JP2010518069A - ＰＫＣ阻害剤としての３−アミノ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）カルボアルデヒド誘導体 - Google Patents

ＰＫＣ阻害剤としての３−アミノ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）カルボアルデヒド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式ＡおよびＢの化合物および薬学的に許容できる塩に関する：（Ａ）および（Ｂ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記で定義される通りである］。本発明はさらに、化合物および薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物、ならびに真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、アルツハイマー病および皮膚疾患圧力、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が標的臓器である疾患を治療する方法に関する。
【化１】

Description

本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用される２００７年２月７日出願の米国特許仮出願第６０／８８８，７４９号、２００７年１１月１９日出願の米国特許仮出願第６０／９８９，０８６号および２００８年１月１４日出願の米国特許仮出願第６１／０２０，９６５号の利益を主張する。
本発明は、新規化合物、化合物を含む医薬組成物、さらに、医学での、およびヒトタンパク質キナーゼＣ酵素、特に、βＩＩアイソフォーム（ｐｋｃβＩＩ）に作用する医薬品を調製するための化合物の使用に関する。
タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、複数のシグナル伝達経路に関与している脂質活性化Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼのスーパーファミリーである。同定されており、ジアシルグリセロール、リン脂質およびカルシウムなどの細胞シグナル伝達分子によるその調節に応じて分類されている１３のＰＫＣアイソフォームが存在する。タンパク質キナーゼＣアイソザイムのアルファ、ベータ（２種のスプライスバリアントＰＫＣβＩおよびＰＫＣβＩＩ）およびガンマは、膜リン脂質、カルシウムおよびジアシルグリセロールホルボールエステルを最大の活性化のために必要とする。ＰＫＣのデルタ型、イプシロン型、エータ型およびシータ型は、その活性化形態においてカルシウム非依存性である。ＰＫＣのゼータ型およびラムダ型は、カルシウムおよびジアシルグリセロールの両方に非依存性であり、その活性化のために膜リン脂質のみを必要とすると考えられている。
ＰＫＣアイソフォームの組織特異的な発現および活性化は、個々のＰＫＣアイソフォームが有望な治療標的である可能性があることを示唆している。糖尿病では、ＰＫＣ−ベータの活性化が、糖尿病の動物の組織で証明されており、高血糖状態に関連する微小血管異常の進展に関与している。２型糖尿病の日本人患者のＰＫＣβ遺伝子の５’隣接上流領域で、遺伝的多型が同定されている。このＰＫＣβ遺伝子変異は、糖尿病性血管合併症および冠動脈性心疾患などの微小血管疾患に対する感受性の著しい上昇と関連付けられた。
Ｊｏｓｌｉｎ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｅｎｔｅｒでの大規模対照研究で、追加の多型が、１型真性糖尿病（期間＜２４年）と関連し、糖尿病性腎障害を発生するより大きなリスクを有するＰＫＣβプロモーター領域で同定された。糖尿病動物モデルにメシル酸ルボキシスタウリン（ＬＹ３３３５３１、Ｌｉｌｌｙ）などのＰＫＣβ阻害剤を投与すると、糖尿病性腎障害、糖尿病性末梢神経障害および糖尿病性網膜障害を随伴する血液動態変化および血管損傷が予防または改善されることが判明している。Ｗａｙ，Ｋ．Ｊ．ら、Ｄｉａｂｅｔ．Ｍｅｄ．１８：９４５〜９５９（２００１年）；Ｖｉｎｉｋ，Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １４：１５４７〜１５５９（２００５年）。糖尿病および糖尿病性微小血管合併症を治療するためのメシル酸ルボキシスタウリンのフェーズ２およびフェーズ３臨床研究からの追加的なデータと併せて、ＰＫＣβが、糖尿病性合併症のための、および選択的ＰＫＣβ阻害剤を有望な治療薬として開発するための分子標的として機能しうる理論的根拠を支持する証拠の要素が存在する。
本発明の化合物は、プロテインキナーゼＣベータＩＩ阻害剤であり、したがって、真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患および皮膚疾患に随伴する状態を治療するのに有用であると考えられる。
本発明は、式Ａの化合物または薬学的に許容できる塩を対象とする
Figure 2010518069
 ［式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３またはＣＮであり、
ＡおよびＢは独立に、ＣまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３は、一緒に環化して、それらが結合している６員のＮ含有ヘテロアリールに縮合している飽和または不飽和３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒に環化して、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、または一緒に環化して、クロプロピルまたはシクロブチルを形成することができ、
Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−フェニルまたは−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜７員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、または、同じ窒素に結合している場合には、ＲａおよびＲｂは一緒になって、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によりさらに置換されていてもよい３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）−、または−（Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）−であり、
ｍは、それぞれ独立に、０または１であり、
ただし、ＸがＮである場合、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨであることはなく、ＸがＣ−Ｒ１１である場合、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨである］。
本発明の一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は両方ともメチルである。
本発明の他の実施形態では、ＸはＮであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、両方がＨであることはない。
本発明の一実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣである。別の実施形態では、ＡはＣであり、ＢはＮである。
本発明の他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は両方ともメチルである。別の実施形態では、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はメチルである。
本発明の一実施形態では、Ｒ４は、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３員〜１５員のヘテロシクリルは独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。
本発明の他の実施形態では、Ｒ１は、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記−Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、前記３員〜１５員のヘテロシクリルは独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態では、Ｒ１は、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂである。本発明の他のさらなる実施形態では、Ｒ８は、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂである。
本発明の他の実施形態では、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）である。
本発明は、式Ｂの化合物または薬学的に許容できる塩をさらに対象とする
Figure 2010518069
 ［式中、
Ｘは、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３またはＣＮであり、
ＡおよびＢは独立に、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３は、一緒に環化して、それらが結合している６員のＮ含有ヘテロアリールに縮合している飽和または不飽和３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ８は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することができ、
Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−フェニルまたは−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜７員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、または同じ窒素に結合している場合、ＲａおよびＲｂは一緒になって、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によりさらに置換されていてもよい３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、
ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）−または−（Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）−であり、
ｍは、それぞれ独立に、０または１である］。
式（Ｂ）の本発明の一実施形態では、ＡはＮであり、ＢはＣである。
式（Ｂ）のさらなる実施形態では、Ｒ９およびＲ１０は両方ともメチルである。
式（Ｂ）の他の実施形態では、Ｒ４は、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルである。さらなる実施形態では、Ｒ４はメチルである。
式（Ｂ）の他の実施形態では、Ｒ１は、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂである。
式（Ｂ）の他の実施形態では、ＲｄおよびＲｅはそれぞれ独立に−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−である。
本発明は、
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デス−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
Ｎ２−エチル−５−フルオロ−Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酢酸塩、
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
４−［（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［４−エチル（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できる塩を対象とする。
本発明は、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物をさらに対象とする。
本発明は、真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、アルツハイマー病ならびに皮膚疾患圧力、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が標的臓器である疾患を治療する方法をさらに対象とし、この方法は、哺乳動物に、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む。
本発明は、真性糖尿病およびその合併症を治療する方法をさらに対象とし、この方法は、哺乳動物に、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物を投与することを含む。本発明のさらなる実施形態では、合併症は、糖尿病性網膜障害（黄斑浮腫を包含する）、腎障害および神経障害を含む。
定義
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」との用語は、その開かれた非限定的な意味において使用される。本明細書で使用される場合、「Ｃ１〜Ｃ８」または「Ｃ２〜Ｃ８」などの用語は、それぞれ１から８個または２から８個の炭素原子を有する部分を指す。
「アルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和一価炭化水素基を包含する。例示的なアルキル部分は、１から８個の炭素原子、１から６個の炭素原子または１から４個の炭素原子の範囲で炭素原子を有する。
「アルケニル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りであり、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を包含する。
「アルキニル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有するアルキル部分を包含し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。
「アルコキシル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、Ｏ−アルキル基を包含し、ここで、アルキルは、上記で定義される通りである。
「ヒドロキシル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、−ＯＨを包含する。
「アミノ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、−ＮＨ２基およびＮ原子の任意の置換を包含することが意図されている。
「ハロゲン」および「ハロ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を表す。
「トリフルオロメチル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、−ＣＦ３基を表すこととする。
「ペルフルオロアルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、ＣＦ３、ＣＦ２−ＣＦ３、Ｃ（ＣＦ２）（ＣＦ２）など、炭素に結合している全ての水素がフッ素により置き換えられているアルキル基を表すこととする。
「トリフルオロメトキシ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、−ＯＣＦ３基を表すこととする。
「シアノ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、−ＣＮ基を表すこととする。
「ＣＨ２Ｃｌ２」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ジクロロメタンを表すこととする。
「Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル」または「Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、それぞれ全部で３から１２個の炭素原子または５〜８個の環炭素原子を含有すると本明細書で言及される非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または縮合、スピロもしくは非縮合二環式または三環式炭化水素を指す。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する環が包含される。シクロアルキルの例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する。
Figure 2010518069
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、別段に示されていない限り、フェニルまたはナフチルなど、１個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を包含する。
本明細書で使用される場合、「（３員〜１５員）のヘテロシクリル」、「（３員〜７員）のヘテロシクリル」、「（６員〜１０員）のヘテロシクリル」または「（４員から１０員）のヘテロシクリル」との用語は、別段に示されていない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を包含し、ここで、各複素環式基は、３〜１５個、３〜７個、６〜１０個または４から１０個の原子をそれぞれその環系に有するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基には、その環系に３個の原子のみを有する基が包含されるが、芳香族複素環式基は、少なくとも５個の原子をその環系に有さなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。３員の複素環式基の例は、アジリジンであり、４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、７員の環の例は、アゼピニルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。複素環には、単環式および多環式芳香族環構造が包含され、ここで、「（５員〜１２員）のヘテロアリール」は、５から１２個の原子をその環系に有する複素環であるものを指す。「（５員〜１２員）のヘテロアリール」の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記で列挙された基に由来する通りの前記の基は、可能であればＣ結合またはＮ結合していてもよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。上述の複素環式基は、任意の環炭素、イオウまたは窒素原子の所で、環１個当たり１から２個のオキソにより置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４員から１０員の複素環式基の他の例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する。
Figure 2010518069
「（１２員〜１５員）のヘテロシクリル」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、部分的縮合またはスピロ環式配置で、少なくとも１個のＮおよび任意選択で、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される追加の１から５個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を包含し、ここで、複素環式基は、それぞれ１２から１５個の原子をその系中に有するが、ただし、前記基のどの環も、２個の隣接するＯまたはＳ原子は含有しない。複素環式基は、三環式縮合環およびスピロ環式系を包含する。１３員の三環式複素環式基の例は、３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］ベンゾイミダゾールであり、１５員のスピロ環式複素環式基の例は、３，４−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロクロメンである。
別段に示されていない限り、「オキソ」との用語は、＝Ｏを指す。
「溶媒和物」は、このような化合物の生物学的有効性を残している特定の化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味することを意図されている。溶媒和物の例には、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが包含される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、別段に示されていない限り、式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包含する。元々塩基性である式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような式（Ａ）または式（Ｂ）の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「治療する」との用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害することまたは予防することを意味している。本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、「治療」との用語は、治療する行為を指し、「治療すること」は直前で定義されている通りである。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との語句は、研究者、獣医師、医師などにより求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または薬剤の量を指す。
「置換されている」との用語は、規定の基または部分が１個または複数の置換基を持つことを意味する。「非置換」との用語は、規定の基が置換基を持たないことを意味する。「置換されていてもよい」との用語は、規定の基が非置換であるか、または１個もしくは複数の置換基により置換されていることを意味する。
慣習に従って、本明細書のいくつかの構造式において、炭素原子およびその結合水素原子は明示されてなく、例えば、
Figure 2010518069
 は、メチル基を表し、
Figure 2010518069
 は、エチル基を表し、
Figure 2010518069
 は、シクロペンチル基を表す、などである。さらに、環原子に直接結合していない結合を伴う任意の環式基（アリール、複素環式またはシクロアルキル）、例えば、
Figure 2010518069
 の描写は、結合点が、環式基の任意の利用可能な環原子上であってよいことを示している。
ある種の式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で存在しうる。式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにその混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１種もしくは複数の鏡像異性体形態、１種もしくは複数のジアステレオ異性体形態またはその混合物の使用を包含する。式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物はまた、互変異性体として存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびその混合物全ての使用に関する。
本発明の化合物内に含有されるある種の官能基は、バイオ等配電子性基、即ち、親基と同様の空間的または電子的要求を有するが、異なるか、改善された物理化学的または他の特性を示す基で置換されていてよい。適切な例は当業者によく知られており、これらに限られないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、９６、３１４７〜３１７６およびそこに引用されている参考文献に記載されている部分が包含される。
本発明はまた、式（Ａ）または式（Ｂ）に記載のものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、長いｉｎ ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物を通常は調製することができる。
「ｍｍｏｌ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ミリモルを意味することが意図されている。「ｅｑｕｉｖ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、当量を意味することが意図されている。「ｍＬ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ミリリットルを意味することが意図されている。「Ｕ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、単位を意味することが意図されている。「ｍｍ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ミリメートルを意味することが意図されている。「ｇ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、グラムを意味することが意図されている。「ｋｇ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、キログラムを意味することが意図されている。「ｈ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、時間を意味することが意図されている。「ｍｉｎ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、分を意味することが意図されている。「μＬ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、マイクロリットルを意味することが意図されている。「μＭ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、マイクロモルを意味することが意図されている。「μｍ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、マイクロメートルを意味することが意図されている。「Ｍ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、モルを意味することが意図されている。「Ｎ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、規定を意味することが意図されている。「ｎｍ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ナノメートルを意味することが意図されている。「ｎＭ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ナノモルを意味することが意図されている。「ａｍｕ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、原子質量単位を意味することが意図されている。「℃」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、摂氏温度を意味することが意図されている。「ｍ／ｚ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、質量／充填比を意味することが意図されている。「ｗｔ／ｗｔ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、重量／重量を意味することが意図されている。「ｖ／ｖ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、体積／体積を意味することが意図されている。「ｍＬ／ｍｉｎ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、ミリリットル／分を意味することが意図されている。「ＵＶ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、紫外線を意味することが意図されている。「ＡＰＣＩ−ＭＳ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、常圧化学イオン化質量分析法を意味することが意図されている。「ＨＰＬＣ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、高速液体クロマトグラフを意味することが意図されている。クロマトグラフィーは、別段に示されていない限り、約２０℃の温度で行われた。「ＬＣ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、液体クロマトグラフを意味することが意図されている。「ＬＣＭＳ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、液体クロマトグラフィー質量分析法を意味することが意図されている。「ＴＬＣ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、薄層クロマトグラフィーを意味することが意図されている。「ＳＦＣ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、超臨界液体クロマトグラフィーを意味することが意図されている。「ｓａｔ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、飽和を意味することが意図されている。「ａｑ」との用語は、本明細書で使用される場合、水性を意味することが意図されている。「ＥＬＳＤ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、蒸発光散乱検出を意味することが意図されている。「ＭＳ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、質量分析法を意味することが意図されている。「ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、高分解能質量分析法（エレクトロスプレーイオン化）を意味することが意図されている。「Ａｎａｌ．」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、分析を意味することが意図されている。「Ｃａｌｃｄ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、算出を意味することが意図されている。「Ｎ／Ａ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、試験せずを意味することが意図されている。「ＲＴ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、室温を意味することが意図されている。「Ｍｔｈ．」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、方法を意味することが意図されている。「Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、Ｗｏｒｌｄ Ｍｉｎｅｒａｌｓ（Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ所在）から市販されている白色の固体珪藻土フィルター剤を意味することが意図されている。「Ｅｇ．」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、例を意味することが意図されている。
例えば、−（ＣＲ３Ｒ４）ｔまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｖなどの用語が、使用され、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１は、１を超えるｔまたはｖの各反復に伴って変動してよい。例えば、ｔまたはｖが２である場合、用語−（ＣＲ３Ｒ４）ｖまたは−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｔは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−か、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ１０およびＲ１１の定義の範囲内に該当する任意の数の同様の部分に等しくなりうる。
「Ｋｉ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、酵素阻害定数の値を意味することが意図されている。「Ｋｉａｐｐ」との用語は、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、見かけのＫｉを意味することが意図されている。「ＩＣ５０」との用語、本明細書で使用される場合、別段に示されていない限り、少なくとも５０％の酵素阻害に必要な濃度を意味することが意図されている。
本発明の他の態様、利点および形態は、下記の詳細な記載から明らかになるであろう。
次の反応スキームは、本発明の化合物の調製を説明している。別段に示されていない限り、次の反応スキームおよび検討中のＲ１からＲ１２およびＲａからＲｅは、上記で定義される通りである。
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、スキーム１およびスキーム２中の合成経路に従って製造することができる。次のスキーム１およびスキーム２ならびに記載では、「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、ＤＣＭは、ＣＨ２Ｃｌ２を意味し、ＤＩＰＥＡ（Ｈｕｎｉｇ塩基としても知られている）は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡは、ジメチルアミンを意味し、「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味し、Ｅｔは、−ＣＨ２ＣＨ３を意味し、「ＭＴＢＥ」は、メチルｔ−ブチルエーテルを意味し、ＮＭＰは、１−メチル−２−ピロリジノンを意味し、ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味し、ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。スキーム１および２ならびに記載は、化合物Ｉに関するが、スキーム１および２ならびに記載は、化合物ＩＩおよびＩＩＩに等しく適用可能である。
Figure 2010518069
スキーム１は、式Ｉの化合物を製造するために使用される中間体Ｉ（Ａ）の合成を図示している。置換アミノ酸Ｉ（Ａ）のアミノ基を、アルキル化すると、化合物Ｉ（Ｂ）が得られる。これは典型的に、化合物Ｉ（Ａ）をアルキル化剤で、塩基の存在下に処理することにより行うことができる。活性化求電子性二重結合部分が、一般的に使用されるアルキル化試薬である。Ｉ（Ａ）を活性化求電子性二重結合部分でアルキル化する典型的な反応条件は、Ｉ（Ａ）を活性化二重結合部分で、強塩基の存在下に処理することである。後続の水性処理により、化合物Ｉ（Ｂ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（Ｂ）のアミノ基を、ｂｏｃ基で保護して、化合物Ｉ（Ｃ）を得る。これは典型的には、化合物Ｉ（Ｂ）をＢｏｃ剤で、塩基の存在下に処理することにより行うことができる。典型的な条件は、化合物Ｉ（Ｂ）を（Ｂｏｃ）２Ｏで、Ｍｅ４ＮＯＨの存在下、溶媒としてのＭｅＣＮ中で処理することである。次いで、化合物Ｉ（Ｃ）のカルボン酸基を化合物Ｉ（Ｄ）のメチルエステルに変換する。カルボン酸基をメチルエステル基に変換する典型的な条件は、Ｉ（Ｃ）をヨウ化メチルで、ＤＭＦ中、塩基の存在下に処理することである。次いで、化合物Ｉ（Ｄ）を分子内アルドール縮合させて、化合物Ｉ（Ｅ）を得る。これは典型的には、化合物Ｉ（Ｄ）を強塩基で、非プロトン性溶媒中で処理することにより行うことができる。典型的な条件は、化合物Ｉ（Ｄ）をｔ−ＢｕＯＫで、トルエン中で処理することである。後続の水性処理により、化合物Ｉ（Ｅ）が得られる。次いで、化合物Ｉ（Ｅ）をヒドラジン部分との２＋３環化に掛けると、化合物Ｉ（Ｆ）が形成する。環化の典型的な条件は、化合物Ｉ（Ｅ）をヒドラジンおよび酢酸と共に、ＥｔＯＨ中で還流させることである。次いで、化合物Ｉ（Ｆ）の遊離塩基ピラゾール窒素をアシル化すると、化合物Ｉ（Ｇ）が得られる。アシル化の典型的な条件は、化合物Ｉ（Ｆ）をクロロエチルカルボネートで、ＴＨＦ中で処理することである。
スキーム１の化合物Ｉ（Ｇ）へのより詳細な合成条件は、その開示が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第２００３／０１７１３５７およびＰＣＴ公開ＷＯ０２／１２２４２に見つけることができる。
Figure 2010518069
スキーム２は、式Ｉの化合物を中間体Ｉ（Ｇ）から製造することができる２つの経路を図示している。スキーム２の第１の経路では、化合物Ｉ（Ｇ）をＲａ求電子部分との求核性反応に掛ける。この求核性反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元性アミノ化またはアミン官能基が実施する多くの他の反応のうちのいずれかであってよい。典型的なアシル化反応条件は、化合物Ｉ（Ｇ）をＲａ−ＣＯＣｌなどのアシル化剤で、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で処理することである。反応混合物を、０℃から室温で１２時間撹拌する。後続の水性処理により、化合物ＩＩ（Ａ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ａ）のピロール窒素上のＢｏｃ基を除去すると、化合物ＩＩ（Ｂ）が得られる。これは典型的には、ＩＩ（Ａ）を強酸で処理することにより行うことができる。典型的な反応条件は、化合物ＩＩ（Ａ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌおよびＤＣＭで処理することである。後続の水性処理により、化合物ＩＩ（Ｂ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ｂ）のピロールＮＨを、クロロホルメートＩＩ（Ｃ）に変換する。これは典型的には、ホスゲン、トリホスゲンまたは何らかの同等物を使用して行うことができる。典型的な反応条件は、ＩＩ（Ｂ）を２当量のトリホスゲンで、ＤＣＭ中、０℃で４時間処理することである。後続の飽和ＮａＨＣＯ３での弱塩基性処理および精製により、化合物ＩＩ（Ｃ）が得られる。次いで、化合物ＩＩ（Ｃ）を、Ｒａ求核部分で処理する。求核試薬は、アルコール、アミンまたは求電子試薬ＩＩ（Ｃ）と反応しうる任意の他の官能基のうちのいずれかであってよい。典型的な反応は、ＩＩ（Ｃ）を１．５当量のアルコールなどの求核試薬で、Ｋ２ＣＯ３などの２当量の塩基の存在下、ＤＭＥなどの溶媒中で処理することを含む。反応を８０℃に８時間加熱し、溶媒を除去する。別法では、ＩＩ（Ｃ）を１．５当量のアミンで、１当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ＴＨＦなどの溶媒中で処理することができる。メタノールなどのプロトン性溶媒中、ＴＥＡなどの塩基の存在下での後続の処理、続く精製により、式Ｉの化合物が得られる。
別法では、次いで、化合物ＩＩ（Ｂ）を、（ＣＯＲｂ）求電子試薬との求核性反応に掛けて、化合物ＩＩ（Ｄ）を得る。この変換のために実施される求核性反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元的アミノ化であってよい。ＩＩ（Ｄ）を得るためのＩＩ（Ｂ）のアシル化反応を、化合物ＩＩ（Ｂ）をアシル化試薬で、塩基の存在下に処理することにより実施する。典型的な反応条件は、化合物ＩＩ（Ｂ）を過剰のＤＩＰＥＡなどの塩基と、ＤＣＭ中で混合し、生じた溶液をイソシアネートに０℃で加えることである。反応を２時間撹拌し、続いて、水性処理すると、化合物ＩＩ（Ｄ）が得られる。化合物ＩＩ（Ｄ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を除去すると、式Ｉの化合物が得られる。これは典型的には、化合物ＩＩ（Ｄ）を塩基で処理することにより行うことができる。典型的な反応条件は、化合物ＩＩ（Ｄ）をジオキサンおよびＤＣＭ中、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下に還流させることである。後続の水性処理により、式Ｉの化合物が得られる。
スキーム２の第２の経路では、ピロール窒素上のＢｏｃ基を除去して、化合物ＩＩＩ（Ａ）を得る。反応は典型的には、化合物Ｉ（Ｇ）を強酸で処理することにより実施することができる。典型的な反応条件は、化合物Ｉ（Ｇ）をジオキサン中４ＮのＨＣｌおよびＤＣＭで処理することである。後続の水性処理により、化合物ＩＩＩ（Ａ）が得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ａ）を、（ＣＯＲｂ）求電子試薬との求核性反応に掛けると、化合物ＩＩＩ（Ｂ）を得ることができる。化合物ＩＩＩ（Ａ）中のピラゾールに結合している−ＮＨ２基は、ＩＩＩ（Ａ）のピロール窒素よりも反応性が低いので、ＩＩＩ（Ａ）からＩＩＩ（Ｂ）への変換は、化合物ＩＩＩ（Ａ）のピラゾール−ＮＨ２基を保護することなく実施することができる。この変換のために実施される求核性反応は、アルキル化、アシル化、スルホニル化、還元的アミノ化であってよい。反応選択性を達成するためには、比較的穏やかな反応条件が好ましい。ＩＩＩ（Ｂ）を得るためのＩＩＩ（Ａ）のアシル化反応を、化合物ＩＩＩ（Ａ）をアシル化試薬で、塩基の存在下に処理することにより実施する。典型的な反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ａ）を過剰のＤＩＰＥＡなどの塩基とＤＣＭ中で混合し、生じた溶液をイソシアネートに０℃で加えることである。反応混合物を０℃で約２時間保持し、続いて、水性処理すると、化合物ＩＩＩ（Ｂ）が得られる。
次いで、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をＲａ求電子部分との求核性反応に掛ける。この求核性反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元的アミノ化またはアミン官能基が実施する多くの他の反応のうちのいずれかであってよい。典型的なアシル化反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をＲａ−ＮＣＯなどのアシル化剤と、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で２時間処理することである。別法では、ＩＩＩ（Ｂ）を、Ｒがｐ−ニトロフェニルなどの活性基であるＲａ−ＣＯＯＲなどのアシル化剤で、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中で処理することができる。後続の水性処理により、化合物ＩＩＩ（Ｃ）が得られる。化合物ＩＩＩ（Ｃ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を、典型的には塩基を用いて除去すると、遊離塩基の化合物Ｉが得られる。典型的な反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ｃ）をＴＥＡと、メタノールなどのプロトン性溶媒中で混合し、続いて、精製して、式Ｉの化合物を得ることである。
別法では、化合物ＩＩＩ（Ｂ）のピラゾール窒素上のエチルエステル保護基を除去すると、遊離塩基化合物ＩＩＩ（Ｄ）が得られる。これは典型的には、化合物ＩＩＩ（Ｂ）を塩基で処理することにより行うことができる。典型的な反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ｂ）をジオキサンおよびＤＣＭ中、２〜３当量のＬｉＯＨの存在下に還流させることである。後続の水性処理により、化合物ＩＩＩ（Ｄ）が得られる。次いで、化合物ＩＩＩ（Ｄ）を、Ｒａ求電子部分との求核性反応に掛ける。この求核性反応は、アシル化、アルキル化、スルホニル化、還元的アミノ化またはアミノ官能基が実施する多くの他の反応のいずれかであってよい。典型的なアシル化反応条件は、化合物ＩＩＩ（Ｄ）をＲａ−ＣＯＣｌなどのアシル化試薬で、２当量のＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で処理することである。反応混合物を、４時間撹拌し、続いて、水性処理し、精製すると、式Ｉの化合物が得られる。
上記で定義される通りの任意の上記式（Ａ）および（Ｂ）の化合物は、標準的な化学的操作により他の類似の化合物に変換することができる。出発物質、試薬および溶媒は全て、市販されており、別段に述べられていない限り、当業者に知られている。これらの化学的操作は、当業者に知られていて、（ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年に総説されている方法による保護基の除去；（ｂ）脱離基（ハライド、メシレート、トシレートなど）を、第１級もしくは第２級アミン、チオールまたはアルコールに置き換えて、それぞれ第２級もしくは第３級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること；（ｃ）第１級および第２級アミンをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロギ酸エステルまたはスルホニル塩化物で処理して、対応する尿素、アミド、カルバミン酸エステルまたはスルホンアミドを提供すること；（ｄ）アルデヒドを使用する第１級または第２級アミンの還元的アミノ化を包含する。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えば、アルコール）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば、加水分解）して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を包含するこのような異性体全てが、本発明の一部と見なされる。
元々塩基性である式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物は、様々な無機および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬での処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
元々酸性である式（Ａ）または式（Ｂ）の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式（Ａ）または式（Ｂ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。別法ではまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼＣの阻害剤であり、好ましくは、タンパク質キナーゼＣのベータ−１、ベータ−２および場合によって、アルファアイソザイムを選択的に阻害する。特にベータ−２アイソザイムに関して、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有する。
タンパク質キナーゼＣの阻害剤として、化合物は、タンパク質キナーゼＣが病理における役割を証明している状態の治療において有用である。当分野で認められている状態には：真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、アルツハイマー病ならびに皮膚疾患が包含される。
タンパク質キナーゼＣは、複数の異なる態様の糖尿病と関連している。タンパク質キナーゼＣの過剰な活性は、インスリンシグナル伝達の欠陥に、したがって、２型糖尿病で見られるインスリン抵抗性に関連している。Ｋａｒａｓｉｋ，Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１０２２６〜１０２３１（１９９０年）；Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｓ．ら、Ｔｒａｎｓ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ １０４：２０６〜２１２（１９９１年）；Ｃｈｉｎ，Ｊ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：６３３８〜６３４７（１９９３年）。加えて、研究により、高血糖状態に曝露されると糖尿病合併症に罹病しうることが知られている組織におけるタンパク質キナーゼＣの顕著な上昇が証明されている。Ｌｅｅ，Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：９０〜９４（１９８９年）；Ｌｅｅ，Ｔ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ８６：５１４１〜５１４５（１９８９年）；Ｃｒａｖｅｎ，Ｐ．Ａ．およびＤｅＲｕｂｅｒｔｉｓ，Ｆ．Ｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３：１６６７〜１６７５（１９８９年）；Ｗｏｌｆ，Ｂ．Ａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７：１６４３〜１６４８（１９９１年）。
タンパク質キナーゼＣ活性は、細胞増殖、腫瘍増進および癌に長期にわたって関連している。Ｒｏｔｅｎｂｅｒｇ，Ｓ．Ａ．およびＷｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｉ．Ｂ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ Ｓｅｌ．Ｃａｎｃｅｒ １：２５〜７３（１９９１年）。Ａｈａｍｄら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：４３、８５８〜８６２（１９９３年）。タンパク質キナーゼＣ阻害剤の阻害剤は、動物における腫瘍増殖の予防に有効であることが知られている。Ｍｅｙｅｒ，Ｔ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ４３：８５１〜８５６（１９８９年）；Ａｋｉｎａｇａｋａ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５１：４８８８〜４８９２（１９９１年）。さらに最近では、タンパク質キナーゼＣβ阻害剤、Ｅｎｚａｓｔａｕｒｉｎｇ（ＬＹ３１７６１５．ＨＣｌ）は、特に、ヒト神経グリア芽細胞腫および結腸癌腫で、増殖性培養腫瘍細胞のアポトーシスの誘発および抑制による直接的な腫瘍作用を有することが示された。Ｇｒａｆｆら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１６：７４６２〜７４６９（２００５年）。本発明の化合物はまた、多剤拮抗（ＭＤＲ）薬としても作用し、それにより、他の化学療法剤と組み合わせて投与する場合に、有効な化合物になる。
タンパク質キナーゼＣ阻害剤は、好中球酸化性バースト、Ｔリンパ球におけるＣＤ３ダウンレギュレーションおよびホルボール誘発足浮腫などの炎症性応答をブロックすることが判明している。Ｔｏｗｅｍｙ，Ｂ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１７１：１０８７〜１０９２（１９９））；Ｍｕｌｑｕｅｅｎ，Ｍ．Ｊ．ら、Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎｓ ３７：８５〜８９（１９９２年）。したがって、ＰＫＣの阻害剤として、本発明の化合物は、炎症の治療において有用である。
タンパク質キナーゼＣ活性は、中枢神経系の機能において中心的な役割を果たしている。Ｈｕａｎｇ，Ｋ．Ｐ．、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：４２５〜４３２（１９８９年）。加えて、タンパク質キナーゼＣ阻害剤は、局所および中枢虚血脳損傷および脳浮腫で見られる損傷を予防することが判明している。Ｈａｒａ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．．Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ．１０：６４６〜６５３（１９９０年）；Ｓｈｉｂａｔａ，Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．５９４：２９０〜２９４（１９９２年）。タンパク質キナーゼＣはまた、アルツハイマー病に関与していることが明らかにされている。Ｓｈｉｍｏｈａｍａ，Ｓ．ら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３：１４０７〜１４１３（１９９３年）。したがって、本発明の化合物は、アルツハイマー病および虚血性脳損傷の治療において有用である。
タンパク質キナーゼＣ活性はまた、心臓血管疾患において重要な役割を果たしている。血管系における高いタンパク質キナーゼＣ活性は、高い血管収縮および高血圧を誘発することが判明している。知られているタンパク質キナーゼＣ阻害剤は、この上昇を予防している。Ｂｉｌｄｅｒ，Ｇ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｅｒ．２５２：５２６〜４３０（１９９０年）。タンパク質キナーゼＣ阻害剤は、好中球酸化性バーストの阻害を証明しているので、タンパク質キナーゼＣ阻害剤はまた、心臓血管虚血の治療および虚血後の心機能の改善に有用である。Ｍｕｉｄ，Ｒ．Ｅ．ら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２９３：１６９〜１７２（１９９０年）；Ｓｏｎｏｋｉ，Ｈ．ら、Ｋｏｋｙｕ−Ｔｏ Ｊｕｎｋａｎ ３７：６６９〜６７４（１９８９年）。血小板機能におけるタンパク質キナーゼＣの役割もまた、研究されており、高いタンパク質キナーゼＣレベルがアゴニストに対する高い応答と関連していることが判明している。Ｂａｓｔｙｒ ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４２：（Ｓｕｐｐｌ．１） ９７Ａ（１９９３年）。ＰＫＣは、微小血管透過性の血小板活性因子調節における生化学的経路に関与している。Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ａｍｅｒ．Ｐｊｕｓ．Ｓｏｃ．Ｈ１２１４−Ｈ１２２０（１９９４年）。有効なタンパク質キナーゼＣ阻害剤は、血小板におけるアゴニスト−誘発凝集に影響を及ぼすことが証明されている。Ｔｏｕｌｌｅｃ，Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１５７７１〜１５７８１（１９９１年）。タンパク質キナーゼＣ阻害剤はまた、アゴニスト−誘発平滑筋細胞増殖をブロックする。Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｈ．およびＳａｓａｋｉ，Ｙ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５８：１０５〜１０９（１９８９年）。したがって、本発明の化合物は、心臓血管疾患、アテローム硬化症および再狭窄の治療において有用である。
タンパク質キナーゼＣの異常な活性はまた、乾癬などの皮膚障害に関連している。Ｈｏｒｎ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．８８：２２０〜２２２（１９８７年）；Ｒａｙｎａｕｄ、Ｆ．およびＥｖａｉｎ−Ｂｒｉｏｎ、Ｄ．Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２４：５４２〜５４６（１９９１年）。乾癬は、ケラチノサイトの異常な増殖により特徴づけられる。知られているタンパク質キナーゼＣ阻害剤は、ＰＫＣ阻害剤としてのその効果に平行して、ケラチノサイト増殖を阻害することが判明している。Ｈｅｇｅｍａｎｎ，Ｌ．ら、Ａａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２８３：４５６〜４６０（１９９１年）；Ｂｏｌｌａｇ，Ｗ．Ｂ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１００：２４０〜２４６（１９９３年）。したがって、ＰＫＣ阻害剤は、乾癬の治療において有用である。
本発明の化合物はまた、アイソザイム選択的である。化合物は、タンパク質キナーゼＣベータ−１およびベータ−２アイソザイムならびに場合によって、アルファアイソザイムを、残りのタンパク質キナーゼＣアイソザイム、即ち、ガンマ、デルタ、イプシロン、ゼータおよびイータよりも優先的に阻害する。したがって、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼＣのベータ−１およびベータ−２アイソザイムならびに場合によって、アルファアイソザイムを、かなり低い濃度で、他のＰＫＣアイソザイムについては最小限の阻害で阻害する。
本発明の化合物は、タンパク質キナーゼＣアイソザイムのベータ−１、ベータ−２および場合によって、アルファが関連している疾患状態を治療する際に特に有用である。例えば、糖尿病で見られる高い血中グルコースレベルは、血管組織におけるベータ−２アイソザイムのアイソザイム特異的上昇をもたらす。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１１０５９〜１１０６５（１９９２年）。ヒト血小板における糖尿病に関連したベータアイソザイムの上昇は、アゴニストに対する応答の変化と相関している。Ｂａｓｔｙｒ ＩＩＩ，Ｅ．Ｊ．およびＬｕ，Ｊ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４２：（Ｓｕｐｐｌ １）９７Ａ（１９９３年）。ヒトビタミンＤ受容体は、タンパク質キナーゼＣベータにより選択的にリン酸化されることが判明している。このリン酸化は、受容体の機能の変化に関連している。Ｈｓｉｅｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：９３１５０９３１９（１９９１年）；Ｈｓｉｅｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１５１１８〜１５１２６（１９９３年）。加えて、最近の研究により、ベータ−２アイソザイムが、赤白血病細胞増殖の原因である一方で、アルファアイソザイムが、これらの同じ細胞における巨核球分化に関与していることが判明している。Ｍｕｒｒａｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１５８４７〜１５８５３（１９９３年）。
上記で検討されたベータ−１およびベータ−２アイソザイムに加えて、タンパク質キナーゼＣアルファアイソザイムは、腎障害の治療において可能性を有することが判明している：ＳＴＺ−誘発糖尿病を有するＰＫＣ−アルファノックアウトマウスは、腎障害の改善を示した。Ｍｅｎｎｅら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３：２１０１〜２１０９（２００５年）。ＰＫＣアルファは、心臓収縮性に（Ｂｒａｚら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：２４８〜２５４（２００４年））、さらには、内皮細胞におけるＡｋｔ活性化およびｅＮＯＳリン酸化の調節に関与している。Ｐａｒｔｏｖｉａｎ＆Ｓｉｍｏｎｓ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ １６：９５１〜９５７（２００４年）。
アッセイ
タンパク質キナーゼＣベータ２（ＰＫＣβＩＩ）は、ＡＴＰからのＡＤＰの産生を触媒し、これは、ＰＫＣ偽基質ペプチドへのホスホリル転移を伴う（Ａ→Ｓ、ＲＦＡＲＫＧＳＬＲＱＫＮＶ）。この転移は、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の活性を介してのβ−ＮＡＤＨの酸化に結びついている。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳＰＥＣＴＲＡ ｍａｘ ＰＬＵＳ分光光度計を使用して、ＮＡＤ＋へのβ−ＮＡＤＨ変換を、３４０ｎｍ（ｅ＝６．２２ｃｍ−１ｍＭ−１）での吸収の低下により監視する。
典型的なアッセイを、９６ウェルの透明なマイクロタイタープレート上、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ分光光度計中、３０℃で２０分間、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｎＭのＰＫＣ、２３単位のピルビン酸キナーゼ、３３単位の乳酸デヒドロゲナーゼ、０．１５ｍＭのペプチド、０．１ｍＭのＡＴＰ、１ｍＭのＤＴＴ、４ｍＭのＰＥＰ、８ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＮＡＤＨ、６０ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍｇ／ｍＬのＰＳ、５０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ、７．５％のＤＭＳＯおよび約１００００ｎＭから０．１６９ｎＭまでの化合物阻害剤を含有するアッセイ緩衝液０．１ｍＬ中で実施した。３−ｓｎ−ホスファチジル−Ｌ−セリン（ＰＳ）およびホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート（ＰＭＡ）のストック溶液を、アッセイ緩衝液に加える直前に３０秒間音波処理し、１００μＭのＡＴＰを加えることにより、アッセイを開始した。
ｂｉ−ｂｉキナーゼ反応のための定常状態動態パラメーターを、飽和ホスホ−アクセプターペプチド基質濃度（０．１５ｍＭ）で、当初速度データをミカエリス−メンテン式
ｖ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］／（ＫＭ＋［Ｓ］）
［式中、ｖは、測定された当初速度であり、Ｖｍａｘは、最大酵素速度であり、［Ｓ］は、ＡＴＰ基質濃度であり、ＫＭは、ＡＴＰのためのミカエリス定数である］
に当てはめることにより決定した。酵素回転値（ｋｃａｔ）は、ｋｃａｔ＝Ｖｍａｘ［Ｅ］に従って算出したが、式中、［Ｅ］は、全酵素濃度である。酵素阻害定数（見かけのＫｉ値）を、変動する阻害剤濃度での当初速度を、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ式に基づくＡＴＰ競合的阻害のためのモデルに当てはめることにより決定した。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １８５：２６９〜２８６（１９６９年）。
医薬組成物／製剤、投与および投与方法
具体的な量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者には知られているか、明らかであろう。加えて、当業者であれば、製剤および投与技術を熟知している。このような主題は例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓおよび「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａで検討されている。これらの技術を、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で使用することができる。次の実施例は、単なる例示目的で提供されており、本発明を制限するものとして意図されていない。
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物は、ＰＫＣβＩＩ媒介疾患の治療において使用するために適切な局所、経口および非経口医薬製剤で提供することができる。本発明の化合物は、錠剤またはカプセルとして、油性または水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、エマルション、シロップまたはエリキシルとして経口投与することができる。経口使用のための組成物は、薬学的に上質かつ嗜好性のある製剤を生産するために着香、甘味、着色および防腐のための１種または複数の薬剤を包含してよい。錠剤は、このような錠剤を製造する際の助剤として薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。当分野で慣用のように、これらの錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、長期にわたる持続作用を得るためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコーティングされていてよい。
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態であってよい。これらはまた、活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であってよい。
水性懸濁液は通常、活性成分を、水性懸濁液を製造するために適切な賦形剤と混合された形態で含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチンなどの天然に生じるリン脂質、酸化エチレンと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であってよい分散化または湿潤剤であってよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、知られている方法に従い、上記で挙げた適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば１，３−ブタンジオール溶液として製剤することができる。特に使用することができる許容できる媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能剤の調製で使用することができる。
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。薬物を、約２５℃では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、これらの組成物を調製することができる。このような物質には、カカオバターおよび他のグリセリドが包含される。
局所使用製剤では、例えば、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤が使用される。
式（Ａ）および（Ｂ）の化合物はまた、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
本発明の化合物の用量レベルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の程度である。好ましい用量割合は、約３０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、任意の特定の患者での具体的な用量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重度を包含するいくつかのファクターに左右されることは理解されるであろう。本発明の化合物の治療活性を増強するために、これらを、スルホニル尿素、例えば、トルブタミドなどの他の経口活性な抗糖尿病化合物と同時に投与することができる。
眼への投与では、本発明の化合物は、例えば、前房、後房、硝子体、房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜を包含する眼の角膜および／または強膜ならびに内部領域に化合物が浸透しうるのに十分な期間、化合物が眼表面と接触し続けるような薬学的に許容できる眼用媒体の形で送達される。薬学的に許容できる眼用媒体は、軟膏、植物油または封入材料であってよい。本発明の化合物はまた、硝子体液または房水に直接注入することもできる。
さらに、化合物をまた、サブテノン（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）および／または結膜下注射などのよく知られている許容できる方法により投与することができる。眼科分野でよく知られている通り、黄斑は主に、網膜錐状体からなり、網膜における最大視力の領域である。テノン嚢またはテノン膜は、強膜上に配置されている。結膜は、角膜輪部の後で眼球の短い範囲（眼球結膜）を覆っていて、それぞれ上眼瞼および下眼瞼の内側領域を覆うために折り上げ（上盲管）または折り下げ（下盲管）られている。結膜は、テノン嚢の頂部に配置されている。強膜およびテノン嚢は、眼球の外部表面を画定している。加齢性黄斑変性（ＡＲＭＤ）、脈絡膜血管真性、網膜障害（糖尿病性網膜障害（黄斑浮腫を包含する）、未熟児の網膜障害など）、網膜炎、ブドウ膜炎、嚢胞状黄斑浮腫（ＣＭＥ）、緑内障および眼の後部セグメントの他の疾患または状態を治療するために、特定の量の眼科的に許容できる薬学的に活性な薬剤のデポーを、強膜の外側表面のすぐ上およびテノン嚢の下に配置することが好ましい。加えて、ＡＲＭＤおよびＣＭＥの場合には、デポーを、強膜の外側表面のすぐ上、テノン嚢の下に、一般的には黄斑の上に配置することが最も好ましい。
化合物を、デポー製剤として製剤することができる。このような長期作用性製剤を、移植（例えば、皮下または筋肉内）筋肉内注射により、または上述のサブテノンまたは硝子体内注射により投与することができる。別法では、活性成分は、使用前に適切な媒体、例えば、無菌発熱物質不含水で構成するための粉末形態であってよい。
本発明の特に好ましい実施形態では、化合物を、生理食塩水（眼科製剤で一般的に使用される任意の防腐剤および抗菌剤と組み合わされている）中で局所投与するために調製することができ、点眼剤形態で投与することができる。液剤または懸濁剤を、その純粋な形態で製剤し、一日数回投与することができる。別法では、上記の通り調製された本発明の組成物はまた、角膜に直接投与することができる。
好ましい実施形態では、組成物を、角膜に結合する粘膜接着ポリマーを用いて調製する。したがって、例えば、化合物を適切なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容できるオイル中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または僅かに可溶性な誘導体として、例えば、僅かに可溶性な塩として製剤することができる。
疎水性化合物のための薬学的な担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む補助溶媒系である。補助溶媒系は、ＶＰＤ補助溶媒系であってよい。ＶＰＤは、ベンジルアルコール３％ｗ／ｖ、非極性界面活性剤ポリソルベート８０ ８％ｗ／ｖおよびポリエチレングリコール３００ ６５％ｗ／ｖからなる溶液であり、無水エタノール中で体積まで補充されている。ＶＰＤ補助溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤを含有する。この補助溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、それ自体、全身投与の際に低い毒性をもたらす。勿論、補助溶媒系の割合は、その溶解性および毒性特性を損なうことなく、適切に変動させることができる。さらに、補助溶媒成分のアイデンティティを変動させることもできる。例えば、他の低毒性非極性界面活性剤を、ポリソルベート８０の代わりに使用することができ、ポリエチレングリコールのフラクションサイズを変化させることができ、他の生体相容性ポリマー、例えばポリビニルピロリドンをポリエチレングリコールの代わりにすることができ、他の糖または多糖をデキストロースの代わりにすることもできる。
別法では、疎水性医薬化合物のために他の送達系を使用することもできる。リポソームおよびエマルションが、疎水性薬物のための送達媒体または担体の知られている例である。通常、より高い毒性という危険性はあるが、ジメチルスルホキシドなどのある種の有機溶媒もまた、使用することができる。加えて、化合物を、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出系を使用して送達することができる。様々な持続放出物質が確立されており、当業者に知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、数週間から１００日を超えて化合物を放出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のための追加の方策を用いることができる。
医薬組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含んでもよい。このような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリエチレングリコールなどのポリマーが包含される。
本発明の化合物の一部は、薬学的に相容性な対イオンとの塩として提供することができる。薬学的に相容性な塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを包含する多くの酸を用いて形成することができる。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒によく溶ける傾向を有する。
本発明の好ましい化合物の調製を、次の実施例で詳述するが、記載されている化学反応は、本発明のいくつかの他の化合物を調製するために容易にアレンジすることができることは、当業者であれば理解するであろう。例えば、本発明による非例示化合物の合成を、当業者には明らかな変更により、例えば、干渉基を適切に保護することにより、当分野で知られている他の適切な試薬に代えることにより、または反応条件の日常的な変更により、うまく行うことができる。別法では、本明細書に開示されているか、当分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると理解されるであろう。
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、別段に述べられていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個以上のキラル中心を有する分子は、別段に述べられていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
化合物の構造を元素分析またはＮＭＲにより確認し、その際、表題化合物中の特徴的なプロトンに割り当てられたピークが、適切に示される。１Ｈ ＮＭＲシフト（δＨ）は、内部参照標準からの百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで示される。
本発明を、次の実施例を参照して記載する。これらの実施例は、本発明の範囲の限定と見なされるべきではなく、例示としてのみ役立つ。表１は、本発明の化合物の全リストを提供していて、利用可能な該当Ｈ ＮＭＲデータおよびＫｉ値を包含する。
（実施例Ａ１）
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2010518069
中間体Ａ１（ｉ）：０℃の５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート（１６．２ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（２．４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を３回で加えた。反応を氷浴中で１５分間撹拌し、次いで、クロロギ酸エチル（６．５ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）を１０分にわたって加えた。反応を室温に加温し、１６時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、所望の化合物Ａ１（ｉ）（１９．８ｇ、９９％）が得られた。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２９Ｎ４Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９７。実測値３９７。
中間体Ａ１（ｉｉ）：エチル５−（クロロカルボニル）−３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
Ａ１（ｉ）（１９．８ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（６０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、真空下に乾燥させた。エチル３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレートのＨＣｌ塩を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に入れた。ＤＩＰＥＡ（１６．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。ホスゲン（３０ｍＬ、トルエン中２０％）を徐々に加え、次いで、反応を室温に加温し、一晩ランさせた。次いで、反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に入れた。水性相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２中２％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、表題化合物Ａ１（ｉｉ）が白色の固体（９．５８ｇ、５４％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ４Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３５９。実測値３５９。
中間体Ａ１（ｉｉｉ）：エチル３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
密閉管に、（５Ｓ）−１，２，２，５−テトラメチルピペラジン（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．６３ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を、続いて、Ａ１（ｉｉ）（７．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、８０℃の油浴に入れ、１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２中３％の（７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨ）を使用して精製すると、表題化合物Ａ１（ｉｉｉ）（４．６２ｇ、５１％）が得られた。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ３７Ｎ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６５。実測値４６５。
中間体Ａ１（ｉｖ）：６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
マイクロ波バイアルに、Ａ１（ｉｉｉ）（４．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（６．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で、マイクロ波中で２０分間加熱した。粗製反応混合物を濃縮し、ＴＨＦ（７５ｍＬ）に入れた。不溶性物質を濾別し、濾液を濃縮すると、表題化合物Ａ１（ｉｖ）（２．３ｇ、７２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ １．０２（ｓ，３Ｈ）、１．０８〜１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．５９〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．２８〜４．５１（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ２９Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３２１。実測値３２１。
中間体Ａ１（ｖ）：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Ａ１（ｉｖ）（１．９２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、リン酸二水素カリウム（０．８２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ３ＰＯ４（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９０℃油浴に入れ、２０時間加熱した。粗製反応を室温に冷却し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の固体をＥｔＯＡｃと共に摩砕し、次いで、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜４％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、表題化合物Ａ１（ｖ）が白色の固体（１．４ｇ、５３％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□ ｐｐｍ ０．９０（ｓ，３Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．１４〜２．２５（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、４．５１〜４．７２（ｍ，２Ｈ）、７．９５〜８．４５（ｍ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、１１．８１〜１２．７５（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４５１。実測値４５１。
（実施例Ａ１）
Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン
マイクロ波バイアルに、Ａ１（ｖ）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。バイアルを１５０℃に、マイクロ波中で１．５時間加熱した。粗製の試料を濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１％〜４％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、所望の生成物Ａ１が黄色の固体（１６１ｍｇ、７９％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ａ２〜Ａ９）
実施例Ａ２からＡ９を、上記実施例Ａ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ａ１０）
５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デス−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ａ１０（ｉ）：５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デス−９−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
上記の中間体Ａ１（ｉｖ）の調製においてと同じ手順を使用して、表題の中間体を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール中５％の７ＮのＮＨ３を含有する塩化メチレンで溶離して精製すると、黄色の固体（５０６ｍｇ、９０％）になった。スピロシクロペンチルピペラジンの合成に関しては、ピペラジンの一般的な合成を参照されたい。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）、１．３６〜１．４１（１Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．６４（８Ｈ，ｍ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、１．７７（３Ｈ，ｓ）、２．２０〜２．２２（３Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７５，３．６６Ｈｚ）、２．７８〜２．８９（２Ｈ，ｍ）、３．４９（２Ｈ，ｓ）、３．５２〜３．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｓ）、４．３３〜４．４４（２Ｈ，ｍ）。
中間体Ａ１０（ｉｉ）：４−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリミジン
水素化ナトリウム（６０％、５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄して、鉱油を除去し、乾燥させ、次いで、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。フルオロ酢酸エチル（１３．３０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（１５．１４ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を一緒に混合し、撹拌している懸濁液に加えた。反応を周囲温度に徐々に加温し、３日間撹拌した。溶媒を除去した。塩酸アセトアミジン（１１．８１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（８．８６ｇ、１２５ｍｍｏｌ）およびエタノール（６０ｍＬ）の混合物を反応に加え、続いて、一晩還流した。エタノールを減圧下に除去した。残渣を最少量の水に溶かし、濃ＨＣｌを用いてｐＨ＝６に酸性化した。次いで、粗製の生成物を、水性相から塩析し、４：１のＣＨＣｌ３／イソプロパノールで十分に洗浄することにより抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗製の固体を、シリカゲルクロマトグラフィーにより、５〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離して精製すると、白色の固体（０．９５ｇ、６％）が得られた。Ｒｆ＝０．０８（７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、１２．９５（ｂｒ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ １２９。２−メチル−５−フルオロウラシル（１．０４ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．８０ｍＬ）をＰＯＣｌ３中で１１０℃で９０分間加熱した。冷却後に、反応を慎重に氷に加えた。生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を、２ＮのＨＣｌ、水、およびブラインで順次洗浄し、続いて、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。エーテルを減圧下に慎重に除去すると、揮発性液体（０．３９ｇ、３４％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。Ｒｆ＝０．２６（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９１（ｓ，３Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。
実施例Ａ１０：５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デス−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
中間体Ａ１（ｖ）に関する上記と同じ手順を使用して、表題化合物Ａ１０を白色の粉末（４９．７ｍｇ、２４％）に精製した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ａ１１）
Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2010518069
中間体Ａ１１（ｉｉ）およびＡ１１（ｉｉｉ）：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジンおよびＡ１１（ｉｉｉ）（（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン
化合物Ａ１１（ｉ）（８００ｇ、７ｍｏｌ）をＥｔＯＨ１２．８Ｌに溶かした。臭化ベンジル（１ｋｇ、５．８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ１．６Ｌ溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を真空中で除去した。残渣を水３２Ｌで希釈し、生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、濾過した。濾液をＣＨ２Ｃｌ２（８Ｌ×３）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮すると、化合物Ａ１１（ｉｉ）およびＡ１１（ｉｉｉ）の混合物（８００ｇ、５６％）が茶色オイルとして得られた。
中間体Ａ１１（ｉｖ）（（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン）：
撹拌されている化合物Ａ１１（ｉｉ）およびＡ１１（ｉｉｉ）（３００ｇ、１．４８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液に、Ｌ−（＋）−酒石酸（４４４ｇ、２．９６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ）溶液を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌した後に、０℃で２４時間放置した。形成した固体を濾過により集め、これを、ＭｅＯＨ（２Ｌ）から再結晶化させると、固体が得られた。固体を水１．６Ｌに溶かした。生じた混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いてｐＨ＝９〜１０まで塩基性にした。次いで、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．５Ｌ×２）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮すると、Ａ１１（ｉｖ）（１２２ｇ、８１％）が黄色の液体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、４．０２（ｄ，１Ｈ）、３．００（ｄ，１Ｈ）、２．８２〜２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
中間体Ａ１１（ｖ）：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
マイクロ波バイアルに、Ａ１１（ｉｖ）（７．５０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）テトラヒドロピラン（６．５７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５０℃に２時間、マイクロ波中で加熱し、この時点で、生じた固体をＭｅＯＨと共に摩砕し、濾過し、乾燥させると、所望の生成物が白色の固体Ａ１１（ｖ）（６．１ｇ、５５％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ３１Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０３。実測値３０３。
中間体Ａ１１（ｖｉ）：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン
Ａ１１（ｖ）（６．１０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、炭素上に担持されている１０％パラジウム（０．６００ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を排気し、水素を再充填し（×３）、水素下に１５時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮すると、所望の生成物が無色のオイルＡ１１（ｖｉ）（４．３ｇ、８８％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ２５Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２１３。実測値：２１３。
実施例Ａ１１：Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン
表題化合物を、実施例Ａ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ａ１１（ｖｉ）を（５Ｓ）−１，２，２，５−テトラメチルピペラジンの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１を参照。
（実施例ＡＡ１）
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−エチル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（２８９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−フルオロ−２−メトキシピリミジン（２５７ｍｇ、２当量）の水中５０％の酢酸５ｍＬ中の溶液をマイクロ波中、８０℃で３０分間加熱した。実施例Ａ１に記載されている通りの精製により、表題化合物ＡＡ１が白色の粉末（１３．１ｍｇ、３％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例ＡＡ２〜ＡＡ５）
実施例ＡＡ２からＡＡ５を、実施例ＡＡ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｂ１）
Ｎ２−エチル−５−フルオロ−Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酢酸塩
Figure 2010518069
中間体Ｂ１（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート（２５．００ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のスラリーに、ＬｉＯＨ（１．９２ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。粗製の反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れ、次いで、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮すると、オレンジ色の固体が得られ、これを、ＡＣＮと共に摩砕し、次いで、濾過し、ＡＣＮ（５０ｍＬ）ですすぐと、表題化合物Ｂ１（ｉ）が白色の固体（１４．８ｇ、７６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４０〜１．４６（ｍ，９Ｈ）、１．４７〜１．５４（ｍ，６Ｈ）、４．０３〜４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１１．１５（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ２１Ｎ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５３。実測値２５３。
中間体Ｂ１（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
Ｂ１（ｉ）（８．０１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（５．３０ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、リン酸二水素カリウム（４．３２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ３ＰＯ４（０．６２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９５℃油浴に入れ、２０時間加熱した。粗製の反応を室温に冷却し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３（飽和、１００ｍＬ）に注ぎ、続いて、ＥｔＯＡＣ（７５ｍＬ）を加えた。生じた混合物を濾過すると、所望の化合物Ｂ１（ｉｉ）が白色の固体（６．１ｇ、５０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．３５〜１．５０（ｍ，９Ｈ）、１．５６〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、４．３７〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、８．０９〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３８３。実測値３８３。
中間体Ｂ１（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［２−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
密閉管に、Ｂ１（ｉｉ）（７．６４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（４０．０ｍＬ、ＭｅＯＨ中２Ｍ）を加えた。密閉管を油浴中、１５０℃で１６時間加熱した。反応を室温に冷却し、生じた固体を濾過し、冷ＭｅＯＨですすぐと、表題化合物Ｂ１（ｉｉｉ）が白色の固体（６．１ｇ、７８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９〜１．４８（ｍ，９Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ，６Ｈ）、３．１８〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２３〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１２．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９２。実測値３９２。
中間体Ｂ１（ｉｖ）：５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−｛［２−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート
Ｂ１（ｉｉｉ）（５．１４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４．２４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）中の溶液を氷浴中で冷却し、次いで、クロロギ酸エチル（１．４２ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１０〜４０％のＥｔＯＡＣを使用して精製すると、表題化合物Ｂ１（ｉｖ）が白色の泡（５．８ｇ、９５％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０１〜１．１１（ｍ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８〜１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．７０〜１．８３（ｍ，６Ｈ）、３．１３〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、４．２８〜４．５０（ｍ，４Ｈ）、６．５４〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，１Ｈ）、１０．０６〜１０．４１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ３１ＦＮ７Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６４。実測値４６４。
中間体Ｂ１（ｖ）：エチル５−（クロロカルボニル）−３−｛［２−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｂ１（ｉｖ）（４．４３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。エチル３−｛［２−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレートのＨＣｌ塩（１．２７ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５７ｇ、１２．１）を加えた。反応を−７８℃に冷却し、トリホスゲン（０．４８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液で、付加漏斗を用いて１５分にわたって加えた。反応を−７８℃で、水を用いてクエンチし、次いで、室温に加温した。混合物を、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８〜９にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、所望の化合物Ｂ１（ｖ）が白色の泡（４８９ｍｇ、３６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．７８〜１．８４（ｍ，６Ｈ）、３．１２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．６９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜８．０８（ｍ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＦＮ７Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４２６。実測値４２６。
側鎖Ｂ１（ｃ）の調製：
Figure 2010518069
中間体Ｂ１（ａ）：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン
出発物質（３．００ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、この時点で、揮発性物質を真空下に除去すると、所望の生成物が白色の固体として定量収率で得られた。質量スペクトル：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２０５。実測値：２０５。
中間体Ｂ１（ｂ）：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン
マイクロ波バイアルに、出発物質（１．６０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（３．０９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０３ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）を加えた。懸濁液を１５０℃で、マイクロ波中で２時間加熱した。冷却溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層をＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）（３×２５ｍＬ）およびブライン（１×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物が茶色オイル（１．５ｇ、９２％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２９Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２７７。実測値：２７７。
中間体Ｂ１（ｃ）：（２Ｒ，５Ｓ）−１−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン
出発物質（１．５０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０％パラジウム（０．１５０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を排気し、水素を再充填し（×３）、水素下に１５時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮すると、所望の生成物が茶色の泡（０．８３ｇ、８２％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１０Ｈ２３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：１８７。実測値：１８７。
実施例Ｂ１：Ｎ２−エチル−５−フルオロ−Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酢酸塩
密閉管に、Ｂ１（ｖ）（３９３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液で、続いて、ＤＩＰＥＡ（５３７ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＢ１（ｃ）（１７２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を８５℃の油浴に入れ、１６時間加熱した。粗製の反応を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に入れ、次いで、さらに１６時間撹拌した。５〜５０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＡｃＯＨ）を使用する分取ＨＰＬＣにより、表題化合物Ｂ１が白色の固体（１８５ｍｇ、３６％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｂ２〜Ｂ５）
実施例Ｂ２からＢ５を、上記実施例Ｂ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｂ６）
４−［（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリル
実施例Ｂ６を、上記実施例Ｂ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンヒドロクロリドを、中間体Ｂ１（ｂ）の代わりに使用し、中間体Ｂ１（ｉｉ）を調製する間、４−クロロピリミジン−２−カルボニトリルを、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｂ７）
Ｎ−（５−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
実施例Ｂ７を、上記実施例Ｂ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンヒドロクロリドを、中間体Ｂ１（ｂ）の代わりに使用し、中間体Ｂ１（ｉｉｉ）を調製する間、モルホリンを、エチルアミンの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｃ１）
Ｎ２−エチル−５−フルオロ−Ｎ４−｛５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
Figure 2010518069
中間体Ｃ１（ｉ）：エチル３−｛［２−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−｛［２−（エチルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート（４．４３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮すると、表題化合物Ｃ１（ｉ）が三ＨＣｌ塩（３．８ｇ、８４％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ２３ＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６４。実測値３６４。
実施例Ｃ１：Ｎ２−エチル−５−フルオロ−Ｎ４−｛５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル｝ピリミジン−２，４−ジアミン
密閉管に、Ｃ１（ｉ）（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液で、続いて、ＤＩＰＥＡ（４９２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（２２８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を油浴中、８０℃で１６時間加熱した。次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に入れ、さらに１０時間撹拌した。粗製の反応を濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、表題化合物Ｃ１が黄色の固体（１７５ｍｇ、４７％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｄ１）
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｄ１（ｉ）：Ｎ−（５−フルオロ−２−ビニルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
隔膜で封をされた密閉管に、Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（１０９ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２ジオキサボロラン（１２２ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＥ（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２分間パージし、次いで、予備加熱された１００℃油浴に入れ、１６時間撹拌した。粗製の反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に入れ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、表題化合物Ｄ１（ｉ）が黄色の固体（４５ｍｇ、４２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７２（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｓ，３Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．２５〜２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７６〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、８．１３〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ３２ＦＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４３。実測値４４３。
実施例Ｄ１：Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Ｄ１（ｉ）（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含有する窒素パージされたフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（６．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加えた。Ｈ２気泡を施与し、反応を１６時間撹拌した。粗製混合物をセライト床に注ぎ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）ですすぎ、次いで、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜３％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、表題化合物Ｄ１が淡黄色の固体（３３ｍｇ、６１％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｅ１）
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン酢酸塩
Figure 2010518069
 中間体Ｅ１（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロ−２−ビニルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
隔膜で封をされた密閉管に、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（２．００ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２ジオキサボロラン（２．４１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（８５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＥ（５０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、アルゴンで２分間パージし、次いで、予備加熱された１００℃油浴に入れ、１６時間撹拌した。粗製の反応を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中１〜１０％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して行うと、所望の化合物Ｅ１（ｉ）がオレンジ色の固体（１．８ｇ、９１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．４５〜１．５８（ｍ，９Ｈ）、１．６５〜１．７８（ｍ，６Ｈ）、４．４５〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、５．５８〜５．７１（ｍ，１Ｈ）、６．３４〜６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．８２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．１２〜８．３２（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７５。実測値３７５。
中間体Ｅ１（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
Ｅ１（ｉ）（１．７１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を含有する窒素パージされたフラスコに、Ｐｄ／Ｃ（２４１ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。Ｈ２気泡を施与し、反応を１６時間撹拌した。粗製混合物をセライト床に注ぎ、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）ですすぎ、次いで、濃縮した。暗茶色の固体をＥｔ２Ｏ（３５ｍＬ）と共に摩砕すると、表題化合物Ｅ１（ｉｉ）がオフホワイト色の固体（１．０２ｇ、６０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０〜１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．５２〜１．６５（ｍ，６Ｈ）、２．６０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．６８（ｍ，２Ｈ）、８．０１〜８．５５（ｍ，１Ｈ）、９．７５〜１０．４２（ｍ，１Ｈ）、１１．６０〜１２．５４（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２６ＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３７７。実測値３７７。
中間体Ｅ１（ｉｉｉ）：５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート
Ｅ１（ｉｉ）（１．００ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（８５８ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）中の溶液を、氷浴中で冷却した。クロロギ酸エチル（３１７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に加温し、１６時間撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。精製を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４０％のＥｔＯＡｃを使用して行うと、表題化合物Ｅ１（ｉｉｉ）が黄色の固体（８７９ｍｇ、７４％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．２８〜１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０〜１．５６（ｍ，９Ｈ）、１．７９〜１．９０（ｍ，６Ｈ）、２．７５〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．５６（ｍ，２Ｈ）、４．７４〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、８．０６〜８．３１（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ３０ＦＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４９。実測値４４９。
中間体Ｅ１（ｉｖ）：エチル５−（クロロカルボニル）−３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｅ１（ｉｉｉ）（８７９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）懸濁液に、ＨＣｌ（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。二ＨＣｌ塩をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れ、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、反応を−７８℃に冷却し、トリホスゲン（０．４１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液で、付加漏斗を用いて１５分にわたって、徐々に加えた。反応を−７８℃で水でクエンチし、次いで、室温に加温した。混合物を、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８〜９にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％の７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを使用して精製すると、表題化合物Ｅ１（ｉｖ）が白色の固体（２４４ｍｇ、３１％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．１９〜１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．３２〜１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．６９（ｓ，６Ｈ）、２．６７〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６〜５．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２７〜８．７６（ｍ，１Ｈ）、９．７３〜１０．３６（ｍ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４１１。実測値４１１。
実施例Ｅ１：Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン酢酸塩
密閉管に、Ｅ１（ｉｖ）（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。管を、９０℃油浴に入れ、１６時間加熱した。反応を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に入れ、室温でさらに１６時間撹拌した。分取ＨＰＬＣを、５〜５０％のＡＣＮ（０．１％ＡｃＯＨ）を使用して行うと、表題化合物Ｅ１が酢酸塩（６１ｍｇ、２６％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｅ２およびＥ３）
実施例Ｅ２およびＥ３を、上記実施例Ｅ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｅ４）
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｅ４（ｉ）：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン
（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン（２．００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＥＡ（１．０ｍＬ）中の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（１．６２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．８２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（０．９０７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２時間撹拌し、この時点で、反応を、水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＮａＨＣＯ３を用いて塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮すると、白色の粉末（２．０ｇ、９０％）が得られた。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｆ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３０１。実測値：３０１。
中間体Ｅ４（ｉｉ）：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン
Ｅ４（ｉ）（１．９０ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１．００ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を排気し、水素を再充填し（×３）、水素下に１５時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮すると、白色の固体（１．３ｇ、９６％）が得られた。質量スペクトル：Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｆ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２１１。実測値：２１１。
実施例Ｅ４：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
実施例Ｅ４を、上記実施例Ｅ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、中間体Ｅ４（ｉｉ）を、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｅ５）
２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール
Figure 2010518069
側鎖Ｅ５（ｉｉ）（（Ｓ）−メチル２−（ベンジルアミノ）プロパノエート）：
化合物Ｅ５（ｉ）（２７．７ｇ、０．２ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３５０ｍＬ）中の混合物に０℃で、Ｋ２ＣＯ３を少量ずつ加え、その後、ＢｎＢｒ（３４．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を１時間にわたって滴加した。添加の後に、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により、反応が完了したことが示唆された。反応を、水（５００ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィーにより（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１から４／１で溶離）精製すると、化合物Ｅ５（ｉｉ）（１５ｇ、３９％）が無色の液体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．２（ｄ，３Ｈ）、１．９（ｂｓ，１Ｈ）、３．３（ｑ，１Ｈ）、３．６（ｄ，１Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ ５Ｈ）
中間体Ｅ５（ｉｖ）（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−オキソブタン酸）：
撹拌されている化合物Ｅ５（ｉｉｉ）（７３．５ｇ、０．５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１０６ｇ、１ｍｏｌ）を、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（１２０ｇ、０．５５ｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、反応が完了したことが示唆された。反応混合物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）に溶かし、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。水性層を分離し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝５まで酸性化し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２０）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、化合物Ｅ５（ｉｖ）（７５ｇ、６１％）がオイルとして得られた。
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．４（ｓ，９Ｈ）、２．８（ｄｄ，１Ｈ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、５．５（ｄ，１Ｈ）、９．３（ｂｒ，１Ｈ）
中間体Ｅ５（ｖ）（（Ｒ）−メチル４−（ベンジル（（Ｒ）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソブタノエート）：
撹拌されている化合物Ｅ５（ｉｖ）（１１７．５ｇ、０．４７５ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５Ｌ）溶液に、ＮＭＭ（８０．１ｇ、０．７９２ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５０．６ｇ、０．３９６ｍｏｌ）を順に加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、化合物９（７６．５ｇ、０．３９６ｍｏｌ）を滴加した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により、反応が完了したことが示唆された。反応溶液を水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ×２）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ×２）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、化合物Ｅ５（ｖ）（１５２ｇ、９１％）がオイルとして得られ、これを、次のステップでさらに精製することなく使用した。
中間体Ｅ５（ｖｉ）（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−４−メトキシ−４−オキソブタンアミド）プロパン酸）：］
撹拌されている化合物Ｅ５（ｖ）（１５２ｇ、０．３６２ｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液に、ジオキサン（１Ｌ）中のＨＣｌ（ｇ）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮すると、化合物Ｅ５（ｖｉ）（１００ｇ、９４％）がオイルとして得られ、これを、次のステップでさらに精製することなく使用した。
中間体Ｅ５（ｖｉｉ）（メチル２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−５−メチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）アセテート）：
化合物Ｅ５（ｖｉ）（１１０ｇ、０．３０７ｍｏｌ）をジクロロメタン／水（１Ｌ／５００ｍＬ）に溶かした。撹拌しながら、ｐＨ＝９まで、ＮａＨＣＯ３水溶液を滴加し、次いで、溶液を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン層を分離し、水性層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、蒸発させると、化合物Ｅ５（ｖｉｉ）（９５ｇ、９９％）がオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．３〜１．４（ｄ，３Ｈ）、２．７〜２．８（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．１（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、５．２（ｄ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｂｒ，１Ｈ）
中間体 Ｅ５（ｖｉｉｉ）（メチル２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−１，５−ジメチル−３，６−ジオキソピペラジン−２−イル）アセテート）：
化合物Ｅ５（ｖｉｉ）（１．４５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（０．２４ｇ、５ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加え、混合物を２０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（０．８５ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）により、反応が完了したことが示唆された。反応を水（２０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮すると、粗製物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１で溶離）により精製すると、化合物Ｅ５（ｖｉｉｉ）（０．７ｇ、４６％）がオイルとして得られた。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．４（ｍ，３Ｈ）、２．９（ｓ，３Ｈ）、３．０〜３．２（ｍ，１Ｈ）、３．５〜３．７（ｓ，３Ｈ）、３．８〜４．１（ｍ，２Ｈ）、４．２〜４．４（ｍ，１Ｈ）、５．１〜５．３（ｍ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ ５Ｈ）
中間体Ｅ５（ｉｘ）（２−（（５Ｓ）−４−ベンジル−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール）：
化合物Ｅ５（ｉｘ）（１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（７．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を少量ずつ０℃で加えた。添加の後に、反応混合物を還流に３６時間加熱した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、反応が完了したことが示唆された。反応を水（５ｍＬ）によりクエンチし、混合物を濾過し、ケークを酢酸エチルで複数回洗浄した。濾液をＮａ２ＳＯ４で洗浄した。濾過および濃縮により、粗製物が得られ、これを、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１００／１から１０／１で溶離）により精製すると、ラセミ化合物Ｅ５（ｉｘ）（８．３ｇ、８４％）がオイルとして得られた。
中間体Ｅ５（ｘ）−異性体ＡおよびＢ：２−（（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノールおよび２−（（２Ｓ，５Ｓ）−４−ベンジル−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール
ラセミ化合物Ｅ５（ｉｘ）をＳＦＣにより、ＡＳ−Ｈ（０．４６×２．５ｃｍ×５μｍ）カラムを使用して、５％ＭｅＯＨ（０．０２５％ＤＥＡ）および９５％ＣＯ２を移動相として用いて分離すると、化合物Ｅ５（ｘ）−異性体ＡおよびＢ（それぞれ、５．２ｇおよび１．９ｇ）が得られた。Ｅ５（ｘ）−異性体Ａ：１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．０（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．７（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）、２．４（ｍ，１Ｈ）、２．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．７（ｄｄ，１Ｈ）、３．０（ｄ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、４．０（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｂｒ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ）。Ｅ５（ｘ）−異性体Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．０（ｄ，３Ｈ）、１．６〜１．８（ｍ，２Ｈ）、２．２〜２．７（ｍ，９Ｈ）、３．２（ｄ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｂｒ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍ，５Ｈ）。
中間体Ｅ５（ｘｉ）−異性体ＡおよびＢ：２−（（２Ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノールおよび２−（（２Ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール
化合物Ｅ５（ｘ）−異性体Ａ（５．２ｇ、０．０２１ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物または化合物Ｅ５（ｘ）−異性体Ｂ（１．９ｇ、７．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２ｇ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物をＨ２５０ｐｓｉ下に、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、反応が完了したことが示唆された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、Ｅ５（ｘｉ）−異性体Ａ（３．１ｇ、９４％）がオフホワイト色の固体として、またはＥ５（ｘｉ）−異性体Ｂ（１．２ｇ、９３％）がオフホワイト色の固体として得られた。Ｅ５（ｘｉ）−異性体Ａ：１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．０（ｄ，３Ｈ）１．８（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．４〜３．１（ｍ，９Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）。Ｅ５（ｘｉ）−異性体Ｂ：１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．０（ｄ，３Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｔ，１Ｈ）、２．０〜２．３（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）、２．７〜３．０（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）。
実施例Ｅ５：２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール
表題化合物を、上記実施例Ｅ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ｅ５（ｘｉ）−異性体Ａを、（（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｆ１）
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 中間体Ｆ１（ｉ）：エチル３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
３−エトキシカルボニルアミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−エチルエステル（５．６９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、この時点で、揮発性物質を真空下に除去すると、所望の生成物Ｆ１（ｉ）が白色の固体（４．８ｇ、９１％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１３Ｈ２１Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９７。実測値：２９７。
中間体Ｆ１（ｉｉ）：エチル３−［（エトキシカルボニル）アミノ］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
圧力容器に、Ｆ１（ｉ）４．８０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（２．４５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９．０６ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を加えた。懸濁液を８０℃で１５時間加熱した。揮発性物質を真空下に除去すると、所望の生成物Ｆ１（ｉｉ）が茶色の泡（５．６ｇ、９８％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ３１Ｎ５Ｏ５Ｆ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４４０。実測値：４４０。
中間体Ｆ１（ｉｉｉ）：５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
マイクロ波バイアルに、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）の溶液のＦ１（ｉｉ）（９．８０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２．１４ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃でマイクロ波中で２時間加熱した。反応混合物を真空濃縮すると、所望の生成物Ｆ１（ｉｉｉ）が黄褐色の泡（４．４ｇ、６７％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ２３Ｎ５ＯＦ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２９６。実測値：２９６。
中間体Ｆ１（ｉｖ）：Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Ｆ１（ｉｉｉ）（１．４０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジン（０．７９１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、リン酸二水素カリウム（０．６４５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ３ＰＯ４（０．０９２９ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９５℃に１５時間加熱する。粗製の反応混合物を２２℃に冷却し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３（飽和、水溶液）（１００ｍＬ）に注いだ。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物Ｆ１（ｉｖ）が茶色の固体（０．６３３ｇ、３１％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ７ＯＦ２Ｃｌ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４２６。実測値：４２６。
実施例Ｆ１：５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
圧力容器に、Ｆ１（ｉｖ）（０．２２５ｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１．４７ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（０．０６４７ｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）およびＴＨＦ（８．０ｍＬ）を加えた。懸濁液をアルゴンで２分間パージし、次いで、１００℃で１５時間加熱した。冷却した溶液を濾過して、未溶解の固体を除去し、濃縮し、ＭｅＯＨに再溶解した。２０〜６０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ＡｃＯＨ）を使用する分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物Ｆ１が白色の固体（０．０２０ｇ、９．３％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｇ１）
Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｇ１（ｉ）：５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（５−フルオロ−２−ビニルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
圧力容器に、出発物質［３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−（４−フルオロ−１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン（０．３７５ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２ジオキサボロラン（０．４０７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．２８０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（０．１４４ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を、続いて、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンで２分間パージし、次いで、１００℃に１５時間加熱した。揮発性物質を真空濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）に再び溶かした。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物Ｇ１（ｉ）が茶色の泡（０．３５ｇ、９５％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ７ＯＦ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４１８。実測値：４１８。
実施例Ｇ１：Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
出発物質（０．４１３ｇ、０．９８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、炭素に担持されている１０％パラジウム（０．０４００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を排気し、水素を再充填し（３回）、水素下に１５分間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮した。分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物Ｇ１が白色の固体（０．０１８ｇ、４．４％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｈ１）
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｈ１（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
圧力容器に、３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１０．９ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（０．４８０ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を加えた。懸濁液をアルゴンで２分間パージし、次いで、１００℃で１５時間加熱した。冷却した溶液を濾過して、未溶解の固体を除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のアンモニア化合メタノールを使用して精製することにより、所望の生成物Ｈ１（ｉ）が茶色の固体（０．８０ｇ、５６％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４１（ｓ，９Ｈ）１．５７（ｓ，６Ｈ）２．３８（ｓ，３Ｈ）４．４３〜４．５８（ｍ，２Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）１２．３４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｆ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３６３．実測値：３６３。
中間体Ｈ１（ｉｉ）：５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート
０℃のＨ１（ｉ）（０．８００ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、０．１２４ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌し、この時点で、クロロギ酸エチル（０．４２１ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２２℃に加温し、１５時間撹拌した。反応をＮＨ４Ｃｌ（飽和、水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物Ｈ１（ｉｉ）が茶色の固体（０．９２ｇ、９６％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｆ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４３５。実測値：４３５。
中間体Ｈ１（ｉｉｉ）：エチル５−（クロロカルボニル）−３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｈ１（ｉｉ）（０．９１９ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．６７ｍＬ、９．５８ｍｍｏｌ）に再び溶かした。溶液を−７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（０．５６９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を３０分にわたって滴加した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、２２℃に加温し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９にした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物Ｈ１（ｉｉｉ）が茶色の固体（０．４９ｇ、４６％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４Ｆ（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９７。実測値：３９７。
実施例Ｈ１：Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
圧力容器に、Ｈ１（ｉｉｉ）（０．２４４ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（０．０８６２ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２８ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。懸濁液を９０℃で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下に除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に再び溶かした。トリエチルアミン（５ｍＬ）を加え、溶液を１５時間撹拌した。２０〜６０％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を使用する分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物Ｈ１が白色の固体（０．１２ｇ、３８％）として得られた。
（実施例Ｈ２〜Ｈ７）
実施例Ｈ２からＨ７を、上記実施例Ｈ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｈ８）
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Figure 2010518069
中間体Ｈ８（ｉ）：１，６−ジオキサスピロ［２．５］オクタン
４−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液を氷浴に入れ、次いで、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（２．４６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を３回で加えた。反応を室温に徐々に加温し、３時間撹拌し、次いで、１０％ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、中間体Ｈ８（ｉ）が透明なオイル（６０７ｍｇ、５２％）として得られた。
中間体Ｈ８（ｉｉ）（４−（（（２Ｒ，５Ｓ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール）：
マイクロ波バイアルに、Ｈ８（ｉ）（２５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン（４６４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ５ｍＬを加えた。バイアルを１５０℃に、マイクロ波中で２時間加熱した。粗製の反応を濃縮すると、中間体Ｈ８（ｉｉ）（７２３ｍｇ、１００％）が得られた。
中間体Ｈ８（ｉｉｉ）４−｛［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］メチル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
Ｈ８（ｉｉ）（７２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、排気−Ｈ２ガスの再充填（３×）に掛け、次いで、Ｈ２雰囲気下に一晩ランさせた。完了した反応混合物をセライト床で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨですすぎ、次いで、濃縮すると、表題化合物（５００ｍｇ、９７％）が黄色−オレンジ色の半固体Ｈ８（ｉｉｉ）として得られた。
実施例Ｈ８：４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
表題化合物を、上記実施例Ｈ１と類似の方法を使用して調製した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｈ９〜Ｈ１０）
実施例Ｈ９およびＨ１０を、上記実施例Ｈ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ｅ５（ｘｉ）−異性体ＡおよびＢをそれぞれ、（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの代わりに使用した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｉ１）
Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 圧力容器に、［３−（２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５−イル］−（（Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．１５０ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、２−アリル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加生成物（０．０４０８ｇ、０．０４９８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を加えた。懸濁液をアルゴンで２分間パージし、次いで、１００℃で１５時間撹拌した。冷却した溶液を濾過して、未溶解の固体を濾過し、揮発性物質を真空下に除去した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再び溶かし、炭素に担持されている１０％パラジウム（０．０４００ｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３回、排気し、水素を再充填し、水素下に１５時間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濾液を濃縮した。分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物Ｉ１が白色の固体（０．０２５ｇ、１４％）として得られた。
（実施例Ｉ２）
実施例Ｉ２を、上記実施例Ｉ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｊ１〜Ｊ８）
Figure 2010518069
中間体Ｊ（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，６−ジメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（８．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８ｍＬ、３．０当量）のジクロロメテン（２００ｍＬ）懸濁液に、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．０ｍＬ、１．０当量）を０℃で窒素下に滴加した。混合物を０℃で窒素下に２時間撹拌し、次いで、室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物Ｊ（ｉ）が白色の固体（２．２７ｇ、１８％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）：δ ｐｐｍ ０．８１〜０．９７（ｍ，２Ｈ）１．４５〜１．５９（ｍ，９Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１３Ｈ）３．５３〜３．６７（ｍ，２Ｈ）４．２６（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）。
２Ｄ−ＮＯＥＳＹ ＮＭＲは、５．１７ｐｐｍでプロトンを示したが、これは、１．７２ｐｐｍでのプロトンと相関している。
中間体Ｊ（ｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
凝縮器を備えたフラスコに、Ｊ（ｉ）（４．７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−フルロ−ピコリン（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、Ｐｄ１０ｍｏｌ％）、キサントフォス（７００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）および１，４ジオキサン（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下に１５分間撹拌した。混合物を撹拌している間に、脱気水（５０）ｍＬを加えた。混合物を１００℃で窒素雰囲気下に１６時間加熱し、次いで、４／５の体積の溶媒を蒸発させた。水を導入し、混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物Ｊ（ｉｉ）が白色の固体（２．９ｇ、４８％）として得られた。
中間体Ｊ（ｉｉｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
Ｊ（ｉｉ）（２．９ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（７．７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間加熱し、次いで、４／５の体積の溶媒を蒸発させた。水を導入し、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物Ｊ（ｉｉｉ）が白色の固体（１．６ｇ、７６％）として得られた。ＬＣＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、Ｍ＋Ｈ＋）：３６２。
中間体Ｊ（ｉｖ）：酢酸エチル−ｔｅｒｔ−ブチル３−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
塩化カルボエトキシ（０．５８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、Ｊ（ｉｉｉ）（１．６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、５当量）の混合物のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に０℃で窒素下で、徐々に加えた。反応を０℃で２時間保持し、次いで、室温に加温し、一晩にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物Ｊ（ｉｖ）が白色の固体（６２７ｍｇ、３５％）として得られた。
中間体Ｊ（ｖ）：酢酸エチル−Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
透明なＪ（ｉｖ）（６２７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０．８ｍＬ、３０当量）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒および揮発性物質を蒸発させ、真空下に乾燥させると、表題化合物Ｊ（ｖ）がＨＣｌ塩として得られた。
中間体Ｊ（ｖｉ）（実施例Ｊ３〜Ｊ６に適用可能）：酢酸エチル−３−［（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニルクロリド
透明なトリホスゲン（４７２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で滴加した（白煙）。粗製の生成物Ｊ（ｖ）（４８９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）懸濁液を滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、室温で窒素下に一晩にわたって撹拌した。溶媒および揮発性物質を蒸発させ、真空下に乾燥させると、表題化合物Ｊ（ｖｉ）がＨＣｌ塩として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｊ１）
５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 Ｊ（ｖ）（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（７４．２ｍｇ、２当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を７０℃に１６時間加熱した。ＴＨＦを濃縮した。反応混合物をＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に溶かし、次いで、室温で１６時間撹拌した。残渣を、ＨＰＬＣ（緩衝液として０．１％ＨＯＡｃ）により精製すると、表題化合物Ｊ１が固体（８０ｍｇ、収率２０％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｊ２〜Ｊ８）
実施例Ｊ２からＪ８を、上記実施例Ｊ１と類似の方法を使用して調製し、その際、実施例Ｊ３からＪ８はさらに、上記で図示された通りに中間体Ｊ（ｖｉ）に由来する。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｊ９）
Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 実施例Ｊ９を、実施例Ｊ１からＪ８に類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ａ１（ｉｖ）を、上記で示される通り、Ｊ（ｉ）の代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｊ１０〜Ｊ１６）
実施例Ｊ１０からＪ１６を、上記実施例Ｊ９と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｋ１）
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 中間体Ｋ１（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
新鮮なナトリウムエトキシドの溶液を、ナトリウム金属７ｇを無水エタノール１４０ｍｌに溶かすことにより調製した。磁気撹拌棒を備えた２０ｍｌ Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波バイアル１２個に、塩化物１．２ｇ（全量１４．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を充填した。各バイアルに、上述のナトリウムエトキシド溶液１０ｍｌを、続いて、無水エタノール５ｍｌを加えた。バイアルを密閉し、バッチ式で、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波を使用して処理した。各反応を１６０℃に１０分間加熱した。冷却した後に、反応バイアルを開放し（ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが示された）、内容物を合わせた。各バイアルをエタノール５ｍｌおよび水１０ｍｌですすぎ（バイアルの底部に固体沈澱物が堆積）、洗浄液を、バイアルの元の内容物と合わせた。エタノールを真空下に除去し、水性層を酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、生成物がやや黄色の固体（１４．１ｇ、９６％）として得られた。これは、次のステップでそのまま使用するのに十分に純粋であった。
注：還流への長時間（１８時間）の熱的加熱は、変換をもたらさなかった。密閉管の使用は、試みなかった。１４０℃で１０分間のマイクロ波加熱は、ＬＣ−ＭＳによると６０％の変換をもたらした。
中間体Ｋ１（ｉｉ）：５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート
Ｋ１（ｉ）（１７５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、１．２当量）を、続いて、クロロギ酸エチル（０．０４ｍＬ、１．０当量）を加えた。室温で１２時間撹拌した後に、溶媒を真空下に除去し、残渣を、塩化メチレンおよび水に分配した。有機層を分離し、次いで、濃縮すると、黄色の固体Ｋ１（ｉｉ）が得られ、これを、さらに精製することなく続けた。
中間体Ｋ１（ｉｉｉ）：エチル５−（クロロカルボニル）−３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレート
Ｋ１（ｉｉ）（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン６ｍＬ溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ１ｍＬを加えた。室温で４８時間撹拌した後に、溶媒を真空下に除去し、白色の固体残渣を高真空下に数時間乾燥させ、さらに精製することなく続けた。トリホスゲンとの反応を、中間体Ｅ１（ｉｖ）の調製においてと同じ手順を使用して実施した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ ｐｐｍ １．３８〜１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．５４（３Ｈ，ｍ）、１．７８〜１．８６（６Ｈ，ｍ）、４．３２〜４．４２（２Ｈ，ｍ）、４．６１（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．１３，１．２６Ｈｚ）、５．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５９．４２Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ）、１０．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５７Ｈｚ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ４２７．１
実施例Ｋ１：Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Ｋ１（ｉｉｉ）（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンヒドロクロリド（１０８ｍｇ、４当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、６．８当量）を加えた。生じた混合物を密閉管中、８０℃で１６時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。粗製の反応混合物に、メタノール２ｍＬに溶かした１個の水酸化ナトリウムペレットを加え、撹拌を室温で１時間続けた。溶媒を真空下に除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより、２５分にわたる傾斜で水中１５％から３５％のアセトニトリル（０．１％の酢酸調節剤）の勾配を使用して精製した。一晩凍結乾燥させると、表題化合物Ｋ１が、白色の粉末（３７ｍｇ、４４％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｋ２〜Ｋ１９）
実施例Ｋ２からＫ１９を、上記実施例Ｋ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｋ２０）
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−イソプロピルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
実施例Ｋ２０を、上記実施例Ｋ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ｅ４（ｉｉ）を、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンヒドロクロリドの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｋ２１）
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｋ２１（ｉ）：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン
（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン（１１．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５．３９ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、Ｔｉ（ＩＶ）イソプロポキシド（１９．２ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌して、オレンジ色の懸濁液を得た。懸濁液に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）およびＮａＣＮＢＨ３（４．２７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。生じた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５．０ｍＬ）でクエンチすると、黄色の固体が生じた。懸濁液をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣を再び、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を集め、減圧下に濃縮すると、黄色のオイルが得られた。オイルをＴＨＦ（４００ｍＬ）中で希釈し、ＰＳ−イソシアネートを加えて、第２級アミンを除去した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより、５０：５：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／Ｅｔ３Ｎを使用して精製すると、所望の化合物が黄色のオイル（１３．０ｇ、８４％）として得られた。
中間体Ｋ２１（ｉｉ）：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン
（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン（１３．０ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶かした。溶液を、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃを予め充填されたシェーカー容器に加えた。水素化を、シェーカー中、水素圧４０ｐｓｉ下で実施した。反応は、１２時間後に完了した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮すると、所望の化合物（９．０ｇ、１００％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ ｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝３．５８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４〜１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５７，３．６７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７８〜１．９８（ｍ，２Ｈ）、２．４４〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．００〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．９７，５．４６Ｈｚ，２Ｈ）。
（実施例Ｋ２１）
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
表題化合物を、上記実施例Ｋ１と類似の方法を使用して調製した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｋ２２）
４−［（（２Ｒ，５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール
実施例Ｋ２２を、上記実施例Ｋ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ｈ８（ｉｉｉ）を、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンの代わりに使用した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｋ２３〜Ｋ２６）
実施例Ｋ２３およびＫ２４を、上記実施例Ｋ１に記載されている方法を使用して調製したが、ただし、Ｅ５（ｘｉ）−異性体ＡおよびＢをそれぞれ、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンの代わりに使用した。実施例Ｋ２５およびＫ２６もまた、上記実施例Ｋ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ｅ５（ｘｉ）−異性体ＡおよびＢをそれぞれ、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンの代わりに、ナトリウムメトキシドを、ナトリウムエトキシドの代わりに使用した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｌ１）
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、４当量）を含有するエチル３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレートジヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ中の溶液に、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリド（１２８ｍｇ、２．６当量）のＴＨＦ５ｍＬ懸濁液を加えた。６５℃で５時間加熱した後に、反応を乾燥するまで濃縮し、さらに精製することなく続けた。エチル３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレートのメタノール溶液に、メタノール中１０％の水酸化ナトリウム溶液２ｍＬを加えた。真空下に溶媒を除去した後に、残渣を、上記実施例Ｋ１においての通りに精製した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｌ２〜Ｌ４）
実施例Ｌ２からＬ４を、上記実施例Ｌ１と類似の方法を使用して調製した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｌ５）
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
 中間体Ｌ５（ｉ）：エチル１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート
イソニペコ酸エチル（３．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（２．１４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０９ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）を、続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（１．２０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１０分間撹拌し、この時点で、反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空濃縮すると、白色の粉末（３．３ｇ、６８％）が得られた。質量スペクトル：Ｃ１１Ｈ１９ＮＦ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２５４。実測値：２５４。
中間体Ｌ５（ｉｉ）：１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸
エチル１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボキシレート（３．３０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１．６４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１５時間撹拌し、この時点で、溶液を濾過して、未溶解の固体を除去し、濾液を濃縮した。生じた物質を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（濃）でｐＨ５にし、次いで、真空濃縮すると、白色の固体（２．９ｇ、１５０％）が得られた。質量スペクトル：Ｃ９Ｈ１５ＮＦ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：２２６。実測値：２２６。
中間体Ｌ５（ｉｉｉ）：１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボニルクロリド
１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−カルボン酸（４．４０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２０ｍＬ）懸濁液を、８０℃に１５時間加熱した。溶液を冷却し、真空濃縮すると、茶色の泡（３．０ｇ、６８％）が得られた。
実施例Ｌ５：Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
表題化合物Ｌ５を、上記実施例Ｌ１の調製と類似の方法を使用して調製したが、ただし、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリドを、中間体Ｌ５（ｉｉｉ）に代えた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｌ６）
Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
中間体Ｌ６（ｉ）：（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニルクロリド
Figure 2010518069
中間体Ｌ６（ｉ）を、上記中間体Ｌ５と類似の方法を使用して調製したが、ただし、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒドを、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒドの代わりに使用した。
実施例Ｌ６：Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
表題化合物Ｌ６を、上記Ｌ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−カルボニルクロリドを、中間体Ｌ６（ｉ）に代えた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｍ１）
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｍ１（ｉ）：３−［（４−エトキシピリミジン−２−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニルクロリド
−７８℃のＮ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミンヒドロクロリド（０．３００ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．９５２ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリホスゲン（０．２２７ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴加した。反応をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、２２℃に加温し、ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨ８〜９にした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、所望の生成物Ｍ１（ｉ）が茶色固体（０．３５ｇ、９５％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３３７。実測値：３３７。
実施例Ｍ１：Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Ｍ１（ｉ）（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、（２Ｒ，５Ｓ）−１，２，５−トリメチルピペラジンヒドロクロリド（０．１３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９０５ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃に、密閉管中で一晩加熱した。冷却した溶液を濾過して、未溶解の固体を除去し、濃縮し、ＤＭＳＯに再溶解させた。分取ＨＰＬＣにより、所望の生成物Ｍ１が白色の固体（０．０３０ｇ、６．７％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｍ２）
Ｎ−（４−エトキシピリミジン−２−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
実施例Ｍ２を、上記実施例Ｍ１と類似の方法を使用して調製した。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｎ１）
５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
Figure 2010518069
中間体Ｎ１（ｉ）：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボキシレート（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン（２．０６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８ｍＬ）溶液に、リン酸二水素カリウム（１．５８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ３ＰＯ４（０．２９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を９０℃油浴に入れ、２０時間加熱した。粗製の反応を室温に冷却し、次いで、氷冷ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製の固体をＥｔＯＡｃと共に摩砕すると、表題化合物Ｎ１（ｉ）が白色の固体（３．２ｇ、７０％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４４（ｓ，９Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．６１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、４．２９〜４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．４５〜４．６４（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１２．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）の計算値：３９３。実測値：３９３。
中間体Ｎ１（ｉｉ）：５−ｔｅｒｔ−ブチル１−エチル３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１，５−ジカルボキシレート
Ｎ１（ｉ）（２．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（２．３９ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）中の溶液を氷浴中で冷却し、次いで、クロロギ酸エチル（０．８９ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温に徐々に加温し、５時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮すると、表題化合物Ｎ１（ｉｉ）が黄色の泡（３．３ｇ、９６％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２９ＦＮ６Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４６５。実測値：４６５。
中間体Ｎ１（ｉｉｉ）：３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニルクロリド
Ｎ１（ｉｉ）（３．４０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。反応を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、真空下に乾燥させた。エチル３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−１（４Ｈ）−カルボキシレートのＨＣｌ塩をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に入れた。ＤＩＰＥＡ（４．２６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。トリホスゲン（１．５２ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の溶液に滴加した。冷たい反応を水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温に加温し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗製物質をエーテルと共に摩砕すると、表題化合物Ｎ１（ｉｉｉ）が白色の固体（１．５５ｇ、５０％）として得られた。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ２０ＦＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）の計算値：４２７。実測値４２７。
実施例Ｎ１：５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
密閉管に、Ｎ１（ｉｉｉ）（４２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液で、続いて、ＤＩＰＥＡ（４４５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン（２０９ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応を、８５℃油浴に入れ、１６時間加熱した。粗製反応を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）に入れ、次いで、さらに１６時間撹拌した。粗製反応を濃縮し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（飽和）（２０ｍＬ）に入れ、固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）ですすぎ、および乾燥させると、表題化合物Ｎ１が白色の固体（２４５ｍｇ、４７％）として得られた。ＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
（実施例Ｎ２およびＮ３）
実施例Ｎ２およびＮ３を、上記実施例Ｎ１と類似の方法を使用して調製したが、ただし、Ｅ５（ｘｉ）−異性体ＡおよびＢをそれぞれ、２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジンの代わりに使用した。名称およびＮＭＲデータに関しては、下記の表１参照。
次の表１は、本発明のさらなる実施形態のさらなるＫｉ ａｐｐ、構造、名称およびＮＭＲデータを示している。別段に述べられていない限り、表１の化合物は、市販の物質から出発して、または知られている方法により、上記実施例の日常的な変更を使用して合成した。
表１
本発明を、具体的な実施形態を参照することにより説明したが、本発明の日常的な実験および実施を介して、変化および変更を行うことができることは、当業者であれば認めるであろう。したがって、本発明は、前記の記載により限定されることは意図されてなく、添付の請求項およびその同等語句により定義されることが意図されている。前記の詳細な説明および実施例は、理解を明確にするためにのみ示されている。
Figure 2010518069
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Claims (25)

  1. 式Ａの化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 2010518069
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３またはＣＮであり、
    ＡおよびＢは独立に、ＣまたはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３は、一緒に環化して、それらが結合している６員のＮ含有ヘテロアリールに縮合している飽和または不飽和３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、Ｒ６およびＲ７は、一緒に環化して、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することができ、
    Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−フェニルまたは−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜７員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、または、同じ窒素に結合している場合には、ＲａおよびＲｂは一緒になって、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によりさらに置換されていてもよい３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）−または−（Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）−であり、
    ｍは、それぞれ独立に、０または１であり、
    ただし、ＸがＮである場合、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨであることはなく、ＸがＣ−Ｒ１１である場合、Ｒ６およびＲ７は両方ともＨである］。
  2. Ｒ９およびＲ１０が両方ともメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  3. ＸがＮであり、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるが、両方がＨであることはない、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  4. ＡがＮであり、ＢがＣである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. ＡがＣであり、ＢがＮである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  6. Ｒ６およびＲ７が両方ともメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  7. Ｒ６がＨであり、Ｒ７がメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  8. Ｒ４が、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、３員〜１５員のヘテロシクリルは独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  9. Ｒ４がメチルである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  10. Ｒ１が、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記−Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリール、前記３員〜１５員のヘテロシクリルは独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  11. Ｒ１が、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  12. Ｒ８が、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂである、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  13. ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立に−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  14. 式Ｂの化合物または薬学的に許容できるその塩
    Figure 2010518069
     ［式中、
    Ｘは、Ｃ−Ｒ１１またはＮであり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＣＦ３またはＣＮであり、
    ＡおよびＢは独立に、ＣまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、Ｒ２およびＲ３は、一緒に環化して、それらが結合している６員のＮ含有ヘテロアリールに縮合している飽和または不飽和３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、アリールまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、０〜３個のＲ１２基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ８は、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであるか、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することができ、
    Ｒ１２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−フェニル、−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜１５員のヘテロシクリル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−ハライド、−（Ｒｄ）ｍ−ＣＮ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＳ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＯ２、−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｒｄ）ｍ−ＳＲａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、−（Ｒｄ）ｍ−Ｏ−（Ｒｅ）ｍ−ＮＲａＲｂまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａ−（Ｒｅ）−ＯＲｂであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、フェニルまたは３員〜１５員のヘテロシクリルはいずれも独立に、−Ｆ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはオキソから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよく、
    Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）、−（Ｒｄ）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル）、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｒｄ）ｍ−フェニルまたは−（Ｒｄ）ｍ−（３員〜７員のヘテロシクリル）から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立に、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルおよびＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される１〜３個の基によりさらに置換されていてもよいか、または同じ窒素に結合している場合、ＲａおよびＲｂは一緒になって、ハライド、ヒドロキシル、−ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルアミノから選択される０〜３個の基によりさらに置換されていてもよい３員〜７員のヘテロシクリルを形成してもよく、
    ＲｄおよびＲｅは、それぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−、−（Ｃ２〜Ｃ５アルケニレン）−または−（Ｃ２〜Ｃ５アルキニレン）−であり、
    ｍは、それぞれ独立に、０または１である］。
  15. ＡがＮであり、ＢがＣである、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  16. Ｒ９およびＲ１０が両方ともメチルである、請求項１４または１５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  17. Ｒ４が、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルまたはＣ２〜Ｃ８アルキニルである、請求項１４、１５または１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  18. Ｒ４がメチルである、請求項１４、１５、１６または１７のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  19. Ｒ１が、−（Ｒｄ）ｍ−ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたは−（Ｒｄ）ｍ−ＮＲａＲｂである、請求項１４、１５、１６、１７または１８のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  20. ＲｄおよびＲｅがそれぞれ独立に−（Ｃ１〜Ｃ３アルキレン）−である、請求項１４、１５、１６、１７、１８または１９のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  21. Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−シクロプロピル−Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン
    Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−メチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ２−イソプロピルピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン、
    ５−｛［（８Ｓ）−６，８−ジメチル−６，９−ジアザスピロ［４．５］デシ−９−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
    Ｎ２−エチル−５−フルオロ−Ｎ４−（５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン酢酸塩、
    Ｎ４−（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）−Ｎ２−エチル−５−フルオロピリミジン−２，４−ジアミン、
    ４−［（６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニトリル、
    Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（５−フルオロ−２−イソプロピルピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３，８ａ−ジメチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（３Ｓ，８ａＳ）−３−メチルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（３−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エチル−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（４−メトキシピリミジン−２−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−Ｎ−（４−メチルピリミジン−２−イル）−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［４−エチル（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−４−（３−メトキシプロピル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−５−｛［（２Ｓ）−２，４，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル］カルボニル｝−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
    ２−（（５Ｓ）−４−｛［３−［（２−エトキシ−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ］−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール、
    ５−［（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ５−｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］−６，６−ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン、
    ２−（（５Ｓ）−４−｛［３−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）ピリミジン−４−イル］アミノ｝−６，６−ジメチル−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−イル］カルボニル｝−１，５−ジメチルピペラジン−２−イル）エタノール
    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  22. 有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  23. 真性糖尿病およびその合併症、癌、虚血、炎症、中枢神経系障害、心臓血管疾患、アルツハイマー病ならびに皮膚疾患圧力、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が標的臓器である疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  24. 真性糖尿病およびその合併症を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  25. 前記合併症が、糖尿病性網膜障害、腎障害および神経障害を含む、請求項２４に記載の方法。
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