TW201641107A - 自體免疫疾病之治療 - Google Patents

自體免疫疾病之治療 Download PDF

Info

Publication number
TW201641107A
TW201641107A TW104138630A TW104138630A TW201641107A TW 201641107 A TW201641107 A TW 201641107A TW 104138630 A TW104138630 A TW 104138630A TW 104138630 A TW104138630 A TW 104138630A TW 201641107 A TW201641107 A TW 201641107A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
dimethyl
carbonyl
pyrazol
tetrahydropyrrolo
amine
Prior art date
Application number
TW104138630A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI655946B (zh
Inventor
麥可 奈斯曼
凱 張
Original Assignee
明塞特製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 明塞特製藥公司 filed Critical 明塞特製藥公司
Publication of TW201641107A publication Critical patent/TW201641107A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI655946B publication Critical patent/TWI655946B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本發明提供用於治療自體免疫以及同種免疫疾病及病狀之組合物及方法，該等自體免疫以及同種免疫疾病及病狀包含但不限於狼瘡、葡萄膜炎、腦炎、類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(inflammatory bowel disease；IBD)(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(graft vs host disease；GvHD)及器官移植排斥。可用於治療自體免疫疾病之該等組合物包括吡咯并-吡唑PKC抑制劑。

Description

自體免疫疾病之治療 交叉參考
本申請案主張2015年5月22日提出申請之PCT國際申請案第PCT/US2015/032315號之權益，該案件之全部內容以引用方式併入本文中。
醫藥技術中仍需要用於治療類風濕性關節炎及其他自體免疫及同種免疫介導之疾病及病狀之化合物及方法。
本發明提供用於治療自體免疫以及同種免疫疾病及病狀之組合物及方法，該等自體免疫以及同種免疫疾病及病狀包含但不限於類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)、狼瘡、狼瘡性腎炎、葡萄膜炎、腦炎及器官移植排斥。可用於治療自體免疫疾病之該等組合物包括吡咯并-吡唑PKC抑制劑。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之 鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之克羅恩氏病之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之潰瘍性結腸炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包 括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之移植物抗宿主病(GVHD)之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫以及同種免疫疾病及病狀(包含類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥)之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之紅斑狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
圖1圖解說明類風濕性關節炎小鼠模型中之自第17天至第35天之體重變化(以克表示)；圖2圖解說明類風濕性關節炎小鼠模型中之自第17天基線之體重變化百分比；圖3圖解說明類風濕性關節炎小鼠模型中之自研究第17天之體重變化(以克表示)；圖4圖解說明類風濕性關節炎小鼠模型中之所有爪之臨床關節炎評分；圖5圖解說明類風濕性關節炎小鼠模型中之所有爪之使用AUC計算之臨床關節炎評分；且圖6圖解說明類風濕性關節炎小鼠模型中之隨時間之發病百分比；圖7圖解說明化合物A在MRL/lpr狼瘡模型中減小尿評分之效能； 圖8圖解說明化合物A在MRL/lpr狼瘡模型中減輕淋巴結病之效能；圖9圖解說明化合物A在MRL/lpr狼瘡模型中減輕脾腫大之效能；圖10圖解說明化合物A在治療增加之脾重量中之效能；圖11圖解說明化合物A在腦炎大鼠模型中之效能；圖12圖解說明在大鼠葡萄膜炎模型中投與化合物A之後之臨床評分；且圖13圖解說明化合物A在大鼠葡萄膜炎模型中之組織學評分。
以引用方式併入
出於本文所鑑別之特定目的，本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中。
某些術語
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習所主張標的物所屬技術者通常所理解含義相同之含義。應理解，上文一般說明及下文詳細說明僅係例示性及解釋性，且不限制所主張之任一標的物。在本申請案中，除非另外明確陳述，否則使用單數包含複數。必須指出，除非上下文另外明確指定，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a及an)」及「該(the)」皆包含複數個指示物。在本申請案中，除非另外陳述，否則使用「或」意指「及/或」。另外，使用術語「包含(including)」以及其他形式(例如「include」、「includes」及「included」)不具有限制意義。
如本文中所使用，範圍及量可表示為「約」為一特定值或範圍。「約」亦包含確切量。因此，「約5μg」意指「約5μg」亦及「5μg」。通常，術語「約」包含預計在試驗誤差內之量。
如本文中所使用，術語「包括(comprising)」及「包含 (including)」在本文中以其開放、無限制意義使用。如本文中所使用，術語「C1-C8」或「C2-C8」等係指分別具有1至8或2至8個碳原子之部分。
除非另外指示，否則本文所用之術語「烷基」包含具有直鏈或具支鏈部分之飽和單價烴基團。實例性烷基部分具有1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子範圍之碳原子。
除非另外指示，否則本文所用之術語「烯基」包含具有至少一個碳-碳雙鍵之烷基部分，其中烷基係如上文所定義且包含該烯基部分之E及Z異構體。
除非另外指示，否則本文所用之術語「炔基」包含具有至少一個碳-碳三鍵之烷基部分，其中烷基係如上文所定義。
除非另外指示，否則本文所用之術語「烷氧基」包含「O-烷基」，其中「烷基」係如上文所定義。
除非另外指示，否則本文所用之術語「羥基」包含-OH。
除非另外指示，否則本文所用之術語「胺基」意欲包含-NH2基團及N原子之任一取代。
除非另外指示，否則本文所用之術語「鹵素」及「鹵基」代表氯、氟、溴或碘。
除非另外指示，否則本文所用之術語「三氟甲基」意欲代表-CF3基團。
本文所用之術語「全氟烷基」意欲代表所有附接至碳之氫皆由氟代替之烷基，例如CF3、CF2-CF3、C(CF2)(CF2)等。
除非另外指示，否則本文所用之術語「三氟甲氧基」意欲代表-OCF3基團。
除非另外指示，否則本文所用之術語「氰基」意欲代表-CN基團。
除非另外指示，否則本文所用之術語「CH2Cl2」意欲代表二氯甲烷。
除非另外指示，否則本文所用之術語「C3-C12環烷基」或「C5-C8環烷基」係指本文所提及分別含有總共3至12個碳原子或5-8個環碳原子之非芳族、飽和或部分地飽和、單環或稠合、螺或非稠合雙環或三環烴。實例性環烷基包含具有3-10個碳原子之環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及金剛烷基。環烷基之闡釋性實例係衍生自但不限於下列基團：
除非另外指示，否則本文所用之術語「芳基」包含衍生自芳族烴之藉由去除一個氫形成之有機基團，例如苯基或萘基。
除非另外指示，否則本文所用之術語「(3-15)員雜環基」、「(3-7)員雜環基」、「(6-10)員雜環基」或「(4-10)員雜環基」包含含有一至四個各自選自O、S及N之雜原子之芳族及非芳族雜環基團，其中每一雜環基團在其環系統中分別具有3-15、3-7、6-10或4-10個原子，且前提係該基團之環並不含有兩個毗鄰O或S原子。非芳族雜環基團包含在環系統中僅具有3個原子之基團，但芳族雜環基團在環系統中必須具有至少5個原子。雜環基團包含苯并稠合環系統。3員雜環基團之一實例係氮雜環丙烷，4員雜環基團之一實例係氮雜環丁基(衍生自氮雜環丁烷)。5員雜環基團之一實例係噻唑基，7員環之一實例係氮呯基，且10員雜環基團之一實例係喹啉基。非芳族雜環基團之實例係吡 咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、二氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻噁烷基、六氫吡嗪基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、高六氫吡啶基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、氧氮呯基、二氮呯基、硫氮呯基、1,2,3,6-四氫吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊環基、二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、3-氮雜雙環[3.1.0]己基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚基、3H-吲哚基及喹嗪基。雜環包含單環及多環芳族環結構，其中「(5-12)員雜芳基」係指彼等作為在環系統中具有5至12個原子之雜環者。「(5-12)員雜芳基」之實例係吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、噁唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啉基、吲唑基、吲嗪基、呔基、噠嗪基、三嗪基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基及呋喃并吡啶基。上述如衍生自上文所列示基團之基團可在可能處經C附接或N附接。舉例而言，衍生自吡咯之基團可為吡咯-1-基(N附接)或吡咯-3-基(C附接)。另外，衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基(N附接)或咪唑-3-基(C附接)。上述雜環基團可視情況在任一環碳、硫或氮原子上每環經一至兩個側氧基取代。2個環碳原子經側氧基部分取代之雜環基團之一實例係1,1-二側氧基-硫嗎啉基。4至10員雜環之其他闡釋性實例係衍生自但不限於下列基團：
除非另外指示，否則本文所用之術語「(12-15)員雜環基」包含呈部分地稠合或螺環構形且含有至少一個N及視情況其他1至5個各自選自O、S及N之雜原子之芳族及非芳族雜環基團，其中雜環基團在其系統中分別具有12至15個原子，且前提係該基團之任一環並不含有兩個毗鄰O或S原子。雜環基團包含三環稠合環及螺環系統。13員三環雜環基團之一實例係3,4-二氫吡嗪并[1,2-a]苯并咪唑且15員螺環雜環基團之一實例係3,4-二氫-1’H-螺烯。
除非另外指示，否則術語「側氧基」係指=O。
「溶劑合物」欲指指定化合物之保留該化合物之生物有效性之醫藥上可接受之溶劑合物形式。溶劑合物之實例包含本發明化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亞碸)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺之組合。
除非另外指示，否則本文所用之片語「醫藥上可接受之鹽」包含可存在於式(A)或式(B)中之化合物之酸性或鹼性基團之鹽。式(A)或式(B)之鹼性化合物能夠與各種無機及有機酸形成各種鹽。可用於製備式(A)或式(B)之該等鹼性化合物之醫藥上可接受之酸式加成鹽之 酸係彼等形成無毒酸式加成鹽(亦即含有藥理學可接受之陰離子之鹽)者，該等鹽係(例如)乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、克拉維酸鹽(clavulanate)、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽(edetate)、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、乙基琥珀酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇醯基對胺基苯砷酸鹽、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate、embonate)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
除非另外指示，否則本文所用之術語「治療(treating)」意指逆轉、緩解、抑制該術語所應用之病症或病狀或該病症或病狀之一或多種症狀之進展，或加以預防。除非另外指示，否則本文所用之術語「治療(treatment)」係指如上文剛剛定義之「治療(treating)」之處理動作。
本文所用之片語「治療有效量」係指藥物或醫藥藥劑在組織、系統、動物或人類中引發研究者、獸醫、醫師或其他臨床醫師所尋求之生物或醫學反應的量。
術語「經取代」意指指定基團或部分具有一或多個取代基。術語「未經取代」意指指定基團不具有取代基。術語「視情況經取代」意指指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。
根據慣例，在本文之一些結構式中，碳原子及其結合氫原子並 不明確繪示，舉例而言，代表甲基，代表乙基，代表環戊基，等等。另外，所繪示具有並不直接附接至環原子之鍵之任一 環狀基團(芳基、雜環或環烷基)(例如)指示附接點可位於環狀基團之任一可用環原子上。
式(A)或式(B)之某些化合物可具有不對稱中心且由此以不同對映異構體形式存在。式(A)或式(B)之化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物可視為屬本發明範圍內。就式(A)或式(B)之化合物而言，本發明包含使用外消旋物、一或多種對映異構體形式、一或多種非對映異構體形式或其混合物。式(A)或式(B)之化合物亦可以互變異構體形式存在。本發明係關於使用所有該等互變異構體及其混合物。
本發明化合物內所含之某些官能基可代替生物電子等排基團，亦即與母體基團具有類似空間或電子需求但展現不同或改良之物理化學或其他性質之基團。適宜實例為彼等熟習此項技術者所熟知，且包含但不限於Patini等人，Chem.Rev,1996,96,3147-3176及其中引用之參考文獻中所闡述之部分。
本發明亦包含經同位素標記化合物，除一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子代替外，其與彼等在使(A)或式(B)中所引用者相同。可納入本發明化合物中之同位素的實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素之本發明化合物及該等化合物之醫藥上可接受之鹽或溶劑合物屬本發明範圍內。某些經同位素標記之本發明化合物(例如彼等納入諸如3H及14C等放射性同位素之化合物)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。含氚(亦即3H)及 碳-14(亦即14C)同位素因其易於製備及可檢測性而尤佳。另外，使用諸如氘(亦即2H)等較重同位素進行取代因具有更強之代謝穩定性而能夠提供某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需要減少，且因此在一些情況下可能較佳。經同位素標記之本發明式(A)或式(B)之化合物通常可藉由實施在反應圖中及/或在下文實例中所揭示程序藉由使用易於獲得之經同位素標記之試劑代替未經同位素標記的試劑來製備。
除非另外指示，否則本文所用之術語「mmol」欲指毫莫耳。除非另外指示，否則本文所用之術語「equiv」欲指當量。除非另外指示，否則本文所用之術語「mL」欲指毫升。除非另外指示，否則本文所用之術語「U」欲指單位。除非另外指示，否則本文所用之術語「mm」欲指毫米。除非另外指示，否則本文所用之術語「g」欲指克。除非另外指示，否則本文所用之術語「kg」欲指千克。除非另外指示，否則本文所用之術語「h」欲指小時。除非另外指示，否則本文所用之術語「min」欲指分鐘。除非另外指示，否則本文所用之術語「μL」欲指微升。除非另外指示，否則本文所用之術語「μM」欲指微莫耳濃度。除非另外指示，否則本文所用之術語「μm」欲指微米。除非另外指示，否則本文所用之術語「M」欲指莫耳濃度。除非另外指示，否則本文所用之術語「N」欲指當量濃度。除非另外指示，否則本文所用之術語「nm」欲指奈米。除非另外指示，否則本文所用之術語「nM」欲指毫微莫耳濃度。除非另外指示，否則本文所用之術語「amu」欲指原子質量單位。除非另外指示，否則本文所用之術語「℃」欲指攝氏度。除非另外指示，否則本文所用之術語「m/z」欲指質/荷比。除非另外指示，否則本文所用之術語「wt/wt」欲指重量/重量。除非另外指示，否則本文所用之術語「v/v」欲指體積/體積。除非另外指示，否則本文所用之術語「mL/min」欲指毫升/ 分鐘。除非另外指示，否則本文所用之術語「UV」欲指紫外光。除非另外指示，否則本文所用之術語「APCI-MS」欲指大氣壓化學離子化質譜。除非另外指示，否則本文所用之術語「HPLC」欲指高效液相層析。除非另外指示，否則在約20℃之溫度下實施層析。除非另外指示，否則本文所用之術語「LC」欲指液相層析。除非另外指示，否則本文所用之術語「LCMS」欲指液相層析質譜。除非另外指示，否則本文所用之術語「TLC」欲指薄層層析。除非另外指示，否則本文所用之術語「SFC」欲指超臨界流體層析。除非另外指示，否則本文所用之術語「sat」欲指飽和。本文所用之術語「aq」欲指水性。除非另外指示，否則本文所用之術語「ELSD」欲指蒸發光散射檢測。除非另外指示，否則本文所用之術語「MS」欲指質譜。除非另外指示，否則本文所用之術語「HRMS(ESI)」欲指高解析度質譜(電噴霧離子化)。除非另外指示，否則本文所用之術語「Anal.」欲指分析型。除非另外指示，否則本文所用之術語「Calcd」欲指計算。除非另外指示，否則本文所用之術語「N/A」欲指未測試。除非另外指示，否則本文所用之術語「RT」欲指室溫。除非另外指示，否則本文所用之術語「Mth.」欲指方法。除非另外指示，否則本文所用之術語「Celite®」欲指可購自位於Los Angeles,California USA之World Minerals之白色固體矽藻土過濾劑。除非另外指示，否則本文所用之術語「Eg.」欲指實例。
使用諸如-(CR3R4)t或-(CR10R11)v等術語，R3、R4、R10及R11可隨著每一迭代之t或v大於1。舉例而言，其中若t或v為2，則術語-(CR3R4)v或-(CR10R11)t可等於-CH2CH2-或-CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-，或任一數量之類似部分屬R3、R4、R10及R11之定義範圍內。
除非另外指示，否則本文所用之術語「Ki」欲指酶抑制常數值。 除非另外指示，否則本文所用之術語「Ki app」欲指表觀Ki。除非另外指示，否則本文所用之術語「IC50」欲指至少50%酶抑制所需之濃度。
自下文之詳細闡述將明瞭本發明之其他態樣、優點及特徵。
蛋白質激酶C
稱為蛋白質激酶C(PKC)之激酶超家族係在許多細胞信號傳導路徑中較為活躍且用作調控劑之重要激酶。(Newton,2001,Chem.Rev.101,2353-2364)。PKC之特定同型異構體涉及高血糖症反應(例如PKCβ(貝塔)Das Evcimen及King,2007,Pharmacol Res,.55(6)：第498-510頁)及T及B細胞存活及功能(例如PKCθ(西塔)：Sun,Z.2012,Front Immunol 3,225；PKCβ Leitges,M.等人，1996,Science 273,788-791；PKCα(阿爾法)：Gruber,T.等人，2009,Mol Immunol 46,2071-2079)。
T淋巴球及B淋巴球(T細胞及B細胞)已展示通常同時有助於自體免疫疾病(Wahren-Herlenius and Dörner T.2013,Lancet.382：819-31)。最新科學報導揭示，PKC之特定同型異構體對於T及B細胞之正常功能及其對自體免疫疾病之貢獻至關重要。
三種同型異構體PKCθ、PKCα及PKCβ似乎對於淋巴球功能最為重要。PKCθ對T細胞功能極重要(Sun,2012,Front Immunol 3,225)。具體而言，PKCθ位於T細胞受體複合物下游且在T細胞存活功能、及自體免疫刺激中發揮重要作用。已使用自體免疫疾病之小鼠模型來闡釋T細胞依賴性自體免疫中之PKCθ功能(Marsland,B.J.及Kopf,M.,2008,Trends Immunol,29(4)179-85)。PKCα在T細胞活化中發揮非冗餘作用(Gruber,T.等人，2009,Mol Immunol 46,2071-2079；Pfeifhofer,C.等人，2006,J Immunol 176,6004-6011；von Essen,M.等人，2006,J Immunol 176,7502-75)。且PKCβ在見於自體免疫中之B細 胞存活、功能及功能障礙中發揮關鍵作用(Leitges,M.等人，1996,Science 273,788-791；Saijo,K.等人，2002,J Exp Med 195,1647-1652；Su,T.T.等人，2002,Nat Immunol 3,780-786)。最後，在小鼠中已展示，抑制PKCδ(德耳塔)似乎可誘導B細胞中之自體免疫疾病。PKCδ基因敲除小鼠(PKCδ -/-)具有增加在抗體產生(包含自體抗體)且實際上顯示自體免疫表型。(Mecklenbrauker,I.等人，2002,Nature 416,860-865；Miyamoto,A.等人，2002,Nature 416,865-869)。
吡咯并-吡唑PKC抑制劑
本文所用之吡咯并-吡唑PKC抑制劑先前已闡述於WO 2008/096260及WO 2008/125945及相關專利及專利申請案(例如US 8,183,255、US 8,877,761、US專利申請案14/506,470、US 8,114,871及US 8,999,981)中，每一案件之全部內容皆以引用方式併入本文中。如本文中所使用，術語化合物A(或cmpd A)係指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，其揭示於WO 2008/096260中且具有以下化學結構：
自體免疫疾病 狼瘡
狼瘡係發生於免疫系統攻擊宿主組織及器官時之慢性發炎性疾病。由狼瘡引起之發炎可影響許多不同身體系統，包含關節、皮膚、腎、血細胞、腦、心臟及肺。狼瘡可難以診斷，此乃因其體徵及症狀通常模擬其他疾病之彼等體徵及症狀。狼瘡之最突出體徵係類似於蝴 蝶翅膀伸展穿過兩頰之面部皮疹且發生於許多但非所有狼瘡病例中。一些個體生來即有發生狼瘡之趨勢，其可由感染、某些藥物或甚至日光觸發。當前可用之治療可幫助控制症狀。大部分患有狼瘡之個體患有特徵在於突發(稱為熱紅)之輕微疾病，在該疾病期間體徵及症狀有所增加，然後經一定時間減弱或甚至完全消失。狼瘡之體徵及症狀取決於疾病所影響之身體系統。最常見體徵及症狀包含疲勞及發熱、關節疼痛、僵硬及腫脹、面部上覆蓋臉頰及鼻樑之蝴蝶型皮疹、隨著日光暴露出現或惡化之皮膚損傷、手指及腳趾在暴露於寒冷時或在應激期期間變白或變藍(雷諾現象(Raynaud's phenomenon))、呼吸短促、胸痛、乾眼、頭痛、意識錯亂及記憶損失。
最初的狼瘡係懷疑源自遺傳學及環境病因之組合。具有遺傳狼瘡傾向之個體似乎可在其與可觸發狼瘡之環境因素接觸時發生疾病。一些潛在觸發因素包含日光(如暴露於太陽可引起狼瘡皮膚損傷或觸發敏感個體中之內部反應)及感染發作(如患有感染可引發狼瘡或引起復發)。狼瘡可由某些類型之抗發作劑、血壓藥劑及抗生素觸發。患有藥物誘導性狼瘡之個體通常發現在其停止服用藥劑時其症狀消失。
全身性紅斑狼瘡(SLE)係自體反應T細胞及B細胞對於疾病之病理生理學具有關鍵貢獻之嚴重疾病(Wahren-Herlenius及Dörner 2013,Lancet.382：819-31；Murphy等人，2013,Lancet.31；382：809-)。PKCβ基因之基因敲除預防了在小鼠中發生SLE(Oleksyn D等人，2013,Arthritis Rheum 65：1022-31)。此研究支持研發用於自體免疫疾病之PKC α、β及θ之選擇性抑制劑。
狼瘡性腎炎
狼瘡性腎炎係由全身性紅斑狼瘡(SLE或狼瘡)引起之腎發炎。高達60%之SLE患者診斷有狼瘡性腎炎，其可引起嚴重病況及甚至死亡。使用阻抑免疫系統之藥劑治療狼瘡性腎炎。標準治療包含皮質類 固醇(通常係潑尼松(prednisone))以減輕腎發炎。免疫阻抑性藥劑(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)或麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil))通常與潑尼松一起使用。該等藥劑進一步降低免疫系統之活性且阻斷身體免疫細胞直接攻擊腎或防止其製備攻擊腎之抗體。
葡萄膜炎
葡萄膜炎係闡述一組產生腫脹且破壞眼睛組織之發炎性疾病之一般術語。使用術語「葡萄膜炎」之原因在於該等疾病通常影響眼睛中稱為葡萄膜之部分。然而，葡萄膜炎並不限於葡萄膜。該等疾病亦影響水晶體、視網膜、視神經及玻璃質，從而產生視力降低或失明。葡萄膜炎之常見症狀包含視力降低、疼痛、光敏感及增加之漂浮物。
葡萄膜係眼睛之中間層，其含有許多眼睛血管。此係發炎性細胞可進入眼睛中之一條通道。葡萄膜位於鞏膜(眼睛之白色外層)及眼睛之內層(稱為視網膜)之間，其係由虹膜、睫狀體及脈絡膜組成。葡萄膜炎主要藉由引起關於水晶體、視網膜、視神經及玻璃質之問題來破壞視力。葡萄膜炎之具體類型(根據其在眼睛中發生之位置來分類)包含前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎及全葡萄膜炎。
葡萄膜炎主要係由眼睛內部之發炎性反應引起。引起葡萄膜炎之實例性發炎性反應包含來自身體自身免疫系統之攻擊、發生於眼睛內或身體其他部分中之感染或腫瘤、眼睛擦傷及可滲透至眼睛中之毒素。
葡萄膜炎之診斷可包含充分檢驗且記錄患者之完整醫學史。可進行實驗室測試以排除感染或自體免疫病症。通常對中間葡萄膜炎(稱為睫狀體扁平部炎)之亞組之患者實施中樞神經系統評估以測定其是否患有通常與睫狀體扁平部炎有關之多發性硬化。所用之實例性眼睛檢驗包含視力表或視覺敏銳度測試(其量測患者視力是否降低)、眼底鏡檢查(其中使用滴眼劑使瞳孔放大且然後經由使用稱為眼底鏡之 儀器展示光以非侵襲性地檢查眼睛之背面、內側部分)、量測眼壓及裂隙燈檢查(其非侵襲性地檢查眼睛之大部分)。
葡萄膜炎治療主要試圖消除發炎，緩解疼痛，預防其他組織損害，且恢復任何視力損失。治療取決於患者所顯示之葡萄膜炎類型。一些治療(例如在眼睛周圍或眼睛內側使用皮質類固醇滴眼劑及注射)可僅靶向眼睛，而其他治療(例如由口腔服用之免疫阻抑劑)可用於疾病發生於兩個眼睛中、尤其兩個眼睛之背面時。
亦通常以以下形式對類固醇抗發炎劑開出處方：以滴眼劑形式服用，以丸劑形式吞嚥，注射於眼睛周圍或眼睛中，經靜脈內輸注至血液在，或經由以手術方式植入眼睛內部之膠囊釋放至眼睛中。為避免源自長期使用類固醇之不期望副效應，若患者似乎需要中等或高劑量之口服類固醇3個月以上，則通常開始其他藥劑。
通常使用之其他免疫阻抑劑包含諸如胺甲喋呤(methotrexate)、麥考酚酯(mycophenolate)、硫唑嘌呤(azathioprine)及環孢菌素(cyclosporine)等藥劑。在一些情形下，使用生物反應改質劑(BRM)或生物試劑，例如阿達木單抗(adalimumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、達克珠單抗(daclizumab)、阿巴他塞(abatacept)及利妥昔單抗(rituximab)。該等藥物靶向免疫系統之特定元件。一些該等藥物可增加患有癌症之風險。
治療亦可取決於患者所患有葡萄膜炎之特定類型。舉例而言，採用放大瞳孔之滴眼劑治療前葡萄膜炎以預防虹膜及睫狀體中之肌痙攣或採用含有類固醇(例如潑尼松)之滴眼劑減輕發炎。通常使用眼睛周圍之注射、由口腔給予之藥劑或在一些情形下以手術方式植入眼睛內部之時間釋放型膠囊來治療中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎及全葡萄膜炎。
腦炎
免疫系統之主要作用係識別及抵抗感染。然而，因功能障礙，免疫系統之一些組份可代之以與原始蛋白質發生反應，從而引起自體免疫疾病。在此反應係針對腦中之蛋白質時，則其稱為自體免疫腦炎(AE)且係免疫系統攻擊腦從而損害功能之嚴重醫學病狀。自體免疫腦炎逐漸被視為腦炎症候群之重要及潛在可逆之非感染性病因。已闡述各種自體免疫腦炎，包含抗LGI1腦炎(先前稱為抗電壓門控鉀通道「抗VGKC」抗體腦炎)及抗N-甲基-D-天門冬胺酸受體(抗NMDAR)腦炎。
NMDA受體抗體腦炎係引起精神病學特徵、意識錯亂、記憶損失及發作且隨後引起運動病症、意識損失以及血壓、心率及溫度變化之自體免疫疾病。疾病可對各種減弱免疫系統之療法作出充分反應且發現去除潛在腫瘤(若存在)，但改良通常較為緩慢。在NMDA受體抗體相關腦炎患者中看到之症狀及體徵可較為突出且促使許多臨床醫師尋求NMDA受體抗體測試來診斷此病狀。疾病主要影響年輕人，且約30%之病例為18歲以下。女性所受之影響通常大於男性。一旦患者已診斷有NMDA受體抗體腦炎，則通常尋找潛在腫瘤。儘管極少男性檢測出腫瘤，但最新報導表明，20%至57%之女性可具有潛在腫瘤。發現於女性中之最常見腫瘤稱為卵巢畸胎瘤。此係非癌性腫瘤，但認為其會刺激NMDA受體抗體之產生。
治療係由免疫療法及去除腫瘤(若存在)組成。免疫療法使用藥劑減弱免疫系統。該等療法包含類固醇、免疫球蛋白及血漿交換療法。此外，使用其他減弱免疫系統之藥物(例如環磷醯胺及利妥昔單抗)治療一些患者。
在抗體靶向腦中之電壓門控鉀通道複合物時，其引起「電壓門控鉀通道複合物抗體相關邊緣葉腦炎」(VGKC-LE)。抗LG1抗體腦炎對男性之影響通常大致為女性之兩倍。最初，家族成員通常注意到其 親屬變得健忘、思睡及孤僻。患者亦可產生心境病症，例如抑鬱或奇特想法及行為。此外，通常發生發作。該等發作可採用短暫「失神」(在患者呆滯數秒時，亦稱為「顳葉性癲癇」)或完全型手臂與腿抽搐(其對於觀察者而言可極為煩惱，亦稱為全身性發作)之形式。最後，患者可發生面部及手臂短暫抽搐，亦稱為面臂發作。最後症狀係VGKC抗體之重要特徵及高度指示其。
最近發現，VGKC抗體並不實際上靶向鉀通道。其靶向稱為LGI1之蛋白質，且很少靶向CASPR2(其與腦中之鉀通道緊密有關)。因此，各種報導、診斷測試及醫生現在使用術語VGKC、VGKC複合物、LGI1及/或CASPR2抗體。在實踐中，在該等抗體之間通常存在較小差異，但此係當前積極研究之領域，其可改變在未來診斷此疾病之方式。
可藉由使用免疫阻抑減弱引起發炎之免疫反應來治療VGKC-LE，然而，並無單一藥劑組已證實優於其他藥劑組且對於新或最佳治療之研究正在進行。然而，大部分臨床醫師選擇使用口服或靜脈內劑量之類固醇、靜脈內免疫球蛋白及/或血漿交換療法進行免疫阻抑。
自體免疫腦炎亦可藉由感染觸發，在該情形下使用術語「感染後腦炎」。急性彌漫性腦脊髓炎(ADEM)係感染後腦炎。病況通常尾隨輕度病毒感染(例如彼等在兒童中引起皮疹者)或免疫。通常，在觸發感染與發生腦炎之間延遲數天至兩週至三週。ADEM佔所有已知腦炎病例之約10%。ADEM通常影響兒童且始於兒童皮疹、疹病、其他病毒感染或免疫之後。在症狀出現之前通常存在數天至兩週至三週之潛伏期。關於該病況之理解並不充分且使用各種術語來闡述其，該等術語包含病毒後、感染後或類感染。該病況通常始於較小特異性症狀，例如發燒、頭痛、落枕、嘔吐及厭食。該等症狀立即後接有意識消 沉，其中患者可變得意識錯亂且偶爾呆滯。可檢測之神經學特徵包含視力減退、臂部及腿部僵硬、單側中風及發作。該等症狀之持續時間可變。一些病例持續數週至一個月，而其他致命病例在數天內具有快速進展過程。
眾所周知，治病有機體不能自ADEM患者之腦中分離。疾病與先前感染或免疫之關聯指示免疫學過程。涉及量測抗腦抗體及對特定腦抗原之細胞免疫反應之詳細實驗室研究表明該等患者已發生針對其自身腦組份之過敏性反應且此係「自體免疫」反應。
理想治療形式係免疫調節，其應在作出診斷後立即開始且在早期給予時具有更多益處。然而，診斷可難以快速作出。高劑量之類固醇通常可以極佳預後快速解決症狀。
類風濕性關節炎
類風濕性關節炎(RA)係慢性自體免疫病症，其中身體免疫系統攻擊關節及其他器官(例如皮膚、眼睛、肺及血管)。在一些情形下，RA症狀包含疼痛、關節腫脹及/或僵硬、類風濕性小結、低紅血球及肺及心臟周圍之發炎。
在一些情形下，RA進一步分類為類風濕性因子陽性(血清陽性)RA、類風濕性因子陰性(血清陰性)RA及幼年型RA(或幼年型特發性關節炎)。類風濕性因子(RF)係針對IgG之Fc區之自體抗體。在一些情形下，類風濕性因子包括免疫球蛋白之一或多個同種型，例如IgA、IgG、IgM、IgE或IgD。在一些情形下，類風濕性因子亦包含冷球蛋白，其係在低於正常身體溫度之溫度下沈澱之抗體。使用類風濕性因子之存在或不存在(亦即血清陽性或血清陰性)作為評估RA之存在及進展之診斷工具的一部分。幼年型RA影響16歲以下之兒童，其中發炎持續時間持續長於6週。
在一些實施例中，Th17及Th1與RA之發生及進展有關。舉例而 言，藉由Th17細胞過度表現IL-17會產生滑液發炎、軟骨破壞及骨質侵蝕。另外，IL-17觸發人類滑膜細胞產生IL-6、IL-8 GM-CSF及PGE2，且觸發在人類周邊血巨噬球中產生TNF-α、IL-1β、IL-12、基質溶解素、IL-10及IL-1R拮抗劑。在一些情形下，亦觀察到Th17細胞共表現周邊血中之Th1細胞介素IFN-γ，從而表明Th17細胞產生Th1細胞之可塑性。(Nistala等人，「Th17 plasticity in human autoimmune arthritis is driven by the inflammatory environment」,PNAS 107(33)：14751-14756(2010))
在一些情形下，PKC(例如PKC-θ)與生成Th-1依賴性反應有關。實際上，PKC-θ缺陷小鼠展現mBSA誘導性關節炎及膠原誘導性關節炎(CIA)小鼠模型中之降低之疾病嚴重程度、PKC-θ缺陷T細胞因應於Ag及降低之IL-2含量減小之增殖性能力、T-bet之受損表現及減小之IFN-γ及IL-4含量。另外，PKC-θ缺陷在疾病峰值之前及期間與減小之T細胞增殖、Th1/Th2細胞分化及T細胞活化有關。(Healy等人，「PKC-θ-deficient mice are protected from Th1-dependent antigen-induced arthritis」,J Immunol 177：1886-1893(2006))
在一些實施例中，RA治療包含疾病改質抗風濕性藥物(DMARD)，例如胺甲喋呤、羥基氯喹(hydroxychloroquine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、來氟米特(leflunomide)、阿巴他塞或阿那白滯素(anakinra)；生物試劑，例如腫瘤壞死因子α阻斷劑(例如英夫利昔單抗)、介白素1阻斷劑(例如阿那白滯素)、單株抗體(例如利妥昔單抗、托珠單抗(tocilizumab))、T細胞共刺激阻斷劑(例如阿巴他塞)；非類固醇抗發炎藥(NSAID)；COX-2抑制劑(例如塞來昔布(celecoxib))；糖皮質激素；或手術。
多發性硬化
多發性硬化(MS)(亦稱為彌漫性硬化或彌漫性脊髓炎)係去髓鞘 疾病，其中神經元之髓鞘或環繞及隔離腦及脊髓中之神經纖維之脂肪鞘受到損害。在一些情形下，MS症狀包含身體一或多個部分之麻木或虛弱、部分地或完全損失視力、延長之複視、麻感或疼痛、萊爾米特徵(Lhermitte sign)、顫抖、言語不清、疲勞、頭暈及腸及膀胱功能受損。
在一些實施例中，存在若干與MS有關之表型或疾病過程。在一些情形下，該等表型或疾病過程包含復發-緩解型(RR)、繼發進展型(SPMS)、原發進展型(PPMS)、進展復發型、臨床單一症候群(CIS)及放射學單一症候群(RIS)。在一些情形下，復發緩解型亞型始於臨床單一症候群(CIS)。CIS係去髓鞘之攻擊暗示但並不符合MS之凖則。繼發進展型(SP)MS之特徵在於急性發作之間之進展性神經學衰退且並無確定緩解期。在一些情形下，約65%之彼等患有復發緩解型MS者進展至SPMS。原發進展型(PP)MS之特徵在於失能自發作之進展，且並無或具有偶然及較小緩解及改良。進展復發型MS之特徵在於穩定神經學衰退以及顯著重疊之發作。
在一些實施例中，B細胞及T細胞皆在MS之發生及進展中發揮一定作用。舉例而言，促發炎性細胞介素(例如Th1細胞介素IFNγ)之失調引起血液腦障壁之破壞(BBB)(Compston,A.及Coles,A.「Multiple sclerosis」,Lancet 372：1502-1517(2008))。另外，Th17細胞對IL-17及IL-22之分泌藉由破壞內皮緊密連接且藉由與內皮相互作用來增加BBB滲透性以進一步募集CD4+子組(Hoglund,R.A.及Maghazachi,A.A.「Multiple sclerosis and the role of immune cells」,World J.Exp Med. 4(3)：27-37(2014))。因此，存在促發炎性細胞介素會引起血管周間隙及薄壁組織之環繞組織之補體沈積及調理作用、小神經膠質細胞及巨噬球之局部活化(引起去髓鞘)及神經元細胞死亡(Prineas,J.W.及Graham,J.S.「Multiple sclerosis：capping of surface immunoglobulin G on macrophages engaged in myelin breakdown」。Ann Neurol. 10：149-158(1981))。在一些情形下，B細胞另外經由抗原呈遞、細胞相互作用及/或自血漿細胞產生免疫球蛋白來有助於MS之發病機制(Hestvik,A.L.「The double-edged sword of autoimmunity：lessons from multiple sclerosis」,Toxins 2：856-877(2010))。
在一些情形下，T細胞活化需要T細胞受體(TCR)與MHC肽複合物之相互作用且同時結合共刺激分子(例如CD28)。在一些情形下，PKC-θ與引起T細胞活化、增殖及細胞介素產生之TCR-及CD28特異性信號有關。實際上，研究展示，PKC-θ對於實驗過敏性腦脊髓炎(EAE)(MS之小鼠模型)中之Ag特異性Th1細胞之發育較為重要(Salek-Ardakani等人，「Protein kinase Cθ controls Th1 cells in experimental autoimmune encephalomyelitis」,J Immunol 175：7635-7641(2005))。
發炎性腸病
發炎性腸病(IBD)係消化道之一組發炎性病狀。在一些情形下，IBD進一步分成克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球結腸炎、改道性結腸炎、貝切特氏病(Behçet’s disease)及未定型結腸炎。
克羅恩氏病(亦稱為克羅恩氏症候群或侷限性腸炎)係影響胃腸道之IBD。克羅恩氏病之症狀包含腹痛、腹瀉、發燒及體重減輕。其他併發症包含貧血、皮疹、關節炎、眼睛發炎及疲倦。儘管確切病因未知，但在一些情形下，環境因素、免疫及細菌因素及遺傳素質之組合與此疾病之發生有關。在一些情形下，治療包含抗生素、5-胺基水楊酸(5-ASA)藥物、皮質類固醇(例如潑尼松)、免疫調節劑(例如硫唑嘌呤及胺甲喋呤)、生物試劑(例如英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗(certolizumab)及那他珠單抗(natalizumab))及手術。
潰瘍性結腸炎(Ulcerative colitis)(UC或潰瘍性結腸炎(Colitis ulcerosa))係在結腸中引起發炎及潰瘍之IBD形式。潰瘍性結腸炎之症狀包含腹瀉(其在一些情形下混合有血液及黏液)、體重減輕、腹痛及貧血。在一些情形下，治療包含5-胺基水楊酸(5-ASA)藥物(例如柳氮磺胺吡啶及美沙拉嗪(mesalazine))、皮質類固醇(例如潑尼松)、免疫阻抑性藥劑(例如硫唑嘌呤)及生物試劑(例如英夫利昔單抗、阿達木單抗及戈利木單抗(golimumab))。
視神經炎
視神經炎係視神經之發炎。其進一步分成視盤炎及球後神經炎。視盤炎之特徵在於視神經頭之發炎，且球後神經炎之特徵在於神經後部之發炎。在一些情形下，多發性硬化係最常見之視神經炎之病因之一。其他病因包含感染(例如梅毒、萊姆病(Lyme disease)、帶狀皰疹)、自體免疫病症(例如狼瘡、神經類肉瘤病、視神經脊髓炎)、發炎性腸病、藥物誘導(例如氯黴素(chloramphenicol)、乙胺丁醇(ethambutol)、異菸肼(isoniazid)、鏈黴素(streptomycin)、奎寧(quinine)、青黴胺(penicillamine)、胺基水楊酸、吩噻嗪、保泰松(phenylbutazone))、血管炎、B12缺陷及糖尿病。視神經炎之症狀包含突然模糊或有霧之視力、與眼睛運動有關之疼痛、色覺受損及深度知覺受損。在一些情形下，治療包含皮質類固醇。
視神經脊髓炎
視神經脊髓炎(亦稱為德維克氏病(Devic’s disease)、德維克氏症候群(Devic’s syndrome)或NMO)係B細胞介導之疾病，其與視神經(視神經炎)及脊髓(脊髓炎)之同時發炎及去髓鞘有關。在一些情形下，症狀包含視力損失、眼睛內之疼痛感覺、感覺混亂、虛弱、臂部及腿部僵硬麻木及/或中風及膀胱及腸控制損失。在疾病過程中，源自周邊B細胞之自體抗體NMO-IgG靶向CNS星形細胞水通道蛋白4(AQP4)，從而產生補體活化及發炎。在一些情形下，發炎性損傷類似於多發性硬 化(MS)之損傷；然而，其與MS之不同之處在於其血管周圍分佈。存在視神經脊髓炎之以下兩種變體：AQP4+ NMO，其使得人類自身免疫系統攻擊視神經及脊髓之星形細胞；及AQP4- NMO，其中病因未知。
在一些實施例中，視神經脊髓炎屬稱為視神經脊髓炎譜系病症(NMOSD)之類似疾病之集合。在一些情形下，其他屬NMOSD之疾病包括標準德維克氏病、限制形式之德維克氏病、亞洲視神經脊髓MS、橫貫性脊髓炎或與全身性自體免疫疾病有關之視神經炎、視神經炎或NMO-IgG陰性NMO。
薛格連氏症候群
薛格連氏症候群係慢性自體免疫疾病，其中外分泌腺(例如唾液腺及淚腺)由白血球或白血細胞破壞。在一些情形下，皮膚及器官(例如腎、血管、肺、肝、膽道系統、胰臟、周邊神經系統及腦)亦受影響。在一些情形下，薛格連氏症候群分類為原發性或繼發性薛格連氏症候群。症狀包含口乾燥症(亦即口腔乾燥)、乾燥性角結膜炎(亦即乾眼)、關節疼痛、唾液腺腫脹、皮疹或乾性皮膚、陰道乾燥、持久性乾咳及長時間疲勞。在一些情形下，治療包含擬副交感神經激動劑(例如西維美林(cevimeline)及匹魯卡品(pilocarpine))、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、免疫阻抑劑(例如胺甲喋呤、羥基氯喹)或手術。
牛皮癬
牛皮癬係特徵在於異常皮膚區之自體免疫疾病。在一些情形下，牛皮癬進一步分成斑塊狀、滴狀、皮褶型、膿皰性及紅皮病型。斑塊狀牛皮癬或尋常性牛皮癬佔總病例之約90%。其特徵在於存在在頂部具有白色鱗屑之紅色斑片。在一些情形下，斑塊狀牛皮癬發生於前臂、脛、肚臍及頭皮區處。滴狀牛皮癬之特徵在於液滴型損傷。膿皰性牛皮癬之特徵在於小非感染性膿填充大水皰。皮褶型牛皮癬之特 徵在於皮膚褶皺區中之紅色斑片。紅皮病型牛皮癬之特徵在於在整個身體上之皮疹且在一些情形下另外發展成牛皮癬亞型。在一些情形下，牛皮癬與關節發炎之組合稱為牛皮癬性關節炎。在一些實施例中，牛皮癬之治療包含非類固醇抗發炎藥(NSAID)；免疫阻抑劑，例如胺甲喋呤；富馬酸酯，例如富馬酸二甲基酯；生物試劑，例如英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗及賽妥珠單抗(certolizumab pegol)；類視色素；維他命D3乳霜；或光療法，例如紫外光。
全身性硬皮病
全身性硬皮病(亦稱為全身性硬化或SSc)係特徵在於皮膚、血管及內部器官硬化或僵硬及關節與肌肉發炎之結締組織疾病。在一些情形下，全身性硬皮病進一步分成侷限性皮膚硬皮病(lcSSc)、彌漫型皮膚硬皮病(dcSSc)及無硬皮病之全身性硬化(ssSSc)。侷限性皮膚硬皮病影響面部、手及腳，且其特徵在於鈣質沉著、雷諾現象、食管功能障礙、指端硬化及毛細管擴張。彌漫型皮膚硬皮病影響整個身體之皮膚且在一些情形下發展至內臟器官(例如腎、心臟、肺及胃腸道)。無硬皮病之全身性硬化之特徵在於在不存在皮膚硬化下之器官纖維化。在一些情形下，治療包含鈣通道阻斷劑、類前列腺素、他達拉非(tadalafil)、波生坦(bosentan)、皮質類固醇及免疫阻抑劑。
僵直性脊柱炎
僵直性脊柱炎(亦稱為別赫捷列夫病(Bekhterev’s disease)、馬-施二氏病(Marie-Strümpell disease)或AS)係中軸骨骼之慢性發炎性疾病。僵直性脊柱炎主要影響脊柱關節及骨盆之骶髂關節，但在一些情形下亦涉及周邊關節及非關節結構。在一些情形下，僵直性脊柱炎之特徵在於椎間盤中纖維環之外纖維之骨化，且在嚴重情形下脊柱完全融合。僵直性脊柱炎之症狀包含腰部及臀部疼痛及僵硬、脊柱活動性及胸腔擴張逐漸損失、前屈、側屈及腰脊柱伸展受限。在一些情形 下，治療包含非類固醇抗發炎藥(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、保泰松、雙氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、萘普生(naproxen)及COX-2抑制劑；阿片類止痛劑；疾病改質抗風濕藥(DMARD)，例如柳氮磺胺吡啶；腫瘤壞死因子-α阻斷劑，例如依那西普(etanercept)、英夫利昔單抗、戈利木單抗及阿達木單抗；抗介白素-6抑制劑，例如托珠單抗及利妥昔單抗。
自體免疫肝炎
自體免疫肝炎(AIH)或類狼瘡性肝炎之特徵在於肝之慢性發炎。在一些情形下，症狀包含疲勞、肌肉酸痛、發燒、黃疸及右上腹疼痛。在一些情形下，自體免疫肝炎進一步分成四種亞型：陽性抗核抗體(ANA)及抗平滑肌抗體(SMA)，其特徵在於升高之免疫球蛋白G；陽性肝/腎微粒體抗體(LKM-1、LKM-2或LKM-3)；抵抗可溶性肝抗原之陽性抗體；且並未檢測到自體抗體。在一些情形下，治療包含糖皮質激素，例如布地奈德(budesonide)及潑尼松；及免疫阻抑劑，例如硫唑嘌呤、麥考酚酯、環孢素(cyclosporin)、他克莫司(tacrolimus)、胺甲喋呤及諸如此類。
異基因病狀 器官移植排斥
器官移植排斥發生於移植組織由宿主免疫系統排斥時。在一些情形下，移植器官包含實體器官(例如心臟、肺、腎、肝、胃、胰腺或腸)或源自實體器官之組織(例如皮膚、心臟瓣膜、靜脈或角膜)。在一些情形下，器官移植排斥之特徵在於超急性排斥、急性排斥及慢性排斥。超急性排斥發生於移植組織因血管化損害而在數分鐘或小時內遭排斥時。急性排斥發生於在移植之後之前6個月內，且進一步包括急性細胞排斥及體液排斥。慢性排斥發生於移植6個月之後。
在一些情形下，移植中之同種異體反應性出現於供體-宿主人類 白血球抗原(HLA)發生失配時，從而產生後續B細胞及T細胞介導反應。舉例而言，在B細胞介導反應中，異基因HLA抗原由B細胞內在化且隨後處理成用於呈現於II類HLA分子上之肽。II類HLA呈遞之HLA源表位由CD4+ T細胞識別產生B細胞活化及IgM至IgG同種型轉換。因此，產生供體特異性IgG HLA同種抗體，其識別異基因HLA分子，從而使得排斥移植器官。在T細胞介導反應中，同種異體反應T細胞直接識別完整異基因HLA分子或涉及藉由調節B細胞活化及IgG同種型轉換來間接識別。
在一些情形下，PKC(例如PKC-θ、PKC-α)涉及活化T細胞之存活。實際上，研究展示，將異基因細胞注射至PKC-θ缺陷小鼠中與WT小鼠相比引起降低之T細胞反應且同種異體反應T細胞在不存在PKC-θ下發生細胞凋亡。(Sun,Z.「Intervention of PKC-θ as an immunosuppressive regimen」,Frontiers in Immunology 3(225)：1-9(2012)；Anderson等人，「Mice deficient in PKC theta demonstrate impaired in vivo T cell activation and protection from T cell-mediated inflammatory diseases」,Autoimmunity 39：469-478(2006)；Manicassamy等人，「Protein kinase C-{theta}-mediated signals Enhance CD4+ T cell survival by up-regulating Bcl-xL」,J.Immunol. 176：6709-6716(2006))。第二研究展示，PKC-θ/PKC-α缺陷之組合產生加和性T細胞反應缺陷(Gruber等人，「PKCθ cooperates with PKCα in alloimmune responses of T cells in vivo」,Molecular Immunology 46：2071-2079(2009))。
在一些實施例中，存在若干用於急性排斥之不同治療選擇。實例性治療選擇包含皮質類固醇，例如潑尼松龍(prednisolone)及氫化可的松(hydrocortisone)；鈣神經素抑制劑，例如環孢素及他克莫司；抗增殖劑，例如硫唑嘌呤及麥考酚酸(mycophenolic acid)；mTOR抑制 劑，例如西羅莫司(sirolimus)及依維莫司(everolimus)；生物試劑，例如單株抗IL-2Rα受體抗體(例如巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗)、多株抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞球蛋白及抗淋巴球球蛋白)及單株抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)。對於超急性排斥而言，唯一治療選擇係去除組織，且對於慢性排斥而言，提出再移植作為較佳選擇。
移植物抗宿主病
移植物抗宿主病(GvHD)係在異基因幹細胞移植後之併發症，且其特徵在於次要組織相容性抗原之T細胞調介之識別以及隨後之器官特異性血管增殖、細胞介素釋放及對正常組織之直接細胞調介之攻擊。在一些情形下，自骨髓、周邊血或臍帶血獲得幹細胞。在一些情形下，存在以下兩種類型之GvHD：急性或爆發形式之GvHD(aGvHD)及慢性形式之GvHD(cGvHD)。急性GvHD發生於移植之前100天內，而慢性GvHD發生於100天時間範圍之後。在一些情形下，GvHD之治療包含鈣神經素抑制劑，例如環孢菌素及他克莫司；mTOR抑制劑，例如西羅莫司；及抗增殖性劑，例如胺甲喋呤、環磷醯胺及麥考酚酯。
治療方法 狼瘡
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺， N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六 氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4- 基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中狼瘡係紅斑狼瘡。
一實施例提供治療有需要之個體之紅斑狼瘡之方法，其包括向 該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫 吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶- 4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)- 2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二 氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實 施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰 基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺； 3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶 -2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基] 羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRd、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m- C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRd、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2- C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中X係N。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物： N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORd、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言， A係N且B係C。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRd、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(A)化合物而言，每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟 烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環 基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔 基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(B)化合 物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療狼瘡之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
紅斑狼瘡
本文揭示治療有需要之個體之狼瘡(紅斑狼瘡，LE)之方法，其包括向該個體投與具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物。在一些實施例中，狼瘡係多系統自體免疫疾病，其中身體免疫系統攻擊其自身組織及器官(包含心臟、關節、皮膚、肺、血管、肝、腎及神經系統)。在一些實施例中，狼瘡分成全身性紅斑狼瘡、皮膚紅斑狼瘡及藥物誘導性紅斑狼瘡。在一些實施例中，皮膚LE進一步分成肥厚性LE、腫脹性LE、盤狀LE、亞急性LE、深在性LE、新生兒LE及急性皮膚LE。
在一些實施例中，狼瘡係全身性紅斑狼瘡(SLE)。在一些實施例中，SLE之特徵在於異常B細胞行為(例如針對B淋巴球活化之降低之臨限值)、細胞凋亡細胞及免疫複合物之異常清除及自身抗原之自體抗體之產生。在一些實施例中，PKCβ參與B細胞活化及B細胞介導之體液反應。舉例而言，PKC-β -/-小鼠在使用T細胞依賴性或T細胞獨立性抗原激發之後具有抗體產生缺陷(參見Leitges,M.等人，「Immunodeficiency in protein kinase Cbeta-deficient mice」,Science 273：788-791(1996))。另外，在小鼠模型中，PKCβ缺陷誘導無變應性B細胞表型且優先抑制小鼠中之自體反應血漿細胞及自體抗體(參見 Oleksyn D等人，「PKCβ is required for lupus development in Sle mice」,Arthritis Rheum.65：1022-31(2013))。在一些實施例中，SLE係復發性或難治型SLE。
在一些實施例中，SLE與複數種臨床表現有關。在一些實施例中，複數種臨床表現包含但不限於翼形皮疹(蝶形皮疹)；盤形狼瘡；脫髮；口腔、鼻、尿道及陰道潰瘍；關節疼痛；骨關節結核；貧血；抗磷脂抗體症候群；心包炎心肌炎；心內膜炎；動脈粥樣硬化；肋膜炎；胸腔積液；狼瘡肺炎、慢性彌漫性間質肺病；肺高血壓、肺栓塞；肺出血；肺萎縮症候群；蛋白尿；血尿；狼瘡性腎炎；膜性腎小球腎炎；神經精神性症候群(頭痛、認知功能障礙、心境病症、腦血管疾病、發作、多神經病、焦慮病症、精神病、顱內高血壓症候群)；急性精神混亂狀態；格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)；無菌性腦膜炎；自主病症；去髓鞘症候群；單神經病變；運動病症；重症肌無力；脊髓病；顱神經病變；神經叢病；或其任一組合。
在一些實施例中，本文揭示治療有需要之個體之SLE之方法，其包括向該個體投與具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物。
在一些實施例中，本文揭示減小有需要之個體之全身性紅斑狼瘡(SLE)之進展或減小SLE復發率之方法，其包括向該個體投與具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物。
葡萄膜炎
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向 該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫 吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基 丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基- 4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係 N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中葡萄膜炎係前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡 唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基 六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)- 6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪- 1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基 甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRd、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m- NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另 一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺； 1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中 X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m- S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Rd)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、 炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代； 每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rd、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Rd、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經 0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Rd)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之葡萄膜炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m- C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m- C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m- (C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療葡萄膜炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
腦炎
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺， N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺， 4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰 基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該腦炎係自體免疫腦炎、急性彌漫性腦炎、急性去髓鞘腦炎、NMDA受體相關腦炎、電壓門控鉀通道複合物抗體源腦炎、橋本氏腦炎(hashimoto’s encephalitis)或拉斯馬森腦炎(Rasmussen encephalitis)。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； [3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N 2 -乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)- 2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并 [1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或 2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N- (5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物： N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺； N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5- 甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪- 1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個 體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRd、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRd、-(Rd)m- S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORd，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rd、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R8及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R6係四 氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯 基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2- C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁 基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rd及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及 R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m- CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRg、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之腦炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中 X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和 或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中 之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5 伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療腦炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
類風濕性關節炎
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 2 -乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基 六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡 喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中類風濕性關節炎係類風濕性因子陽性(血清陽性)RA、類風濕性因子陰性(血清陰性)RA及幼年型RA(或幼年型特發性關節炎)。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N 2 -乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧 啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰 基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙 醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方 法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5- 氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡 嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰 基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2- 甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m- C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2- C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接 受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基- 1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R2各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m- OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Re)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、- (Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、- (Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rd、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地係0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之 方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rd、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。
另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRd。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之類風濕性關節炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN； A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRd、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rd)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進 一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRd、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代； R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(B)化 合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療類風濕性關節炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
多發性硬化
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺， N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并 [3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二 氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c] 吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中多發性硬化係復發-緩解型(RR)MS、繼發進展型(SP)MS、原發進展型(PP)MS、進展復發型MS、臨床單一症候群(CIS)或放射學單一症候群(RIS)。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括 向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N 2 -乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺； N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c] 吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇； N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃- 4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四 氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡 嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基 吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基] 羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRd、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜 環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中X係N。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪- 4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基] 羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rd、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rd、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRd、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRd、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對 於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRd、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORd、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m- N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之多發性硬化之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N； R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRd、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代； R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rd、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRd或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁 基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中 對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
發炎性腸病
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺， 5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六 氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇， 2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5- {[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中IBD係克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球結腸炎、改道性結腸炎、貝切特氏病或未定型結腸炎。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物： N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6- 二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； [3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實 施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎 性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺； N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯 胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺； 5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2- 甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜 環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中X係N。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物： N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、- (Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m- NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、- (Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD) 之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、- (Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之發炎性腸病(IBD)之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN； A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進 一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代； R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(B)化 合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療發炎性腸病(IBD)之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
另一實施例提供治療有需要之個體之克羅恩氏病之方法，其包括向該個體投與具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物。
另一實施例提供治療潰瘍性結腸炎之方法，其包括向該個體投與具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物。
視神經炎
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺， N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六 氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃- 4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中視神經炎係視盤炎神經炎或球後神經炎。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺； N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇； 2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰 基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上 可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺； N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； 5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺； N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲 醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5 可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、- (Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並不皆係H。
另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一 實施例提供治療視神經炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪- 1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員 雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環 基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基； 每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、- (Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或 CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、 Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟 烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-； 且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療視神經炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
視神經脊髓炎
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基 六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可 接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧 基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰 基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲 基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基 六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡 嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基 吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基] 羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜 環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中X係N。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物： N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、- (Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m- NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、- (Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨 立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m- OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之視神經脊髓炎(NMO)之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或 CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、 Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟 烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療視神經脊髓炎(NMO)之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
薛格連氏症候群
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基 六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡 喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接 受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧 基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰 基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6- 四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上 可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡 嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基 吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基] 羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜 環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中X係N。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪- 4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基] 羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m- OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之 方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之薛格連氏症候群之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N； R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代； R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁 基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療薛格連氏症候群之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
牛皮癬
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基 六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰 基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中牛皮癬係斑塊狀、滴狀、皮褶型、膿皰性或紅皮病型牛皮癬。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之 組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧 基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰 基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或 其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶 -4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)- 6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)- 6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫 吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3 個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8 員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中X係N。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟 甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、 Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之 任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、 炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷 基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra- O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之牛皮癬之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m- SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRd、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、 -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1，或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療牛皮癬之方法，其中對於式(B)化合物而 言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
全身性硬皮病
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合 物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中全身性硬皮病係侷限性皮膚硬皮病(lcSSc)、彌漫型皮膚硬皮病(dcSSc)或無硬皮病之全身性硬化(ssSSc)。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}- N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4- 基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟 嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基 -5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡 嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺； N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺； N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1- 甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫- 2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X； R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基 或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且 前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中X係N。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供之方法治療全身性硬皮病，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲 基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6 全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代； 每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m- CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環 烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之全身性硬皮病之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m- SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、 -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療全身性硬皮病之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸 烷基)。
僵直性脊柱炎
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合 物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫 吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實 施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療僵直性 脊柱炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺； 3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基) 六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺； 5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環 基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8 炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R7及R8皆係甲 基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪- 1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6 全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代； 每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m- CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環 烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之僵直性脊柱炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m- SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、 -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且Ra、Rb及Rc各自獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療僵直性脊柱炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸 烷基)-。
自體免疫肝炎
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合 物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]-羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫 吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實 施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療自體免 疫肝炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺； 3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基) 六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺； 5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環 基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8 炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R7及R8皆係甲 基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪- 1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、 C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6 全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代； 每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m- ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷 基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之自體免疫肝炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、- (Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m- S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療自體免疫肝炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
移植物抗宿主病
一實施例提供治療有需要之個體之移植物抗宿主病(GVHD)之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺， N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1- 基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及 2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受 之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中GVHD係急性GVHD或慢性GVHD。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6- 二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)- 6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡 喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}- N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰 基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之 鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺； N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺； N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]-羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶- 2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、- (Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、- (Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rd及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中X係N。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療GVHD之方 法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4- 甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中 X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m- S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、 炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代； 每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合 物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療多發性硬化之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之GVHD之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m- C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m- C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m- (C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療GVHD之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
器官移植排斥
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰 基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧 啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧 啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧 啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六 氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基) 甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N- (4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡 嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺； N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺； N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基) 六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5 可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、- (Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中X係N。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R6係-(Rd)m-(5-15員雜環基)。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療器官移植排斥之 方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N； R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRe-(Ra)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代， R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代； R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1； 前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb 、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Rb)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、- (Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Rb)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRbRb。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之器官移植排斥之方法，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m- C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m- C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m- (C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療器官移植排斥之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
狼瘡性腎炎
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺， N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺， 4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， 5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰 基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡 嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪- 2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)- 2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基- 4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5- {[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之患者之狼瘡性腎炎之方法，其包括投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲 基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰 基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基- 1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺； 3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲 醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合 物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m- S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m- S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中X係N。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R6係-(Rd)m四 氫吡喃。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3- 基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN； A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15 員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Rc)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟 烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-； 且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基，但並非皆係H。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8 烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之狼瘡性腎炎之方法，其包括向個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m- C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m- C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；Ra、Rb及Rc各自獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m- (C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且Ra、Rb及Rc各自獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療狼瘡性腎炎之方法，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
自體免疫或同種免疫疾病
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物： N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，N 2-環丙基-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-甲基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺，N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2,N2-二甲基嘧啶-2,4-二胺，5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，N2-乙基-5-氟-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺， N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺，4-[(6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)胺基]嘧啶-2-甲腈，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(5-氟-2-異丙基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰 基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[4-乙基(2S,5R)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺， N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，2-((5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇，5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-[5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，及2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N 4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中 該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-N-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、 視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N 4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與包括具有式5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之組合物。
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與 包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟-N2-異丁基嘧啶-2,4-二胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(5-氟-2-甲基-嘧啶-4-基胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-[4-(3-羥基-丙基)-2,5-二甲基-六氫吡嗪-1-基]-甲酮；N4-(6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺；N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-N2-乙基-5-氟嘧啶-2,4-二胺；N-(5-氟-2-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三 甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N2-乙基-5-氟-N4-{5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基}嘧啶-2,4-二胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(3S,8aS)-3-甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3-乙基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺； 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；2(S),5(S)-{[二甲基-4-甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-乙氧 基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；[3-(2-乙氧基-5-氟-嘧啶-4-基-胺基)-6,6-二甲基-4,6-二氫-1H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基]-(R)-六氫-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基-甲酮；5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3S)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(3R)-3,4-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-{[(3S,8aS)-3-異丙基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；2-((5S)-4-{[3-[(5-氟-2-甲氧基嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰 基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(3,3,3-三氟丙基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡啶-4-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺；或2-((5S)-4-{[3-{[5-氟-2-(甲氧基甲基)嘧啶-4-基]胺基}-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-1,5-二甲基六氫吡嗪-2-基)乙醇。
另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-(4-乙氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、 視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(3S,8aS)-3,8a-二甲基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]羰基}-N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-[5-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-(2-乙氧基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選 自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-(2-乙基-5-氟嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N2-乙基-5-氟-N 4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-甲氧基乙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-4-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰 基}-N-(5-氟-2,6-二甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)-5-[(4-氟-1-甲基六氫吡啶-4-基)羰基]-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-乙氧基-5-氟嘧啶-4-基)胺基]-6,6-二甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基]羰基}-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]四氫-2H-吡喃-4-醇或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-[5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)嘧啶-4-基]-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直 性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-5-{[(2S,5R)-2,4,5-三甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中該化合物係N2-(環丙基甲基)-N4-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟嘧啶-2,4-二胺或其醫藥上可接受之鹽。
一實施例提供治療有需要之患者之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括投與包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-{[(8S)-6,8-二甲基-6,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺； N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-苄基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲氧基苯甲醯胺；3,4-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-(環己基甲基)-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；3-氰基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)苯甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-5-甲醯胺；4,5-二氯-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)H-吡咯并[1,2-f]嘧啶-3-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-5-甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-硝基吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹啉-2-甲醯胺； N-(5-((+/-)-反式-1-烯丙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；5-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((+/-)-反式-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-(1-(3-羥基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((3S,8aS)-3-異丙基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；2-溴-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)噻唑-4-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((2R,5S)-1,2,5-三甲基六氫吡嗪-4-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-乙基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-丙基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-(環丙基甲基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-1-丁基-2,5-二甲基六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺； N-(6,6-二甲基-5-{[(2S)-2,4,5,5-四甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(7S)-5,7-二甲基-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-4-(3-甲氧基丙基)-2,5-二甲基六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(2(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫呋喃-3-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)異喹啉-3-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,6-萘啶-2-甲醯胺；3-環丙基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)喹喔啉-2-甲醯胺；3-第三丁基-N-(6,6-二甲基-5-((3S,8aS)-3-甲基-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羰基)-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；3-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基) 六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-環丙基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-甲基苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-4-氟苯甲醯胺； N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-3-氟苯甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲基吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；5-氯-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；2-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)乙醯胺；5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺；及5-氰基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格 連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與包括具有式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中：X係C或N； R1係選自芳基或，其中環A係含有Z之5至6員雜環基，其中Z係毗鄰附接點之O、S或N雜原子，且其中R1視情況進一步經0至3個R9基團取代且其中兩個R9基團可視情況環化以形成含有稠合至其所附接之芳基或雜環基之N或S之芳基或5-6員雜環基環；R2係H或視情況進一步經0至3個R9基團取代之C1-C6烷基；在X係N時，R3可附接至環上之任一碳且係選自H、C1-C6烷基、鹵化物或全氟烷基；在X係C時，R3係氟且附接至X；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m- N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb，或R4及R5可一起環化形成3-至5員螺-環烷基；其中該C3-C12環烷基、芳基、雜環基或雜芳基中之任一者獨立地視情況進一步經0至3個R9基團取代；R6係選自Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；或R6可與R4一起環化形成稠合至其所附接之六氫吡嗪或六氫吡啶之4-至7員雜環基環；且其中該等烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜環基及雜芳基中之任一者可獨立地進一步經0至3個R9基團取代；每一R7及R8獨立地係C1-C2烷基，或R7及R8一起環化形成環丙基或環丁基；每一R9獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-芳基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、- (Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-鹵化物、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基胺基、CN或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C6全氟烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烷基)、-(C1-C3伸烷基)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(C1-C3伸烷基)m-芳基或-(C1-C3伸烷基)m-(3-8員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可視情況形成-(3-8員雜環基)，且該3-8員雜環基視情況進一步經0至3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；每一m獨立地為0或1；且前提係若X=N，則R2、R3、R4及R5並非皆係H。
另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R7及R8皆係甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節 炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中X係N。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R1係吡啶或六氫吡嗪。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R1係5員雜環基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R1係選自由噁唑、異噁唑、噻唑或咪唑組成之群。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R2或R4係甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮 病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R6係-(Rd)m-(3-15員雜環基)。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R6係-(Rd)m四氫吡喃。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R6係四氫-2H-吡喃-4-基甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R2係呈(S)構形之-CH3。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中R6係-(Rd)m-ORa。
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與 包括選自由以下組成之群之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：N-(5-((2R,5S)-2,5-二甲基-1-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)六氫吡嗪-4-羰基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)吡啶醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-氟吡啶-2-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基-4-甲基-1,3-噁唑-5-甲醯胺；1-環丁基-N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-1-異丙基-1H-咪唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-2-乙基- 1,3-噁唑-4-甲醯胺；N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-嗎啉-4-基吡啶-2-甲醯胺；及N-(5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲醯胺。
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與包括具有式(A)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N；R1、R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員 雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R6及R7各自獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環 基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R6及R7可一起視情況環化以形成C3-C7環烷基且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代；R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁基； 每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且每一Ra、Rb及Rc獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；前提係在X係N時，R6及R7並不皆係H，且在X係C-R11時，R6及R7皆係H；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，X係N且R6及R7各自獨立地係H或C1-C6烷基但並非皆係H。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，A係C且B係N。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R6及R7皆係甲基。另一 實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R6係H且R7係甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R4係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R4係 甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb 、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該等-Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基、該3-15員雜環基獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植 排斥，其中對於式(A)化合物而言，R8係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-ORa或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(A)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)。
一實施例提供治療有需要之個體之選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其包括向該個體投與包括具有式(B)之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物：
其中X係C-R11或N，其中R11係H、鹵基、OH、C1-C3烷基、CF3或CN；A及B獨立地係C或N； R1係Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代；R2及R3各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中R2及R3可一起視情況環化以形成稠合至其所附接之6員含N雜芳基之飽和或不飽和3-7員雜環基；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者可獨立地進一步視情況經0-3個R12基團取代； R4及R5各自獨立地選自H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、芳基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經0-3個R12基團取代，R8係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；R9及R10各自獨立地係C1-C2烷基或可一起環化形成環丙基或環丁 基；每一R12獨立地係H、Ra-O-Rb、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-(Rd)m-(C3-C12環烷基)、-(Rd)m-苯基、-(Rd)m-(3-15員雜環基)、-(Rd)m-(C1-C6全氟烷基)、-(Rd)m-鹵化物、-(Rd)m-CN、-(Rd)m-C(O)Ra、-(Rd)m-C(O)ORa、-(Rd)m-C(O)NRaRb、-(Rd)m-ORa、-(Rd)m-OC(O)Ra、-(Rd)m-OC(O)NRaRb、-(Rd)m-O-S(O)Ra、-(Rd)m-OS(O)2Ra、-(Rd)m-OS(O)2NRaRb、-(Rd)m-OS(O)NRaRb、-(Rd)m-NO2、-(Rd)m-NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb、-(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb、-(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb、-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb、-(Rd)m-SRa、-(Rd)m-S(O)Ra、-(Rd)m-S(O)2Ra、-(Rd)m-S(O)NRaRb、-(Rd)m-S(O)2NRaRb、-(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb或-(Rd)m-NRa-(Re)-ORb；且其中該烷基、烯基、炔基、Ra、Rd、Rc、Rd、Re、C3-C12環烷基、苯基或3-15員雜環基中之任一者獨立地視情況進一步經1-3個選自-F、C1-C3烷基、C1-C3全氟烷基、羥基、C1-C6烷氧基或側氧基之基團取代；每一Ra、Rb及Rc獨立地選自H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、-(Rd)m-(C3-C8環烷基)、-(Rd)m-(C3-C8環烯基)、C2-C8炔基、-(Rd)m-苯基或-(Rd)m-(3-7員雜環基)，且Ra、Rb及Rc各自獨立地視情況進一步經1-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基胺基之基團取代；或在連結至同一氮時，Ra及Rb可一起視情況形成3-7員雜環基，其可視情況進一步經0-3個選自鹵化物、羥基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷基胺基之基團取代；每一Rd及Re獨立地係-(C1-C3伸烷基)-、-(C2-C5伸烯基)-或-(C2-C5伸炔基)-；且每一m獨立地為0或1；或其醫藥上可接受之鹽。
另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方 法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(B)化合物而言，A係N且B係C。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(B)化合物而言，R9及R10皆係甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(B)化合物而言，R4係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(B)化合物而言，R4係甲基。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(B)化合物而言，R1係-(Rd)m-ORa、C1-C8烷基或-(Rd)m-NRaRb。另一實施例提供治療選自以下之自體免疫或同種免疫 疾病之方法：類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病(IBD)(例如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎)、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病(GvHD)及器官移植排斥，其中對於式(B)化合物而言，Rd及Re各自獨立地係-(C1-C3伸烷基)-。
醫藥組合物及劑型
在一些情形下，本文所闡述方法中所使用之吡咯并-吡唑化合物係以錠劑或膠囊、油性或水性懸浮液、菱形錠劑、含片、粉劑、粒劑、乳液、糖漿或酏劑之形式經口投與。用於口服使用之組合物可包含一或多種用於矯味、甜味、著色及防腐之試劑以產生醫藥上美觀且可口之製劑。錠劑可含有醫藥上可接受之賦形劑作為製造該等錠劑之助劑。如業內所常用，該等錠劑可經醫藥上可接受之腸溶包衣(例如單硬脂酸縮水甘油基酯或二硬脂酸縮水甘油基酯)進行包衣以延遲在胃腸道中之崩解及吸收，從而提供在較長時段中之持續作用。
用於口服使用之調配物可呈硬質明膠膠囊形式，其中將活性成份與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)進行混合。其亦可呈軟質明膠膠囊形式，其中混合活性成份與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)。
水性懸浮液通常含有活性成份與適於製造水性懸浮液之賦形劑之混合物。該等賦形劑可為懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯啶酮、黃耆樹膠及阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，其可為天然磷脂，例如卵磷脂；環氧乙烷與長鏈脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂肪族醇之縮合產物，例如十七乙烯氧基鯨臘醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯之縮合產物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯；或脂肪酸己糖醇酐，例如聚乙烯山梨醇酐單油酸酯。
在一些情形下，本文所闡述方法中所使用之吡咯并-吡唑化合物係呈無菌可注射水性或油質懸浮液之形式。此懸浮液可根據習知方法使用彼等上文已提及之適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌可注射製劑亦可調配成存於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之懸浮液，例如呈存於1,3-丁二醇中之溶液形式。可採用之可接受媒劑及溶劑係水、林格氏溶液(Ringers solution)及等滲氯化鈉溶液。出於此目的，可採用任何溫和不揮發油，包含合成甘油單酯或甘油二酯。此外，在可注射製劑中可使用諸如油酸等脂肪酸。
擬用於本文所揭示治療方法中之吡咯并-吡唑化合物之劑量值介於約0.5mg/kg體重至約100mg/kg體重之間。較佳劑量範圍介於約30mg/kg體重至約100mg/kg體重之間。
實例
僅出於闡釋目的提該等實例且並不限制本文所提供申請專利範圍之範圍。
化合物A係指5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺，其揭示於WO 2008/096260中且具有化學結構：
化合物A抑制PKC之匯總提供於表1中。已闡述用於該等測定之方法(Grant等人，2010,Eur J Pharmacol.627：16-25)。化合物A係用於習用PKC酶之強力ATP競爭性及可逆抑制劑，其中重組PKCβ之Ki=5.3nM且重組PKCα之Ki=10.4nM。其亦係新穎同種型PKCθ之強力 抑制劑且IC50=25.6nM。另外，其顯示用於習用同種型PKCγ之一定效力且IC50=57.5nM。另外，其顯示針對PKC之習用、新穎及非典型同型異構體之其他成員之高選擇性程度，如藉由針對該等同型異構體之較低效力所展示(表1)。化合物A並不顯著抑制PKCδ。
實例1：類風濕性關節炎之類型II膠原性關節炎小鼠模型中之測試
實施此研究以測定化合物A抑制小鼠中與類型II膠原性關節炎有關之發炎、軟骨破壞、血管翳形成及骨質吸收之潛在效能。
測試系統
自Harlan公司，Indianapolis,Indiana獲得在到達時6-7週齡之雄性DBA/1OlaHsd小鼠(N=56)。在研究第17天招募之小鼠重大約15-24克(平均21g)。
使動物在到達之後在BBP中適應至少4天。藉由尾巴底部描述動物編號之墨蹟之不同編號來鑑別該等動物。在招募之後，使用方案包含、組編號及動物編號標記所有籠。
膠原製備
藉由手動混合使用注射器將等體積之4mg/ml類型II膠原溶液(存於0.01N乙酸中)及5mg/ml弗羅因德氏完全佐劑(Freund’s complete adjuvant)(1mg/ml FCA，補充有熱殺滅結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis))乳化大約5min，此時此材料之珠粒在置於水中時保持其形式。類型II膠原之最終濃度為2mg/ml且弗羅因德氏完全佐劑之最終濃度為2.5mg/ml。
實驗設計
在開始研究之前，藉由Bolder BioPATH’s Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)批准基本研究設計及動物使用以與規定一致(IACUC方案BBP-001號)。
使用異氟烷(Isoflurane)將小鼠麻醉，在尾巴底部刮切，且在第0天及再次在第21天於尾巴底部經皮內注射100μl含有牛類型II膠原(BBP批號：8)之弗羅因德氏完全佐劑(Sigma Aldrich，目錄編號：R134067)(1mg/ml)。在研究之第17天，將小鼠稱重且隨機分配至治療組中。在第18天開始治療且持續至研究之第35天(表1)。在研究之第24-35天發生關節炎。在第35天終止小鼠實驗。在研究之第18-35天給出每一爪(右前、左前、右後、左後)之臨床評分。
每次在投與第一劑量之前24小時內製備每一劑量值之調配物。將劑量調配物儲存於2℃-8℃冰箱中且在不使用時避光。在即將投藥之前取出每一上午及下午投藥所需之量，而將剩餘投藥溶液保持於冰箱中。在實驗之持續時間中每7-10天製備新批次之投藥溶液。
以存於純化水中之0.5%甲基纖維素(400cp)溶液之形式製備媒 劑。
以2mg/ml儲備液形式製備地塞米松(dexamethasone)。藉由使用50.745mL 1%羧甲基纖維素(BBP批次2015)稀釋0.255ml儲備溶液來製備0.2mg/kg溶液。
製備含有存於純化水中之0.5%(w/v)甲基纖維素之60、90及120mg/kg濃度之化合物A。基於校正因子1.04來計算化合物A之投藥濃度。
1以大約10-12h間隔進行BID投藥。
2每天基於動物之最新體重計算化合物A之劑量(以mg/kg表示)。
在研究之第17、20、22、24、26、28、30、32、34及35天將小鼠稱重。
在研究之第18-35天使用下列準則給出每一爪(右前、左前、右後、左後)之日臨床評分：
0=正常。
1=一個後或前爪關節受影響或具有最小彌漫性紅斑及腫脹。
2=兩個後或前爪關節受影響或具有輕度彌漫性紅斑及腫脹。
3=三個後或前爪關節受影響或具有中等彌漫性紅斑及腫脹。
4=四個後或前爪關節受影響或具有明顯彌漫性紅斑及腫脹。
5=整個爪受影響，具有嚴重彌漫性紅斑及嚴重腫脹，不能彎曲足趾
在研究之第35天，使用異氟烷(VetOne，目錄編號：502017)將小鼠麻醉且藉由心臟穿刺放血以獲得血漿(K2EDTA)及血清。將血漿及血清試樣冷凍儲存於-80℃下。
亦在研究之第35天，在終止放血之後，藉由頸椎錯位將動物無痛致死。收穫前爪、後爪及膝蓋且置於10%中性緩衝鹽水(NBF)中用於顯微分析。
根據Bolder BioPATH公司之程序處理動物屍體。
統計學分析
藉由測定研究之第18-35天之投藥曲線下面積(AUC)來分析爪評分(動物之平均值)之臨床數據。為計算AUC，使每一小鼠之日平均評分進入Microsoft Excel且計算治療日與最終日期之間之面積。測定每一組之平均值。使用單向方差分析(單向ANOVA)或Kruskal-Wallis測試(非參數)以及適當多重對比後測試(Dunnett’s或Dunn’s)來評估此研究中之所收集數據。使用司徒登氏雙尾t-測試(Student’s two-tailed t-test)比較正常實驗與疾病對照以用於模型驗證。除非予以指示，否則由Bolder BioPATH公司僅對原始(非轉換)數據實施統計學分析。統計學測試作出關於方差之正常性及均勻性之某些假設，且若測試偏離該等假設，則可需要其他分析。將P值捨入至小數點後三位數。將所有測試之顯著性設定於p<0.050。使用Prism 6.0d軟體(GraphPad)實施統計學分析。使用下式計算抑制百分比： 變化%=B/A×100
A=平均正常-平均疾病對照
B=平均治療-平均疾病對照
生命期及屍檢參數
媒劑治療之小鼠具有始於關節炎發作時之體重損失(量測為自基線之變化百分比)且在研究之第34天具有峰值-11.66%。與媒劑對照相比，使用120mg/kg化合物治療之小鼠在第20及34天疾病誘導性體重減輕得以抑制。使用化合物A治療之結果具有劑量反應性。與媒劑對照相比，使用地塞米松治療之小鼠在第20天體重減輕有所增加。媒劑對照小鼠具有-1.68g之絕對體重減輕(第17-35天)。絕對體重減輕不受治療影響(圖1-3，表2)。
每天量測之關節炎評分與媒劑對照隨時間變化有所不同。與媒劑對照相比，使用120mg/kg化合物A(*p<0.05，在第27-35天)或地塞米松(*D29-35)治療之小鼠之臨床關節炎評分較正常值有所減小。與媒劑對照相比，使用120mg/kg化合物A(減小72%)或地塞米松(100%)治療之小鼠之表示為曲線下面積(AUC)之關節炎評分有所減小。使用化合物A治療之結果具有劑量反應性(圖4-5，表2)。
絕對體重減輕未受影響。媒劑對照小鼠至研究之第30天時具有100%發病率。使用90或120mg/kg化合物A(在研究終止時發病率分別為92%及83%)或地塞米松(0%)治療之小鼠之發病率有所減小(圖6，表1，表2)。
使用地塞米松(具有抗發炎性效應之類固醇藥劑)作為用於此研究之陽性對照。在與媒劑對照小鼠相比時，使用地塞米松(0.1mg/kg)進行治療展示抑制臨床關節炎評分AUC之效應。此外，在與幼稚(年齡匹配，非患病)小鼠相比時，媒劑對照小鼠顯示臨床關節炎評分AUC有所增加。
(SE)=顯示於括弧中之標準誤差，AUC=曲線下面積
媒劑=(存於純化水中之0.5%甲基纖維素(400cp))
*p<0.05ANOVA(使用Dunnett’s事後測試)或K-W測試(使用Dunn’s事後測試)，相對於媒劑對照
†p<0.05司徒登氏t-測試，相對於媒劑(與幼稚相比)
實例2：化合物A與安慰劑以與胺甲喋呤之共療法形式在活動性類風濕性關節炎中之雙盲、概念證據安全性及活性研究
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
20%改良之美國風濕病學會準則(American College of Rheumatology Criteria)(ACR 20)[時間範圍：第4週][指定為安全問題：否]
具有美國風濕病學會20%(ACR20)反應之參與者之百分比。若滿足下列3個自基線改良之準則，則參與者係反應者：68哥壓痛關節 計數20%改良；66個腫脹關節計數20%改良；及5個下列參數中之至少3個20%改良：患者疼痛評價(針對100mm視覺模擬量表[VAS]進行量測)；疾病活動性之患者整體評價(針對100mm VAS進行量測)；疾病活動性之醫師整體評價(針對100mm VAS進行量測)；身體功能之患者自我評價(健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI))；C-反應蛋白。
次要結果量測：
具有不良事件之參與者之數量[時間範圍：最多8週][指定為安全問題：是]
在穩定MTX療法之背景下比較化合物A與安慰劑在個體中之安全性及耐受性。不良事件(AE)係在研究過程期間可在個體中出現或惡化之任一有害、非故意或意外醫學事件。在一些情形下，其係新間發性病況、惡化之同時病況、傷害或個體健康(包含實驗室測試值(如由下文準則指定))之任一同時缺損，不論何種病因。任一惡化(亦即預存在病狀之頻率或強度之任一臨床顯著不良變化)應視為AE。
50%改良之美國風濕病學會準則(ACR 50)[時間範圍：第4週][指定為安全問題：否]
具有美國風濕病學會50%(ACR50)反應之參與者之百分比。若滿足下列3個自基線改良之準則，則參與者係反應者：a. 68個壓痛關節計數50%改良；b. 66個腫脹關節計數50%改良；及c. 5個下列參數中之至少3個50%改良：i.患者疼痛評價(針對100mm視覺模擬量表[VAS]進行量測)；ii.疾病活動性之患者整體評價(針對100mm VAS進行量測)；iii.疾病活動性之醫師整體評價(針對100mm VAS進行量測)；iv.身體功能之患者自我評價(健康評價問卷-失能指數(HAQ- DI))；v. C-反應蛋白。
70%改良之美國風濕病學會準則(ACR 70)[時間範圍：第4週][指定為安全問題：否]
具有美國風濕病學會70%(ACR70)反應之參與者之百分比。若滿足下列3個自基線改良之準則，則參與者係反應者：a. 68個壓痛關節計數70%改良；b. 66個腫脹關節計數70%改良；及c. 5個下列參數中之至少3個70%改良：i.患者疼痛評價(針對100mm視覺模擬量表[VAS]進行量測)；ii.疾病活動性之患者整體評價(針對100mm VAS進行量測)；iii.疾病活動性之醫師整體評價(針對100mm VAS進行量測)；iv.身體功能之患者自我評價(健康評價問卷-失能指數(HAQ-DI))；v. C-反應蛋白。
合格性
適用於研究之年齡：18歲至80歲
適用於研究之性別：女性
接受健康志願者：否
納入準則：
在簽署知情同意時18歲之女性。
必須符合2010 ACR/EULAR RA分類準則，患有RA至少6個月，且必須在隨機化時繼續患有活動性RA(儘管在隨機化之前至少4週使用穩定劑量之MTX(7.5至25mg/週，口服或非經腸)治療至少3個月)。
必須在隨機化之前已使用MTX治療至少3個月，且必須在隨機化之前使用介於7.5mg/週與25mg/週之間之穩定劑量(口服或非經腸， 非二者)至少4週。需要個體在研究之28天/4週內維持其穩定劑量。需要在個體服用MTX時使用5mg/週之最小劑量(亦即葉酸)補充葉酸鹽。可使用甲醯四氫葉酸代替葉酸且可經口投用至多10mg/週。
容許使用柳氮磺胺吡啶作為同時藥劑，然而，個體必須在隨機化之前及研究之28天/4週內使用穩定劑量至少4週。
容許使用羥基氯喹或氯喹作為同時藥劑，然而，個體必須在隨機化之前及研究之28天/4週內使用穩定劑量至少4週。
腎病膳食改良式(MDRD)估計腎小球過濾速率(MDRD eGFR)60mL/min/1.73m2+
排除準則：
當前使用DMARD(除柳氮磺胺吡啶、羥基氯喹或氯喹及MTX外，包含生物試劑)進行治療。僅容許在隨機化之前在充分清除後(4週或5個半衰期，以較長者為準)之先前使用。
先前在篩選6個月內使用任一細胞消耗療法(包含研究藥劑(例如CAMPATH、抗CD4、抗CD5、抗CD3、抗CD19及抗CD20))進行治療。
在隨機化之前2週內使用靜脈內γ球蛋白、血漿除去法或Prosorba®柱進行治療。
在隨機化之前2週內不容許關節內或非經腸皮質類固醇。
實例3：評估不同劑量之化合物A在不能對胺甲喋呤作出反應之類風濕性關節炎患者中之階段II雙盲、安慰劑對照、多劑量研究
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
主要效能參數係在投藥後3個月時之ACR20反應率。[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
隨時間而變化之ACR 20/50反應[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
在基線及端點時之疾病活動性評分(DAS)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
腫脹關節計數(28個關節計數)自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
壓痛關節計數(28個關節計數)自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
疾病活動性之醫師整體評價(藉由視覺模擬量表(VAS))自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
疾病活動性之患者整體評價(藉由VAS)自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
患者疼痛評價(藉由VAS)自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
HAQ-DI自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
CRP自基線之平均變化(SD)[時間範圍：12週][指定為安全問題：否]
肝功能測試異常性、尤其ALT及鹼性磷酸酶之頻率及嚴重程度[時間範圍：12週][指定為安全問題：是]
造血細胞減少、主要係對嗜中性球、紅血球及淋巴球計數之效應之頻率及嚴重程度[時間範圍：12週][指定為安全問題：是]
臨床顯著不良事件、尤其皮疹、體位性頭暈及血壓及其他相關臨床結果之變化之頻率及嚴重程度[時間範圍：12週][指定為安全問題：是]
合格性
適用於研究之年齡：18歲至75歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
男性及女性，18至75歲，患有活動性RA至少12個月(功能種類I-III，例如不臥床或坐輪椅)，已接受週劑量之胺甲喋呤(10-25mg/週)最少180天，及已接受至少15mg之穩定MTX劑量且葉酸補充之途徑或變化在至少30天內並無任何變化。
活動性RA定義為存在以下情形：(a)6個腫脹關節(28個關節計數)；及(b)6個壓痛關節(28個關節計數)；及(c)CRP值>中央參考實驗室之ULN。患者可接受至多10mg/天之口服潑尼松或類固醇等效物、NSAID療法、羥基氯喹、氯喹、米諾環素(minocycline)、柳氮磺胺吡啶及多西環素(doxycycline)。劑量必須穩定至少30天且必須不能在清除、篩選及治療期期間改變，除非由耐受性需求指定。
患者另外處於良好健康狀態，如由研究者基於醫學史、體格檢查及實驗室篩選測試在篩選期期間所測定，包含不存在臨床顯著發現，例如HIV、HBV或HCV、間質性肺炎或活動性肺感染、在篩選之前6個月內獲取之胸部X射線及陰性TB皮膚測試或異常肝功能(定義為已知ALT>1.2×過去90天內之ULN)。
在研究者看來，患者能夠理解研究之性質及參與之任何危險，且願意與研究者進行交流且參與整個方案並遵從整個方案之需求。
排除準則：
患者具有在研究者看來可影響研究實施之臨床顯著病況、醫學病狀(除關節炎外)或實驗室異常之歷史或同時具有該等情形(該等情形將包含於排除日誌中)。
患者具有物質濫用、藥癮或酗酒之歷史。
患者在研究期間不能戒酒。
患者已在進入研究之前30天內接受任一研究藥劑。
接受任一下列治療之任一患者必須遵守所指示之清除期：
a.口服或可注射金、硫唑嘌呤、青黴胺(penicillamine)、阿那白滯素需要在投藥第1天之前具有30天清除期
b.環孢菌素、阿巴他塞、依那西普、英夫利昔單抗或阿達木單抗需要在投藥第1天之前具有60天清除期
c.來氟米特需要在篩選之前具有60天清除期，除非患者已在投藥第1天之前進行消膽胺(cholestyramine)清除至少30天
d.環磷醯胺需要在投藥第1天之前具有180天清除期
e.立土山(Rituxan)需要在投藥第1天之前具有180天清除期及正常CD19計數
f.非經腸或關節內皮質類固醇需要在投藥第1天之前具有30天清除期
排除具有下列實驗室異常之患者：ALT>1.2×ULN、肌酸酐>ULN、嗜中性球計數<2,500/mm3或淋巴球計數<800/mm3、Hgb<10g/dL、血小板計數<125,000/mm3。
實例4：化合物A在患有牛皮癬之個體中之效能及安全性之評估
使用2週多個遞增劑量、雙盲安慰劑對照研究評估每天兩次投與口服化合物A之安全性、耐受性及藥物動力學且探究口服化合物A在中等至嚴重牛皮癬患者中之藥效動力學。
招募患有穩定斑塊狀牛皮癬且並無其他臨床顯著異常之18至65 歲患者。使患者在研究之第1及2週住院且另外在研究之第3及4週期間每週作為門診病人密切監測。使用口服化合物A經2週以升高劑量(每一小組6名患者)或使用安慰劑(每一小組2名患者)治療4個連續小組(各8名患者)。投與遞增劑量之化合物A。僅在先前較低劑量下顯示耐受性及安全性之後方允許開始下一較高劑量值。自第-1天且在整個研究時段中(包含在第21及28天之隨訪期)密切監測血壓、脈搏率、ECG評估及血液學/血液化學實驗室參數。在第-1及14天測定肌酸酐清除。每週使用PASI(廣泛用於牛皮癬臨床研究中之已驗證評分)評價疾病嚴重程度。在基線(第0天)、第7天及第14天(治療時段結束)時自所有患者之典型牛皮癬斑塊獲取皮膚活檢組織(5mm)。分析表皮增厚及CD3+、CD14+、CD15+、CD207+及Ki-67+細胞之列舉以及K16評估，如由Bangert等人(Immunopathologic features of allergic contact dermatitis in humans：participation of plasmacytoid dendritic cells in the pathogenesis of the disease？J.Invest.Dermatol. 121：1409-1418(2003))所闡述。
實例5：評價牛皮癬患者中之牛皮癬面積及嚴重程度指數(PASI)反應之化合物A之雙盲、隨機化、安慰劑對照研究
研究設計：分配：隨機化
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、研究者)
主要目的：治療
主要結果量測：
斑塊狀牛皮癬自基線之變化，如藉由PASI反應或PASI 75所評價(患者之PASI自基線之改良至少為75%)[時間範圍：至治療之第12週][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
ECG及實驗室參數、AE率及因AE而需要中斷或中止研究藥物之患者之百分比[時間範圍：直至治療之第12週][指定為安全問題：是]
接受化合物A之患者之牛皮癬之PASI及研究者整體評價(IGA)與安慰劑相比之變化[時間範圍：直至治療之第12週][指定為安全問題：否]
無治療隨訪期中之疾病復發(PASI、IGA)及治療撤出之效應(包含AE)[時間範圍：在無治療隨訪期中][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲至75歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
診斷出需要全身性療法之中等及嚴重斑塊狀牛皮癬至少12個月(具有或不具有牛皮癬關節炎作為共病)
疾病嚴重程度符合所有下列三個準則：
a. PASI評分為10或更大
b.受斑塊狀牛皮癬影響之總身體表面積(BSA)為10%或更大
c.研究者整體評價(IGA)評分為3或更大
排除準則：
‧血液學異常
‧在靜止5分鐘時，心率<50或>90bpm
‧長QT症候群家族史
‧快速性心律失常史
‧傳導異常史，亦即PR>200msec，第2或第3度房室傳導阻滯，完全左或右束支傳導阻滯，預激症候群
‧不受控或不穩定心絞痛；在前12個月內具有心肌梗塞史
‧已知充血性心力衰竭史
‧經皮冠狀動脈介入(PCI)或心臟消融術史
‧中風或短暫性腦缺血發作(TIA)史
‧移植心臟起搏器或除顫器
‧任一器官系統之惡性腫瘤史
‧當前點狀、廣義紅皮病型或膿皰性牛皮癬
‧當前藥物相關牛皮癬
實例6：全身性硬皮病之緊皮-1(TSK-1)小鼠模型中之測試
在研究中使用5週齡雄性及雌性緊皮-1(TSK-1)小鼠。將動物根據體重隨機分配至治療組或未治療對照組中之一者中。在隨機化之後開始治療且繼續10週。在第10週結束時，將小鼠處死。切下損傷皮膚區，固定於4%福爾馬林(formalin)中，且包埋於石蠟中。藉由在每一小鼠中上背之4個不同位點處量測肉膜下方皮下結締組織之厚度來測定TSK-1小鼠中之皮下厚度。
藉由羥基脯胺酸分析評估損傷皮膚試樣中之膠原含量。在120℃下於6M HCl中消解鑽孔活檢組織樣品(直徑為3mm)3小時之後，將試樣pH調節至7。然後，將試樣與0.06M氯胺T混合且在室溫下一起培育20分鐘。然後，添加3.15高氯酸及20%對-二甲基胺基苯甲醛，且將試樣在60℃下再培育20分鐘。在557nm下使用分光光度計測定吸光度。為直接觀察膠原纖維，實施三色染色。
實例7：評估化合物A治療全身性硬化患者之纖維化之效能及耐受性之24週、概念證據研究
研究設計：終點分類：安全性/效能研究
介入模型：單組分配
遮蔽：開放標記
主要目的：治療
主要結果量測：
在每一分析時間點下改性Rodnan皮膚評分自基線之變化百分比(MRSS)[時間範圍：24週][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
藉由MRSS值評價之無反應、部分反應、完全反應、緩解或復發。[時間範圍：48週][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲及以上
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
等於或大於18歲且具有早期彌漫性全身性硬化(自第一非雷諾症狀之疾病持續時間<18個月)之男性及女性患者
在不存在軀幹受累下改性Rodnans皮膚評分(MRSS)至少為20或在具有軀幹受累下患者MRSS至少為16之患者
排除準則：
除全身性硬化外之同時結締組織疾病
顯著預存在心臟、肝、肺、消化系統、血液及其他疾病、癌症
可潛在影響研究結果之同時醫學療法(或在第一投藥之前最後6週期間)
對研究藥劑過敏 實例8：克羅恩氏病之CD45RB高轉移小鼠模型(TNBS誘導性結腸炎)中之測試
經由直腸導管使用TNBS攻擊雄性SJL小鼠以誘導特徵在於強烈充血、水腫及腸壁增厚之結腸發炎。化合物A投藥始於第0天且持續至第4天。在研究之第0-4天將小鼠稱重。在研究之第4天，對小鼠進 行屍檢。取出結腸，量測長度，且評價總體形態變化。在屍檢時，根據下列準則對出血、狹窄形成、潰瘍、糞血、黏液及腹瀉進行評分：
0=正常，未觀察到血液
1=最小/輕度損害，微量血液，軟糞便
2=中等/顯著損害，血絲，軟至液體糞便
3=嚴重損害，血性物質，液體糞便或無糞便
實例9：評估化合物A在患有中等至嚴重克羅恩氏病之個體(其在抗腫瘤壞死因子-α療法中失敗或不耐受)之效能及安全性之8週、隨機化、雙盲、安慰劑對照、階段2研究
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
研究之主要端點係第8週時之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)反應，其藉由CDAI評分<150或CDAI自基線之變化為至少100點來定義[時間範圍：第8週][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
第8週之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)緩解，如藉由CDAI評分<150所定義[時間範圍：第8週][指定為安全問題：否]
第8週之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)自基線之減小至少為100點[時間範圍：第8週][指定為安全問題：否]
第8週之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)自基線之減小至少為70點[時間範圍：第8週][指定為安全問題：否]
第12週之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)反應(藉由CDAI<150定 義之緩解或CDAI自基線之減小至少為100點)[時間範圍：第12週][指定為安全問題：否]
第8週之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)自基線之變化[時間範圍：第8週][指定為安全問題：否]
多個劑量之化合物A之藥物動力學(PK)評估[時間範圍：投藥前，第0週(訪視3)，第4週(訪視5)，第8週(訪視6)，第24週(訪視10)，第112週(訪視32)；投藥後，第0週(訪視3)，第4週(訪視5)][指定為安全問題：否]
多個劑量之化合物A之免疫原性(IM)評估[時間範圍：投藥後，第0週(訪視3)，第8週(訪視6)，第24週(訪視10)，第112週(訪視32)][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲至65歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
在篩選之前診斷有回腸、回結腸或結腸CD至少6個月。
在篩選時男性或女性之年齡為18-65歲。
中等-嚴重活動性克羅恩氏病(CD)，由第1天之克羅恩氏病活動性指數(CDAI)評分高於或等於220及低於或等於450定義。
無已知歷史之活動性結核病(TB)。
接受至少一種用於治療CD在抗TNFα劑且最初並無反應。
排除準則：
妊娠或哺乳女性
存在回腸造口及/或結腸造口。
短腸症候群。
腸穿孔或阻塞。
癌症史。
實例10：潰瘍性結腸炎之CD45RB高轉移小鼠模型(硫酸右旋糖酐誘導之結腸炎)中之測試
將雄性SJL小鼠暴露於3% DSS水溶液5、7或8天以在結腸中誘導發炎及侵蝕腺損失。化合物A投藥始於第0天且持續至研究終止。將小鼠稱重及每天量測水消耗。在屍檢時，取出每一小鼠之整個結腸且測定長度。使用下列準則結腸之總變化對進行評分：
0=正常
1=較少形成塊狀至半固體糞便
2=半固體至流體糞便，具有或不具有明確血液證據
3=帶血糞便
4=帶血流體
5=無內容物
包含存活至研究終止之動物以分析終末結腸長度及評分。
實例11：評估化合物A在患有活動性、中等至嚴重潰瘍性結腸炎之患者中之效能、安全性及耐受性之隨機化、雙盲、安慰劑對照研究
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、研究者)
主要目的：治療
主要結果量測：
在治療28天之後緩解之誘導率(使用Partial Mayo評分及Modified Baron評分)，亦獲取內窺鏡活檢組織。[時間範圍：Partial Mayo評分在整個研究中，活檢組織在投藥時段結束時][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
安全性及耐受性評價(生命體徵、心電圖[ECG]、血樣、嚴重不良事件、不良事件)[時間範圍：在整個研究中][指定為安全問題：是]
血液中藥物濃度之量測[時間範圍：僅在投藥時段期間][指定為安全問題：否]
血液中之藥物濃度與疾病活動性之間之關係[時間範圍：僅投藥時段][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲至75歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
18-75歲男性及女性
活動性、中等至嚴重疾病
對習用療法(例如類固醇、美沙拉嗪(mesalamine))具有較差反應或不耐受
排除準則：
對藥物過敏
極低或高體重
正使用特定其他藥劑(例如抗生素)治療
主要硬化性膽管炎之診斷
腎缺損
中毒性巨結腸
特定其他疾病、癌症、心臟異常、異常實驗室發現之存在或歷史
酒精或藥物濫用之歷史
陽性HIV、B型肝炎或C型肝炎之測試結果
實例12：多發性硬化之實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE)小鼠模型
在研究中使用患有實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE)之雄性SJL小鼠。將動物根據體重隨機分配至治療組或未治療對照組中之一者中。在隨機化之後開始使用化合物A進行治療且持續12週。每天對動物進行稱重且針對標準化5點EAE失能量表加以評分。在12週結束時，對小鼠進行屍檢。取出組織，在4% PFA中後固定過夜，在30%蔗糖中去水過夜，且然後包埋用於切片及免疫染色。
實例13：評估化合物A在患有復發性多發性硬化之患者中之效能及安全性之6個月、雙盲、隨機分配、安慰劑對照、多中心研究
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
在第3個月及第6個月不含釓強化T1加權磁共振成像(MRI)損傷之患者之數量[時間範圍：第3個月及第6個月][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
直至第6個月並無MS復發之患者(僅證實復發)[時間範圍：直至第6個月][指定為安全問題：否]
不含新或新增T2損傷之患者之數量[時間範圍：直至第3個月及直至第6個月][指定為安全問題：否]
在6個月時之年度復發率(ARR)[時間範圍：6個月][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲至60歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
年齡為18-60之男性及女性患者
診斷有多發性硬化之患者
排除準則：
具有除MS外之免疫系統慢性疾病之歷史或存在該疾病之患者
具有惡性腫瘤、肺病或心臟病等之歷史或存在該疾病之患者
妊娠或哺育(哺乳)女性
實例14：視神經脊髓炎之NMO/實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE)小鼠模型
在研究中使用患有實驗自體免疫腦脊髓炎(EAE)之雄性SJL小鼠。將動物根據體重隨機分配至治療組或未治療對照組中之一者中。在隨機化之後開始使用化合物A進行治療且持續12週。每天對動物進行稱重且針對標準化5點EAE失能量表加以評分。在12週結束時，對小鼠進行屍檢。取出表現AQP4之組織，在4% PFA中後固定過夜且在30%蔗糖中去水過夜。然後包埋組織以用於切片及免疫染色。
實例15：化合物A之12個月治療在視神經脊髓炎中之效應之開放標記研究
研究設計：終點分類：安全性/效能研究
介入模型：單組分配
遮蔽：開放標記
主要目的：治療
主要結果量測：
每年之視神經脊髓炎(NMO)攻擊之中值數量[時間範圍：基線、在治療12個月之後][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
在12個月之化合物A治療中經歷NMO攻擊之個體數量[時間範圍：12個月][指定為安全問題：否]
擴展失能狀態量表(EDDS)評分變化[時間範圍：基線、12個月][指定為安全問題：否]EDSS係介於0(正常神經學檢查)至10(死亡)之間之半點增量之順序臨床評定量表。
至少一個眼睛中之視敏度變化為至少一個點之個體數量[時間範圍：12個月][指定為安全問題：否]使用關於加重之視神經脊髓型缺損評分(OSIS)之視敏度子量表量測視敏度。此子量表介於0(正常)至8(無光感)之間。
行走變化為至少1個點之個體數量[時間範圍：12個月][指定為安全問題：否]藉由Hauser行走指數量測行走，其介於0(無症狀；完全活動性)至9(限制於輪椅上；不能自由移動)之間。
化合物A之平均血清濃度[時間範圍：6週、3個月、6個月、9個月、12個月][指定為安全問題：否]
溶血百分比[時間範圍：基線、6週、3個月、6個月、9個月、12個月][指定為安全問題：否]溶血百分比係補體活性之量度。小於20%之裂解可視為完全補體抑制。
腦脊髓液(CSF)中之化合物A平均濃度[時間範圍：3個月][指定為安全問題：否]
CSF中之平均補體蛋白5(C5)濃度[時間範圍：基線、3個月][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲及更大年齡
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
診斷出NMO，如藉由2006準則OR NMO血清陽性譜系病症所定義(復發ON或長節段橫貫性脊髓炎(LETM))。所有患者皆係NMO-IgG血清陽性。
在過去6個月至少復發2次或在過去12個月復發3次(其中至少1次復發發生於前6個月中)之臨床證據。
年齡18歲
排除準則：
若在隨機化時符合下列準則中之任一者，則自研究進入排除候選者：與ON或脊髓炎之復發不相關之進展性神經衰退。
在研究過程期間懷孕、哺乳或打算懷孕。
患者並不參與任一其他臨床治療研究或並非在30天篩選內已參與任一其他實驗治療研究。
患者具有脾切除術史，此乃因發生腦膜炎球菌感染之風險可能增加。
實例16：視神經炎之實驗自體免疫葡萄膜炎大鼠模型
視神經係涉及多發性硬化(MS)之常見位點，且視神經炎通常作為MS之呈現體徵出現。已多次嘗試使用自體免疫或病毒感染產生去髓鞘視神經炎(例如發現於MS中者)之動物模型，且該等動物模型之綜述已由Levkovitch-Verbin(Animal models of optic nerve diseases.Eye(2004)18,1066-1074.doi：10.1038/sj.eye.6701576)呈現。在研究中使用實驗自體免疫葡萄膜炎之Lewis大鼠模型。將動物根據體重隨機分 配至治療組或未治療對照組中之一者中。以口服懸浮液形式製備化合物A且每天一次以兩個劑量10mg/kg及20mg/kg經口投用。將效能與接受陽性對照環孢菌素(以25mg/kg投用)之動物進行比較。設計環孢菌素之此劑量以將模型抑制95-100%且等效於在人類中不耐受之暴露。藉由臨床分級且藉由評價在完成實驗時備用於組織學分析之眼睛切片來評價模型中之效能。
實例17：化合物A在視神經炎中之雙盲隨機分配對照
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
使用掃描雷射旋光分析來測定視網膜神經纖維層厚度[時間範圍：基線、6及12個月][指定為安全問題：否]
主要結果係阿米洛利(amiloride)與安慰劑組之間在6個月時受影響眼睛與基線下不受影響對側眼之間之視網膜神經纖維厚度的差。
在12個月時進行額外量測。
次要結果量測：
使用光學相干斷層成像術測定視網膜神經纖維層厚度之差。[時間範圍：基線、6及12個月][指定為安全問題：否]測試組與安慰劑組之間在6個月及12個月時受影響眼睛與基線下不受影響對側眼之間之厚度差
藉由3T掃描分析測試組與及安慰劑組之間白質及灰質傷害及連結性之非習用MRI替代標記物。[時間範圍：基線、6及12個月][指定為安全問題：否]
a.擴散加權成像(DWI)-量測；後視束之分數各向異性(FA)、平均擴散性(MD)、軸向及徑向擴散性(RD)
b.灰質體積之高解析度T1加權影像量測
c.視覺皮質中之天門冬胺酸N-乙醯基鹽(NAA)之磁共振光譜(MRS)量測
d.活動性之靜止狀態功能MRI(RS fMRI)圖案
e.白質及灰質之磁化轉移成像(MTI)源磁化轉移比率(MTR)
視覺功能[時間範圍：基線、6及12個月][指定為安全問題：否]
a.高及低對比度(2.5%及1.25%)視敏度。
b. Farnsworth Munsell 100色相(FM100)色覺測試。
視覺電生理學[時間範圍：0及6個月][指定為安全問題：否]
阿米洛利組與安慰劑組之間之視覺誘發電位及圖案視網膜電圖之差異作為視覺功能之額外量度
生活品質問卷[時間範圍：基線、6及12個月][指定為安全問題：否]
a. 25點國家衛生研究院(national institutes for health)視覺功能問卷
b. 10點神經眼科補充
合格性
適用於研究之年齡：18歲至55歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
參與者具有單側視神經炎之第一發作
具有現有復發緩解型MS診斷及新ON發作之參與者若符合以下條件，則其合格：
a.先前不具有視神經炎發作，
b.疾病持續時間10年
c. EDSS(擴展失能狀態量表)3。
d.在募集時並無除β-干擾素或格拉默(glatiramer)乙酸鹽外之免疫調節治療
能夠在視覺症狀發作之28天內隨機化
視敏度6/9
參與者願意且能夠給出參與研究之知情同意且能夠遵從研究訪視
年齡介於18-55歲之間之男性或女性。
在進入研究之前使用穩定劑量之當前規則藥劑至少4週。
參與者具有臨床可接受之尿素及電解質及估計腎小球過濾速率(eGFR)>60
排除準則：
視神經炎之先前診斷
任何同時免疫阻抑或免疫調節療法，不包含β-干擾素或格拉默乙酸鹽。
在研究過程期間已懷孕、處於哺乳期或打算懷孕之女性參與者。
MRI之任何禁忌-嚴重幽閉恐怖症、金屬移植、起搏器等。
參與者最終生病或不適於安慰劑藥劑
受損腎功能：eGFR60、無尿症、急性或慢性腎功能不全及糖尿病性腎病變之證據
升高之血清鉀(K+>5.5mmol/l)
糖尿病
在可影響患病或對側眼結果之任一眼睛中之顯著同時眼睛疾 病。
任一在研究者看來可使參與者因參與研究而處於風險下或可影響研究結果或參與者參與研究之能力之其他顯著疾病或病症。
參與者在過去12週中參與另一涉及研究產物之研究。
實例18：狼瘡之MRL/lpr小鼠模型中之測試
測試化合物A在狼瘡之MRL/lpr小鼠模型中之效能(Shlomchik MJ等人，1994,J Exp Med 180：1295-1306；Cohen PL及Eisenberg R.A.1991,Annu Rev Immunol,9：243-69；Honigberg,L.A.等人，2010,Proc Natl Acad Sci U S A.107：13075-80)。在研究中使用8-9週齡之雌性MRL/MpJ-Tnfrsf6lpr/J小鼠。在小鼠達到12週齡時，根據動物體重將其隨機分配至治療組或未治療對照組中之一者中。在隨機化之後開始治療且持續12週。在研究之第1週且然後每週使用Clinitech Multistick測試片(Bayer)測試來自每一動物之尿之蛋白尿。每天觀察動物之顯著臨床體徵、垂死率及死亡率。在損傷在媒劑治療組中之50%之動物中變得較為明顯後，每週一次記錄所有動物之淋巴結病(頸、臂及腹股溝)之評分。
以口服懸浮液形式製備化合物A。以兩個劑量值60mg/kg及90mg/kg BID完成初始投藥且總劑量為120mg/kg/天及180mg/kg/天。進行單獨、獨立藥物動力學實驗且展示在60mg/kg劑量下化合物A在小鼠中具有意外低及不充分之暴露。因此，在投藥之前4週之後，將較低劑量加倍。最後8週之投藥為180mg/kg/天及240mg/kg/天。
化合物A在多個回合之效能量測中於模型中顯示良好效能。兩個劑量皆顯示尿中之蛋白質顯著減少(圖7)，淋巴結病評分(圖8)、平均絕對脾重量(圖9)及平均淋巴結重量(圖10)減小。
來自動物之臨床化學值展示血尿素氮(BUN)值之劑量依賴性減小，從而表明藉由治療減弱腎損害。表3中之數據闡釋，BUN減小在 較高劑量下具有統計學顯著性。在兩個治療組中，發現21/23(91%)之動物之BUN33mg/dL(在小鼠BUN值之正常範圍中)，與之相比，對照、未治療組僅為2/11(18%)。
總而言之，SLE之MRL/lpr小鼠模型中之化合物A顯示多個效能量測(包含尿中蛋白質、淋巴結病評分、脾重量及淋巴結重量)顯著減小。
實例19：實驗自體免疫腦炎中之測試
在Lewis大鼠之實驗自體免疫腦炎(EAE)模型中測試化合物A。藉由Lewis大鼠中之MBP69-88/CFA免疫及百日咳毒素注射來誘導EAE(Hashim等人，1986,J Neurosci Res.；16(3)：467-78)。以口服懸浮液形式製備化合物A且每天兩次(BID)以三個劑量7.5mg/kg及15mg/kg及30mg/kg經口投用15、30及60mg/kg之總日劑量。將效能與接受每天一次以0.5mg/kg之劑量投用之陽性對照FTY720(亦稱為芬戈莫德(fingolimod)；批准用於人類中之化合物)之動物進行比較。治療始於第8天，此時48%之大鼠具有EAE體徵。化合物A展示極佳效能及明顯劑量反應。在15及30mg/kg BID下，與媒劑對照組相比，其顯著減小最大EAE嚴重程度以及末端嚴重程度，參見圖11。在最高劑量(30mg/kg BID)下，其顯著減小EAE發病率(表4)。該等結果顯示，化合物A可以劑量依賴性方式有效減小研究中之EAE嚴重程度。
總而言之，實驗自體免疫腦炎模型中之化合物A顯示臨床評分之劑量依賴性降低，且在所採用最高劑量下表現地優於芬戈莫德(批准用於人類中之化合物)。
實例20：葡萄膜炎模型中值測試
此測試中所使用之動物模型係實驗自體免疫葡萄膜炎之Lewis大鼠模型(葡萄膜炎之熟知模型)(Nussenblatt RB等人，1981,J Clin Invest.67(4)：1228-1231；Mochizuki M等人，1985,Invest Ophthalmol Vis Sci.26(2)：226-232)。以口服懸浮液形式製備化合物A且每天一次以兩個劑量10mg/kg及20mg/kg經口投用。將效能與接受陽性對照環孢菌素(以25mg/kg投用)之動物進行比較。設計環孢菌素之此劑量以將模型抑制95-100%且等效於在人類中不耐受之暴露。藉由臨床分級且藉由評價在完成實驗時備用於組織學分析之眼睛切片來評價模型中之效能。化合物A在此模型中有效展示疾病嚴重程度之劑量依賴性降低，如藉由臨床評分(圖12)及組織病理學評分(圖13)所評價。
總而言之，在極適當劑量下，化合物A在葡萄膜炎之實驗自體免疫模型中誘發大於50%之臨床評分減小及大於75%之組織病理學評分減小。
實例21：評估化合物A與安慰劑相比在患有慢性、中等至嚴重活動性全身性紅斑狼瘡(SLE)之個體中之效能及安全性
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
全身性紅斑狼瘡(SLE)反應指數之反應達成[時間範圍：第169天(或6個月)][指定為安全問題：否]
在第169天達成SLE反應指數中之反應之參與者之數量及百分比(或6個月)
次要結果量測：
全身性紅斑狼瘡(SLE)反應指數中之反應之達成[時間範圍：第365天(或1年)][指定為安全問題：否]
在第365天達成SLE反應指數中之反應之參與者之數量及百分比(或1年)。
合格性
適用於研究之年齡：18歲至75歲
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
‧滿足全身性紅斑狼瘡(SLE)之11個美國風濕病學會(ACR)準則中之至少4個，包含陽性抗核抗體(ANA)大於或等於1：80或在篩選時升高之抗雙鏈DNA或抗Smith抗體
‧具有慢性疾病活動性之大於或等於24週之兒科或成人SLE
‧重量大於或等於40kg
‧基於SLE疾病活動性評分(SLEDAI)之活動性中等至嚴重SLE疾病及大不列顛群島狼瘡評估組指數(British Isles Lupus Assessment Group Index，BILAG)及醫師整體評價
‧在隨機化2年內在巴氏塗片(Pap smear)上沒有子宮頸惡性腫瘤之證據
‧女性個體必須願意避孕
‧陰性肺結核(TB)測試或新陽性TB測試，因潛伏TB，治療必須在隨機化時或在隨機化之前開始
排除準則：
‧在篩選之前具有活動性嚴重SLE驅動之腎病或不穩定腎病
‧活動性嚴重或不穩定神經精神性SLE
‧臨床顯著活動性感染，包含進行性及慢性感染
‧人類免疫缺陷病毒(HIV)史
‧證實之B型肝炎陽性測試或C型肝炎陽性測試
‧嚴重皰疹感染(例如皰疹腦炎、眼皰疹、彌漫性皰疹)史
‧在篩選之前4週內之活動性或減弱之疫苗
‧個體具有顯著血液異常
實例22：評估化合物A在患有葡萄膜炎之個體中之效能及安全性
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
‧眼內發炎之控制[時間範圍：6個月訪視][指定為安全問題：否]
不存在眼內發炎(例如小於痕量AC細胞；無玻璃質濁度；惰性脈絡膜視網膜損傷)。
‧評估不良事件[時間範圍：基線至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：是]
‧顯著實驗室值變化[時間範圍：基線至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：是]
‧顯著生命體徵變化[時間範圍：基線至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：是]
次要結果量測：
‧眼內發炎之控制[時間範圍：12個月臨床訪視][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有惰性葡萄膜炎之個體之基線，在每一研究時間點下在兩個眼睛中沒有新活動性、發炎性脈絡膜視網膜或發炎性視網膜血管損傷之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有活動性葡萄膜炎之個體之第8週，在每一研究時間點下在兩個眼睛中沒有新活動性、發炎性脈絡膜視網膜或發炎性視網膜血管損傷之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最 終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧在裂隙燈檢查中根據SUN準則在每一研究時間點下在兩個眼睛中AC細胞之等級<=0.5+之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧在間接檢眼鏡檢查中根據NEI/SUN準則在每一研究時間點下在兩個眼睛中玻璃質濁度之等級<=0.5+之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有惰性葡萄膜炎之個體之基線，在每一研究時間點下在兩個眼睛中根據ETDRS BCVA惡化>=15個字母之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有活動性葡萄膜炎之個體之第8週，在每一研究時間點下在兩個眼睛中根據ETDRS BCVA惡化>=15個字母之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有惰性葡萄膜炎之個體之基線，在每一研究時間點下每一眼睛中中央視網膜厚度(1mm子域)之變化百分比。[時間範圍：基線至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有活動性葡萄膜炎之個體之第8週，在每一研究時間點下每一眼睛中中央視網膜厚度(1mm子域)之變化百分比。[時間範圍：第8週至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有惰性葡萄膜炎之個體之基線，每一研究時間點下之NEI視覺功能問卷變化(VFQ-25)評分。[時間範圍：基 線至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有活動性葡萄膜炎之個體之第8週，每一研究時間點下之NEI視覺功能問卷變化(VFQ-25)評分。[時間範圍：第8週至最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有惰性葡萄膜炎之個體之基線，在每一研究時間點下達成免疫阻抑負荷>=50%減小之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
‧相對於在進入研究中時具有活動性葡萄膜炎之個體之第8週，在每一研究時間點下達成免疫阻抑負荷>=50%減小之個體之比例。[時間範圍：最終訪視(最終訪視可發生於至282週之任一點下)][指定為安全問題：否]
其他結果量測：
‧IOP升高[時間範圍：在3個月、6個月及12個月訪視下][指定為安全問題：是]
評價眼高血壓及IOP>30及10mm Hg增加或更大。
‧白內障進展或白內障手術之需要[時間範圍：在3個月、6個月及12個月訪視下][指定為安全問題：是]
具體實施方式：
背景：中間及後葡萄膜炎可視為可引起永久性視覺損失之嚴重眼內發炎。據估計，該等形式之葡萄膜炎包括失明之第五或第六主要病因且往往會影響年老工人患者，由此導致損失工作時間且減小生產力及生活品質。因眼睛之後區段並未由皮質類固醇液滴適當治療，故通常使用全身性藥物療法，包含口服皮質類固醇或潑尼松。潑尼松可在三級護理中心(例如本發明之護理中心)中所治療之大約四分之一至三分之一之病例中具有大量副效應，需要其他藥劑(例如免疫阻抑藥)來控制疾病及/或容許將口服潑尼松適當減小至在經較長時間段遞送時具有低副效應特徵之後續量。通常，每天7.5mg或更小劑量之慢性潑尼松療法可視為具有足夠小之副效應特徵以適用於長期療法中。然而，通常需要免疫阻抑藥來獲得此投藥程度。有時患者不耐受任一劑量之口服皮質類固醇或不耐受較高劑量之口服皮質類固醇(30-60mg日)，且由此因潑尼松之伴隨副效應而避免此治療形式。儘管可實施眼周及玻璃體內皮質類固醇注射，但在使用該等形式下，標準護理需等待至在確立該療法之前疾病復活且由此不能獲得慢性阻抑劑量。氟輕鬆(fluocinolone acetonide)植入體(Retisert®,Bausch及Lomb,Tampa,FL)係經FDA批准用於治療中間及後葡萄膜炎且與高劑量口服皮質類固醇等效地控制葡萄膜炎，但避免了與使用高劑量口服皮質類固醇有關之全身性副效應。然而，此形式之局部療法具有高比率之眼部副效應，包含引起青光眼及/或需要青光眼手術之眼部高血壓及白內障。另外，每2.5至3年，植入體將耗盡皮質類固醇且由此可需要重複手術插入另一植入體。因此，高度期望經口投與之基於非類固醇之有效治療葡萄膜炎之療法。
合格性
適用於研究之年齡：18歲及更大
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
‧活動性危及視力之中間或後葡萄膜炎。
‧患者必須為18歲或更大且簽署知情同意。
‧眼介質必須足夠澄清以獲得OCT及眼底照片。
‧不應在招募之後之前3個月內計劃選擇性眼內手術。
排除準則：
‧感染性葡萄膜炎
‧鞏膜炎史
‧活動性或懷疑之角膜或結膜之病毒感染
‧分支桿菌或真菌疾病史
‧HIV陽性
‧年齡<18歲
‧不受控IOP
‧晚期青光眼
‧晶狀體後囊破裂之無晶狀體
‧晶狀體後囊破裂之ACIOL
‧阻止經由眼底照相術或OCT評價來評估後極之介質不透明性
‧計劃在招募3個月內進行選擇性眼部手術
實例23：評估化合物A在患有自體免疫腦炎之個體中之效能及安全性
研究設計：分配：隨機化
終點分類：安全性/效能研究
介入模型：平行分配
遮蔽：雙盲(個體、看護者、研究者、結果評價者)
主要目的：治療
主要結果量測：
‧為評價化合物A治療自體免疫腦炎之安全性及耐受性。[時間範圍：12個月][指定為安全問題：是]
‧自體免疫腦炎之自然歷史係皮質功能之進展性退化；因此，在量測運動功能、認知及/或發作頻率時之任一穩定化或改良證據皆證實效能且將予以評價[時間範圍：12個月][指定為安全問題：否]
次要結果量測：
‧測定在治療後6個月發作頻率(反應速率)減小50%(與患者之基線發作頻率相比)之患者之百分比。[時間範圍：12個月][指定為安全問題：否]
合格性
適用於研究之年齡：18歲及更大
適用於研究之性別：皆可
接受健康志願者：否
納入準則：
‧腦病症狀(精神狀態及意識程度之變化)持續24個小時以上；‧下列特徵中之至少一或多個臨床特徵：發燒、癲癇、局部神經缺陷症狀、CSF(腦脊髓液發炎性)變化、EEG(腦電圖)變化、放射照相異常； ‧臨床懷疑之腦炎，但習用檢測方法不能明確病因
排除準則：
‧代謝性腦病；‧具有臨床明確病原之感染性腦炎，該等病原可提及特定病原性微生物，包含：細菌、病毒、真菌、寄生蟲、螺旋菌等等；‧在臨床上明確診斷之非感染性腦炎，包含：多發性硬化、視神經脊髓炎、急性彌漫性腦脊髓炎等等。
本文所闡述之實例及實施例僅用於闡釋目的，且熟習此項技術者所建議之各種修改或改變皆包含於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範圍內。

Claims (28)

  1. 一種治療有需要之患者之自體免疫或同種免疫疾病之方法，其包括向該患者投與包括5-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)六氫吡嗪-1-基]羰基}-N-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)-6,6-二甲基-1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑-3-胺或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物。
  2. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係選自類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病、克羅恩氏病(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎、視神經炎、視神經脊髓炎、薛格連氏症候群(Sjögren’s syndrome)、牛皮癬、全身性硬皮病、僵直性脊柱炎、自體免疫肝炎、移植物抗宿主病或器官移植排斥。
  3. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係類風濕性關節炎。
  4. 如請求項3之方法，其中該類風濕性關節炎係類風濕性因子陽性(血清陽性)RA、類風濕性因子陰性(血清陰性)RA或幼年型RA。
  5. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係多發性硬化。
  6. 如請求項5之方法，其中該多發性硬化係復發-緩解型(relapsing-remitting；RR)多發性硬化、繼發進展型(secondary progressive；SP)多發性硬化、原發進展型(primary progressive；PP)多發性硬化、進展復發型多發性硬化、臨床單一症候群(clinically isolated syndrome；CIS)或放射學單一症候群(radiologically isolated syndrome；RIS)。
  7. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係發炎性腸 病。
  8. 如請求項7之方法，其中該發炎性腸病係克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球結腸炎、改道性結腸炎、貝切特氏病(Behçet’s disease)或未定型結腸炎。
  9. 如請求項1或7之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係克羅恩氏病。
  10. 如請求項1或7之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係潰瘍性結腸炎。
  11. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係視神經炎。
  12. 如請求項11之方法，其中該視神經炎係視盤炎神經炎或球後神經炎。
  13. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係視神經脊髓炎。
  14. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係薛格連氏症候群。
  15. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係牛皮癬。
  16. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係全身性硬皮病。
  17. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係僵直性脊柱炎。
  18. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係自體免疫肝炎。
  19. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係移植物抗宿主病。
  20. 如請求項18之方法，其中該移植物抗宿主病係急性移植物抗宿 主病或慢性移植物抗宿主病。
  21. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係器官移植排斥。
  22. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係狼瘡。
  23. 如請求項22之方法，其中該狼瘡係紅斑狼瘡。
  24. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係狼瘡性腎炎。
  25. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係葡萄膜炎。
  26. 如請求項25之方法，其中該葡萄膜炎係前葡萄膜炎、中間葡萄膜炎、後葡萄膜炎或全葡萄膜炎。
  27. 如請求項1之方法，其中該自體免疫或同種免疫疾病係腦炎。
  28. 如請求項27之方法，其中該腦炎係自體免疫腦炎、急性彌漫性腦炎、急性去髓鞘腦炎、NMDA受體相關腦炎、電壓門控鉀通道複合物抗體源腦炎、橋本氏腦炎(hashimoto’s encephalitis)或拉斯馬森腦炎(Rasmussen encephalitis)。
TW104138630A 2014-05-23 2015-11-20 自體免疫疾病之治療 TWI655946B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462002724P 2014-05-23 2014-05-23
PCT/US2015/032315 WO2015179847A1 (en) 2014-05-23 2015-05-22 Treatment of autoimmune disease
??PCT/US15/32315 2015-05-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201641107A true TW201641107A (zh) 2016-12-01
TWI655946B TWI655946B (zh) 2019-04-11

Family

ID=54554882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW104138630A TWI655946B (zh) 2014-05-23 2015-11-20 自體免疫疾病之治療

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9814716B2 (zh)
EP (1) EP3145931B1 (zh)
JP (2) JP2017516853A (zh)
KR (1) KR102451223B1 (zh)
CN (1) CN105377852B (zh)
AU (1) AU2015263884B2 (zh)
CA (1) CA2949966C (zh)
ES (1) ES2872338T3 (zh)
TW (1) TWI655946B (zh)
WO (1) WO2015179847A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2015263884B2 (en) 2014-05-23 2019-11-14 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. Treatment of autoimmune disease
CA3030429A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancer
EP3533451B1 (en) 2017-01-21 2022-07-27 Guangzhou Hanfang Pharmaceuticals Co., Ltd. Application of paeoniflorin-6'-o-benzene sulfonate in medicine for treating sjögren's syndrome
EP3630117A4 (en) * 2017-05-25 2021-02-24 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. PKC INHIBITOR SOLID STATE FORMS
WO2021113766A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising pkc-beta inhibitors and processes for the preparation thereof
WO2022261214A1 (en) * 2021-06-09 2022-12-15 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising pkc-beta inhibitors and processes for the preparation thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100904157B1 (ko) 2000-08-10 2009-06-23 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 키나제 억제제로서 활성인 비사이클로-피라졸, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
UA81790C2 (uk) 2002-12-19 2008-02-11 Фармация Италия С.П.А. Заміщені піролопіразольні похідні як інгібітори кінази
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
CN101641338A (zh) 2006-09-11 2010-02-03 柯瑞斯公司 作为抗增殖制剂的多功能小分子
WO2008037266A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Universite Libre De Bruxelles Inhibitors of conventional protein kinase c isozymes and use thereof for treating inflammatory diseases
MX2009008546A (es) 2007-02-07 2009-10-08 Pfizer Derivados de 3-amino-pirrolo[3,4-c]pirazol-5(1h,4h,6h)carbaldehido como inhibidores de la proteina quinasa c.
CN101646673B (zh) * 2007-02-07 2014-06-25 辉瑞大药厂 作为pkc抑制剂的3-氨基-吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1h,4h,6h)甲醛衍生物
BRPI0806418A2 (pt) * 2007-02-09 2011-09-06 Poniard Pharmaceuticals Inc formas de dosagem oral para picoplatina, série de granulados revestidos, processo para preparar uma forma de dosagem oral para picoplatina e métodos de tratamentos do cáncer
US8114871B2 (en) 2007-04-12 2012-02-14 Pfizer Inc. 3-amido-pyrrolo[3,4-C]pyrazole-5(1H,4H,6H) carbaldehyde derivatives
EP2183251A1 (en) 2007-08-02 2010-05-12 Antisoma Ventures Limited Indazole compounds for treating inflammatory disorders, demyelinating disorders and cancers
EP2177218A1 (en) 2008-10-15 2010-04-21 Medizinische Universität Wien Regenerative therapy
AU2015263884B2 (en) 2014-05-23 2019-11-14 Mingsight Pharmaceuticals, Inc. Treatment of autoimmune disease
JP6919976B2 (ja) * 2015-11-20 2021-08-18 ミングサイト ファーマシューティカルズ，インク． 自己免疫疾患の処置

Also Published As

Publication number Publication date
EP3145931A4 (en) 2018-01-10
KR102451223B1 (ko) 2022-10-05
AU2015263884A1 (en) 2017-01-05
JP2020125309A (ja) 2020-08-20
CA2949966C (en) 2021-09-21
JP2017516853A (ja) 2017-06-22
CN105377852B (zh) 2018-08-28
EP3145931A1 (en) 2017-03-29
AU2015263884B2 (en) 2019-11-14
KR20170029427A (ko) 2017-03-15
US20180098988A1 (en) 2018-04-12
ES2872338T3 (es) 2021-11-02
EP3145931B1 (en) 2021-03-31
US9814716B2 (en) 2017-11-14
TWI655946B (zh) 2019-04-11
WO2015179847A1 (en) 2015-11-26
US9980965B2 (en) 2018-05-29
US20170196865A1 (en) 2017-07-13
CA2949966A1 (en) 2015-11-26
CN105377852A (zh) 2016-03-02
JP6983945B2 (ja) 2021-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI655946B (zh) 自體免疫疾病之治療
US20150118229A1 (en) Jak1 selective inhibitor and uses thereof
US20230099852A1 (en) Treatment of autoimmune disease
JP6659703B2 (ja) ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
TW202140023A (zh) 使用BTK抑制劑2-[(3R)-3-[4-胺基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧呾-3-基)哌𠯤-1-基]戊-2-烯腈之膜性腎病變、IGG4-相關疾病、及抗磷脂症候群的治療
CN106727582B (zh) 自身免疫疾病的治疗