ES2872338T3 - Tratamiento de enfermedades autoinmunitarias - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-N- (5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno autoinmunitario seleccionado entre lupus o encefalitis en un sujeto que lo necesite.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
Antecedentes
Existe necesidad en la técnica médica de compuestos y métodos para el tratamiento del Lupus y otras enfermedades autoinmunitarias.
El documento WO 2008/096260 A1 (Pfizer Inc., 14 de agosto de 2008) describe ciertos derivados de 3-aminopirrolo[3,4-c]pirazol-5-(1H,4H,6H)carbaldehído que actúan como inhibidores de la enzima proteína cinasa C humana (isoforma beta II) y que son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus y sus complicaciones, el cáncer, la isquemia, la inflamación, los trastornos del sistema nervioso central, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades dermatológicas, las enfermedades víricas, los trastornos inflamatorios y enfermedades en las que el hígado es un órgano diana.
Oleksyn et al., "Protein kinase Cp is required for lupus development in Sle mice", Arthritis & Rheumatism, 2013, Vol.
65, N.° 4, págs. 1022-1031, describe estudios que evalúan la necesidad de proteína cinasa Cp (PKCp) en el desarrollo del lupus en ratones, y explora el potencial de actuar de manera selectiva sobre PKCp como estrategia terapéutica en el lupus.
El documento WO 2008/037266 A1 (Universite Libre de Bruxelles, 03 de abril de 2008) describe el uso de un inhibidor que inhibe una isoenzima convencional de la proteína cinasa C alfa y/o de un inhibidor que inhibe una isoenzima convencional de la proteína cinasa C alfa y que inhibe una isoenzima convencional de la proteína cinasa C gamma como medicamento o para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades inflamatorias que están mediadas por un receptor tipo Toll 2 (TLR-2) y/o un receptor de interleucina 1 (IL-1R).
El documento WO 2010/043561 A2 (Medizinische Universitat Wien, 22 de abril de 2010) describe el uso de un agente capaz de potenciar la vía de PKA-p38-CREB, suprimir las vías de Fyn-RhoA-Rock y/o PKC-alfa-MARCKS o la efrina-B3 para el tratamiento de las vainas de mielina dañadas.
Sumario de la invención
Un primer aspecto de la invención es una composición que comprende 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno autoinmunitario seleccionado entre lupus o encefalitis en un sujeto que lo necesite.
En una realización, el lupus es lupus eritematoso.
En una realización, la encefalitis es encefalitis autoinmunitaria, encefalitis aguda diseminada, encefalitis aguda desmielinizante, encefalitis asociada al receptor de NMDA, encefalitis causada por el anticuerpo contra el complejo del canal de potasio dependiente de voltaje, encefalitis de Hashimoto o encefalitis de Rasmussen.
Un segundo aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento del lupus eritematoso en un sujeto que lo necesite.
Un tercer aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la encefalitis en un sujeto que lo necesite.
Un cuarto aspecto de la invención es una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método de tratamiento de la nefritis por lupus en un sujeto que lo necesite.
Breve descripción
En el presente documento se describen composiciones y métodos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluido el lupus, la uveítis y la encefalitis. Dichas composiciones útiles para tratar enfermedades autoinmunitarias comprenden inhibidores de PKC de pirrolo-pirazol.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus eritematoso en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 ilustra la eficacia del compuesto A para reducir la puntuación en orina en un modelo de lupus de MRL/lpr;
La figura 2 ilustra la eficacia del compuesto A para reducir la linfadenopatía en un modelo de lupus de MRL/lpr; La figura 3 ilustra la eficacia del compuesto A para reducir la esplenomegalia en un modelo de lupus de MRL/lpr; La figura 4 ilustra la eficacia del compuesto A en el tratamiento del peso aumentado del bazo;
La figura 5 ilustra la eficacia del compuesto A en un modelo de encefalitis en ratas;
La figura 6 ilustra las puntuaciones clínicas después de la administración del compuesto A en un modelo de uveítis en ratas; y
La figura 7 ilustra las puntuaciones histológicas del compuesto A en un modelo de uveítis en ratas.
Descripción detallada
Terminología específica
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entendería comúnmente el experto en la materia a la que pertenece la presente materia objeto. Obsérvese que la descripción general anterior y la descripción detallada a continuación tienen una finalidad únicamente ilustrativa y explicativa y no restringen ninguna materia objeto reivindicada. En la presente solicitud, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique específicamente otra cosa. Cabe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. En la presente solicitud, el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique otra cosa. Además, el uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye", e "incluido/a", no es limitante.
Como se usa en el presente documento, los intervalos y cantidades pueden expresarse como "aproximadamente" un valor o intervalo concreto. Aproximadamente también incluye la cantidad exacta. Por tanto, "aproximadamente 5 |jg" significa "aproximadamente 5 jg " y también "5 jg". En general, el término "aproximadamente" incluye una cantidad que pueda esperarse que se encuentre dentro del error experimental.
Como se usa en el presente documento, las expresiones "que comprende" y "que incluye" se usan en su sentido abierto y no limitante. Como se usa en el presente documento, los términos "C-i-Cs" o "C2-C8" y similares, se refieren a restos que tienen de 1 a 8 o de 2 a 8 átomos de carbono, respectivamente.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen restos lineales o ramificados. Los restos de alquilo ilustrativos tienen átomos de carbono en el intervalo de 1 a 8 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "alquenilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente e incluye los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo.
El término "alquinilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye restos alquilo que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos O­ alquilo, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente.
El término "hidroxilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye -OH.
El término "amino", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende incluir el radical -NH2 y cualquier sustitución en el átomo de N.
Los términos "halógeno" y "halo", como se usan en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, representan cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "trifluorometilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende representar un grupo -CF3.
El término "perfluoroalquilo", como se usa en el presente documento, pretende representar un grupo alquilo en el que todos los hidrógenos unidos a los carbonos se han reemplazado por flúor, tal como CF3 , CF2-CF3 , C(CF2)(CF2) etcétera.
El término "trifluorometoxi", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende representar un grupo -OCF3.
El término "ciano", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende representar un grupo -CN.
El término "CH2Cl2", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende representar diclorometano.
La expresión "cicloalquilo C3-C12" o "cicloalquilo C5-C8", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a un hidrocarburo no aromático, saturado o parcialmente saturado, monocíclico o condensado, de espiro o bicíclico o tricíclico no condensado que en el presente documento se cita que contiene un total de 3 a 12 átomos de carbono o 5-8 átomos de carbono de anillo, respectivamente. Los cicloalquilos ilustrativos incluyen anillos que tienen 3-10 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo se obtienen de, pero sin limitación, los siguientes:
Figure imgf000004_0001
El término "arilo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye un radical inorgánico obtenido de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tales como fenilo o naftilo.
La expresión "heterociclilo de (3-15) miembros", "heterociclilo de (3-7) miembros", "heterociclilo de (6-10) miembros" o "heterociclilo de (4 a 10) miembros", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado entre O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene 3-15, 3-7, 6-10 o de 4 a 10 átomos, respectivamente, en su sistema de anillo y a condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen únicamente 3 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 3 miembros es aziridina, un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de la azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo, un ejemplo de un anillo de 7 miembros es azepinilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Los heterociclos incluyen estructuras de anillo aromáticas monocíclicas y policíclicas, en las que "heteroarilos de (5-12) miembros" se refieren a aquellas que son heterociclos que tienen de 5 a 12 átomos en sus sistemas de anillos. Los ejemplos de "heteroarilos de (5-12) miembros" son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, al igual que los procedentes de los grupos enumerados anteriormente, pueden estar unidos a C o unidos a N, cuando esto sea posible. Por ejemplo, un grupo obtenido a partir de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Además, un grupo obtenido a partir de imidazol puede ser imidazol-1-ilo (unido a N) o imidazol-3-ilo (unido a C). Los grupos heterocíclicos anteriormente mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono, azufre o nitrógeno del anillo por un oxo, por anillo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico en donde se sustituyen 2 átomos de carbono del anillo por restos oxo es 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. Otros ejemplos ilustrativos de heterocíclico de 4 a 10 miembros se obtienen de, pero sin limitación, los siguientes:
Figure imgf000005_0001
La expresión "heterociclilo de (12-15) miembros", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que se encuentran en una configuración parcialmente condensada o espirocíclica y que contienen al menos un N y opcionalmente, de 1 a 5 heteroátomos adicionales seleccionados cada uno entre O, S y N, en donde el grupo heterocíclico tiene de 12 a 15 átomos, respectivamente, en su sistema y a condición de que cualquier anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O S adyacentes. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos condensados tricíclicos y espirocíclicos. Un ejemplo de un grupo heterocíclico tricíclico de 13 miembros es 3,4-dihidropirazino[1,2-a]bencimidazol y un ejemplo de un grupo heterocíclico espirocíclico de 15 miembros es 3,4-dihidro-1'H-espirocromeno.
A menos que se indique otra cosa, el término "oxo" se refiere a =O.
Por "solvato" se pretende dar a entender una forma de solvato farmacéuticamente aceptable de un compuesto especificado que conserva la eficacia biológica de dicho compuesto. Los ejemplos de solvatos incluyen compuestos descritos en el presente documento en combinación con agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO (dimetilsulfóxido), acetato de etilo, ácido acético o etanolamina.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de fórmula (A) o de fórmula (B). Los compuestos de fórmula (A) o de fórmula (B) que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran variedad sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos básicos de fórmula (A) o fórmula (B) son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edsilato, estolato, esilato, etilsuccinato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al acto de tratar, tal como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a aquella cantidad de fármaco o agente farmacológico que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que persigue un investigador, veterinario, médico u otros.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes. La expresión "no sustituido" significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. La expresión "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes.
De acuerdo con el uso convencional, en algunas fórmulas estructurales del presente documento, el átomo de carbono y sus átomos de hidrógeno unidos no se representan explícitamente, por ejemplo,
Figure imgf000006_0001
representa un grupo metilo,
Figure imgf000006_0002
representa un grupo etilo,
Figure imgf000006_0003
representa un grupo ciclopentilo, etc. Además, la representación de cualquier grupo cíclico (arilo, heterociclilo o cicloalquilo) con un enlace que no está directamente unido a un átomo del anillo, por ejemplo,
indica que el punto de unión puede encontrarse en cualquier átomo del anillo disponible del grupo cíclico.
Determinados compuestos de fórmula (A) o de fórmula (B) pueden tener centros asimétricos y por tanto, existir en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros ópticos y estereoisómeros de los compuestos de fórmula (A) o de fórmula (B), y las mezclas de los mismos, se consideran parte del alcance de la presente divulgación. Con respecto a los compuestos de fórmula (A) o de fórmula (B), la divulgación incluye el uso de un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas o mezclas de los mismos. Los compuestos de fórmula
(A) o de fórmula (B) también pueden existir como tautómeros. La presente divulgación se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos.
Ciertos grupos funcionales contenidos en los compuestos descritos en el presente documento pueden sustituirse por grupos bioisósteros, es decir, grupos que tienen requisitos espaciales o electrónicos similares a los del grupo precursor, pero que muestran propiedades fisicoquímicas diferentes o mejoradas u otras propiedades. Los ejemplos adecuados se conocen bien por los expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación, los restos descritos en
Patini et al., Chem. Rev, 1996, 96, 3147-3176 y las referencias citadas el mismo.
En el presente documento también se describen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados en la fórmula (A) o la fórmula (B), salvo por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo
que tiene una masa atómica o un número másico diferente a la masa atómica o al número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como
2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descr documento y las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente divulgación. Ciertos compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución
de fármacos y/o sustratos en tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos tritio, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales
como deuterio, es decir, 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. En general, pueden prepararse compuestos de fórmula (A) o de fórmula (B) marcados isotópicamente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas y/o en los ejemplos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente obtenible.
El término "mmol", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar milimol. El término "equiv.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende
indicar equivalente. El término "ml", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar mililitro. El término "U", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar unidades. El término "mm", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra
cosa, pretende indicar milímetros. El término "g", como se usa en el presente documento, a menos que se indique
otra cosa, pretende indicar gramos. El término "kg", como se usa en el presente documento, a menos que se indique
otra cosa, pretende indicar kilogramos. El término "h", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar horas. El término "min", como se usa en el presente documento, a menos que se
indique otra cosa, pretende indicar minutos. El término "|jl", como se usa en el presente documento, a menos que se
indique otra cosa, pretende indicar microlitros. El término "jM ", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar micromolar. El término "jm ", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar micrómetros. El término "M", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar molar. El término "N", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar normal. El término "nm", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar nanómetros. El término "nM", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar nanomolar. El término "uma", como se usa
en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar unidades de masa atómica. El término "°C", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar grados centígrados. El término "m/z", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende
indicar la relación de masa a carga. El término "p/p", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar peso/peso. El término "v/v", como se usa en el presente documento, a menos que
se indique otra cosa, pretende indicar volumen/volumen. El término "ml/min", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar mililitros/minuto. El término "UV", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar ultravioleta. El término "APCI-EM", como
se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar espectroscopía de masas con ionización química a presión atmosférica. El término "HPLC", como se usa en el presente documento, a menos que
se indique otra cosa, pretende indicar cromatografía líquida de alta resolución. La cromatografía se realizó a una temperatura de aproximadamente 20 °C, a menos que se indique otra cosa. El término "CL", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar cromatografía líquida. El término "CLEM", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar cromatografía líquida
con espectroscopia de masas. El término "TLC", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar cromatografía en capa fina. El término "SFC", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar cromatografía de fluidos supercríticos. El término "sat.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar saturado. El término "ac.", como se usa en el presente documento, pretende indicar acuoso. El término "ELSD", a menos que se indique otra cosa, pretende indicar detección de dispersión de luz evaporativa. El término "EM", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar espectroscopía de masas. La expresión "EMAR (IEN)", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar espectrometría de masas de alta resolución (ionización por electronebulización). El término "Anal.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar analítico. El término "Calc.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar calculado. El término "n. a.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar no analizado. El término "TA", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar temperatura ambiente. El término "Mét.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar método. El término "Celite®", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar un agente de filtro sólido de diatomita disponible comercialmente de World Minerals, ubicado en Los Angeles, California, EE. UU. El término "ej.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, presente indicar ejemplo.
Se usan términos, tales como -(CR3R4)t o -(CR10R11)v, por ejemplo, R3, R4, R10 y R11 pueden variar con cada iteración de t o v por encima de 1. Por ejemplo, cuando t o v es 2, los términos -(CR3R4)v o -(CR10R11)t pueden equivaler a -CH2CH2- o -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-, o cualquier número de restos similares que se encuentren dentro del alcance de las definiciones de R3, R4, R10 y R11.
El término "Ki", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar valores de constante de inhibición enzimática. La expresión "Ki ap.", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar Ki aparente. El término "CI50", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, pretende indicar las concentraciones necesarias para lograr al menos un 50 % de la inhibición enzimática.
Otras ventajas y características de la divulgación resultarán evidentes a partir de la descripción detallada a continuación. Proteína cinasa C
La superfamilia de cinasas conocida como proteína cinasa C (PKC) son cinasas importantes que son activas en y que actúan como reguladoras en muchas vías de señalización. (Newton, 2001, Chem. Rev. 101,2353-2364). Se han relacionado isoformas específicas de PKC con la respuesta a la hiperglucemia (por ejemplo, PKCp (beta) Das Evcimen y King, 2007, Pharmacol Res,. 55(6): p. 498-510) y con la supervivencia y la función de los linfocitos T y B (por ejemplo, PKC0 (zeta): Sun, Z. 2012, Front Immunol 3, 225; PKCp: Leitges, M. et al., 1996, Science 273, 788­ 791; PKCa (alfa): Gruber, T. et al., 2009, Mol Immunol 46, 2071-2079).
Se ha demostrado que tanto los linfocitos T como los linfocitos B contribuyen a las enfermedades autoinmunitarias, normalmente de manera simultánea (Wahren-Herlenius y Dorner T. 2013, Lancet. 382:819-31). Estudios científicos recientes han revelado que hay isoformas específicas de PKC que son cruciales para la función normal de los linfocitos T y B y su implicación en las enfermedades autoinmunitarias.
Al parecer, tres isoformas, PKC0, PKCa y PKCp, son las más importantes para la función de los linfocitos. PKC0 es crucial para la función de los linfocitos T (Sun, 2012, Front Immunol 3, 225). Específicamente, PKC0 es posterior al complejo de receptor de linfocitos T y desempeña un papel crítico en la supervivencia, la función y la estimulación autoinmunitaria de los linfocitos T. Se han utilizado modelos de ratón de enfermedades autoinmunitarias para ilustrar la función de PKC0 en la autoinmunidad dependiente de linfocitos T (Marsland, B.J. y Kopf, M., 2008, Trends Immunol, 29(4) 179-85). PKCa tiene un papel no redundante en la activación de linfocitos T (Gruber, T., et al, 2009, Mol Immunol 46, 2071-2079; Pfeifhofer, C., et al, 2006, J Immunol 176, 6004-6011; Von Essen, M., et al, 2006, J Immunol 176, 7502-75). Finalmente, PKCp desempeña un papel crucial en la supervivencia, la función y la disfunción de los linfocitos B observada en la autoinmunidad (Leitges, M., et al, 1996, Science 273, 788-791; Saijo, K., et al, 2002, J Exp Med 195, 1647-1652; Su, T.T., et al., 2002, Nat Immunol 3, 780-786). Finalmente, se ha demostrado en ratones que la inhibición de PKC5 (delta) parece tener el potencial de inducir enfermedad autoinmunitaria en linfocitos B. Los ratones con supresión génica de PKC5 (PKCS'1') tienen una producción aumentada de anticuerpos, incluidos autoanticuerpos y de hecho, muestran fenotipos de autoinmunidad. (Mecklenbrauker, I., et al, 2002, Nature 416, 860-865; Miyamoto, A., et al., 2002, Nature 416, 865-869).
Inhibidores de PKC de pirrolo-pirazol
Los inhibidores de PKC de pirrolo-pirazol usados en el presente documento se han descrito con anterioridad en los documentos WO 2008/096260 y WO 2008/125945 y sus patentes y solicitudes de patente relacionadas, por ejemplo, los documentos US 8.183.255, US 8.877.761, US 9.518.060, US 8.114.871 y US 8.999.981. Como se usa en el presente documento, la expresión compuesto A (o comp. A) se refiere a 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-l-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-amina, que se d¡vulgó en el documento WO 2008/096260 y t¡ene la estructura quím¡ca:
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Enfermedad autoinmunitaria
Lupus
El lupus es una enfermedad ¡nflamator¡a crón¡ca que se produce cuando el s¡stema ¡nmun¡tar¡o ataca a los tej¡dos y órganos del hospedador. La ¡nflamac¡ón provocada por el lupus puede afectar a d¡versos s¡stemas del organ¡smo, ¡nclu¡das las art¡culac¡ones, p¡el, r¡ñones, células sanguíneas, cerebro, corazón y pulmones. El lupus puede ser d¡fíc¡l de d¡agnost¡car dado que sus s¡gnos y síntomas normalmente se asemejan a los de otras afecc¡ones. El s¡gno más característ¡co del lupus es una erupc¡ón fac¡al que se asemeja a las alas de una mar¡posa extend¡éndose por ambas mej¡llas y se produce en muchos aunque no en todos los casos de lupus. Algunos ¡nd¡v¡duos nacen con tendenc¡a a desarrollar lupus, que pueden desencadenarse por ¡nfecc¡ones, c¡ertos fármacos o ¡ncluso la luz solar. El tratam¡ento d¡spon¡ble en la actual¡dad puede ayudar a controlar los síntomas. La mayoría de ¡nd¡v¡duos con lupus t¡enen una enfermedad leve caracter¡zada por ep¡sod¡os denom¡nados brotes, durante los que aumentan los s¡gnos y síntomas, que poster¡ormente se reducen o ¡ncluso desaparecen por completo durante c¡erto t¡empo. Los s¡gnos y síntomas del lupus dependen de qué s¡stemas del organ¡smo se vean afectados por la enfermedad. Los s¡gnos y síntomas más comunes ¡ncluyen, fat¡ga y f¡ebre, dolor art¡cular, r¡g¡dez e ¡nflamac¡ón, erupc¡ón en forma de mar¡posa en el rostro que cubre las mej¡llas y el puente de la nar¡z, les¡ones cutáneas que aparecen o empeoran con la expos¡c¡ón al sol, dedos de las manos o p¡es que se vuelven blancos o azules cuando se exponen al frío o durante per¡odos de estrés (fenómeno de Raynaud), d¡snea, dolor en el pecho, xeroftalm¡a, cefaleas, confus¡ón y pérd¡da de memor¡a.
Se sospecha que el or¡gen del lupus es el resultado de una comb¡nac¡ón de causas genét¡cas y amb¡entales. Parece ser que los ¡nd¡v¡duos con una pred¡spos¡c¡ón ¡nherente al lupus pueden desarrollar la enfermedad cuando entran en contacto con factores amb¡entales que pueden desencadenar el lupus. Algunos potenc¡ales desencadenantes ¡ncluyen la luz solar, ya que la expos¡c¡ón al sol puede provocar les¡ones cutáneas del lupus o desencadenar una respuesta ¡nterna en los ¡nd¡v¡duos suscept¡bles, y ep¡sod¡os de ¡nfecc¡ón, ya que tener una ¡nfecc¡ón puede ¡n¡c¡ar el lupus o provocar una rec¡d¡va. El lupus puede desencadenarse por c¡ertos t¡pos de med¡camentos ant¡convuls¡onantes, med¡camentos para la pres¡ón sanguínea y ant¡b¡ót¡cos. Los síntomas en ¡nd¡v¡duos con lupus ¡nduc¡do por fármacos normalmente desaparecen cuando se deja de tomar la med¡cac¡ón.
El lupus s¡stém¡co er¡tematoso (LSE) es una enfermedad grave en la que los l¡nfoc¡tos T y los l¡nfoc¡tos B autorreact¡vos real¡zan aportac¡ones clave a la f¡s¡opatología de la enfermedad (Wahren-Herlen¡us y Dorner 2013, Lancet. 382:819-31; Murphy et al, 2013, Lancet. 31;382:809). La supres¡ón gén¡ca del gen de PKCp prev¡ene el desarrollo del LSE en ratones (Oleksyn D, et al., 2013, Arthr¡t¡s Rheum 65:1022-31). Este estud¡o just¡f¡ca el desarrollo de un ¡nh¡b¡dor select¡vo de PKCa, p y 0 para las enfermedades auto¡nmun¡tar¡as.
Uveítis
Uveít¡s es un térm¡no general que descr¡be un grupo de enfermedades ¡nflamator¡as que producen ¡nflamac¡ón y destruyen los tej¡dos oculares. El térm¡no "uveít¡s" se usa deb¡do a que las enfermedades normalmente afectan a una parte del ojo denom¡nada úvea. No obstante, la uveít¡s no se l¡m¡ta a la úvea. Estas enfermedades tamb¡én afectan al cr¡stal¡no, la ret¡na, el nerv¡o ópt¡co y el vítreo, provocando v¡s¡ón reduc¡da o ceguera. Los síntomas comunes de la uveít¡s ¡ncluyen v¡s¡ón reduc¡da, dolor, sens¡b¡l¡dad a la luz y aumento de las moscas flotantes.
La úvea es la capa ¡ntermed¡a del ojo que cont¡ene la mayor parte de los vasos sanguíneos del ojo. Esta es una de las maneras med¡ante las que las células ¡nflamator¡as pueden entrar en el ojo. Ub¡cada entre la esclerót¡ca, el recubr¡m¡ento externo de color blanco del ojo y la capa ¡nterna del ojo, denom¡nada ret¡na, la úvea consta del ¡r¡s, el cuerpo c¡l¡ar y la coro¡des. La uveít¡s altera la v¡s¡ón al causar problemas pr¡nc¡palmente en el cr¡stal¡no, la ret¡na, el nerv¡o ópt¡co y el vítreo. Los t¡pos específ¡cos de uveít¡s, clas¡f¡cados según la parte del ojo en la que se producen, ¡ncluyen, uveít¡s anter¡or, uveít¡s ¡ntermed¡a, uveít¡s poster¡or y panuveít¡s.
La uveít¡s está causada pr¡nc¡palmente por las respuestas ¡nflamator¡as dentro del ojo. Las respuestas ¡nflamator¡as ¡lustrat¡vas que provocan la uveít¡s ¡ncluyen el ataque por el prop¡o s¡stema ¡nmun¡tar¡o del ¡nd¡v¡duo, ¡nfecc¡ones o tumores que se producen dentro del ojo o en otras partes del organ¡smo, contus¡ones en el ojo y tox¡nas que pueden penetrar en el ojo.
El diagnóstico de la uveítis puede incluir un examen exhaustivo y el registro de los antecedentes médicos completos del paciente. Pueden efectuarse pruebas analíticas para descartar una infección o un trastorno autoinmunitario. Normalmente se realiza una evaluación del sistema nervioso central con un subgrupo de uveítis intermedia, denominada pars planitis, para determinar si tienen esclerosis múltiple, que normalmente se asocia a la pars planitis. Los exámenes oculares ilustrativos utilizados incluyen, una prueba optométrica o de agudeza visual que mide si se ha reducido la visión del paciente, un examen oftalmoscópico donde se dilata la pupila con gotas oculares y posteriormente se presenta una luz por medio de un instrumento denominado oftalmoscopio para inspeccionar de manera no invasiva la parte trasera interior del ojo, medición de la presión ocular y un examen con lámpara de hendidura, en el que se inspecciona de manera no invasiva gran parte del ojo.
Los tratamientos contra la uveítis tienen como objetivo principal eliminar la inflamación, aliviar el dolor, prevenir más daño tisular y restaurar cualquier pérdida de visión. El tratamiento depende del tipo de uveítis que presente el paciente. Algunos tratamientos, tales como el uso de gotas oculares con corticoesteroides e inyecciones alrededor o dentro del ojo, pueden dirigirse exclusivamente al ojo, mientras que otros tratamientos, tales como los agentes inmunosupresores tomados por vía oral, pueden usarse cuando la enfermedad se produce en ambos ojos, en particular en el fondo de ambos ojos.
Normalmente se prescriben medicamentos antiinflamatorios esteroideos, para su toma como gotas oculares, tragarse en forma de píldora, inyectarse alrededor o dentro del ojo, infundirse por vía intravenosa en la sangre o liberarse en el ojo mediante una cápsula que se implanta quirúrgicamente en el ojo. Para evitar los efectos secundarios no deseados que surgen por el uso prolongado de esteroides, normalmente se inicia el tratamiento con otros agentes si hay indicios de que los pacientes necesitan dosis moderadas o elevadas de esteroides orales durante más de 3 meses.
Otros agentes inmunosupresores que normalmente se usan incluyen medicaciones como metotrexato, micofenolato, azatioprina y ciclosporina. En algunos casos, se usan modificadores de la respuesta biológica (BRM) o agentes biológicos, tales como adalimumab, infliximab, daclizumab, abatacept y rituximab. Estos fármacos están dirigidos a elementos específicos del sistema inmunitario. Algunos de estos fármacos pueden aumentar el riesgo de tener cáncer.
El tratamiento también puede depender del tipo específico de uveítis que padece el paciente. La uveítis anterior se trata, por ejemplo, utilizando gotas oculares que dilatan la pupila para prevenir los espasmos musculares en el iris y el cuerpo ciliar o utilizando gotas oculares que contienen esteroides, tales como prednisona, para reducir la inflamación. La uveítis intermedia, posterior y general se tratan habitualmente con inyecciones alrededor del ojo, medicamentos administrados por vía oral o, en algunos casos, cápsulas de liberación controlada que se implantan quirúrgicamente dentro del ojo.
Encefalitis
El papel principal del sistema inmunitario es reconocer y combatir las infecciones. Sin embargo, a causa de la disfunción, algunos componentes del sistema inmunitario pueden reaccionar con proteínas nativas, lo que provoca una enfermedad autoinmunitaria. Cuando esta reacción es contra proteínas en el cerebro, se denomina encefalitis autoinmunitaria (EA) y es una patología grave en la que el sistema inmunitario ataca al cerebro, deteriorando su función. Cada vez con más frecuencia, la encefalitis autoinmunitaria se reconoce como una de las causas no infecciosas más importantes y posiblemente reversibles de un síndrome encefalítico. Se han descrito diversas variedades de encefalitis autoinmunitaria, incluida la encefalitis por anti-LG11 (anteriormente denominada encefalitis por anticuerpos anti-canales de calcio dependientes de voltaje "anti-VGKC") y encefalitis por anti-receptor del ácido W-metil-D-aspártico (anti-NMDAR).
La encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA es una enfermedad autoinmunitaria que provoca síntomas psiquiátricos, confusión, pérdida de memoria y convulsiones, seguida de un trastorno del movimiento, pérdida de consciencia y cambios en la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca y la temperatura. La enfermedad puede responder bien a diversos tratamientos que amortiguan el sistema inmunitario y a la eliminación de un tumor subyacente, si es que se encuentra, pero la mejoría es normalmente lenta. Los signos y síntomas observados en pacientes con encefalitis asociada a anticuerpos contra el receptor de NMDA pueden ser distinguibles y hacen que muchos médicos soliciten la prueba de anticuerpos contra el receptor de NMDA para diagnosticar esta afección. La enfermedad afecta principalmente a personas jóvenes, y aproximadamente un 30% se produce en menores de 18 años. Afecta más a mujeres que a hombres. Una vez que se ha diagnosticado que un paciente padece encefalitis por anticuerpos contra el receptor de NMDA, normalmente se busca un tumor subyacente. Aunque en muy pocos varones se detectan tumores, estudios recientes sugieren que entre un 20 y un 57 % de las mujeres pueden tener un tumor subyacente. El tumor más común encontrado en mujeres se denomina teratoma ovárico. Es un tumor no canceroso pero se cree que estimula la producción del anticuerpo contra el receptor de NMDA.
El tratamiento consiste en inmunoterapia y la eliminación de un tumor, si está presente. Las inmunoterapias utilizan medicinas para amortiguar el sistema inmunitario. Entre estos se incluyen esteroides, inmunoglobulinas y tratamientos de intercambio de plasma. Además, algunos pacientes se tratan con otros fármacos que reducen la actividad del sistema inmunitario, tales como ciclofosfamida y rituximab.
Cuando los anticuerpos se dirigen al complejo de canal de potasio dependiente de voltaje en el cerebro, provocan "encefalitis límbica asociada a anticuerpos contra el complejo de canal de potasio dependiente de voltaje" (VGKC-LE). La encefalitis por anticuerpos anti-LG1 afecta aproximadamente al doble de hombres que de mujeres. Inicialmente, los familiares del paciente perciben que este se vuelve olvidadizo, somnoliento y abstraído. Los pacientes también pueden desarrollar trastornos del estado de ánimo, como depresión o pensamientos o comportamientos extraños. Además, con frecuencia se producen crisis epilépticas. Estas pueden ser en forma de crisis de "ausencia" breves, cuando los pacientes se quedan con la mirada perdida durante unos segundos, lo que también se denomina "epilepsia del lóbulo temporal", o en forma de sacudidas violentas de brazos y piernas, que pueden ser angustiosas de observar, que también se conocen como crisis epilépticas generalizadas. Finalmente, los pacientes pueden desarrollar breves espasmos en la cara y brazos, también denominados convulsiones faciobraquiales. Este último síntoma es una característica importante y es altamente indicativo de anticuerpos contra VGKC.
Recientemente se ha descubierto que los anticuerpos contra VGKC no están dirigidos realmente contra el canal de potasio. Se dirigen a las proteínas denominadas LGI1 y con menor frecuencia, a CASPR2, que están estrechamente asociadas a los canales de potasio en el cerebro. Por lo tanto, en varios estudios, pruebas diagnósticas y entre los profesionales médicos se utilizan las expresiones anticuerpos contra VGKC, contra el complejo de VGKc , contra LGI1 y/o contra CASPR2. En la práctica, normalmente hay poca diferencia entre estos anticuerpos, pero este es un campo en investigación que puede cambiar cómo se diagnostica esta enfermedad en el futuro.
La VGKC-LE puede tratarse amortiguando la reacción inmunitaria que está provocando la inflamación mediante el uso de inmunosupresión, aunque no se ha demostrado que un conjunto de medicamentos sea mejor que otro y en la actualidad se están investigando tratamientos nuevos u óptimos. No obstante, la mayoría de médicos optan por usar inmunosupresión con dosis orales o intravenosas de esteroides, inmunoglobulinas intravenosas y/o tratamientos de intercambio de plasma.
La encefalitis autoinmunitaria también puede estar causada por una infección, en cuyo caso se emplea el término "encefalitis posinfecciosa". La encefalomielitis diseminada aguda (ADEM) es una encefalitis posinfecciosa. Esta enfermedad normalmente va precedida de una infección vírica leve, como las que provocan erupciones durante la infancia, o de inmunizaciones. Normalmente hay un retraso desde unos días hasta de dos a tres semanas entre el inicio de la infección y el desarrollo de la encefalitis. La ADEM representa aproximadamente un 10% de todos los casos de encefalitis conocidos. La ADEM normalmente afecta a niños y comienza tras una erupción de la infancia, exantema, otras infecciones víricas o inmunizaciones. Normalmente hay un periodo de latencia de unos días hasta dos a tres semanas antes de que surjan los síntomas. Hasta ahora la enfermedad se ha comprendido mal y se han utilizado diversas terminologías para describirla, entre las que se incluyen posvírica, posinfecciosa o parainfecciosa. La enfermedad comienza normalmente con síntomas inespecíficos, tales como fiebre, cefalea, rigidez de cuello, vómitos y anorexia. Estos van seguidos rápidamente de reducción del estado de consciencia y el paciente puede estar en un estado de confusión y en ocasiones comatoso. Las características neurológicas que pueden detectarse incluyen deterioro visual, torpeza en brazos y piernas, hemiparesia y convulsiones. La duración de estos síntomas es variable. Algunos casos tienen una duración de unas pocas semanas hasta un mes, mientras que otros casos mortales tienen un curso progresivo rápido a lo largo de varios días.
Hay un consenso general en que no puede aislarse un organismo causante del cerebro de los pacientes con ADEM. La asociación de la enfermedad con una infección o inmunización previa sugiere un proceso inmunológico. Los estudios de laboratorio detallados que incluyen la medición de anticuerpos dirigidos contra el cerebro y de las respuestas inmunitarias celulares contra antígenos cerebrales específicos sugieren que estos pacientes han desarrollado una respuesta alérgica contra los constituyentes de su propio cerebro y esta es una respuesta "autoinmunitaria".
La forma ideal de tratamiento es la modulación inmunitaria, que debe comenzar una vez se realice el diagnóstico, ya que es más beneficiosa cuando se administra temprano. Sin embargo, puede ser difícil obtener un rápido diagnóstico. Los esteroides a dosis elevadas normalmente pueden causar una rápida resolución de los síntomas, con un excelente pronóstico.
Métodos de tratamiento
Lupus
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
W4-(6,6-dimetil-5-1[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-d¡met¡l-5-1[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-W2,W2-d¡met¡lp¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W2-c¡doprop¡l-W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-W2-met¡lp¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W4-(6,6-d¡met¡l-5-1[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-W2-¡soprop¡lpmm¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W4-(6,6-d¡met¡l-5-1[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W4-(6,6-d¡met¡l-5-1[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2,W2-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
5-{[(8S)-6,8-d¡met¡l-6,9-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-9-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W4-(5-1[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W4-(5-1[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraC1--1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W2-et¡l-5-fluoro-W4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na,
4- [(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)am¡no]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo,
W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5 -tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
2-((5S)-4-{[3-[(2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol,
5- {[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-prop¡lpmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-¡soprop¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,SR)-2,5-d¡met¡i-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(4-metox¡pmm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-A/-(4-met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-A/-[4-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-A/-(4-met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[4-et¡l(2S,5R)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{1(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6.6- d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,SR)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡p¡raz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
2-((5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol,
2-((5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol,
5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-N-[5-fluoro-2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4- ¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na, y
2-((5S)-4-{[3-{[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-N2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-N2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡ peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-N2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-N2-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el lupus es lupus er¡tematoso.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus er¡tematoso en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto que t¡ene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus en un sujeto que lo neces¡te, que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en:
N2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-N2-¡sobut¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
5- {[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
2(S),5(S)-{[d¡met¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
[3-(5-fluoro-2-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5-¡l]-[4-(3-h¡drox¡-prop¡l)-2,5 dimetil-piperazin-1-il]-metanona;
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(3S,8aS)-3-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
w2-et¡l-5-fluoro-W4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-trifluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W-(5-fluoro-2-morfol¡n-4-¡lpmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W2-et¡l-5-fluoro-Ñ4-{5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-A/-(2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(3S,8aS)-3-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3S)-3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3R)-3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
4- [((2R,5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-2.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol;
2-((5S)-4-1[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol;
5- {[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(4-metox¡pmm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(4,6-d¡met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
2(S),5(S)-{[d¡met¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-etox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
[3-(2-etox¡-5-fluoro-p¡rim¡d¡n-4-¡l-am¡no)-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5-¡l]-(R)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-¡l-metanona;
5-{[(3S,8aS)-3,8a-d¡met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3S)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-A/-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-A/-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(3S,8aS)-3-¡soprop¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-2.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-metox¡pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}1.5- dimetilpiperazin-2-il)etanol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1.5- dimetilpiperazin-2-il)etanol;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-1[1-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(4-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5, 6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3 -am¡na;
N-(4-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na; o
2-((5S)-4-{[3-{[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-(4-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(3S,8aS)-3,8a-d¡met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N2-et¡l-5-fluoro-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-1[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus, en donde el compuesto es N2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus en un sujeto que lo neces¡te, que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en:
W-(5-{[(8S)-6,8-d¡met¡l-6,9-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-9-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-il)piridin-2-carboxamida;
W-(5-((3S,8aS)-3-benc¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
W-(5-((3S,8aS)-3-benc¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-metox¡benzam¡da;
3.4- d¡cloro-A/-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-4,6-d¡met¡lp¡col¡nam¡da;
W-(5-((3S,8aS)-3-(c¡dohex¡lmet¡l)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
3-c¡ano-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-carboxam¡da;
4.5- d¡cloro-A/-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)t¡azol-2-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-¡l)H-p¡rrolo[1,2-f]pmm¡d¡n-3 -carboxam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2-(2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡M-prop¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-n¡trop¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)qu¡nol¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-al¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
5-bromo-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡col¡nam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-(c¡doprop¡lmet¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-(1-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((3S,8aS)-3-¡soprop¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
2- bromo-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((2R,5S)-1,2,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da; W-(5-((2R,5S)-1-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-prop¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-1-(ddoprop¡lmet¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3- ¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-1-but¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-1[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡nd¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{(7S)-5,7-d¡met¡l-5,8-d¡azaesp¡ro[3.5]non-8-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-(2(tetradh¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-4-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)¡soqu¡nol¡n-3-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡n'olo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-il)-1,6-naftiridin-2-carboxamida;
3-ddoprop¡l-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡n'olo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡n'olo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)qu¡noxal¡n-2-carboxam¡da;
3-terc-but¡l-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡n'olo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡n'olo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
3-ddoprop¡l-W-(5-1[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡n'olo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-doro-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡í-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡n'olo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-et¡l-1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡da;
2-ddoprop¡l-W-(5-{(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1,3-oxazol-4-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-met¡lbenzam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-4-fluorobenzam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-fluorobenzam¡da;
W-(5-1{(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-doro-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡í-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
2-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-A/-(5-l{(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)acetam¡da;
5-dano-W-(5-1[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; y
5-dano-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento del lupus en un sujeto que lo neces¡te, que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, que t¡ene la fórmula (I):
Figure imgf000017_0001
en donde:
X es C o N;
R1 se selecc¡ona entre un ar¡lo o
Figure imgf000018_0001
en donde el anillo A es un heterociclilo de 5 a 6 miembros que contiene Z, en donde Z es un heteroátomo de O, S o N que está adyacente al punto de unión y en donde R1 está opcionalmente sustituido de manera adicional con 0 a 3 grupos R9 y en donde dos de los grupos R9 pueden ciclarse opcionalmente para formar un arilo o un heterociclilo de 5-6 miembros que contiene N o S condensado al arilo o heterociclilo al que está unido;
R2 es H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido de manera adicional con 0 a 3 grupos R9;
cuando X es N, R3 puede estar unido a cualquier carbono en el anillo y se selecciona entre H, alquilo C1-C6, haluro o perfluoroalquilo;
cuando X es C, R3 es un flúor y está unido a X;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-arilo, -(Rd-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C8), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)mN(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb o R4 y R5 pueden ciclarse juntos para formar un espiro-cicloalquilo de 3 a 5 miembros; en donde cualquiera de dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo C3-C12 está opcionalmente sustituido con 0 a 3 grupos R9;
R6 se selecciona entre Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)marilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb. -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)mN(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb; o R6 pueden ciclarse junto con R4 para formar un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros condensado con la piperazina o piperidina a la que están unidos; y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar además opcionalmente sustituido con 0 a 3 grupos R9; cada R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C2 o R7 y R8 juntos se ciclan para formar un ciclopropilo o ciclobutilo; cada R9 se selecciona independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-arilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(N)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)mN(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)mS(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb; y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -haluro, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, alquilamino C1-C6 , CN u oxo; cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, perfluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, -(alquilen C1-C3)m-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen C1-C3)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(alquilen C1-C3)m-arilo o -(alquilen C1-C3)m-(heterociclilo de 3-8 miembros) y cada Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 0 a 3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6; o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar opcionalmente un -(heterociclilo de 3-8 miembros) y dicho heterociclilo de 3-8 miembros está además opcionalmente sustituido por 0 a 3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
cada m es independientemente 0 o 1; y
a condición de que si X = N, entonces R2, R3, R4 y R5 no son todos H.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R7 y R8 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde X es N. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R1 es una piridina o una piperazina. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R1 es un heterociclilo de 5 miembros. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxazol, isoxazol, tiazol o imidazol. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R2 o R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R6 es -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros). En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R6 es -(Rd)mtetrahidropirano. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R6 es tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ilmet¡lo. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento del lupus 1, en donde R2 es -CH3 en configuración (S). En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde R6 es -(Rd)m-ORa.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
W -^-^R ^S ^^-d im e tiM -^ te trah id ro^H -p iran^-iO m e ti^p ipe raz in^-ca rbom l^^-d im e tiM ^^^-tetrahidropirrolo^^-^pirazol^-i^picolinamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrahidropirrolo^^-^pirazol^-il^-fluoropiridin^-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrahidropirrolo^^-^pirazol^-il^-etilisoxazol^-carboxam ida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-te trah idropirro lo^^-^pirazol^-il^^-d im etiM ^-oxazol^-carboxam ida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-te trah idropirrolo^^-^pirazol^-il^-m etiM ^-tiazoM -carboxam ida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-te trahidropirrolo^^-^pirazol^-il^-etiM -m etiM ^-oxazol^-carboxam ida;
1-c¡clobut¡l-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2-et¡l-1,3-oxazol-4-carboxam¡da;
W-(5-1[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-morfol¡n-4-¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; y
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (A):
Figure imgf000019_0001
en donde
X es C-R11 o N, en donde R11 es H, halo, OH, alquilo C1-C3, CF3 o CN;
A y B son independientemente C o N;
R1, R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O'S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R2 y R3 pueden ciclarse juntos opcionalmente para formar un heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros condensado al heteroarilo que contienen N de 6 miembros al que están unidos;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, (Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12, R6 y R7 son cada uno independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, (Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2 , -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-S Ra, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R6 y R7 pueden ciclarse juntos opcionalmente para formar un cicloalquilo C3-C7 y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12;
R8 es H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -((Rd)m-N(Ra)s(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo C1-C2 o pueden ciclarse juntos para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R12 es independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra,(Rd)m-OC(O)NRa Rb, -(Rd)m-O-S(O)Ra-(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C8), -(Rd)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-fenilo o -(Rd)m-(heterociclilo de 3-7 miembros) y cada Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 1-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar juntos opcionalmente un heterociclilo de 3-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 0-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
y cada m es independientemente 0 o 1;
a condición de que cuando X es N, R6 y R7 no son ambos H y de que cuando X es C-R11, R6 y R7 son ambos H; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R9 y R10 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), X es N y R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 pero no son ambos H. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), A es N y B es C. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), A es C y B es N. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R6 y R7 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R6 es H y R7 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R4 es Ra-ORb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)a,-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, (Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd) m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb,
-(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb,
-(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa--(Re)-ORb; en donde dichos Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo, 15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12 En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R1 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12),
-(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd) m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa- -(Re)-ORb; en donde
dichos -Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo, dicho heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de
fórmula (A), R1 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), R8 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo
C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-ORa o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (A), cada Rd y Re es independientemente un -(alquileno C1-C3).
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (B):
Figure imgf000021_0001
en donde
X es C-R11 o N, en donde R11 es H, halo, OH, alquilo C1-C3, CF3 o CN;
A y B son independientemente C o N;
R1 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra-(Rd)m-C(O)ORa-(Rd)m-C(O)NRaRb-(Rd)m-ORa-(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo
C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra,
-(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O) Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R2 y R3 pueden ciclarse juntos opcionalmente para formar un heterociclilo saturado o insaturado de 3-7
miembros condensado al heteroarilo que contienen N de 6 miembros al que están unidos;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo
C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra,
-(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12, R8 es H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd) m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo C1-C2 o pueden ciclarse juntos para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R12 es independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRbr (Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo
C3-C8), -(Rd)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-fenilo o -(Rd)m-(heterociclilo de 3-7 miembros) y cada
Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 1-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar juntos opcionalmente un heterociclilo de
3-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 0-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
y cada m es independientemente 0 o 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (B), A es N y B es C. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (B), R9 y R10 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (B), R4 es -(Rd)m-ORa, alquilo
C1-C8 , alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (B), R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (B), R1 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento del lupus, en donde para el compuesto de fórmula (B), cada Rd y Re es independientemente un -(alquileno C1-C3)-.
Lupus eritematoso
En el presente documento se divulga un método de tratamiento del lupus (lupus eritematoso, LE) en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2s,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-A/-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina. En algunas realizaciones, el lupus es una enfermedad autoinmunitaria multisistémica, en donde el sistema inmunitario del organismo ataca a sus propios tejidos y órganos, incluido el corazón, articulaciones, piel, pulmones, vasos sanguíneos, hígado, riñones y el sistema nervioso. En algunas realizaciones, el lupus se clasifica en lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso cutáneo y lupus eritematoso inducido por fármacos. En algunas realizaciones, el LE cutáneo se clasifica además en LE hipertrófico, LE túmido,
LE discoide, LE subagudo, LE profundo, LE neonatal y LE cutáneo agudo.
En algunas realizaciones, el lupus es lupus eritematoso sistémico (LES). En algunas realizaciones, el LES se caracteriza por un comportamiento anormal de los linfocitos T, tal como un umbral reducido para la activación de linfocitos B, eliminación anormal de células apoptóticas y complejos inmunitarios y producción de autoanticuerpos contra antígenos propios. En algunas realizaciones, PKCp participa en la activación de los linfocitos B y en las respuestas humorales mediadas por linfocitos B. Por ejemplo, los ratones PKC-p-/~ tienen defectos en la producción de anticuerpos tras exponerlos a antígenos dependientes de linfocitos T o independientes de linfocitos T (véase Leitges, M., et al, "Immunodeficiency in protein kinase Cbeta-deficient mice", Science 273: 788-791 (1996)). Además, en un modelo de ratón, la deficiencia de PKCp indujo un fenotipo de anergia en linfocitos B e inhibió preferencialmente las células plasmáticas autorreactivas y los autoanticuerpos en ratones (véase Oleksyn D, et al, "PKCp is required for lupus development in Sle mice", Arthritis Rheum. 65:1022-31(2013)). En algunas realizaciones, el LES es un LES recidivante o refractario.
En algunas realizaciones, el LES se asocia a diversas manifestaciones clínicas. En algunas realizaciones, la pluralidad de manifestaciones clínicas incluyen, pero sin limitación, erupción malar (erupción en mariposa); lupus discoide; alopecia; ulceras en la boca, nasales, de las vías urinarias y vaginales; dolor articular; tuberculosis osteoarticular; anemia; síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos; pericarditis; miocarditis; endocarditis; ateroesclerosis; pleuritis; derrame pleural; neumonitis por lupus, enfermedad pulmonar intersticial difusa crónica; hipertensión pulmonar, embolias pulmonares; hemorragia pulmonar; síndrome del pulmón encogido; proteinuria; hematuria; nefritis lúpica; glomerulonefritis membranosa; síndromes neuropsiquiátricos (cefalea, disfunción cognitiva, trastorno del estado de ánimo, enfermedad cerebrovascular, convulsiones, polineuropatía, trastorno de ansiedad, psicosis, síndrome de hipertensión intracraneal); estado de confusión agudo; síndrome de Guillain-Barre; meningitis aséptica; trastorno autónomo; síndrome desmielinizante; mononeuropatía; trastorno del movimiento; miastenia grave; mielopatía; neuropatía craneal; plexopatía; o cualquier combinación de los mismos.
En el presente documento se divulga, en algunas realizaciones, un método de tratamiento del LES en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.
En el presente documento se divulga, en algunas realizaciones, un método para reducir la progresión del lupus eritematoso sistémico (LES) o reducir la frecuencia de las recidivas del LES en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto un compuesto que tiene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-A/-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina.
Uveítis
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-W2,W2-dimetilpirimidin-2,4-diamina,
W2-ciclopropil-W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-metilpirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-isopropilpirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-6-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etilpirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2,W2-dimetilpirimidin-2,4-diamina,
5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaespiro[4.5]dec-9-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,
W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W2-etil-5-fluoro-W4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
4- [(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-il)amino]pirimidin-2-carbonitrilo,
W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-et¡l-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
2-((5S)-4-{[3-[(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol,
5- {[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-prop¡lpmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2A5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-¡soprop¡lpmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(4-metox¡pmm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-(4-met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-[4-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-(4-met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,SR)-2A5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[4-et¡l(2S,5R)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2A5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6.6- d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2A5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2A5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
2-((5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡lA6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol,
2-((5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡lA6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol,
5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na, y
2-((5S)-4-{[3-{[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)pmm¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡n'olo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-A/-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2s,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la uveít¡s, en donde el compuesto es W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la uveít¡s, en donde el compuesto es W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde la uveít¡s es uveít¡s anter¡or, uveít¡s ¡ntermed¡a, uveít¡s poster¡or o panuveít¡s.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la uveít¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto que t¡ene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la uveít¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en:
W2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-W2-¡sobut¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
2(S),5(S)-{[d¡met¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
[3-(5-fluoro-2-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5-¡l]-[4-(3-h¡drox¡-prop¡l)-2,5-d¡met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-metanona;
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(3S,8aS)-3-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W2-et¡l-5-fluoro-W4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W-(5-fluoro-2-morfol¡n-4-¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W2-et¡l-5-fluoro-Ñ4-{5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-A/-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(3S,8aS)-3-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-1.4.5.6- tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina;
N-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3S)-3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3R)-3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
4- [((2R,5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-2.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol;
5- {[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-N-(4-metox¡pmm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(4,6-d¡met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
2(S),5(S)-{[d¡met¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-N-(5-fluoro-2-etox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
[3-(2-etox¡-5-fluoro-p¡rim¡d¡n-4-¡l-am¡no)-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡dro-1H-p¡n'olo[3,4-c]p¡razol-5-¡l]-(R)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-¡l-metanona;
5-{[(3S,8aS)-3,8a-d¡met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3S)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-N-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-{[(3S,8aS)-3-¡soprop¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-2.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-metox¡pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-metox¡pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)pyrom¡d¡n-4-¡l]-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡pend¡n-4-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡pend¡n-4-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(4-etox¡p¡nm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
N-(4-etox¡p¡nm¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na; o
2-((55)-4-{[3-{[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)pmm¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N- (4-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-amina o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-1[(3S,8aS)-3,8a-d¡met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N2-et¡l-5-fluoro-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s, en donde el compuesto es N2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en:
N-(5-{[(8S)-6,8-d¡met¡l-6,9-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-9-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
N-(5-((3S,8aS)-3-benc¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
N-(5-((3S,8aS)-3-benc¡l-octah¡drop¡rrolo[l,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-l,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-metox¡benzam¡da;
3.4- d¡cloro-N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-4,6-d¡met¡lp¡col¡nam¡da;
N-(5-((3S,8aS)-3-(c¡clohex¡lmet¡l)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
3-c¡ano-N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-carboxam¡da;
4.5- d¡cloro-N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)t¡azol-2-carboxam¡da;
N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)H-p¡rrolo[1,2-f]p¡r¡m¡d¡n-3-carboxam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2-(2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡l-1-prop¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirazol-3-il)picolinamida;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-n¡trop¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)qu¡nol¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-al¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
5-bromo-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡col¡nam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-(c¡doprop¡lmet¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-(1-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((3S,8aS)-3-¡soprop¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
2- bromo-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((2R,5S)-1,2,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da; W-(5-((2R,5S)-1-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-prop¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-1-(c¡doprop¡lmet¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3- ¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-1-but¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2A5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡nd¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(7S)-5,7-d¡met¡l-5,8-d¡azaesp¡ro[3.5]non-8-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-(2(tetradh¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡M-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)¡soqu¡nol¡n-3-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ddoprop¡l-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)qu¡noxal¡n-2-carboxam¡da;
3-terc-but¡l-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡da;
3-ddoprop¡l-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-doro-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-6-met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-et¡l-1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡da;
2-ddoprop¡l-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6 tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-1,3-oxazol-4-carboxamida;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-3-metilbenzamida;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-4-fluorobenzam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-fluorobenzam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-cloro-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
2-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,ad¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)acetam¡da;
5-c¡ano-A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; y
5-c¡ano-A/-(5-{[(2s,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, que t¡ene la fórmula (I):
Figure imgf000029_0001
en donde:
X es C o N;
R1 se selecc¡ona entre un ar¡lo o
Figure imgf000029_0002
en donde el an¡llo A es un heteroc¡cl¡lo de 5 a 6 m¡embros que cont¡ene Z, en donde Z es un heteroátomo de O, S o N que está adyacente al punto de un¡ón y en donde R1 está opc¡onalmente sust¡tu¡do de manera ad¡c¡onal con 0 a 3 grupos R9 y en donde dos de los grupos R9 pueden c¡clarse opc¡onalmente para formar un ar¡lo o un heteroc¡cl¡lo de 5-6 m¡embros que cont¡ene N o S condensado al ar¡lo o heteroc¡cl¡lo al que está un¡do;
R2 es H o alqu¡lo Ci-Ca opc¡onalmente sust¡tu¡do de manera ad¡c¡onal con 0 a 3 grupos R9;
cuando X es N, R3 puede estar un¡do a cualqu¡er carbono en el an¡llo y se selecc¡ona entre H, alqu¡lo Ci-Ca, haluro o perfluoroalqu¡lo;
cuando X es C, R3 es un flúor y está un¡do a X;
R4 y R5 se selecc¡onan cada uno ¡ndepend¡entemente entre H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8, alquen¡lo C2-C8, alqu¡n¡lo C2-C8, -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-ar¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3 -l5 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo Ci-Ca), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb o R4 y R5 pueden c¡clarse juntos para formar un esp¡ro-c¡cloalqu¡lo de 3 a 5 m¡embros;
en donde cualquiera de dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo C3-C12 está opcionalmente sustituido con 0 a 3 grupos R9;
R6 se selecciona entre Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)marilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb; o R6 pueden ciclarse junto con R4 para formar un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros condensado con la piperazina o piperidina a la que están unidos;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar además opcionalmente sustituido con 0 a 3 grupos R9;
cada R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C2 o R7 y R8 juntos se ciclan para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R9 se selecciona independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-arilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa'(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3­ 15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -haluro, alquilo C1-C6, perfluoroalquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6 , alquilamino C1-C6, CN u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, perfluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, -(alquilen C1-C3 )m-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen C1-C3)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(alquilen C1-C3)m-arilo o -(alquilen C1-C3)m-(heterociclilo de 3-8 miembros) y cada Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 0 a 3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6 ;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar opcionalmente un -(heterociclilo de 3-8 miembros) y dicho heterociclilo de 3-8 miembros está además opcionalmente sustituido por 0 a 3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6 ; cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
cada m es independientemente 0 o 1; y
a condición de que si X = N, entonces R2, R3, R4 y R5 no son todos H.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R7 y R8 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde X es N. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R1 es una piridina o una piperazina. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R1 es un heterociclilo de 5 miembros. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxazol, isoxazol, tiazol o imidazol. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R2 o R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R6 es -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros). En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R6 es -(Rd)mtetrahidropirano. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R6 es tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R2 es -CH3 en configuración (S). En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde R6 es -(Rd)m-ORa.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
W-(5-((2R,5S)-2,5-dimetil-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-4-carbonil)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)picolinamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etilisoxazol-3-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2-etil-4-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida;
1-c¡clobut¡l-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2-et¡l-1,3-oxazol-4-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-morfol¡n-4-¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; y
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la uveít¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, que t¡ene la fórmula (A):
Figure imgf000031_0001
en donde
X es C-R11 o N, en donde R11 es H, halo, OH, alqu¡lo C1-C3, CF3 o CN;
A y B son ¡ndepend¡entemente C o N;
R1, R2 y R3 se selecc¡onan cada uno ¡ndepend¡entemente entre H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8 , alquen¡lo C2-C8 , alqu¡n¡lo C2-C8 , -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-fen¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(R d)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R2 y R3 pueden c¡clarse juntos opc¡onalmente para formar un heteroc¡cl¡lo saturado o ¡nsaturado de 3-7 m¡embros condensado al heteroar¡lo que cont¡enen N de 6 m¡embros al que están un¡dos;
y en donde cualqu¡era de d¡chos alqu¡lo, alquen¡lo, alqu¡n¡lo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, c¡cloalqu¡lo C3-C12, fen¡lo o heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros, puede estar además opc¡onalmente sust¡tu¡do con 0-3 grupos R12;
R4 y R5 se selecc¡onan cada uno ¡ndepend¡entemente entre H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8 , alquen¡lo C2-C8, alqu¡n¡lo
C2-C8 , -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-fen¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo
C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O) Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde cualqu¡era de d¡chos alqu¡lo, alquen¡lo, alqu¡n¡lo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, c¡cloalqu¡lo C3-C12, ar¡lo o heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros están además opc¡onalmente sust¡tu¡dos de manera ¡ndepend¡ente con 0-3 grupos R12, R6 y R7 son cada uno ¡ndepend¡entemente H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8 , alquen¡lo C2-C8 , alqu¡n¡lo -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-fen¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R6 y R7 pueden c¡clarse juntos opc¡onalmente para formar un c¡cloalqu¡lo C3-C7 y en donde cualqu¡era de d¡chos alqu¡lo, alquen¡lo, alqu¡n¡lo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, c¡cloalqu¡lo C3-C12, ar¡lo o heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12;
R8 es H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo C1-C2 o pueden ciclarse juntos para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R12 es independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N (Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo
C3-C8), -(Rd)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-fenilo o -(Rd)m-(heterociclilo de 3-7 miembros) y cada
Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 1-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar juntos opcionalmente un heterociclilo de
3-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 0-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
y cada m es independientemente 0 o 1;
a condición de que cuando X es N, R6 y R7 no son ambos H y de que cuando X es C-R11, R6 y R7 son ambos H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R9 y R10 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), X es N y R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 pero no son ambos H. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), A es N y B es C. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), A es C y B es N. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R6 y R7 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R6 es H y R7 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R4 es Ra-O-Rb, alquilo
C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd) -N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m -SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa (Re)-ORb; en donde dichos Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclilo de 3 a 15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R1 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)mC(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2N RaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa--(Re)-ORb; en donde dichos -Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo, dicho heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R' es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R8 es Ra-O-Rb, alquilo
C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-ORa o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (A), cada Rd y Re es independientemente un -(alquileno C1-C3).
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (B):
Figure imgf000033_0001
en donde
X es C-R11 o N, en donde R11 es H, halo, OH, alquilo C1-C3, CF3 o CN;
A y B son independientemente C o N;
R1 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -( -R(Rd)md)-m-fenilo, (heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-O C(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, (Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O) Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R2 y R3 pueden ciclarse juntos opcionalmente para formar un heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros condensado al heteroarilo que contienen N de 6 miembros al que están unidos;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12, R8 es H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)mfenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd) m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo C1-C2 o pueden ciclarse juntos para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R12 es independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C8), -(Rd)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-fenilo o -(Rd)m-(heterociclilo de 3-7 miembros) y cada Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 1-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar juntos opcionalmente un heterociclilo de 3-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 0-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
y cada m es independientemente 0 o 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (B), A es N y B es C. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R9 y R10 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R4 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R1 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 o -(Rd)m-NRaRb En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la uveítis, en donde para el compuesto de fórmula (B), cada Rd y Re es independientemente un -(alquileno C1-C3)-
Encefalitis
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-W2,W2-dimetilpirimidin-2,4-diamina,
W2-ciclopropil-W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-metilpirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoro-W2-isopropilpirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etilpirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetrametilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2,W2-dimetilpirimidin-2,4-diamina,
5-{[(8S)-6,8-dimetil-6,9-diazaespiro[4.5]dec-9-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina,
W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
W2-etil-5-fluoro-W4-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metoxipropil)-2,5-dimetilpiperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina,
W4-(6,6-dimetil-5-{[(2S,5R)-2,4,5-trimetilpiperazin-1-il]carbonil}-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-W2-etil-5-fluoropirimidin-2,4-diamina,
4- [(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-il)amino]pirimidin-2-carbonitrilo,
W-(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-et¡l-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
2-((5S)-4-{[3-[(2-et¡l-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol,
5- {[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-prop¡lpmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(5-fluoro-2-¡soprop¡lpmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(4-metox¡pmm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-(4-met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-[4-(trifluoromet¡l)p¡nm¡d¡n-2-¡l]-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-(4-met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[4-et¡l(2S,5R)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6.6- d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
2-((5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol,
2-((5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol,
5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-W-[5-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na,
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)pmm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na, y
2-((5S)-4-{[3-{[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)pmm¡d¡n-4-¡l]am¡no}-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-1,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es W4-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡nm¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-A/-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-A/-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2s,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde la encefal¡t¡s es encefal¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, encefal¡t¡s aguda d¡sem¡nada, encefal¡t¡s aguda desm¡el¡n¡zante, encefal¡t¡s asoc¡ada al receptor de NMDA, encefal¡t¡s causada por el ant¡cuerpo contra el complejo del canal de potas¡o depend¡ente de voltaje, encefal¡t¡s de Hash¡moto o encefal¡t¡s de Rasmussen.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto que t¡ene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en:
W2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluoro-W2-¡sobut¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
2(S),5(S)-{[d¡met¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
[3-(5-fluoro-2-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lam¡no)-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5-¡l]-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]-metanona;
W4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(3S,8aS)-3-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrol[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W2-et¡l-5-fluoro-W4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
N4-(5-{[(2S,SR)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-W2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W-(5-fluoro-2-morfol¡n-4-¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W2-et¡l-5-fluoro-Ñ4-{5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na;
W-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-A/-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]pirazol-3-amina;
W-(2-et¡l-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(3S,8aS)-met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3S)-3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3R)-3-et¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
4- [((2R,5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-2.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-met¡lp¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1,5-d¡met¡lp¡ peraz¡n-2-¡l)etanol;
5- {[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(4-metox¡pmm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(4,6-d¡met¡lp¡rim¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
2(S),5(S)-{[d¡met¡l-4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(5-fluoro-2-etox¡p¡nm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
[3-(2-etox¡-5-fluoro-p¡rim¡d¡n-4-¡l-am¡no)-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5-¡l]-(R)-hexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-¡l-metanona;
5-{[(3S,8aS)-3,8a-d¡met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3S)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-A/-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(3R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-W-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-A/-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1.4.5.6- tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-5-{[(3S,8aS)-3-¡soprop¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡nm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-2.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-metox¡pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol;
2-((5S)-4-{[3-[(5-fluoro-2-metox¡pmm¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carboml}-1.5- d¡met¡lp¡peraz¡n-2-¡l)etanol;
W-(2-etox¡-5-fluorop¡rim¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡nm¡d¡n-4-¡l]-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)carboml]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[1-(3,3,3-tnfluoroprop¡l)p¡pend¡n-4-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(2-etox¡-5-fluoropmm¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[1-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡pend¡n-4-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(4-etox¡p¡nm¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na;
W-(4-etox¡p¡nm¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na; o
2- ((5S)-4-{[3-{[5-fluoro-2-(metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]amino}-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡l'idrop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-il]carbonil}-1,5-dimetilpiperazin-2-il)etanol.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-(4-etox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetral'idrop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(3S,8aS)-3,8a-d¡met¡lhexah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2(1H)-¡l]carbon¡l}-N-(2-etox¡-5-fluorop¡r¡mid¡n-4-¡l)-6,6-d¡miet¡M,4,5,6-tetral'idrop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-amina o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-(4,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-amina o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-[5-fluoro-2-(3-metox¡propox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-(2-etox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-(2-et¡l-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N2-et¡l-5-fluoro-N4-(5-{[(2S,5R)-4-(2-metox¡et¡l)-2,5-d¡met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-4-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(5-fluoro-2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-(2-efl¡ox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5-[(4-fluoro-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbon¡l]-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 4-[((2R,5S)-4-{[3-[(2-etox¡-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no]-6,6-d¡met¡l-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-¡l]carbon¡l}-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)met¡l]tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-ol o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-[5-fluoro-2-(2-metox¡etox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-N-(4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-5-{[(2S,5R)-2,4,5-tr¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo. En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s, en donde el compuesto es N2-(c¡cloprop¡lmet¡l)-N4-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratamiento de la encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en:
N-(5-{[(8S)-6,8-d¡met¡l-6,9-d¡azaesp¡ro[4.5]dec-9-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
N-(5-((3S,8aS)-3-benc¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3- ¡l)benzam¡da;
N-(5-((3S,8aS)-3-benc¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-metox¡benzam¡da;
3,4-d¡cloro-N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-4,6-d¡met¡lp¡col¡nam¡da;
N-(5-((3S,8aS)-3-(c¡clohex¡lmet¡l)-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
3-c¡ano-N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)benzam¡da;
N-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2,3-d¡h¡drobenzofuran-5-carboxam¡da;
4,5-d¡cloro-A/-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)tiazol-2-carboxamida;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)H-p¡rrolo[1,2-f]pmm¡d¡n-3-carboxam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2-(2-h¡drox¡et¡l)-5-met¡l-1-prop¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-n¡trop¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)qu¡nol¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-al¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
5-bromo-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-octah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡col¡nam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo [3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((+/-)-trans-1-(c¡doprop¡lmet¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-(1-(3-h¡drox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((3S,8aS)-3-¡soprop¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
2- bromo-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)t¡azol-4-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((2R,5S)-1,2,5-tnmet¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da; W-(5-((2R,5S)-1-et¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-prop¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-1-(ddoprop¡lmet¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3- ¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-1-but¡l-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-{[(2S)-2,4,5,5-tetramet¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡nd¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(7S)-5,7-d¡met¡l-5,8-d¡azaesp¡ro[3.5]non-8-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-4-(3-metox¡prop¡l)-2,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡l-1-(2(tetradh¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)p¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-((2R,5S)-2,5-d¡met¡M-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-4-carboml)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡col¡nam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)¡soqu¡nol¡n-3-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1,6-naft¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ddoprop¡l-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)qu¡noxal¡n-2-carboxam¡da;
3-terc-but¡l-W-(6,6-d¡met¡l-5-((3S,8aS)-3-met¡l-odah¡drop¡rrolo[1,2-a]p¡raz¡n-2-carboml)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1-met¡MH-p¡razol-5-carboxam¡da;
3-ddoprop¡l-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-doro-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carboml}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6
tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-6-metilpiridin-2-carboxamida;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-et¡l-1-met¡l-1H-p¡razol-5-carboxam¡da;
2-c¡cloprop¡l-A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1,3-oxazol-4-carboxam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-met¡lbenzam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-4-fluorobenzam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-3-fluorobenzam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-et¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-metox¡p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
5-cloro-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
2-(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)-A/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,ad¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)acetam¡da;
5-c¡ano-Á/-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,atetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; y
5-c¡ano-A/-(5-{[(2s,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-a,a-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, que t¡ene la fórmula (I):
Figure imgf000040_0001
en donde:
X es C o N;
R1 se selecc¡ona entre un ar¡lo o
Figure imgf000040_0002
en donde el an¡llo A es un heteroc¡cl¡lo de 5 a 6 m¡embros que cont¡ene Z, en donde Z es un heteroátomo de O, S o N que está adyacente al punto de un¡ón y en donde R1 está opc¡onalmente sust¡tu¡do de manera ad¡c¡onal con 0 a 3 grupos R9 y en donde dos de los grupos R9 pueden c¡clarse opc¡onalmente para formar un ar¡lo o un heteroc¡cl¡lo de 5-6 m¡embros que cont¡ene N o S condensado al ar¡lo o heteroc¡cl¡lo al que está un¡do;
R2 es H o alqu¡lo Ci-Ca opc¡onalmente sust¡tu¡do de manera ad¡c¡onal con 0 a 3 grupos R9;
cuando X es N, R3 puede estar un¡do a cualqu¡er carbono en el an¡llo y se selecc¡ona entre H, alqu¡lo Ci-Ca, haluro o perfluoroalqu¡lo;
cuando X es C, R3 es un flúor y está un¡do a X;
R4 y R5 se selecc¡onan cada uno ¡ndepend¡entemente entre H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8, alquen¡lo C2-C8, alqu¡n¡lo C2-C8, -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-ar¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3 -l5 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo Ci-Ca), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, (Rd)m-NRaRb, -(Rd)m -N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)„ -N(Rc)C(O)NRaRb, (Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb -(Rd) )m -SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m -S(O)NRaRb, -(Rd)m ■S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)„
NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb o R4 y R5 pueden ciclarse juntos para formar un espirocicloalquilo de 3 a 5 miembros;
en donde cualquiera de dichos cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo C3-C12 está opcionalmente sustituido con 0 a 3 grupos Rg;
R6 se selecciona entre Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)marilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra,
-(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
o R6 pueden ciclarse junto con R4 para formar un anillo heterociclilo de 4 a 7 miembros condensado con la piperazina o piperidina a la que están unidos;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo puede estar además opcionalmente sustituido con 0 a 3 grupos Rg;
cada R7 y R8 es independientemente alquilo C1-C2 o
Figure imgf000041_0001
juntos se ciclan p ciclobutilo;
cada Rg se selecciona independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-arilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3­
15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre haluro, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 , alquilamino C1-C6, CN u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, perfluoroalquilo C1-C6, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, -(alquilen C1-C3 )m-(cicloalquilo C3-C8), -(alquilen C1-C3)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -C3)m-arilo o -(alquilen C1-C3)m-(heterociclilo de 3-8 miembros) y cada Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 0 a 3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6 ;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar opcionalmente un -(heterociclilo de 3-8 miembros) y dicho heterociclilo de 3-8 miembros está además opcionalmente sustituido por 0 a 3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6 ;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
cada m es independientemente 0 o 1;
y a condición de que si X = N, entonces R2, R3, R4 y R5 no son todos H.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R7 y R8 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde X es N. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R1 es una piridina o una piperazina. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R1 es un heterociclilo de 5 miembros. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en oxazol, isoxazol, tiazol o imidazol. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R2 o
R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R6 es -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros). En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R6 es -(Rd)mtetrahidropirano. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R6 es tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R2 es -CH3 en configuración (S). En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde R6 es -(Rd)m-ORa.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre el grupo que consiste en:
W-(5-((2R,5S)-2,5-dimetil-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-4-carbonil)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)picolinamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-fluoropiridin-2-carboxamida;
W-(5-{[(2S,SR)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-5-etilisoxazol-3-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)-2-metil-1,3-tiazol-4-carboxamida;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2-et¡l-4-met¡l-1,3-oxazol-5-carboxam¡da;
1-c¡clobut¡l-W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-2-et¡l-1,3-oxazol-4-carboxam¡da;
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-morfol¡n-4-¡lp¡r¡d¡n-2-carboxam¡da; y
W-(5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
En el presente documento tamb¡én se descr¡be un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te que comprende adm¡n¡strar al sujeto una compos¡c¡ón que comprende un compuesto o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, que t¡ene la fórmula (A):
Figure imgf000042_0001
en donde
X es C-R11 o N, en donde R11 es H, halo, OH, alqu¡lo C1-C3, CF3 o CN;
A y B son ¡ndepend¡entemente C o N;
R1, R2 y R3 se selecc¡onan cada uno ¡ndepend¡entemente entre H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8 , alquen¡lo alqu¡n¡lo C2-C8 , -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-fen¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo CrCa), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R2 y R3 pueden c¡clarse juntos opc¡onalmente para formar un heteroc¡cl¡lo saturado o ¡nsaturado de 3-7 m¡embros condensado al heteroar¡lo que cont¡enen N de 6 m¡embros al que están un¡dos;
y en donde cualqu¡era de d¡chos alqu¡lo, alquen¡lo, alqu¡n¡lo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, c¡cloalqu¡lo C3-C12, fen¡lo o heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros, puede estar además opc¡onalmente sust¡tu¡do con 0-3 grupos R12;
R4 y R5 se selecc¡onan cada uno ¡ndepend¡entemente entre H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8 , alquen¡lo C2-C8, alqu¡n¡lo
C2-C8 , -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-fen¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo
C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde cualqu¡era de d¡chos alqu¡lo, alquen¡lo, alqu¡n¡lo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, c¡cloalqu¡lo C3-C12, ar¡lo o heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros están además opc¡onalmente sust¡tu¡dos de manera ¡ndepend¡ente con 0-3 grupos R12, R6 y R7 son cada uno ¡ndepend¡entemente H, Ra-O-Rb, alqu¡lo C1-C8 , alquen¡lo C2-C8 , alqu¡n¡lo C2-C8 , -(Rd)m-(c¡cloalqu¡lo C3-C12), -(Rd)m-fen¡lo, -(Rd)m-(heteroc¡cl¡lo de 3-15 m¡embros), -(Rd)m-(perfluoroalqu¡lo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2 , -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R6 y R7 pueden ciclarse juntos opcionalmente para formar un cicloalquilo C3-C7 y en donde cualquiera
de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros
están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12;
R8 es H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, '(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O) Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3
grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo C1-C2 o pueden ciclarse juntos para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R12 es independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo
C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, (Rd)m-N(Ra)C(O) Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3
grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo
C3-C8), -(Rd)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-fenilo o -(Rd)m-(heterociclilo de 3-7 miembros) y cada
Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 1-3 grupos seleccionados entre
haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar juntos opcionalmente un heterociclilo de
3-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 0-3 grupos seleccionados
entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-;
y cada m es independientemente 0 o 1;
a condición de que cuando X es N, R6 y R7 no son ambos H y de que cuando X es C-R11, R6 y R7 son ambos H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R9 y R10 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), X es N y R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-C6 pero no son ambos H. Asimismo, en el presente documento se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), A es N y B es C. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula
(A), A es C y B es N. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en
donde para el compuesto de fórmula (A), R6 y R7 son ambos metilo. En el presente documento también se describe
un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R6 es H y R7 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de
fórmula (A), R4 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , 1-(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd) -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaR b, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)mOS(O)NRaRb, -(Rd)mNO2, -(Rd)m-NRaRb(Rd)m, N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb; en donde dichos Ra,
Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo, heterociclilo de 3 a 15 miembros, están además opcionalmente sustituidos
de manera independiente con 0-3 grupos R12. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R1 es
Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo
de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1 C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa (Rd)m C(O)NRaR b, -(Rd)mORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)mOC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(0)2N, -(Rd)m-OS(O)2NRaN, -(Rd)m-OS(O)NNN, -(N)m-NO2, (Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd) m-SRa, -(Rd)m-S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NR (Re)-ORb: en donde dichos -Ra, Rb, Rc Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo, dicho heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3 grupos R12. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), R1 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de
fórmula (A), R8 es Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd) (Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-ORa o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (A), cada Rd y Re es independientemente un -(alquileno C1-C3).
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis en un sujeto que lo necesite que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula (B):
Figure imgf000044_0001
en donde
X es C-R11 o N, en donde R11 es H, halo, OH, alquilo C1-C3, CF3 o CN;
A y B son independientemente C o N;
R1 es Ra-O-Rb, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)mC(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m -S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo
C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)mCN, -(Rd)mC(O)Ra, -(Rd)mC(O)ORa, -(Rd)mC(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-S Ra, -(Rd)m S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde R2 y R3 pueden ciclarse juntos opcionalmente para formar un heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros condensado al heteroarilo que contienen N de 6 miembros al que están unidos;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, puede estar además opcionalmente sustituido con 0-3 grupos R12;
R4 y R5 se seleccionan cada uno independientemente entre H, Ra-O-Rb, alquilo Ci-Cs, alquenilo C2-C8, alquinilo
C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo
C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa'-(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra,
-(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, arilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 0-3
grupos R12, R8 es H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -( fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-OC(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra,
-(Rd)m-OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -((Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd) m
S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O-(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb; y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
R9 y R10 son cada uno independientemente alquilo C1-C2 o pueden ciclarse juntos para formar un ciclopropilo o ciclobutilo;
cada R12 es independientemente H, Ra-O-Rb, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C12), -(Rd)m-fenilo, -(Rd)m-(heterociclilo de 3-15 miembros), -(Rd)m-(perfluoroalquilo C1-C6), -(Rd)m-haluro, -(Rd)m-CN, -(Rd)m-C(O)Ra, -(Rd)m-C(O)ORa, -(Rd)m-C(O)NRaRb, -(Rd)m-ORa, -(Rd)m-O C(O)Ra, -(Rd)m-OC(O)NRaRb, -(Rd)m-O-S(O)Ra, -(Rd)m OS(O)2Ra, -(Rd)m-OS(O)2NRaRb, -(Rd)m-OS(O)NRaRb, -(Rd)m-NO2, -(Rd)m-NRaRb-(Rd)m-N(Ra)C(O)Rb, -(Rd)m-N(Ra)C(O)ORb, -(Rd)m-N(Rc)C(O)NRaRb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)2Rb, -(Rd)m-N(Ra)S(O)Rb, -(Rd)m-SRa, -(Rd)m S(O)Ra, -(Rd)m-S(O)2Ra, -(Rd)m-S(O)NRaRb, -(Rd)m-S(O)2NRaRb, -(Rd)m-O--(Re)m-NRaRb o -(Rd)m-NRa-(Re)-ORb;
y en donde cualquiera de dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, cicloalquilo C3-C12, fenilo o heterociclilo de 3-15 miembros, están además opcionalmente sustituidos de manera independiente con 1-3 grupos seleccionados entre -F, alquilo C1-C3 , perfluoroalquilo C1-C3, hidroxilo, alcoxi C1-C6 u oxo;
cada Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , -(Rd)m-(cicloalquilo C3-C8), -(Rd)m-(cicloalquenilo C3-C8), alquinilo C2-C8 , -(Rd)m-fenilo o -(Rd)m-(heterociclilo de 3-7 miembros) y cada Ra, Rb y Rc está además opcionalmente sustituido de manera independiente por 1-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxilo C1-C6 y alquilamino C1-C6;
o, cuando están conectados al mismo nitrógeno, Ra y Rb pueden formar juntos opcionalmente un heterociclilo de 3-7 miembros, que puede estar opcionalmente sustituido de manera adicional con 0-3 grupos seleccionados entre haluro, hidroxilo, -CN, alquilo C1-C6 , perfluoroalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquilamino C1-C6;
cada Rd y Re es independientemente -(alquileno C1-C3)-, -(alquenileno C2-C5)- o -(alquinileno C2-C5)-; y cada m es independientemente 0 o 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (B), A es N y B es C. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R9 y R10 son ambos metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R4 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R4 es metilo. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (B), R1 es -(Rd)m-ORa, alquilo C1-C8 o -(Rd)m-NRaRb. En el presente documento también se describe un método de tratamiento de la encefalitis, en donde para el compuesto de fórmula (B), cada Rd y Re es independientemente un -(alquileno C1-C3)-.
En algunos casos, los compuestos de pirrolo-pirazol usados en los métodos descritos en el presente documento se administran por vía oral en forma de comprimidos o cápsulas, en forma de suspensiones oleosas u acuosas, pastillas para chupar, pastillas, polvos, gránulos, emulsiones, jarabes o elixires. Las composiciones para uso oral pueden incluir uno o más agentes para aromatizar, edulcorar, colorear y conservar a fin de producir preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables como ayuda en la fabricación de dichos comprimidos. Como es convencional en la técnica, estos comprimidos pueden recubrirse con un recubrimiento entérico farmacéuticamente aceptable, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retardar la disgregación y absorción en el tubo gastrointestinal y proporcionar de esta forma una acción sostenida durante un periodo de tiempo más largo.
Las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas duras de gelatina, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín. También pueden estar en forma de cápsulas blandas de gelatina, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen normalmente principios activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de una suspensión acuosa. Dichos excipientes pueden ser un agente de suspensión, carmelosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; un agente dispersante o humectante, que puede ser un fosfátido de origen natural, tal como lecitina, un producto de condensación de óxido de etileno y un ácido graso de cadena larga, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno y un alcohol alifático de cadena larga, tal como heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno y un éster parcial derivado de un ácido graso y hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol o un anhídrido de hexitol de ácido graso, tal como monooleato de polioxietilensorbitano.
Los compuestos de pirrolo-pirazol usados en los métodos descritos en el presente documento se encuentran, en algunos casos, en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con métodos conocidos, usando aquellos agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión que se han mencionado anteriormente. La preparación estéril también puede formularse en forma de una suspensión en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Para este fin puede emplearse cualquier aceite suave no volátil, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, también resultan útiles en la preparación de inyectables los ácidos grasos.
Los niveles de dosis de los compuestos de pirrolo-pirazol para su uso en los métodos de tratamiento divulgados en el presente documento varían de aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal. Un intervalo de dosis preferido es de entre aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal.
Ejemplos
Estos ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos.
El compuesto A se refiere a 5-{[(2S,5R)-2,5-dimetil-4-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-W-(5-fluoro-2-metilpirimidin-4-il)-6,6-dimetil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-amina, que se divulgó en el documento NO 2008/096260 y que tiene la estructura química:
Figure imgf000046_0001
En la tabla 1 se proporciona un resumen de la inhibición de PKC mediante el compuesto A. Se han descrito los métodos para estas determinaciones (Grant, et al. 2010, Eur J Pharmacol. 627:16-25). El compuesto A es un potente inhibidor irreversible que compite con el ATP de las enzimas PKC convencionales, con una Ki = 5,3 nM por PKC beta recombinante y una Ki = 10,4 nM por PKC alfa recombinante. También es un potente inhibidor de la nueva isoforma PKC zeta, con una CI50 = 25,6 nM. Además, demostró cierta potencia por la isoforma convencional PKC gamma, con una CI50 = 57,5 nM. Por lo demás, demostró un alto grado de selectividad por otros miembros de las isoformas convencionales, novedosas y atípicas de PKC, como se demuestra por su menor potencia contra estas isoformas (tabla 1). El compuesto A no inhibe significativamente a PKC delta.
____________________ Tabla 1_____________________
Ensayos in vitro Cl5o(nM) Ki (nM)
PKC alfa humana
PKC beta II humana
PKC alfa humana 2,3
PKC beta I humana 8,1
PKC beta II humana 7,6
PKC zeta humana 25,6
PKC gamma humana 57,5
PKC mu humana 314
PKC épsilon humana 808
PKC delta humana >1000
PKC eta humana >1000
PKC iota humana >1000
PKC zeta humana >1000
PRKCN (PKD3) humana 131
pSHP2 (ensayo de células PKCp) 9,8
Liberación de interleucina-8 39
Ejemplo 1: Ensayo en el modelo de lupus de ratón MRL/lpr
Se evaluó la eficacia del compuesto A en el modelo de lupus de ratón MRL/lpr (Shlomchik MJ, et al, 1994, J Exp Med 180:1295-1306; Cohen PL y Eisenberg R. A. 1991, Annu Rev Immunol, 9:243-69; Honigberg, L.A., et al., 2010, Proc Natl Acad Sci USA. 107:13075-80). En el estudio se usaron ratones MRL/MpJ-Tnfrsf61pr/J hembra de 8-9 semanas de edad. Cuando los ratones alcanzaron las 12 semanas de edad, se aleatorizaron según el peso corporal del animal a uno de los grupos de tratamiento o a un grupo de control sin tratar. El tratamiento se inició después de la aleatorización y continuó durante 12 semanas. Comenzando en la semana 1 del estudio y a partir de ese momento de manera semanal, se analizó en orina la proteinuria usando la tira reactiva Clinitech Multistick (Bayer). Se observó a diario a los animales para determinar la aparición de manifestaciones clínicas significativas, si estaban moribundos y la mortalidad. La puntuación de la linfadenopatía (cervical, braquial e inguinal) de todos los animales se registró cada semana una vez que las lesiones se hicieron evidentes en el 50 % de los animales del grupo tratado con vehículo.
El compuesto A se preparó en forma de suspensión oral. La administración inicial se completó en dos niveles de dosis, 60 y 90 mg/kg, BID para una dosis total de 120 y 180 mg/kg/día. Se realizaron experimentos farmacocinéticos independientes que mostraron una exposición inesperadamente baja e insuficiente del compuesto A en ratones a la dosis de 60 mg/kg. Por lo tanto, la dosis más baja se duplicó después de las 4 semanas iniciales de administración. La dosis durante las últimas 8 semanas fue de 18 0 y 240 mg/kg/día.
El compuesto A demostró una buena eficacia en el modelo en múltiples rondas de mediciones de la eficacia. Ambas dosis demostraron una reducción significativa de las proteínas en la orina (fig. 1 ), una reducción de la puntuación de linfadenopatía (fig. 2), del peso medio absoluto del bazo (fig. 3) y del peso medio de los ganglios linfáticos (fig. 4).
Los valores de bioquímica clínica de los animales mostraron una reducción dependiente de la dosis de los valores de nitrógeno ureico en sangre (NUS), lo que sugiere que el daño renal se redujo con el tratamiento. Los datos de la tabla 2 ilustran que la reducción del NUS es estadísticamente significativa con la dosis más alta. En los dos grupos de tratamiento, 21/23 (91 %) de los animales tenían un NUS <33 mg/dl (en el intervalo normal de valores de NUS para el ratón) frente a solo 2 / 11 (18 %) en el grupo de control no tratado.
Tabla 2
Figure imgf000047_0002
En conclusión, el compuesto A en el modelo de LES de ratón MRL/lpr demostró una reducción significativa en múltiples medidas de la eficacia, incluida la proteína en la orina, la puntuación de linfadenopatía, el peso del bazo y el peso de los ganglios linfáticos.
Ejemplo 2: Ensayo en la encefalitis autoinmunitaria experimental
El compuesto A se probó en el modelo de encefalitis autoinmunitaria experimental (EAE) en ratas Lewis. La EAE se indujo por la inmunización con MBP69-88/CFA y la inyección de toxina tosferínica en ratas Lewis (Hashim, et al., 1986, J Neurosci Res.;16(3):467-78). El compuesto A se preparó en forma de suspensión oral y se administró por vía oral, dos veces al día (BID) a tres dosis, 7.5, 15 y 30 mg/kg para dosis diarias totales de 15, 30 y 60 mg/kg. La eficacia se comparó con los animales que recibieron el control positivo FTY720 (también conocido como fingolimod; un compuesto aprobado para su uso en seres humanos) administrado una vez al día a una dosis de 0,5 mg/kg. El tratamiento comenzó el día 8 , cuando el 48 % de las ratas tenían signos de EAE. El compuesto A mostró una excelente eficacia y una clara respuesta a la dosis. A 15 y 30 mg/kg BID, redujo significativamente la gravedad máxima de la EAE, así como la gravedad final, en comparación con el grupo de control con vehículo, véase la figura 5. A la dosis más alta (30 mg/kg BID) redujo significativamente la incidencia de EAE (tabla 3). Estos resultados demuestran que el compuesto A fue eficaz para reducir la gravedad de la EAE en el estudio de forma dependiente de la dosis.
Tabla 3
Figure imgf000047_0001
En conclusión, el compuesto A en el modelo de encefalitis autoinmunitaria experimental demostró una disminución dependiente de la dosis en la puntuación clínica y a la dosis más alta empleada, parecía superior al fingolimod, un compuesto aprobado para su uso en seres humanos.
Ejemplo 3: Ensayos en el modelo de uveítis
El modelo animal usado en este ensayo fue el modelo de rata Lewis de uveítis autoinmunitaria experimental, un modelo de uveítis bien conocido (Nussenblatt RB, et al, 1981, J Clin Invest. 67(4): 1228-1231; Mochizuki M, et al, 1985, Invest Ophthalmol Vis Sci. 26(2): 226-232). El compuesto A se preparó en forma de suspensión oral y se administró por vía oral, una vez al día a dos dosis, 10 y 20 mg/kg. La eficacia se comparó con los animales que recibieron el control positivo de ciclosporina administrado a 25 mg/kg. La dosis de ciclosporina se diseñó para inhibir el modelo en un 95-100 % y es equivalente a una exposición no tolerada en seres humanos. La eficacia en el modelo se evaluó mediante gradación clínica y evaluación de las secciones de los ojos preparadas para análisis histológico al completarse el experimento. El compuesto A fue eficaz en este modelo, mostrando una disminución dependiente de la dosis en la gravedad de la enfermedad, evaluada tanto por la puntuación clínica (fig. 6), como por la puntuación histopatológica (fig. 7)
En conclusión, el compuesto A en un modelo experimental autoinmunitario de uveítis provocó una reducción superior al 50 % de las puntuaciones clínicas y una reducción superior al 75 % de las puntuaciones histopatológicas a dosis muy modestas.
Ejemplo 4a: Evaluación de la eficacia y seguridad del compuesto A en comparación con el placebo en sujetos con lupus eritematoso sistémico (LES) crónico de moderada a gravemente activo
Diseño del estudio: Asignación: aleatorizada
Clasificación del criterio de valoración: Estudio de la seguridad/la eficacia
Modelo de intervención: Asignación paralela
Ocultación: doble ocultación (sujeto, cuidador, investigador, evaluador de los resultados)
Objetivo principal: Tratamiento
Medidas de resultados primarios:
Consecución de la respuesta en un índice de respuesta del lupus eritematoso sistémico (LES) [espacio de tiempo: día 169 (o 6 meses)] [Designado como problema de seguridad: No]
Número y porcentaje de participantes que logran una respuesta en un índice de respuesta del LES en el día 169 (o 6 meses)
Medidas de resultados secundarios:
Consecución de la respuesta en un índice de respuesta del lupus eritematoso sistémico (LES) [espacio de tiempo: día 365 (o 1 año)] [Designado como problema de seguridad: No]
Número y porcentaje de participantes que logran una respuesta en un índice de respuesta del LES en el día 365 (o 1 año)
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Aptitud
Edades aptas para el estudio: de 18 a 75 años
Sexo apto para el estudio: ambos
Acepta voluntarios sanos: No
Criterios de inclusión:
• Cumple al menos 4 de los 11 criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para el lupus eritematoso sistémico (LES), incluido un anticuerpo antinuclear (ANA) positivo mayor o igual a 1:80 o un anticuerpo anti-DN o anti-Smith elevado en el momento de la selección
• LES pediátrico o adulto con actividad crónica de la enfermedad durante más de 24 semanas
• Peso mayor o igual a 40 kg
• Enfermedad de LES activa de moderada a grave según la puntuación de actividad de la enfermedad de LES (SLEDAI) y el Índice del Grupo de Evaluación del Lupus de las Islas Británicas (BILAG) y la Evaluación Global de los Médicos
• Ausencia de indicios de neoplasia maligna cervicouterina en la prueba de Papanicoláu en los 2 años previos a la aleatorización
• Las mujeres deben estar dispuestas a evitar el embarazo
• Prueba de la tuberculosis (TB) negativa o prueba de TB recientemente positiva debido a una TB latente cuyo tratamiento debe iniciarse en la aleatorización o antes
Criterios de exclusión:
Nefropatía causada por LES activo grave o nefropatía inestable antes de la selección
LES neuropsiquiátrico activo grave o inestable
Infección activa clínicamente significativa, incluidas infecciones en curso y crónicas
Antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
Pruebas positivas confirmadas de hepatitis B o pruebas positivas de hepatitis C
Antecedentes de infección herpética grave, tal como encefalitis herpética, herpes oftálmico, herpes diseminado Vacunación con una vacuna con microbios vivos o atenuados en las 4 semanas anteriores a la selección Sujetos con anomalías hematológicas significativas
Ejemplo de referencia 4b: Evaluación de la eficacia y la seguridad del compuesto A en sujetos con uveítis Diseño del estudio: Asignación: aleatorizada
Clasificación del criterio de valoración: Estudio de la seguridad/la eficacia
Modelo de intervención: Asignación paralela
Ocultación: doble ocultación (sujeto, cuidador, investigador, evaluador de los resultados)
Objetivo principal: Tratamiento
Medidas de resultados primarios:
• Control de la inflamación intraocular [espacio de tiempo: en la visita a los 6 meses] [Designado como problema de seguridad: No]
Ausencia de inflamación intraocular (por ejemplo, menos de rastros de células AC; ausencia de neblina vítrea; lesiones coriorretinianas inactivas).
• Evaluación de los acontecimientos adversos [Espacio de tiempo: desde el inicio hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: sí] • Cambios significativos en los valores analíticos [Espacio de tiempo: desde el inicio hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: sí]
• Cambios significativos en las constantes vitales [Espacio de tiempo: desde el inicio hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: sí]
Medidas de resultados secundarios:
• Control de la inflamación intraocular [espacio de tiempo: visita clínica a los 12 meses] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto de tiempo del estudio sin una nueva lesión coriorretiniana activa inflamatoria o inflamatoria vascular retiniana en ambos ojos en relación con la evaluación inicial para los sujetos que tenían uveítis inactiva cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto de tiempo del estudio sin una nueva lesión coriorretiniana activa inflamatoria o inflamatoria vascular retiniana en ambos ojos en relación con la semana 8 para los sujetos que tenían uveítis activa cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto temporal del estudio con un grado <= 0,5+ en las células AC en ambos ojos en el examen con lámpara de hendidura según los criterios de SUN. [Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No] • Proporción de sujetos en cada punto temporal del estudio con un grado <= 0,5+ en la neblina vítrea en ambos ojos en la oftalmoscopia indirecta según los criterios de NEI/SUN.
[Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto temporal del estudio sin empeoramiento de BCVA de >= 15 letras en el ETDRS en ambos ojos en relación con la evaluación inicial en sujetos que tenían uveítis inactiva cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto temporal del estudio sin empeoramiento de BCVA de >= 15 letras en el ETDRS en ambos ojos en relación con la semana 8 en sujetos que tenían uveítis activa cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Porcentaje de cambio en el grosor de la retina central (subcampo de 1 mm) en cada ojo en cada punto de tiempo del estudio en relación con la evaluación inicial en sujetos que tenían uveítis inactiva cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: desde el inicio hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Porcentaje de cambio en el grosor de la retina central (subcampo de 1 mm) en cada ojo en cada punto de tiempo del estudio en relación con la semana 8 en sujetos que tenían uveítis activa cuando entraron en el estudio.
[Espacio de tiempo: semana 8 hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Cambio en la puntuación del cuestionario funcional de NEI (VFQ-25) en cada punto de tiempo del estudio en relación con la evaluación inicial en sujetos que tenían uveítis inactiva cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: desde el inicio hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Cambio en la puntuación del cuestionario funcional de NEI (VFQ-25) en cada punto de tiempo del estudio en relación con la semana 8 en sujetos que tenían uveítis activa cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: semana 8 hasta la visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto temporal del estudio que lograron una reducción >= 50 % en la carga de inmunosupresión en relación con la evaluación inicial en sujetos que tenían uveítis inactiva cuando entraron en el estudio. [Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
• Proporción de sujetos en cada punto temporal del estudio que lograron una reducción >= 50 % en la carga de inmunosupresión en relación con la semana 8 en sujetos que tenían uveítis activa cuando entraron en el estudio.
[Espacio de tiempo: Visita final (la visita final puede producirse en cualquier momento hasta las 282 semanas)] [Designado como problema de seguridad: No]
Otras medidas de los resultados:
• Evaluación de la PIO [Espacio de tiempo: En la visita a los 3 meses, 6 meses y 12 meses] [Designado como problema de seguridad: Sí] Hipertensión ocular y PIO >30 y se evaluará un aumento de 10 mm Hg o más en la PIO.
• Progresión de las cataratas o necesidad de cirugía de catarata [Espacio de tiempo: En la visita a los 3 meses, 6 meses y 12 meses] [Designado como problema de seguridad: sí]
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(continuación)
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Descripción detallada:
Antecedentes: Las uveítis intermedias y posteriores se consideran inflamaciones intraoculares graves que pueden provocar una pérdida visual permanente. Se estima que estas formas de uveítis constituyen la quinta o sexta causa de ceguera y suelen afectar a pacientes de la clase trabajadora, lo que provoca la pérdida de horas de trabajo y la disminución de la productividad y de la calidad de vida. Dado que el segmento posterior del ojo no se trata adecuadamente con gotas de corticosteroides, a menudo se utiliza un tratamiento farmacológico sistémico que incluye corticosteroides orales o prednisona. La prednisona puede tener un sinfín de efectos secundarios en aproximadamente una cuarta o una tercera parte de los casos tratados en centros de atención terciaria como el nuestro, se requieren medicamentos adicionales, como fármacos inmunosupresores, para controlar la enfermedad y/o para permitir una reducción adecuada de la prednisona oral hasta niveles posteriores que tengan un perfil de efectos secundarios bajo cuando se administran durante un periodo de tiempo prolongado. Normalmente, se considera que el tratamiento crónico con prednisona a dosis de 7,5 mg diarios o menos tiene un perfil de efectos secundarios lo suficientemente bajo como para ser adecuado para un tratamiento a largo plazo. Sin embargo, con frecuencia se requieren fármacos inmunosupresores para lograr este nivel de dosis. Hay ocasiones en las que los pacientes no toleran ninguna dosis de corticosteroides orales o no toleran las dosis más altas de corticosteroides orales (30 - 60 mg diarios) y, por tanto, se evita esta modalidad de tratamiento debido a los efectos secundarios que conlleva la prednisona. Aunque se pueden realizar inyecciones de corticoides perioculares e intravítreas, con estas modalidades, el tratamiento de referencia es esperar hasta que la enfermedad se reactive antes de comenzar dicha terapia y, por lo tanto, no se obtiene una dosis supresora crónica. El implante de acetónido de fluocinolona (Retisert®, Bausch and Lomb, Tampa, FL) está aprobado por la FDA para el tratamiento de la uveítis intermedia y posterior y es igual de eficaz en el control de la uveítis que los corticosteroides orales a altas dosis, pero evita los efectos secundarios sistémicos asociados al uso de altas dosis de corticosteroides orales. Sin embargo, esta forma de terapia local tiene altas tasas de efectos secundarios oculares, incluida la hipertensión ocular que causa glaucoma y/o requiere cirugía de glaucoma y cataratas. Además, se agotan los corticoesteroides del implante a los dos años y medio o tres años y por tanto, se hace necesario repetir la inserción quirúrgica de otro implante.
Aptitud
Edades aptas para el estudio: 18 años o más
Sexo apto para el estudio: ambos
Acepta voluntarios sanos: No
Criterios de inclusión:
• Uveítis intermedia o posterior activa con riesgo para la vista.
• Los pacientes deben tener 18 años o más y firmar un consentimiento informado.
• El medio ocular debe ser lo suficientemente claro como para obtener fotografías del OCT y del fondo de ojo.
• No debe planearse ninguna cirugía intraocular electiva durante los primeros 3 meses después de la inscripción.
Criterios de exclusión:
• Uveítis infecciosa
• Antecedentes de escleritis
• Infección viral activa o sospechosa de la córnea o la conjuntiva
• Antecedentes de enfermedades micobacterianas o fúngicas
• Positivo al VIH
• Edad <18 años
• PIO no controlada
• Glaucoma avanzado
• Afaquia con rotura de la cápsula posterior del cristalino
• ACIOl con rotura de la cápsula posterior del cristalino
• Opacidad de los medios que impida la evaluación del polo posterior mediante la fotografía del fondo de ojo o la evaluación mediante OCT
• Cirugía ocular electiva planificada en los 3 meses posteriores a la inscripción
Ejemplo 4c: Evaluación de la eficacia y la seguridad del compuesto A en sujetos con encefalitis autoinmunitaria
Diseño del estudio: Asignación: aleatorizada
Clasificación del criterio de valoración: Estudio de la seguridad/la eficacia
Modelo de intervención: Asignación paralela
Ocultación: doble ocultación (sujeto, cuidador, investigador, evaluador de los resultados)
Objetivo principal: Tratamiento
Medidas de resultados primarios:
• Evaluar la seguridad y la tolerabilidad del compuesto A en el tratamiento de la encefalitis autoinmunitaria.
[Espacio de tiempo: 12 meses] [Designado como problema de seguridad: sí]
• La historia natural de la encefalitis autoinmunitaria es un deterioro progresivo de la función cortical; por tanto, cualquier indicio de estabilización o mejora en las medidas de la función motora, la cognición y/o la frecuencia de las convulsiones será una evidencia de la eficacia y se evaluará [Espacio de tiempo: 12 meses] [Designado como problema de seguridad: No]
Medidas de resultados secundarios:
• Se determinará el porcentaje de pacientes con una reducción del 50 % en la frecuencia de las convulsiones (tasa de respuesta) a los 6 meses del tratamiento (en comparación con la frecuencia inicial de las convulsiones del paciente). [Espacio de tiempo: 12 meses] [Designado como problema de seguridad: No]
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Aptitud
Edades aptas para el estudio: 18 años o más
Sexo apto para el estudio: ambos
Acepta voluntarios sanos: No
Criterios de inclusión:
• Los síntomas de encefalopatía (cambio del estado mental y del nivel de conciencia) persisten durante más de 24 horas;
• Al menos una o más características clínicas de las siguientes: fiebre, epilepsia, síntomas focales de deficiencia neurológica, cambios en el LCR (inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo), cambios en el EEG (electroencefalograma), anomalías radiográficas;
• Sospecha clínica de encefalitis, pero los métodos convencionales de detección no pueden aclarar la etiología Criterios de exclusión:
• Encefalopatía metabólica;
Encefalitis infecciosa con patógeno clínicamente evidente, refiriéndose a los microorganismos patógenos específicos, entre los que se incluyen: bacterias, virus, hongos, parásitos, espiroquetas, y similares;
Encefalitis no infecciosa con diagnóstico clínicamente evidente, entre los que se incluyen: esclerosis múltiple, neuromielitis óptica, encefalomielitis diseminada aguda y similares.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en un método de tratam¡ento de un trastorno auto¡nmun¡tar¡o selecc¡onado entre lupus o encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te.
2. La compos¡c¡ón para el uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde el lupus es lupus er¡tematoso.
3. La compos¡c¡ón para el uso de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde la encefal¡t¡s es encefal¡t¡s auto¡nmun¡tar¡a, encefal¡t¡s aguda d¡sem¡nada, encefal¡t¡s aguda desm¡el¡n¡zante, encefal¡t¡s asoc¡ada al receptor de NMDA, encefal¡t¡s causada por el ant¡cuerpo contra el complejo del canal de potas¡o depend¡ente de voltaje, encefal¡t¡s de Hash¡moto o encefal¡t¡s de Rasmussen.
4. Una compos¡c¡ón que comprende un compuesto que t¡ene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l-met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable, para su uso en un método de tratam¡ento del lupus er¡tematoso en un sujeto que lo neces¡te.
5. Una compos¡c¡ón que comprende un compuesto que t¡ene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l-met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡M,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable, para su uso en un método de tratam¡ento de la encefal¡t¡s en un sujeto que lo neces¡te.
6. Una compos¡c¡ón que comprende un compuesto que t¡ene la fórmula 5-{[(2S,5R)-2,5-d¡met¡l-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l-met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]carbon¡l}-W-(5-fluoro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-6,6-d¡met¡l-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-3-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable, para su uso en un método de tratam¡ento de la nefr¡t¡s por lupus en un sujeto que lo neces¡te.
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