KR20170029427A

KR20170029427A - 자가면역 질환의 치료

Info

Publication number: KR20170029427A
Application number: KR1020167035831A
Authority: KR
Inventors: 마이클 니스만; 카이 즈항
Original assignee: 밍사이트 파마슈티칼스, 인크.
Priority date: 2014-05-23
Filing date: 2015-05-22
Publication date: 2017-03-15
Also published as: US20180098988A1; CA2949966A1; WO2015179847A1; US20170196865A1; EP3145931A4; KR102451223B1; US9814716B2; CN105377852A; CA2949966C; EP3145931A1; JP2020125309A; TW201641107A; CN105377852B; US9980965B2; AU2015263884A1; TWI655946B; EP3145931B1; ES2872338T3; AU2015263884B2; JP2017516853A

Abstract

본원에는 루푸스, 포도막염 및 뇌염을 포함하는 자가면역 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 자가면역 질환의 치료에 유용한 상기 조성물은 피롤로-피라졸 PKC 저해제를 포함한다.

Description

자가면역 질환의 치료{TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE}

상호 참조

본 출원은 2014년 5월 23일자에 출원된 미국 가출원 번호 제62/002,724호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본원에 참고로 인용된다.

발명의 배경

루푸스 및 기타 자가면역 매개 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법에 대한 의료 기술이 필요하다.

발명의 간단한 설명

본원에서 제공된 것은 루푸스, 포도막염 및 뇌염을 포함하는 자가면역 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법이다. 자가면역 질환의 치료에 유용한 상기 조성물은 피롤로-피라졸 PKC 저해제를 포함한다.

한 실시양태는 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 홍반성 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 홍반성 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은 MRL/lpr 루푸스 모델에서 소변 스코어를 감소시키는 화합물 A의 효능을 도해한 것이고;
도 2는 MRL/lpr 루푸스 모델에서 림프절증을 감소시키는 화합물 A의 효능을 도해한 것이며;
도 3은 MRL/lpr 루푸스 모델에서 비장 비대를 감소시키는 화합물 A의 효능을 도해한 것이고;
도 4는 증가된 비장 무게의 치료에서 화합물 A의 효능을 도해한 것이며;
도 5는 뇌염의 래트 모델에서 화합물 A의 효능을 도해한 것이고;
도 6은 래트 포도막염 모델에서 화합물 A의 투여 후 임상스코어를 도해한 것이며;
도 7은 래트 포도막염 모델에서 화합물 A 의 조직학적 스코어를 도해한 것이다.

참고 인용

본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 참고로 본원에 인용된다.

발명의 상세한 설명

특정 용어

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 청구된 주제가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 하기의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명적인 것이며, 청구된 주제를 제한하지 않는다는 것을 이해하여야 한다. 본 출원에서, 단수의 사용은 달리 구체적으로 명시되지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 것을 주목하여야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 다른 언급이 없는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, 용어 "포함하는"뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함한다" 및 "포함된"의 사용은 비제한적인 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 범위 및 양은 특정 값 또는 범위를 "약"으로서 표현할 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서 "약 5μg"은 "약 5μg" 및 또한 "5μg"을 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은 실험 오차 내에 있을 것으로 예상되는 양을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는"은 이의 개방적이고 비 제한적인 의미로 사용된다. 본원에 사용된 용어 "C₁-C₈" 또는 "C₂-C₈" 등은 각기 1 내지 8 또는 2 내지 8개 탄소 원자를 갖는 잔기를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 잔기를 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 예시적인 알킬 잔기는 1 내지 8개 탄소 원자, 1 내지 6개 탄소 원자 또는 1 내지 4개 탄소 원자 범위의 탄소 원자를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같은 알킬이 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 상기 알케닐 잔기의 E 및 Z 이성질체를 포함하는 알킬 잔기를 포함하는 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알키닐"은, 달리 명시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같은 알킬이 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 잔기를 포함하는 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "알콕실"은 달리 명시되지 않는 한 상기 정의된 바와 같은 알킬이 O-알킬 기를 포함하는 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "히드록실"은 달리 명시되지 않는 한 -OH를 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아미노"는 달리 명시되지 않는 한 -NH2 라디칼, 및 N 원자의 모든 치환을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "할로겐" 및 "할로"는 달리 명시되지 않는 한 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "트리플루오로메틸"은, 달리 명시되지 않는 한 -CF₃ 기를 나타내는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "퍼플루오로알킬"은 탄소가 부착된 모든 수소가 불소로 대체된 알킬기, 예컨대 CF₃, CF₂-CF_3, C(CF₂)(CF₂) 등을 나타내는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "트리플루오로메톡시"는 달리 명시되지 않는 한 -OCF₃기를 나타내는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "시아노"는 달리 명시되지 않는 한 -CN기를 나타내는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "CH₂Cl₂"는 달리 명시되지 않는 한 디클로로메탄을 나타내는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "C₃-C₁₂ 시클로알킬" 또는 "C₅-C₈ 시클로알킬"은 달리 명시되지 않는 한 3 내지 12개의 총 탄소 원자, 또는 5-8개의 고리 탄소 원자를 각기 함유하는 본원에서 언급된 비방향족, 포화 또는 부분적으로 포화된, 모노시클릭 또는 축합, 스피로 또는 비축합 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소를 의미한다. 예시적인 시클로알킬은 3-10개 탄소 원자, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 아다만틸을 갖는 고리를 포함한다. 시클로알킬의 예시적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기로부터 유도된다:

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "아릴"은 달리 명시되지 않는 한 페닐 또는 나프틸과 같은 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "(3-15)-원 헤테로시클릴", "(3-7)-원 헤테로시클릴", "(6-10)-원 헤테로시클릴", 또는 "(4-10)-원 헤테로시클릴"은 달리 명시되지 않는 한 O, S 및 N으로부터 각기 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기를 포함하며, 여기에서 각각의 헤테로시클릭기는 이의 고리계 내에 3-15, 3-7, 6-10, 또는 4-10 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 두 인접하는 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리계 내에 3 원자만을 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭기는 이의 고리계 내에 5이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭기는 벤조-축합 고리 계를 포함한다. 3원 헤테로시클릭기의 예는 아지리딘이며, 4원 헤테로시클릭기의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이며, 7원 고리의 예는 아제피닐이고, 10원 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 헤테로사이클은 이의 고리계(들) 내에 5 내지 12 원자를 갖는 헤테로사이클을 의미하는 "(5-12)-원 헤테로아릴"을 갖는 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 고리 구조를 포함한다. "(5-12)-원 헤테로아릴"의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 및 푸로피리디닐이다. 상기 나열된 기로부터 유도된 바의 상술한 기는 가능한 경우 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일(N-부착) 또는 피롤-3-일(C-부착)될 수 있다. 또한, 이미다졸로부터 유도된 기는 이미다졸-1-일(N-부착) 또는 이미다졸-3-일(C-부착)일 수 있다. 상술한 헤테로시클릭기는 고리 당 1 내지 2의 옥소로 고리 탄소, 황, 또는 질소 원자(들) 상에 임의로 치환될 수 있다. 2개 고리 탄소 원자가 옥소 잔기로 치환된 헤테로시클릭기의 예는 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 기타 4 내지 10원 헤테로시클릭의 예시적인 예는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하기로부터 유도된다:

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "(12-15)-원 헤테로시클릴"은 달리 명시되지 않는 한 부분적으로 축합된 또는 스피로시클릭 배열이며 하나 이상의 N과 임의로 추가의 O, S 및 N으로부터 각기 선택된 1 내지 5 헤테로원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기를 포함하며, 여기에서 헤테로시클릭기는 이의 계 내에 각기 12 내지 15 원자를 가지며, 단, 상기 기의 임의의 고리는 두 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 헤테로시클릭기는 트리시클릭 축합 고리 및 스피로시클릭계를 포함한다. 13-원 트리시클릭 헤테로시클릭기의 예는 3,4-디히드로피라지노[1,2-a]벤즈이미다졸이며 15-원 스피로시클릭 헤테로시클릭기의 예는 3,4-디히드로-1'H-스피로크로멘이다.

달리 명시되지 않는 한 용어 "옥소"는 =O를 의미한다.

"용매화물"은 이러한 화합물의 생물학적 효능을 유지하는 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 용매화물 형태를 의미하고자 한다. 용매화물의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO(디메틸술폭시드), 에틸아세테이트, 아세트산, 또는 에탄올아민과 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다.

본원에서 사용된 바와 같이 문구 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 달리 명시되지 않는 한 화학식(A) 또는 화학식(B)의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 성질이 염기성인 화학식(A) 또는 화학식(B)의 화합물은 다양한 무기 및 유기산과 광범위한 염을 형성할 수 있다. 이러한 화학식(A) 또는 화학식(B)의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하기 위하여 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염을 형성하는 것, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예컨대 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 시트레이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디슬리에이트(edislyate), 에스톨레이트, 에실레이트, 에틸숙시네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥실레조르시네이트, 히드라바민, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오드(triethiodode) 및 발레레이트 염이다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료하는(treating)"은 달리 명시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 경감, 억제 또는 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "치료(treatment)"는 달리 명시되지 않는 한 바로 위에서 정의된 "치료하는"으로서의 치료 행위를 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이 문구 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의학박사 등에 의해 탐구되고 있는 조직, 계통, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약제의 양을 의미한다.

용어 "치환된"은 특정 기 또는 잔기가 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 치환기를 갖지 않는 특정 기를 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정기가 비치환되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다.

관례에 따라, 본원의 일부 구조식에서, 탄소 원자 및 이들의 결합된 수소 원자는 명시적으로 나타내지 않았다, 예컨대,

은 메틸기를 나타내고,

은 에틸기를 나타내며,

은 시클로펜틸기, 등을 나타낸다. 또한, 고리 원자에 직접 부착되지 않은 결합을 갖는 임의의 시클릭기(아릴, 헤테로시클릭 또는 시클로 알킬)의 묘사 예컨대,

은 부착 지점이 시클릭기의 임의의 이용 가능한 고리 원자 상에 있을 수 있음을 나타낸다.

화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체 이성질체, 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주 된다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물과 관련하여, 본 발명은 라세미체, 하나 이상의 거울상 이성질체 형태, 하나 이상의 부분 입체 이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물의 사용을 포함한다. 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 또한 호변 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 호변 이성질체 및 이의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 내에 함유된 특정 작용기는 생등배전자성(bioisosteric) 기, 즉 모체 기와 유사한 공간적 또는 전자적 요건을 갖지만 상이한 또는 개선된 물리 화학적 특성 또는 다른 특성을 나타내는 기로 치환될 수 있다. 적당한 예는 당업자에게 공지되어 있으며, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 문헌『Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176』 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌에 기술된 잔기를 포함한다.

본 발명은 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되지 않지만, 화학식(A) 또는 화학식(B)에 기술된 것과 동일한 동위 원소로 표지된 화합물을 또한 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예컨대 각기 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, 및 ³⁶Cl을 포함한다. 전술한 동위 원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위 원소를 함유하는 본 발명의 화합물 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명의 특정 동위 원소 표지된 화합물, 예를 들어 ³H 및 ¹⁴C와 같은 방사성 동위 원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위 원소가 제조 및 검출의 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소화, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가 된 생체 내 반감기 또는 감소 된 투여량 요건으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위 원소로 표지된 화학식 (A) 또는 화학식 (B)의 화합물은 하기 도식 및/또는 실시예에 개시된 절차를 수행하여 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 입수할 수 있는 동위 원소로 표지된 시약으로 대체함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "mmol"은 달리 명시되지 않는 한 밀리몰을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "equiv"는 달리 명시되지 않는 한 당량을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "mL"는 달리 명시되지 않는 한 밀리리터를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "U"는 달리 명시되지 않는 한 단위를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "mm"는 달리 명시되지 않는 한 밀리미터를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "g"는 달리 명시되지 않는 한 그램을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "kg"은 달리 명시되지 않는 한 킬로그램을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "h"는 달리 명시되지 않는 한 시간을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "min"은 달리 명시되지 않는 한 분을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "μL"는 달리 명시되지 않는 한 마이크로리터를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "μM"은 달리 명시되지 않는 한 마이크로몰을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "μm"은 달리 명시되지 않는 한 마이크로미터를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "M"은 달리 명시되지 않는 한 몰을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "N"은 달리 명시되지 않는 한 노르말을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "nm"은 달리 명시되지 않는 한 나노미터를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "nM"는 달리 명시되지 않는 한 나노몰을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "amu"는 달리 명시되지 않는 한 원자 질량 단위를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "℃"는 달리 명시되지 않는 한 섭씨온도를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "m/z"은 달리 명시되지 않는 한 질량/전하비를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "wt/wt"는 달리 명시되지 않는 한 중량/중량을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "v/v"는 달리 명시되지 않는 한 부피/부피를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "mL/min"은 달리 명시되지 않는 한 밀리리터/분을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "UV"는 달리 명시되지 않는 한 자외선을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "APCI-MS"는 달리 명시되지 않는 한 대기압 화학 이온화 질량 분광법을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "HPLC"는 달리 명시되지 않는 한 고성능 액체 크로마토그래프를 의미하는 것으로 의도된다. 크로마토그래피는 달리 지시되지 않는 한 약 20℃의 온도에서 수행되었다, 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "LC"는 달리 명시되지 않는 한 액체 크로마토그래프를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "LCMS"는 달리 명시되지 않는 한 액체 크로마토그래피 질량 분광법을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "TLC"는 달리 명시되지 않는 한 박층 크로마토그래피를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "SFC"는 달리 명시되지 않는 한 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "sat"는 달리 명시되지 않는 한 포화를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "aq"는 수성을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "ELSD"는 달리 명시되지 않는 한 증발 광 산란 검출을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "MS"는 달리 명시되지 않는 한 질량 분광법을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "HRMS(ESI)"는 달리 명시되지 않는 한 고분해능 질량 분석법(전자분무 이온화)을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "Anal."은 달리 명시되지 않는 한 분석적 인을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "Calcd"는 달리 명시되지 않는 한 계산된 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "N/A"는 달리 명시되지 않는 한 시험되지 않음을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "RT"는 달리 명시되지 않는 한 실온을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "Mth."는 달리 명시되지 않는 한 방법을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "Celite^®"은 달리 명시되지 않는 한 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스에 위치한 월드 미네랄즈(World Minerals)로부터 상업적으로 입수 가능한 백색 고형 규조토 필터 제제를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "Eg."는 달리 명시되지 않는 한 예를 의미하는 것으로 의도된다.

예를 들어 -(CR³R⁴)_t 또는 -(CR¹⁰R¹¹)_v과 같은 용어가 사용되며, R³, R⁴, R¹⁰및R¹¹은 각기 1 초과의 t 또는 v의 반복으로 변할 수 있다. 예를 들어, t 또는 v가 2인 경우 용어 -(CR³R⁴)_v또는 -(CR¹⁰R¹¹)_t는 -CH₂CH₂-, 또는 -CH(CH₃)C(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃)- 이거나 또는 R³, R⁴, R¹⁰및R¹¹의 정의 범위 내에 있는 유사한 잔기의 수와 동일할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이 용어 "K_i"는, 달리 명시되지 않는 한 효소 억제 상수의 값을 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "K_i app"는 달리 명시되지 않는 한 K_i 겉보기를 의미하는 것으로 의도된다. 본원에서 사용된 바와 같이 용어 "IC₅₀"은달리 명시되지 않는 한 50% 이상의 효소 억제를 위해 필요한 농도를 의미하는 것으로 의도된다.

본 발명의 다른 양태, 이점 및 특징은 이하의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.

단백질 키나아제 C

단백질 키나아제 C(PKC)로 공지된 키나아제의 수퍼패밀리(superfamily)는 많은 세포 신호 전달 경로에서 조절인자로서 활성 및 작용하는 중요한 키나아제이다.(Newton, 2001, Chem. Rev. 101, 2353-2364). PKC의 특이적 아이소폼(isoform)은 고혈당증에 대한 반응(예컨대, PKCβ(beta) Das Evcimen and King, 2007, Pharmacol Res,. 55(6): p. 498-510)과 T 및 B 세포 생존 및 기능(예컨대, PKCθ(theta): Sun, Z. 2012, Front Immunol 3, 225; PKCβ Leitges, M. et al., 1996, Science 273, 788-791; PKCα(알파): Gruber, T. et al., 2009, Mol Immunol 46, 2071-2079)에 관여한다.

T 림프구 및 B 림프구(T 세포 및 B 세포) 양자는 종종 동시에 자가면역 질환에 기여하는 것으로 나타났다(Wahren-Herlenius and Doerner T. 2013, Lancet. 382:819-31). 최근 과학 보고서는 PKC의 특정 아이소폼은 T 및 B 세포의 정상 기능 및 자가면역 질환에서 이들의 기여에 중요한 것임을 밝혀내었다.

세 가지 아이소 폼, PKCθ, PKCα 및 PKCβ가 림프구 기능을 위해 가장 중요하게 여겨진다. PKCθ는 T 세포 기능에 중요하다(Sun, 2012, Front Immunol 3, 225). 구체적으로, PKCθ는 T 세포 수용체 복합체의 하류에 있으며 T 세포의 생존, 기능 및 자가면역 자극에 중요한 역할을 한다. 자가면역 질환의 마우스 모델은 T 세포 의존성 자가면역에서 PKCθ 기능을 설명하기 위하여 사용되어왔다(Marsland, B.J. and Kopf, M., 2008, Trends Immunol, 29(4) 179-85). PKCα는 T 세포 활성화에서 불필요하지 않는 역할을 한다(Gruber, T., et al, 2009, Mol Immunol 46, 2071-2079; Pfeifhofer, C., et al, 2006, J Immunol 176, 6004-6011; von Essen, M., et al, 2006, J Immunol 176, 7502-75). 그리고 PKCβ는 자가면역에서 나타나는 B 세포의 생존, 기능 및 기능 장애에 중요한 역할을 한다 (Leitges, M., et al, 1996, Science 273, 788-791; Saijo, K., et al, 2002, J Exp Med 195, 1647-1652; Su, T.T., et al., 2002, Nat Immunol 3, 780-786). 마지막으로, 마우스에서, PKCδ (델타)의 억제가 B 세포에서 자가면역 질환을 유발할 가능성이 있는 것임이 밝혀졌다. PKCδ 녹아웃 마우스(PKCδ⁺)는 자가 항체를 포함한 항체 생산을 증가시키고 실제로 자가면역 표현형을 나타낸다.(Mecklenbrauker, I., et al, 2002, Nature 416, 860-865; Miyamoto, A., et al., 2002, Nature 416, 865-869).

피롤로 - 피라졸 PKC 저해제

본원에서 사용된 피롤로-피라졸 PKC 저해제는 WO2008/096260 및 WO2008/125945 및 관련 특허 및 특허 출원, 예컨대 미국 특허 제8,183,255호, 미국 특허 제8,877,761호, 미국 특허 출원 제14/506,470호, 미국 특허 제8,114,871호 및 미국 특허 제8,999,981호에 사전에 기술되어 있으며, 이들 각각은 전체가 참고로 인용된다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 화합물 A(또는 cmpd A)는 WO 2008/096260에 개시된 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 의미하며, 하기 화학 구조를 갖는다:

자가면역 질환

루푸스

루푸스는 면역계가 숙주 조직 및 기관을 공격할 때 발생하는 만성 염증 질환이다. 루푸스에 의해 야기되는 염증은 관절, 피부, 신장, 혈액 세포, 뇌, 심장 및 폐를 포함하는 많은 상이한 신체 계에 영향을 미칠 수 있다. 루푸스는 종종 다른 병을 모방하는 그의 징후 및 증상 때문에 진단하기가 어려울 수 있다. 루푸스의 가장 뚜렷한 증상은 양쪽 뺨을 가로질러 펼쳐지는 나비의 날개와 유사하며, 루푸스의 모든 경우는 아니지만 많은 경우에 발생하는 얼굴 발진이다. 일부 개인은 감염, 특정 약물 또는 심지어 햇빛에 의해 유발될 수 있는 루푸스가 진행하는 경향과 함께 태어났다. 현재 사용 가능한 치료는 증상을 조절하도록 도울 수 있다. 루푸스가 있는 대부분의 개인은 징후 및 증상이 증가하고, 그 후 한동안 감소하거나 또는 심지어 완전하게 사라지는 플레어라 불리우는 에피소드를 특징으로 하는 경미한 질환을 갖는다. 루푸스의 징후 및 증상은 질환에 의해 영향을 받는 신체 계에 의존한다. 가장 흔한 징후 및 증상은 피로 및 발열, 관절통, 경직 및 부기, 뺨 및 콧등을 덮는 얼굴 위에서의 나비 모양의 발진, 햇볕에 노출되어 나타나거나 또는 악화되는 피부 병변, 추위에 노출되었을 때 또는 스트레스를 받는 기간 동안 백색 또는 청색으로 변한 손가락 및 발가락(레이노 현상), 숨가쁨, 흉통, 건조한 눈, 두통, 착란 및 기억 상실을 포함한다.

루푸스의 기원은 유전학 및 환경 원인의 조합으로 초래되는 것으로 의심된다. 루프스에 대하여 유전된 소인이 있는 개인은 루푸스를 유발할 수 있는 환경 요인에 접하게 되었을 때 질환이 진행될 수 있는 것으로 나타났다. 일부 잠재적인 유발은 태양에 노출되었을 때 루푸스 피부 병변을 초래할 수 있거나 또는 감수성이 있는 사람에게 내부 반응을 유발하게 하는 태양광, 및 감염이 루푸스를 시작하게 하거나 재발을 야기할 수 있으므로 감염의 에피소드를 포함한다. 루푸스는 특정 유형의 항발작 약물, 혈압 약물 및 항생제에 의해 유발될 수 있다. 약물 유발성 루푸스가 있는 개인은 약물 복용을 중단하면 증상이 일반적으로 사라지는 것을 보게된다.

전신 홍반성 루푸스(SLE)는 자가 반응성 T 세포 및 B 세포가 질환의 병태 생리학에 중요한 공헌을 하는 중증 질환이다(Wahren-Herlenius and Doerner 2013, Lancet. 382:819-31; Murphy et al, 2013, Lancet. 31;382:809-). PKCβ 유전자의 녹아웃은 마우스에서 SLE의 진행을 예방한다(Oleksyn D, et al., 2013, Arthritis Rheum 65:1022-31). 이 연구는 자가면역 질환에 대한 PKCα, β 및 θ의 선택적 저해제의 개발을 지원한다.

포도막염

포도막염은 안구 조직을 팽창 및 파괴하는 염증성 질환의 군을 기술하는 일반적인 용어이다. 용어 "포도막염"은 질환이 포도막으로 불리 우는 눈의 일부에 종종 영향을 주기 때문에 사용된다. 그럼에도 불구하고, 포도막염은 포도막으로 제한되지 않는다. 이들 질환은 또한 시력 감소 또는 실명을 유발하는 수정체, 망막, 시신경, 및 유리체에 영향을 준다. 포도막염의 일반적인 증상은 시력 감소, 통증, 광 민감성, 및 증가된 부유물(floaters)을 포함한다.

포도막은 눈의 혈관을 많이 함유하고 있는 눈의 중간층이다. 이것은 염증 세포가 눈에 들어갈 수 있는 한 가지 방법이다. 눈의 흰색 외막인 공막과 망막이라고 불리는 눈의 안쪽 층 사이에 위치하는 포도막은 홍채, 섬모체 및 맥락막으로 구성된다. 포도막염은 주로 수정체, 망막, 시신경 및 유리체에 문제를 야기하여 일차적으로 시력을 손상시킨다. 눈에서 발생하는 부위에 따라 분류되는 특정 유형의 포도막염에는 전포도막염, 중간포도막염, 후포도막염, 및 범포도막염 포도막염을 포함한다.

포도막염은 일차적으로 눈 안의 염증 반응에 의해 유발된다. 포도막염을 일으키는 예시적인 염증 반응에는 신체 자체의 면역계로부터의 공격, 눈 또는 신체의 다른 부위에서 발생하는 감염 또는 종양, 눈의 타박상, 눈에 침투할 수 있는 독소가 포함된다.

포도막염의 진단은 철저한 검사 및 환자의 완전한 병력 기록을 포함할 수 있다. 감염 또는 자가면역 질환을 배제하기 위해 실험실 테스트를 수행할 수 있다. 중추 신경계 평가는 평면 부염(pars planitis)과 종종 연관되어 있는 다발성 경화증이 있는지를 판별하기 위해, 평면부염 이라고 불리우는 중간포도막염의 하위 군이 있는 환자에게 종종 수행된다. 사용된 예시적인 안구 검사는 환자의 시력이 감소하였는지의 여부를 측정하는 시력 검사표 또는 시력 테스트, 동공을 점안제로 확장시키고 그 후 눈의 안쪽 부분 후방을 비침습적으로 검사하는 검안경으로 불리우는 기기를 통해 광을 보이게 하는 안저 검사, 안구 압력 측정, 비침습적으로 눈의 대부분을 검사하는 슬릿 램프 검사 등을 포함한다.

포도막염 치료는 일차적으로 염증을 제거하고, 통증을 경감시키며, 조직 손상을 더 예방하고, 시력 손실을 회복시키고자 하는 것이다. 치료법은 환자가 나타내는 포도막염의 유형에 의존한다. 눈 안쪽 또는 눈 주위에 코르티코스테로이드 점안제 및 주사제를 사용하는 것과 같은 일부는 눈을 독점적으로 표적으로 할 수 있으며, 한편 구강으로 복용하는 면역 저해제와 같은 다른 치료는 양쪽 눈, 특히 양쪽 눈의 후방에서 발생하는 질환일 때 사용할 수 있다.

스테로이드 항염증 약제는 또한 종종 점안제로서 취하거나, 알약으로 삼키거나, 눈 주위 또는 안쪽으로 주사하거나, 혈액에 정맥 내로 주입하거나, 또는 눈 안쪽에 외과적으로 이식된 캡슐을 통해 눈에 방출되도록 처방된다. 스테로이드의 장기간 사용으로 인한 원치 않는 부작용을 피하기 위해, 환자가 3개월 이상 동안 보통 또는 높은 용량의 경구 스테로이드를 필요로 하는 경우 일반적으로 다른 약제가 시작된다.

통상적으로 사용되는 다른 면역 저해제는 메토트렉세이트, 마이코페놀레이트, 아자티오프린 및 시클로스포린과 같은 약제를 포함한다. 일부 경우, 생물학적 반응 조절제(BRM), 또는 생물학적 제제, 예컨대 아달리무맙, 인플릭시맙, 다클리주맙, 아바타셉트 및 리툭시맙이 사용된다. 이들 약물은 면역계의 특정 요소를 타깃으로 한다. 이들 약물 중 일부는 암 발병 위험을 증가시킬 수 있다.

치료는 또한 환자가 앓고 있는 포도막염의 특정 유형에 의존할 수 있다. 전포도막염은 홍채 및 섬모체의 근육 경련을 방지하기 위하여 동공을 확장하는 점안제로 치료하거나 또는 염증을 감소시키기 위하여 프레드니손과 같은 스테로이드를 함유하는 점안제로 치료한다. 중간포도막염, 후포도막염, 및 범포도막염은 종종 눈 주위의 주사, 구강에 제공되는 약제, 또는 일부 경우, 눈 안에 외과적으로 이식된 지속적으로 방출하는 캡슐로 치료된다.

뇌염

면역계의 주 역할은 감염을 인식하고 싸우는 것이다. 그러나 기능 장애로 인하여 면역계의 일부 구성 요소가 자가면역 질환을 유발하는 천연 단백질과 그 대신 반응할 수 있다. 이 반응이 뇌의 단백질에 대한 것일 때 자가면역성 뇌염(AE)이라고 하며 면역계가 뇌를 공격하여 기능을 손상시키는 심각한 의학적 상태이다. 자가면역 뇌염은 뇌염 증후군의 중요하고 잠재적으로 가역적인 비 전염성 원인으로 증가적으로 인식되고 있다. 항-LGI1 뇌염(이전에 항-전압-작동 칼륨 채널 "항-VGKC" 항체 뇌염으로 언급됨) 및 항-N-메틸-D-아스파르트산 수용체(항-NMDAR) 뇌염을 포함한 다양한 자가면역 뇌염이 기술되어 있다.

NMDA 수용체 항체 뇌염은 운동 장애, 의식 상실 및 혈압, 심박수 및 온도 변화가 따르는 정신적 특징, 착란, 기억 상실 및 발작을 유발하는 자가면역 질환이다. 이 질환은 면역계를 약화시키고 발견된다면 기본적인 종양을 제거하는 다양한 요법에 잘 반응 할 수 있지만 개선은 종종 느리다. NMDA 수용체 항체 연관 뇌염이 있는 환자에게서 보이는 증상 및 징후는 특이하고 신속할 수 있으며 많은 임상의가 이 상태를 진단하기 위해 NMDA 수용체 항체 테스트를 요청할 수 있다. 이 질환은 주로 젊은 사람들에게 영향을 미치며 18세 미만의 경우가 약 30%이다. 여성은 남성보다 더 자주 영향을 받는다. 일단 환자가 NMDA 수용체 항체 뇌염으로 진단받으면, 기본적인 종양이 일반적으로 발견된다. 남성은 거의 종양이 발견되지 않지만, 최근의 보고에 따르면 여성의 20 내지 57%가 기본적인 종양을 가질 수 있음을 암시한다. 여성에게서 발견되는 가장 일반적인 종양은 난소 기형종이라고 한다. 이것은 비 암성 종양이지만 NMDA 수용체 항체의 생성을 자극하는 것으로 생각된다.

치료는 면역 요법 및 존재한다면 종양의 제거로 구성된다. 면역 요법은 약제를 사용하여 면역 체계를 약화시킨다. 이들은 스테로이드, 면역글로불린 및 혈장 교환 요법을 포함한다. 또한, 일부 환자는 시클로포스파미드 및 리툭시맙과 같은 면역계를 약화시키는 다른 약물로 치료된다.

항체가 뇌에서 전압 작동 칼륨 채널 복합체를 표적으로 할 때, 이들은 '전압 작동 칼륨 채널-복합체 항체 연관 변연뇌염'(VGKC-LE)을 야기한다. 항 LG1 항체 뇌염이 있는 여성보다 종종 약 2 배 정도 남성이 영향을 더 받는다. 처음에 가족 원은 자신의 친척이 건망증, 졸음 및 내향성이 된다는 것을 알게 되는 것이 일반적이다. 환자는 또한 우울증 또는 기괴한 생각 및 행동 같은 기분 장애를 유발할 수 있다. 또한, 발작이 자주 발생한다. 이들은 환자가 몇 초 동안에 걸쳐 눈이 흐리멍텅하게 될 때 '일시적인 가벼운 간질'이라고도 불리우는 간단한 '소발작(absences)'의 형태, 또는 관찰자가 매우 혼란스러워 할 수 있는 전신 발작으로서도 공지된 완전한 팔 및 다리 경련의 형태를 취할 수 있다. 마지막으로, 환자는 안면 상완 발작 (faciobrachial seizures)이라고도 불리우는 얼굴 및 팔의 간단한 경련을 일으킬 수 있다. 마지막 증상은 중요한 특징이며 VGKC 항체를 높게 암시하는 것이다.

VGKC-항체가 칼륨 채널을 실제로 표적으로 하지 않는다는 것이 최근에 발견되었다. 이들은 뇌에서 칼륨 채널과 밀접하게 연관되어 있는 LGI1, 및 덜 빈번히 CASPR2로 불리우는 단백질을 표적으로 한다. 따라서 다양한 보고서, 진단 테스트 및 의사는 이제 VGKC, VGKC-복합체, LGI1 및/또는 CASPR2 항체를 사용한다. 실제로, 이들 항체 간에는 일반적으로 차이가 거의 없지만 이것은 현재 활발한 연구가 진행 중인 분야로서 미래에 이 질환을 진단하는 방법을 변화시킬 수 있다.

VGKC-LE는 면역 저해제를 사용하여 염증을 야기하는 면역 반응을 약화시킴으로써 치료될 수 있지만, 다른 약제보다 우수한 단일 약제 세트는 입증되어 있지 않으며 새롭거나 최적의 치료에 대한 연구가 진행중이다. 그럼에도 불구하고, 대부분의 임상의들은 경구 또는 정맥 내 투여량의 스테로이드 정맥 내 면역 글로불린 및/또는 혈장 교환 요법으로 면역 억제를 사용하는 것을 선택한다.

자가면역성 뇌염은 또한 감염에 의해 유발될 수 있으며, 이 경우 용어 "감염 후 뇌염(Post-infectious Encephalitis)"이라는 용어가 사용된다. 급성 파종성 뇌척수염(ADEM)은 감염 후 뇌염이다. 질환은 보통 어린 시절의 발진 또는 면역접종과 같은 약한 바이러스 감염으로 발생한다. 전형적으로 감염 발생과 뇌염 발병 사이에는 2 내지 3주의 지연이 있다. ADEM은 알려진 모든 뇌염 사례의 약 10%를 차지한다. ADEM은 보통 어린이에게 영향을 미치고 소아기 발진, 피진, 다른 바이러스성 감염 또는 면역 접종 후에 시작된다. 증상이 나타나기 전 일반적으로 2 내지 3주 정도의 잠복기가 있다. 이 병은 잘 이해되지 않고 있으며 이것을 기술하기 위하여, 후-바이러스성(post-viral), 후-감염성(post-infectious) 또는 파라-감염성(para-infectious)을 비롯한 다양한 용어가 사용된다. 질병은 보통 발열, 두통, 두부 강직(stiff neck), 구토 및 거식증과 같은 덜 구체적인 증상으로 시작한다. 이들은 환자가 착란 및 때로는 혼수상태가 될 수 있는 의식의 우울증이 빠르게 뒤따른다. 발견될 수 있는 신경 학적 특징으로는 시력 저하, 팔다리의 둔함, 한쪽 아래로 마비 및 발작을 포함한다. 이들 증상의 지속 기간은 다양하다. 어떤 경우는 몇 주 내지 한 달 지속되는 한편 다른 치명적인 경우는 수일 동안에 걸쳐 급속한 진행 과정을 갖는다.

원인 유기체가 ADEM 환자의 뇌로부터 단리 될 수 없다는 일반적인 동의가 있다. 이전의 감염 또는 면역 접종과 질병의 연관성은 면역 학적 과정을 암시한다. 안티-뇌 항체 및 특정 뇌 항원에 반응하는 세포 면역 반응의 측정을 포함하는 상세한 실험실 연구는 이들 환자가 자신의 뇌 구성성분에 대해 알레르기 반응을 보이는 것을 시사하며 이것은 '자가면역' 반응이다.

치료의 이상적인 형태는 일단 진단이 이루어지면 조기에 제공될 때 더 많은 이점을 갖는 면역 조절이다. 그러나 진단은 신속히 진행하기 어려울 수 있다. 고 용량의 스테로이드는 종종 우수한 예후와 함께 신속한 증상의 소실을 초래할 수 있다.

치료 방법

루푸스

한 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다:

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,

N ²-시클로프로필-N4-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-이소프로필피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,

5-{[(8S)-6,8-디메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

N ²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5, 6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

4-[(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카르보니트릴,

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(5-플루오로-2-이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[4-에틸(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,

5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 및

2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올.

또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 루푸스가 홍반성 루푸스인 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

N²-(시클로프로필메틸)-N⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;

N⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-이소부틸피리미딘-2,4-디아민;

5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2,6-디메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

2(S),5(S)-{[디메틸-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

[3-(5-플루오로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]-[4-(3-히드록시-프로필)-2,5-디메틸-피페라진-1-일]-메탄온;

N⁴-(6,6-디메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;

N ²-에틸-5-플루오로-N ⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민;

N-(5-플루오로-2-모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N²-에틸-5-플루오로-N⁴-{5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}피리미딘-2,4-디아민;

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(3S,8aS)-3-메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(3S)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(3R)-3-에틸-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-2,5-디메틸피페라진-1-일)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-올;

2-((5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올;

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R) -2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

2(S),5(S)-{[디메틸-4-메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

[3-(2-에톡시-5-플루오로-피리미딘-4일-아미노)-6,6-디메틸-4,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-c]피라졸-5-일]-(R)-헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일-메탄온;

5-{[(3S,8aS)-3,8a-디메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(3S)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(3R)-3,4-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(3S,8aS)-3-이소프로필헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-2,5-디메틸피페라진-1-일)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-올;

2-((5S)-4-{[3-[(5-플루오로-2-메톡시피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올;

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민; 또는

또 다른 실시양태는 화합물이 N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(3S,8aS)-3,8a-디메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ²-에틸-5-플루오로-N ⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2,6-디메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-2,5-디메틸피페라진-1-일)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N²-(시클로프로필메틸)-N⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

N-(5-{[(8S)-6,8-디메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드;

N-(5-((3S,8aS)-3-벤질-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메톡시벤즈아미드;

3,4-디클로로-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4,6-디메틸피콜린아미드;

N-(5-((3S,8aS)-3-(시클로헥실메틸)-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

3-시아노-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)벤즈아미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미드;

4,5-디클로로-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티아졸-2-카르복사미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)H-피롤로[1,2-f]피리미딘-3-카르복사미드;

N-(5-((2R,5S)-2-(2-히드록시에틸)-5-메틸-1-프로필피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-니트로피콜린아미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)퀴놀린-2-카르복사미드;

N-(5-((+/-)-트랜스-1-알릴-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

5-브로모-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피콜린아미드;

N-(5-((+/-)-트랜스-1-에틸-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((+/-)-트랜스-1-(시클로프로필메틸)-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-(1-(3-히드록시프로필)-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((3S,8aS)-3-이소프로필-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

2-브로모-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)티아졸-4-카르복사미드;

N-(6,6-디메틸-5-((2R,5S)-1,2,5-트리메틸피페라진-4-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((2R,5S)-1-에틸-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((2R,5S)-2,5-디메틸-1-프로필피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((2R,5S)-1-(시클로프로필메틸)-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((2R,5S)-1-부틸-2,5-디메틸피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(7S)-5,7-디메틸-5,8-디아자스피로[3.5]논-8-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-((2R,5S)-2,5-디메틸-1-(2(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸)피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-((2R,5S)-2,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로푸란-3-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)이소퀴놀린-3-카르복사미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,6-나프티리딘-2-카르복사미드;

3-시클로프로필-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드;

N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)퀴녹살린-2-카르복사미드;

3-tert-부틸-N-(6,6-디메틸-5-((3S,8aS)-3-메틸-옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카르보닐)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드;

3-시클로프로필-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-피라졸-5-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메톡시피리딘-2-카르복사미드;

5-클로로-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-6-메틸피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-에틸-1-메틸-1H-피라졸-5-카르복사미드;

2-시클로프로필-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1,3-옥사졸-4-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-메틸벤즈아미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-4-플루오로벤즈아미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-3-플루오로벤즈아미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메틸피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-메톡시피리딘-2-카르복사미드;

5-클로로-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드;

2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아세트아미드;

5-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드; 및 5-시아노-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드.

한 실시양태는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

X는 C 또는 N이고;

R¹은 아릴 또는

로부터 선택되며, 여기에서 고리 A는 Z을 함유하는 5 내지 6원 헤테로시클릴이고, Z은 부착 지점에 인접한 O, S 또는 N 헤테로원자이며, R¹은 임의로 0 내지 3 R⁹기로 더 치환되며, 여기에서 R⁹기 중의 두개는 임의로 고리화되어 이것이 부착된 아릴 또는 헤테로시클릴에 축합된 N 또는 S를 함유하는 5-6원 헤테로시클릴 고리 또는 아릴을 형성하고;

R²는 H 또는 0 내지 3 R⁹기로 임의로 더 치환된 C₁-C₆ 알킬이며;

X가 N일 때, R³은 고리 상의 임의의 탄소에 부착될 수 있으며 H, C₁-C₆ 알킬, 할라이드, 또는 퍼플루오로알킬로부터 선택되고;

X가 C일 때, R³은 플루오로이고 X에 부착되며;

R⁴및R⁵는 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-아릴, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a,-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되거나 또는 R⁴및R⁵는 함께 고리화되어 3- 내지 -5- 원 스피로-시클로알킬을 형성할 수 있고; 임의의 상기 C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 0 내지 3 R₉ 기로 임의로 더 치환되며;

R⁶은 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-아릴, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a,-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되거나; 또는 R⁶은 R⁴와 함께 고리화되어 이들이 부착된 피페라진 또는 피페라딘에 축합된 4- 내지 7- 원 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0 내지 3 R⁹기로 더 치환될 수 있으며;

각각의 R⁷및R⁸은 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나, 또는 R⁷및R⁸은 함께 고리화되어 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성하고;

각각의 R⁹는 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-아릴, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a,-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -할라이드, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆알콕실, C₁-C₆알킬아미노, CN 또는 옥소로부터 선택된 1-3기로 임의로 더 치환되고 ;

각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 H, C₁-C₆퍼플루오로알킬, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(C₁-C₃ 알킬렌)_m-(C₃-C₈ 시클로알킬), -(C₁-C₃ 알킬렌)_m-(C₃-C₈ 시클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(C₁-C₃ 알킬렌)_m-아릴, 또는 -(C₁-C₃ 알킬렌)_m-(3-8원 헤테로시클릴)로부터 선택되며, 각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3기로 임의로 더 치환되거나; 또는, 동일한 질소에 연결될 때, R^a 및R^b는 임의로 -(3-8원 헤테로시클릴)을 형성할 수 있으며, 상기 3-8원 헤테로시클릴은 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 0 내지 3기로 임의로 더 치환되며;

각각의 R^d 및R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)-, 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)-이고;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;

단 X = N이면, R², R³, R⁴및R⁵는 모두 H가 아니다.

또 다른 실시양태는 R⁷및R⁸이 모두 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X가 N인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 피리딘 또는 피페라진인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 5-원 헤테로시클릴인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R²또는R⁴가 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴)인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m테트라히드로피란인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R²가 (S)배열의 -CH₃인 루푸스 1의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m-OR^a인 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

N-(5-((2R,5S)-2,5-디메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피콜린아미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리딘-2-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-에틸이속사졸-3-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-메틸-1,3-티아졸-4-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복사미드;

1-시클로부틸-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1-이소프로필-1H-이미다졸-4-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-2-에틸-1,3-옥사졸-4-카르복사미드;

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-모르폴린-4-일피리딘-2-카르복사미드; 및

N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복사미드.

한 실시양태는 하기 화학식(A)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

X는 C-R¹¹또는N이고, 여기에서 R¹¹은 H, 할로, OH, C₁-C₃알킬, CF₃, 또는 CN이며;

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R¹, R²및R³은 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a,-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되고; R²및R³은 임의로 함께 고리화되어 이들이 부착된 6-원 N-함유 헤테로아릴에 축합된 포화 또는 불포화 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹² 기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;

R⁴및R⁵는 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기로 임의로 더 치환되고,

R⁶및R⁷은 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이며; 여기에서 R⁶및R⁷은 함께 임의로 고리화되어 C₃-C₇시클로알킬을 형성할 수 있고, 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹² 기에 의해 임의로 더 치환되며;

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐, 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 히드록실, C₁-C₆알콕실, 또는 옥소로부터 선택된 1-3기로 임의로 더 치환되며;

R⁹및R¹⁰은 각기 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나 또는 함께 고리화되어 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성할 수 있고;

각각의 R¹²는 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐, 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 히드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소로부터 선택된 1-3기에 의해 임의로 더 치환되며;

각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 시클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 시클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐, 또는 -(R^d)_m-(3-7원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 1-3기로 임의로 더 치환되거나; 또는, 동일한 질소에 연결될 때, R^a 및R^b는 임의로 함께 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며, 이것은 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 0-3기로 임의로 더 치환될 수 있고;

각각의 R^d 및R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)-, 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)- 이며;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;

단 X가 N일 때, R⁶및R⁷은 모두 H가 아니며, X가 C-R¹¹일 때, R⁶및R⁷은 모두 H 이다.

또 다른 실시양태는, 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁹및R¹⁰은 모두 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, X는 N이고 R⁶및R⁷은 각기 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이지만 모두 H는 아닌 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, A는 N이고 B는 C인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, A는 C이고 B는 N인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁶및R⁷이 모두 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁶이 H이고 R⁷이 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁴이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b이고; 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 3-15원 헤테로시클릴이 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환된 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁴가 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R¹이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆-퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a,-(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b이며; 여기에서 상기 - R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 상기 3-15원 헤테로시클릴은, 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환된 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁸이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-OR^a, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, 각각의 R^d 및R^e가 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)인 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화학식(B)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 루푸스를 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R¹은 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a,-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b,-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환되고;

R²및R³은 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a,-(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되며; 여기에서 R²및R³은 함께 임의로 고리화되어 이들이 부착된 6-원 N-함유 헤테로아릴에 축합된 포화 또는 불포화 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환될 수 있고;

R⁴및R⁵는 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a,-(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b,-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b,-(R^d)_m-SR^a,-(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환되며,

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a,-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b ^,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b,-(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐, 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 히드록실, C₁-C₆알콕실, 또는 옥소로부터 선택된 1-3기에 의해 임의로 더 치환되고;

R⁹및R¹⁰은 각기 독립적으로 C₁-C₂ 알킬이거나 또는 함께 고리화되어 시클로프로필 또는 시클로부틸을 형성할 수 있으며;

각각의 R¹²는 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a,-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a,-(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b,-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐, 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 히드록실, C₁-C₆알콕실 또는 옥소로부터 선택된 1-3기에 의해 임의로 더 치환되며;

각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 시클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 시클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐, 또는 -(R^d)_m-(3-7원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 1-3기에 의해 임의로 더 치환되거나; 또는, 동일한 질소에 연결될 때, R^a 및R^b는 함께 임의로 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 이것은 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 0-3 기에 의해 임의로 더 치환될 수 있으며;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.

또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, A는 N이고 B는 C인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁹및R¹⁰은 모두 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁴가 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₂-C₈ 알키닐인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁴가 메틸인 루푸스의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 루푸스의 치료 방법을 제공한다.또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, 각각의 R^d 및R^e가 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-인 루푸스의 치료 방법을 제공한다.

홍반성 루푸스

본원에서 개시된 것은 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스(홍반성 루푸스, LE) 치료가 필요한 대상에서의 루푸스(홍반성 루푸스, LE)를 치료하는 방법이다. 일부 실시 양태에서, 루프스는 신체의 면역계가 심장, 관절, 피부, 폐, 혈관, 간, 신장 및 신경계를 포함하는 그 자체의 조직 및 기관을 공격하는 다중계 자가면역 질환이다.

일부 실시 양태에서, 루푸스는 전신 홍반성 루푸스, 피부 홍반성 루푸스 및 약물-유도성 홍반성 루푸스로 분류된다. 일부 실시 양태에서, 피부 LE는 비후성 LE, 비대 LE, 원반모양 LE, 아급성 LE, 심부 LE, 신생아 LE 및 급성 피부 LE로 더 분류된다.

일부 실시양태에서, 루푸스는 전신 홍반성 루푸스(SLE)이다. 일부 실시양태에서, SLE는 비정상적인 B 세포 행동 예컨대 B 림프구 활성화에 대한 감소된 역치, 아폽토시스 세포 및 면역 복합체의 비정상적인 제거 및 자기 항원에 대한 자가항체의 생산을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, PKCβ는 B 세포 활성화 및 B 세포 매개 체액 반응에 참여한다. 예를 들어, PKC -β ^-/- 마우스는 T 세포 의존성 또는 T 세포 독립성 항원을 접종 한 후 항체 생산에 결함을 가질 수 있다(Leitges, M., et al, “Immunodeficiency in protein kinase Cbeta-deficient mice,” Science 273: 788-791 (1996) 참조). 또한, 마우스 모델에서, PKCβ의 결핍은 아네르기 B 세포 표현형을 유도하고 마우스에서 자가 반응성 형질 세포 및 자가 항체를 우선적으로 억제하였다(Oleksyn D, et al, “PKCβ is required for lupus development in Sle mice,” Arthritis Rheum. 65:1022-31(2013) 참조). 일부 실시양태에서, SLE는 재발된 또는 난치성 SLE이다.

일부 실시양태에서, SLE는 다수의 임상 소견과 연관된다. 일부 실시양태에서, 다수의 임상 소견은, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 뺨 발진(나비 발진); 원반모양 루푸스; 탈모증; 입, 비강, 요로 및 질 궤양; 관절 통증; 골관절 결핵(osteoarticular tuberculosis); 빈혈증; 항 인지질 항체 증후군; 심낭염; 심근염; 심내막염; 죽상동맥경화증; 흉막염; 흉막 삼출; 루푸스 폐렴, 만성 미만 간질성 폐질환(chronic diffuse interstitial lung disease); 폐 고혈압, 폐색전증; 폐출혈; 수축성 폐 증후군; 단백뇨; 혈뇨; 루푸스 신염; 막성 사구체신염; 신경정신병 증후군(두통, 인지기능 장애, 기분 장애, 뇌혈관 질환, 발작, 다발성 신경병증, 불안 장애, 정신병, 두개 내 고혈압 증후군); 급성 착란 상태; 길랑-바레 증후군; 무균 수막염; 자율신경 장애; 탈수초성 증후군(demyelinating syndrome); 단일 신경병증; 운동 장애; 중증 근무력증; 척수병증; 두개 신경병증(cranial neuropathy); 신경총병증; 또는 이들의 임의 조합을 포함한다.

일부 실시양태에서, 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, SLE 치료가 필요한 대상에서 그 SLE를 치료하는 방법이 본원에서 개시된다.

일부 실시양태에서, 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 진행 감소 또는 SLE의 재발률 감소가 필요한 대상에서 그 전신 홍반성 루푸스(SLE)의 진행을 감소하거나 또는 SLE의 재발률을 감소하는 방법이 본원에서 개시된다.

포도막염

한 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다:

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-이소프로필피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,

N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,

4-[(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카르보니트릴,

또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 포도막염이 전포도막염, 중간포도막염, 후포도막염, 또는 범포도막염 포도막염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염의 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다:

N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

또 다른 실시양태는 화합물이 N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(3S,8aS)-3,8a-디메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ²-에틸-5-플루오로-N ⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2,6-디메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-2,5-디메틸피페라진-1-일)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N²-(시클로프로필메틸)-N⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염의 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다:

N-(5-((2R,5S)-2,5-디메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-피콜린아미드;

한 실시양태는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

X는 C 또는 N이고;

R¹은 아릴 또는

X가 C일 때, R³은 플루오로이고 X에 부착되며;

각각의 R⁹는 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-아릴, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a,-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 임의로 -할라이드, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆알콕실, C₁-C₆알킬아미노, CN 또는 옥소로부터 선택된 1-3기로 더 치환되고 ;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;

단 X = N이면, R², R³, R⁴및R⁵는 모두 H가 아니다.

또 다른 실시양태는 R⁷및R⁸이 모두 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X가 N인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 피리딘 또는 피페라진인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 5-원 헤테로시클릴인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R²또는R⁴가 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴)인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m테트라히드로피란인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R²가 (S)배열의 -CH₃인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m-OR^a인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화학식(A)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R⁴및R⁵ 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되며; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기로 임의로 더 치환되고,

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b _,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐, 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 히드록실, C₁-C₆알콕실, 또는 옥소로부터 선택된 1-3기로 임의로 더 치환되며;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;

또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁹및R¹⁰이 모두 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, X가 N이고 R⁶및R⁷은 각기 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬 이지만 모두 H는 아닌 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, A는 N이고 B는 C인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, A는 C이고 B는 N인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁶및R⁷가 모두 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁶이 H이고 R⁷이 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁴가 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b이며; 여기에서 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환된 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁴가 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R¹이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b이며; 여기에서 상기 - R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 상기 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환되는 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁸이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-OR^a, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, 각각의 R^d 및R^e가 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화학식(B)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는 화합물을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

R⁴및R⁵는 각기 독립적으로 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a,-(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂,-(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b,-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b로부터 선택되고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹²기에 의해 임의로 더 치환되며,

R⁸은 H, R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b,-(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a,-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b,-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b,-(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b이고; 임의의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 페닐, 또는 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 -F, C₁-C₃ 알킬, C₁-C₃ 퍼플루오로알킬, 히드록실, C₁-C₆알콕실, 또는 옥소로부터 선택된 1-3기에 의해 임의로 더 치환되고;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.

또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, A는 N이고 B는 C인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁹및R¹⁰가 모두 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁴가 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₂-C₈ 알키닐인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁴가 메틸인 포도막염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b 인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, 각각의 R^d 및R^e가 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-인 포도막염의 치료 방법을 제공한다.

뇌염

한 실시양태는 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법을 제공한다:

또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 뇌염이 자가면역성 뇌염, 급성 파종성 뇌염, 급성 탈수초성 뇌염, NMDA 수용체 연관 뇌염, 전압 작동 칼륨 채널-복합체 항체 유래된 뇌염, 하시모토 뇌염, 또는 라스무센 뇌염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.

N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S, 5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2, 4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민;

또 다른 실시양태는 화합물이 N-(4-에톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(3S,8aS)-3,8a-디메틸헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)-5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-[5-플루오로-2-(3-메톡시프로폭시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에톡시피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N ²-에틸-5-플루오로-N ⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-4-에틸-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2,6-디메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-2,5-디메틸피페라진-1-일)메틸]테트라히드로-2H-피란-4-올, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화합물이 N²-(시클로프로필메틸)-N⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화학식(I)을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

X는 C 또는 N이고;

R¹은 아릴 또는

X가 C일 때, R³은 플루오로이고 X에 부착되며;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이며;

단 X = N이면, R², R³, R⁴및R⁵는 모두 H가 아니다.

또 다른 실시양태는 R⁷및R⁸이 모두 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 X가 N인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 피리딘 또는 피페라진인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹ 이 5-원 헤테로시클릴인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R¹이 옥사졸, 이속사졸, 티아졸 또는 이미다졸로 구성된 군으로부터 선택된 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R²또는R⁴가 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶가 -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴)인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 -(R^d)_m테트라히드로피란인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶이 테트라히드로-2H-피란-4-일메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R²가 (S)배열의 -CH₃ 인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 R⁶가 -(R^d)_m-OR^a인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.

1-시클로부틸-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-1H-이미다졸-4-카르복사미드

한 실시양태는 하기 화학식(A)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 H, C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, -(R^d)_m-(C₃-C₈ 시클로알킬), -(R^d)_m-(C₃-C₈ 시클로알케닐), C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-페닐, 또는 -(R^d)_m-(3-7원 헤테로시클릴)로부터 선택되고, 각각의 R^a, R^b 및R^c는 독립적으로 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 및 C₁-C₆ 알킬아미 노로부터 선택된 1-3기로 임의로 더 치환되거나; 또는, 동일한 질소에 연결될 때, R^a및R^b는 임의로 함께 3-7원 헤테로시클릴을 형성할 수 있으며, 이것은 할라이드, 히드록실, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 퍼플루오로알킬, C₁-C₆ 알콕실 또는 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택된 0-3기로 임의로 더 치환될 수 있고;

각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이고;

또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁹및R¹⁰이 모두 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, X는 N이고 R⁶및R⁷은 각기 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이지만 모두 H는 아닌 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, A는 N이고 B는 C인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, A는 C이고 B는 N인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁶및R⁷이 모두 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁶이 H이고 R⁷이 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁴가 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈ 알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a,-(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b 또는 -(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b이며; 여기에서 상기 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹² 기에 의해 임의로 더 치환되는 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁴가 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R¹이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-C(O)R^a, -(R^d)_m-C(O)OR^a, -(R^d)_m-C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-OR^a, -(R^d)_m-OC(O)R^a, -(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-O-S(O)R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂R^a, -(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-NO₂, -(R^d)_m-NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b, -(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b, -(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b, -(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b, -(R^d)_m-SR^a, -(R^d)_m-S(O)R^a, -(R^d)_m-S(O)₂R^a, -(R^d)_m-S(O)NR^aR^b, -(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b, -(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b 또는-(R^d)_m-NR^a--(R^e)-OR^b이며; 여기에서 상기- R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, C₃-C₁₂ 시클로알킬, 아릴, 상기 3-15원 헤테로시클릴은 독립적으로 0-3 R¹² 기에 의해 임의로 더 치환된 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, R⁸이 R^a-O-R^b, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, -(R^d)_m-(C₃-C₁₂ 시클로알킬), -(R^d)_m-페닐, -(R^d)_m-(3-15원 헤테로시클릴), -(R^d)_m-(C₁-C₆퍼플루오로알킬), -(R^d)_m-할라이드, -(R^d)_m-CN, -(R^d)_m-OR^a, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(A)의 화합물에 대하여, 각각의 R^d 및R^e가 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.

한 실시양태는 하기 화학식(B)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법을 제공한다:

식 중,

A 및 B는 독립적으로 C 또는 N이고;

각각의 R^d 및R^e는 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-, -(C₂-C₅ 알케닐렌)-, 또는 -(C₂-C₅ 알키닐렌)-이고; 각각의 m은 독립적으로 0 또는 1이다.

또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, A가 N이고 B가 C인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁹및R¹⁰가 모두 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁴가 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐 또는 C₂-C₈ 알키닐인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R⁴ 가 메틸인 뇌염의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, R¹이 -(R^d)_m-OR^a, C₁-C₈ 알킬, 또는 -(R^d)_m-NR^aR^b 인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.또 다른 실시양태는 화학식(B)의 화합물에 대하여, 각각의 R^d 및R^e가 독립적으로 -(C₁-C₃ 알킬렌)-인 뇌염의 치료 방법을 제공한다.

본원에서 기술된 방법에서 사용된 피롤로-피라졸 화합물은 일부 경우에, 정제 또는 캡슐로서, 유성 또는 수성 현탁액, 로젠지, 트로키제, 분말, 과립, 에멀션, 시럽 또는 엘릭시르로서 경구로 투여된다. 경구용 조성물은 약제학적으로 우수하고 구미에 맞는 제제를 제조하기 위해 향미, 감미, 착색 및 보존을 위한 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 정제는 이러한 정제의 제조를 보조하기 위한 것으로서 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상적인 바와 같이, 이들 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 약제학적으로 허용가능한 장용 코팅제로 코팅되어 위장관 내에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다.

경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태 일 수 있다. 이들은 또한 활성 성분이 물 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 형태 일 수 있다.

수성 현탁액은 일반적으로 수성 현탁액의 제조에 적당한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아검 과 같은 현탁제; 레시틴과 같은 천연 발생 포스파티드, 에틸렌옥시드와 장쇄 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌옥시드와 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같은 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 에틸렌 옥시드와 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 지방산 헥시톨 무수물과의 축합 생성물일 수 있는 분산제 또는 습윤제일 수 있다.

본원에 기술된 방법에 사용된 피롤로-피라졸 화합물은 일부 경우에 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태이다. 이 현탁액은 상기 언급한 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 공지 방법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비 독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 모든 무자극성 고정유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.

본원에 개시된 치료 방법을 위해 사용되는 피롤로-피라졸 화합물의 투여량 레벨은 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중 범위이다. 바람직한 투여량 범위는 약 30 mg/kg 체중 내지 약 100 mg/kg 체중이다.

실시예

이들 실시예는 설명의 목적으로만 제공되며 본원에 제공된 청구범위를 제한하지 않는다.

화합물 A는 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 의미하며, 이것은 WO 2008/096260에 개시되어 있고 하기 화학 구조를 갖는다:

화합물 A에 의한 PKC 억제의 요약을 표 1에 제공한다. 이들 판정을 위한 방법이 기술되어있다(Grant, et al., 2010, Eur J Pharmacol. 627:16-25). 화합물 A는 재조합 PKC 베타에 대해 Ki = 5.3nM 및 재조합 PKC 알파에 대해 Ki = 10.4nM를 갖는 종래의 PKC 효소의 강력하고, ATP-경쟁적이며 가역적인 저해제이다. 또한 이것은 IC₅₀ = 25.6nM을 갖는 새로운 아이소폼 PKC 세타의 강력한 저해제이다. 더욱이, 이것은 IC₅₀ = 57.5nM을 갖는 종래의 아이소폼 PKC 감마에 대하여 일부 효능을 입증하였다. 그렇지 않으면, 이들 아이소폼에 대하여 더 낮은 효능으로 나타난 바와 같이, 이것은 종래의, 새롭고 비정형인 아이소폼 PKC의 다른 구성원에 대하여 높은 수준의 선택성을 나타내었다(표 1). 화합물 A는 PKC 델타를 유의하게 억제하지 않는다.

실시예 1: MRL / lpr 마우스 모델에서 루푸스의 테스트

화합물 A를 루푸스의 MRL/lpr 마우스 모델에서 효능에 대하여 테스트하였다 (Shlomchik MJ, et al, 1994, J Exp Med 180:1295-1306; Cohen PL and Eisenberg R. A. 1991, Annu Rev Immunol, 9:243-69; Honigberg, L.A., et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A. 107:13075-80). 8-9 주령의 암컷 MRL/MpJ-Tnfrsf6lpr/J 마우스를 연구에 사용하였다. 생쥐가 12주령에 도달하였을 때, 이들은 치료군 또는 비치료 대조군 중의 하나로 동물 체중에 의해 무작위 배정하였다. 치료는 무작위 배정 후 시작되어 12주 동안 계속 하였다. 연구 1주부터 시작하고, 그 후 매주 마다 각 동물의 소변을 클리니테크 멀티스틱 테스트 스트립(Clinitech Multistick test strip)(Bayer)을 사용하여 단백뇨에 대한 테스트를 하였다. 유의한 임상 징후, 빈사상태 및 사망률에 대하여 동물을 매일 관찰했다. 모든 동물에 대한 림프절 병증의 스코어링(자궁 경부, 상완 및 서혜부)은 비히클 치료군 중 동물의 50%에서 병변이 명백하여지면 매주 기록하였다.

화합물 A를 경구 현탁액으로서 제조하였다. 초기 투약은 120 및 180mg/kg/day의 총 투여량에 대하여 60 및 90mg/kg, BID의 두 투여량 레벨로 완료되었다. 별개의 독립적인 약물 동력학 실험이 수행되었으며 60mg/kg 투여량의 마우스에서 화합물 A의 기대치 않게 낮고 불충분한 노출이 나타났다. 그러므로 더 낮은 투여량은 초기 투약 4주 후에 두 배가 되었다. 최종 8주 동안의 투약은 180 및 240mg/kg/일이었다.

화합물 A는 다수의 주기의 효능 측정으로 모델에서 양호한 효능을 나타내었다. 양자의 투여량은 소변에서 단백질의 유의한 감소(도 1), 림프절증 스코어의 감소(도 2), 평균 절대 비장 무게 감소(도 3) 및 평균 림프절 무게 감소(도 4)를 나타낸다.

동물로부터의 임상 화학 값은 혈액 요소 질소(BUN) 값의 투여량-의존 감소를 나타내었고, 이는 신장 손상이 치료에 의해 감소 되었음을 시사한다. 표 2의 데이터는 BUN의 감소가 높은 투여량에서 통계적으로 유의함을 설명한다. 두 치료 군에서, 동물의 21/23(91%)는 BUN≤33mg/dL(마우스에 대한 BUN 값의 정상 범위)이었고, 이에 비해 대조, 비치료 군에서는 단지 2/11(18%) 이었다.

결론적으로, SLE의 MRL/lpr 마우스 모델에서 화합물 A는 소변 내의 단백질, 림프절증 스코어, 비장 무게 및 림프절 무게를 포함하는 효능의 다중 측정에서 유의한 감소를 나타내었다.

실시예 2: 실험적 자가면역성 뇌염의 테스트

화합물 A를 루이스 래트(Lewis rats)의 실험적 자가면역성 뇌염(EAE) 모델에서 테스트하였다. EAE는 루이스 래트에 MBP69-88/CFA 면역접종 및 백일해 독소 주사로 유발시켰다(Hashim, et al., 1986, J Neurosci Res.;16(3):467-78). 화합물 A는 경구용 현탁액으로서 제조하였고, 15, 30 및 60mg/kg의 총 일일 투여량을 위하여 7.5 및 15 및 30mg/kg의 세 투여량으로 하루 2회(BID) 경구 투약하였다. 효능은 0.5mg/kg의 투여량으로 하루에 1회 투약된 양성 대조 FTY720(핑골리 모드(fingolimod)로서도 또한 알려져 있음; 인간에서의 사용이 승인된 화합물)을 투여받은 동물과 비교되었다. 치료는 48%의 래트가 EAE의 징후를 나타낼 때, 8일째에 시작하였다. 화합물 A는 우수한 효능 및 명백한 투여량 반응을 나타내었다. 15 및 30mg/kg BID에서, 비히클 대조군과 비교하여 최대 EAE 중증도 및 최종 중증도를 현저히 감소시켰다, 도 5 참조. 최고 투여량(30mg/kg BID)에서 EAE 발병률을 유의하게 감소시켰다(표3). 이들 결과는 화합물 A가 투여량-의존 방식으로 연구에서 EAE 중증도를 감소시키는데 효과적이 었음을 나타낸다.

결론적으로, 실험적 자가면역성 뇌염 모델에서의 화합물 A는 임상 스코어에서 투여량-의존 감소를 나타내었고, 사용된 최고 투여량에서, 인간에서의 사용이 승인된 화합물인 핑골리모드보다 더 우월한 것으로 나타났다.

실시예 3: 포도막염 모델의 테스트

이 테스트에서 사용된 동물 모델은 포도막염 모델로 공지된 실험적 자가면역 포도막염의 루이스 래트 모델이었다(Nussenblatt RB, et al, 1981, J Clin Invest. 67(4): 1228-1231; Mochizuki M, et al, 1985, Invest Ophthalmol Vis Sci. 26(2): 226-232). 화합물 A를 경구 현탁액으로 제조하고, 2회 투여량, 10 및 20mg/kg으로 하루에 1회 경구 투약 하였다. 효능은 25mg/kg으로 투약한 양성 대조 시클로스포린을 투여받은 동물과 비교하였다. 이러한 투여량의 시클로스포린은 모델을 95-100% 억제하기 위하여 설계되었으며 인간에서 용인되지 않는 노출과 동등하다. 모델의 효능은 임상 등급에 의해 및 실험 완료시 조직학을 위해 준비된 눈 부분을 평가하여 평가되었다. 화합물 A는 임상 스코어(도 6) 및 조직 병리학적 스코어(도 7)에 의해 평가 된 바와 같이 질환 중증도의 투여량 의존성 감소를 나타내는 이 모델에서 효과적이었다.

결론적으로, 포도막염의 실험적 자가면역 모델에서의 화합물 A는 임상 스코어에서 50% 초과의 감소 및 매우 적당한 투여량에서의 병리학적 스코어에서 75% 초과의 감소를 유도하였다.

실시예 4a: 만성, 중등도 내지 중증 활성 전신 홍반성 루푸스( SLE )가 있는 대상에서 플라세보와 비교된 화합물 A의 효능 및 안전성 평가

연구 설계 : 배정 : 무작위

종말점　분류:　안전성/효능　연구

개입　모델:　병렬　할당

마스킹:　이중 맹검(대상,　간병인,　연구자,　결과 평가자)

일차 목적:　치료

일차 결과 측정:

전신 홍반성 루푸스(SLE) 응답자 지수에서의 반응 달성[시간 프레임: 169일(또는 6개월)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

169일 (또는 6개월)에서 SLE 응답자 지수로 응답한 참가자의 수 및 백분율

이차 결과 측정:

전신 홍반성 루푸스(SLE) 응답자 지수에서의 반응 달성[시간 프레임: 365일(또는 1년)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

365일(또는 1년)에서 SLE 응답자 지수로 응답한 참가자의 수 및 백분율

적격성

연구에 적격인 연령: 18세 내지 75세

연구에 적격인 성별 : 모두

건강한 지원자 수락: 없음

포함 기준:

· 스크리닝시 1:80 이상의 양성 항핵 항체(ANA) 또는 상승된 항 이중 가닥 DNA 또는 항스미스 항체(anti-Smith antibody)를 포함한 전신 홍반성 루푸스(SLE)에 대한 미국 류마티즘 학회(ACR)의 기준 11개 중 4개 이상 이행

· 24주 이상 동안 만성 질환 활성을 갖는 소아 또는 성인 SLE

· 체중 40kg 이상

· SLE 질환 활성 스코어(SLEDAI) 및 영국 제도 루푸스 평가 군 지수(BILAG) 및 의사 글로벌 평가(Physicians Global Assessment)에 근거한 활성인 중등도 내지 중증의 SLE 질환

· 무작위 배정 2년 이내에 파파니콜로 스미어(Pap smear) 상에서 자궁 경부 악성 종양의 증거 없음

· 여성 대상은 임신을 피할 수 있어야 한다.

· 무작위 배정에서 또는 무작위 배정 전에 치료를 시작해야 하는 잠복 TB로 인한 음성 결핵(TB) 테스트 또는 새로운 양성 TB 테스트

제외 기준:

· 스크리닝 전에 활성인 중증 SLE-유발 신장 질환 또는 불안정한 신장 질환

· 활성인 중증 또는 불안정한 신경 정신병학 SLE

· 진행성 및 만성 감염을 포함하는 임상적으로 유의한 활성 감염

· 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 병력

· 확인된 B형 간염에 대한 양성 테스트 또는 C형 간염에 대한 양성 테스트

· 헤르페스 뇌염, 안과 헤르페스, 파종 헤르페스와 같은 중증 헤르페스 감염의 병력

· 스크리닝 전 4주 이내에 생백신 또는 약독 백신

· 유의한 혈액 이상이 있는 대상

실시예 4b: 포도막염이 있는 대상에서 화합물 A의 효능 및 안전성 평가

연구 설계 : 배정 : 무작위

종말점　분류:　안전성/효능　연구

개입　모델:　병렬 할당

마스킹:　이중 맹검(대상,　간병인,　연구자,　결과 평가자)

일차 목적:　치료

일차 결과 측정:

· 안구내 염증의 조절[시간 프레임: 6개월에 방문] [안전성 문제로 지정: 아니오]

안구내 염증의 부재(예컨대 미량보다 적은 AC 세포; 유리체 헤이즈 없음; 불활성 맥락 망막 병변).

· 유해 사례 평가[시간 프레임: 최종 방문 기준(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 예]

· 유의한 실험실 값 변화[시간 프레임: 최종 방문 기준(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정 : 예]

· 유의한 활력 징후 변화[시간 프레임 : 최종 방문 기준(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정 : 예]

이차 결과 측정:

· 안구내 염증의 조절[시간 프레임: 12개월 임상 방문][안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 비활성 포도막염이 있었던 대상에 대한 기준에 대하여 양쪽 눈에 새로운 활성인 염증성 맥락 망막 또는 염증성 망막 혈관 병변이 없는 각 연구 시점에서 대상의 비율.[시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 활성 포도막염이 있었던 대상에 대하여 8주에 대해

양쪽 눈에 새로운 활성 염증성 맥락 망막 또는 염증성 망막 혈관 병변이 없는 각 연구 시점에서 대상의 비율[시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· SUN 기준에 따라 슬릿 램프 시험에서 양쪽 눈 중의 AC 세포에서 등급 <= 0.5+ 인 각 연구 시점에서 피험자의 비율[시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· NEI/SUN 기준에 따라 간접 검안경 검사에서 양쪽 눈의 유리체 헤이즈가 등급 <= 0.5+ 인 각각의 연구 시점에서의 대상의 비율. [시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 비활성 포도막염이 있었던 대상에 대한 기준에 대하여 양쪽 눈의 ETDRS가 >= 15자인 BCVA의 악화 없이 각 연구 시점에서의 대상의 비율.[시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 활성 포도막염이 있었던 대상에 대하여 8주에 대해 양쪽눈의 ETDRS가 >= 15자인 BCVA의 악화 없이 각 연구 시점에서의 대상의 비율. [시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 비활성 포도막염이 있었던 대상에 대한 기준에 대하여 각 연구 시점에서 각각의 눈의 중심 망막 두께(1mm 서브 필드)의 백분율 변화. [시간 프레임: 최종 방문 기준(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 활성 포도막염이 있었던 대상에 대하여 8주에 대해 각 연구 시점에서 각각의 눈의 중심 망막 두께(1mm 서브 필드)의 백분율 변화.[시간 프레임: 8주 내지 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 비활성 포도막염이 있었던 대상에 대한 기준에 대하여 각 연구 시점에서 NEI 시각적 기능 설문지(Visual Functioning Questionnaire) (VFQ-25) 스코어의 변화. [시간 프레임: 기준 내지 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 활성 포도막염이 있었던 대상에 대하여 8주에 대해 각 연구 시점에서 NEI 시각적 기능 설문지(VFQ-25) 스코어의 변화. [시간 프레임: 8주 내지 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 비활성 포도막염이 있었던 대상에 대한 기준에 대하여 면역 억제 부하가 >= 50% 감소를 달성하는 각 연구 시점에서 대상의 비율.[시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

· 연구를 시작했을 때 활성 포도막염이 있었던 대상에 대하여 8주에 대해 면역 억제 부하가 >= 50% 감소를 달성하는 각 연구 시점에서의 대상의 비율.[시간 프레임: 최종 방문(최종 방문은 최대 282주까지 모든 시점에서 발생할 수 있음)] [안전성 문제로 지정: 아니오]

기타 결과 측정:

· IOP의 상승[시간 프레임: 3개월, 6개월, 및 12개월에 방문] [안전성 문제로 지정: 예]

고 안압과 IOP>30 및 10mmHg 증가 또는 더 큰 IOP가 평가될 것이다.

· 백내장의 진행 또는 백내장 수술의 필요성 [시간 프레임: 3개월, 6개월, 및 12개월 방문] [안전성 문제로 지정: 예]

상세한 설명:

배경: 중간포도막염 및 후포도막염은 영구적인 시력 상실을 초래할 수 있는 중증 안구내 염증으로 생각된다. 이들 포도막염의 형태는 실명을 야기하는 다섯 번째 또는 여섯 번째 주요 원인을 포함하는 것으로 추정되며 근로자 계층 연령의 환자에게 영향을 미치는 경향이 있으므로 작업 시간의 손실과 생산성 및 삶의 질 저하를 야기한다. 눈의 뒤 부분은 코르티코스테로이드 점액에 의해 충분히 치료되지 않기 때문에 종종 경구 코르티코스테로이드 또는 프레드니손을 포함한 전신 약물 요법이 사용된다. 프레드니손은 우리와 같은 3차 진료 기관에서 치료되는 경우의 대략 1/4 내지 1/3에서 무수히 많은 부작용을 가질 수 있으므로, 면역억제 약물과 같은 추가적인 약제가 질환의 조절을 위하여 및/또는 장기간에 걸쳐 전달되었을 때 적은 부작용을 갖는 순차적인 레벨로 경구 프레드니손의 적절한 테이퍼링을 허용하기 위하여 필요하다. 전형적으로, 하루 7.5mg 이하 투여량의 만성 프레드니손 요법은 장기간 요법이 가능할 정도로 부작용 측면이 충분히 낮다고 추정된다. 그러나 종종 면역억제 약물은 이 레벨로 투약하기 위해 요구된다. 환자가 임의의 투여량의 경구 코르티코스테로이드를 수용하기 힘들거나 또는 더 높은 투여량의 경구 코르티코스테로이드(하루 30-60mg)를 수용하기 힘든 경우가 있으므로 이 치료 방법은 프레드니손의 수반하는 부작용으로 인해 회피된다. 안구주위 및 유리체 내 코르티코스테로이드 주사가 수행될 수 있지만, 이러한 방식으로 치료 표준은 이러한 요법이 도입되기 전에 질환이 재활성화될 때까지 기다려야 하므로 만성 억제 투여량은 얻을 수 없다. 플루오시놀론 아세토나이드 임플란트(Retisert®, Bausch and Lomb, Tampa, FL)는 중간포도막염 및 후포도막염의 치료를 위해 FDA 승인을 받았으며 이것은 고 투여량 경구 코르티코스테로이드로서 포도막염 조절에 동등하게 효과적이지만, 경구 코르티코스테로이드의 고 투여량의 사용과 연관된 전신 부작용을 피할 수 있다. 그러나 이러한 형태의 국소 요법은 녹내장을 야기하고 및/또는 녹내장 수술 및 백내장을 필요로 하는 고안압을 포함하는 높은 비율의 안구 부작용을 갖는다. 또한, 2년 반 내지 3년마다 임플란트가 코르티코스테로이드를 소진하므로 반복적으로 또 다른 임플란트의 수술 삽입이 필요할 수 있다.

적격성

연구에 적격인 연령: 18세 이상

연구에 적격인 성별 : 모두

건강한 지원자 수락: 없음

포함 기준:

· 능동 시력 위협하는 중간포도막염 또는 후포도막염

· 환자는 18세 이상이어야 하며 사전 동의서에 서명하여야 한다.

· 안구 매체는 OCT와 안저 사진을 얻기 위해 충분히 깨끗하여야 한다.

· 등록 후 처음 3개월 동안 선택적인 안구 내 수술이 계획되어서는 안된다.

제외 기준:

· 감염성 포도막염

· 공막염의 병력

· 각막 또는 결막의 활성 또는 의심되는 바이러스성 감염

· 마이코박테리아 또는 진균 질환의 병력

· HIV 양성

· 연령 <18세

· 비조절성 IOP

· 진행된 녹내장

· 수정체 후낭의 파열을 갖는 무수정체증

· 수정체 후낭의 파열이 있는 ACIOL

· 안저 촬영 또는 OCT 평가를 통해 후 극 평가를 배제하는 매체 불투명도

· 등록 후 3개월 이내에 선택 안과 수술 계획

실시예 4c: 자가면역성 뇌염이 있는 대상에서 화합물 A의 효능 및 안전성 평가

연구 설계 : 배정 : 무작위

종말점　분류:　안전성/효능　연구

개입　모델:　병렬 할당

마스킹:　이중 맹검(대상,　간병인,　연구자,　결과 평가자)

일차 목적:　치료

일차 결과 측정:

· 자가면역성 뇌염의 치료에서 화합물 A의 안전성 및 내성을 평가한다.[시간 프레임: 12 개월] [안전성 문제로 지정: 예]

· 자가면역성 뇌염의 자연 병력은 피질 기능을 점진적으로 악화시키며; 따라서, 운동 기능, 인지 및/또는 발작 빈도의 측정에서 임의의 안정화 또는 개선의 증거는 효능의 증거일 것이며 하기에서 평가될 것이다[시간 프레임: 12개월] [안전성 문제로 지정: 아니오]

이차 결과 측정:

· 치료 후 6개월에 발작 빈도(응답자 비율)가 50% 감소한 환자의 백분율(환자의 기준 발작 빈도와 비교됨)이 결정될 것이다. [시간 프레임: 12개월][안전성 문제로 지정: 아니오]

적격성

연구에 적격인 연령: 18세 이상

연구에 적격인 성별 : 모두

건강한 지원자 수락: 없음

포함 기준:

· 뇌병증 증상(정신 상태 및 의식 수준의 변화)은 24시간 초과 동안 지속된다;

· 하기의 하나 이상의 임상 특징: 발열, 간질, 국소 신경학적 결핍 증상, CSF(뇌척수액 염증)의 변화, EEG(뇌전도)의 변화, 방사선학적 이상;

· 임상적으로 의심되는 뇌염, 그러나 종래의 검출된 방법은 병인학을 명확하게 할 수 없다.

제외 기준:

· 대사성 뇌병증;

· 박테리아, 바이러스, 진균, 기생충, 스피로체(spirochete) 등을 비롯하여 특정 병원성 미생물을 나타내는 임상적으로 명백한 병원체가 있는 감염성 뇌염;

· 다발성 경화증, 시신경척수염(optic neuromyelitis), 급성 파종성 뇌척수염 등을 비롯하여 임상적으로 명확한 진단을 갖는 비전염성 뇌염.

본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 설명적인 목적을 위한 것이며, 당업자에게 제안된 다양한 변형 또는 변화가 본 출원의 기술적 사상 및 영역, 및 첨부된 청구범위의 영역 내에 포함되어야 한다.

Claims

하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 루푸스를 치료하는 방법:
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,
N ²-시클로프로필-N4-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-이소프로필피리미딘-2, 4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,
5-{[(8S)-6,8-디메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
4-[(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카르보니트릴,
N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[4-에틸(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4, 6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 및
2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올.
제1항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 루푸스가 홍반성 루푸스인 방법.
화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 홍반성 루푸스 치료가 필요한 대상에서 그 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염의 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법:
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,
N ²-시클로프로필-N4-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-이소프로필피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,
5-{[(8S)-6,8-디메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
4-[(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카르보니트릴,
N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[4-에틸(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 및
2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올.
제13항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 포도막염이 전포도막염, 중간포도막염, 후포도막염, 또는 범포도막염 포도막염인 방법.
화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 포도막염 치료가 필요한 대상에서 그 포도막염을 치료하는 방법.
하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법:
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,
N ²-시클로프로필-N4-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-메틸피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-5-플루오로-N²-이소프로필피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²,N²-디메틸피리미딘-2,4-디아민,
5-{[(8S)-6,8-디메틸-6,9-디아자스피로[4.5]데크-9-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
N ²-에틸-5-플루오로-N⁴-(5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민,
N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민,
4-[(6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4, 5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)아미노]피리미딘-2-카르보니트릴,
N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(5-플루오로-2-이소프로필피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[4-에틸(2S,5R)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(2-메톡시에틸)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-5-{[(2S,5R)-4-(3-메톡시프로필)-2,5-디메틸피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S,5R)-2,4,5-트리메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4, 6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
2-((5S)-4-{[3-[(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]-6,6-디메틸-4, 6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올,
5-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐]-N-[5-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민,
5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 및
2-((5S)-4-{[3-{[5-플루오로-2-(메톡시메틸)피리미딘-4-일]아미노}-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-일]카르보닐}-1,5-디메틸피페라진-2-일)에탄올.
제25항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N ²-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에틸-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(4-메톡시피리미딘-2-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-6,6-디메틸-N-[4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(2-에톡시-5-플루오로피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N2-에틸-5-플루오로피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항에 있어서, 화합물이 N ⁴-(6,6-디메틸-5-{[(2S)-2,4,5,5-테트라메틸피페라진-1-일]카르보닐}-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일)-N²-에틸피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 뇌염이 자가면역성 뇌염, 급성 파종성 뇌염, 급성 탈수초성 뇌염(acute demyelinating encephalitis), NMDA 수용체 연관된 뇌염, 전압 작동 칼륨 채널-복합체 항체 유래된 뇌염(voltage-gated potassium channel-complex antibody derived encephalitis), 하시모토 뇌염, 또는 라스무센 뇌염인 방법.
화학식 5-{[(2S,5R)-2,5-디메틸-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)피페라진-1-일]카르보닐}-N-(5-플루오로-2-메틸피리미딘-4-일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-아민을 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌염 치료가 필요한 대상에서 그 뇌염을 치료하는 방법.