JP5404601B2 - 新規な3−アミド−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−5(1H,4H,6H)カルバルデヒド誘導体 - Google Patents
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Description
R2は、0〜3個のR9基でさらに置換されていてもよいHまたはC1〜C6アルキルであり、
R3は、環上の任意の不飽和の炭素に結合していてよく、H、C1〜C6アルキルもしくはハロゲン化物、またはペルフルオロアルキルから選択され、
R4およびR5は、H、Ra−O−Rb、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(Rd)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbからそれぞれ独立に選択され、またはR4およびR5は、一緒に環化して、3〜5員スピロシクロアルキルを形成していてもよく、前記C3〜C12シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれかは、0〜3個のR9基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
R6は、H、Ra−O−Rb、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(Rd)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され、またはR6は、R4と一緒になって環化して、これらが結合しているピペラジンまたはピペラジンに縮合した4〜7員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのいずれかは、0〜3個のR9基でそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各R7およびR8は、それぞれ独立にC1〜C2アルキルであり、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することもでき、
各R9は、H、Ra−O−Rb、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(Rd)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン化物、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Rd、Re、C3〜C12シクロアルキル、アリール、または3〜15員ヘテロシクリルのいずれかは、−ハロゲン化物、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキルアミノ、CN、またはオキソから選択される1〜3個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各Ra、RbおよびRcは、H、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルケニル)、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−アリール、または−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜8員ヘテロシクリル)からそれぞれ独立に選択され、また各Ra、RbおよびRcは、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシル、およびC1〜C6アルキルアミノから選択される0〜3個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、またはRaおよびRbは、同じ窒素に連結しているとき、−(3〜8員ヘテロシクリル)を形成していてもよく、前記環は、ハロゲン化物、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシル、またはC1〜C6アルキルアミノから選択される0〜3個の基によってさらに置換されていてもよく、
各RdおよびReは、それぞれ独立に、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C2〜C5アルケニレン)−、または−(C2〜C5アルキニレン)−であり、
各mは、それぞれ独立に0または1であり、
ただし、R2、R3、R4およびR5は、すべてがHにはならない。
別の実施形態では、R1は6員ヘテロシクリルである。この実施形態の別の態様では、R1はピリジンまたはピペラジンである。
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−エチルイソキサゾール−3−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド、
1−シクロブチル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド、および
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド。
本明細書では、「含む」および「含める」という用語は、そのオープンな、非限定的な意味で使用する。
式Iの化合物は、スキーム1からスキーム5の合成経路に従って生成することができる。以下のスキームおよび実施例において、用語「BOC」、「Boc」、または「boc」はN−t−ブトキシカルボニルを意味し、「BOP」はベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、「DCM」はCH2Cl2を意味し、DIPEA(Hunig塩基としても知られている)はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DMA」はジメチルアミンを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「Me」はメチル−CH3を意味し、「Et」は−CH2CH3を意味し、「MTBE」はメチルt−ブチルエーテルを意味し、TEAはトリエチルアミンを意味し、TFAはトリフルオロ酢酸を意味し、THFはテトラヒドロフランを意味し、「SEM」は2−(トリメチルシリル)エトキシメチルを意味し、「HATU」は2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味する。
N−(6,6−ジメチル−5−((3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2−カルボニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド
5−t−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシラートA1(I)(7.32g、22.56mmol)およびDIPEA(12mL)のCH2Cl2(60mL)溶液に、塩化ピコリノイル塩酸塩A1(II)(4.82g、27.07mmol)をゆっくりと加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(2×30mL)、飽和NaCl(ブライン)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、A1(III)(9.12g、収率94%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3−d)δppm 1.39〜1.50(m,2H)1.49〜1.58(m,10H)1.72(s,3H)1.78(s,3H)4.63(q,J=7.07Hz,2H)4.81(d,J=19.45Hz,2H)7.46〜7.58(m,1H)7.82〜7.97(m,1H)8.25(dd,J=7.71,3.41Hz,1H)8.73(dd,J=9.60,4.55Hz,1H)。
中間体A1(III)を1,4,ジオキサン中4N HCl(80mL)に溶解させた。反応液を室温で16時間攪拌した。溶媒を濃縮して、A1(IV)(8.97g、収率99%)を得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)ppm 1.52(t,J=7.20Hz,3H)1.78(s,6H)4.60(q,J=7.24Hz,2H)4.85(s,2H)7.60〜7.74(m,1H)8.00〜8.12(m,1H)8.23(d,J=7.83Hz,1H)8.69〜8.84(m,1H)。
A1(IV)(5.0g、12.43mmol)およびDIPEA(11mL)のCH2Cl2(50mL)冷却浴(0℃)に、CH2Cl2(20mL)中トリホスゲン(9.22g、31.08mmol)をゆっくりと加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、飽和NaCl(ブライン)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を最小の量のアセトンに溶解させ、水を加えて沈殿させた。化合物を濾過し、水で洗浄して、A1(V)(4.48g、収率92%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm 1.40(t,J=7.07Hz,3H)1.69(s,6H)4.51(q,J=7.07Hz,2H)5.03(s,2H)7.76(dd,J=7.45,4.93Hz,1H)8.04〜8.17(m,1H)8.18〜8.32(m,1H)8.78(d,J=4.80Hz,1H)12.15(s,1H)。
A1(IV)(4.48g、11.4mmol)、(3S,8aS)−3−メチル−オクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン(2.40g、17.1mmol)、およびDIPEA(7mL)のTHF(50mL)溶液を2時間かけて80℃に加熱した。THFを濃縮した。反応混合物をCH3OH(30mL)およびEt3N(30mL)に溶解させ、次いで室温で16時間攪拌した。残渣をHPLC(10%ACN(.1%AcOH)〜30%ACN(0.1%AcOH))によって精製して、表題化合物A1(3.01g、収率62%)を得た。
N−(5−{[(8S)−6,8−ジメチル−6,9−ジアザスピロ[4.5]デカ−9−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例A3からA141は、上記実施例A1およびA2と類似の方法を使用して調製した。
N−(5−((2R,5S)−1−(3−フルオロプロピル)−2,5−ジメチルピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド
封管に、ピペラジンA142(I)(1.0g、2.4mmol、1.0当量)、テトラヒドロフラン(50.0mL)、A1(V)(0.627g、2.93mmol、1.2当量)、およびDIPEA(1.27mL、7.32mmol、3.0当量)を加えた。管を一晩かけて85℃に加熱した。反応液を室温に冷まし、次いで濃縮した。次いで、得られる残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20mL)で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、薄橙色の固体を得た。次いで、この材料(1.1g、1.9mmol、1当量)をジオキサン(5mL)に溶かし、ジオキサン中4M HCl(4.83mL、19.3mmol、10当量)を加えた。得られる溶液を室温で15分間攪拌した。ジオキサンを真空中で除去し、残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し直し、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物A142(II)を得た。粗生成物をそれ以上精製せずに次のステップに当てた(全体的な反応収率については次のステップを参照されたい)。MS(ESI+)m/z 465.4 1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.97(dd,J=11.68,6.03Hz,6H)1.40(t,J=7.06Hz,3H)1.61(s,3H)1.69(s,3H)2.25(d,J=10.93Hz,1H)2.85(m,3H)3.01〜3.14(m,1H)3.56(s,2H)4.49(q,J=7.03Hz,2H)4.82(d,J=4.33Hz,2H)7.71〜7.79(m,1H)8.05〜8.16(m,1H)8.18〜8.26(m,1H)8.77(d,J=3.96Hz,1H)12.15(s,1H)
マイクロ波用バイアルに、A142(II)(0.200g、0.426mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(0.148mL、1.06mmol、2.5当量)、1−ブロモ−3−フルオロプロパン(0.090g、0.639mmol、1.5当量)、およびテトラヒドロフラン(1.5mL)を加えた。得られる反応混合物をMWにて150℃で1時間加熱した。未精製の反応液を真空中で濃縮し、メタノールおよびトリメチルアミン(6mL−6mL)に溶かし、室温で16時間攪拌した。次いで、反応混合物を再度濃縮し、得られる残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。収集した有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ジクロロメタン中メタノール(0→1%メタノール)で溶出して、所望の生成物A142を2ステップにわたり収率23%でオフホワイトの固体として得た。
実施例A143およびA144は、上記実施例A142と類似の方法を使用して調製した。
N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(2(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド
実施例A146からA164は、上記実施例A1、A142およびA145に類似の方法を使用して調製した。
ピリジン−2−カルボン酸[5−(1−シクロブチル−4−フルオロ−ピペリジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−アミド
250mL容円形ボトルに、4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸エチル塩酸塩である化合物B1(I)(1.25g、5.91mmol、1.0当量)、CH2Cl2(40mL)、シクロブタノンB1(II)(1.30g、7.68mmol、1.30当量)、および氷HOAc(0.338mL、5.91mmol、1.0当量)を加えた。室温で5〜10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.00g、9.45mmol、1.60当量)を一度に加えた。濁った溶液が得られた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物に、100mLのNaOH水溶液(1M)を加え、得られる懸濁液を室温で10分間攪拌した。反応液を酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機層を収集し、ブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物B1(III)を無色の油状物として得た。粗生成物を清掃し、精製せずに次のステップに当てた(全体的な反応収率については次のステップを参照されたい)。1H NNR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.28(t,J=7.20Hz,3H)、1.64〜1.73(m,2H)、1.82〜1.99(m,4H)、2.01〜2.21(m,6H)、2.72〜2.80(m,3H)、4.22(q,J=7.2Hz,2H);19F NMR(376Hz,CDCl3,ppm)δ−166.83。
中間体B1(III)(未精製、5.91mmol)を10mLの6M HCl水溶液に溶解させた。無色の溶液を100℃に温め、N2中で還流させた。2時間後、反応混合物を室温に冷却した。溶媒を除去し、黄色の固体を得た。固体を10mLの酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させて、1.20gの所望の生成物B1(IV)を2ステップにわたり収率85%で白色固体として得た。生成物をそれ以上精製せずに次のステップに当てた。1H NNR(400MHz,DMSO−d6,ppm)δ1.63〜1.78(m,2H)、2.10〜2.16(m,4H)、2.35〜2.45(m,4H)、2.82〜2.88(m,2H)、3.29〜3.32(m,2H)、3.66〜3.70(m,1H)、11.63(br s,1H)、13.68(br s,1H);19F NMR(376Hz,DMSO−d6,ppm)δ−166.31。
未精製の出発材料B1(IV)(0.673mmol)を10mLのSOCl2に溶解させた。得られた淡黄色の懸濁液を80℃に温め、N2中で1時間還流させた。この時点で、反応液が透明な淡黄色の溶液になった。反応混合物を室温に冷却した。減圧下で溶媒を除去して、塩化アシルB1(V)を定量的収率で黄色の固体として得た。
ピリジン−2−カルボン酸{5−[4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボニル]−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル}−アミド
250mL容RBに、化合物B2(I)である4−フルオロピペリジン−4−カルボン酸エチル塩酸塩(1.25g、5.91mmol、1.0当量)、CH2Cl2(20mL)、4−オキソテトラヒドロピラノンB2(II)(0.61mL、6.50mmol、1.10当量)、および氷HOAc(0.340mL、5.91mmol、1.0当量)を加えた。室温で5〜10分間攪拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.02g、9.45mmol、1.60当量)を一度に加えた。濁った溶液が得られた。室温で12時間攪拌した後、反応混合物を150mLのEt2Oおよび200mLのNaOH(1M水溶液)で希釈した。得られる懸濁液を室温で1時間攪拌した。有機層を収集し、200mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、320mgの所望の生成物4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルB2(III)を収率21%で無色の油状物として得た。1H NNR(400MHz,CDCl3,ppm)δ1.30(t,J=7.08,3H)、1.56〜1.66(m,2H)、1.74〜1.78(m,2H)、1.94〜2.21(m,4H)、2.46〜2.55(m,3H)、2.82〜2.85(m,2H)、3.38(ddd,J=1.52,11.84,11.84,2H)、4.03(dd,J=4.28,11.08,2H)、4.24(q,J=7.05Hz,2H);19F NMR(376Hz,CDCl3,ppm)δ−166.94。
バイアルに、B2(III)(260mg、1.0mmol)および8mLのHCl水溶液(6.0M)を加えた。無色の溶液が得られた。溶液を室温で5分間攪拌し、100℃に温めた。混合物を100℃で2時間還流させ、淡橙色の溶液が得られた。次いで反応液を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して、黄色の固体を得た。固体を2×3mLの酢酸エチルで洗浄して、260mgの所望の生成物4−フルオロ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ピペリジン−4−カルボン酸ヒドロクロライトB2(IV)を収率97%で黄色の固体として得た。1H NNR(400MHz,DMSO−d6,ppm)δ1.70〜1.80(m,2H)、2.02〜2.05(m,2H)、2.14〜2.20(m,2H)、2.41〜2.59(m,2H)、2.97〜3.09(m,2H)、3.29(dd,J=11.33,11.33Hz,2H)、3.39〜3.53(m,3H)、3.96(dd,J=3.78,11.08Hz,2H)、11.19(s,1H)、13.76(s,1H);19F NMR(376Hz,DMSO−d6,ppm)δ−166.57。
中間体B2(IV)(240mg、0.896mmol)を10mLのSOCl2に溶解させた。懸濁液を80℃に温めた。混合物を80℃で1時間攪拌すると、懸濁液が淡黄色の透明な溶液になり、反応したことが示された。混合物を室温に冷却し、減圧下で溶媒を除去して、257mg(100%)の所望の生成物、塩化アシルB2(V)を白色固体として得た。
3,4−ジクロロ−N−[5−(4−フルオロ−1−メチル−ピペリジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド
実施例B4は、上記実施例B1と類似の方法を使用して調製した。
N−(5−{[(2S,5R)−4−エチル−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
5−t−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシラートC1(I)(16.2g、49.9mmol)をTHF(100mL)に溶かした0℃の溶液に、NaH(2.4g、59.9mmol)を3回で加えた。反応液を氷浴中で15分間攪拌し、次いでクロロギ酸エチル(6.5g、59.9mmol)を10分間かけて加えた。反応液を室温に温め、16時間攪拌し、次いで(飽和)NH4Clで失活させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。抽出物を合わせてブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、所望の化合物C1(II)(19.8g、99%)を得た。質量スペクトル:C18H29N4O6の計算値(M+H):397。実測値:397。
C1(II)(19.8g、49.9mmol)のジオキサン(20mL)溶液に、HCl(60mL、ジオキサン中4M)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌し、次いで濃縮し、真空中で乾燥させた。3−[(エトキシカルボニル)アミノ]−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1(4H)−カルボン酸エチルのHCl塩をCH2Cl2(60mL)に溶かした。DIPEA(16.1g、125mmol)を加え、反応混合物を氷浴で冷却した。ホスゲン(30mL、トルエン中20%)をゆっくりと加え、次いで反応液を室温に温め、一晩置いた。反応液を濃縮し、次いで酢酸エチル(100mL)および水(100mL)に溶かした。水相を酢酸エチル(2×25mL)で抽出し、次いで有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗製材料を、CH2Cl2−CH2Cl2中2%7N NH3/MeOHを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物C1(III)を白色固体(9.58g、54%)として得た。質量スペクトル:C14H20ClN4O5の計算値(M+H):359。実測値:359。
封管に、N−エチル(2S,5R)−2,5−ジメチルピペラジンC1(IV)、DIPEA、およびTHFを加えた後、C1(III)を加えた。管を密閉し、80℃の油浴中に置き、16時間加熱した。反応液を室温に冷却し、次いで濃縮した。この得られる材料C1(V)をそれ以上精製せずに先に進めた。
マイクロ波用バイアルに、C1(V)、MeOH、およびLiOHを加えた。反応液をマイクロ波装置にて110℃で20分間加熱した。未精製の反応混合物を濃縮し、THFに溶かした。不溶性の材料を濾別し、濾液を濃縮して表題化合物C1(VI)を得た。この材料を精製せずにさらに使用した。
塩化ピラジン−2−カルボニル(213mg、2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3当量)を3mLのTHFに溶かした溶液に、C1(VI)(240mg、0.7mmol)のTHF懸濁液2mLを加えた。室温で3時間攪拌した後、真空中で溶媒を除去した。実施例A1でのように精製すると、表題化合物C1が白色固体(16mg、5%)として得られた。
実施例C2〜C8は、上記実施例C1と類似の方法を使用して調製した。
これまで、上記スキーム2に示す経路Dを使用して調製した実施形態はないが、当業者ならば上述のような経路Dを使用して多くの本発明の化合物を調製することができると想定される。
N−(6,6−ジメチル−5−{[(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−3−エチルイソキサゾール−5−カルボキサミド
試薬5−t−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシラートE1(I)(10.97g、33.9mmol)をMeOH(200mL)に溶解させ、その後NaOH(5当量、169mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌すると、出発材料が消失した。MeOHを除去した後、H2Oを加え、AcOEtを加え、生成物をAcOEtで抽出し、Na2SO2で乾燥させた後、濃縮してE1(II)を得た。
SEM−Boc保護されたアミノピロロピラゾールE1(III−2)の0.25M溶液を、無水DMFを溶媒として使用して調製した。3−エチルイソキサゾール−5−カルボン酸の0.25M溶液を、無水DMFを溶媒として使用して調製した。o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)の新しい0.5M溶液を無水DMF中に調製した。反応管に、調製した3−エチルイソキサゾール−5−カルボン酸のDMF溶液320μL(0.08mmol、1当量、0.25M)、調製したSEM−Boc保護されたアミノピロロピラゾールのDMF溶液320μL(0.080mmol、1当量、0.25M)、および40μL(0.288mmol、3.6当量)の未希釈TEAを加えた後、160μL(0.080mmol、1当量)のHATU DMF溶液を加えた。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。次いで管を室温に冷ました。管の溶媒および揮発性物質を真空中で除去した。残渣に、1mLの酢酸エチルおよび1mLの2M NaOH水溶液を加えた。管をParafilmで覆った後、覆った試験管を、すべての残渣が溶解し、または混合物が完全にホモジナイズされるまで激しく振盪した。攪拌を停止し、相を完全に分離させた。各試験管の上清有機層(酢酸エチル層)をその対応する受け入れ管に移した。管に酢酸エチル(0.5mL)を加え、混合物を攪拌した後有機層を抽出にかけ、こうした手順を2回繰り返した。受け入れ管の溶媒(酢酸エチル)および揮発性物質を乾燥するまで真空中で除去した。残渣に、0.6mL(2.4mmol、30当量)のジオキサン中4M HClを加え、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、管の溶媒、揮発性物質、およびHClを真空中で除去した。残渣に、500μLの無水DMA、70μLの未希釈DIPEA(0.400mmol、5当量)を加えた。(3S,8aS)−3−メチルヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−カルボニル塩化物E1(VI)の0.25Mの無水CH2Cl2溶液を調製した。
丸底フラスコにおいてトリホスゲン(1.1当量)をN2中にて0℃でDCMに溶解させ、攪拌溶液にN2中にて0℃でDIPEA(2当量)を滴下した。トリホスゲン反応混合物に、N2中にて0℃で(3S,8aS)−3−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンのCH2Cl2溶液を滴下した。N2中にて0℃で1時間攪拌した後、反応混合物を室温に温め、N2中で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、真空中にて室温で終夜乾燥させた。乾燥させた生成物E1(VI)を、精製せずに尿素生成反応に利用した。
実施例E2からE14ではすべて、上記実施例E1に記載のとおりに同じ分析条件および精製条件を利用した。
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド
封管に、(2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペリジン(2.1g、9.89mmol)、DIPEA(3.8mL、21.8mmol)、およびTHF(50mL)を加えた後、F1(i)(3.6g、9.89mmol)を加えた。管を密閉し、90℃の油浴中に置き、16時間加熱した。反応液を室温に冷却し、濃縮し、次いで2処理単位にしてMeOHで摩砕して、表題化合物F1(ii)(4.89g、93%)を白色固体として得た。質量スペクトル:C26H42N6O6の計算値(M+H):535。実測値:535。
封管に、MeOH(75mL)中スラリーにしたF1(ii)(4.0g、7.54mmol)およびLiOH(1.0g、42mmol)を加えた。反応液を100℃で16時間加熱した。反応液を濃縮し、THF(100mL)に溶かした。混合物をセライトおよびMgSO4の床で濾過し、次いでTHF(100mL)ですすいだ。濾液を濃縮して、1.9g(65%)のF1(iii)を黄色の固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δppm 0.82〜0.92(m,1H)、0.92〜1.00(m,6H)、1.00〜1.14(m,2H)、1.48(s,3H)、1.57(s,3H)、1.69(d,J=14.32Hz,2H)、1.78〜1.95(m,2H)、2.27〜2.48(m,3H)、2.74〜2.88(m,1H)、2.94〜3.15(m,2H)、3.18〜3.31(m,2H)、3.70〜3.93(m,2H)、4.26(s,2H)、4.96(br.s.,2H)。質量スペクトル:C20H34N6O2の計算値(M+H):391。実測値:391。
F1(iii)(1.7g、4.35mmol)をTHF(30mL)に溶かした0℃の溶液に、DIPEA(0.95mL、5.44mmol)を加えた後、[2−(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.81mL、4.57mmol)を加えた。反応液をゆっくりと室温に温め、16時間攪拌した。反応液を水(50mL)で失活させ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。抽出物を合わせてブライン(50mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物F1(iv)(1.7g、65%)を黄色の固体として得た。質量スペクトル:C26H48N6O3Siの計算値(M+H):521。実測値:521。
2−エチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボン酸(223mg、1.44mmol)およびF1(iv)(500mg、0.960mmol)をDMF(5mL)に溶かした溶液に、DIPEA(0.52mL、2.88mmol)を加えた後、HATU(548mg、1.44mmol)を加えた。反応液を65℃で16時間攪拌し、次いで(飽和)NaHCO3(10mL)で希釈し、MTBE(2×20mL)で抽出した。抽出物を合わせてブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。未精製の固体をCH2Cl2(5mL)に溶かし、ジオキサン中4N HCl(5mL)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応液を濃縮し、次いで酢酸エチル(15mL)および(飽和)NaHCO3(15mL)に溶かし、酢酸エチル(2×10mL)で抽出した。抽出物を合わせてブライン(15mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。5〜50%のACN/H2O(0.1%のAcOH)を使用して分取HPLCにかけると、表題化合物F1が白色固体(35mg、6%)として得られた。
実施例F2〜F60は、上記実施例F1と類似の方法を使用して調製した。
5−シアノ−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−カルボキサミド
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(3.11g、15.4mmol)および5−t−ブチル1−エチル3−アミノ−6,6−ジメチル−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−1,5−ジカルボキシラート(5.00g、15.4mmol)をDCM(200mL)に溶かした溶液に、DIPEA(5.37mL、30.8mmol)を加えた後、HATU(7.03g、18.5mmol)を加えた。22℃で一晩反応させた。反応混合物をNaHCO3で希釈し、層を分離し、有機部分を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮した。未精製の固体をEt2Oで摩砕してG1(i)を淡黄色の固体(2.8g、15%)として得た。質量スペクトル:C21H27BrN5O5の計算値(M+H):509。実測値:509。
G1(ii)(2.80g、5.51mmol)のDMF(40mL)懸濁液に、Pd(PPh3)2(0.636g、0.551mmol)およびZn(CN)2(0.647g、5.51mmol)を加えた。溶液をアルゴン×3で排気/再給気し、次いで2時間かけて80℃に加熱した。反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチル×2で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、鮮黄色の固体を得た。未精製の固体をEt2Oで摩砕して、G1(ii)を淡黄色の固体(1.9g、76%)として得た。質量スペクトル:C22H27N6O5の計算値(M+H):455。実測値:455。
G1(ii)(1.9g、4.18mmol)のDCM(20mL)溶液に、20mLのHCl/ジオキサン溶液を加えた。反応混合物を22℃で終夜攪拌した。懸濁液を濃縮して、G1(iii)の淡黄色の固体(1.9g、100%)を得た。質量スペクトル:C17H19N6O3の計算値(M+H):355。実測値:355。
G1(iii)(1.90g、4.45mmol)のDCM(50mL)溶液にDIPEA(2.30mL、17.8mmol)を加えた。反応混合物を−78℃に冷却し、DCM(30mL)溶液にしたトリホスゲン(0.924g、3.11mmol)を滴下漏斗で滴下した。反応液を−70℃で15分間攪拌し、次いでNaHCO3(飽和水溶液)で失活させ、22℃に温めた。反応混合物を水で希釈し、水層をDCM×2で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、G1(iv)を鮮黄色の固体(1.9g、100%)として得た。
G1(iv)(0.250g、0.600mmol)および(2R,5S)−2,5−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン(0.238g、1.20mmol)のTHF(4mL)溶液に、DIPEA(0.5mL、3.00mmol)を加えた。反応液を封管中で終夜90℃に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をMeOH(3mL)に溶解させた。TEA(3mL)を加え、溶液を45℃で3時間攪拌した。溶液を濃縮し、未精製の混合物を分取クロマトグラフィーによって精製して、G1を白色粉末(0.130g、収率38%)として得た。
実施例G2〜G3は、上記実施例G1と類似の方法を使用して調製した。
N−[5−({(2S,5R)−4−[(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル]−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル}カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル]ピリジン−2−カルボキサミド
4−メチレンテトラヒドロ−2H−ピラン(1.00g、10.2mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を氷浴中に置き、次いでm−クロロペルオキシ安息香酸(2.46g、14.3mmol)を3回に分けて加えた。反応液をゆっくりと室温に温め、3時間攪拌し、次いで10% NaOH(水溶液)(10mL)で失活させ、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、中間体H1(i)を透明な油状物(607mg、52%)として得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm 1.45〜1.63(m,2H)、1.76〜1.99(m,2H)、2.69(s,2H)、3.71〜3.95(m,4H)。
マイクロ波装置用バイアルに、1,6−ジオキサスピロ[2.5]オクタン(259mg、2.3mmol)、(2S,5R)−1−ベンジル−2,5−ジメチルピペラジン(464mg、2.3mmol)、および5mLのMeOHを加えた。バイアルをマイクロ波装置中で2時間150℃に加熱した。未精製の反応液を濃縮して中間体H1(ii)(723mg、100%)を得た。1H NMR(300MHz,クロロホルム−d)δppm 0.92(d,J=6.22Hz,3H)、1.13(d,J=5.84Hz,3H)、1.35〜1.45(m,1H)、1.46〜1.68(m,4H)、1.83(dd,J=11.30,9.80Hz,1H)、2.12(d,J=13.94Hz,1H)、2.36〜2.53(m,3H)、2.60〜2.69(m,2H)、2.85(d,J=9.04Hz,1H)、3.08(d,J=13.38Hz,1H)、3.71〜3.82(m,4H)、4.04(d,J=13.38Hz,1H)、7.10〜7.47(m,5H)。質量スペクトル:C19H30N2O2の計算値(M+H):318。実測値:318。
H1(ii)(723mg、2.3mmol)をMeOH(15mL)に溶かした窒素パージした溶液に、Pd/C(72mg、0.07mmol)を加えた。反応液をH2ガスでの排気−再給気(3×)にかけ、次いで終夜H2雰囲気中に置いた。完了した反応混合物をCelite床で濾過し、CH2Cl2およびMeOHですすぎ、次いで濃縮して、表題化合物(500mg、97%)を黄色〜橙色の半固体として得た。質量スペクトル:C12H24N2O2の計算値(M+H):229。実測値:229。
表題化合物は、(3S,8aS)−3−メチルオクタヒドロピロロ[1,2−a]ピラジンの代わりに4−{[(2R,5S)−2,5−ジメチルピペラジン−1−イル]メチル}テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オールを用いた、上記実施例A1と類似の方法を使用して調製した。
プロテインキナーゼCβ2(PKCβII)は、PKC偽基質ペプチド(A→S、RFARKGSLRQKNV)へのホスホリル転移に付随する、ATPからのADPの生成を触媒する。この転移は、ピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の活性を介したβ−NADHの酸化と対になっている。β−NADHのNAD+への変換を、Molecular Devices SPECTRA max PLUS分光光度計を使用して、340nm(e=6.22cm−1mM−1)での吸光度の減少によってモニターする。
v=Vmax[S]/(KM+[S])
[式中、vは測定された初速度、Vmaxは最大酵素速度、[S]はATP基質濃度、KMはATPのミカエリス定数である]に当てはめることにより求めた。酵素ターンオーバー値(kcat)は、kcat=Vmax[E]([E]は総酵素濃度である)に従って算出した。酵素阻害定数(見かけ上のKi値)は、可変の阻害剤濃度での初速度をMorrisonの式に基づくATP競合阻害のモデルに当てはめて求めた。Morrison,J.F.、Biochim.Biophys Acta第185巻:269〜286ページ(1969年)。
様々な医薬組成物の調製方法と活性化合物の詳細な量は、当業者に知られており、または明白となろう。さらに、当業者は製剤および投与技術に精通している。このような話題は、例えば、「Goodman and Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics」、現行版、Pergamon Press、および「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、現行版、Mack Publishing,Co.、ペンシルヴァニア州イーストンで論述されている。こうした技術は、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で用いることができる。以下の例は、例示目的で提供するにすぎず、本発明を限定するためのものではない。
以下の表1は、本発明の実施形態のKi、構造、名称、およびNMRデータを示す。特に詳細に例示しない限り、表1にある化合物は、市販の材料から出発し、または既知の方法によって、上述の実施例のごく普通の変更形態を使用して合成した。本発明を具体的な実施形態に即して説明してきたが、当業者ならば、本発明の日常的な実験および実践の中でさらなる変更および修正を行ってよいことがわかるであろう。したがって、本発明は、先の説明によっては限定されず、添付の請求項およびその同等物によって規定されるものとする。先の詳細な説明および実施例は、理解を明確にするために示したにすぎない。
Claims (14)
- 式(I)の化合物または薬学的に許容できる塩であり、
Xは、CまたはNであり、
R1は、アリールまたは
R2は、H、または0〜3個のR9基でさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキルであり、
XがNの場合、R3は、環上の任意の炭素に結合していてよく、H、C1〜C6アルキルもしくはハロゲン、またはペルフルオロアルキルから選択され、
XがCの場合、R 3 はフルオロであり、Xに結合し、
R4およびR5は、H、−Ra−O−Rb、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(Rd)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbからそれぞれ独立に選択され、またはR4およびR5は、一緒に環化して、3〜5員スピロシクロアルキルを形成していてもよく、前記C3〜C12シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールのいずれかは、0〜3個のR9基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
R6は、−Ra−O−Rb、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(Rd)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbから選択され、またはR6は、R4と一緒になって環化して、これらが結合しているピペラジンまたはピペラジンに縮合した4〜7員ヘテロシクリル環を形成していてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールのいずれかは、0〜3個のR9基でそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各R7およびR8は、それぞれ独立にC1〜C2アルキルであり、または一緒に環化して、シクロプロピルまたはシクロブチルを形成することもでき、
各R9は、H、−Ra−O−Rb、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、−(Rd)m−(C3〜C12シクロアルキル)、−(Rd)m−アリール、−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)、−(Rd)m−(C1〜C6ペルフルオロアルキル)、−(Rd)m−ハロゲン、−(Rd)m−CN、−(Rd)m−C(O)Ra、−(Rd)m−C(O)ORa、−(Rd)m−C(O)NRaRb、−(Rd)m−ORa、−(Rd)m−OC(O)Ra、−(Rd)m−OC(O)NRaRb、−(Rd)m−O−S(O)Ra、−(Rd)m−OS(O)2Ra、−(Rd)m−OS(O)2NRaRb、−(Rd)m−OS(O)NRaRb、−(Rd)m−NO2、−(Rd)m−NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)Rb、−(Rd)m−N(Ra)C(O)ORb、−(Rd)m−N(Rc)C(O)NRaRb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)2Rb、−(Rd)m−N(Ra)S(O)Rb、−(Rd)m−SRa、−(Rd)m−S(O)Ra、−(Rd)m−S(O)2Ra、−(Rd)m−S(O)NRaRb、−(Rd)m−S(O)2NRaRb、−(Rd)m−O−(Re)m−NRaRb、または−(Rd)m−NRa−(Re)−ORbからそれぞれ独立に選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、Rd、Re、C3〜C12シクロアルキル、アリール、または3〜15員ヘテロシクリルのいずれかは、−ハロゲン、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキルアミノ、CN、またはオキソから選択される1〜3個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、
各Ra、RbおよびRcは、H、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルキル)、−(C1〜C3アルキレン)m−(C3〜C8シクロアルケニル)、C2〜C8アルキニル、−(C1〜C3アルキレン)m−アリール、または−(C1〜C3アルキレン)m−(3〜8員ヘテロシクリル)からそれぞれ独立に選択され、各Ra、RbおよびRcは、ハロゲン、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシル、およびC1〜C6アルキルアミノから選択される0〜3個の基によってそれぞれ独立にさらに置換されていてもよく、またはRaおよびRbは、同じ窒素に連結しているとき、−(3〜8員ヘテロシクリル)を形成していてもよく、前記3〜8員ヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシル、−CN、C1〜C6アルキル、C1〜C6ペルフルオロアルキル、C1〜C6アルコキシル、またはC1〜C6アルキルアミノから選択される0〜3個の基によってさらに置換されていてもよく、
各RdおよびReは、それぞれ独立に、−(C1〜C3アルキレン)−、−(C2〜C5アルケニレン)−、または−(C2〜C5アルキニレン)−であり、
各mは、それぞれ独立に0または1であり、
ただし、X=Nなら、R2、R3、R4およびR5は、すべてがHにはならない。 - R7およびR8が両方ともメチルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- XがNである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R1がピリジンまたはピペラジンである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R1が5員ヘテロシクリルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R1が、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、またはイミダゾールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R2またはR4がメチルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R6が−(Rd)m−(3〜15員ヘテロシクリル)である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R6が−(Rd)mテトラヒドロピランである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R6がテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチルである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R2が(S)立体配置の−CH3である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- R6が−(Rd)m−ORaである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できる塩。
- N−(5−((2R,5S)−2,5−ジメチル−1−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)ピペラジン−4−カルボニル)−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)ピコリンアミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−エチルイソキサゾール−3−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2,4−ジメチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−メチル−1,3−チアゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチル−1,3−オキサゾール−5−カルボキサミド、
1−シクロブチル−N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−2−エチル−1,3−オキサゾール−4−カルボキサミド、
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−モルホリン−4−イルピリジン−2−カルボキサミド、および
N−(5−{[(2S,5R)−2,5−ジメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]カルボニル}−6,6−ジメチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できる塩。 - 有効量の請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
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