질량 스펙트럼: C₁₇H₂₁ClFN₆O₃(M+H)에 대한 계산치: 411. 측정치: 411.

밀봉된 튜브에 화학식 E1(iv)의 화합물(200mg, 0.487mmol), DIPEA(283mg, 2.19mmol) 및 THF(10mL)를 가하였다. 상기 튜브를 90℃의 오일욕에 놓고, 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축하고, MeOH(5mL) 및 Et₃N(5mL)에 녹이고, 추가로 16시간 동안 상온에서 교반하였다. 5 내지 50% ACN(0.1% AcOH)를 사용하여 제조용 HPLC를 수행하여 표제 화합물을 아세테이트 염(61mg, 26%)으로서 수득하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 E2 및 E3:

실시예 E2 및 E3는 전술한 실시예 E1과 유사한 방법으로 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 E4: 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페라진-1-일]카보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 E4(i): (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페라진

THF(10mL), MeOH(10mL) 및 TEA(1.0mL)내 (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸피페라진(2.00g, 7.21mmol)의 용액에 3,3,3-트라이플루오로프로피온알데하이드(1.62g, 14.4mmol) 및 AcOH(0.826mL, 14.4mmol)를 첨가하고, 그다음 나트륨 사이아노보로하이드라이드(0.907g, 14.4mmol)를 가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이때 반응물을 물(15mL)로 급냉하고 그다음 NaHCO₃로 염기성으로 만들고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고, 진공하에서 농축하여 백색 분말(2.0g, 90%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₆H₂₄N₂F₃(M+H)에 대한 계산치: 301. 측정치: 301.

중간체 E4(ii): (2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페라진

MeOH(20mL)내 화학식 E4(i)의 화합물(1.90g, 6.30mmol)의 용액에 Pd(OH)₂(1.00g, 7.10mmol)를 가하였다. 현탁액을 따라내고 수소(× 3)로 다시 채운 후, 15시간 동안 수소하에서 교반하였다. 현탁액을 셀라이트로 여과하고, 여과 덩어리를 CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 농축하여 백색 고체(1.3g, 96%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₉H₁₈N₂F₃(M+H)에 대한 계산치: 211. 측정치: 211.

실시예 E4: 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페라진-1-일]카보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하 이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

실시예 E4의 화합물은 전술한 실시예 E1과 유사한 방법을 사용하여 제조하되, 단 (2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 하이드로클로라이드는 중간체 E4(ii)로 대체하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 E5: 2-((5 S )-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-5(1 H )-일]카보닐}-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올

측쇄 E5(ii)((S)-메틸 2-(벤질아미노)프로파노에이트):

0℃의 CH₃CN(350mL)내 화학식 E5(i)의 화합물(27.7g, 0.2mol)의 혼합물에 K₂CO₃를 나눠서 첨가하고, 그 후 BnBr(34.2g, 0.2mol)을 1시간 동안 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=4/1)가, 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 물(500mL)로 급냉하고, 에틸 아세테이트(400mL×3)로 추출하였다. 유기층을 모아 Na₂SO₄로 건조하였다. 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=50/1 내지 4/1로 용리함)를 사용하여 정제하여 화학식 E5(ii)의 화합물(15g, 39%)을 무색 액체로서 수득하였다. ¹H NMR CDCl₃ 1.2(d, 3H), 1.9(bs, 1H), 3.3(q, 1H), 3.6(d, 1H), 3.8(d, 1H), 3.7(s, 3H), 7.1-7.3(m 5H)

중간체 E5(iv)((R)-2-(3급-뷰톡시카보닐)-4-메톡시-4-옥소뷰탄산):

물(500mL) 및 THF(500mL)내 화학식 E5(iii)의 화합물(73.5g, 0.5mol)의 용액 에 Na₂CO₃(106g, 1mol)를 첨가하고, 그다음 Boc₂O(120g, 0.55mol)를 가하였다. 그다음, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. TLC(다이클로로메테인/메탄올=10/1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물(200mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트(500mL×2)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl에 의해 pH 5까지 산성화하고, 에틸 아세테이트(500mL×20)로 추출하였다. 유기층을 모아 Na₂SO₄로 건조시켰다. 여과하고 농축하여 화학식 E5(iv)의 화합물(75g, 61%)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR CDCl₃ 1.4(s, 9H), 2.8(dd, 1H), 3.0(dd, 1H), 3.6(s, 3H), 4.6(m, 1H), 5.5(d, 1H), 9.3(br, 1H)

중간체 E5(v)((R)-메틸 4-(벤질((R)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일)아미노)-3-(3급-뷰톡시카보닐)-4-옥소뷰타노에이트):

DMF(1.5L)내 화학식 E5(iv)의 화합물(117.5g, 0.475mol)의 교반 용액에 NMM(80.1g, 0.792mol) 및 HATU(150.6g, 0.396mol)을 차례로 가하였다. 혼합물은 30분 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 화학식 9의 화합물(76.5g, 0.396mol)을 적가하였다. 용액을 상온에서 밤새 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 물(1L)에 붓고, 에틸 아세테이트(1L×3)로 추출하였다. 유기층을 모아 1N HCl(200mL×2), NaHCO₃수용액(200mL×2) 및 염수(400mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축하여 화학 식 E5(v)의 화합물(152g, 91%)을 오일로서 수득하고, 상기 오일을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 E5(vi)((R)-2-((R)-2-아미노-N-벤질-4-메톡시-4-옥소뷰탄아미도)프로판산):

다이옥세인(200mL)내 화학식 E5(v)의 화합물(152g, 0.362mol)의 교반 용액에 다이옥세인(1 L)내 HCl(g)을 가하였다. 상기 용액을 밤새 상온에서 교반하였다. 용액을 농축하여 화학식 E5(vi)의 화합물(100g , 94%)을 오일로서 수득하였고, 상기 오일을 추가의 정제 과정 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 E5(vii) (메틸 2-((2R,5S)-4-벤질-5-메틸-3,6-다이옥소피페라진-2-일)아세테이트):

화학식 E5(vi)의 화합물(110g, 0.307mol)을 다이클로로메테인/물(1L/500mL)에 용해하였다. 교반하면서, pH 9까지 NaHCO₃의 수용액을 적가하고, 그다음 상기 용액을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 다이클로로메테인 층을 분리하고, 상기 수성층을 다이클로로메테인(300mL×2)으로 추출하였다. 유기층을 모아 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과하고 증발시켜 화학식 E5(vii)의 화합물(95g, 99%)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR CDCl₃ 1.3-1.4(d, 3H), 2.7-2.8(m, 1H), 3.0-3.1(m, 1H), 3.6(s, 3H), 3.8(m, 1H), 4.0(d, 1H), 4.4(m, 1H), 5.2(d, 1H), 7.1-7.3(m, 5H), 7.7(br, 1H)

중간체 E5(viii) (메틸 2-((2R,5S)-4-벤질-1,5-다이메틸-3,6-다이옥소피페라진-2-일)아세테이트):

0℃에서 THF(30mL)내 화학식 E5(vii)의 화합물(1.45 g , 5mmol)의 용액에 NaH(0.24g, 5mmol)를 나눠서 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, THF(10mL)내 CH₃I(0.85g, 6mmol)를 적가하였다. 그다음, 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 물(20mL)로 급냉하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기층을 모아, Na₂SO₄에서 건조시켰다. 여과하고 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1로 용리함)로 정제하여 화학식 E5(viii)의 화합물(0.7g, 46%)을 오일로서 수득하였다. ¹H NMR CDCl₃ 1.4(m, 3H), 2.9(s, 3H), 3.0-3.2(m, 1H), 3.5-3.7(s, 3H), 3.8-4.1(m, 2H), 4.2-4.4(m, 1H), 5.1-5.3(m, 1H), 7.1-7.3(m 5H)

중간체 E5(ix) (2-((5S)-4-벤질-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올):

0℃에서 THF(250mL)내 화학식 E5(ix)의 화합물(12g, 0.04mmol)의 용액에 LiAlH₄(7.6g, 0.2mol)를 나눠서 가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 가열하여 36시간 동안 환류하였다. TLC(다이클로로메테인/메탄올=10/1)에 의해 반응이 완료되 었음을 확인하였다. 반응물을 물(5mL)로 급냉시키고, 혼합물을 여과하고, 덩어리를 에틸 아세테이트로 수회 세척하였다. 여액을 Na₂SO₄로 세척하고, 여과 및 농축하여 조질의 생성물을 수득하고, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올=100/1 내지 10/1로 용리)에 의해 정제하여 화학식 E5(ix)의 라세믹 화합물(8.3g, 84%)을 오일로서 수득하였다.

중간체 E5(x) - 이성질체 A 및 B: 2-((2R,5S)-4-벤질-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올 및 2-((2S,5S)-4-벤질-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올

화학식 E5(ix)의 라세믹 화합물을, 이동상인 5% MeOH(0.025% DEA) 및 95% CO₂과 함께 AS-H(0.46×2.5 cm×5μm) 컬럼을 사용하는 SFC에 의해 분리하여 화학식 E5(x)의 화합물 - 이성질체 A 및 B(각각 5.2g 및 1.9g)가 수득되었다. 화학식 E5(x)의 화합물 - 이성질체 A: ¹H NMR CDCl₃ 1.0(d, 3H), 1.4(m,1H), 1.7(m, 1H), 2.0(m, 2H), 2.1(m, 1H), 2.2(s, 3H), 2.4(m, 1H), 2.6(dd, 1H), 2.7(dd, 1H), 3.0(d, 1H), 3.4(m, 1H), 3.6(m, 1H), 4.0(d, 1H), 4.2(br, 1H), 7.1-7.3(m, 5H). 화학식 E5(x)의 화합물 - 이성질체 B: ¹H NMR CDCl₃ 1.0(d, 3H), 1.6-1.8(m, 2H), 2.2-2.7(m, 9H), 3.2(d, 1H), 3.4(m, 1H), 3.6(m, 1H), 3.8(d, 1H), 4.8(br, 1H), 7.1-7.3(m, 5H).

중간체 E5(xi) - 이성질체 A 및 B: 2-((2R,5S)-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올 및 2-((2S,5S)-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올

MeOH(40mL)내 화학식 E5(x)의 이성질체 A(5.2g, 0.021mol) 및 Pd/C(0.5g)의 혼합물, 또는 MeOH(40mL)내 화학식 E5(x)의 이성질체 B(1.9g, 7.7mmol) 및 Pd/C(0.2 g)의 혼합물을, 50psi의 H₂ 및 상온에서 밤새 교반하였다. TLC(다이클로로메테인/메탄올=10/1)에 의해 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 화학식 E5(xi)의 이성질체 A(3.1g, 94%)를 회백색 고체로서, 또는 화학식 E5(xi)의 이성질체 B(1.2g, 93%)를 회백색 고체로서 수득하였다. 화학식 E5(xi)의 이성질체 A: ¹H NMR CDCl₃ 1.0(d, 3H) 1.8(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.4-3.1(m, 9H), 3.8(m, 2H). 화학식 E5(xi)의 이성질체 B: ¹H NMR CDCl₃ 1.0(d, 3H), 1.5(m, 1H), 1.8(t, 1H), 2.0-2.3(m, 2H), 2.4(s, 3H), 2.7-3.0(m, 4H), 3.7(m, 1H), 3.9(m, 1H).

실시예 E5: 2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피페라진-2-일)에탄올

실시예 E1과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하되, 단 (2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진은 화학식 E5(xi)의 이성질체 A로 대체하였다. NMR 데이 타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 F1: 5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]- N -(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-아민

중간체 F1(i): 에틸 3-[(에톡시카보닐)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트

CH₂Cl₂(10mL)내 3-에톡시카보닐아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실산 5-3급-뷰틸 에스터 1-에틸 에스터(5.69g, 14.4mmol)의 용액에 1,4-다이옥세인(20mL)내 4M HCl를 가하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반하고, 이때 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 화학식 F1(i)의 목적하는 생성물을 백색 고체(4.8g, 91%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₃H₂₁N₄O₄(M+H)에 대한 계산치: 297. 측정치: 297.

중간체 F1(ii): 에틸 3-[(에톡시카보닐)아미노]-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트

가압 용기에 화학식 F1(i)의 화합물(4.80g, 16.2mmol), 4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(2.45g, 13.6mmol), 다이아이소프로필에틸아민(9.06mL, 52.0mmol) 및 THF(300mL)를 가하였다. 현탁액을 15시간 동안 80℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하여 목적하는 화학식 F1(ii)의 생성물을 갈색 발포체(5.6g, 98%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₂₀H₃₁N₅O₅F(M+H)에 대한 계산치: 440. 측정치: 440.

중간체 F1(iii): 5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

마이크로웨이브용 바이알에 LiOH(2.14g, 89.2mmol) 및 MeOH(35mL)의 용액내 화학식 F1(ii)의 화합물(9.80g, 22.0mmol)을 가하였다. 반응물을 2시간 동안 마이크로웨이브에서 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 화학식 F1(iii)의 목적하는 생성물을 황갈색 발포체(4.4g, 67%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₄H₂₃N₅OF(M+H)에 대한 계산치: 296. 측정치: 296.

중간체 F1(iv): N-(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

DMSO(10mL)내 화학식 F1(iii)의 화합물(1.40g, 4.74mmol) 및 2,4-다이클로로-5-플루오로 피리미딘(0.791g, 4.74mmol)의 용액에 칼륨 다이하이드로젠포스페이트(0.645g, 4.74mmol)를 첨가하고, 그다음 H₃PO₄(0.0929g, 0.948mmol)를 가하였다. 반응물을 15시간 동안 95℃까지 가열하였다. 조질의 반응 혼합물을 22℃까지 냉각하고, 그다음 빙냉된 NaHCO₃(포화 수용액)(100mL)에 부었다. 수성층을 EtOAc(2×50mL)로 추출하고, 유기층을 모아 염수(2×50mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 농축시켜, 화학식 F1(iv)의 목적하는 생성물을 갈색 고체(0.633g, 31%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₈H₂₃N₇OF₂Cl(M+H)에 대한 계산치: 426. 측정치: 426.

실시예 F1: 5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

가압 용기에 화학식 F1(iv)의 화합물(0.225g, 0.528mmol), 트라이메틸보록신(1.47mL, 10.6mmol), 세륨 카보네이트(3.44g, 10.6mmol), 다이클로로[1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가염(0.0647g, 0.0792mmol), H₂O(0.8mL), 및 THF(8.0mL)를 가하였다. 현탁액을 2분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 그다음 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하여 미용해된 고체를 제거하고, 농축하고, MeOH에 다시 용해시켰다. 20 내지 60% ACN/H₂O(0.1% AcOH)를 사용하는 제조용 HPLC에 의해 화학식 F1의 목적하는 생성물을 백색 고체(0.020g, 9.3%)로서 수득하였다. NMR 데이타는 하기 표 1를 참조한다.

실시예 G1: N -(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4- c ]피라졸-3-아민

중간체 G1(i): 5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-(5-플루오로-2-비닐피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

압력 용기에 출발 물질 [3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]-(4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일)-메테인온(0.375 g, 0.881 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2다이옥사보롤레인(0.407 g, 2.64 mmol), Na₂CO₃(0.280 g, 2.64 mmol) 및 다이클로 로[1,1‘-비스(다이페닐소프피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물(0.144 g, 0.176 mmol)을 첨가한 후, DME(10 mL) 및 물(2 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 2분간 퍼징한 후, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 휘발물질을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(15 mL)에 재용해시켰다. 유기 층을 물(10 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고, 농축시켜 목적 생성물 G1(i)을 갈색 포움(0.35 g, 95%)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₂₀H₂₆N₇OF₂ (M+H)에 대한 계산치: 418. 측정치: 418.

실시예 G1: N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

MeOH(10 mL)중 출발 물질(0.413 g, 0.989 mmol)의 용액에 10% 탄소 상 팔라듐(0.0400 g, 0.380 mmol)을 가하였다. 현탁액을 수소로 3회 배기/재충진시키고, 수소 하에 15시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 목적 생성물 G1을 백색 고체(0.018 g, 4.4%)로서 수득하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 H1: N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 H1(i): 3급 부틸 3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트

압력 용기에 3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-카복실산 3급 부틸 에스터(1.50 g, 3.90 mmol), 트라이메틸보록신(10.9 mL, 78.4 mmol), 탄산세슘(25.5 g, 78.4 mmol), 다이클로로[1,1‘-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물(0.480 g, 0.588 mmol), H₂O(6 mL) 및 THF(60 mL)을 가하였다. 현탁액을 아르곤으로 2분간 퍼징한 후, 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하여 비용해된 고체를 제거하였다. CH₂Cl₂중 0 내지 10% 암모니아화된 메탄올을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함에 의해 목적 생성물 H1(i)을 갈색 고체(0.80 g, 56%)로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.41 (s, 9 H) 1.57 (s, 6 H) 2.38 (s, 3 H) 4.43- 4.58 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H) 10.02 (s, 1 H) 12.34 (s, 1 H). 질량 스펙트럼: C₁₇H₂₄N₆O₂F (M+H)에 대한 계산치: 363. 측정치: 363.

중간체 H1(ii): 5-3급 부틸 1-에틸 3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트.

THF(10 mL)중 H1(i)(0.800 g, 2.21 mmol)의 0℃ 용액에 NaH(미네랄 오일중 60% 분산액, 0.124 g, 3.09 mmol)를 가하였다. 그 용액을 0℃에서 10분간 교반하고, 이 시점에서 에틸클로로폼에이트(0.421 mL, 4.41 mmol)를 가하였다. 그 용액을 22℃로 가온시키고, 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH₄Cl(포화 수성)(10 mL)로 켄칭시키고, 수성 층을 EtOAc(3 x 30 mL)로써 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하여 목적 생성물 H1(ii)를 갈색 고체(0.92 g, 96%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₂₀H₂₈N₆O₄F (M+H)에 대한 계산치: 435. 측정치: 435.

중간체 H1(iii): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트.

CH₂Cl₂(5 mL)중 H1 ( ii )(0.919 g, 2.12 mmol)의 용액에 다이옥세인(10 mL)중 4M HCl을 가하였다. 그 용액을 1시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, CH₂Cl₂(40 mL) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.67 mL, 9.58 mmol)에 재용해시켰다. 그 용액을 -78℃로 냉각시키고, CH₂Cl₂(10 mL)중 트라이포스젠(0.569 g, 1.92 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 H₂O(10 mL)로 켄칭시키고, 22℃로 가온시키고, NaHCO₃로써 pH 8 내지 9로 만들었다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2 x 30 mL)로써 추출하고, 합친 유기 층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하여 목적 생성물 H1(iii)를 갈색 고체(0.49 g, 46%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₆H₁₉ClN₆O₄F (M+H)에 대한 계산치: 397. 측정치: 397.

실시예 H1: N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

압력 용기에 H1 ( iii )(0.244 g, 0.615 mmol), (3S,8aS)-3-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(0.0862 g, 0.615 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(0.428 mL, 2.46 mmol) 및 THF(5 mL)를 가하였다. 현탁액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 MeOH(10 mL)에 재용해시켰다. 트라이에틸아민(5 mL)을 첨가하고, 그 용액을 15시간 동안 교반하였다. 20-60% ACN/H₂O(0.1% AcOH)를 사용한 분취용 HPLC에 의해 목적 생성물 H1을 백색 고체(0.12 g, 38%)로서 수득하였다.

실시예 H2 내지 H7:

상기 실시예 H1와 유사한 방법을 이용하여 실시예 H2 내지 H7을 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 H8: 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드록시피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-2,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올

중간체 H8(i): 1,6-다이옥사스피로[2.5]옥테인

CH₂Cl₂(30 mL)중 4-메틸렌테트라하이드로-2H-피란(1.00 g, 10.2 mmol)의 용 액을 빙욕에 위치시킨 후, 메타-클로로퍼옥시벤조산(2.46 g, 14.3 mmol)을 3분획 가하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키고, 3시간 동안 교반한 후, 10% NaOH(수성)(10 mL)로 켄칭시키고, CH₂Cl₂(2 x 15 mL)로써 추출하였다. 합친 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 중간체 H8(i)를 투명 오일(607 mg, 52%)로서 수득하였다.

중간체 H8(ii) (4-(((2R,5S)-4-벤질-2,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸)-테트라하이드로-2H-피란-4-올):

전자렌인지 바이알에 H8 (i)(259 mg, 2.3 mmol), (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸피페라진(464 mg, 2.3 mmol) 및 5 mL의 MeOH를 가하였다. 상기 바이알을 150OC로 2시간 동안 마이크로웨이브에서 가열하였다. 조 반응물을 농축하여 중간체 H8(ii)(723 mg, 100%)를 수득하였다.

중간체 H8(iii) 4-{[(2R,5S)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]메틸}테트라하이드로-2H-피란-4-올

MeOH(15 mL)중 H8(ii)(723 mg, 2.3 mmol)의 용액을 Pd/C(72 mg, 0.07 mmol)를 가하였다. 반응을 H₂ 가스로써 배기-재충진(evacuation-backfill)(3x)시킨 후, H₂ 분위기에서 밤새 수행하였다. 완료된 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과 하고, CH₂Cl₂ 및 MeOH로 세정한 후, 농축하여 표제 화합물(500 mg, 97%)을 황-오렌지색 반고체 H8 ( iii )로서 수득하였다.

실시예 H8: 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드록시피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-2,5-다이메틸피페라진-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올.

상기 실시예 H1과 유사한 방법을 이용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 H9 내지 H10:

(3S,8aS)-3-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진 대신 E5(xi)-이성질체 A 및 B를 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 H1와 유사한 방법을 이용하여 실시예 H9 및 H10을 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 I1: N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

압력 용기에 [3-(2-클로로-5-플루오로-피리미딘-4-일아미노)-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]((S)-2,4,5,5-테트라메틸-피페라진-1-일)-메테인온(0.150 g, 0.330 mmol), 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤레인(1.12 g, 6.66 mmol), 탄산세슘(0.543 g, 1.66 mmol), 다이클로로[1,1‘-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물(0.0408 g, 0.0498 mmol), H₂O(0.3 mL) 및 THF(3 mL)를 가하였다. 그 현탁액을 아르곤으로 2분간 퍼징하고, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 냉각된 용액을 여과하여 비용해된 고체를 제거하고, 휘발물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 재용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐(0.0400 g, 0.380 mmol)을 가하였다. 그 현탁액을 수소로써 3회 배기 및 재충진시키고, 수소 하에 15시간 동안 교반을 하였다. 그 현탁액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터 케이크를 CH₂Cl₂로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 분취용 HPLC에 의해 목적 생성물 Il을 백색 고체(0.025 g, 14%)로서 수득하였다.

실시예 I2:

상기 실시예 I1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 I2를 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 J1 내지 J8:

중간체 J(i): 3급 부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트.

다이클로로메테인(200 mL)중 3급 부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트(8.5 g, 33.9 mmol) 및 다이아이소프로필 에틸아민(18 mL, 3.0 당량)의 현탁액에 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라 이드(6.0 mL, 1.0 당량)를 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 그 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 J(i)을 백색 고체(2.27 g, 18%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d ₄): δ ppm 0.81- 0.97 (m, 2 H) 1.45- 1.59 (m, 9 H) 1.72 (d, J=5.29 Hz, 13 H) 3.53- 3.67 (m, 2 H) 4.26 (d, J=7.55 Hz, 2 H) 5.17 (s, 2 H). 2D-NOESY NMR은 5.17 ppm에서의 양성자가 1.72 ppm에서의 양성자와 상관됨을 나타내었다.

중간체 J(ii): 3급 부틸 3-[(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-6,6-다이메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트.

응축기가 구비된 플라스크에 J(i)(4.7 g, 12.3 mmol), 탄산세슘(8.0 g, 25 mmol), 2-브로모-3-플루오로-피콜린(2.6 g, 14 mmol), Pd₂(dba)₃(600 mg, 0.6 mmol, 10 mol% Pd), 잔트포스(Xantphos)(700 mg, 1.2 mmol, 10 mol%) 및 1,4-다이옥세인(150 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 15분간 교반하였다. 그 혼합물을 교반하는 동안, 탈기된 물(50 mL)을 가하였다. 그 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 16시간 동안 가열한 후, 4/5 부피 용매를 증발시켰다. 물을 도입하고, 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로써 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 J( ii )을 백색 고체(2.9 g, 48%)로서 수득하였다.

중간체 J(iii): 3급 부틸 3-[(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트.

THF(100 mL)중 J(ii)(2.9 g, 5.9 mmol)의 용액에 TBAF(7.7 g, 29.5 mmol, 5 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열한 후 4/5 부피 용매를 증발시켰다. 물을 도입하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기상을 물 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 건조하고(무수 황산나트륨), 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 J( iii )을 백색 고체(1.6 g, 76%)로서 수득하였다. LCMS(API-ES, M+H⁺): 362.

중간체 J(iv): 에틸 아세테이트-3급 부틸 3-[(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트.

THF(5 mL)중 카보에톡시 클로라이드의 용액을 0℃에서 질소 하에 THF(80 mL)중 J(iii)(1.6 g, 4.46 mmol) 및 DIPEA(3.9 mL, 5 당량)의 현탁액 혼합물에 천천히 가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 유지한 후, 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 J( iv )을 백색 고체(627 mg, 35%)로서 수득하였다.

중간체 J(v): 에틸 아세테이트-N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

다이옥세인(10 mL)중 J(iv)(627 mg, 1.45 mmol)의 투명 용액에 다이옥세인중 4M HCl(10.8 mL, 30 당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매 및 휘발물질을 증발시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 J(v)을 HCl 염으로서 수득하였다.

중간체 J(vi)(실시예 J3 내지 J6에 적용가능): 에틸 아세테이트-3-[(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카보닐 클로라이드.

DCM중 트라이포스젠(472 mg, 1.59 mmol)의 투명 용액에 DIPEA(1.26 mL, 7.23 mmol)를 N₂ 하에 0℃에서 적가하였다(백색 연기). DMC(20 mL)중 조 생성물 J(v)(489 mg, 1.27 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 용매 및 휘발물질을 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 J(vi)을 HCl 염으로서 수득하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 J1: 5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-(3-플루오로-6-메틸피 리딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

THF(10 mL)중 J(v)(68 mg, 0.17 mmol), 4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(74.2 mg, 2 당량) 및 DIPEA(0.18 mL)의 용액을 16시간 동안 70℃로 가열하였다. THF를 농축시켰다. 반응 혼합물을 CH₃OH(10 mL) 및 Et₃N(5 mL)에 용해시킨 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 HPLC(완충액으로서 0.1% HOAc)로 정제하여 상기 표제 화합물 J1을 고체(80 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 J2 내지 J8:

상기 실시예 J1와 유사한 방법을 이용하여 실시예 J2 내지 J8을 제조하되, 실시예 J3 내지 J8은 상기에 기재된 중간체 J(vi)로부터 추가적으로 유도되었다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 J9: N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

상기 도시된 바와 같이 J(i) 대신에 실시예 A1(iv)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 J1 내지 J8과 유사한 방법을 이용하여 실시예 J9를 제조하였다.

실시예 J10 내지 J16:

상기 실시예 J9와 유사한 방법을 이용하여 실시예 J10 내지 J16을 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 K1: N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 K1 (i): 3급 부틸 3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트.

140 ml의 무수 에탄올중 7 g의 금속 나트륨을 용해시켜 신선한 나트륨 에톡사이드 용액을 제조하였다. 마그네틱 교반 바(bar)가 구비된 12개의 20 ml 바이오테이지(Biotage) 마이크로웨이브 바이알을 1.2 g의 클로라이드(총 14.4 g, 38 mmol)로 충진시켰다. 각 바이알에 상기 나트륨 에톡사이드 용액 10 ml을 첨가 후 5 ml의 무수 에탄올을 가하였다. 상기 바이아들을 밀봉하고, 바이오테이지 이니시에이터(Biotage Initiator) 마이크로웨이브를 사용하여 배치식(batchwise fashion)으로 처리하였다. 각 반응물을 160℃로 10분간 가열하였다. 냉각 후, 반응 바이알들을 개봉하고(LC-MS에 의해 반응은 완료된 것으로 나타났음), 내용물들을 합쳤다. 각 바이알을 5 ml의 에탄올 및 10 ml의 물로 세척하고(고체 침전물은 바이알 바닥에 침착됨), 세척액을 원래의 바이알 내용물과 합쳤다. 에탄올을 진공에서 제거하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 150 ml)로써 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 생성물을 담황색 고체(14.1 g, 96%)로서 수득하였다. 이는 다음 단계에서 직접 사용되기에 충분히 순수하였다.

주의: 연장된 시간(18시간) 동안의 가열 환류는 변환을 일으키지 않았다. 밀봉관의 사용은 시도되지 않았다. 140℃에서 10분간의 마이크로웨이브 가열에 의해 60% 전환(LC-MS)을 가져왔다.

중간체 K1 ( ii ): 5-3급 부틸 1-에틸 3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트.

메틸렌 클로라이드중 K(i)(175 mg, 0.44 mmol)의 용액에 트라이에틸 아민(0.07 mL, 1.2 당량)을 첨가한 후, 에틸 클로로폼에이트(0.04 mL, 1.0 당량)를 가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리한 후, 황색 고체 K1 ( ii )로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다.

중간체 K1 ( iii ): 에틸 5-(클로로카보닐)-3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트.

6 mL의 무수 다이옥세인중 K1 ( ii )(170 mg, 0.36 mmol)의 용액에 다이옥세인중 4M HCl 1 mL을 가하였다. 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 백색 고체 잔류물을 수시간 동안 고진공 하에 건조시키고, 추가 정제 없이 진행시켰다. 포스젠과의 반응은 중간체 E1(iv)의 제조에서와 동일한 절차를 이용하여 수행하였다. ¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ ppm 1.38- 1.43 (3 H, m), 1.49- 1.54 (3 H, m), 1.78- 1.86 (6 H, m), 4.32- 4.42 (2 H, m), 4.61 (2 H, qd, J=7.13, 1.26 Hz), 5.17 (2 H, d, J=59.42 Hz), 8.08 (1 H, t, J=2.39 Hz), 10.27 (1 H, d, J=9.57 Hz). LCMS (M+H)⁺ 427.1.

중간체 K1: N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

테트라하이드로퓨란(4 mL)중 K1 ( iii )(70 mg, 0.16 mmol)의 용액에 (2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 하이드로클로라이드(108 mg, 4 당량) 및 다이아이소프로필에틸 아민(0.15 mL, 6.8 당량)을 가하였다. 생성 혼합물을 밀봉관에서 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 주변 온도로 냉각시켰다. 조 반응 혼합물에 2 mL 메탄올에 용해된 하나의 수산화나트륨 펠렛을 첨가하고, 실온에서 한 시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을, 25분에 걸쳐 구배되어지는 물(0.1% 아세트산 개질제)중 15% 내지 35% 아세토나이트릴의 구배를 사용한 역상 HPLC로 정제하였다. 밤새 동결건조시켜 상기 표제 화합물 K1을 백색 분말(37 mg, 44%)로서 수득하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 K2 내지 J19:

상기 실시예 K1와 유사한 방법을 이용하여 실시예 K2 내지 K19를 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 K20: N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(3S,8aS)-3-아이소프로필헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하 이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

(2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 하이드로클로라이드 대신 E4(iii)를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 K1와 유사한 방법을 이용하여 실시예 K20을 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 K21: 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 K21(i): (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진.

0℃에서 (2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸피페라진(11.0 g, 53.8 mmol) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-온(5.39 g, 53.8 mmol)의 혼합물에 Ti(IV) 아이소프로폭사이드(19.2 mL, 67.3 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 오렌지색 현탁액을 수득하였다. 그 현탁액에 EtOH(25 mL) 및 NaCNBH3(4.27 g, 64.6 mmol, 1.20 당량)를 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 물(5.0 mL)로 켄칭하고, 황색 고체가 생성되었다. 그 현탁액을 EtOAc(400 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다시 EtOAc(500 mL)로 희석하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 수집하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 그 오일을 THF(400 mL)에 희석하고, PS-아이소사이아네이트를 첨가하여 2급 아민을 제거하였다. 그 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 50:5:1 CHCl₃/MeOH/Et₃N을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 황색 오일(13.0 g, 84%)로서 수득하였다.

중간체 K21(ii): (2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진.

(2S,5R)-1-벤질-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진(13.0 g, 45.1 mmol)을 MeOH(500 mL)에 용해시켰다. 그 용액을, 습식 10% Pd/C로 미리 충진된 진탕기(Shaker) 용기에 가하였다. 수소화를 진탕기에서 40 psi 수소 압력 하에 수행하였다. 그 반응은 12시간 후에 완료되었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축하여 목적 화합물(9.0 g, 100%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 (d, J=3.58 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=3.39 Hz, 3 H), 1.44 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 (dd, J=8.57, 3.67 Hz, 2 H), 1.78 - 1.98 (m, 2 H), 2.44 - 2.67 (m, 2 H), 2.73 - 2.85 (m, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 3.00 - 3.15 (m, 1 H), 3.25 - 3.37 (m, 1 H), 3.37 - 3.49 (m, 1 H), 4.03 (dd, J=6.97, 5.46 Hz, 2 H).

상기 실시예 K1과 유사한 방법을 이용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 K22 : 4-{[(2R,5S)-4-{[3-[(2- 에톡시 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)아미노]-6,6-다 이 메틸-4,6- 다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸 -5(1H)-일] 카보닐 }-2,5- 다이메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 테트라하이드로 -2H-피란-4-올

(2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 대신 H8(iii)을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 K1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 K22를 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 K23 내지 K26:

(2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 대신 E5(xi)-이성질체 A 및 B를 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 K1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 K23 및 K24를 제조하였다. (2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 대신 E5(xi)-이성질체 A 및 B를 각각 사용하고, 나트륨 에톡사이드 대신 나트륨 메톡사이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 K1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 K25 및 K26를 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 L1 : N-(2- 에톡시 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-5-[(4- 플루오로 -1- 메틸피페리딘 -4-일)카보닐]-6,6- 다이메틸 -1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸 -3-아민

다이아이소프로필에틸 아민(0.23 mL, 4 당량)을 함유하는 15 mL THF중 에틸 3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트 다이하이드로클로라이드(120 mg, 0.27 mmol)의 용액에 4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드(128 mg, 2.6 당량)의 THF 현탁액 5 mL을 가하였다. 5시간 동안 65℃에서 가열한 후, 반응물을 건조물로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 진행시켰다. 메탄올중 에틸 3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트의 용액에 메탄올중 10% 수산화나트륨 용액 2mL을 가하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 잔류물을 상기 실시예 K1에서와 같이 정제하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 L2 내지 L4:

상기 실시예 L1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 L2 내지 L4를 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 L5: N-(2- 에톡시 -5- 플루오로피리미딘 -4-일)-6,6- 다이메틸 -5-{[1-(3,3,3-트라이프루오로프로필)피페리딘-4-일] 카보닐 }-1,4,5,6- 테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸 -3-아민

중간체 L5(i): 에틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카복실레이트.

THF(20 mL) 및 MeOH(20 mL)중 에틸 아이소니페코테이트(3.00 g, 19.1 mmol)의 용액에 3,3,3-트라이플루오로프로피온알데히드(2.14 g, 19.1 mmol) 및 AcOH(1.09 mL, 19.1 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(1.20 g, 19.1 mmol)을 가하였다. 반응물을 10분간 교반하고, 그 시점에서 반응물을 물(15 mL)로 켄칭한 후, NaHCO₃를 사용하여 염기성으로 만들고, EtOAc로써 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 분말(3.3 g, 68%)을 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₁H₁₉NF₃O₂ (M+H)에 대한 계산치: 254. 측정치: 254.

중간체 L5(ii): 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카복실산.

THF(40 mL) 및 MeOH(40 mL)중 에틸 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카복실레이트(3.30 g, 13.0 mmol)의 용액에 LiOH-H₂O(1.64 g, 39.1 mmol)를 가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반하고, 그 시점에서 용액을 여과하여 비용해된 고체를 제거하고, 여액을 농축시켰다. 생성 물질을 물(10 mL)로 희석하고, HCl(농축)을 사용하여 pH 5로 만든 후, 진공에서 농축하여 백색 고체(2.9 g, 150%)를 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₉H₁₅NF₃O₂ (M+H)에 대한 계산치: 226. 측정치: 226.

중간체 L5(iii): 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카보닐 클로라이드.

티오닐 클로라이드(20 mL)중 1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-카복실산(4.40 g, 20.0 mmol)의 현탁액을 80℃로 15시간 동안 가열하였다. 그 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 포움(3.0 g, 68%)을 수득하였다.

실시예 L5: N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

중간체 L5 ( iii ) 대신 4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 L1의 제조에서와 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물 L5을 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 L6: N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

중간체 L6(i): 1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-카보닐 클로라이드

3,3,3-트라이플루오로프로피온알데히드 대신 테트라하이드로-2H-피란-4-카발데히드를 사용한 것을 제외하고는, 상기 중간체 L5와 유사한 방법을 이용하여 중간체 L6 (i)를 제조하였다.

중간체 L6: N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-카보닐 클로라이드가 중간체 L6(i)로 대체된 것을 제외하고는, 상기 L1과 유사한 방법을 이용하여 상기 표제 화합물 L6을 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 M1: N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

중간체 M1(i): 3-[(4-에톡시피리미딘-2-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카보닐 클로라이드.

CH₂Cl₂(15 mL) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.952 mL, 5.47 mmol)중의 N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민 하이드로클로라이드(0.300 g, 1.09 mmol)의 -78℃ 용액에 CH₂Cl₂(5 mL)중 트라이포스젠(0.227 g, 0.766 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 H₂O(10 mL)로 켄칭하고, 22℃로 가온시키고, NaHCO₃를 사용하여 pH 8 내지 9로 만들었다. 수성 층을 CH₂Cl₂(2x30 mL)로써 추출하고, 합친 유기 층을 염수(1x30 mL)로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 농축하여 목적 생성물 M1(i)을 갈색 고체(0.35 g, 95%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₄H₁₈ClN₆O₂ (M+H)에 대한 계산치: 337. 측정치: 337.

실시예 M1: N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

THF(4 mL)중 M1(i)(0.350 g, 1.04 mmol)의 용액에 (2R,5S)-1,2,5-트라이메틸피페라진 하이드로클로라이드(0.133 g, 1.04 mmol) 및 DIPEA(0.905 mL, 5.20 mmol)를 가하였다. 용액을 밀봉관에서 밤새 90℃로 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하여 비용해된 고체를 제거하고, 농축하고, DMSO에 재용해시켰다. 분취용 HPLC에 의해 목적 생성물 M1을 백색 고체(0.030 g, 6.7%)로서 수득하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 M2: N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피페라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민

상기 실시예 M1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 M2를 제조하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 N1: 5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민.

중간체 N1(i):

3급 부틸 3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트.

DMSO(8 mL)중 3급 부틸 3-아미노-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카복실레이트(3.00 g, 11.6 mmol) 및 4-클로로-5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘(20.6 g, 11.6 mmol)의 용액에 칼륨 다이하이그로겐포스페이트(1.58 g, 2.3 mmol)을 첨가한 후, H₃PO₄(0.29 g, 2.3 mmol)를 가하였다. 반응물을 90℃ 오일욕에 위치시키고, 20시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 빙냉 NaHCO₃(60 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 30 mL)로써 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조(crude) 고체를 EtOAc로써 트리튜레이션하여 상기 표제 화합물 N1(i)을 백색 고체(3.2 g, 70%)로서 수득하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.44 (s, 9 H), 1.59 (s, 3 H), 1.61 (s, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 4.29 - 4.44 (m, 2 H), 4.45 - 4.64 (m, 2 H), 8.32 (d, J=3.20 Hz, 1 H), 10.25 (br. s., 1 H), 12.24 (br. s., 1 H). 질량 스펙트럼: C₁₈H₂₅FN₆O₃ (M+H)에 대한 계산치: 393. 측정치: 393.

중간체 N1(ii): 5-3급 부틸 1-에틸 3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1,5-다이카복실레이트.

THF(60 mL) 및 DIPEA(2.39 g, 18.0 mmol)중 N1 (i)(2.90 g, 13.1 mmol)의 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 에틸클로로폼에이트(0.89 g, 8.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 가온시키고, 5시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2x100 mL)로써 추출하였다. 합친 추출물을 염수(50 mL)로 세척한 후, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축하여 표제 화합물 N1(ii)을 황색 포움(3.3 g, 96%)으로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₂₁H₂₉FN₆O₅ (M+H)에 대한 계산치: 465. 측정치: 465.

중간체 N1(iii): 3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카보닐 클로라이드.

다이옥세인(10 mL)중 N1(ii)(3.40 g, 7.3 mmol)의 용액에 HCl(20 mL, 다이옥세인중 4M)을 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 진공 하에 건조시켰다. 에틸 3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카복실레이트의 HCl 염을 CH₂Cl₂(150 mL)에 취하였다. DIPEA(4.26 g, 5.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시켰다. 트라이포스젠(1.52 g, 32.9 mmol)을 CH₂Cl₂(50 mL)의 용액에 적가하였다. 냉 반응물을 물(100 mL)로 켄칭하고, RT로 가온시킨 후, CH₂Cl₂(2x100 mL)로써 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 에터로 트리튜레이션하여 상기 표제 화합물 N1(iii)을 백색 고체(1.55 g, 50%)로서 수득하였다. 질량 스펙트럼: C₁₇H₂₀FClN₆O₄ (M+H)에 대한 계산치: 427. 측정치: 427.

밀봉관에 THF(10 mL)중 N1(iii)(420 mg, 0.98 mmol)의 용액을 첨가한 후, DIPEA(445 mg, 3.4 mmol) 및 (2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진(209 mg, 0.98 mmol)을 가하였다. 반응물을 85℃ 오일욕에 위치시키고, 16시간 동안 가열하였다. 조 반응물을 농축시킨 후, MeOH(5 mL) 및 Et₃N(5 mL)에 취한 후, 추가 16시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 농축한 후, DCM(10 mL) 및 NaHCO₃(포화)(20 mL)에 취하고, 고체를 여과하고, CH₂Cl₂(10 mL) 및 물(10 mL)로 세정하고, 건조시켜 상기 표제 화합물 N1을 백색 고체(245 mg, 47%)로서 수 득하였다. NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

실시예 N2 및 N3:

(2R,5S)-2,5-다이메틸-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진 대신 E5(xi)-이성질체 A 및 B를 각각 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 N1과 유사한 방법을 이용하여 실시예 N2 및 N3를 제조하였다. 명칭 및 NMR 데이터에 대해서는 하기 표 1 참조.

하기 표 1은 본 발명의 추가 실시양태의 추가적 Ki app, 구조, 명칭 및 NMR 데이터를 기재한다. 달리 언급되지 않는 한, 표 1의 화합물은 상업적으로 입수가능한 물질로부터 출발하거나 또는 상기 기재된 실시예의 통상적인 변형을 이용한 공지의 방법에 의해 합성되었다.

본 발명은 특정 실시양태를 참고하여 설명되었지만, 당업자는 본 발명의 통상적인 실험 및 실시를 통해 변화 및 변경이 가해질 수 있음을 인정할 것이다. 따라서, 본 발명은 상기 기재에 의해 한정되지 않으며, 첨부된 청구범위 및 이들의 균등물에 의해 정의되도록 의도한다. 상기 상세한 설명 및 실시예는 단지 명료한 이해를 위해 제공되었다.

실시예 No.	겉보기 Ki (nM)	구조식 IUPAC 명칭	¹H NMR	MS (m/z)
A1	2.69	N4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머(rotamer)의 DMSOd ₆ 혼합물) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.98-1.07 (m, 6 H), 1.08- 1.20 (m, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.14-2.29 (m, 1 H), 2.52- 2.64 (m, 2 H), 2.77- 2.94 (m, 1 H), 3.23 (s, 3 H), 4.32- 4.53 (m, 2 H),6.49 (br. s., 0.6 H), 7.09 (br. s., 0.4 H), 7.67- 8.11 (m, 1 H), 9.42 (br. s., 0.6 H), 10.14 (br. s., 0.4 H), 12.28 (br. s., 0.6 H), 12.44 (br. s., 0.4 H).	442
A2	8.75	N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D _MSOd6 혼합물) δ ppm 0.92 (s, 3 H), 0.96- 1.08 (m, 6 H), 1.55 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.11- 2.24 (m, 1 H), 2.53- 2.60 (m, 2 H), 2.71- 2.84 (m, 1 H), 3.03 (s, 6 H), 3.16- 3.28 (m, 1 H), 4.15- 4.60 (m, 2 H), 7.84- 8.13 (m, 1 H), 9.40 (br. s., 0.4 H), 9.88 (br. s., 0.6 H), 12.11 (br. s., 0.6 H), 12.36 (br. s., 0.4 H).	460

A3	17.9	N²-(사이클로프로필메틸)-N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.18 (m, 2 H), 0.35 0.51 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.96 1.08 (m, 7 H), 1.56 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.13 2.25 (m, 1 H), 2.51 2.63 (m, 3 H), 2.84 (d, J=11.9 Hz, 1 H), 3.00 3.19 (m, 2 H), 4.33 4.53 (m, 2 H), 6.35 7.53 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 12.51 (br. s., 1 H).	486
A4	37.6	N⁴(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로N²아이소뷰틸피리미딘-2,4-다이아민 아세테이트 염	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.85 0.94 (m, 9 H), 1.02 (s, 3 H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.62 1.69 (m, 3 H), 1.71 1.87 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.13 2.24 (m, 1 H), 2.52 2.62 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 2.92 3.15 (m, 2 H), 4.27 4.59 (m, 2 H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.83 8.01 (m, 1 H), 10.05 (br. s., 1 H).	488
A5	3.95	N2사이클로프로필N4(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D_MSOd6 혼합물) δ ppm 0.32 0.49 (m, 2 H), 0.54 0.75 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.97 1.12 (m, 6 H), 1.54 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.12 2.25 (m, 1 H), 2.53 2.68 (m, 3 H), 2.76 2.90 (m, 1 H), 3.20 3.32 (m, 1 H), 4.15 4.63 (m, 2 H), 6.81 (br. s., 0.3 H), 7.37 (br. s., 0.7 H), 7.82 8.11 (m, 1 H), 9.47 (br. s., 0.3 H), 10.26 (br. s., 0.7 H), 12.29 (br. s., 0.3 H), 12.45 (br. s., 0.7 H).	472

A6	10.8	N⁴(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로N²메틸피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D _MSOd6 혼합물) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.97 1.10 (m, 6 H), 1.54 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.13 2.26 (m, 1 H), 2.51 2.61 (m, 2 H), 2.64 2.93 (m, 4 H), 3.16 3.32 (m, 1 H), 4.29 4.60 (m, 2 H), 6.55 (br. s., 0.3 H), 7.07 (br. s., 0.7 H), 7.76 8.12 (m, 1 H), 9.46 (br. s., 0.3 H), 10.15 (br. s., 0.7 H), 12.29 (br. s., 0.3 H), 12.43 (br. s., 0.7 H).	446
A7	3.81	N⁴(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D _MSOd6 혼합물) δ ppm 0.93 (s, 3 H) 1.00- 1.08 (m, 6 H) 1.10- 1.16 (m, 6 H) 1.54 (s, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 2.09 (s, 3 H) 2.14- 2.26 (m, 1 H) 2.51 2.62 (m, 2 H) 2.78- 2.95 (m, 1 H) 3.36- 3.45 (m, 1 H) 3.90 (s, 1 H) 4.28- 4.60 (m, 2 H) 6.26 (br. s., 0.3 H), 7.05 (br. s., 0.7 H), 7.76- 8.11 (m, 1 H), 9.42 (br. s., 0.3 H), 10.19 (br. s., 0.7 H), 12.29 (br. s., 0.3 H), 12.50 (br. s., 0.7 H).	474
A8	3.39	N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)N²-에틸피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D _MSOd6 혼합물) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.99- 1.06 (m, 6 H), 1.08- 1.18 (m, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H), 2.13- 2.24 (m, 1 H), 2.52- 2.58 (m, 2 H), 2.84 (m, 1 H), 3.22- 3.30 (m, 2 H), 3.37- 3.41 (m, 1 H), 4.30- 4.55 (m, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 6.31 (br. s., 0.4 H), 7.10 (br. s., 0.6 H), 7.67- 7.98 (m, 1 H), 9.29 (br. s., 0.4 H), 9.84 (br. s., 0.6 H), 12.13 (br. s., 0.4 H), 12.47 (br. s., 0.6 H).	442
A9	9.73	N⁴(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D _MSOd6 혼합물) δ ppm 0.93 (s, 3 H), 0.96- 1.04 (m, 6 H), 1.56 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.12- 2.23 (m, 1 H), 2.52- 2.59 (m, 2 H), 2.80 (m, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 3.18- 3.29 (m, 1 H), 4.30- 4.53 (m, 2 H), 5.97 (br. s., 0.5 H), 6.38 (br. s., 0.5 H), 7.78- 8.03 (m, 1 H), 9.24 (br. s., 0.5 H), 9.65 (br. s., 0.5 H), 12.03- 12.26 (m, 1 H).	442
A10	1.01	5-{[(8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스피로[4.5]데크-9-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (DMSOd ₆, 400 MHz) δ ppm 0.94- 1.12 ( 5 H, m), 1.43 (3 H, m), 1.57 (3 H, s), 1.68 (3 H, s), 1.90 (3 H, s), 2.09 (3 H, s), 2.45 (3 H, s), 2.66 (1 H, m), 2.81 (1 H, m), 4.60 (2 H, m), 8.22 (1 H, s), 10.10 (1 H, s).	457
A11	<10	N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)N ^{2에틸-5-플루오}로피리미딘-2,4-다이아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ0.91- 1.05 (m, 6 H) 1.05 1.28 (m, 6 H) 1.47- 1.61 (m, 4 H) 1.61-1.78 (m, 5 H) 1.90 (s, 3 H) 2.43 (br. s., 2 H) 2.69-2.94 (m, 2 H) 3.01 3.16 (m, 2 H) 3.17- 3.29 (m, 3 H) 3.74-3.93 (m, 2 H) 4.39-4.58 (m, 2 H) 7.95 (br. s., 1 H) 10.06 (br. s., 1 H) 12.29 (br. s., 1 H)	530
A12	<10	N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ 0.92- 1.06 (m, 6 H) 1.06- 1.17 (m, 3 H) 1.37- 1.50 (m, 1 H) 1.53 (br. s., 1 H) 1.56 (s, 3 H) 1.61 (br. s., 1 H) 1.65 (s, 3 H) 2.03- 2.23 (m, 1 H) 2.68- 2.80 (m, 2 H) 2.80- 2.99 (m, 2 H) 3.02- 3.16 (m, 2 H) 3.16- 3.31 (m, 6 H) 3.81- 3.97 (m, 2 H) 4.38- 4.55 (m, 1 H) 7.95 (d, J=3.01 Hz, 1 H)	516
AA1	22.9	5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.98 (6 H, s), 1.58 (3 H, s), 1.67 (3 H, s), 1.90 (3 H, s), 2.77 (2 H, bm), 3.05 (2 H, bm), 3.32 (8 H, s), 3.82 (3 H, s), 4.59- 4.73 (2 H, m), 8.13 (1 H, s), 10.19 (1 H, s), 11.95 (1 H, s).	447
AA2	18.9	5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.98 (8 H, d, J=4.04 Hz), 1.59 (3 H, s), 1.68 (3 H, s), 1.91 (1 H, s), 2.38 (2 H, s), 2.47 (3 H, s), 2.74 (1 H, s), 3.05 (2 H, s), 3.32 (18 H, s), 4.70 (2 H, s), 8.21 (1 H, s).	431
AA3	14.8	5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로2,6다이메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.91- 0.99 (10 H, m), 1.58 (3 H, s), 1.68 (3 H, s), 1.90 (3 H, s), 1.93 (1 H, d, J=10.86 Hz), 2.26- 2.30 (3 H, m), 2.31- 2.40 (3 H, m), 2.43 (3 H, s), 2.66 2.78 (2 H, m), 3.04 (2 H, d, J=8.34 Hz), 4.63- 4.74 (2 H, m).	445
AA4	147	2(S),5(S)-{[다이메틸-4-메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.09 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.33 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.72 (s, 3 H), 1.76 (s, 3 H), 2.21 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (m, 1 H), 2.57 (s, 3H), 2.66- 2.69 (m, 1 H), 2.922.98 (m, 1 H), 3.183.22 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.60 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=16 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1H)	417
AA5	29.1	[3-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일아미노)-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일][4-(3-하이드록시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]메타논	¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.13 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 1.81 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.71 (m, 2 H), 2.76 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.19 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.81 (m, 2 H), 8.11 (s, 1H)	461
B1	5.09	N²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민 아세테이트 염	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δppm 0.93 1.01 (m, 6 H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.58- 1.63 (m, 2 H), 1.65 (s, 3 H), 1.85- 1.96 (m, 2 H), 2.13- 2.26 (m, 1 H), 2.32- 2.43 (m, 2 H), 2.60- 2.72 (m, 1 H), 2.73 2.81 (m, 1 H), 2.98- 3.14 (m, 2 H), 3.22- 3.28 (m, 2 H), 3.29- 3.37 (m, 4 H), 4.40- 4.55 (m, 2 H), 6.94 (br. s., 1 H), 7.65- 8.09 (m, 1 H), 10.09 (br. s., 1 H), 12.33 (br. s., 1 H).	504
B2	24.5	N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로l-o-[1,2-a]피라진-2-(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, 로타머의 D _MSOd6 혼합물) δ ppm 1.02 1.16 (m, 3 H), 1.21 (m, 3 H), 1.30 (m, 1 H), 1.58 (m, 6 H), 1.67 1.89 (m, 3 H), 1.87- 2.03 (m, 1 H), 2.11- 2.27 (m, 1 H), 2.63- 2.85 (m, 2 H), 2.85- 3.00 (m, 1 H), 3.23 (m, 2 H), 3.30- 3.44 (m, 2 H), 3.74- 3.98 (m, 1 H), 4.20- 4.56 (m, 2 H), 6.46 (br. s., 0.3 H), 7.12 (br. s, 0.7 H), 7.77- 8.11 (m, 1 H), 9.46 (br. s., 0.3 H), 10.18 (br. s., 0.7 H), 12.28 (br. s., 0.3 H), 12.42 (br. s., 0.7 H).	458
B3	2.03	N ⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.93 (d, J=5.65 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.03 Hz, 3 H) 1.12 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 1.76 1.88 (m, 1 H) 2.00- 2.10 (m, 1 H) 2.14 (s, 3 H) 2.24- 2.38 (m, 1 H) 2.69 (d, J=9.80 Hz, 1 H) 2.92- 3.16 (m, 2 H) 3.18- 3.31 (m, 2 H) 4.35- 4.60 (m, 2 H) 7.09 (br. s., 1 H) 7.96 (s, 1 H) 10.24 (br. s., 1 H) 12.47 (br. s., 1 H).	446.4
B4	13.5	N ²-에틸-5-플루오로-N ⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.92 1.01 (m, 6 H), 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.65 (s, 3 H), 1.98- 2.09 (m, 1 H), 2.29- 2.48 (m, 3 H), 2.73- 2.87 (m, 2 H), 2.97- 3.05 (m, 1 H), 3.09 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 3.17- 3.29 (m, 5 H), 3.40 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.39- 4.57 (m, 2 H), 6.93 (br. s., 1 H), 7.95- 8.01 (m, 1 H), 10.08 (br. s., 1 H), 12.18 (br. s., 1 H).	490.4
B5	29.8	N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd6) 0.91- 1.05 (m, 6 H) 1.06- 1.18 (m, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.65 (s, 3 H) 1.89 2.04 (m, 1 H) 2.32- 2.48 (m, 6 H) 2.74- 2.90 (m, 2 H) 3.02- 3.15 (m, 2 H) 3.16- 3.28 (m, 3 H) 4.47 (s, 2 H) 7.85- 8.00 (m, 1 H) 10.26 (bs, 1H).	528
B6	2.43	4-[(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카보나이트릴	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.91- 1.05 (m, 3 H) 1.14- 1.29 (m, 6 H) 1.60 (s, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.27- 2.42 (m, 1 H) 2.64- 2.78 (m, 1 H) 2.96- 3.11 (m, 2 H) 3.16 (s, 1 H) 4.59- 4.72 (m, 2 H) 6.96- 7.00 (m, 1H) 8.30- 8.40 (m, 1 H)	410
B7	20.1	N-(5-플루오로-2-모폴린-4-일피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.89- 1.02 (m, 6 H) 1.59 (s, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 1.78- 1.89 (m, 1 H) 1.95- 2.08 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.23- 2.36 (m, 1 H) 2.64- 2.76 (m, 1 H) 2.90- 3.05 (m, 2 H) 3.50- 3.57 (m, 4 H) 3.57- 3.68 (m, 4 H) 4.30- 4.41 (m, 1 H) 4.42- 4.52 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 9.76 (bs, 1H) 12.22 (bs, 1H).	488
C1	33.4	N²-에틸-5-플루오로N⁴-{5-[(4-플루오로1메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}피리미딘-2,4-다이아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.11 (m, 3 H), 1.66 (s, 6 H), 1.88- 2.15 (m, 6 H), 2.17 (s, 3 H), 2.59- 2.73 (m, 2 H), 3.12- 3.29 (m, 2 H), 4.65- 4.85 (m, 2 H), 6.22 (br. s., 0.2 H), 7.09 (br. s., 0.8 H), 7.97 (s, 1 H), 9.57 (br. s., 0.2 H), 10.34 (br. s., 0.8 H), 12.35 (br. s., 0.2 H), 12.54 (br. s., 0.8 H).	435
D1	5.43	N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, 이성질체의 _DMSOd6 혼합물) δ ppm 0.90 (br. s., 3 H), 0.96 (br. s., 3 H), 1.06 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.13- 2.25 (m, 1 H), 2.53- 2.66 (m, 2 H), 2.66- 2.78 (m, 2 H), 2.77- 2.91 (m, 1 H), 3.37- 3.51 (m, 1 H), 4.37- 4.86 (m, 2 H), 8.11- 8.43 (m, 1 H), 9.99 (br. s., 0.6 H), 10.20 (br. s., 0.4 H), 11.96 (br. s., 0.4 H), 12.40 (br. s., 0.6 H).	445
E1	10.5	N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민 아세테이트 염	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.85- 0.99 (m, 6 H), 1.20- 1.31 (m, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.73- 1.88 (m, 1 H), 1.90 (s, 3 H), 1.96- 2.07 (m, 1 H), 2.10-2.18 (m, 3 H), 2.25- 2.39 (m, 1 H), 2.64- 2.82 (m, 3 H), 2.89- 3.06 (m, 3 H), 4.53- 4.91 (m, 2 H), 8.24 (s, 1 H), 10.15 (s, 1 H).	431
E2	1.64	N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.86- 0.92 (m, 1 H), 0.92- 0.99 (m, 6 H), 1.18- 1.30 (m, 3 H), 1.55- 1.65 (m, 5 H), 1.68 (s, 3 H), 1.83- 1.98 (m, 1 H), 2.10- 2.26 (m, 1 H), 2.30- 2.44 (m, 2 H), 2.62- 2.83 (m, 4 H), 2.95- 3.12 (m, 2 H), 3.19- 3.25 (m, 3 H), 3.27- 3.33 (m, 1 H), 4.47- 4.98 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 11.71 12.69 (m, 1 H).	489
E3	13.1	N-(2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ ppm 0.96 (dd, J=11.75, 5.94 Hz, 6 H), 1.31 (q, J=6.74 Hz, 3 H), 1.55- 1.61 (m, 3 H), 1.67 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 2.10- 2.14 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.33 (t, J=10.61 Hz, 1 H), 2.67- 2.74 (m, 1 H), 2.95- 3.04 (m, 2 H), 3.30 (s, 1 H), 3.35 (d, J=5.05 Hz, 2 H), 4.25- 4.36 (m, 2 H), 4.61- 4.71 (m, 2 H), 8.03 (d, J=5.56 Hz, 1 H).	429
E4	31.5	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.93- 1.04 (m, 6 H) 1.20- 1.29 (m, 3 H) 1.59 (s, 3 H) 1.69 (s, 3 H) 1.91- 2.02 (m, 1 H) 2.35- 2.48 (m, 3 H) 2.70- 2.78 (m, 1 H) 2.78- 2.91 (m, 2 H) 2.99- 3.12 (m, 1 H) 3.15-3.23 (m, 4 H) 4.06- 4.18 (m, 2 H) 4.64- 4.79 (m, 2 H) 8.26 (s, 1 H).	513
E5	<10	2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.93 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.25 (t, J=7.63 Hz, 3 H), 1.37 1.53 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.64- 1.77 (m, 4 H), 1.80- 1.90 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.36- 2.47 (m, 1 H), 2.66- 2.86 (m, 3 H), 2.93- 3.14 (m, 2 H), 3.37- 3.51 (m, 2 H), 4.58- 4.87 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 10.11 (s, 1 H), 12.41 (br. s., 1 H).	461
F1	39.9	5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ 1.67 (s, 6 H) 1.88 (s, 3 H) 1.96- 1.98 (m, 2 H) 2.06 2.18 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.62- 2.73 (m, 2 H) 3.17- 3.19 (m, 4 H) 4.98- 4.99 (m, 2 H) 8.19- 8.21 (m, 1 H).	406
G1	25.4	N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로1메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ 1.15- 1.27 (m, 3 H) 1.68 (s, 6 H) 1.75 (s, 1 H) 1.87- 2.01 (m, 2 H) 2.02- 2.15 (m, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.61- 2.75 (m, 4 H) 3.16 (s, 2 H) 4.91- 5.01 (m, 2 H) 8.22 (s, 1 H).	420
H1	39.8	N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로l-o-[1,2a]피라진-2-(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ 1.11- 1.23 (m, 3 H) 1.24- 1.38 (m, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 1.66- 1.82 (m, 3 H) 1.90 (s, 3 H) 1.91- 2.00 (m, 1 H) 2.14- 2.24 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.70- 2.84 (m, 2 H) 2.86- 3.00 (m, 1 H) 3.78- 3.93 (m, 1 H) 4.42- 4.55 (m, 1 H) 4.58- 4.72 (m, 1 H) 8.16- 8.22 (m, 1 H), 10.1 (bs, 1H).	429
H2	18.1	N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ 0.89- 0.99 (m, 6 H) 1.55 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.73- 1.85 (m, 1 H) 1.89 (s, 1 H) 1.97- 2.09 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.25- 2.39 (m, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 2.63- 2.76 (m, 1 H) 2.92- 3.06 (m, 2 H) 4.63- 4.78 (m, 2 H) 8.17- 8.23 (m, 1 H) 10.21 (s, 1 H).	417
H3	7.21	N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.91 (3 H, s), 0.95- 1.02 (3 H, m), 1.06 (3 H, d, J=6.06 Hz), 1.57 (2 H, s), 1.68 (2 H, s), 1.91 (3 H, s), 2.09 (2 H, s), 2.20 (1 H, s), 2.45 (2 H, s), 2.61 (1 H, s), 2.81 (1 H, s), 3.33 (9 H, s), 4.60 (1 H, d, J=7.58 Hz), 8.22 (1 H, s).
H4	86	5-{[(3S)-3-에틸-4-메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ ppm 0.81 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 1.37 (dt, J=14.46, 7.29 Hz, 1 H), 1.55 (td, J=7.14, 2.65 Hz, 1 H), 1.57- 1.65 (m, 7 H), 1.86- 1.94 (m, 1 H), 2.08- 2.14 (m, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.66- 2.74 (m, 1 H), 2.76- 2.83 (m, 1 H), 3.21- 3.28 (m, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H)	417
H5	50.8	5-{[(3R)-3-에틸-4-메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ ppm 0.80 (t, J=7.45 Hz, 3 H), 1.37 (dt, J=14.40, 7.20 Hz, 1 H), 1.56 (dd, J=14.15, 7.58 Hz, 1 H), 1.62 (s, 6 H), 1.87 1.93 (m, 4 H), 2.08 2.14 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.54 (d, J=10.36 Hz, 1 H), 2.71 (d, J=11.37 Hz, 1 H), 3.25 (t, J=14.02 Hz, 2 H), 3.33 (s, 4 H), 4.61 (s, 2 H), 8.21 (d, J=3.28 Hz, 1 H)	417
H6	14.9	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ 0.91- 1.01 (m, 6 H) 1.01- 1.20 (m, 3 H) 1.50 (br. s., 1 H) 1.54- 1.62 (m, 4 H) 1.68 (s, 6 H) 1.80- 1.89 (m, 2 H) 2.46 (s, 4 H) 2.53- 2.55 (m, 1 H) 2.76- 2.90 (m, 1 H) 3.02- 3.17 (m, 2 H) 3.20- 3.30 (m, 2 H) 3.75- 3.90 (m, 2 H) 4.62- 4.78 (m, 2 H) 8.21 (d, J=3.39 Hz, 1 H) 10.12 (br. s., 1 H) 12.19 (br. s., 1 H)	501
H7	22.0	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ 0.92- 1.10 (m, 6 H) 1.13- 1.25 (m, 1 H) 1.50- 1.62 (m, 4 H) 1.68 (s, 3 H) 2.09 (br. s., 2 H) 2.47 (br. s., 3 H) 2.53- 2.57 (m, 2 H) 2.65- 2.95 (m, 4 H) 3.00- 3.17 (m, 4 H) 3.80- 3.96 (m, 2 H) 4.63- 4.77 (m, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H) 10.12 (br. s., 1 H)	487
H8	157	4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-2,5-다이메틸피라진-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.95 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.23- 1.45 (m, 2 H), 1.49- 1.64 (m, 5 H), 1.68 (s, 3 H), 2.01- 2.17 (m, 2 H), 2.32- 2.61 (m, 6 H), 2.94- 3.18 (m, 2 H), 3.19- 3.28 (m, 1 H), 3.49- 3.69 (m, 4 H), 4.09 (br. s., 1 H), 4.67 (s, 2 H), 8.21 (d, J=3.58 Hz, 1 H), 10.15 (s, 1 H), 12.20 (br. s., 1 H).	517
H9	58.2	2-((5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.93 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.35- 1.50 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.64- 1.76 (m, 4 H), 1.78- 1.96 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.35- 2.47 (m, 1 H), 2.41- 2.49 (m, 3 H), 2.71 (dd, J=11.11, 2.26 Hz, 1 H), 2.92- 3.02 (m, 1 H), 3.03- 3.11 (m, 1 H), 3.36- 3.49 (m, 2 H), 4.56- 4.85 (m, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 10.16 (br. s., 1 H).	447
H10	180	2-((5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.16 (d, J=6.40 Hz, 3 H), 1.38- 1.53 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 1.68- 1.83 (m, 1 H), 1.93- 2.04 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.18- 2.29 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.53- 2.62 (m, 1 H), 2.74- 2.91 (m, 1 H), 2.99- 3.14 (m, J=12.53, 2.17 Hz, 1 H), 3.37- 3.50 (m, 2 H), 3.61- 3.81 (m, 1 H), 4.36- 4.80 (m, 2 H), 8.21 (d, J=3.77 Hz, 1 H), 10.09 (s, 1 H)	447
I1	1.73	N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ 0.90 (s, 3 H) 0.93- 0.94 (m, 2H) 0.97 (s, 3 H) 1.05- 1.07 (m, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 1.73- 1.78 (m, 2H) 1.90 (s, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.54- 2.63 (m, 3 H) 2.65- 2.72 (m, 2 H) 2.74- 2.90 (m, 2 H) 4.53- 4.66 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H) 10.06 (s, 1 H).	459
I2	3.67	N-(5-플루오로-2-아이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ 1.03- 1.05 (m, 3 H) 1.21- 1.22 (m, 3 H) 1.23- 1.24 (m, 6H) 1.27- 1.28 (m, 3H), 1.32- 1.34 (m, 3H) 1.58- 1.62 (m, 3 H) 1.69- 1.70 (m, 3 H) 2.63- 2.75 (m, 4 H) 2.98- 3.03 (m, 1 H) 3.17- 3.18 (m, 2 H) 4.49- 4.53 (m, 1 H) 4.69- 4.81 (m, 1 H) 8.28- 8.32 (m, 1 H) 10.10 (s, 1 H)	459
J1	21.2	5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSOd ₆): δ ppm 1.23 (s, 3 H) 1.66 (s, 6 H) 1.92- 2.18 (m, 6 H) 2.20 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.64- 2.76 (m, 2 H) 4.95 (d, J=4.03 Hz, 2 H) 6.61 (d, J=6.55 Hz, 1 H) 7.34- 7.47 (m, 1 H) 9.31 (br, 1 H) 11.65 (br, 1 H)	405
J2	59.9	5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (MEOD, 400 MHz): δppm 1.77 (6H, s), 2.112.21 (2H, m), 2.252.42 (2H, m), 2.44 (3H, s) 2.52 (3H, s) 2.622.73 (m, 2H) 3.033.08 (2H, m), 4.99 (2H, d, J = 4.5 Hz), 6.6 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.427.51 (1H, m).	387
J3	2.63	N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSOd ₆): δ ppm 0.900.97 (m, 6 H) 1.57 (s, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 1.80 (t, J=10.70Hz, 1 H) 1.962.08 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.282.36 (m, 1 H) 2.40 (s, 3H) 2.65- 2.75 (m, 1 H) 2.923.06 (m, 2 H) 4.61- 4.78 (m, 2 H) 6.586.70 (m, 1 H) 7.337.49 (m, 1 H) 9.36 (br, 1 H) 11.83 (br, 1 H)	416
J4	8.64	5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-N-(3-플루오로-6-메틸피리딘2일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSOd ₆): δ ppm 0.86 (s, 3 H) 1.07 (d, J=6.55 Hz, 3 H) 1.39- 1.51 (m, 2 H) 1.53 (s, 3 H) 1.60- 1.76 (m, 5 H) 2.33- 2.45 (m, 4 H) 2.57- 2.69 (m, 2 H) 2.71- 2.78 (m, 1 H) 3.02- 3.14 (m, 2 H) 3.80- 3.90 (m, 1 H) 4.40 (d, J=12.59 Hz, 1 H) 4.68 (d, J=12.59 Hz, 1 H) 6.62 (dd, J=8.06, 2.52 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=11.33, 8.06 Hz, 1 H) 9.27 (br, 1 H) 11.85 (br, 1 H).
J5	6.43	N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2a]피라진-2-(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.19 (d, J=6.80 Hz, 3 H) 1.22- 1.35 (m, 1 H) 1.53- 1.84 (m, 11 H) 2.19 (dd, J=10.32, 3.53 Hz, 1 H) 2.57- 2.82 (m, 3 H) 2.88 2.96 (m, 1 H) 3.79 3.90 (m, J=6.55 Hz, 1 H) 4.46 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 6.61 (dd, J=8.31, 2.64 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=10.83, 8.31 Hz, 1 H) 9.25 (br, 1 H) 11.73 (br, 1 H)	428
J6	1.17	N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.90 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.05 (d, J=6.29 Hz, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.15 2.25 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.53- 2.62 (m, 2 H) 2.74- 2.84 (m, 1 H) 3.36- 3.45 (m, 1 H) 4.51- 4.66 (m, 2 H) 6.62 (dd, J=7.81, 2.27 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=10.95, 7.81 Hz, 1 H) 9.30 (br, 1 H) 11.86 (br, 1 H).	430
J7	111	5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, 클로로폼d) δ ppm 1.12- 1.22 (m, 6 H) 1.62- 1.85 (m, 8 H) 1.86- 1.99 (m, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 2.53- 2.66 (m, 1 H) 2.70- 2.82 (m, 1 H) 3.02- 3.12 (m, 1 H) 3.13- 3.31 (m, 3 H) 3.97- 4.10 (m, 1 H) 4.37 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=12.09 Hz, 1 H) 6.58 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=7.30 Hz, 1 H) 7.447.48 (m, 1 H)	424
J8	32	6,6-다이메틸-N-(6-메틸피리딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, 클로로폼d) δ ppm 1.04 (d, J=6.04 Hz, 3 H) 1.08 (d, J=6.29 Hz, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 1.81 (s, 3 H) 2.19- 2.34 (m, 4 H) 2.49 (s, 3 H) 2.60- 2.71 (m, 1 H) 2.81 (dd, J=11.46, 2.90 Hz, 1 H) 2.91- 2.99 (m, 2 H) 3.22 3.31 (m, 1 H) 4.48 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=13.09 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 7.46 (t, J=7.81 Hz, 1 H	398
J9	2.1	N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ ppm 0.90 (s, 3 H), 0.93- 1.00 (m, 3 H), 1.07 (d, J=6.32 Hz, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.88 (s, 3 H), 2.05- 2.10 (m, 3 H), 2.19 (dd, J=11.62, 6.32 Hz, 1 H), 2.54- 2.62 (m, 2 H), 2.83 (d, J=12.13 Hz, 1 H), 3.41 (s, 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.53- 4.65 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H)	461
J10	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ 0.89- 1.02 (m, 6 H) 1.24 (t, J=7.63 Hz, 3 H) 1.46- 1.61 (m, 1 H) 1.57 (s, 3 H) 1.61 1.69 (m, 5 H) 1.71 (s, 3 H) 1.78 1.94 (m, 2 H) 1.86 (br. s., 1 H) 2.67- 2.79 (m, 3 H) 2.79- 2.89 (m, 1 H) 2.99- 3.13 (m, 2 H) 3.05 (br. s., 1 H) 3.74- 3.89 (m, 2 H) 3.82 (br. s., 1 H) 4.59 4.84 (m, 2 H) 8.20 (br. s., 1 H)	515
J11	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ 0.92- 1.04 (m, 6 H) 1.34- 1.42 (m, 1 H) 1.45- 1.53 (m, 2 H) 1.53- 1.60 (m, 5 H) 1.64 (s, 3 H) 2.07- 2.16 (m, 1 H) 2.70- 2.78 (m, 2 H) 2.78- 2.88 (m, 1 H) 3.04- 3.13 (m, 2 H) 3.16 (s, 3 H) 3.83- 3.93 (m, 5 H) 4.06- 4.15 (m, 1 H) 4.43- 4.60 (m, 2 H) 6.31 (br. s., 1 H) 8.16 (br. s., 1 H)	485
J12	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ 0.95 1.01 (m, 6 H) 1.32- 1.43 (m, 1 H) 1.52- 1.60 (m, 6 H) 1.65 (s, 3 H) 2.05- 2.15 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.69- 2.78 (m, 2 H) 2.80- 2.90 (m, 1 H) 3.02- 3.12 (m, 3 H) 3.14- 3.19 (m, 4 H) 3.83- 3.91 (m, 2 H) 4.04- 4.15 (m, 1 H) 4.56- 4.68 (m, 1 H) 6.72 (br. s., 1 H) 8.26 (br. s., 1 H)	469
J13	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-[4(트라이플루오로메틸)피리미딘--2-일]-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ 0.91- 1.14 (m, 7 H) 1.52- 1.63 (m, 6 H) 1.64- 1.75 (m, 5 H) 2.04- 2.28 (m, 1 H) 2.70- 2.90 (m, 2 H) 2.99- 3.20 (m, 3 H) 3.81- 3.97 (m, 3 H) 4.60 (br. s., 2 H) 7.24 (br. s., 1 H) 8.75 (br. s., 1 H) 10.49 (br. s., 1 H) 12.35 (br. s., 1 H)	523
J14	19.2	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.95 (d, J=5.84 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.05- 1.26 (m, 2 H), 1.49 1.73 (m, 10 H), 1.83- 1.98 (m, 2 H), 2.31- 2.45 (m, 2 H), 2.81 (d, J=8.67 Hz, 1 H), 3.00 3.21 (m, 4 H), 3.82 (dd, J=9.61, 1.70 Hz, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 6.30 (d, J=5.46 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=5.65 Hz, 1 H), 9.86 (br. s., 1 H)	499
J15	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.95 (d, J=5.46 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=5.84 Hz, 3 H), 1.04 1.19 (m, 2 H), 1.46- 1.73 (m, 10 H), 1.80- 1.95 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.39- 2.47 (m, 2 H), 2.76- 2.87 (m, 1 H), 3.00- 3.14 (m, 2 H), 3.19- 3.30 (m, 2 H), 3.82 (d, J=8.67 Hz, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.88 (br. s., 1 H), 11.90 (br. s., J=1.51 Hz, 1 H).	483
J16	11.1	N-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.94 (d, J=5.84 Hz, 3 H), 0.98 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.01- 1.22 (m, 2 H), 1.44- 1.75 (m, 10 H), 1.78- 1.90 (m, 2 H), 2.30 (s, 6 H), 2.37- 2.46 (m, 2 H), 2.82 (d, J=10.74 Hz, 1 H), 2.99- 3.13 (m, 2 H), 3.18- 3.30 (m, 2 H), 3.82 (d, J=7.54 Hz, 2 H), 4.65 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 9.68 (br. s., 1 H), 11.90 (br. s., 1 H). 원자 분석: C₂₆H₄₀N₈O₂1.47 H₂O0.66 CH₃COOH C 58.31, H 8.16, N 19.91	497
K1	1.12	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (DMSOd ₆ _,400 MHz): δ ppm 0.95 (5 H, dd, J=11.49, 6.19 Hz), 1.31 (2 H, t, J=7.07 Hz), 1.58 (2 H, s), 1.68 (2 H, s), 1.82- 1.88 (1 H, m), 1.90 (2 H, s), 2.08- 2.13 (1 H, m), 2.15 (2 H, s), 2.30- 2.37 (1 H, m), 2.66 2.73 (1 H, m), 2.95- 3.03 (2 H, m), 3.34 (7 H, s), 4.23- 4.33 (2 H, m), 4.59- 4.69 (1 H, m), 8.12 (1 H, d, J=2.53 Hz).	447
K2	2.11	N-(2- 에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[4에틸(2S,5R)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.940.98 (m, 9 H) 1.28 (t, J= 8 H) 1.57 (s, 3 H) 1.66 (s, 3 H) 1.95 (t, J= 8, 1 H) 2.28- 2.32 (m, 1 H) 2.372.41 (m, 2 H) 2.67- 2.77 (m, 2 H) 3.013.08 (m, 2 H) 4.214.29 (m, 2H) 4.61 (b, 2 H) 8.1 (m, 1 H) 10.1 (br, 1 H) 12.40 (br, 1 H).	461
K3	0.912	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ ppm 0.92 (3 H, s), 0.99 (3 H, s), 1.05 (3 H, d, J=6.32 Hz), 1.30 (3 H, t, J=7.07 Hz), 1.57 (3 H, s), 1.67 (3 H, s), 1.89 (1.4 H, s), 2.09 (3 H, s), 2.19 (1 H, dd, J=11.49, 6.69 Hz), 2.57 (2 H, d, J=12.13 Hz), 2.81 (1 H, d, J=11.87 Hz), 3.31 (24 H, s), 4.24 (2 H, q, J=6.99 Hz), 4.59 (2 H, m), 8.10 (1 H, s).	461
K4	3.33	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민		491.4
K5	0.683	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 0.95 (d, J=5.09 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.22 Hz, 3 H) 1.29 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 1.59 1.64 (m, 2 H) 1.67 (s, 3 H) 1.88- 2.01 (m, 1 H) 2.11- 2.26 (m, 1 H) 2.43 (d, J=6.59 Hz, 2 H) 2.58- 2.73 (m, 1 H) 2.73- 2.84 (m, 1 H) 2.98- 3.16 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 3.29- 3.36 (m, 2 H) 4.16- 4.35 (m, 2 H) 4.53- 4.73 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 10.09 (br. s., 1 H) 12.36 (br. s., 1 H)	505.4
K6	0.376	N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.91 (d, J=5.46 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=6.03 Hz, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 1.60- 1.65 (m, 2 H) 1.68 (s, 3 H) 1.88- 2.02 (m, 1 H) 2.09- 2.27 (m, 1 H) 2.32- 2.46 (m, 2 H) 2.57- 2.78 (m, 2 H) 2.96- 3.16 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 3.29- 3.39 (m, 2 H) 4.45- 4.68 (m, 2 H) 4.78- 5.06 (m, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 10.32 (br. s., 1 H) 12.49 (br. s., 1 H)	559.4
K7	0.165	N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.89- 0.96 (m, 6 H), 1.58 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 1.79- 1.92 (m, 1 H), 1.98-2.09 (m, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.24- 2.39 (m, 1 H), 2.60- 2.70 (m, 1 H), 2.90- 3.05 (m, 2 H), 4.49- 4.74 (m, 2 H), 4.79- 5.06 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H), 10.31 (br. s., 1 H), 12.47 (br. s., 1 H)	501.4
K8	0.181	N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.88 (s, 3 H), 0.95 (s, 3 H), 1.03 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 1.57 (s, 3 H), 1.68 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H), 2.12- 2.24 (m, 1 H), 2.50- 2.62 (m, 2 H), 2.82 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.20- 3.30 (m, 1 H), 4.47- 4.66 (m, 2 H), 4.78- 5.01 (m, 2 H), 8.16 (br. s., 1 H), 10.34 (br. s., 1 H), 12.49 (br. s., 1 H)	515.4
K9	12.8	N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.91 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.01- 1.11 (m, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.91- 1.98 (m, 2 H) 2.08 (s, 3 H) 2.15- 2.24 (m, 1 H) 2.53- 2.61 (m, 3 H) 2.76- 2.86 (m, 1 H) 3.16 (s, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.40- 3.49 (m, 3 H) 4.18- 4.32 (m, 2 H) 4.52- 4.66 (m, 2 H) 8.08- 8.19 (m, 1 H).	505
K10	28.4	6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.91- 1.04 (m, 6 H) 1.58 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.92- 1.99 (m, 2 H) 2.03- 2.13 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.27- 2.40 (m, 1 H) 2.65- 2.76 (m, 1 H) 2.93- 3.07 (m, 2 H) 3.22 (s, 3 H) 3.39- 3.49 (m, 4 H) 4.18- 4.34 (m, 2 H) 4.54- 4.69 (m, 2 H) 8.12 (d, 1 H) 10.14 (s, 1 H).	491
K11	42.7	N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.91 (s, 3 H) 0.98 (s, 3 H) 1.02- 1.09 (m, 3 H) 1.57 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 2.16- 2.28 (m, 1 H) 2.53- 2.60 (m, 2 H) 2.77- 2.86 (m, 1 H) 3.16 (s, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.57- 3.70 (m, 2 H) 4.11 (s, 1 H) 4.27- 4.38 (m, 2 H) 4.50- 4.65 (m, 2 H) 8.12 (s, 1 H)	491
K12	15.2	N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.92- 1.04 (m, 6 H) 1.58 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.82- 1.90 (m, 2 H) 2.04- 2.13 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.29- 2.40 (m, 1 H) 2.65- 2.75 (m, 1 H) 2.94- 3.06 (m, 2 H) 3.27 (s, 3 H) 3.55- 3.68 (m, 2 H) 4.27- 4.41 (m, 2 H) 4.53- 4.67 (m, 2 H) 8.13 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H)	477
K13	26.5	2(S),5(S)-{[다이메틸-4-메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.18 (b, 3 H), 1.38 (t, J=8 Hz, 3 H), 1.43 (b, 3 H), 1.73 (s, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 2.36 (b, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.75 (m, 1 H), 3.00 (m, 1 H), 3.29 (m, 1 H), 3.88 (m, 1H), 4.34 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.63 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.69 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1H), 8.41 (b, 1H).	447
K14	71.7	[3-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일아미노)-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]-(R)-헥사하이드로피롤로[1,2a]피라진-2-일메타논	¹H NMR (400 MHz, 아세토나이트릴 d ₃) δ ppm 1.28 (t, J=8 Hz, 3 H), 1.60 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.65 (m, 3 H), 1.92 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.43 (m, 1 H), 2.76 (m,1 H), 2.90 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.23 (q, J=8 Hz, 2 H), 4.51(d, J = 12 Hz, 1 H), 4.61 (d, J = 12 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 10.14 (s, 1H), 12.25 (b, 1 H)	445
K15	11.2	5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2a]피라진-2-(1H)-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, 클로로폼d) δ ppm 1.15 1.25 (m, 6 H) 1.42 (t, J=7.05 Hz, 3 H) 1.63- 1.87 (m, 8 H) 1.88- 1.99 (m, 2 H) 2.55- 2.66 (m, 1 H) 2.69- 2.79 (m, 1 H) 3.08- 3.39 (m, 4 H) 4.05- 4.18 (m, 1 H) 4.37 (q, J=7.05 Hz, 2 H) 4.53 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 4.78 (d, J=12.84 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=2.77 Hz, 1 H) 8.66 (brs, 1 H)	473
K16	38.4	5-{[(3S)-3,4-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, DMSO d ₆) δ ppm 0.97 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 1.30 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.61 (s, 5 H), 2.06 (td, J=6.32, 3.28 Hz, 1 H), 2.12- 2.17 (m, 1 H), 2.18 (s, 2 H), 2.43 (dd, J=12.25, 9.98 Hz, 1 H), 2.69 (d, J=11.12 Hz, 1 H), 2.76- 2.85 (m, 1 H), 3.20- 3.29 (m, 1 H), 3.32 (s, 7 H), 4.27 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 8.10 (s, 1 H	456
K17	44.4	5-{[(3R)-3,4-다이메틸피라진-1-일]카보닐}N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (400 MHz, 아세토나이트릴 d ₃) δ ppm 1.17 1.26 (m, 3 H), 1.35 (t, J=6.95 Hz, 3 H), 1.67 (d, J=3.03 Hz, 6 H), 2.11 (dt, J=4.99, 2.43 Hz, 5 H), 2.53 (s, 3 H), 2.71 (s, 1 H), 2.86 (s, 1 H), 3.43 (d, J=11.12 Hz, 2 H), 4.32 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 7.99 (d, J=2.78 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H). C₂₀H₂₉FN₈O (M+H) 측정치: 317.	433
K18	25.3	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 0.94- 1.07 (m, 6 H) 1.23- 1.35 (m, 3 H) 1.58 (s, 3 H) 1.67 (s, 3 H) 1.95- 2.08 (m, 1 H) 2.33- 2.48 (m, 6 H) 2.76- 2.91 (m, 2 H) 3.03- 3.18 (m, 2 H) 4.18- 4.32 (m, 2 H) 4.62 (s, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.10 (s, 1 H)	529
K19	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ 0.89- 0.97 (m, 3 H) 0.97- 1.05 (m, 3 H) 1.05- 1.20 (m, 3 H) 1.21- 1.35 (m, 3 H) 1.51 (br. s., 1 H) 1.57 (s, 3 H) 1.67 (s, 5 H) 1.94 (br. s., 1 H) 2.37- 2.47 (m, 3 H) 2.54 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 2.76- 2.89 (m, 1 H) 3.03- 3.12 (m, 1 H) 3.12- 3.21 (m, 1 H) 3.21- 3.29 (m, 2 H) 3.76- 3.90 (m, 2 H) 4.18- 4.36 (m, 2 H) 4.53- 4.74 (m, 2 H) 8.08- 8.22 (m, 1 H) 10.14 (br. s., 1 H)	531
K20	26	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)5-{[(3S,8aS)-3-아이소프로필헥사하이드로피롤로[1,2a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (400 MHz, 클로로폼d) δ ppm 0.83 1.05 (m, 7 H) 1.30- 1.51 (m, 4 H) 1.61- 1.95 (m, 10 H) 2.21- 2.46 (m, 2 H) 2.92- 3.11 (m, 2 H) 3.14- 3.32 (m, 1 H) 3.49- 3.57 (m, 1 H) 3.59- 3.76 (m, 1 H) 4.36 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 4.544.60 (m, 1 H) 4.75 4.92 (m, 1 H) 8.00 (d, J=2.52 Hz, 1 H)	487
K21	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSO d ₆) δ 0.92- 1.08 (m, 6 H) 1.28 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.32- 1.44 (m, 1 H) 1.46- 1.55 (m, 2 H) 1.57 (s, 3 H) 1.67 (s, 3 H) 2.08- 2.21 (m, 1 H) 2.51 2.58 (m, 1 H) 2.53 (s, 1 H) 2.68- 2.86 (m, 3 H) 3.04- 3.15 (m, 1 H) 3.15- 3.26 (m, 2 H) 3.26- 3.48 (m, 3 H) 3.77- 3.95 (m, 2 H) 4.16- 4.34 (m, 2 H) 4.51- 4.70 (m, 1 H) 8.10 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 10.15 (br. s., 1 H)	517
K22	15.3	4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-2,5-다이메틸피라진-1-일)메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δppm 0.96 (d, J=4.52 Hz, 3 H), 1.04 (d, J=5.84 Hz, 3 H), 1.22- 1.44 (m, 5 H), 1.51- 1.74 (m, 8 H), 2.06- 2.24 (m, 2 H), 2.36- 2.47 (m, 1 H), 2.52- 2.68 (m, 2 H), 2.99- 3.09 (m, 1 H), 3.11- 3.22 (m, 1 H), 3.52- 3.70 (m, 4 H), 4.09 (br. s., 1 H), 4.19- 4.35 (m, 2 H), 4.50- 4.73 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 12.17 (br. s., 1 H).	547
K23	<10	2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.95 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=6.97 Hz, 3 H), 1.42- 1.54 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.64- 1.77 (m, 4 H), 1.83- 1.99 (m, 1 H), 2.09- 2.27 (m, 4 H), 2.51- 2.59 (m, 1 H), 2.66- 2.79 (m 1 H), 2.94- 3.13 (m, 2 H), 3.37- 3.51 (m, 2 H), 4.27 (q, J=6.84 Hz, 2 H), 4.52- 4.72 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 10.13 (s, 1 H), 12.42 (br. s., 1 H).	477
K24	<10	2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.19 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.29 (t, J=7.06 Hz, 3 H), 1.39 1.55 (m, 1 H), 1.59 (s, 3 H), 1.63 (s, 3 H), 1.68- 1.84 (m, 1 H), 1.97- 2.10 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.23- 2.36 (m, 1 H), 2.53- 2.61 (m, 1 H), 2.70- 2.89 (m, 1 H), 3.04- 3.15 (m, 1 H), 3.39- 3.48 (m, 2 H), 3.62- 3.76 (m, 1 H), 4.26 (q, J=6.97 Hz, 2 H), 4.45- 4.67 (m, 2 H), 8.11 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 10.12 (s, 1 H).	477
K25	36.5	2-((5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, 클로로폼d) δ ppm 1.10 (d, J=6.03 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.88 2.03 (m, 1 H), 2.32 (t, J=11.40 Hz, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.76- 2.89 (m, 1 H), 2.88- 3.07 (m, 2 H), 3.08- 3.23 (m, 1 H), 3.28- 3.43 (m, 2 H), 3.66- 3.78 (m, 2 H), 3.82- 3.93 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.62- 4.84 (m, 2 H), 7.99 (d, J=2.64 Hz, 1 H), 8.92 (br. s., 1 H).	463
K26	54.7	2-((5S)-4{[3-[(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, 클로로폼d)δ ppm 1.22- 1.33 (m, 1 H), 1.38 (d, J=6.59 Hz, 3 H), 1.76 (d, J=2.64 Hz, 7 H), 2.00- 2.23 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.50- 2.63 (m, 2 H), 2.73- 2.87 (m, 1 H), 3.14- 3.44 (m, 2 H), 3.68- 3.88 (m, 2 H), 3.95 (s, 4 H), 4.74 (s, 2 H), 7.99 (d, J=2.64 Hz, 1 H)	463
L1	16.8	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (DMSOd ₆, 400 MHz) δ ppm 1.28 (2 H, t, J=7.07 Hz), 1.68 (4 H, s), 1.91 (2 H, s), 1.91- 1.95 (1 H, m), 2.13 (2 H, d, J=9.09 Hz), 2.19 (2 H, s), 2.68 (1 H, d, J=5.31 Hz), 3.32 (8 H, s), 4.22 (2 H, q, J=7.07 Hz), 4.90 (1 H, d, J=3.28 Hz), 8.12 (1 H, s), 10.18 (1 H, s).	436
L2	168	N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.68 (s, 6 H), 1.84- 2.09 (m, 4 H), 2.10- 2.16 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 2.60- 2.74 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 3.55- 3.66 (m, 2 H), 4.22- 4.38 (m, 2 H), 4.79- 4.96 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 10.14 (br. s., 1 H), 12.46 (br. s., 1 H)	466.4
L3	58.6	N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.68 (s, 6 H), 1.83-1.97 (m, 4 H), 1.97- 2.09 (m, 2 H), 2.09- 2.15 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 2.59- 2.71 (m, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 3.45 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.21 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.83- 4.98 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 10.15 (br. s., 1 H), 12.47 (br. s., 1 H).	480.4
L4	1.71	5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-[-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.68 (s, 6 H) 1.80- 1.90 (m, 2 H) 1.92- 2.11 (m, 2 H) 2.10- 2.16 (m, J=8.48 Hz, 2 H) 2.18 (s, 3 H) 2.58- 2.71 (m, 2 H) 4.78- 5.00 (m, 4 H) 8.13- 8.23 (m, J=3.01 Hz, 1 H) 8.29 (br. s., 2 H)	490.4
L5	129	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[1-(3,3,3-트라이플루오로프로필)피페리딘-4-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) 1.26- 1.35 (m, 3 H) 1.56- 1.71 (m, 12 H) 1.92- 2.02 (m, 2 H) 2.32- 2.46 (m, 3 H) 2.88- 3.02 (m, 3 H) 4.20- 4.30 (m, 2 H) 4.79 (s, 2 H) 8.04- 8.17 (m, 1 H) 10.18 (s, 1 H)	500
L6	181	N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[1(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 1.24- 1.36 (m, 3 H) 1.38- 1.55 (m, 2 H) 1.57- 1.69 (m, 10 H) 2.03- 2.22 (m, 2 H) 2.26- 2.45 (m, 2 H) 2.83- 3.00 (m, 2 H) 3.12- 3.27 (m, 4 H) 3.79- 3.96 (m, 2 H) 4.25 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 4.68- 4.89 (m, 2 H) 8.09 (s, 1 H) 10.17 (br. s., 1 H) 12.41 (br. s., 1 H)	488.4
M1	4.24	N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, CDCl₃ d) δ ppm 1.09 (m, 6 H) 1.42 (m, 3 H) 1.73 (s, 3 H) 1.80 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.71 (m, 2 H) 2.83 (m, 2 H) 2.98 (m, 2 H) 3.30 (bs, 2 H) 4.38 (m, 2 H) 4.44- 4.67 (m, 2 H) 6.27 (m, 1 H) 8.16 (m, 1 H)	429
M2	16.1	N-(4-에톡시피리미딘-2-일)5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	1H NMR (300 MHz, DMSOd ₆)δ ppm 0.97 (m, 6 H) 1.32 (m, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.64 (s, 3 H) 1.85- 2.00 (m, 2 H) 2.12- 2.28 (m, 1 H) 2.31- 2.45 (m, 2 H) 2.58- 2.70 (m, 1 H) 2.70- 2.86 (m, 2 H) 2.96- 3.11 (m, 2 H) 3.21 (m, 5 H) 4.26- 4.42 (m, 2 H) 4.42- 4.58 (m, 2 H) 6.20- 6.35 (m, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 9.96 (bs, 1H) 11.96 (bs, 1H)	487
N1	<10	5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민	¹H NMR (300 MHz, DMSOd ₆) δ ppm 0.94 (d, J=5.27 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=5.84 Hz, 3 H), 1.03- 1.22 (m, 2 H), 1.45- 1.78 (m, 10 H), 1.82- 1.98 (m, 2 H), 2.33- 2.47 (m, 2 H), 2.83 (d, J=9.04 Hz, 1 H), 3.07 (d, J=9.04 Hz, 2 H), 3.20- 3.30 (m, 2 H), 3.82 (d, J=10.17 Hz, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 4.58- 4.76 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 10.28 (br. s., 1 H), 12.36 (br. s., 1 H).	531
N2	<10	2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, 클로로폼d) δppm 1.11 (d, J=5.84 Hz, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.81 (s, 3 H), 1.85- 1.99 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.92- 3.09 (m, 3 H), 3.10- 3.24 (m, 1 H), 3.32- 3.46 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.68- 3.80 (m, 1 H), 3.80- 3.95 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.66 4.88 (m, 3 H), 8.19 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 9.24 (br. s., 1 H)	477
N3	15.6	2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올	¹H NMR (300 MHz, 클로로폼d) δ ppm 1.30 1.38 (m, 3 H), 1.74 (s, 3 H), 1.77 (s, 3 H), 1.81- 1.90 (m, 1 H), 1.94- 2.03 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 2.63 (m, 2 H), 2.75- 2.86 (m, 1 H), 3.14- 3.29 (m, 1 H), 3.29- 3.39 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.72- 3.85 (m, 2 H), 3.86- 4.00 (m, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 4.59- 4.73 (m, 2 H), 8.23 (d, J=2.83 Hz, 1 H), 9.17 (br. s., 1 H)	477

Claims

하기 화학식 (A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(A)

상기 식에서,

X는 C-R¹¹ 또는 N이고, 여기서 R¹¹은 H, 할로, OH, C₁-C₃알킬, CF₃ 또는 CN이고;

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R¹, R² 및 R³은 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b 중에서 선택되고; 여기서 R² 및 R³은 함께 임의로는 환형화하여 이들이 부착되는 6-원 N-함유 헤테로아릴에 융합된 포화 또는 불포화 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R¹² 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m- NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b 중에서 선택되고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R¹² 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m- N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 R⁶ 및 R⁷은 함께 임의로 환형화하여 C₃-C₇사이클로알킬을 형성할 수 있고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 R¹² 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁹ 및 R¹⁰ 은 각각 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나 함께 환형화하여 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸을 형성할 수 있고;

각각의 R¹²는 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐 또는 -(R^d)_m-(3 내지 7원 헤테로사이클릴)이고, 각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되거나, 또는, 동일한 질소에 연결되는 경우 R^a 및 R^b는 함께 임의로 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이는 임의로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 0 내지 3개의 기에 의해 추가로 치환될 수 있고;

각각의 R^d 및 R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)- 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)-이고;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;

단, X가 N인 경우, R⁶ 및 R⁷이 모두 H는 아니며, X가 C-R¹¹인 경우, R⁶ 및 R⁷은 모두 H이다.
제 1 항에 있어서,

R⁹ 및 R¹⁰ 둘 다가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

X가 N이고, R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이나 둘 다 H는 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

A가 N이고 B가 C인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,

A가 C이고 B가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁶ 및 R⁷ 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁶이 H이고 R⁷이 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_mNR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a(R^e)OR^b이고; 여기서 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환된다.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁴가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_mNR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a(R^e)OR^b이고; 여기서 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴, 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환된다.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,

R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,

R⁸이 R^a-O-R^b, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆ 퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-OR^a 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,

각각의 R^d 및 R^e가 독립적으로 (C₁-C₃ 알킬렌)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
하기 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

(B)

상기 식에서,

X는 C-R¹¹ 또는 N이고, 여기서 R¹¹은 H, 할로, OH, C₁-C₃알킬, CF₃ 또는 CN이고;

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R¹ 은 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R²및 R³은 각각 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m- NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b중에서 선택되고; 여기서 R² 및 R³은 함께 임의로 환형화하여, 이들이 부착되는 6원 N-함유 헤테로아릴에 융합된 포화 또는 불포화 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m- NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_mNR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b 중에서 선택되고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 아릴 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 0 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고, 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나, 함께 환형화하여 사이클로프로필 또는 사이클로뷰틸을 형성할 수 있고;

각각의 R¹²은 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 사이클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3 내지 15원 헤테로사이클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 사이클로알킬, 페닐 또는 3 내지 15원 헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 하이드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되고;

각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 사이클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐 또는 -(R^d)_m-(3 내지 7원 헤테로사이클릴) 중에서 선택되고, 각각의 R^a, R^b 및 R^c는 독립적으로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 추가로 치환되거나; 또는, 동일한 질소에 연결되는 경우 R^a 및 R^b는 함께 임의로는 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고, 이는 임의로 추가로 할라이드, 하이드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노 중에서 선택되는 0 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있고;

각각의 R^d 및 R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)- 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)-이며;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.
제 14 항에 있어서,

A가 N이고 B가 C인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,

R⁹ 및 R¹⁰ 둘 다 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 14 항, 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서,

R⁴가 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₂-C₈ 알키닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 14 항, 제 15 항, 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,

R⁴가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서,

R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제 14 항, 제 15 항, 제 16 항, 제 17 항, 제 18 항 또는 제 19 항에 있어서,

각각의 R^d 및 R^e가 독립적으로 (C₁-C₃ 알킬렌)인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
하기의 화합물 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:

N4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민,

N2-사이클로프로필-N4-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-아이소프로필피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-다이아민,

N⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민,

5-{[(8S)-6,8-다이메틸-6,9-다이아자스피로[4.5]데크-9-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보 닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

N²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-다이아민 아세테이트 염,

N ⁴-(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-다이아민,

4-[(6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카보나이트릴,

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피 롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-아이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(3S,8aS)-3,8a-다이메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(3-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보 닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[4-에틸(2S,5R)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-다이메틸피라진-1-일]카보닐}-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트라이메틸피라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카보닐}-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피라진-1-일]카보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤 로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올,

5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카보닐]-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-다이메틸-4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)피라진-1-일]카보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-다이메틸-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-다이메틸-4,6-다이하이드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카보닐}-1,5-다이메틸피라진-2-일)에탄올.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
당뇨병 및 그 합병증, 암, 허혈, 염증, 중추 신경계 질환, 심혈관 질환, 알쯔하이머 질환 및 피부과 질환 통증, 바이러스 질환, 염증성 질환 또는 간이 표적 기관인 질환의 치료 방법으로서,

제 1 항 내지 제 21 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
당뇨병 및 그 합병증의 치료 방법으로서,

제 1 항 내지 제 21 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
제 24 항에 있어서,

상기 합병증이 당뇨병성 망막증, 신장병증 및 신경병증을 포함하는, 방법.