JP2022517740A - サイクリン依存性キナーゼ7のインヒビターおよびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下、2018年12月28日に出願された米国仮出願第62/786,328号(これは、参照により本明細書に組み込まれる)に対して優先権を主張するものである。
本発明は、国防総省によって授与された助成金第W81XWH-16-1-0252の下、政府の支援によりなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
サイクリン依存性キナーゼ(CDK)ファミリーのメンバーは、細胞増殖において重大な調節的役割を果たす。哺乳動物のCDKは20種知られている。CDK7~CDK13は転写との繋がりがある。CDK1、2、4および6は細胞周期との関連が示されている。哺乳動物CDKのなかでもユニークなCDK7は、キナーゼ活性を集約して、細胞周期と転写との両方を調節する。サイトゾル中CDK7はヘテロ三量体の複合体として存在し、CDK1/2活性化キナーゼ(CAK)として機能するものと思われており、このことからCDK1/2中に保存された残基のCDK7によるリン酸化が、完全な触媒CDK活性および細胞周期の進行に要求される(Desai et al.,"Effects of phosphorylation by CAK on cyclin binding by CDC2 and CDK2."Mol.Cell Biol.15,345-350(1995);Kaldis et al.,"Analysis of CAK activities from human cells."Eur.J.Biochem.267,4213-4221(2000);Larochelle et al.,"Requirements for CDK7 in the assembly of CDK1/cyclin B and activation of CDK2 revealed by chemical genetics in human cells."Mol.Cell,25,839-850(2007))。核内のCDK7はRNAポリメラーゼ(RNAP)IIの基本転写因子複合体のキナーゼコアを形成し、遺伝子転写開始に必須のステップであるRNAP IIのC末ドメイン(CTD)のリン酸化を担っている(Serizawa.et al.,"Association of CDK-activating kinase subunits with transcription factor TFIIH."Nature,374,280-282(1995);Shiekhattar et al.,"CDK-activating kinase complex is a component of human transcription factor TFIIH."Nature,374,283-287(1995);Drapkin et al.,"Human cyclin-dependent kinase-activating kinase exists in three distinct complexes."Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,93,6488-6493(1996);Liu.et al.,"Two cyclin-dependent kinases promote RNA polymerase II transcription and formation of the scaffold complex."Mol.CellBiol.,24,1721-1735(2004);Akhtar et al.,"TFIIH kinase places bivalent marks on the carboxy-terminal domain of RNA polymerase II."Mol.Cell,34,387-393(2009);Glover-Cutter et al.,"TFIIH-associated CDK7 kinase functions in phosphorylation of C-terminal domain Ser7 residues, promoter-proximal pausing, and termination by RNA polymerase II."Mol.Cell Biol.,29,5455-5464(2009))。まとめると、CDK7の2つの機能、すなわちCAKおよびCTDリン酸化は、細胞増殖、細胞周期、および転写という重大な局面を後押しすることもある。
本開示は、一側面において、式(I):
で表される化合物、およびそれらの薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、またはプロドラッグを提供し、式中R1、m、R2、n、環A、L、R3、環B、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9、R10、p、環D、R11、およびqは、本明細書に定義されるとおりである。本開示の化合物は、キナーゼの活性を阻害してもよい。ある態様において、キナーゼは、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)(例として、CDK7)である。本開示の化合物は、キナーゼの活性を阻害するのに、細胞成長を阻害するのに、および/または細胞のアポトーシスを誘導するのに、有用であってもよい。ある態様において、細胞(例として、化合物によって影響を及ぼされるか、または化合物と接触させられる細胞)は、悪性細胞または前がん状態の細胞である。ある態様において、細胞は、in vivoまたはin vitroである。キナーゼは、対象における広範な疾患(例として、増殖性疾患、嚢胞性線維症)に関係する。本開示の化合物はまた、疾患の処置および/または予防を、これを必要とする対象においてするのにも有用であってよい。
別の側面において、本開示は、本開示の化合物または医薬組成物;および化合物または医薬組成物を使用するための指示を含むキットを提供する。ある態様において、指示は処方情報を含む。
特定の官能基および化学用語の定義は、より詳細に下に記載される。化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、特定の官能基はそこに記載のとおり、一般に定義される。加えて、有機化学の一般法則、ならびに特定の官能部分および反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999;Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001;Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989;およびCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載されている。本開示は、形はどうあれ、本明細書に記載の置換基の例示列挙によって限定されることは意図していない。
は、(E)-二重結合であっても、または(Z)-二重結合であってもよい。
Raaの各場合は、独立して、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは2個のRaa基は、結び合って、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rbbの各場合は、独立して、水素、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(=O)Raa、-C(=O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(=NRcc)ORaa、-C(=NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(=S)N(Rcc)2、-C(=O)SRcc、-C(=S)SRcc、-P(=O)2Raa、-P(=O)(Raa)2、-P(=O)2N(Rcc)2、-P(=O)(NRcc)2、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは2個のRbb基は、結び合って、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rccの各場合は、独立して、水素、C1~10アルキル、C1~10ペルハロアルキル、C2~10アルケニル、C2~10アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~14員のヘテロシクリル、C6~14アリール、および5~14員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは2個のRcc基は、結び合って、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRdd基で置換されている;
Rddの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(=O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(=O)Ree、-OCO2Ree、-C(=O)N(Rff)2、-OC(=O)N(Rff)2、-NRffC(=O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(=O)N(Rff)2、-C(=NRff)ORee、-OC(=NRff)Ree、-OC(=NRff)ORee、-C(=NRff)N(Rff)2、-OC(=NRff)N(Rff)2、-NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(=O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(=S)N(Rff)2、-C(=O)SRee、-C(=S)SRee、-SC(=S)SRee、-P(=O)2Ree、-P(=O)(Ree)2、-OP(=O)(Ree)2、-OP(=O)(ORee)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、5~10員のヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されているか、あるいは2個のジェミナルなRdd置換基は、結び合って、=Oまたは=Sを形成し得る;
Reeの各場合は、独立して、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員のヘテロシクリル、および3~10員のヘテロアリールから選択されるが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;
Rffの各場合は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、3~10員のヘテロシクリル、C6~10アリール、および5~10員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは2個のRff基は、結び合って、3~14員のヘテロシクリルまたは5~14員のヘテロアリール環を形成するが、ここで各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して、0、1、2、3、4、または5個のRgg基で置換されている;ならびに
Rggの各場合は、独立して、ハロゲン、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1~6アルキル、-ON(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)2、-N(C1~6アルキル)3 +X-、-NH(C1~6アルキル)2 +X-、-NH2(C1~6アルキル)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1~6アルキル)(C1~6アルキル)、-N(OH)(C1~6アルキル)、-NH(OH)、-SH、-SC1~6アルキル、-SS(C1~6アルキル)、-C(=O)(C1~6アルキル)、-CO2H、-CO2(C1~6アルキル)、-OC(=O)(C1~6アルキル)、-OCO2(C1~6アルキル)、-C(=O)NH2、-C(=O)N(C1~6アルキル)2、-OC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)(C1~6アルキル)、-N(C1~6アルキル)C(=O)(C1~6アルキル)、-NHCO2(C1~6アルキル)、-NHC(=O)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=O)NH(C1~6アルキル)、-NHC(=O)NH2、-C(=NH)O(C1~6アルキル),-OC(=NH)(C1~6アルキル)、-OC(=NH)OC1~6アルキル、-C(=NH)N(C1~6アルキル)2、-C(=NH)NH(C1~6アルキル)、-C(=NH)NH2、-OC(=NH)N(C1~6アルキル)2、-OC(NH)NH(C1~6アルキル)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1~6アルキル)2、-NHC(=NH)NH2、-NHSO2(C1~6アルキル)、-SO2N(C1~6アルキル)2、-SO2NH(C1~6アルキル)、-SO2NH2,-SO2C1~6アルキル、-SO2OC1~6アルキル、-OSO2C1~6アルキル、-SOC1~6アルキル、-Si(C1~6アルキル)3、-OSi(C1~6アルキル)3、-C(=S)N(C1~6アルキル)2、C(=S)NH(C1~6アルキル)、C(=S)NH2、-C(=O)S(C1~6アルキル)、-C(=S)SC1~6アルキル、-SC(=S)SC1~6アルキル、-P(=O)2(C1~6アルキル)、-P(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(C1~6アルキル)2、-OP(=O)(OC1~6アルキル)2、C1~6アルキル、C1~6ペルハロアルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~10カルボシクリル、C6~10アリール、3~10員のヘテロシクリル、5~10員のヘテロアリールである;あるいは、2個のジェミナルなRgg置換基は、結び合って、=Oまたは=Sを形成し得る;ここでX-は、対イオンである。
は、C3炭化水素鎖である。値のある範囲が使用されるとき、その範囲の意味は、本明細書に記載のとおりである。例えば、C3~10炭化水素鎖は、炭化水素鎖の2個のラジカル間にすぐ接して、炭素原子の最も短い鎖の鎖原子数が3、4、5、6、7、8、9、または10である、炭化水素鎖を指す。炭化水素鎖は、飽和(例として-(CH4-)であってもよい。炭化水素鎖はまた、不飽和であってもよく、1以上のC=Cおよび/またはC≡C結合を、炭化水素鎖中のどこかに包含してもよい。実例として、-CH=CH-(CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、および-C≡C-CH=CH-はすべて、非置換かつ不飽和の炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は、非置換である(例として、-C≡C-または-(CH4-)である。ある態様において、炭化水素鎖は、置換されている(例として、-CH(C2H5)-および-CF2-)。炭化水素鎖上のいずれか2個の置換基は、結び合うことで、任意に置換されていてもよいカルボシクリル、任意に置換されていてもよいヘテロシクリル、任意に置換されていてもよいアリール、または任意に置換されていてもよいヘテロアリール環を形成してもよい。実例として、
および
はすべて、炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
は、本明細書に記載の炭化水素鎖の範囲内にはない。Cx炭化水素鎖の鎖原子がヘテロ原子で置き換えられているとき、その結果得られる基は、Cx-1炭化水素鎖とは対照的に、鎖原子がヘテロ原子に置き換えられたCx炭化水素鎖と称される。例えば、
は、1個の鎖原子が酸素原子に置き換えられたC3炭化水素鎖である。
MALDVKSRAKRYEKLDFLGEGQFATVYKARDKNTNQIVAIKKIKLGHRSEAKDGINRTALREIKLLQELSHPNIIGLLDAFGHKSNISLVFDFMETDLEVIIKDNSLVLTPSHIKAYMLMTLQGLEYLHQHWILHRDLKPNNLLLDENGVLKLADFGLAKSFGSPNRAYTHQVVTRWYRAPELLFGARMYGVGVDMWAVGCILAELLLRVPFLPGDSDLDQLTRIFETLGTPTEEQWPDMCSLPDYVTFKSFPGIPLHHIFSAAGDDLLDLIQGLFLFNPCARITATQALKMKYFSNRPGPTPGCQLPRPNCPVETLKEQSNPALAIKRKRTEALEQGGLPKKLIF(配列番号2)。
本明細書に組み込まれてその一部を構成する添付の図面は、本開示の数種の態様を、その記載と一緒に説明し、本開示の原理を解説するのに役立つ。
キナーゼは、広範な疾患に関係する。とりわけ、CDKは、細胞周期の主要調節因子である。それらの一連の活性化および不活性化は周期を前へ推進する。CDKの活性は、正および負のリン酸化、サイクリン等の調節タンパク質の結合、およびCDKインヒビターなどの複数の機構によって調節される。CDK7は、タンパク質をコードする遺伝子のRNAポリメラーゼII媒介転写の調節において重大な役割を果たす。CDK7シグナリングの乱れは、転写の欠陥を引き起こすこともある。CDK7の選択的インヒビターが不在であると、正常な状態および病的な状態の下でのCDK7活性の短期(acute)阻害および長期阻害の転写的および機能的な因果関係の調査が妨げられる。
一側面において、本開示は、式(I):
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグを提供し、式中:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである;
R1は、式:
で表され、式中:
L3は、結合、または置換もしくは非置換のC1~4炭化水素鎖であり、任意に、ここで炭化水素鎖の1以上の炭素単位は、独立して、-C=O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(=O)-、-C(=O)NRL3a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL3aC(=S)-、-C(=S)NRL3a-、trans-CRL3b=CRL3b-、cis-CRL3b=CRL3b-、-C≡C-、-S(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)NRL3a-、-NRL3aS(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL3a-、または-NRL3aS(=O)2-に置き換えられており、ここでRL3aは、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはRL3bの2つの場合は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
L4は、結合、または置換もしくは非置換の、分枝または非分枝のC1~6炭化水素鎖である;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、または-SREEであり、ここでREEの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはREEの2つの場合は、結び合って、置換または非置換のヘテロシクリルを形成する;
あるいは、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
RE4は、脱離基である;
RE5は、ハロゲンである;
RE6は、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基である;
Yの各場合は、独立して、O、S、またはNRE7であり、ここでRE7は、水素、置換もしくは非置換の、C1~6アルキル、または窒素保護基である;
aは、1または2である;ならびに
zの各場合は、原子価が許す限り、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である;
mは、0または1である;
R2の各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2である;
nは、原子価が許す限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である;
Lは、単結合または-C(=O)-である;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、または窒素保護基である;
R4は、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、または窒素保護基である;
R5aおよびR5bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であるか、あるいはR5aおよびR5bは、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
R6およびR7の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であるか、あるいはR6およびR7は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、または窒素保護基である;
R9およびR10の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であるか、あるいはR9およびR10は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
pは、0、1、2、3、または4である;
環Dは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである;
R11の各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換〈された〉 アリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa,-OC(=O)N(Ra)2、または窒素原子へ付着されているとき窒素保護基である;
qは、原子価が許す限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11だる;ならびに
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基であるか、あるいはRaの2つの場合は、結び合って、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する;
ただし、化合物は、式:
でも表されない。
を包含する。ある態様において、環Aは、カルボシクリルである。ある態様において、環Aは、炭素環式の環系中に原子価が許す限り0個、1個、または2個の二重結合を含む、単環式の、3~7員のカルボシクリルである。ある態様において、環Aは、炭素環式の環系中に原子価が許す限り0個、1個、2、または3個の二重結合を含む、二環式の、5~13員のカルボシクリルである。ある態様において、環Aは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロへプチルである。ある態様において、環Aは、シクロブチルである。ある態様において、環Aは、シクロブチルではない。
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、ピリミジニルである。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、ピラジニルまたはピリダジニルである。ある態様において、環Aは、二環式の、9員または10員の(例として、5,6-縮合された、6,5-縮合された、または6,6-縮合された)ヘテロアリールである。ある態様において、環Aが、二環式の、9員または10員のヘテロアリールであるとき、Lへ付着されている単環式の環は、単環式のヘテロアリールである。ある態様において、環Aが、二環式の、9員または10員のヘテロアリールであるとき、Lへ付着されている単環式の環は、フェニルである。ある態様において、環Aは、ベンゾフラニル、アザ-ベンゾフラニル、ジアザ-ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザ-ベンゾチエニル、ジアザ-ベンゾチエニル、インドリル、アザ-インドリル、ジアザ-インドリル、イソインドリル、アザ-イソインドリル、ジアザ-イソインドリル、ベンズオキサゾリル、アザ-ベンズオキサゾリル、ジアザ-ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、アザ-ベンゾチアゾリル、ジアザ-ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、アザ-ベンズイミダゾリル、またはジアザ-ベンズイミダゾリルである。ある態様において、環Aは、チエノ[2,3-d]ピリミジニルまたはチエノ[3,2-d]ピリミジニルである。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、イソキノリニルである。ある態様において、環Aは、
であり、式中付着点は、Lへ付着されている。ある態様において、環Aは、アザ-イソキノリニル、ジアザ-イソキノリニル、キノリニル、アザ-キノリニル、またはジアザ-キノリニルである。
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。
で表される。ある態様において、R1は、式:
で表される;およびmは、1である。ある態様において、R1は、式(i-2):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-3):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-4):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-5):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-6):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-7):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-8):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-9):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-10):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-11):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-12):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-13):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-14):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-15):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-16):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-17):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-18):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-19):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-20):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-21):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-22):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-23):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-24):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-25):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-26):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-27):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-28):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-29):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-30):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-31):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-32):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-33):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-34):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-35):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-36):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-37):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-38):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-39):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-40):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-41):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-42):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1a):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1b):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1c):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1d):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1e):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1f):
で表される。ある態様において、R1は、式(i-1g):
で表される。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、式(i-1g):
で表される。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、
である。ある態様において、R1は、式:
で表される;およびmは、1である。ある態様において、R1は、式:
で表される。ある態様において、R1は、式:
で表される。ある態様において、R1は、式:
で表される。ある態様において、R1は、式:
で表される。ある態様において、R1は、式(i-35)~(i-42)のいずれでも表されない。
を包含する。環Bは、ヘテロアリール環である。式(I)はまた、環C
も包含する。環Bおよび環Cは、互いに縮合されて、二環式の環
を形成する。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、R4が水素であるとき、
はまた、他の互変異性の形態
も包含する。
のうち少なくとも1個の場合は、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。ある態様において、
のうち少なくとも1個の場合は、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。ある態様において、
のうち少なくとも1個の場合は、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。ある態様において、
のうち少なくとも1個の場合は、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。
であり、ここで結合aは、環へ付着されている。ある態様において、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。ある態様において、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。ある態様において、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。ある態様において、
であり、ここで結合aは、環Dへ付着されている。
を包含する。ある態様において、環Dは、カルボシクリルである。ある態様において、環Dは、炭素環式の環系中に原子価が許す限り0個、1個、または2個の二重結合を含む、単環式の、3~7員のカルボシクリルである。ある態様において、環Dは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロへプチルである。ある態様において、環Dは、シクロプロピルである。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、環Dは、炭素環式の環系中に原子価が許す限り0個、1個、2個、または3個の二重結合を含む、二環式の、5~13員のカルボシクリルである。ある態様において、環Dは、フェニルと縮合される、単環式の、3~7員のカルボシクリルであり、ここで単環式の、3~7員のカルボシクリルは、炭素環式の環系の非縮合部分中に原子価が許す限り0個または1個の二重結合を含む。
である。ある態様において、環Dは、テトラヒドロフラニルである。ある態様において、
である。ある態様において、環Dは、ピペラジニルである。ある態様において、
である。ある態様において、環Dは、モルホリニルである。ある態様において、
である。ある態様において、環Dは、ピペリジニルである。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、環Dは、二環式の、5~13員のヘテロシクリルである。ある態様において、環Dは、フェニルと縮合される、単環式の、3~7員のヘテロシクリル。ある態様において、
である。ある態様において、
である。ある態様において、
である。
は、ピロリジニルではない。ある態様において、
ではない。ある態様において、
は、ピペリジニルではない。ある態様において、
ではない。ある態様において、pが0であるとき、環Dは、1個以上の窒素原子を環系中に含まない。ある態様において、pが2であるとき、環Dは、ピロリジニルではない。ある態様において、pが2であるとき、環Dは、モルホリニルではない。ある態様において、pが1であるとき、環Dは、シクロヘキシルではない。
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであるが、ただし、R10は、水素ではない。
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであるが、ただし、R10は、水素ではない。
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、任意に
である。
もしくは
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、任意に
である。
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、任意に
である。
もしくは
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、任意に
である。
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、任意に
である。
別の側面において、本開示は、本開示の化合物と、任意に、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本開示の医薬組成物は、有効量の本開示の化合物を包含する。
医薬品は、グルココルチコイド(例として、コルチゾール、コルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、酢酸フルドロコルチゾン、または酢酸デオキシコルチコステロン)である。ある態様において、追加の治療は、免疫治療(例として、免疫治療モノクローナル抗体)である。ある態様において、追加の医薬品は、免疫モジュレーターである。ある態様において、追加の医薬品は、免疫チェックポイントインヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、プログラム細胞死1タンパク質(PD-1)インヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、プログラム細胞死1タンパク質リガンド1(PD-L1)インヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、細胞傷害性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)インヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、T細胞免疫グロブリンドメインおよびムチンドメイン3(TIM3)インヒビター、リンパ球活性化遺伝子3(LAG3)インヒビター、V-setドメイン含有T細胞活性化インヒビター1(VTCN1またはB7-H4)インヒビター、表面抗原分類276(CD276またはB7-H3)インヒビター、BおよびTリンパ球アテニュエーター(BTLA)インヒビター、ガレクチン9(GAL9)インヒビター、チェックポイントキナーゼ1(Chk1)インヒビター、アデノシンA2A受容体(A2AR)インヒビター、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)インヒビター、キラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)インヒビター、またはT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTA)インヒビターである。ある態様において、PD-1インヒビターは、ニボルマブ、ピディリズマブ、ペンブロリズマブ、MEジ-0680、REGN2810、またはAMP-224である。ある態様において、PD-L1インヒビターは、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、BMS-936559、アベルマブ、またはCA-170である。ある態様において、CTLA-4インヒビターは、イピリムマブまたはトレメリムマブである。ある態様において、追加の医薬品は、アロマターゼインヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、PI3Kインヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、mTORインヒビターである。ある態様において、追加の医薬品は、内分泌治療である。ある態様において、化合物または医薬組成物は、外科手術、放射線治療、および/または移植(例として、幹細胞移植、骨髄移植)と組み合わせて施される。ある態様において、本明細書に開示の化合物または医薬組成物は、放射線治療と組み合わせて施される。
本開示はまた、本開示の化合物および医薬組成物を使用する方法も提供する。別の側面において、本開示は、対象におけるキナーゼの活性を阻害する方法を提供するが、方法は、有効量の本開示の化合物または医薬組成物を対象へ投与することを含む。
本開示の化合物または医薬組成物および追加の治療は、本開示の方法および使用において相乗作用を示すこともある。
本明細書に記載の本開示がより完全に理解され得るために、以下の例を明記する。本出願に記載の合成例および生物学的例は、本明細書に提供される化合物、医薬組成物、および方法を説明するために提示されるものであって、いずれにしてもそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
本明細書に提供される化合物は、以下の一般の方法および手順を使用し、容易に入手可能な出発材料から調製され得る。反応を、0.25mm E.Merckプレコートシリカゲルプレート(60 F254)をもつ薄層クロマトグラフィー(TLC)、およびSunFire(商標)C18カラム(4.6×50mm、5μm粒子サイズ)を使用するWaters LCMS系(Waters 2489 UV/Visible Detector、Waters 3100 Mass、Waters 515 HPLCポンプ、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Reagent Manager、Waters 2767 Sampel Manager):溶媒勾配=0minにて95%A、5minにて0%A;溶媒A=水中0.5%TFA;溶媒B=メタノール;流速=1.5mL/minによってモニタリングした。反応生成物の精製を、CombiFlash(登録商標)RfをTeledyne Isco RediSep(登録商標)Rf High Performance GoldまたはSilicycle SiliaSep(商標) High Performance カラム(4g、12g、24g、40g、80g、もしくは120g)とともに使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、あるいはC18カラムをもつWaters分取HPLC系:溶媒勾配=0minにて100%A、15minにて0%A;溶媒A=水中0.5%TFA;溶媒B=メタノール;流速=20mL/minによって、実行した。すべての化合物の純度は95%を超えており、Waters LCMS系で分析した。1H NMRおよび13C NMRスペクトルはVarian Inova-600または400MHz分光計を使用して得られた。化学シフトは、1H NMRがクロロホルム(δ=7.24)または1H NMRがジメチルスルホキシド(δ=2.50)、および13C NMRがジメチルスルホキシド(δ=39.51)と比べて報告する。データは、(br=ブロード、s=一重項、d=二重項、t=三重項、q=四重項、m=多重項)として報告する。
化合物200の合成はスキーム1に続く。化合物201および化合物208の合成は同様の方法に続く。
スキーム1.
DCM(50mL)中(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)酢酸(3g、11.6mmol)の溶液へCDI(1.9g、11.6mmol)を加え、次いで混合物を室温にて1h撹拌し、次いでジメチルアミン(THF中2M、11.6mL、23.2mmol)を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌して減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~5%)によって精製することでtert-ブチル(S)-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバマートが白色固体として与えられた。LCMS:287[M+H]+。
Tert-ブチル(S)-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバマートをDCM(30mL)に溶解し、0℃にて5min撹拌し、次いでTFA(10mL)を加えた。混合物を室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮することで(S)-2-アミノ-N,N-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミドが与えられたが、これを何ら精製せずに次のステップへ使用した。LCMS:187[M+H]+。
乾燥THF(50mL)中(S)-2-アミノ-N,N-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(11.6mmol)の溶液を0℃にて10min撹拌し、次いでLiAlH4(THF中2.5M、9.28mL、23.2mmol)をN2雰囲気下慎重に加えた。添加後、混合物を60℃にて3h撹拌し、室温まで冷却した。冷水(882μL)を0℃にて混合物へ滴加し、次いでNaOH溶液(15%aq.、882μL)を慎重に加え、次いで3×882μL水を再度加えた。混合物を室温まで加温してチルエーテルを加えた。混合物を10min撹拌して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%中1.75N NH3)によって精製することで(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミン(3ステップまでで1.6g、80%)が黄色液体として与えられた。LCMS:173[M+H]+。
tBuOH(6mL)中4-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン(221mg、1.2mmol)および5-(tert-ブチル)1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート(390mg、1.2mmol)の溶液へPd2(dba)3(55mg、0.06mmol)、XPhos(57mg、0.12mmol)、およびK2CO3(497mg、3.6mmol)を加えた。混合物をN2保護下100℃にて4h撹拌して室温まで冷却し、次いで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン=0~80%)によって精製することでtert-ブチル6,6-ジメチル-3-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(445mg、92%)が与えられた。LCMS:401[M+H]+。
THF(10mL)中のtert-ブチル6,6-ジメチル-3-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(445mg、1.1mmol)およびDIEA(363μL、2.2mmol)の溶液へエチルクロロホルマート(127μL、1.3mmol)を0℃にて加えた。混合物を50℃にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、EAで抽出して水で2度洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮した。残渣をTFA/DCM(v/v=1/3、10mL)に溶解した。その結果得られた混合物を室温にて1h撹拌して減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~10%中1.75N NH3)によって精製することでエチル6,6-ジメチル-3-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(202mg、45%)がTFA塩として与えられた。LCMS:373[M+H]+。
乾燥トルエン(2mL)中(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミン(45mg、0.26mmol)の溶液へホスゲン(15%w.t.トルエン、0.2mL)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン(3mL)に溶解し、次いでエチル6,6-ジメチル-3-((2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(80mg、0.16mmol)およびDIEA(129μL、0.78mmol)を加えた。混合物を80℃にてもう2h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~15%中1.75N NH3)によって精製することで中間体(28mg、22%)が与えられた。
化合物201(42mg、22%)が、4-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを4-クロロ-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジンに変更した以外は化合物200の合成ルートに従い、得られた。LCMS:499[M+H]+。
化合物208(43mg、20%)が、4-クロロ-2-メチルチエノ[2,3-d]ピリミジンを4-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンに変更した以外は化合物200の合成ルートに従い、得られた。LCMS:497[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(s,1H),10.57(s,1H),8.42(s,1H),7.01(s,1H),4.49(s,2H),3.94-3.73(m,4H),3.24(tdd,J=11.7,4.8,2.1Hz,3H),2.36(s,6H),1.66(d,J=3.7Hz,7H),1.54-1.44(m,2H),1.28(qdd,J=12.1,7.1,4.5Hz,2H)。
化合物202の合成はスキーム2に続く。化合物203、化合物204、化合物206、および化合物209の合成は同様の方法に続く。
スキーム2.
tBuOH(6mL)中の1-クロロ-6-ニトロイソキノリン(250mg、1.2mmol)および5-(tert-ブチル)1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート(390mg、1.2mmol)の溶液へ、pd2(dba)3(55mg、0.06mmol)、XPhos(57mg、0.12mmol)、およびK2CO3(497mg、3.6mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下100℃にて4h撹拌して室温まで冷却し、次いで濾過した。濾過物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン=0~5%)によって精製することで化合物4-173(309mg、61%)が赤色固体として与えられた。LCMS:425[M+H]+。
THF(5mL)中の化合物4-173(309mg、0.73mmol)およびDIEA(241uL、1.46mmol)の溶液へ、エチルクロロホルマート(70uL、1.3mmol)を0℃にて加えた。混合物を50℃にて1h撹拌して濃縮し、EAで抽出した。有機層を水で2度洗浄し、減圧下で濃縮することで化合物4-174が与えられたが、これを何ら精製せずに次のステップへ使用した。LCMS:497[M+H]+。
最後のステップから得られた化合物4-174(0.73mmol)をTFA/DCM(v/v=1/3、8mL)に溶解した。混合物を室温にて1h撹拌して減圧下で濃縮し、分取HPLC(MeOH/水、0.035%TFA)によって精製することで化合物4-175(2ステップまでで162mg、44%)がTFA塩として与えられた。LCMS:397[M+H]+。
乾燥トルエン(2mL)中(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミン(45mg、0.26mmol)の溶液へ、ホスゲン(トルエン中15%w.t.、0.2mL)を加えた。混合物を80℃にて2h撹拌して減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン(3mL)に溶解し、次いで化合物4-175(85mg、0.17mmol)およびDIEA(129uL、0.78mmol)を加えた。混合物を80℃にてもう2h撹拌して減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~15%)によって精製することで化合物4-179(44mg、45%)がオレンジ色固体として与えられた。LCMS:595[M+H]+。
MeOH(10mL)中の化合物4-179(44mg、0.074mmol)の溶液へPd/Cを加えた。混合物をH2雰囲気下、室温にて3h撹拌して濾過した。濾過物を減圧下で濃縮することで化合物4-182(42mg、100%)が白色固体として与えられた。LCMS:565[M+H]+。
アセトニトリル(2mL)中の化合物4-182(42mg、0.074mmol)の溶液へ、塩化アクリロイル(アセトニトリルに希釈された)を0℃にて、反応が終わるまで滴加した。次いで混合物を過剰なEAで抽出し、水で2度洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮し、イソプロパノール(IPA、1mL)とLiOH(1M aq.、1mL)との混合物に溶解した。その結果得られた混合物を室温にて10min撹拌して減圧下で濃縮し、分取HPLC(MeOH/水、0.035%TFA)によって精製することで化合物202(10.1mg、21%)のTFA塩が与えられた。LCMS:547[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.62(s,1H),10.94(s,1H),9.21(s,1H),8.76(d,J=9.1Hz,1H),8.45(d,J=2.1Hz,1H),7.99(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.93(d,J=6.9Hz,1H),7.46(d,J=6.9Hz,1H),6.55(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.39(dd,J=17.0,1.8Hz,1H),5.99-5.77(m,2H),4.52(dd,J=57.5,11.6Hz,2H),3.98(d,J=9.3Hz,1H),3.86(d,J=10.3Hz,2H),3.25(dd,J=12.1,5.6Hz,4H),2.82(t,J=5.1Hz,6H),1.73(s,6H),1.67(d,J=7.0Hz,1H),1.55(d,J=13.0Hz,2H),1.32-1.24(m,2H)。
化合物203(4.5mg、14%)が、1-クロロ-6-ニトロイソキノリンを1-クロロ-5-ニトロイソキノリンに変更した以外は化合物202の合成ルートに従い、得られた。LCMS:547[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),10.26(s,1H),8.97(s,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=7.7Hz,1H),8.05(d,J=6.4Hz,1H),7.73(t,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),6.69(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.34(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.93-5.81(m,2H),4.59-4.42(m,2H),3.98(td,J=11.9,11.3,7.2Hz,1H),3.87(dd,J=10.8,4.1Hz,2H),3.24(td,J=11.4,10.6,4.0Hz,4H),2.81(t,J=5.0Hz,6H),1.71(d,J=6.5Hz,3H),1.66(dd,J=7.7,3.8Hz,1H),1.55(d,J=13.0Hz,2H),1.26(dt,J=12.3,5.6Hz,2H)。
化合物204(1.6mg、7%)が、1-クロロ-6-ニトロイソキノリンを2-クロロ-5-ニトロピリジンに変更した以外は化合物202の合成ルートに従い、得られた。LCMS:497[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),10.00(s,1H),9.01(s,1H),8.61(d,J=2.6Hz,1H),7.92(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),7.00(d,J=9.1Hz,1H),6.43(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.26(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.89(d,J=9.2Hz,1H),5.78(dd,J=10.1,2.0Hz,1H),4.51(d,J=11.5Hz,1H),4.38(d,J=11.4Hz,1H),3.97(s,1H),3.88(td,J=11.9,4.0Hz,2H),3.22(d,J=13.7Hz,4H),2.81(dd,J=4.9,2.1Hz,6H),1.67(d,J=7.6Hz,6H),1.59-1.50(m,2H),1.28-1.20(m,2H)。
化合物206(2.2mg、5%)が、1-クロロ-6-ニトロイソキノリンを2-クロロ-5-ニトロピリミジンに変更した以外は化合物202の合成ルートに従い、得られた。LCMS:498[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),10.23(s,1H),9.70(s,1H),8.71(s,2H),6.42(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),5.79(dd,J=10.1,2.0Hz,1H),5.38(s,1H),4.39(d,J=18.7Hz,2H),3.85(ddd,J=16.8,11.6,4.3Hz,2H),3.75(p,J=7.1Hz,1H),3.26-3.15(m,2H),2.31(d,J=7.5Hz,2H),2.16(s,6H),1.62(s,6H),1.51(t,J=14.8Hz,2H),1.35-1.26(m,2H)。
化合物209が、1-クロロ-6-ニトロイソキノリンを1-クロロ-4-ニトロベンゼンに変更した以外は化合物202の合成ルートに従い、得られた(2.4mg、7%)。LCMS:496[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),9.91(s,1H),8.19(s,1H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),6.40(dd,J=17.0,10.1Hz,2H),6.20(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.69(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),5.37(s,1H),4.20(s,2H),3.83(d,J=13.0Hz,2H),3.77-3.69(m,1H),3.20(d,J=9.6Hz,2H),2.28(d,J=7.3Hz,1H),2.14(s,6H),1.62(s,6H),1.49(t,J=16.8Hz,2H),1.24(s,2H)。
化合物205の合成はスキーム3に続く。化合物207、化合物210、化合物065、および化合物079の合成は同様の方法に続く。
スキーム3.
DCM(25mL)中の5-(tert-ブチル)1-エチル3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート(1135mg、3.5mmol)および4-ニトロベンゾイル塩化物(775mg、4.2mmol)の溶液へ、DIEA(1.7mL、10.5mmol)を加え、混合物を室温にて4h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EA/ヘキサン=0~35%)によって精製することで5-(tert-ブチル)1-エチル6,6-ジメチル-3-(4-ニトロベンズアミド)-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5-ジカルボキシラート(520mg、31%)が黄色固体として与えられた。LCMS:474[M+H]+。
最後のステップからの生成物をTFA/DCM(v/v=1/3、4mL)に溶解し、室温にて1h撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、何ら精製せずに次のステップへ使用した。LCMS:374[M+H]+。
乾燥トルエン(2mL)中(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミン(103mg、0.6mmol)の溶液へ、ホスゲン(トルエン中15%w.t.、0.4mL)を加え、混合物を80℃にて2h撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮してジオキサン(4mL)に溶解し、次いでエチル6,6-ジメチル-3-(4-ニトロベンズアミド)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(263mg、0.54mmol)およびDIEA(297uL、1.8mmol)を加え、次いで混合物を80℃にてもう2h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~15%)によって精製することでエチル(S)-5-((2-(ジメチルアミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバモイル)-6,6-ジメチル-3-(4-ニトロベンズアミド)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(130mg、42%)が与えられた。LCMS:572[M+H]+。
最後のステップからの生成物(130mg、0.23mmol)をMeOH(10mL)に溶解し、Pd/Cを加え、次いで混合物をH2雰囲気下室温にて3h撹拌した。濾過し、次いで濾過物を減圧下で濃縮することでエチル(S)-3-(4-アミノベンズアミド)-5-((2-(ジメチルアミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバモイル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(125mg、100%)が与えられた。LCMS:542[M+H]+。
アセトニトリル(3mL)中エチル(S)-3-(4-アミノベンズアミド)-5-((2-(ジメチルアミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバモイル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(125mg、0.23mmol)の溶液へ、塩化アクリロイル(アセトニトリルに希釈された)を0℃にて、反応が終わるまで滴加した。次いで混合物をイソプロパノール/クロロホルム(v/v=1/3)で抽出して水で2度洗浄し、次いで有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~20%)によって精製することでエチル(S)-3-(4-アクリルアミドベンズアミド)-5-((2-(ジメチルアミノ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)カルバモイル)-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート(17mg、12%)が与えられた。次いで中間体をイソプロパノール(IPA、1mL)とLiOH(1M aq.、1mL)との混合物に溶解し、室温にて10min撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM=0~30%中1.75N NH3)によって精製することで化合物205(12.3mg、80%)が与えられた。LCMS:524[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),10.44(s,1H),8.79(s,1H),8.01(d,J=8.6Hz,2H),7.79(d,J=8.6Hz,2H),6.48(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.31(dd,J=17.0,1.9Hz,1H),6.00(d,J=9.3Hz,1H),5.82(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),4.66(d,J=11.8Hz,1H),4.48(d,J=11.8Hz,1H),3.98(p,J=8.0Hz,1H),3.87(td,J=10.9,4.0Hz,2H),3.27-3.20(m,4H),2.79(dd,J=10.5,4.8Hz,6H),1.66(d,J=11.2Hz,6H),1.57-1.47(m,2H),1.23(qt,J=12.7,6.4Hz,2H)。
化合物207(10mg、45%)が、(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミンを2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-アミンに変更した以外は化合物205の合成ルートに従い、得られた。LCMS:514[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),10.75(s,1H),10.40(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.2Hz,2H),7.35(d,J=7.4Hz,1H),7.19(tt,J=8.0,6.4Hz,2H),7.07(d,J=7.3Hz,1H),6.46(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.30(dd,J=17.0,1.9Hz,2H),5.81(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),5.05(q,J=8.3Hz,1H),4.49(q,J=11.8Hz,2H),3.65(d,J=15.0Hz,1H),3.41(d,J=15.4Hz,1H),3.18(d,J=5.0Hz,1H),2.86(dd,J=11.2,5.5Hz,1H),2.51(t,J=2.0Hz,3H),2.37(s,3H),1.71(d,J=20.9Hz,6H)。
化合物210(7.5mg、14%)が、(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミンを(S)-1-メチルピペリジン-3-アミンに変更した以外は化合物205の合成ルートに従い、得られた。LCMS:466[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),10.79(s,1H),10.43(s,1H),9.54(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),6.48(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J=16.9,1.9Hz,1H),5.82(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),4.49(s,2H),3.87(s,1H),3.31(s,2H),2.76(s,3H),1.92-1.74(m,2H),1.69-1.60(m,7H),1.50(s,1H)。
化合物065(6.3mg、22%)が、(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミンを1-[(ジメチルアミノ)メチル]シクロプロパン-1-アミンに変更した以外は化合物205の合成ルートに従い、得られた。LCMS:466[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),10.74(s,1H),10.44(s,1H),8.00(d,J=8.5Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H),6.48(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J=17.0,1.9Hz,2H),5.82(dd,J=10.1,1.9Hz,1H),4.41(s,2H),2.69-2.57(m,2H),2.39(s,6H),1.65(s,6H),0.76(s,2H),0.59(s,2H)。
化合物079(3mg、18%)が、(S)-N1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジアミンをN1,N1-ジメチル-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)エタン-1,2-ジアミンに変更した以外は化合物205の合成ルートに従い、得られた。LCMS:510[M+H]+。
例2.1.キナーゼ活性の阻害
本開示の化合物を、様々なキナーゼに対しInvitrogen CDK7アッセイを使用してアッセイした。例示の結果をIC50値として提示する(表1および表2を参照)。アッセイにおいて各キナーゼへ使用された補因子は以下のとおりであった:CDK7:サイクリンHおよびMNAT1;CDK2:サイクリンA;CDK9:サイクリンT1。
表1.選択キナーゼに対する例示化合物のIC50値。
手短に言えば、Jurkat T細胞(急性リンパ芽球性白血病)を試験化合物(1μM~2.5μMにて)またはDMSOで6時間処置した。細胞のライセートを各処置条件から作製し、澄んだライセートをDMSOまたは1μMビオチン化THZ1(ビオ-THZ1)のいずれかとともにインキュベートしたが、その濃度はCDK7-サイクリンH、CDK12-サイクリンK、およびCDK13-サイクリンK複合体に結合する濃度である。これに続くストレプトアビジンがコーティングされたビーズの添加によって、表示されるタンパク質複合体の免疫沈降(またはプルダウン)が可能になる。溶解緩衝液(lysis buffer)でのビーズ洗浄に続き、免疫沈降したタンパク質を、SDS緩衝液中で煮沸することによってビーズから溶離させた。サイクリンKと沈降したタンパク質のウェスタンブロッティングを使用し、沈降したCDK12-サイクリンKまたはCDK13-サイクリンK複合体を同定した;一方、サイクリンHとのウェスタンブロッティングを使用し、沈降したCDK7-サイクリンH複合体を同定した。活性試験化合物はCDK7に結合することが期待され、よって活性化合物での前処置は、これに続くCDK7-サイクリンH複合体のビオ-THZ1との結合および免疫沈降をブロックすることが期待される。注記:THZ1は、CDK7、CDK12、およびCDK13に結合し、これらすべての複合体のプルダウンをブロックする。
クレームにおいて、「a」、「an」、および「the」などの冠詞は、1または1より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の1以上のメンバー間に「または」を包含するクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、1つ、1つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本開示は、その群のうち、正確に1つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。本開示は、その群のメンバーのうち、1つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに採用されるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を包含する。
Claims (96)
- 式(I):
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグであり、式中:
環Aは、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである;
R1は、式:
で表されるが、式中:
L3は、結合、または置換もしくは非置換のC1~4炭化水素鎖であり、任意に、ここで炭化水素鎖の1以上の炭素単位は、独立して、-C=O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(=O)-、-C(=O)NRL3a-、-SC(=O)-、-C(=O)S-、-OC(=O)-、-C(=O)O-、-NRL3aC(=S)-、-C(=S)NRL3a-、trans-CRL3b=CRL3b-、cis-CRL3b=CRL3b-、-C≡C-、-S(=O)-、-S(=O)O-、-OS(=O)-、-S(=O)NRL3a-、-NRL3aS(=O)-、-S(=O)2-、-S(=O)2O-、-OS(=O)2-、-S(=O)2NRL3a-、または-NRL3aS(=O)2-に置き換えられており、ここでRL3aは、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基であり、およびここでRL3bの各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはRL3bの2つの場合は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
L4は、結合、あるいは置換もしくは非置換の、分枝または非分枝のC1~6炭化水素鎖である;
RE1、RE2、およびRE3の各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3、または-SREEであり、ここでREEの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであるか、あるいはREEの2つの場合は、結び合って、置換または非置換のヘテロシクリルを形成する;
あるいは、RE1およびRE3、またはRE2およびRE3、またはRE1およびRE2は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
RE4は、脱離基である;
RE5は、ハロゲンである;
RE6は、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基である;
Yの各場合は、独立して、O、S、またはNRE7であり、ここでRE7は、水素、置換もしくは非置換のC1~6アルキル、または窒素保護基である;
aは、1または2である;ならびに
zの各場合は、原子価が許す限り、独立して、0、1、2、3、4、5、または6である;
mは、0または1である;
R2の各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2である;
nは、原子価が許す限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である;
Lは、単結合または-C(=O)-である;
R3は、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、または窒素保護基である;
R4は、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、または窒素保護基である;
R5aおよびR5bの各々は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であるか、あるいはR5aおよびR5bは、結び合って置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
R6およびR7の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であるか、あるいはR6およびR7は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
R8は、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、または窒素保護基である;
R9およびR10の各場合は、独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2であるか、あるいはR9およびR10は、結び合って、置換もしくは非置換のカルボシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロシクリルを形成する;
pは、0、1、2、3、または4である;
環Dは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルである;
R11の各場合は、独立して、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換アリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、-ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、-OC(=O)N(Ra)2、または窒素原子へ付着されているとき窒素保護基である;
qは、原子価が許す限り、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、または11である;ならびに
Raの各場合は、独立して、水素、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、置換もしくは非置換のカルボシクリル、置換もしくは非置換のヘテロシクリル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、窒素原子へ付着されているとき窒素保護基、酸素原子へ付着されているとき酸素保護基、または硫黄原子へ付着されているとき硫黄保護基であるか、あるいはRaの2つの場合は、結び合って、置換もしくは非置換のヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換のヘテロアリールを形成する;
ただし、化合物は、式:
でも表されない、前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。 - 環Aが、シクロブチルではない、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、ヘテロアリールである、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、単環式の、5員または6員のヘテロアリールである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、二環式の、9員または10員のヘテロアリールである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、イソキノリニル、チエノ[2,3-d]ピリミジニル、またはチエノ[3,2-d]ピリミジニルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、アリールである、請求項1~25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Aが、フェニルである、請求項32に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- REEの各場合が、独立して、水素、または置換もしくは非置換のアルキルであるか、あるいはREEの2つの場合が、結び合って、置換または非置換のヘテロシクリルを形成する;および
mが、1である、
請求項36に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。 - mが、0である、請求項1~33のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R2のうち少なくとも1個の場合が、ハロゲン、置換もしくは非置換のアルキル、ORa、-N(Ra)2、-SRa、-CN、-SCN、-C(=NRa)Ra、-C(=NRa)ORa、-C(=NRa)N(Ra)2、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa、-C(=O)N(Ra)2、-NO2、-NRaC(=O)Ra、-NRaC(=O)ORa、-NRaC(=O)N(Ra)2、-OC(=O)Ra、-OC(=O)ORa、または-OC(=O)N(Ra)2である;および
nが、原子価が許す限り、1または2である、
請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。 - R2のうち少なくとも1個の場合が、置換または非置換のアルキルである;および
nが、原子価が許す限り、1または2である、
請求項39に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。 - nが、0である、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- Lが、単結合である、請求項1、22および26~41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- Lが、-C(=O)-である、請求項1、22および26~41のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R3が、水素である、請求項1~3、6~22および26~43のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R4が、水素である、請求項1~5、8~21および26~45のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R5aおよびR5bの各々が、水素である、請求項1~7、10~21および26~46のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R6およびR7が、結び合って、置換シクロプロピルも非置換シクロプロピルも形成しない、請求項1~21および26~47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R6が、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1~21および26~47のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R6が、置換または非置換のC1~3アルキルである、請求項49に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R6が、-CH3である、請求項49に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R7が、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換のアルキルである、請求項1~21および26~51のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R7が、置換または非置換のC1~3アルキルである、請求項52に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R7が、-CH3である、請求項52に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R8が、水素である、請求項1~9、12~22および26~54のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R9およびR10の各場合が、置換フェニルでも非置換フェニルでもない、請求項1~15、20~23および26~55のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R9のうち少なくとも1個の場合が、水素である、請求項1~13、20~23および26~55のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R9のうち少なくとも1個の場合が、置換または非置換のアルキルである、請求項1~13、20~23および26~55のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R9のうち少なくとも1個の場合が、少なくとも-N(Ra)2で置換されているアルキルである、請求項58に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R9のうち少なくとも1個の場合が、-CH2-N(CH3)2である、請求項58に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R10のうち少なくとも1個の場合が、水素である、請求項1~15、20~23および26~60のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R10のうち少なくとも1個の場合が、置換または非置換のアルキルである、請求項1~15、20~23および26~60のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R10のうち少なくとも1個の場合が、少なくとも-N(Ra)2で置換されているアルキルである、請求項62に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- R10のうち少なくとも1個の場合が、-CH2-N(CH3)2である、請求項62に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- pが、1である、請求項1~11、20~23および26~65のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Dが、ヘテロシクリルである、請求項1~19、22および26~66のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Dが、単環式の、5員または6員のヘテロシクリルである、請求項67に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 環Dが、テトラヒドロピラニルである、請求項67に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- qが、0である、請求項1~23および26~69のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ。
- 請求項1~71のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、互変異性体、もしくは立体異性体。
- 以下:
請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ;および
任意に、薬学的に許容し得る賦形剤
を含む、医薬組成物。 - 追加の医薬品をさらに含む、請求項73に記載の医薬組成物。
- 疾患の処置を、これを必要とする対象においてする方法であって、方法が、これを必要とする対象へ、有効量の、請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項73または74に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
- これを必要とする対象へ、追加の治療を施すことをさらに含む、請求項75に記載の方法。
- 追加の治療が、アロマターゼインヒビター、HDACインヒビター、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスホスファート3-キナーゼ(PI3K)インヒビター、哺乳動物を標的にするラパマイシン(mTOR)インヒビター、内分泌治療、細胞毒性化学治療、エピジェネティック修飾因子、グルココルチコイド、免疫治療、または放射線治療である、請求項76に記載の方法。
- 疾患が、サイクリン依存性キナーゼの過剰発現またはその異常な活性に関連する疾患である、請求項75~77のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、がんである、請求項75~78のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、腺癌、芽腫、癌、血液悪性腫瘍、骨髄腫、肉腫、または前がん状態である、請求項75~78のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、副腎皮質がん、骨がん、乳房がん、脳がん、大腸がん、食道がん、ユーイング肉腫、胃部のがん、肝臓がん、肺がん、黒色腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、または精巣がんである、請求項79に記載の方法。
- 疾患が、白血病またはリンパ腫である、請求項79に記載の方法。
- 疾患が、良性新生物、炎症性疾患、自己免疫疾患、または病的血管新生である、請求項75~78のいずれか一項に記載の方法。
- 疾患が、リウマチ性関節炎である、請求項83に記載の方法。
- 疾患が、嚢胞性線維症である、請求項75~78のいずれか一項に記載の方法。
- 対象、生体試料、組織、または細胞におけるキナーゼの活性を阻害する方法であって、
方法が、有効量の、請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項73または74に記載の医薬組成物を対象へ投与すること、あるいは、これと生体試料、組織、または細胞を接触させることを含む、前記方法。 - 対象、生体試料、組織、もしくは細胞におけるMYCまたはMCL-1の転写を下方調節する方法であって、
方法が、有効量の、請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項73または74に記載の医薬組成物を対象へ投与すること、あるいはこれと生体試料、組織、または細胞を接触させることを含む、前記方法。 - 対象が、ヒトである、請求項75~87のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞の成長を阻害する方法であって、
方法が、有効量の、請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項73または74に記載の医薬組成物と、細胞を接触させることを含む、前記方法。 - 細胞のアポトーシスを誘導する方法であって、
方法が、有効量の、請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項73または74に記載の医薬組成物と、細胞を接触させることを含む、前記方法。 - 細胞が、in vitroである、請求項86、87、89および90のいずれか一項に記載の方法。
- 細胞が、変則的な増殖性の細胞である、請求項86、87および89~91のいずれか一項に記載の方法。
- キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼである請求項86~92のいずれか一項に記載の方法。
- キナーゼが、サイクリン依存性キナーゼ7である、請求項93に記載の方法。
- キナーゼが、野生型キナーゼまたは突然変異キナーゼである、請求項86~94のいずれか一項に記載の方法。
- 以下:
請求項1~72のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項73または74に記載の医薬組成物;および
化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識された誘導体、もしくはプロドラッグ、あるいは医薬組成物を使用するための指示
を含む、キット。
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