CN105377852B

CN105377852B - 自身免疫疾病的治疗

Info

Publication number: CN105377852B
Application number: CN201580001255.2A
Authority: CN
Inventors: 麦克·尼兹曼; 张凯
Original assignee: Mingsight Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Mingsight Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2014-05-23
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2018-08-28
Anticipated expiration: 2035-05-22
Also published as: TW201641107A; EP3145931A4; KR102451223B1; AU2015263884A1; JP2020125309A; CA2949966C; JP2017516853A; EP3145931A1; AU2015263884B2; KR20170029427A; US20180098988A1; ES2872338T3; EP3145931B1; US9814716B2; TWI655946B; WO2015179847A1; US9980965B2; US20170196865A1; CA2949966A1; CN105377852A

Abstract

本文提供治疗自身免疫疾病，包括狼疮、葡萄膜炎和脑炎的组合物和方法。用于治疗自身免疫疾病的所述组合物含有吡咯并吡唑PKC抑制剂。

Description

自身免疫疾病的治疗

交叉参考

本申请要求2014年5月23日提交的美国临时申请号62/002,724作为优先权，该申请的全部内容以引用方式纳入本文。

背景

医学领域需要治疗狼疮和其它自身免疫介导的疾病的化合物和方法。

发明内容

本文提供了用于治疗自身免疫疾病的组合物和方法，所述疾病包括狼疮、葡萄膜炎和脑炎。用于治疗自身免疫疾病的所述组合物含有吡咯并吡唑PKC抑制剂。

一个实施方案提供了一种在有需要的对象中治疗红斑狼疮的方法，该方法包括给予该对象含有具有式5-{〔(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基〕羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供了一种在有需要的对象中治疗葡萄膜炎的方法，该方法包括给予该对象含有具有式5-{〔(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基〕羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供了一种在有需要的对象中治疗脑炎的方法，该方法包括给予该对象含有具有式5-{〔(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基〕羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

附图说明

图1阐述了化合物A在降低MRL/lpr狼疮模型中的尿评分中的效果；

图2阐述了化合物A在减少MRL/lpr狼疮模型中的淋巴结病中的疗效；

图3阐述了化合物A在减少MRL/lpr狼疮模型中的脾肿大中的疗效；

图4阐述了化合物A在治疗脾脏重量增加中的效果；

图5阐述了化合物A在脑炎大鼠模型中的疗效；

图6阐述了大鼠葡萄膜炎模型给予化合物A后的临床评分；和

图7阐述了化合物A在大鼠葡萄膜炎模型中的组织学评分。

引用参考

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都依其在本文中所述的特定目的以引用的方式纳入本文。

发明详述

确定的术语

除非另有说明，否则本文所用所有技术和科学术语的含义与本文所要求保护的主题所属技术领域中的技术人员所通常理解的含义一致。应理解，前述一般性描述和下文详细描述仅仅是示例性和解释性的，并非限制所请求保护的任何主题。本申请中，除非另有说明，单数的使用包括复数。应注意的是，如本说明书和所附权利要求书所使用的，除非文中已清楚指明，否则单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数对象。本申请中，除非另有说明，“或”的使用指“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式如“包含”、“含有”的使用不受限制。

本文中，范围和含量可以表示为“约”某个特定的值或范围。约也包括确切的量。因此，“约5μg”表示“约5μg”和“5μg”。通常，术语“约”包括预期为实验误差范围内的量。

本文中，术语“含有”和“包含”以其开放式，而非封闭式的方式使用。本文中，术语“C₁-C₈”或“C₂-C₈”等分别指具有1-8或2-8个碳原子的部分。

本文中，除非另有说明，否则术语“烷基”包括具有直链或支链部分的饱和单价烃基团。示例性的烷基具有1-8个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子。

本文中，除非另有说明，否则术语“烯基”包括具有至少一个碳碳双键的烷基部分，其中，烷基如前文所定义，且包括所述烯基部分的E和Z异构体。

本文中，除非另有说明，否则术语“炔基”包括具有至少一个碳碳三键的烷基部分，其中，烷基如前文所定义。

本文中，除非另有说明，否则术语“烷氧基”包括O-烷基，其中，烷基如前文所定义。

本文中，除非另有说明，否则术语“羟基”包括-OH。

本文中，除非另有说明，否则术语“氨基”意指包括-NH₂基团，以及N原子上的任意取代基。

本文中，除非另有说明，否则术语“卤素”和“卤代”指氯、氟、溴或碘。

本文中，除非另有说明，否则术语“三氟甲基”意指-CF₃。

本文中，除非另有说明，否则术语“全氟烷基”意指连接于碳的所有氢被氟取代的烷基，例如CF₃、CF₂CF₃、C(CF₂)(CF₂)等。

本文中，除非另有说明，否则术语“三氟甲氧基”意指-OCF₃。

本文中，除非另有说明，否则术语“氰基”意指-CN。

本文中，除非另有说明，否则术语“CH₂Cl₂”意指二氯甲烷。

本文中，除非另有说明，否则术语“C₃-C₁₂环烷基”或“C₅-C₈环烷基”意指本文所述的非芳香族、饱和或部分饱和、单环或稠合、螺环或未稠合双环或三环烃，分别含有3-12个碳原子或5-8个环碳原子。环烷基的例子包括具有3-10个碳原子的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。环烷基的示例性例子选自但不限于以下基团：

本文中，除非另有说明，否则术语“芳基”包括衍生自芳香烃的除去了一个氢的有机基团，如苯基或萘基。

本文中，除非另有说明，否则术语“(3-15)元杂环基”、“(3-7)元杂环基”、“(6-10)元杂环基”或“(4-10)元杂环基”包括含有1到4个各选自O、S和N的杂原子的芳香族或非芳香族杂环基，其中，各杂环基的环分别具有3-15、3-7、6-10或4-10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。非芳香族杂环基包括仅具有3个环原子的基团，而芳香族杂环基的环必须至少具有5个原子。杂环基包括苯并稠合环系统。3元杂环基的例子是氮丙啶，4元杂环基的例子是氮杂环丁烷基(衍生自氮杂环丁烷)，5元杂环基的例子是噻唑基，7元杂环基的例子是氮杂基(azepinyl)，10元杂环基的例子是喹啉基。非芳香族杂环基的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基(thioxanyl)、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基(diazepinyl)、硫氮杂基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基(dithianyl)、二硫杂环戊烷基(dithiolanyl)、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环包括单环和多环芳香环结构，“(5-12)元杂芳基”指环系统具有5-12个原子的杂环的杂芳基。“(5-12)元杂芳基”的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基(purinyl)、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘并吡啶基和呋喃并吡啶基。衍生自上文所列基团的前述基团可通过可行的C或N进行连接。例如，衍生自吡咯的基团可以使吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，衍生自咪唑的基团可以是咪唑-1-基(N-连接)或咪唑-3-基(C-连接)。上述杂环基的任意环碳，硫或氮原子可任选地被氧代(oxo)取代，取代数量为每环一或两个。两个环碳原子被氧部分取代的杂环基的例子是1,1-二氧-硫代吗啉基。4-10元杂环基的其它阐述性例子衍生自以下结构，但不限于以下结构：

除非另有说明，本文所用术语“(12-15)元杂环基”包括呈部分稠合或螺环构型、并含有至少一个N和任选的额外1-5个选自O、S和N的杂原子的芳香族和非芳香族杂环基，其中，该杂环基在其体系中各自具有12-15个原子，条件是该基团的任何环不含有两个相邻的O或S原子。杂环基包括三环稠合环和螺环系统。13元三环杂环基的例子是3,4-二氢吡嗪[1,2-a]苯并咪唑，15元螺环杂环基的例子是3,4-二氢-1’H-螺色烯(spirochromene)。

除非另有说明，术语“氧代(oxo)”指＝O。

“溶剂化物”意指指定化合物的药学上可接受的保留了该化合物的生物学效果的溶剂化物形式。溶剂化物的例子包括本发明化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲亚砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的组合。

除非另有说明，本文所述措辞“药学上可接受的盐”包括式(A)或(B)化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。碱性的式(A)或(B)化合物能与各种无机酸和有机酸形成各种盐。可用于制备式(A)或(B)所示的碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐的酸，所述无毒的酸加成盐为含有药理学上可接受的阴离子的盐，如醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edislyate)、依托酸盐、乙磺酸盐、乙基琥珀酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、哈胺(Hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化合物(triethiodode)和戊酸盐。

除非另有说明，本文所用“治疗”指反转、减轻、抑制此术语所修饰的疾病或病症的进程或一种或多种症状，或预防此术语所修饰的疾病或病症或其一种或多种症状。除非另有说明，本文作为名词使用的术语“治疗”指前述所述的“治疗”的行为。

本文所用术语“治疗有效量”指药物或药学试剂的量将引起组织、系统、动物或人产生研究者、兽医、医生等希望获得的生物学或医学应答。

术语“取代的”指指定的基团或部分携带有一个或多个取代基。术语“未取代的”指指定的基团不携带取代基。术语“任选取代的”指指定基团未被取代，或被一个或多个取代基取代。

根据本发明，在本文的一些结构式中，碳原子和它们所结合的氢原子未被字面描述，如表示甲基，表示乙基，表示环戊基等。此外，具有不直接连接于环原子的键的任何环状基团(芳基、杂环基或环烷基)，如指连接位点可以是该环状基团的任意可行的环原子。

式(A)或(B)的某些化合物可具有不对称的中心，因此会存在不同的光学异构体形式。式(A)或(B)化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物都在本发明的范围之内。对于式(A)或(B)化合物，本发明包括其外消旋物、一种或多种光学异构体、一种或多种非对映体或其混合物的用途。式(A)或(B)化合物还可存在互变异构体。本发明涉及所有这类互变异构体及其混合物的使用。

本发明化合物所含的某些官能团可被生物电子等排基团取代，所述生物电子等排基团为与母体基团具有类似空间或电子要求、但具有不同或改进的物理化学或其它性质的基团。合适的例子是本领域已知的那些基团，包括但不限于Patini等(Chem.Rev，1996，96，3147-3176)以及本文所引用的文献中所描述的那些基团。

本发明还包括同位素标记的化合物，这些化合物与式(A)或(B)所述的那些化合物相同，但其中的一个或多个原子被其原子量或质量数不同于自然界常见的原子量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。含前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物也包括在本发明的范围之内。本发明某些同位素标记的化合物，如掺入了放射性同位素如³H和¹⁴C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布检测。同位素氚(即³H)以及碳-14(即¹⁴C)由于其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用较重同位素如氘(即²H)取代可产生某些源自更高的代谢稳定性(如增加的体内半衰期或减少的剂量需求)的治疗优点，因此，在某些情况下可能是优选的。本发明同位素标记的式(A)或(B)化合物通常可采用下文所示的流程和/或实施例中公开的方法通过用易于获得的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂制备。

除非另有说明，本文所用的术语“mmol”指毫摩尔。除非另有说明，本文所用术语“equiv”指当量。除非另有说明，本文所述术语“mL”指毫升。除非另有说明，本文所述术语“U”指单位。除非另有说明，本文所述术语“mm”指毫米。除非另有说明，本文所述术语“g”指克。除非另有说明，本文所述术语“kg”指千克。除非另有说明，本文所述术语“h”指小时。除非另有说明，本文所述术语“min”指分钟。除非另有说明，本文所述术语“μL”指微升。除非另有说明，本文所述术语“μM”指微摩尔。除非另有说明，本文所述术语“μm”指微米。除非另有说明，本文所述术语“M”指摩尔。除非另有说明，本文所述术语“N”指正相的。除非另有说明，本文所述术语“nm”指纳米。除非另有说明，本文所述术语“nM”指纳摩尔。除非另有说明，本文所述术语“amu”指原子质量单位。除非另有说明，本文所述术语“℃”指摄氏度。除非另有说明，本文所述术语“m/z”指质/荷比。除非另有说明，本文所述术语“wt/wt”指重量/重量。除非另有说明，本文所述术语“v/v”指体积/体积。除非另有说明，本文所述术语“mL/min”指微升/分钟。除非另有说明，本文所述术语“UV”指紫外线。除非另有说明，本文所述术语“APCI-MS”指大气压化学电离质谱法。除非另有说明，本文所述术语“HPLC”指高效液相色谱法。除非另有说明，该色谱法在约20℃的温度下进行。除非另有说明，本文所述术语“LC”指液相色谱法。除非另有说明，本文所述术语“LCMS”指液相色谱质谱法。除非另有说明，本文所述术语“TLC”指液相色谱薄层层析法。除非另有说明，本文所述术语“SFC”指超临界流体色谱法。除非另有说明，本文所述术语“sat”指饱和的。除非另有说明，本文所述术语“aq”指水性。除非另有说明，本文所述术语“ELSD”指蒸发光散射检测法。除非另有说明，本文所述术语“MS”指质谱法。除非另有说明，本文所述术语“HRMS(ESI)”指高分辨质谱法(电喷射离子化)。除非另有说明，本文所述术语“Anal.”指分析的。除非另有说明，本文所述术语“Calcd”指计算的。除非另有说明，本文所述术语“N/A”指未测。除非另有说明，本文所述术语“RT”指室温。除非另有说明，本文所述术语“Mth.”指方法。除非另有说明，本文所述术语指从位于美国加利福尼亚州洛杉矶的世界矿物公司(WorldMinerals)购得的一种白色固体硅藻土过滤剂。除非另有说明，本文所述术语“Eg.”指例如。

使用诸如-(CR³R⁴)_t或-(CR¹⁰R¹¹)_v的术语，t或v的重复大于1时，R³、R⁴、R¹⁰和R¹¹可发生变化。例如，当t或v为2时，术语-(CR³R⁴)_v或-(CR¹⁰R¹¹)_t可以是-CH₂CH₂-或-CH(CH₃)C(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)-，或可以是落入R³、R⁴、R¹⁰和R¹¹定义的范围内的任何类似的基团。

除非另有说明，用于本文的术语“K_i”指酶抑制常数的值。除非另有说明，用于本文的术语“K_iapp”指表观K_i值。除非另有说明，用于本文的术语“IC₅₀”指抑制至少50％的酶所需的浓度。

结合下文详述，本发明的其它方面、优点和特征将显而易见。

蛋白激酶C

已知为蛋白激酶C(PKC)的激酶超家族是在许多细胞信号通路中活跃并起到调节剂作用的重要的激酶(Newton,2001,Chem.Rev.101,2353–2364)。PKC的特定同工型已参与到对高血糖症的应答(如，PKCβ：Das Evcimen和King，2007，Pharmacol Res，55(6)：第498-510页)以及T和B细胞生存和功能中(如，PKCθ：Sun,Z.，2012，Front Immunol 3，225；PKCβ：Leitges,M.等，1996，Science 273，788-791；PKCα：Gruber,T.等，2009，Mol Immunol 46，2071-2079)。

已显示T淋巴细胞和B淋巴细胞(T细胞和B细胞)两者通常同时对自身免疫疾病产生影响(Wahren-Herlenius和T.，2013，Lancet.382:819-31)。最近的科学报道已揭示，PKC的特定同工型对T细胞和B细胞的正常功能以及它们在自身免疫疾病中的作用至关重要。

表现出对淋巴功能最重要的是三种同工型，PKCθ、PKCα和PKCβ。PKCθ对T细胞功能最关键(Sun,2012,Front Immunol 3,225)。具体而言，PKCθ处于T细胞受体复合物的下游，在T细胞存活、功能和自身免疫刺激中起关键作用。已使用自身免疫疾病的小鼠模型阐述PKCθ在T细胞依赖性自身免疫性中的功能(Marsland,B.J.和Kopf,M.，2008，TrendsImmunol，29(4)179-85)。PKCα在T细胞活化中起到非冗余的作用(Gruber,T.等，2009，MolImmunol 46，2071-2079；Pfeifhofer,C.等，2006，J Immunol 176，6004-6011；von Essen,M.等，2006，J Immunol 176，7502-75)。而PKCβ在B细胞存活、功能和自身免疫性中观察到的功能失常起关键作用(Leitges,M.等，1996，Science 273，788-791；Saijo,K.等，2002，JExp Med 195，1647-1652；Su,T.T.等，2002，Nat Immuno l3，780-786)。最后，已显示在小鼠中抑制PKCδ看起来能诱导B细胞中的自身免疫疾病。PKCδ敲除小鼠(PKCδ^-/-)具有增加的抗体产生(包括自身抗体)，且实际上显示出自身免疫表型(Mecklenbrauker,I.等，2002，Nature 416，860-865；Miyamoto,A.等，2002，Nature416，865-869)。

吡咯并吡唑PKC抑制剂

本文所用的吡咯并吡唑PKC抑制剂已在WO2008/096260和WO2008/125945以及相关的专利和专利申请(如US8,183,255、US8,877,761、US专利申请14/506,470、US8,114,871和US8,999,981)中描述，本文将所有这些文献的全部内容以引用的方式纳入本文。如本文所用，术语化合物A(或cmpdA)指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，该化合物在WO2008/096260中公开，并具有以下结构式：

自身免疫疾病

狼疮

狼疮是慢性炎性疾病，当免疫系统攻击宿主组织和器官时发生。狼疮引起的炎症可影响到许多不同的身体系统，包括关节、皮肤、肾、血细胞、脑、心脏和肺。狼疮难以被诊断，因为它的病征(sign)及症状(symptom)常与其它疾病类似。最重要的区分狼疮的病征是面部的皮疹，该皮疹像蝴蝶的翅膀，在两侧脸颊上伸展，且在许多狼疮患者中出现(但不是全部狼疮均如此)。一些个体在出生时就有发生狼疮的趋势，狼疮可能因感染、某些药物或甚至光照而发生。目前的治疗可帮助控制症状。大多数狼疮患者具有轻度疾病，特征为时常发作(称为“复发”)，在发作期间，病征和症状增加，然后减少甚至完全消失一段时间。狼疮的病征和症状依赖于该疾病所影响的身体系统。最常见的病征和症状包括疲劳和发热、关节疼痛、僵硬和肿胀、脸上出现覆盖面颊和鼻梁的蝴蝶形皮疹、暴露于阳光时显现或恶化的皮肤病灶、受冷时或压迫时手指和脚趾变白或变蓝(雷诺氏现象)、呼吸困难、胸痛、眼干、头痛、昏聩和失忆。

原发狼疮疑似由遗传和环境因素的组合导致。当具有遗传的易患狼疮的体质的个体与可能引发狼疮的环境因素接触时，他们会发生该疾病。一些潜在的引发因素包括：光照，因为暴露于太阳会在易感个体中引起狼疮皮肤病灶或启动内部应答；以及反复感染，因为感染可引起狼疮或导致复发。某些类型的抗癫痫药物、血压药物和抗生素也可能会引发狼疮。具有药物诱导的狼疮的个体在停止服用该药物后通常看到其症状消失。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种严重的疾病，其中自体应答性T细胞和B细胞对该疾病的病理生理学起关键作用(Wahren-Herlenius和2013,Lancet.382:819-31；Murphy等，2013,Lancet.31；382:809-)；PKCβ基因的敲除可预防小鼠SLE的发生(Oleksyn D等，2013，Arthritis Rheum 65:1022-31)。该研究支持了用于自身免疫疾病的PKCα、β和θ的选择性抑制剂的开发。

葡萄膜炎

葡萄膜炎是一个用于描述一组产生肿胀并破坏眼组织的炎性疾病的通用术语。之所以使用术语“葡萄膜炎”，是因为这些疾病通常影响到眼睛中称为葡萄膜的部分。然而葡萄膜炎并不限于葡萄膜。这些疾病也影响到晶体、视网膜、视神经和玻璃体，导致视力降低或失明。葡萄膜炎的常见症状包括视力下降、疼痛、光敏感和漂浮物增加。

葡萄膜是眼睛中的中间层，含有大量的眼睛血管。这是炎症细胞进入眼睛的一个途径。位于巩膜(眼睛的白色外层)和眼睛的内层(即视网膜)之间的葡萄膜由虹膜、睫状体和脉络膜组成。葡萄膜炎主要通过引起与晶体、视网膜、视神经和玻璃体相关的问题而破坏视力。以其发生在眼的部位为准进行划分，葡萄膜炎的具体类型包括前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎。

葡萄膜炎主要由眼内的炎性反应导致。引起葡萄膜炎的示例性的炎症反应包括来自身体自身免疫系统的攻击、眼内或身体其它部分发生的感染或肿瘤、眼睛受到挫伤、以及可能会渗入眼睛的毒素。

葡萄膜炎的诊断可包括全面的检查以及记录患者完整的医疗史。可进行实验室检测，以排除感染或自身免疫疾病。通常对患有中间葡萄膜炎亚组(称为“扁平部睫状体炎”(parsplanitis))的患者进行中枢神经系统评估，以确定他们是否患有通常与扁平部睫状体炎相关的多发性硬化。所采用的示例性的眼部检查包括检查患者视力是否下降的视力表或视力检查，眼底镜检查(通过滴眼药水扩张瞳孔后，使用称为检眼镜的仪器使光通过，以非侵入性的方式检查眼的后部以及内部)，眼压测量，以及非侵入性地检查眼的大部分的裂隙灯检查。

葡萄膜炎的治疗主要是尝试消除炎症、减轻疼痛、预防进一步的组织损伤、以及使下降的视力恢复。治疗取决于患者表现出的葡萄膜炎类型。一些治疗，例如使用皮质类固醇眼药水和在眼周围或内部注射，可排他性地靶向眼睛，而在疾病出现在两眼、尤其是两眼的后部时，可采用其它治疗，如口服免疫抑制剂。

常开的药方是类固醇类抗炎药，作为眼药水或咀嚼的药丸给予，或者注射到眼睛周围或内部，静脉输液，或经由外科手术植入眼内的胶囊释放到眼睛中。为了避免由长期使用类固醇而产生的不希望的副作用，在患者出现需要口服中等或高剂量的类固醇超过3个月的情况时，通常开始给予其它药剂。

常用的其它免疫抑制剂包括这类药物，如氨甲蝶呤、麦考酚酯、咪唑硫嘌呤和环孢霉素。在某些情况下，使用生物反应修饰剂(BRM)或生物制剂，如阿达木单抗、英夫利昔单抗、达克珠单抗(daclizumab)、阿巴西普和利妥昔单抗。这些药物靶向免疫系统的特定部分。这些药物中的一些可能会增加患癌风险。

治疗也依赖于患者所患的葡萄膜炎的特定类型。例如，治疗前葡萄膜炎时，给予能扩大瞳孔以防虹膜和睫状体肌肉痉挛的眼药水，或给予含类固醇的眼药水，如强的松，以减少炎症。中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎以及扁平-葡萄膜炎则常通过在眼睛周围注射、口服给药、或某些情况下通过外科手术将随时间而释放的胶囊植入眼内的方式进行治疗。

脑炎

免疫系统的主要作用是识别并抗击感染。但由于功能紊乱，免疫系统的某些组件可能反而与自身蛋白反应，引起自身免疫疾病。当这种反应针对的是大脑中的蛋白时，该疾病称为自身免疫性脑炎(AE)，且是一种严重的医学疾病，其中免疫系统攻击大脑，损伤机能。自身免疫性脑炎逐渐被认为是一种重要的、潜在可逆的、非感染导致的脑炎综合症。已描述了各种自身免疫性脑炎，包括抗LGI1脑炎(先前称为抗电压门控钾通道(“抗VGKC”)抗体脑炎)和抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(抗NMDAR)脑炎。

NMDA受体抗体脑炎是引起精神病特征、昏聩、失忆和癫痫，伴随着运动障碍、丧失意识和血压、心率和体温变化的自身免疫疾病。该疾病可对各种抑制免疫系统的治疗以及潜在肿瘤(如果患者患有的话)的移除具有良好的应答，但改善通常缓慢。患NMDA受体抗体相关的脑炎的患者中看到的症状和病征是可区分的，这促使许多临床医生要求进行DMDA受体抗体检测以诊断该病症。该疾病主要影响到年轻人，大约30％的病患在18岁以下。患病的女性多于男性。一旦一个患者被诊断患有NMDA受体抗体脑炎，通常会寻找是否有潜在癌症。虽然非常少的男性被检测到肿瘤，最近的报告提示，20％到57％的女性具有潜在癌症。女性中最常见的癌症是卵巢畸胎瘤。这是一种非癌肿瘤，但认为这种肿瘤刺激产生NMDA受体抗体。

治疗由免疫治疗和肿瘤(如果存在)移除组成。免疫治疗使用药物抑制免疫系统。这些药物包括类固醇类、免疫球蛋白类和血浆转化治疗。此外，一些患者用抑制免疫系统的其它药物进行治疗，如环磷酰胺和利妥昔单抗。

当抗体靶向大脑中的电压门控钾通道复合物时，它们引起电压门控钾通道复合物抗体相关的边缘系脑炎(VGKC-LE)。男性受抗LG1抗体脑炎的影响大约是女性的两倍。初始时，家庭成员通常注意到他们的亲戚开始忘事，昏昏欲睡和孤僻。患者也会出现情绪疾病，例如抑郁，或稀奇古怪的想法和行为。此外，常发生癫痫。当患者迟钝几秒时，可表现为短暂的“失神”，也称为“颞叶癫痫”，或表现为使观察者非常困扰的全面的手脚抽搐，也通常称为全身性发作。最后，患者可发生脸部和手臂的短暂的抽搐，也称为面臂发作。该最后的症状是重要的特征，且高度指示VGKC抗体。

最近已发现，VGKC抗体实际上不靶向钾通道。他们靶向称为LGI1的蛋白，CASPR2次之，这些蛋白与大脑中的钾通道紧密相关。因此，现在各种报告、诊断测试和医生使用术语VGKC、VGKC-复合物、LGT1和/或CASPR2抗体。实践中，这些抗体之间的区别通常很小，但这是目前在积极研究的领域，有可能改变我们将来诊断该疾病的方法。

可通过使用免疫抑制方法抑制引起炎症的免疫反应来治疗VGKE-LE，但是，未证明单组药物治疗优于其它药物治疗，仍在进行寻找新的或最佳的治疗的研究。然而，大多数临床医生选择使用类固醇类的口服或静脉剂量进行免疫抑制，静脉给予免疫球蛋白和/或进行血浆转化治疗。

自身免疫性脑炎还可由感染引起，在这种情况中使用术语“感染后脑炎”。急性播散性脑炎(ADEM)是一种感染后脑炎。该疾病通常发生在伴随着轻度病毒感染的激发，如引起孩童时期皮疹的病毒感染或免疫接种。通常，感染发生到脑炎发生之间有数天到2-3周的延迟。所有已知的脑炎病例中ADEM约占10％。ADEM通常影响儿童，在儿童皮疹、疹(exanthema)、其它病毒感染或接种免疫后出现。通常，在症状出现前有数天到2-3周的潜伏期。该病难以被理解，曾用大量的术语描述，包括病毒后、感染后或类感染。该病开始时通常有一些非特异性症状，例如发热、头痛、颈强直、呕吐和厌食。紧接着是意识上的消沉，此时患者变得昏聩，有时昏迷。可检测到的神经学特征包括视力减退、手脚苯拙、单侧瘫痪和癫痫。这些症状的持续时间会发生变化。一些病例持续数周到一个月，而另一些致命的病例则在数天内有快速发展的过程。

通常都认为病原体无法从ADEM患者的大脑中分离出来。该疾病与先前的感染和免疫之间的关联表明该疾病是一免疫学过程。涉及抗脑抗体的测量以及对特异性脑抗体的分子免疫应答的测量的详细的实验室研究提示这些患者已产生了抗他们自身脑组成的变态反应，而这是“自身免疫”应答。

治疗的理想形式是免疫调节，该免疫调节应在进行诊断时就确定，这样当早些进行时会产生更多的益处。但是，诊断可能很难很快就实施。通常，高剂量的类固醇可导致症状快速消退，并具有优异预后。

治疗方法

狼疮

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗狼疮的方法，所述方法包括给予该对象含有选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N²,N²-二甲基嘧啶-2,4-二胺、

N²-环丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N²-甲基嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N²-异丙基嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²,N²-二甲基嘧啶-2,4-二胺、

5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺、

N²-乙基-5-氟-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺、

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺、

4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-甲腈、

N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(5-氟-2-异丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇、

5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺、和

2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]氨基}-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇。

另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述狼疮是红斑狼疮。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗红斑狼疮的方法，所述方法包括给与所述对象含有具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗狼疮的方法，所述方法包括给与所述对象含有选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的组合物:

N²-(环丙基甲基)-N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N²-异丁基嘧啶-2,4-二胺；

5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羟基-丙基)-2,5-二甲基-哌嗪-1-基]-甲酮；

N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；

N²-乙基-5-氟-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；

N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；

N-(5-氟-2-吗啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N²-乙基-5-氟-N⁴-{5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；

N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；

2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4基-氨基)-6,6-二甲基-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；

5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3S)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-异丙基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇；

2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基哌嗪-2-基)乙醇；

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；

N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或

另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N²-乙基-5-氟-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗狼疮的方法，其中所述化合物是N²-(环丙基甲基)-N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。

一个实施方案提供在有需要的对象中治疗狼疮的方法，所述方法包括给予所述对象含有选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；

N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；

3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶酰胺；

N-(5-((3S,8aS)-3-(环己基甲基)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；

4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲酰胺；

N-(5-((2R,5S)-2-(2-羟基乙基)-5-甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲酰胺；

N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶酰胺；

N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((+/-)-反式-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-(1-(3-羟基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((3S,8aS)-3-异丙基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基哌嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((2R,5S)-1-(环丙基甲基)-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)异喹啉-3-甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲酰胺；

3-环丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲酰胺；

3-叔-丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

3-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；

5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；

2-环丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲酰胺；

5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；

2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙酰胺；

5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺；和5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺。

一个实施方案提供一种在有需要的患者中治疗狼疮的方法，所述方法包括给予所述对象含具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中：

X是C或N；

R¹选自芳基或其中环A是含Z的5-6元杂环基，Z是与连接的位点相邻的杂原子O、S或N，且其中R¹任选地进一步被0-3个R⁹基团取代，其中，R⁹基团中的两个可任选地环化形成芳基或与其所连接的芳基或杂芳基稠合的含N或S的5-6元杂环基；

R²是H或任选地进一步被0-3个R⁹基团取代的C₁-C₆烷基；

当X是N时，R³可以连接到该环的任意碳原子，并选自H、C₁-C₆烷基、卤素或全氟烷基；

当X是C时，R³是氟，并与X连接；

R⁴和R⁵各自独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b，或R⁴和R⁵可一起环化形成3-5元螺-环烷基；其中，任意所述C₃-C₁₂环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地、任选地进一步被0-3个R⁹取代基取代；

R⁶选自R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；或R⁶可与R⁴一起环化形成与它们所连接的哌嗪或哌啶稠合的4-7元杂环基，且其中任意所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可独立地进一步被0-3个R⁹基团取代；

各R⁷和R⁸独立是C₁-C₂烷基，或R⁷和R⁸一起环化形成环丙基或环丁基；

各R⁹独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自卤化物、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基氨基、CN或氧代的取代基取代；

R^a、R^b和R^c各自独立选自：H、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-芳基、或-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-8元杂环基)，且R^a、R^b和R^c各自独立地、任选地进一步被0-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基的取代基取代；或者，当与相同的氮相连时，R^a和R^b可任选地形成-(3-8元杂环基)，所述3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基的取代基取代；

R^d和R^e各自独立为-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₂-C₅亚烯基)-、或-(C₂-C₅亚炔基)-；

各m独立为0或1；和

条件是，如果X＝N，则R²、R³、R⁴和R⁵不全是H。

另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R⁷和R⁸都是甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中X是N。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R¹是吡啶或哌嗪。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R¹是5-元杂环基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R¹选自：噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R²或R⁴是甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R⁶是-(R^d)_m-(3-15元杂环基)。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R⁶是-(R^d)_m四氢吡喃。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R⁶是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R²是(S)构型的–CH₃。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中R⁶是-(R^d)_m-OR^a。

一个实施方案提供一种在有需要的患者中治疗狼疮的方法，所述方法包括给予所述对象含选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基异噁唑-3-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲酰胺；

1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-异丙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲酰胺；

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-吗啉-4-基吡啶-2-甲酰胺；和

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺。

一个实施方案提供一种在有需要的患者中治疗狼疮的方法，所述方法包括给予所述对象含具有式(A)结构的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中：

X是C-R¹¹或N，其中R¹¹是H、卤素、OH、C₁-C₃烷基、CF₃或CN；

A和B独立为C或N；

R¹、R²和R³各自独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、^-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂N R^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，R²和R³可一起任选地环化形成与它们所连接的6元含N杂芳基稠合的饱和或未饱和的3-7元杂环基；且其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁴和R⁵各自独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R ^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂N R^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁶和R⁷各自独立为：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂N R^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中R⁶和R⁷可一起任选地环化形成C₃-C₇环烷基，且其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁸是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、^-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自–F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氧代的基团取代；

R⁹和R¹⁰各自独立为C₁-C₂烷基，或可一起环化形成环丙基或环丁基；

R¹²各自独立为H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基各自独立地、任选地进一步被1-3个选自–F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氧代的基团取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自：H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基,-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基),-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基,-(R^d)_m-苯基或-(R^d)_m-(3-7元杂环基)，且R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被1-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基；或者，当与相同的氮相连时，R^a和R^b可一起任选地形成3-7元杂环基，该杂环基可任选地进一步被0-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基的取代基取代；

各R^d和R^e独立为-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₂-C₅亚烯基)-或-(C₂-C₅亚炔基)-；和

各m独立为0或1；

条件是，当X是N时，R⁶和R⁷不同时为H；当X是C-R¹¹时，R⁶和R⁷都是H；

或其药学上可接受的盐。

另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁹和R¹⁰都是甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，X是N，R⁶和R⁷各自独立是H或C₁-C₆烷基，但不同时是H。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，A是N，B是C。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，A是C，B是N。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁶和R⁷都是甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁶是H，R⁷是甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁴是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，所述R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代。

另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁴是甲基。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R¹是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、^-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b；其中所述-R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代。

另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R¹是-(R^d)_m-OR^a、C₁-C₈烷基或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁸是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-OR^a或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(A)的化合物，各R^d和R^e独立为–(C₁-C₃亚烷基)。

一个实施方案提供一种在有需要的患者中治疗狼疮的方法，所述方法包括给予所述对象含具有式(B)化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中：

A和B独立为C或N；

R¹是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂N R^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R²和R³各自独立选自H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，R²和R³可一起任选地环化形成与它们所连接的6元含N杂芳基稠合的饱和或未饱和3-7元杂环基；其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁴和R⁵各自独立选自H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁸是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自–F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C6烷氧基或氧代的取代基取代；

R⁹和R¹⁰各自独立是C₁-C₂烷基或可一起环化形成环丙基或环丁基；

各R¹²独立是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自–F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C6烷氧基或氧代的取代基取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-苯基、或-(R^d)_m-(3-7元杂环基)、和各R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被1-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基；或者，当与相同的N连接时，R^a和R^b可一起任选地形成3-7元杂环基,该杂环基可任选地被0-3个选自下组的取代基取代：卤化物,羟基,-CN,C₁-C₆烷基,C₁-C₆全氟烷基,C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；

各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-,-(C₂-C₅亚烯基)-,或-(C₂-C₅亚炔基)-；

和各m独立是0或1；

或其药学上可接受的盐。

一个实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(B)化合物，A是N，B是C。一个实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(B)化合物，R⁹和R¹⁰都是甲基。一个实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(B)化合物，R⁴是-(R^d)_m-OR^a,C₁-C₈烷基,C₂-C₈烯基或C₂-C₈炔基。一个实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(B)化合物，R⁴是甲基。一个实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(B)化合物，R¹是–(R^d)_m-OR^a,C₁-C₈烷基,或-(R^d)_m-NR^aR^b。一个实施方案提供一种治疗狼疮的方法，其中，对于式(B)化合物，各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-。

红斑狼疮

本文公开的是一种在有需要的对象中治疗狼疮(红斑狼疮，LE)的方法，所述方法包括给予所述对象具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物。在一些实施方案中，狼疮是多系统自身免疫疾病，其中，身体的免疫系统攻击自身组织和器官，包括心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝脏、肾和神经系统。在一些实施方案中，狼疮被分为系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮和药物诱导的红斑狼疮。在一些实施方案中，皮肤LE进一步被分为肥大型LE、肿胀型LE、盘状LE、亚急性LE、深在性LE、新生儿LE和急性皮肤型LE。

在一个实施方案中，狼疮是系统性红斑狼疮(SLE)。在一些实施方案中，SLE的特征是异常的B细胞行为，如B淋巴细胞活化的阈值降低，凋亡细胞和免疫复合物的异常清除以及针对自身抗原的自身抗体的产生。在一些实施方案中，PKCβ参与到B细胞活化以及B细胞介导的体液应答中。例如，PKC-β^-/-小鼠在受到T细胞依赖性和T细胞非依赖性抗原的攻击后在抗体产生方面存在缺陷(参见Leitges,M.等，“蛋白激酶Cβ缺陷型小鼠中的免疫缺陷性”，Science 273:788-791(1996))。此外，在小鼠模型中，PKCβ的缺陷诱导变态B细胞表型，并优先抑制小鼠中自身活化的浆细胞和自身抗体(见Oleksyn D等，“Sle小鼠中狼疮的发生需要PKCβ”，Arthritis Rheum，65:1022-31(2013))。在一些实施方案中，SLE是复发型或难以控制型SLE。

在一个实施方案中，SLE与多种临床表现相关。在一些实施方案中，所述多种临床表现包括但不限于：颊部疹(蝶形疹)；盘状狼疮；脱发；口、鼻、尿道和阴道溃疡；关节痛；骨关节结核；贫血；抗磷脂抗体综合症；心包炎；心肌炎；心内膜炎；动脉粥样硬化；胸膜炎；胸腔积液；狼疮性肺炎，慢性弥漫性间质性肺病；肺动脉高压，肺动脉栓塞；肺出血；萎缩肺综合征；蛋白尿；尿血；狼疮肾炎；膜性肾小球肾炎；神经精神综合征(头痛、认知功能障碍、心境障碍、脑血管疾病、癫痫、多神经病、焦虑性障碍、精神病、颅内压增高综合征)；急性精神错乱状态；吉兰-巴雷综合征；无菌性脑膜炎；自主神经紊乱；脱髓鞘综合征；单神经病；运动障碍；重症肌无力；脊髓病；颅神经病变；神经丛病；或其任意组合。

在一些实施方案中，本文公开的是一种在有需要的对象中治疗SLE的方法，所述方法包括给予所述对象具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物。

在一些实施方案中，本文公开的是一种在有需要的对象中减缓系统性红斑狼疮(SLE)的进展或减少SLE复发速率的方法，所述方法包括给予所述对象具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物。

葡萄膜炎

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括给予所述对象含选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺,和

另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，所述葡萄膜炎是前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括给予所述对象含具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N²-乙基-5-氟-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一实施方案提供一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，所述化合物是N²-(环丙基甲基)-N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。

一个实施方案提供在有需要的对象中治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括给予所述对象含有具有下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中：

X是C或N；

R¹选自芳基或其中环A是含Z的5-6元杂环基，Z是与连接的位点相邻的杂原子O、S或N，且其中R¹任选地进一步被0-3个R⁹基团取代，其中，R⁹基团中的两个可任选地环化形成芳基或与其所连接的芳基或杂芳基稠合的含N或S的5-6元杂环基环；

R²是H或任选地进一步被0-3个R⁹基团取代的C₁-C₆烷基；

当X是N时，R³可以连接到该环的任意碳原子，并选自H、C₁-C₆烷基、卤化物或全氟烷基；

当X是C时，R³是氟，并与X连接；

R⁴和R⁵各自独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b、或R⁴和R⁵可一起环化形成3-5元螺-环烷基；其中，任意所述C₃-C₁₂环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被0-3个R⁹取代基任选地进一步取代；

R⁶选自R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；或R⁶可与R⁴一起环化形成与它们所连接的哌嗪或哌啶稠合的4-7元杂环基环，且其中任意所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可独立地被0-3个R⁹基团任选地进一步取代；

各R⁹独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自下组的取代基取代：–卤化物、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基氨基、CN或氧代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-芳基、或-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-8元杂环基)，和各R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被0-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基；或者，当与相同的N连接时，R^a和R^b可任选地形成-(3-8元杂环基)，且所述3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；

各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₂-C₅亚烯基)-或-(C₂-C₅亚炔基)-；

各m独立为0或1；和

条件是，如果X＝N，则R²、R³、R⁴和R⁵不全是H。

另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R⁷和R⁸都是甲基。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中X是N。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R¹是吡啶或哌嗪。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R¹是5-元杂环基。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R¹是选自噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R²或R⁴是甲基。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R⁶是–(R^d)_m-(3-15元杂环基)。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R⁶是–(R^d)_m四氢吡喃。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R⁶是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R²是(S)构型的–CH₃。另一实施方案提供治疗葡萄膜炎的方法，其中R⁶是-(R^d)_m-OR^a。

1-环丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括给予所述对象含具有下式(A)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

其中，

A和B独立为C或N；

R¹、R²和R³各自独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂N R^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，R²和R³可一起任选地环化形成与它们所连接的6元含N杂芳基稠合的饱和或未饱和3-7元杂环基；其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁶和R⁷各自独立是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂N R^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，R⁶和R⁷可一起任选地环化形成C₃-C7环烷基，且其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-苯基、或-(R^d)_m-(3-7元杂环基),且各R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被1-3个选自卤化物、羟基、CN、C₁-C6烷基、C₁-C6全氟烷基、C₁-C6烷氧基和C₁-C6烷基氨基的取代基取代；或者，当与相同的N连接时，R^a和R^b可一起任选地形成3-7元杂环基，该杂环基可任选地进一步被0-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C6烷基,C₁-C6全氟烷基,C₁-C6烷氧基或C₁-C6烷基氨基的取代基取代；

各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₂-C₅亚烯基)-、或-(C₂-C₅亚炔基)-；

和各m独立是0或1；

条件是，当X是N时，R⁶和R⁷不同时是H，当X是C-R¹¹时，R⁶和R⁷同时是H；

或其药学上可接受的盐。

另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁹和R¹⁰都是甲基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，X是N、R⁶和R⁷各自独立是H或C₁-C₆烷基、但不都是H。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，A是N、B是C。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法、其中，对于式(A)的化合物，A是C、B是N。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法、其中，对于式(A)的化合物，R⁶和R⁷都是甲基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁶是H、R⁷是甲基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁴是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、^-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b；其中、所述R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁴是甲基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R¹是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、^-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、_-(R^d)_m-NR^aR^b、_-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b；其中、所述-R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基、3-15杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R¹是-(R^d)_m-OR^a、C₁-C₈烷基或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，R⁸是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-OR^a、或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于式(A)的化合物，各R^d和R^e独立是–(C₁-C₃亚烷基)。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗葡萄膜炎的方法，所述方法包括给予所述对象含具有式(B)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中，

A和B独立为C或N；

R¹是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-苯基、或-(R^d)_m-(3-7元杂环基),各R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被1-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基的取代基取代；或者，当与相同的N连接时，R^a和R^b可一起任选地形成3-7元杂环基,该杂环基可任选地进一步被0-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；

和各m独立是0或1、

或其药学上可接受的盐。

另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于所述式(B)化合物，A是N，B是C。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于所述式(B)化合物，R⁹和R¹⁰都是甲基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于所述式(B)化合物，R⁴是-(R^d)_m-OR^a,C₁-C₈烷基,C₂-C₈烯基或C₂-C₈炔基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于所述式(B)化合物，R⁴是甲基。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于所述式(B)化合物，R¹是–(R^d)_m-OR^a,C₁-C₈烷基,或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，其中，对于所述式(B)化合物，各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-。

脑炎

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗脑炎的方法，所述方法包括给予该对象含有选自下组的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N²-乙基嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。

另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述脑炎是自身免疫性脑炎、急性播散性脑炎、急性脱髓鞘性脑炎、NMDA受体相关脑炎、电压门控钾通道复合抗体衍生的脑炎、桥本脑病或拉斯姆森脑炎(Rasmussen encephalitis)。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗脑炎的方法，所述方法包括给予该对象含有具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的组合物。

另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N²-乙基-5-氟-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基哌啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)氨基]-6,6-二甲基-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]四氢-2H-吡喃-4-醇或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其药学上可接受的盐。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，所述化合物是N²-(环丙基甲基)-N⁴-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基哌嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受的盐。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗脑炎的方法，所述方法包括给予该对象含有具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中:

X是C或N；

R²是H或任选地进一步被0-3个R⁹基团取代的C₁-C₆烷基；

当X是N时，R³可以是连接到该环的任意碳原子，并选自H、C₁-C₆烷基、卤化物或全氟烷基；

当X是C时，R³是氟，并与X连接；

R⁴和R⁵各自独立选自H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b,或R⁴和R⁵可一起环化形成3-5元螺-环烷基；其中，任意所述C₃-C₁₂环烷基、芳基、杂环基或杂芳基独立地被0-3个R⁹取代基任选地进一步取代；

R⁶选自R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-芳基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；或R⁶可与R⁴一起环化形成与它们所连接的哌嗪或哌啶稠合的4-7元杂环基，且其中任意所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基可独立地被0-3个R⁹基团任选地进一步取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(C₁-C₃亚烷基)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(C₁-C₃亚烷基)_m-芳基、或-(C₁-C₃亚烷基)_m-(3-8元杂环基)，且R^a、R^b和R^c各自独立地、任选地进一步被0-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基的取代基取代；或者，当与相同的氮相连时，R^a和R^b可任选地形成-(3-8元杂环基)，所述3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基的取代基取代；

各m独立为0或1；和

条件是，如果X＝N，则R²、R³、R⁴和R⁵不全是H。

另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R⁷和R⁸都是甲基。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中X是N。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R¹是吡啶或哌嗪。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R¹是5-元杂环基。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R¹选自：噁唑、异噁唑、噻唑或咪唑。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R²或R⁴是甲基。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R⁶是–(R^d)_m-(3-15元杂环基)。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R⁶是–(R^d)_m四氢呋喃。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R⁶是四氢-2H-吡喃-4-基甲基。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R²是(S)构型的–CH₃。另一个实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中R⁶是-(R^d)_m-OR^a。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗脑炎的方法，所述方法包括给予该对象含有具有式(A)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

式中，

A和B独立为C或N；

R¹、R²和R³各自独立选自：H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，R²和R³可一起任选地环化形成与它们所连接的6元含N杂芳基稠合的饱和或未饱和3-7元杂环基；其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

R⁶和R⁷各自独立是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中，R⁶和R⁷可一起任选地环化形成C₃-C₇环烷基，且其中任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基可独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-苯基、或-(R^d)_m-(3-7元杂环基)，和各R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被1-3个选自下组的取代基取代：卤化物，羟基,-CN,C₁-C₆烷基,C₁-C₆全氟烷基,C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基；或者,当与相同的N连接时，R^a和R^b可一起任选地形成3-7元杂环基,该杂环基可任选地被0-3个选自下组的取代基取代：卤化物,羟基,-CN,C₁-C₆烷基,C₁-C₆全氟烷基,C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；

和各m独立是0或1；

或其药学上可接受的盐。

另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R⁹和R¹⁰都是甲基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，X是N，R⁶和R⁷各自独立是H或C₁-C₆烷基，但不都是H。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，A是N，B是C。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，A是C，B是N。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R⁶和R⁷都是甲基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R⁶是H，R⁷是甲基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R⁴是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b；其中，所述R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²取代。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R⁴是甲基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R¹是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b；其中，所述-R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基、3-15元杂环基独立地、任选地进一步被0-3个R¹²基团取代。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R¹是-(R^d)_m-OR^a,C₁-C₈烷基,或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，R⁸是R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-OR^a、或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(A)化合物，各R^d和R^e独立是–(C₁-C₃亚烷基)。

一个实施方案提供一种在有需要的对象中治疗脑炎的方法，所述方法包括给予该对象含有具有下式(B)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物：

其中，

A和B独立为C或N；

R⁸是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或–(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自–F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氧代的取代基取代；

各R¹²独立是H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m–卤化物、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；且其中，任意所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基独立地、任选地进一步被1-3个选自–F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氧代的取代基取代；

各R^a、R^b和R^c独立选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-苯基、或-(R^d)_m-(3-7元杂环基)，和各R^a、R^b和R^c独立地、任选地进一步被1-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基；当与相同的N连接时，R^a和R^b可一起任选地形成3-7元杂环基,该杂环基可任选地被0-3个选自下组的取代基取代：卤化物、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；

各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₂-C₅亚烯基)-或-(C₂-C₅亚炔基)-；和各m独立是0或1或其药学上可接受的盐。

另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(B)化合物而言，A是N，B是C。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(B)化合物而言，R⁹和R¹⁰都是甲基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(B)化合物而言，R⁴是-(R^d)_m-OR^a、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基或C₂-C₈炔基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(B)化合物而言，R⁴是甲基。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(B)化合物而言，R¹是–(R^d)_m-OR^a、C₁-C₈烷基或-(R^d)_m-NR^aR^b。另一实施方案提供一种治疗脑炎的方法，其中，对于式(B)化合物而言，各R^d和R^e独立是-(C₁-C₃亚烷基)-。

在某些情况下，用于本文所述方法中的吡咯并吡唑化合物以药片或胶囊、油性或水性悬液、锭剂(lozenge)、口含片(troches)、粉末、粒剂、乳液、糖浆或酏剂的形式口服给予。口服使用的组合物可含有一种或多种用于增香、变甜、着色和防腐以产生药学上一流的和可口的制剂的试剂。片剂可含有药学上可接受的赋形剂，用于辅助制备这类片剂。本领域常见的是，这些片剂被药学上可接受的肠溶衣所包涂，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，用于延迟在胃肠道中的崩解和吸收，以提供较长时间内的持续作用。

用于口服的制剂可以为硬明胶胶囊的形式，其中，活性成分与惰性固体稀释剂(如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合。它们也可以是软明胶胶囊的形式，其中，活性成分与水或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性悬液通常含有与适合用于制备水性悬液的赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂可以是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，可以是天然磷脂如卵磷脂、环氧乙烷与长链脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯、或环氧乙烷与脂肪酸己糖醇酐的缩合产物如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。

在某些情况下，用于本文所述方法的吡咯并吡唑化合物为无菌可注射的水性或油性悬液的形式。该悬液可根据已知的方法使用那些合适的前文所述的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。该无菌、可注射的制剂还可在无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中配制成悬液，如1,3-丁二醇中的溶液。这些可接受的载体或溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。为此目的，可使用任何空白的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。

用于本文所述治疗方法的吡咯并吡唑化合物的剂量水平为约0.5mg/kg体重到约100mg/kg体重。优选的剂量范围是约30mg/kg体重到约100mg/kg体重。

实施例

这些实施例仅仅是阐述性的，并不限制本文所述权利要求的范围。

化合物A指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，此化合物已在WO2008/096260中公开，并具有以下化学结构：

表1提供了化合物A抑制PKC的效果总结。这些测定方法已公开(Grant等，2010,EurJ Pharmacol.627:16-25)。化合物A是常规强效的、ATP-竞争性和可逆PKC酶抑制剂，对重组PKCβ的Ki＝5.3nM，对重组PKCα的Ki＝10.4nM。化合物A也是新的同工型PKCθ的强效抑制剂，IC₅₀＝25.6nM。此外，已证明化合物A对常规的同工型PKCγ具有一定效果，IC₅₀＝57.5nM。另外，已证明，化合物A对PKC的常规、新型和非典型的同工型的其它成员具有高度选择性，如其对这些同工型的较低效力所示(表1)。化合物A未明显抑制PKCδ。

表1

实施例1：狼疮MRL/lpr小鼠模型中的测试

在狼疮的MRL/lpr小鼠模型中测试化合物A的药效(Shlomchik MJ等，1994，J ExpMed 180:1295–1306；Cohen PL和Eisenberg R.A.1991，Annu Rev Immunol，9:243-69；Honigberg,L.A.等，2010，Proc Natl Acad Sci USA，107:13075-80)。本研究中使用8-9周龄雌性MRL/MpJ-Tnfrsf6lpr/J小鼠。当小鼠达12周龄时，依据动物体重随机将它们分入治疗组或未治疗对照组。随机分组后开始治疗，治疗持续12周。在研究的第1周以及之后的每一周采用Clinitech Multistick试验片(拜尔)检测来自各动物的尿，以检测蛋白尿。每日观察动物的明显的临床体征、濒死率和死亡率。一旦载体处理组中50％的动物中的病灶变得明显，则每周记录所有动物的淋巴结病(颈、臂和腹股沟的)评分。

化合物A被制成口服悬液。初始剂量以两个剂量水平完成，60mg/kg和90mg/kg，每日两次(BID)，总剂量为120和180mg/kg/天。进行分开的、独立的、药代动力学实验，结果显示，以60mg/kg的剂量给予时小鼠中化合物A的暴露意想不到地低和不足。因此，给予最初4周的剂量后将该最低的剂量翻倍。最后8周的剂量是180和240mg/kg/天。

在用该模型进行的多轮药效测试中化合物A都显示出良好的疗效。两个剂量都显示出尿中蛋白的明显减少(图1)、淋巴结病评分下降(图2)、平均绝对脾脏重量(图3)以及平均淋巴结重量(图4)减少。

来自动物的临床化学数值显示血液尿素氮(BUN)的剂量依赖性下降，提示通过治疗肾损伤减轻。表2的数据表明在该较高剂量获得的BUN下降在统计学上是显著的。在两个治疗组中，21/23(91％)的动物的BUN≤33mg/dL(在小鼠正常的BUN值的范围内)，而对照的未治疗组中仅为2/11(18％)。

表2

总之，在SLE的MRL/lpr小鼠模型中进行的多轮包括尿蛋白、淋巴结病评分、脾脏重量和淋巴结重量的药效测量中化合物A表现出明显的降低作用。

实施例2：在实验性自身免疫性脑炎中的实验

在Lewis大鼠的实验性自身免疫性脑炎(EAE)模型中测试化合物A。对Lewis大鼠实施MBP69-88/CFA免疫和百日咳毒素注射，诱导EAE(Hashim等，1986，J Neurosci Res.；16(3):467-78)。将化合物A制成口服悬液，每日给药，三个剂量，每天两次(BID)，分别为7.5、15和30mg/kg，每天的总剂量为15、30和60mg/kg。将药效与每天接受0.5mg/kg的阳性对照FTY720(周知为芬戈莫德，一种批准为人用的化合物)的动物进行比较。第8天，当48％的大鼠具有EAE病征时，开始治疗。化合物A显示优异的疗效和明确的剂量应答。在15和30mg/kgBID，与载体对照组相比，化合物A显著降低了最大EAE严重程度以及末期严重程度(endseverity)(图5)。在最高剂量(30mg/kgBID)，化合物A明显减少EAE发病率(表3)。这些结果证明在本研究中化合物A能以剂量依赖性的方式降低EAE严重性。

表3

总之，在此实验性自身免疫性脑炎模型中，化合物A在临床评分上显示出剂量依赖性的下降作用，并在所使用的最高剂量表现出优于芬戈莫德(一种批准为人用的化合物)的效果。

实施例3：葡萄膜炎模型中的实验

用于此实验的动物模型是实验性自身免疫性葡萄膜炎的Lewis大鼠模型，该模型为已知的葡萄膜炎模型(Nussenblatt RB等，1981，J Clin Invest.，67(4):1228-1231；Mochizuki M等，1985，Invest Ophthalmol Vis Sci.，26(2):226-232)。将化合物A制成口服悬液，口服给药，两个剂量，10和20mg/kg，每天一次。将疗效与接受25mg/kg的阳性对照环孢霉素的动物进行比较。环孢霉素的这个剂量被设计用来抑制95-100％的模型，是人不可耐受的暴露。通过临床分度和实验结束时制备用于组织学分析的眼睛切片的评定评估在该模型中疗效。在此模型中，化合物A是有效的，如临床分值(图6)和组织病理评分(图7)两者所评估的，化合物A对疾病严重性产生剂量依赖性降低作用。

总之，葡萄膜炎的实验性自身免疫模型中化合物A在非常温和的剂量时临床评分有大于50％的下降，组织病理评分有大于75％的下降。

实施例4a：评估慢性、中度至严重的活动性系统性红斑狼疮(SLE)患者中化合物A与安慰剂相比的药效及安全性

研究设计：分组：随机

终点分类：安全性/疗效研究

干预模型：平行作业

盲法：双盲(受试者、护理者、研究者、结果评估者)

主要目的：治疗

主要结果指标：

系统性红斑狼疮(SLE)响应者指数的应答的获得〔时限：169天(或6个月)〔安全性事项：无〕

在第169天(或6个月)时SLE响应者指数中获得应答的参与者的数量和百分比

次要结果指标：

系统性红斑狼疮(SLE)响应者指数获得应答〔时限：第365天(或1年)〔安全性事项：无〕

在第365天(或1年)时SLE响应者指数中获得应答的参与者的数量和百分比

入选资格

入选研究的年龄：18-75岁

入选研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：否

纳入标准：

满足美国风湿病协会(ACR)针对系统性红斑狼疮(SLE)的11个标准中的至少4个标准，包括阳性抗核抗体(ANA)大于或等于1：80，或筛选时抗双链DNA或抗Smith抗体升高

慢性疾病活动大于或等于24周的儿童或成人SLE

体重大于或等于40kg

基于SLE疾病活动性评分(SLEDAI)和不列颠群岛狼疮评估组索引(BILAG)以及医生全球评估为活动性中度至严重SLE

随机分组后2年内的阴道抹片检查未发现宫颈恶性肿瘤的证据

女性需同意避孕

肺结核(TB)测试阴性，或由于潜伏性TB而新产生的TB测试阳性，对此在随机分组时或随机分组前必须开始治疗

排除标准：

筛选前具有活动性、严重性SLE引起的肾病或不稳定的肾病

活动性、严重性或不稳定的神经精神性SLE

临床上明显的活动性感染，包括正在发生的感染或慢性感染

有人免疫缺陷病毒(HIV)史

确诊的乙型肝炎测试阳性或丙型肝炎测试阳性

有严重的疱疹感染史，包括疱疹性脑炎、眼疱疹、播散性疱疹

筛选前4周内接受活或减毒疫苗

具有明显的血液异常的受试者

实施例4b：葡萄膜炎患者中化合物A的疗效和安全性评估

研究设计：分组：随机

终点分类：安全性/疗效研究

干预模型：平行作业

盲法：双盲(受试者、护理者、研究者、结果评估者)

主要目的：治疗

主要结果指标：

眼内炎症的控制〔时限：6个月时的随访〕〔安全性事项：无〕

无眼内炎症(如更少的微量AC细胞；无玻璃体浑浊；非活动性脉络膜视网膜病灶)

不良事件的评估〔时限：基线至最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〔安全性事项：有〕

明显的实验室数值的变化〔时限：基线至最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〔安全性事项：有〕

明显的生命指征改变〔时限：基线至最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〔安全性事项：有〕

次要结果指标：

眼内炎症的控制〔时限：12个月时的随访〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有无活动性葡萄膜炎的受试者的基线相比两眼无新的活动性、炎性脉络膜视网膜病灶或炎性视网膜脉管病灶的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者的第8周相比两眼无新的活动性、炎性脉络膜视网膜病灶或炎性视网膜脉管病灶的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点根据SUN标准经由裂隙灯检查两眼的AC细胞等级为≤0.5+的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点根据NEI/SUN标准经由检眼镜间接检查的两眼玻璃体浑浊的等级为≤0.5+的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有无活动性葡萄膜炎的受试者的基线相比ETDRS检查时两眼的BCVA没恶化至≥15个字母的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者的第8周相比ETDRS检查时两眼的BCVA没恶化至≥15个字母的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有无活动性葡萄膜炎的受试者的基线相比各眼中中心视网膜厚度(1mm子域)的百分比变化〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者的第8周相比各眼中中心视网膜厚度(1mm子域)的百分比变化〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有无活动性葡萄膜炎的受试者的基线相比NEI视觉功能问卷(VFQ-25)分值的变化〔时限：基线至最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者的第8周相比NEI视觉功能问卷(VFQ-25)分值的变化〔时限：基线至最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有无活动性葡萄膜炎的受试者的基线相比时限≥50％的免疫抑制负荷下降的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

各研究时间点与进入本研究时具有活动性葡萄膜炎的受试者的第8周相比时限≥50％的免疫抑制负荷下降的受试者的比例〔时限：最终访视(最终访视可在达282周的任何时间进行)〕〔安全性事项：无〕

其它结果指标

IOP升高〔时限：第3个月、第6个月和第12个月的访视〕〔安全性事项：有〕

高眼压和IOP>30以及IOP有10mmHg或更高的增加，将被评估

白内障发展或需要进行白内障手术〔时限：第3个月、第6个月和第12个月的访视〕〔安全性事项：有〕

详细描述：

背景：中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎被认为是严重的眼内炎症，会导致永久性视力丧失。预计这些形式的葡萄膜炎为第五或第六种失明原因，往往会影响到工作年龄段的患者，从而引起工作时间的丧失、生产能力以及生活质量下降。由于眼后半段未能被皮质类甾醇眼药水充分处理，通常采用全身给药治疗，包括口服皮质类甾醇或强的松。在三级护理中心(例如我们的中心)治疗的患者中强的松会给约1/4到1/3的患者带来许多副作用，因此需要给予额外的药物，如免疫抑制剂，以控制该疾病和/或使口服强的松适当减量至长时间服用时副作用特征(profile)低的后续的水平。通常，长期的每日7.5mg或更低的强的松治疗被认为具有足够低的副作用特征，可长期服用。但是，通常需要给予免疫抑制剂以使剂量到达此水平。也有例外情况，当患者不能容忍任何剂量的口服皮质类甾醇时，或者当患者不能容忍较高剂量的口服皮质类甾醇(每天30-60mg)时，由于强的松所产生的副作用，应避免此治疗方案。虽然可进行眼周和玻璃体内皮质类甾醇注射，由于若采用这些治疗，设立这些治疗之前直到该病复发仍无护理标准，因此无法获得长期的抑制剂量。醋酸氟轻松植入物(博士伦，坦帕，佛罗里达州)是FDA批准的用于治疗中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎的药物，在控制葡萄膜炎方面与高剂量的口服皮质类甾醇一样有效，但能避免与口服高剂量皮质类甾醇相关的全身性副作用。但是，这种形式的局部治疗会导致眼部副作用高发，包括引起青光眼和/或需要青光眼手术的高眼压以及白内障。此外，每两年半到三年，该植入物中的皮质类甾醇耗尽，因此，可能需要重复外科手术以植入另一植入物。

入选资格

入选研究的年龄：18岁以上

入选研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：否

纳入标准：

正患有活动性视力受到威胁的中间葡萄膜炎和后葡萄膜炎。

患者必须为18岁以上，并签署知情同意书。

眼介质必须足够清晰至能获得OCT和眼底照片。

入选后前3个月内无实施选择性眼内外科手术的计划。

排除标准：

传染性葡萄膜炎

有巩膜炎病史

角膜或结膜正被病毒感染或怀疑被病毒感染

有分枝杆菌或真菌病病史

HIV阳性

年龄小于18岁

未控制的IOP

晚期青光眼

伴随晶状体后囊破裂的无晶状体

伴随晶状体后囊破裂的ACIOL

介质不透明，可能会排除通过眼底照相术或OCT评估对后极的评估

入选后3个月内计划实施选择性眼部外科手术

实施例4c：自身免疫性脑炎患者中化合物A的疗效和安全性评估

研究设计：分组：随机

终点分类：安全性/疗效研究

干预模型：平行作业

盲法：双盲(受试者、护理者、研究者、结果评估者)

主要目的：治疗

主要结果指标：

为评估化合物A在治疗自身免疫性脑炎中的安全性和耐受性〔时限：12个月〕〔安全性事项：有〕

自身免疫性脑炎的自然史是皮质层功能渐进性退化；因此，运动功能、认知和/或发作频率的测量值的稳定或改善都将是产生疗效的证据，并将被评估〔时限：12个月〕〔安全性事项：无〕

次要结果指标：

测定治疗6个月后(与患者基线发作频率相比)发作频率(响应者比率)下降50％的患者的百分比〔时限：12个月〕〔安全性事项：无〕

入选资格

入选研究的年龄：18岁以上

入选研究的性别：男女均可

接受健康志愿者：否

纳入标准：

脑炎症状(精神状态和意识水平的改变)持续超过24小时；

具有下列一个或多个临床特征：发热、癫痫、局灶性神经功能缺损症状、CSF(脑脊液炎症)变化、EEG(脑电图)变化、射线照片异常；

临床怀疑患有脑炎，但常规检查方法无法找清病因

排除标准：

代谢性脑病；

具有临床上明确的致病原(指具体的致病微生物，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫、螺旋桨等)的传染性脑炎；

具有临床上明确诊断的疾病，包括多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等的非传染性脑炎。

本文所述的实施例和实施方案仅仅是阐述性的，本领域技术人员能想到的各种修改和变动都包括在本申请的精神和范围以及附带的权利要求书的范围内。

Claims

1.化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗狼疮的药物中的应用，其中所述化合物为：

5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述狼疮是红斑狼疮。

3.含有具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂的组合物在制备用于治疗红斑狼疮的药物中的应用。

4.化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗脑炎的药物中的应用，其中所述化合物为：

5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述脑炎是自身免疫性脑炎、急性播散性脑炎、急性脱髓鞘性脑炎、NMDA受体相关脑炎、电压门控钾通道复合抗体衍生的脑炎、桥本脑病或拉斯姆森脑炎。

6.含式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂的组合物在制备用于治疗脑炎的药物中的应用。