CN107074887B - 取代二氢吡咯并吡唑化合物 - Google Patents

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Abstract

通式(I)[式中，L1表示可被取代的C1‑6亚烷基等，L2表示单键等，L3表示单键等，R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的C1‑4烷基等，R4表示氢原子等，R5表示氢原子等]所表示的化合物或其药理学上可接受的盐。

Description

取代二氢吡咯并吡唑化合物
技术领域
本发明涉及具有优良的CDK7抑制活性、作为药物(例如治疗或预防癌症或炎症性疾病的药物)有用的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐、或者其前药。
背景技术
CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)是与向细胞周期的DNA合成(S期)的进入及分裂期(M期)等有关的细胞增殖控制因子，已知有多种。此外，CDK通过其三维结构中的活性环(T环)的苏氨酸残基的磷酸化或脱磷酸化，从而以多个阶段来控制其活化。CDK的特定苏氨酸残基发生磷酸化时，形成与特定细胞周期蛋白的复合物，从而被活化。对细胞周期控制而言很重要的该复合物包括CDK1、CDK2/细胞周期蛋白A、CDK1/细胞周期蛋白B1～B3及CDK2、CDK4、CDK5、CDK6/细胞周期蛋白D1～D3、CDK2/细胞周期蛋白E，分别与细胞周期的特定时期有关。此外，CDK7在后生动物中与细胞周期蛋白H及MAT1一起形成CDK活化激酶(CAK：CDK-activating kinase)，与细胞周期的进行所必需的CDK(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6)的磷酸化有关(参照非专利文献1)。
已知CDK的异常活化所引起的细胞过度增殖是多种癌症的共同特征，这与癌细胞的细胞周期控制的相关检查点功能的丧失有关(参照非专利文献2)。此外已知，CDK还具有除了细胞周期控制以外的功能，已知CDK7将RNA聚合酶II(RNAPII)的COOH末端结构域的丝氨酸磷酸化，从而促进RNAPII向DNA的结合和延伸，对转录进行正调控(参照非专利文献3)。
CDK7抑制剂在各种癌细胞的细胞增殖试验中、荷瘤小鼠模型中显示出效果，期待该抑制可用作抗癌剂(参照非专利文献4、5)。
此外报道了：通过抑制CDK7，在胶原蛋白诱导风湿模型小鼠中可改善临床评分和组织损伤，减少IL-6、IL-1B、IL-17等炎症诱发细胞因子及抗CII-IgG2α水平、减少Th17细胞的比例(参照非专利文献6)。
进而，还期待在细胞周期的进行中发挥重要作用的CDK7抑制剂在HIV、EBV、HCV等病毒感染及心脏肥大的抑制中发挥效果(参照非专利文献7、8)。除了上述以外，作为认为CDK7抑制剂有用的疾病，可以列举：以银屑病、多发性硬化症为代表的自身免疫性疾病，以阿兹海默症等为代表的神经退行性疾病，以特应性皮炎等为代表的过敏性疾病，以慢性阻塞性肺病(COPD)等为代表的慢性呼吸系统疾病，以特发性肺纤维化等为代表的纤维化等(参照非专利文献9～11、非专利文献16～18)。
目前，虽然正在进行多种CDK抑制剂的开发，但具有优良的CDK7抑制作用的化合物并不多(参照非专利文献15)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2002/012242号
专利文献2：国际公开第2004/056827号
专利文献3：国际公开第2004/080457号
专利文献4：国际公开第2007/068637号
专利文献5：国际公开第2007/072153号
专利文献6：国际公开第2007/099171号
专利文献7：国际公开第2008/043745号
专利文献8：国际公开第2008/125945号
专利文献9：国际公开第2011/044264号
专利文献10：国际公开第2008/151304号
专利文献11：国际公开第2013/128028号
专利文献12：国际公开第2013/128029号
专利文献13：国际公开第2014/063068号
专利文献14：国际公开第2015/058126号
专利文献15：国际公开第2015/058140号
专利文献16：国际公开第2015/058163号
专利文献17：国际公开第2015/124941号
专利文献18：国际公开第2015/154022号
专利文献19：国际公开第2015/154038号
专利文献20：国际公开第2015/154039号
非专利文献
非专利文献1：Journal of Cell Science 2005，118(20)，5171-5180.
非专利文献2：Nature Reviews Cancer 2009，9，153-166.
非专利文献3：Biochim Biophys Acta 2004，1677，64-73.
非专利文献4：Nature 2014，511，616-620.
非专利文献5：Cancer Res 2009，69，6208-6215.
非专利文献6：Clinical and Experimental Medicine，2015，15，269-275.
非专利文献7：Curr HIV Res 2003，1(2)，131-152.
非专利文献8：Mol Cell Biol 1998，18(11)，6729-6736).
非专利文献9：Br J Dermatol 2000，143(5)，950-956.
非专利文献10：Biochem Biophys Res Commun 2013，435(3)，378-384.
非专利文献11：Neurobiol Aging 2000，6，807-813.
非专利文献12：Journal ofMedicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.
非专利文献13：Bioorganic&Medicinal Chemistry 2010，18(5)，1844-1853.
非专利文献14：ChemMedChem 2007，2，841-852.
非专利文献15：Current Drug Targets，2010，11，291-302.
非专利文献16：Clinical&Experimental Allergy，2011，41，673-687.
非专利文献17：Cell Death and Differentiation，2012，19，1950-1961.
非专利文献18：Am.J.Physio1.Lung Cell Mol，2004，286，727-733.
发明内容
发明所要解决的问题
本发明人等以优良的CDK7抑制剂的开发为目标，对新的取代二氢吡咯并吡唑化合物进行了研究，发现具有特定结构的新的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐具有优良的CDK7抑制活性，作为药物(例如治疗或预防癌症或炎症性疾病的药物)有用，进而还发现了可成为该化合物的前药的化合物，从而完成了本发明。
需要说明的是，专利文献1～9及非专利文献12～14中，虽然记载了具有6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的化合物，但并未公开本发明的化合物或其药理学上可接受的盐。
此外，作为抑制CDK7的化合物，专利文献10中公开了吡唑并吡啶衍生物，专利文献11、12中公开了吡唑并三嗪衍生物，专利文献13及非专利文献4中公开了苯基衍生物，专利文献14～20中公开了杂环化合物，但并未公开具有4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的化合物。
用于解决问题的方法
本发明提供：具有优良的CDK7抑制活性的新的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐、或者其前药；
含有取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐、或者其前药作为有效成分的药物组合物，优选用于癌症、炎症性疾病(例如自身免疫性疾病)、病毒感染(HIV、EBV、HCV等)、神经退行性疾病(例如阿兹海默病)、过敏性疾病(例如特应性皮炎)、慢性呼吸系统疾病(例如慢性阻塞性肺疾病(COPD))、纤维化(例如特发性肺纤维化)、心脏肥大等循环系统疾病或勃起功能障碍的治疗或预防的药物组合物；
取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐、或者其前药在制造用于疾病(优选上述疾病)的治疗或预防(优选治疗)的药物组合物中的用途；
通过将有效量的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐、或者其前药的药剂给药于温血动物(优选人)来治疗或预防(优选治疗)疾病(优选上述疾病)的方法；及取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐或者其前药或其中间体的制造方法。
作为上述癌症，可以列举例如：膀胱癌、乳癌、结肠癌(例如结肠直肠癌，例如结肠腺癌、结肠腺瘤)、消化管间质瘤、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌(例如腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰癌(例如外分泌胰腺癌)、胃癌、宫颈癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、鼻癌、头颈癌、前列腺癌、皮肤癌(例如鳞状细胞癌)、淋巴系的造血细胞肿瘤(例如白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、B细胞淋巴瘤(例如弥散性大B细胞淋巴瘤)、T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤)、髓系造血细胞肿瘤(例如急性或慢性髓系白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞白血病)、甲状腺滤泡癌、间质细胞源肿瘤(例如纤维肉瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤)、中枢或周围神经系统肿瘤(例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、脑瘤、雪旺细胞瘤)、黑素瘤、精上皮瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘细胞瘤、甲状腺滤泡癌、卡波西肉瘤。
作为自身免疫性疾病，可以列举例如：多发性硬化、格林-巴利综合征、重症肌无力、慢性萎缩性胃炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性胰腺炎、多发性大动脉炎、肺出血肾炎综合征、急进性肾小球肾炎、巨幼细胞贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少、特发性血小板减少性紫癜、格雷夫斯病、桥本氏病、原发性甲状腺功能减退、特发性阿狄森氏病、1型糖尿病、局限性硬皮病、后天性大疱性表皮松解、白癜风、自身免疫性视神经病变、自身免疫性内耳疾病、特发性无精子症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、药物性狼疮、斯耶格伦氏综合征、多发性肌炎、银屑病、皮肌炎、硬皮病、血管炎、混合性结缔组织病、炎症性肠疾病。在此，炎症性肠疾病(Inflammatory Bowel Disease：IBD)是结肠或小肠的粘膜发生了慢性炎症或溃疡的疾病的总称，可以列举例如：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎。
本发明从一个侧面提供以下的[1]～[24]。
[1]一种通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式1]
Figure GDA0001507702570000061
[式中，
L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基]。
[2]根据[1]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、或者可被取代的C3-6亚环烷基。
[3]一种通式(II)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式2]
Figure GDA0001507702570000071
[式中，
L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基]
[4]根据[3]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
[5]一种通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式3]
Figure GDA0001507702570000081
[式中，
L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基]
[6]根据[5]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
[7]一种通式(IV)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式4]
Figure GDA0001507702570000091
[式中，
L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基]
[8]根据[7]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
[9]一种通式(V)或(VI)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
[化学式5]
Figure GDA0001507702570000101
[式中，
L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R6表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的直链或支链C1-6烷氧基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R7表示可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R8及R9分别独立地表示氢原子或C1-4烷基]
[10]根据[9]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、或者可被取代的C3-6亚环烷基，R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基。
[11]一种选自由下述化合物组成的化合物组中的化合物或其药理学上可接受的盐：
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-N，6，6-三甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙酯、
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-1-苯乙酯、
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-甲氧基-1-苯乙酯、
N-[5-(4-羟基-3-苯基丁酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-羟基-3-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(4-羟基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(5-羟基-1-苯戊基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[2-(二氟甲氧基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-乙氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-甲氧基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸钠、
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(2-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[1-(3-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-环己基-2-羟乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[(2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁烷-2-基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(4-羟基-1-苯基-2-丁炔-1-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-乙酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-丙酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-戊酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-辛酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-十二酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-棕榈酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-异丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-新戊酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-3-甲基丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-苯甲酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙基乙基碳酸酯、
(S)-4-(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)-4-氧代丁酸钠、
(S)新戊酸-(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)甲酯、
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-乙酰氧基-1-苯乙酯、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸苄酯、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸甲酯、
N-(2，2-二氟-3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-异丙氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6，6-二甲基-N-(2-苯氧基-1-苯乙基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[2-羟基-1-(邻甲苯基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-2-苯乙酯、
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-羟基-2-苯氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(4-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(2-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(环己基氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(3-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(2-甲氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-甲氧基-2-苯氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{6，6-二甲基-5-[2-(吡啶-3-基氧基)丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基-2-苯基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-甲氧基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(4-甲氧基-2-苯基丁酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
(R)-N-{5-[2-(二氟甲氧基)-2-苯基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-乙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-1-(乙基二甲基甲硅烷基)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-环丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-异丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-{6，6-二甲基-5-[2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯基-2-丙氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-{5-[2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(-)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(+)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{[1-(羟基甲基)环丁基](苯基)甲基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[2-(1-羟基环丙基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-乙基-3-羟基-1-苯戊基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(-)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(+)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(1-羟基-2，2，4-三甲基戊烷-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(-)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(+)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-丁氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、及
N-(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺。
[12](R)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[13](-)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷-1-甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[14](R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[15](R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯基-2-丙氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[16](R)-N-{5-[2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[17](R)-N-[5-(2-乙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[18](R)-N-[5-(2-环丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[19](R)-N-[5-(2-异丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[20](+)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[21](-)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[22]N-{5-[2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[23]N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[24](R)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[25](R)-N-{6，6-二甲基-5-[2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[26](R)-N-[2-(1-羟基环丙基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[27](R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[28](R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[29](R)-N-{5-[2-(二氟甲氧基)-2-苯基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[30](R)-1-(乙基二甲基甲硅烷基)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[31]N-{[1-(羟基甲基)环丁基](苯基)甲基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
[32]一种药物组合物，其含有[1]～[31]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
[33]根据[32]所述的药物组合物，其为CDK7抑制剂或预防剂。
[34]根据[32]或[33]所述的药物组合物，其用于治疗或预防癌症或炎症性疾病。
[35]根据[34]所述的药物组合物，其中，上述炎症性疾病为自身免疫性疾病。
[36]根据[35]所述的药物组合物，其中，上述自身免疫性疾病为风湿性关节炎或银屑病。
[37]一种癌症或炎症性疾病的治疗或预防方法，其含有将[1]～[31]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐给药于需要其的对象的步骤。
[38]根据[37]所述的方法，其中，上述炎症性疾病为自身免疫性疾病。
[39]根据[38]所述的方法，其中，上述自身免疫性疾病为风湿性关节炎或银屑病。
[40][1]～[31]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐在制造作为CDK7抑制剂或预防剂的药物组合物中的用途。
[41][1]～[31]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，其用于抑制CDK7。
[42][1]～[31]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐的用途，其用于治疗或预防癌症或炎症性疾病。
[43]根据[42]所述的用途，其中，上述炎症性疾病为自身免疫性疾病。
[44]根据[43]所述的用途，其中，上述自身免疫性疾病为风湿性关节炎或银屑病。
[45]根据[1]～[31]中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其作为药物组合物的活性成分来使用。
[46]根据[45]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，药物组合物为用于癌症或炎症性疾病的治疗的药物组合物。
[47]根据[46]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述炎症性疾病为自身免疫性疾病。
[48]根据[47]所述的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，上述自身免疫性疾病为风湿性关节炎或银屑病。
作为本发明的通式(I)所示的化合物的具体例子，可以列举例如下述表1～164所示的化合物。需要说明的是，下述表1～164中，Me表示甲基，Et表示乙基，nPr表示正丙基，iPr表示异丙基，cPr表示环丙基，nBu表示正丁基，iBu表示异丁基，tBu表示叔丁基，cHex表示环己基，Ph表示苯基，2-F-Ph表示2-氟苯基，3-F-Ph表示3-氟苯基，4-F-Ph表示4-氟苯基，2-Cl-Ph表示2-氯苯基，3-Cl-Ph表示3-氯苯基，4-Cl-Ph表示4-氯苯基，2-Me-Ph表示2-甲基苯基，3-Me-Ph表示3-甲基苯基，4-Me-Ph表示4-甲基苯基，2-Py表示2-吡啶基，3-Py表示3-吡啶基，4-Py表示4-吡啶基，Bn表示苄基，-表示单键，“(R)-”及“(S)-”表示下述的通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIa)、(VIb)及(VIc)中的标记了“*”的碳原子的构型，“外消旋”表示外消旋体，“(+)”表示右旋的旋光体，“(-)”表示左旋的旋光体。此外，关于表中的以L1、L2或L3形式记载的各化学结构，在对应的通式中，位于该化学结构的左侧的原子与硅原子、羰基或标记了“*”的碳原子键合。例如，在化合物编号I-21的化合物的情况下，与L1相当的CH2-C(Me)2是指：亚甲基碳原子(CH2)与硅原子键合，季碳原子(C)与羰基键合，与L3相当的C≡CCH2是指：季碳原子(C)与标记了“*”的碳原子键合，亚甲基碳原子(CH2)与和R5邻接的氧原子键合。
[表1]
Figure GDA0001507702570000291
Figure GDA0001507702570000292
[表2]
Figure GDA0001507702570000301
Figure GDA0001507702570000302
[表3]
Figure GDA0001507702570000311
Figure GDA0001507702570000312
[表4]
Figure GDA0001507702570000321
Figure GDA0001507702570000322
[表5]
Figure GDA0001507702570000331
Figure GDA0001507702570000332
[表6]
Figure GDA0001507702570000341
Figure GDA0001507702570000342
[表7]
Figure GDA0001507702570000351
Figure GDA0001507702570000352
[表8]
Figure GDA0001507702570000361
Figure GDA0001507702570000362
[表9]
Figure GDA0001507702570000371
Figure GDA0001507702570000372
[表10]
Figure GDA0001507702570000381
Figure GDA0001507702570000382
[表11]
Figure GDA0001507702570000391
Figure GDA0001507702570000392
[表12]
Figure GDA0001507702570000401
Figure GDA0001507702570000402
[表13]
Figure GDA0001507702570000411
Figure GDA0001507702570000412
[表14]
Figure GDA0001507702570000421
Figure GDA0001507702570000422
[表15]
Figure GDA0001507702570000431
Figure GDA0001507702570000432
[表16]
Figure GDA0001507702570000441
Figure GDA0001507702570000442
[表17]
Figure GDA0001507702570000451
Figure GDA0001507702570000452
[表18]
Figure GDA0001507702570000461
Figure GDA0001507702570000462
[表19]
Figure GDA0001507702570000471
Figure GDA0001507702570000472
[表20]
Figure GDA0001507702570000481
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[表21]
Figure GDA0001507702570000491
Figure GDA0001507702570000492
[表22]
Figure GDA0001507702570000501
Figure GDA0001507702570000502
[表23]
Figure GDA0001507702570000511
Figure GDA0001507702570000512
[表24]
Figure GDA0001507702570000521
Figure GDA0001507702570000522
[表25]
Figure GDA0001507702570000531
Figure GDA0001507702570000532
[表26]
Figure GDA0001507702570000541
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[表27]
Figure GDA0001507702570000551
Figure GDA0001507702570000552
[表28]
Figure GDA0001507702570000561
Figure GDA0001507702570000562
[表29]
Figure GDA0001507702570000571
Figure GDA0001507702570000572
[表30]
Figure GDA0001507702570000581
Figure GDA0001507702570000582
[表31]
Figure GDA0001507702570000591
Figure GDA0001507702570000592
[表32]
Figure GDA0001507702570000601
Figure GDA0001507702570000602
[表33]
Figure GDA0001507702570000611
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[表34]
Figure GDA0001507702570000621
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[表35]
Figure GDA0001507702570000631
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[表36]
Figure GDA0001507702570000641
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[表37]
Figure GDA0001507702570000651
Figure GDA0001507702570000652
[表38]
Figure GDA0001507702570000661
Figure GDA0001507702570000662
[表39]
Figure GDA0001507702570000671
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[表40]
Figure GDA0001507702570000681
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[表41]
Figure GDA0001507702570000691
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[表42]
Figure GDA0001507702570000701
Figure GDA0001507702570000702
[表43]
Figure GDA0001507702570000711
Figure GDA0001507702570000712
[表44]
Figure GDA0001507702570000721
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[表45]
Figure GDA0001507702570000731
Figure GDA0001507702570000732
[表46]
Figure GDA0001507702570000741
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[表47]
Figure GDA0001507702570000751
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[表48]
Figure GDA0001507702570000761
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[表49]
Figure GDA0001507702570000771
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[表50]
Figure GDA0001507702570000781
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[表51]
Figure GDA0001507702570000791
Figure GDA0001507702570000792
[表52]
Figure GDA0001507702570000801
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[表53]
Figure GDA0001507702570000811
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[表54]
Figure GDA0001507702570000821
Figure GDA0001507702570000822
[表55]
Figure GDA0001507702570000831
Figure GDA0001507702570000832
[表56]
Figure GDA0001507702570000841
Figure GDA0001507702570000842
[表57]
Figure GDA0001507702570000851
Figure GDA0001507702570000852
[表58]
Figure GDA0001507702570000861
Figure GDA0001507702570000862
[表59]
Figure GDA0001507702570000871
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[表60]
Figure GDA0001507702570000881
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[表61]
Figure GDA0001507702570000891
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[表62]
Figure GDA0001507702570000901
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[表63]
Figure GDA0001507702570000911
Figure GDA0001507702570000912
[表64]
Figure GDA0001507702570000921
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[表65]
Figure GDA0001507702570000931
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[表66]
Figure GDA0001507702570000941
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[表67]
Figure GDA0001507702570000951
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[表68]
Figure GDA0001507702570000961
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[表69]
Figure GDA0001507702570000971
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[表70]
Figure GDA0001507702570000981
Figure GDA0001507702570000982
[表71]
Figure GDA0001507702570000991
Figure GDA0001507702570000992
[表72]
Figure GDA0001507702570001001
Figure GDA0001507702570001002
[表73]
Figure GDA0001507702570001011
Figure GDA0001507702570001012
[表74]
Figure GDA0001507702570001021
Figure GDA0001507702570001022
[表75]
Figure GDA0001507702570001031
Figure GDA0001507702570001032
[表76]
Figure GDA0001507702570001041
Figure GDA0001507702570001042
[表77]
Figure GDA0001507702570001051
Figure GDA0001507702570001052
[表78]
Figure GDA0001507702570001061
Figure GDA0001507702570001062
[表79]
Figure GDA0001507702570001071
Figure GDA0001507702570001072
[表80]
Figure GDA0001507702570001081
Figure GDA0001507702570001082
[表81]
Figure GDA0001507702570001091
Figure GDA0001507702570001092
[表82]
Figure GDA0001507702570001101
Figure GDA0001507702570001102
[表83]
Figure GDA0001507702570001111
Figure GDA0001507702570001112
[表84]
Figure GDA0001507702570001121
Figure GDA0001507702570001122
[表85]
Figure GDA0001507702570001131
Figure GDA0001507702570001132
[表86]
Figure GDA0001507702570001141
Figure GDA0001507702570001142
[表87]
Figure GDA0001507702570001151
Figure GDA0001507702570001152
[表88]
Figure GDA0001507702570001161
Figure GDA0001507702570001162
[表89]
Figure GDA0001507702570001171
Figure GDA0001507702570001172
[表90]
Figure GDA0001507702570001181
Figure GDA0001507702570001182
[表91]
Figure GDA0001507702570001191
Figure GDA0001507702570001192
[表92]
Figure GDA0001507702570001201
Figure GDA0001507702570001202
[表93]
Figure GDA0001507702570001211
Figure GDA0001507702570001212
[表94]
Figure GDA0001507702570001221
Figure GDA0001507702570001222
[表95]
Figure GDA0001507702570001231
Figure GDA0001507702570001232
[表96]
Figure GDA0001507702570001241
Figure GDA0001507702570001242
[表97]
Figure GDA0001507702570001251
Figure GDA0001507702570001252
[表98]
Figure GDA0001507702570001261
Figure GDA0001507702570001262
[表99]
Figure GDA0001507702570001271
Figure GDA0001507702570001272
[表100]
Figure GDA0001507702570001281
Figure GDA0001507702570001282
[表101]
Figure GDA0001507702570001291
Figure GDA0001507702570001292
[表102]
Figure GDA0001507702570001301
Figure GDA0001507702570001302
[表103]
Figure GDA0001507702570001311
Figure GDA0001507702570001312
[表104]
Figure GDA0001507702570001321
Figure GDA0001507702570001322
[表105]
Figure GDA0001507702570001331
Figure GDA0001507702570001332
[表106]
Figure GDA0001507702570001341
Figure GDA0001507702570001342
[表107]
Figure GDA0001507702570001351
Figure GDA0001507702570001352
[表108]
Figure GDA0001507702570001361
Figure GDA0001507702570001362
[表109]
Figure GDA0001507702570001371
Figure GDA0001507702570001372
[表110]
Figure GDA0001507702570001381
Figure GDA0001507702570001382
[表111]
Figure GDA0001507702570001391
Figure GDA0001507702570001392
[表112]
Figure GDA0001507702570001401
Figure GDA0001507702570001402
[表113]
Figure GDA0001507702570001411
Figure GDA0001507702570001412
[表114]
Figure GDA0001507702570001421
Figure GDA0001507702570001422
[表115]
Figure GDA0001507702570001431
Figure GDA0001507702570001432
[表116]
Figure GDA0001507702570001441
Figure GDA0001507702570001442
[表117]
Figure GDA0001507702570001451
Figure GDA0001507702570001452
[表118]
Figure GDA0001507702570001461
Figure GDA0001507702570001462
[表119]
Figure GDA0001507702570001471
Figure GDA0001507702570001472
[表120]
Figure GDA0001507702570001481
Figure GDA0001507702570001482
[表121]
Figure GDA0001507702570001491
Figure GDA0001507702570001492
[表122]
Figure GDA0001507702570001501
Figure GDA0001507702570001502
[表123]
Figure GDA0001507702570001511
Figure GDA0001507702570001512
[表124]
Figure GDA0001507702570001521
Figure GDA0001507702570001522
[表125]
Figure GDA0001507702570001531
Figure GDA0001507702570001532
[表126]
Figure GDA0001507702570001541
Figure GDA0001507702570001542
[表127]
Figure GDA0001507702570001551
Figure GDA0001507702570001552
[表128]
Figure GDA0001507702570001561
Figure GDA0001507702570001562
[表129]
Figure GDA0001507702570001571
Figure GDA0001507702570001572
[表130]
Figure GDA0001507702570001581
Figure GDA0001507702570001582
[表131]
Figure GDA0001507702570001591
Figure GDA0001507702570001592
[表132]
Figure GDA0001507702570001601
Figure GDA0001507702570001602
[表133]
Figure GDA0001507702570001611
Figure GDA0001507702570001612
[表134]
Figure GDA0001507702570001621
Figure GDA0001507702570001622
[表135]
Figure GDA0001507702570001631
Figure GDA0001507702570001632
[表136]
Figure GDA0001507702570001641
Figure GDA0001507702570001642
[表137]
Figure GDA0001507702570001651
Figure GDA0001507702570001652
[表138]
Figure GDA0001507702570001661
Figure GDA0001507702570001662
[表139]
Figure GDA0001507702570001671
Figure GDA0001507702570001672
[表140]
Figure GDA0001507702570001681
Figure GDA0001507702570001682
[表141]
Figure GDA0001507702570001691
Figure GDA0001507702570001692
[表142]
Figure GDA0001507702570001701
Figure GDA0001507702570001702
[表143]
Figure GDA0001507702570001711
Figure GDA0001507702570001712
[表144]
Figure GDA0001507702570001721
Figure GDA0001507702570001722
[表145]
Figure GDA0001507702570001731
Figure GDA0001507702570001732
[表146]
Figure GDA0001507702570001741
Figure GDA0001507702570001742
[表147]
Figure GDA0001507702570001751
Figure GDA0001507702570001752
[表148]
Figure GDA0001507702570001761
Figure GDA0001507702570001762
[表149]
Figure GDA0001507702570001771
Figure GDA0001507702570001772
[表150]
Figure GDA0001507702570001781
Figure GDA0001507702570001782
[表151]
Figure GDA0001507702570001791
Figure GDA0001507702570001792
[表152]
Figure GDA0001507702570001801
Figure GDA0001507702570001802
[表153]
Figure GDA0001507702570001811
Figure GDA0001507702570001812
[表154]
Figure GDA0001507702570001821
Figure GDA0001507702570001822
[表155]
Figure GDA0001507702570001831
Figure GDA0001507702570001832
[表156]
Figure GDA0001507702570001841
Figure GDA0001507702570001842
[表157]
Figure GDA0001507702570001851
Figure GDA0001507702570001852
[表158]
Figure GDA0001507702570001861
Figure GDA0001507702570001862
[表159]
Figure GDA0001507702570001871
Figure GDA0001507702570001872
[表160]
Figure GDA0001507702570001881
Figure GDA0001507702570001882
[表161]
Figure GDA0001507702570001891
Figure GDA0001507702570001892
[表162]
Figure GDA0001507702570001901
Figure GDA0001507702570001902
[表163]
Figure GDA0001507702570001911
Figure GDA0001507702570001912
[表164]
Figure GDA0001507702570001921
Figure GDA0001507702570001922
发明效果
就本发明的具有通式(I)所示的特定结构的新的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐而言，该化合物本身或其代谢物具有优良的CDK7抑制活性、激酶抑制作用方面的高选择性及优良的安全性。因此，通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为药物、作为癌症或炎症性疾病的治疗药和/或预防药是有用的。
具体实施方式
以下说明本发明的一个实施方式。需要说明的是，为了方便，在本说明书中也将“通式(I)所示的化合物”等分别称为“化合物(I)”等。以下定义或例示的各种取代基可以任意选择、组合。
在本说明书中，“前药”是指通过给药到动物体内而经代谢反应生成具有CDK7抑制作用的化合物的化合物或其盐。
本发明的一个实施方式为通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[化学式6]
Figure GDA0001507702570001931
通式(I)中，
L1表示可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L2表示单键、氧原子、可被取代的氮原子、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
L3表示单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基，
R1、R2及R3分别独立地表示可被取代的直链或支链C1-4烷基、可被取代的直链或支链C2-4烯基、可被取代的直链或支链C2-4炔基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R4表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的直链或支链C2-6烯基、可被取代的直链或支链C2-6炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，
R5表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的直链或支链C2-16烯基、可被取代的直链或支链C2-16炔基、可被取代的C3-6环烷基或可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。
在本说明书中，“可被取代”这一用语是指：该基团可以是无取代的基团，也可以是被取代基进一步取代后的基团。
上述取代基是指1价的基团，可以列举例如：直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、直链或支链C2-6烯基、C3-6环烯基、直链或支链C2-6炔基、C1-6烷氧基、卤素原子、羟基、氰基、氧代基(＝O)、氨基、C1-6烷基氨基、硝基、羧基(-COOH)、氨基甲酰基(-CONH2)、N-单C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-二C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷酰氧基(-OCOR、R为C1-6烷基)、C6-10芳基、杂环基、C6-10芳氧基、C7-12芳烷基及C7-12芳烷基氧基。上述取代基可以进一步被卤素原子、羟基、氨基、氰基、氧代基(＝O)、直链或支链C1-6烷基等取代。取代基为氨基或羧基的情况下，可以为其盐的形态。
在该基团具有2个以上取代基的情况下，2个取代基可以彼此键合而形成环状结构。作为2个取代基彼此键合而形成环状结构的情况，可以列举例如：环丙基、环丁基、亚甲二氧基。具体而言，苯环上键合有亚甲二氧基的情况下，该取代基成为1，3-苯并二氧杂环戊烯基；在1，2-亚乙基的同一个碳原子上具有2个甲基且彼此键合的情况下，该基团成为下述式(M-1)或(M-2)所示的基团；在1，2-亚乙基的同一个碳原子上具有甲基和乙基、并且乙基的2位与甲基键合的情况下，该基团成为下述式(N-1)或(N-2)所示的基团。
[化学式7]
Figure GDA0001507702570001951
本说明书中记载的直链或支链C1-5烷基是指碳数1～6的直链或支链烷基。作为直链或支链C1-6烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基之类的C1-6烷基，上述取代基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
作为被卤素原子取代的C1-6烷基，可以列举例如：氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氯乙基、1-氟丙基、2-氟丙基、3-氟丙基、3，3，3-三氟丙基、全氟丙基、1-氟甲基乙基、1-二氟甲基乙基、1-三氟甲基乙基、1-氟-1-甲基乙基、4-氟丁基、全氟丁基、5-氟戊基、全氟戊基、6-氟己基或全氟己基。
被芳基取代的C1-6烷基可以是例如C7-11芳烷基。C7-11芳烷基是指总碳数7～11的具有芳基的烷基，可以列举例如：苄基、苯乙基及萘甲基。
本说明书中记载的C3-6环烷基是指碳数3～6的环状烷基。作为C3-6环烷基，可以列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等单环；双环[3.1.0]己基等稠环；螺[2.3]己基等螺环。上述取代基优选为环丙基、环丁基。
本说明书中记载的直链或支链C2-6烯基是指碳数2～6的直链或支链烯基。作为直链或支链C2-6烯基，可以列举例如：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、5-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、4-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、4-甲基-3-丁烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、6-己烯基及这些的结构异构体之类的烯基。
本说明书中记载的C3-6环烯基是指碳数3～6的环烯基。作为C3-6环烯基，可以列举例如：环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基及环己烯基。
本说明书中记载的C2-6炔基是指碳数2～6的炔基。作为C2-6炔基，可以列举例如：乙炔基、炔丙基、丁炔基、戊炔基、己炔基。
本说明书中记载的C1-6烷氧基是指由氧基(-O-)和与该氧基键合的直链或支链C1-6烷基或C3-6环烷基构成的基团。作为C1-6烷氧基，可以列举例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、丁氧基、环丁基氧基、戊氧基、环戊基氧基、己氧基、环己基氧基。
本说明书中记载的C1-6烷基氨基是指被1个或独立选择的2个上述直链或支链C1-6烷基或C3-6环烷基取代的氨基。作为C1-6烷基氨基，可以列举例如：甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、环丙基氨基、丁基氨基、环丁基氨基、戊基氨基、环戊基氨基、己基氨基、环己基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、异丙基甲基氨基、环丙基甲基氨基。
本说明书中记载的卤素原子是指：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中记载的C6-10芳基是指碳数6～10的芳基。作为C6-10芳基，可以列举例如：苯基、萘基等。
本说明书中记载的杂环基是指具有至少一个氮原子、氧原子或硫原子的环状基团，可以是芳香族杂环基，也可以是非芳香族杂环基。作为芳香族杂环基，可以列举例如：吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、异噻唑基、
Figure GDA0001507702570001971
唑基、异
Figure GDA0001507702570001972
唑基及
Figure GDA0001507702570001973
二唑基。作为非芳香族杂环基，可以列举例如：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基及硫代吗啉基。
本说明书中记载的C6-10芳氧基是指由氧基(-O-)和与该氧基键合的上述C6-10芳基构成的基团。作为C6-10芳氧基，可以列举：苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基等。
本说明书中记载的C7-12芳烷基是指在上述C6-10芳基上取代有上述C1-6烷基。作为C7-12芳烷基，可以列举：苄基、苯乙基、萘甲基、萘乙基等。
本说明书中记载的C7-12芳烷基氧基是指由氧基(-O-)和与该氧基键合的上述C7-12芳烷基构成的基团。作为C7-12芳烷基氧基，可以列举：苄氧基、苯乙基氧基、萘甲基氧基、萘乙基氧基等。
作为L1、L2或L3的直链或支链C1-6亚烷基，是指从上述C1-6烷基进一步除去1个氢原子而形成的2价基团。作为C1-6亚烷基，可以列举例如：亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，1-亚丙基、1，2-亚丙基、2，2-亚丙基、1，3-亚丙基。
作为L1、L2或L3的直链或支链C2-6亚烯基，是指从上述C2-6烯基进一步除去1个氢原子而形成的2价基团。作为C2-6亚烯基，可以列举例如：亚乙烯基及亚丙烯基。
作为L1、L2或L3的直链或支链C2-6亚炔基，是指从上述C2-6炔基进一步除去1个氢原子而形成的2价基团。作为C2-6亚炔基，可以列举例如：亚乙炔基及亚丙炔基。
作为L1、L2或L3的C3-6亚环烷基，是指从上述C3-6环烷基进一步除去1个氢原子而形成的2价基团，可以列举例如：1，1-亚环丙基、1，2-亚环丙基、1，1-亚环丁基、1，2-亚环丁基、1，3-亚环丁基、1，4-亚环丁基、1，1-亚环戊基、1，2-亚环戊基、1，3-亚环戊基、1，1-亚环己基、1，2-亚环己基、1，3-亚环己基、1，4-亚环己基、5，5-螺[2.3]亚己基(5，5-スピロ[2.3]ヘキシレン基)及6，6-双环[3.1.0]亚己基(6，6-ビシクロ[3.1.0]ヘキシレン基)。
作为L1、L2或L3的C3-6亚环烯基，是指从上述C3-6环烯基进一步除去1个氢原子而形成的2价基团，可以列举例如：1，2-亚环丙烯基、1，2-亚环丁烯基、1，3-亚环丁烯基、3，3-亚环丁烯基、1，2-亚环戊烯基、1，2-亚环戊烯基、1，3-亚环戊烯基、3，3-亚环戊烯基、4，4-亚环戊烯基、1，2-亚环己烯基、1，3-亚环己烯基、1，3-亚环己烯基、1，3-亚环己烯基、3，3-亚环己烯基及4，4-亚环己烯基。
作为L2的、可被取代的氮原子，可以是无取代的氮原子(-NH-所示的2价的氨基)，也可以是具有键合在氮原子上的上述取代基的2价的氨基。
作为R1、R2或R3的直链或支链C1-4烷基，为碳数1～4的直链或支链烷基，与上述C1-6烷基中的碳数1～4的烷基相当。
作为R1、R2或R3的直链或支链C2-4烯基，为碳数2～4的直链或支链烯基，与上述C2-6烯基中的碳数2～4的烯基相当。
作为R1、R2或R3的直链或支链C2-4炔基，为碳数2～4的直链或支链炔基，与上述C2-6炔基中的碳数2～4的炔基相当。
作为R4的直链或支链C1-6烷基、直链或支链C2-6烯基、直链或支链C2-6炔基、C6-10芳基及杂环基，与上述取代基同样地进行定义。
作为R5的、直链或支链C1-16烷基，是指碳数1～16的烷基。作为直链或支链C1-16烷基，可以列举例如：甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基等C1-16烷基。
作为R5的、直链或支链C2-16烯基，是指碳数2～16的1价的直链或支链烯基，直链或支链C2-16炔基是指碳数2～16的1价的直链或支链炔基。作为R5的C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基及杂环基，与上述取代基及L1等同样地进行定义。
本实施方式的化合物还可以是通式(II)、通式(III)或通式(Ⅳ)中的任一化学式所示的化合物。
[化学式8]
Figure GDA0001507702570001991
在通式(II)、通式(III)及通式(IV)中，L2、L3、R1、R2、R3、R4及R5与通式(I)同样地进行定义。
在通式(I)～(IV)中，L2可以为氧原子、无取代的氮原子或亚甲基。L3可以是单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基或C2-6亚炔基，也可以是与R5所键合的氧原子一起形成酯基的被氧代基取代的直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。
在通式(I)～(IV)中，R1、R2及R3可以分别独立地为可被取代的直链或支链C1-4烷基。R4可以是氢原子、可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。R5可以是氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基。
在通式(I)～(IV)中，优选的是：L2为单键或无取代的氮原子，L3为单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基，R1、R2及R3分别独立地为可被取代的直链或支链C1-4烷基，R4为可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，R5为氢原子、可被取代的直链或支链C1-16烷基或可被取代的C3-6环烷基。
在通式(I)～(IV)中，更优选的的是：L2为单键或无取代的氮原子，L3为单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基，R1、R2及R3分别独立地为直链或支链C1-4烷基，R4为可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，R5为氢原子、直链或支链C1-16烷基、卤素原子、氧代基、被直链或支链C1-6烷基取代的直链或支链C1-16烷基、或可以被卤素原子取代的C3-6环烷基。
在通式(I)～(IV)中，特别优选的是：L2为单键或无取代的氮原子，L3为单键或下述式(O-1)、(O-2)、(M-2)或(N-1)所示的基团，R1、R2及R3分别独立地为直链或支链C1-4烷基，R4为可被取代的苯基或噻吩基，R5为氢原子、直链或支链C1-16烷基、被卤素原子取代的直链或支链C1-16烷基或C3-6环烷基。需要说明的是，在本说明书中，也将式(O-1)所示的化学结构称为“C(Me)2CH2”，也将式(O-2)所示的化学结构称为“CH2C(Me)2”，也将式(M-2)所示的化学结构称为“CH2-1，1-亚环丙基”，也将式(N-1)所示的化学结构称为“1，1-亚环丁基-CH2”。
[化学式9]
Figure GDA0001507702570002011
在本实施方式的化合物(I)或其药理学上可接受的盐中，如通式(V)所示的、R5被氧代基取代、该氧代基与R5所键合的氧原子形成酯键的化合物，或如通式(VI)所示的、R5为被含有氧原子的取代基取代的亚烷基、形成含有该氧原子和R5所键合的氧原子的缩醛基的化合物，可能是作为前药发挥作用的化合物。化合物(V)或化合物(VI)具有经口吸收性及透皮性更优良的倾向，并且能够通过代谢产生化合物(I)(其中，R5为氢原子)。
[化学式10]
Figure GDA0001507702570002012
在通式(V)及通式(VI)中，R1、R2、R3、R4、L1、L2及L3与通式(I)中同样地进行定义。R6表示氢原子、可被取代的直链或支链C1-15烷基、可被取代的直链或支链C2-15烯基、可被取代的直链或支链C2-15炔基、可被取代的C3-6环烷基、可被取代的C3-6环烯基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，R8及R9分别独立地表示氢原子或C1-4烷基。R7表示可以具有取代基的直链或支链C1-15烷基、可被取代的直链或支链C2-15烯基、可被取代的直链或支链C2-15炔基、可被取代的C3-6环烷基或可被取代的C3-6环烯基。作为R6或R7的直链或支链C1-15烷基、直链或支链C2-15烯基、直链或支链C2-15炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C6-10芳基及杂环基、以及对这些进行取代的取代基与通式(I)～(IV)中的基团同样地进行定义。
R6可以为可被取代的直链或支链C1-15烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的C1-15烷氧基。R7可以为可被取代的直链或支链C1-16烷基。
在通式(V)中，优选的是：L1为亚环丙基或亚环丁基，L2为单键或无取代的氮原子，L3为单键或可被取代的直链或支链C1-6亚烷基，R1、R2及R3分别独立地为可被取代的直链或支链C1-4烷基，R4为可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，R6为可被取代的直链或支链C1-15烷基。
在通式(V)中，更优选的是：L1为亚环丁基，L2为单键或无取代的氮原子，L3为单键或可被取代的直链或支链C1-6亚烷基，R1、R2及R3分别独立地为直链或支链C1-4烷基，R4为可被取代的直链或支链C1-6烷基、可被取代的C6-10芳基或可被取代的杂环基，R6为可被取代的直链或支链C1-15烷基。
作为本实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐，具体而言，为从以下所示的化合物组中选择的化合物或其药理学上可接受的盐。
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-N，6，6-三甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙酯、
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-1-苯乙酯、
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-甲氧基-1-苯乙酯、
N-[5-(4-羟基-3-苯基丁酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-羟基-3-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(4-羟基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(5-羟基-1-苯戊基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[2-(二氟甲氧基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-乙氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-甲氧基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸钠、
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(2-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[1-(3-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-环己基-2-羟乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[(2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁烷-2-基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(4-羟基-1-苯基-2-丁炔-1-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-乙酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-丙酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-戊酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-辛酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-十二酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-棕榈酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-异丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-新戊酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-3-甲基丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-苯甲酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙基乙基碳酸酯、
(S)-4-(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)-4-氧代丁酸钠、
(S)-新戊酸(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)甲酯、
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-乙酰氧基-1-苯乙酯、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸苄酯、
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸甲酯、
N-(2，2-二氟-3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-异丙氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6，6-二甲基-N-(2-苯氧基-1-苯乙基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-[2-羟基-1-(邻甲苯基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(S)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-2-苯乙酯、
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-羟基-2-苯氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(4-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(2-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(环己基氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(3-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(2-甲氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-甲氧基-2-苯氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{6，6-二甲基-5-[2-(吡啶-3-基氧基)丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基-2-苯基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(3-甲氧基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-[5-(4-甲氧基-2-苯基丁酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
(R)-N-{5-[2-(二氟甲氧基)-2-苯基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-乙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-1-(乙基二甲基甲硅烷基)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-环丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-异丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-{6，6-二甲基-5-[2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯基-2-丙氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)-N-{5-[2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(-)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(+)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N-{[1-(羟基甲基)环丁基](苯基)甲基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[2-(1-羟基环丙基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-乙基-3-羟基-1-苯戊基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(-)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(+)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(1-羟基-2，2，4-三甲基戊烷-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(-)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(+)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺、
(R)-N-[5-(2-丁氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、及
N-(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺。
本实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐可以是单独一种旋光体，也可以是多种旋光体的混合物。
在本实施方式的化合物存在几何异构体或旋转异构体的情况下，这些异构体也包含在本发明的范围内，此外，在存在质子互变异构性的情况下，这些互变异构体也包含在本发明中。
本实施方式的“药理学上可接受的盐”只要是可接受作为药物的盐则没有特别限制，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、乳酸、三氟乙酸等有机羧酸的盐，与甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸等有机磺酸的盐，与锂、钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，与氨、吗啉、葡糖胺、乙二胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、二乙醇胺、哌嗪等的季铵盐等。
本实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐可以形成水合物或溶剂化物，它们分别包含在本发明中，它们的混合物也包含在本发明中。
就本实施方式的化合物而言，构成原子中的一种或多种中，有时还含有非天然比率的原子同位素。作为原子同位素，可以列举例如：氘(2H)、氚(3H)、碳-14(14C)、氟-18(18F)、硫-35(35S)或碘-125(125I)等。这些化合物作为治疗或预防剂、研究试剂、例如分析试剂及诊断剂、例如体内成像诊断剂是有用的。本实施方式的化合物的所有同位素变种不论是否为放射性均包含在本发明中。
本实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐可以根据需要添加赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、包衣剂、稳定剂、等渗剂、缓冲剂、pH调节剂、增溶剂、增稠剂、防腐剂、抗氧化剂、甜味料、着色剂、香料等而制成药物组合物使用。药物组合物例如可以根据目的通过第十六次修订日本药典制剂总则等中记载的公知方法适当地制备。
药物组合物中的、本实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐的含量可以适当进行调整。
药物组合物可以制成第十六次修订日本药典制剂总则等中记载的剂型，例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等经口给药用制剂，注射剂(例如静脉内给药、皮下给药、肌内给药、腹腔内给药)、滴眼剂、滴鼻剂、栓剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、贴剂、吸入剂、经皮吸收制剂等非经口给药用制剂等。
作为赋形剂，可以列举例如：乳糖、甘露醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸、碳酸钙及磷酸氢钙；作为润滑剂，可以列举例如：硬脂酸、硬脂酸镁及滑石。作为粘合剂，可以列举例如：淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚乙烯基吡咯烷酮；作为崩解剂，可以列举例如：羧甲基纤维素、低取代羟丙基甲基纤维素及柠檬酸钙。作为包衣剂，可以列举例如：羟丙甲基纤维素、聚乙二醇(macrogol)及有机硅树脂；作为稳定剂，可以列举例如：对羟基苯甲酸乙酯及苯甲醇。
作为等渗剂，可以列举例如：甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨醇、甘露醇等；作为缓冲剂，可以列举：硼酸、硼酸盐、磷酸、磷酸盐、柠檬酸、柠檬酸盐、乙酸盐、乙酸盐、ε-氨基己酸、氨基丁三醇等；作为pH调节剂，可以列举例如：盐酸、柠檬酸、磷酸、冰醋酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。此外，作为增溶剂，可以列举例如：聚山梨醇酯80、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇4000、纯化大豆卵磷脂、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等；作为增稠剂，可以列举例如：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等纤维素系高分子，聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮等。作为稳定剂，可以列举例如：依地酸盐、依地酸钠等；作为防腐剂，可以列举例如：山梨酸、山梨酸钾、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
作为软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂及喷雾剂等经皮给药用药物组合物中还可以含有的成分，可以列举例如：月桂醇、肉豆蔻醇、水杨酸乙二醇酯、吡咯并硫代癸烷(pyrrothiodecane)等吸收促进剂，己二酸二异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、乳酸鲸蜡酯、乳酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡酯等脂肪酸酯，鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、十六醇、山嵛醇等脂肪族醇，丙二醇、丙烯二醇、聚乙二醇、二丙二醇等二醇类，失水山梨醇脂肪酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂等。
本实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐的给药量可以根据症状、年龄、剂型等适当变更。例如，在经口给药的情况下，通常，可以每天1次或分成数次给药0.01～2000mg、优选1～500mg。
若为软膏剂、洗剂、乳膏剂或凝胶剂，通常可以1次或分成数次给药0.00001％(w/v)～10％(w/v)、优选为0.001％(w/v)～5％(w/v)的浓度的药剂。
接下来说明实施方式的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法。需要说明的是，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐并非被限于通过以下制造方法制造的化合物或其药理学上可接受的盐。
在以下所示的制造法中，当化合物中存在抑制期望的反应或发生副反应的部分结构(例如羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺基或硫醇基等)时，可以通过对这部分结构引入保护基并进行期望的反应，然后再除去该保护基，从而得到目标物。
保护基的引入反应及除去反应可以根据有机合成化学中常用的方法(例如Protective Groups in Organic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)来实施。
关于各个本发明化合物的具体制造方法，将在后述的实施例中详细说明。
化合物(I)例如可以通过以下的制造方法1～4的方法、以化合物(A)为起始原料来制造。需要说明的是，化合物(A)的制造方法如后所述。
<化合物(I)的制造方法1>
制造方法1是以化合物(A)为起始原料、经过工序1～3来制造化合物(I)的方法。在L2为氧原子或可被取代的氮原子的情况下，制造方法1为优选的制造方法。在制造方法1中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2及L3与通式(I)中同样地进行定义。P1基表示氨基的保护基，X表示离去基团。需要说明的是，P1基也可被取代4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架中的吡唑的酸性质子。因此，P1基可以在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位进行取代，也可以在2位进行取代。为了方便，使用在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位进行取代的化学式作为化合物(A)来进行说明。
[化学式11]
Figure GDA0001507702570002181
P1基只要为本领域技术人员已知的作为氨基的保护基的取代基则没有特别限制。作为P1基，可以列举例如：苄基、对甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基等可被取代的C7-11芳烷基；乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等可被取代的酰基；甲氧羰基、乙氧羰基、Boc基(叔丁氧羰基)、Cbz基(苄氧羰基)、Fmoc基(芴甲氧羰基)、Teoc基(三甲基甲硅烷基乙氧羰基)等可被取代的C1-6烷氧羰基；Alloc基(烯丙氧羰基)等烯氧羰基；甲磺酰基等烷基磺酰基；对甲苯磺酰基等C6-10芳基磺酰基。
X基只要为本领域技术人员已知的作为离去基团的取代基则没有特别限制。作为X，可以列举例如：卤素原子；咪唑基；琥珀酰-N-氧基、苯并三唑-N-氧基等氨基氧基；新戊酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基。此外，X可以为羟基。
(工序1)
工序1使使化合物(A)与酰基化剂反应、得到化合物(B)的工序。
作为酰基化剂，可以使用例如：光气、双光气、三光气、羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、碳酸酯等。
酰基化剂的用量相对于化合物(A)1摩尔优选为0.4～3.0摩尔，更优选为0.7～1.5摩尔。
工序1中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
工序1中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
所添加的碱的量相对于化合物(A)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为3～6摩尔。
工序1的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为-100～-20℃，优选为-80～-60℃。
(工序2)
工序2是使化合物(B)与化合物(C)反应、得到化合物(D)的工序。
在工序2中，L2基为氧原子或可被取代的氮原子。即，化合物(C)为醇或胺。
化合物(C)的用量相对于化合物(B)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为2～5摩尔。化合物(C)及化合物(B)也可以溶解于有机溶剂而加入反应液中。
在工序2中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)、1，4-二
Figure GDA0001507702570002201
烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
工序2中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺；碳酸钾、碳酸钠等无机碱。
所添加的碱的量相对于化合物(A)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为2～5摩尔。
工序2的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～120℃，优选为25～100℃。
(工序3)
工序3是除去化合物(D)的P1基、制造化合物(I)的工序。
工序3的反应条件可以由本领域技术人员根据所使用的P1基的种类适当选择。例如，在P1基为芳烷基的情况下，可以通过氢解来进行，也可以使用质子酸或路易斯酸来进行。此外，在P1基为Boc基的情况下，可以用质子酸或路易斯酸进行处理，从而进行；在P1基为Cbz基的情况下，可以通过氢解或用碱进行处理，从而进行；在P1基为Teoc基的情况下，可以使用四丁基氟化铵等产生氟化物离子的试剂。此外，在P1基为甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧羰基的情况下，可以在三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)等有机胺或碳酸钾、碳酸钠等无机碱的存在下加热，从而进行。
通过工序3得到的化合物(I)可以由本领域技术人员通过熟知的方法变换为其药理上可可接受的盐。
<化合物(I)的制造方法2>
制造方法2是以化合物(C)为起始原料、经过工序4及5而得到化合物(D)后、按照上述制造方法1的工序3变换为化合物(1)的方法。在L2为氧原子或可被取代的氮原子的情况下，制造方法2为优选的制造方法。在制造方法2中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、L3、P1及X与上述制造方法1中同样地进行定义。
[化学式12]
Figure GDA0001507702570002221
(工序4)
工序4是使化合物(C)与酰基化剂反应、得到化合物(E)的工序。
在工序4中，L2基为氧原子或可被取代的氮原子。即，化合物(C)为醇或胺。
作为酰基化剂，可以使用例如：光气、双光气、三光气、羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、碳酸酯等。
酰基化剂的用量相对于化合物(C)1摩尔优选为1～5摩尔，更优选为1～2摩尔。
在工序4中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：乙腈、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
在工序4中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
所添加的碱的量相对于化合物(C)1摩尔优选为1～5摩尔，更优选为1～2摩尔。
工序4的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～100℃，优选为20～40℃。
(工序5)
工序5是使化合物(E)与化合物(A)反应、得到化合物(D)的工序。
化合物(E)的用量相对于化合物(A)1摩尔优选为1～5摩尔，更优选为1～2摩尔。化合物(E)及化合物(A)也可以溶解于有机溶剂而加入反应液中。
在工序5中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
在工序5中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
所添加的碱的量相对于化合物(A)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～5摩尔。
工序5的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～100℃，优选为20～40℃。
<化合物(I)的制造方法3>
制造方法3是使化合物(A)与化合物(F)反应、得到化合物(D)后、按照上述制造方法1的工序3变换为化合物(I)的方法。在L2为单键、可被取代的直链或支链C1-6亚烷基、可被取代的直链或支链C2-6亚烯基、可被取代的直链或支链C2-6亚炔基、可被取代的C3-6亚环烷基或可被取代的C3-6亚环烯基的情况下，制造方法3为优选的制造方法。在制造方法3中，R1、R2、R3、R4、R5、L1、L3及P1与上述制造方法1中同样地进行定义。
[化学式13]
Figure GDA0001507702570002241
(工序6)
工序6是使化合物(A)与化合物(F)缩合、得到化合物(D)的工序。就上述缩合反应而言，在使用用于酰胺键形成反应的试剂将化合物(F)变换为酰卤、羧酸酐、酰基叠氮或活性酯后，与化合物(A)反应。需要说明的是，上述用于酰胺键形成反应的试剂只要为本领域技术人员已知的用于酰胺键形成反应的试剂则没有特别限制。
化合物(F)的用量相对于化合物(A)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～5摩尔。化合物(F)也可以溶解于有机溶剂而加入反应液中。
在工序6中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
在工序6中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
所添加的碱的量相对于化合物(A)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～5摩尔。
工序6的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～100℃，优选为20～40℃。
<化合物(I)的制造方法4>
制造方法4是以化合物(H)为起始原料、经过工序7及工序8得到化合物(D)后、按照上述制造方法1的工序3变换为化合物(I)的方法。在制造方法4中，R1、R2、R3、R4、L1、L2及L3与通式(I)中同样地进行定义。P1基表示氨基的保护基，P2表示羟基的保护基。需要说明的是，P1基与上述制造方法1同样地进行定义。
[化学式14]
Figure GDA0001507702570002251
P2基只要是本领域技术人员已知的作为羟基的保护基的取代基则没有特别限制。作为P2基，可以列举例如：苄基、对甲氧基苯基甲基、邻硝基苯基甲基等可被取代的C7-11芳烷基；乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等可被取代的酰基；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基。
(工序7)
工序7是进行化合物(H)的脱保护反应、得到化合物(J)的工序。P2基的除去反应也可以按照本领域技术人员熟知的方法来进行(例如Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)。
(工序8)
工序8是使化合物(J)与酰卤、酸酐或卤代烷烃反应、得到化合物(D)的工序。
酰卤、酸酐或卤代烷烃的用量相对于化合物(J)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～2摩尔。
在工序7中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二
Figure GDA0001507702570002261
烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
在工序8中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
所添加的碱的量相对于化合物(J)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为1～5摩尔。
工序8的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为-20～120℃，优选为15～100℃。
<化合物(A)的制造方法>
化合物(A)例如可以通过以下的方法、以化合物(A1)为起始原料来制造。化合物(A1)可以参考例如WO2007/72153或经过下述工序11～15来制造。
[化学式15]
Figure GDA0001507702570002271
化合物(A1)为3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑，吡唑骨架上的氮原子可以被P1基取代、5位的氮原子可以被P3基取代。需要说明的是，P1基也可被取代4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架中的吡唑的酸性质子。因此，P1基可以在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位进行取代，也可以在2位进行取代。为了方便，使用在4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑骨架的1位进行取代的化学式作为化合物(A1)及化合物(A2)来进行说明。
在化合物(A1)中，P1与在化合物(A)中的定义相同。P3基只要是本领域技术人员已知的作为氨基的保护基的取代基则没有特别限制。作为P3基，可以列举例如：苄基、对甲氧基苯基甲基、邻硝基苯基甲基等可被取代的C7-11芳烷基；乙酰基、三氟乙酰基等可被取代的C1-6烷基羰基、苯甲酰基等可被取代的C6-10芳基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、Boc基(叔丁氧羰基)、Cbz基(苄氧羰基)、Fmoc基(芴甲氧羰基)、Teoc基(三甲基甲硅烷基乙氧羰基)等可被取代的C1-6烷氧羰基；Alloc基(烯丙氧羰基)等烯氧羰基；甲磺酰基等烷基磺酰基；对甲苯磺酰基等可被取代的C6-10芳基磺酰基。
在式(A2)及(A3)中，R1、R2、R3及L1与在化合物(I)中的定义相同。X基只要为本领域技术人员已知的作为离去基团的取代基则没有特别限制。作为X，可以列举例如：卤素原子；咪唑基；琥珀酰-N-氧基、苯并三唑-N-氧基等氨基氧基；新戊酰氧基、苯甲酰氧基等酰氧基。此外，X可以为羟基。
在化合物(A2)为羧酸(即，X为羟基)的情况下，可以通过本领域技术人员熟知的方法变换为酸酐后与化合物(A1)反应，还可以使用本领域技术人员已知的作为用于酰胺键形成反应的缩合剂的试剂与化合物(A1)进行反应。
(工序9)
工序9是使化合物(A1)与化合物(A2)反应、得到化合物(A3)的工序。
化合物(A2)的用量相对于化合物(A1)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。
在工序9中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)。
在工序9中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯(DBU)、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等有机胺。
所添加的碱的量相对于化合物(A1)1摩尔优选为1～20摩尔，更优选为1～5摩尔。
工序9的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为-40～100℃，优选为-20～20℃。
(工序10)
工序10是进行化合物(A3)的脱保护反应、得到化合物(A)的工序。P3基的除去反应也可以通过本领域技术人员熟知的方法来进行(例如Protective Groups in OrganicSynthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)。
<化合物(A1)的制造方法>
[化学式16]
Figure GDA0001507702570002291
在式(A6)、(A7)及(A8)中，P3与在化合物(A1)中的定义相同。
(工序11)
工序11是使化合物(A4)与丙烯腈反应、得到化合物(A5)的工序。
丙烯腈的用量相对于化合物(A4)1摩尔优选为1～10摩尔，更优选为1～3摩尔。
在工序11中，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为水溶剂。
在工序11中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举氢氧化钾等无机碱。所添加的碱的量相对于化合物(A1)1摩尔优选为0.8～2摩尔。
工序11的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。作为反应温度，通常为0～100℃，优选为50～90℃。
(工序12)
工序12是用P3基保护化合物(A5)的氨基、得到化合物(A6)的工序。利用P3基的氨基保护反应可以通过本领域技术人员熟知的方法来进行(例如Protective Groups inOrganic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)。
(工序13)
工序13是进行化合物(A6)的环化反应、得到化合物(A7)的工序。
在工序13中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：乙醚、四氢呋喃(THF)、1，4-二
Figure GDA0001507702570002301
烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)甲苯等。
在工序13中，为了促进反应，可以进一步添加碱。作为碱，可以列举例如：氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、正丁基锂、叔丁氧基钾等。所添加的碱的量相对于化合物(A6)1摩尔优选为1～3摩尔。
工序13的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。反应温度通常为20～150℃，优选为50～100℃。
(工序14)
工序14是使化合物(A7)与肼反应、得到化合物(A8)的工序。
在工序14中，反应可以在溶剂中进行，也可以在无溶剂中进行。在使用溶剂的情况下，只要是对反应没有影响的溶剂则没有限制，优选为有机溶剂。作为有机溶剂，可以列举：乙醇、正丙醇、正丁醇等。
在工序14中，为了促进反应，可以进一步添加酸。作为酸，可以列举例如：乙酸、盐酸、硫酸等。所添加的酸的量相对于化合物(A7)1摩尔优选为1～10摩尔。
工序14的反应温度可以由本领域技术人员适当设定。反应温度通常为20～150℃，优选为50～120℃。
(工序15)
工序15是用P1基保护化合物(A7)的氨基、得到化合物(A1)的工序。利用P1基的氨基保护反应可以通过本领域技术人员熟知的方法来进行(例如Protective Groups inOrganic Synthesis第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley&Sons Inc.(2006年)等中记载的方法)。
实施例
以下，关于本实施方式的化合物或其药学上可接受的盐，示出实施例(实施例1～125)、参考例(参考例1～137)及试验例(试验例1～12)，来进一步详细地说明本发明，但这些例示是为了更好地理解本发明，并非对本发明的范围进行限制。
硅胶柱色谱中的DIOL硅胶表示Fuji Silysia Chemical Ltd.制CHROMATOREX(商品名)DIOL MB 100-40/75。
硅胶柱色谱中的DNH硅胶表示Fuji Silysia Chemical Ltd.制CHROMATOREX(商品名)DNH MB 100-40/75。
在由于存在同位素而观察到多个质谱值的情况下，仅记载m/z最小的数据。质谱的离子化模式中的DUIS是指ESI和APCI的混合模式。
1H-NMR只要没有特别声明则以将四甲基硅烷作为内标(0ppm)的化学位移(δ)来表示，耦合常数(J值)以Hz单位来记载。此外，各峰的分裂模式的简写的意思如下。s：单峰、d：双峰、t：三重峰、q：四重峰、br：宽峰。
实施例及参考例中记载的简写以通常有机化学、药学领域中一般使用的意义来使用。如本领域技术人员所理解那样，各简写具体含义如下。
ATP：腺苷三磷酸
Boc：叔丁氧羰基
DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
DTT：二硫苏糖醇
Et：乙基
FBS：胎牛血清
HEPES：N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸
MBP：髓磷脂碱性蛋白
n-：正
NADPH：还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
PBMC：末梢血单核细胞
PBS：磷酸缓冲氯化钠水溶液
TBME：叔丁基甲基醚
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
tert-：叔
THF：四氢呋喃
Tris：三羟基氨基甲烷
(实施例1)
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-114)
[化学式17]
Figure GDA0001507702570002331
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯308mg(0.698mmol)的THF6ml溶液中，在室温下加入DIPEA0.23ml(1.4mmol)、(S)-(+)-2-苯甘氨醇472mg(3.44mmol)后，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。然后，在反应液中加入甲醇2.7ml(67mmol)、三乙胺2.7ml(19mmol)后，供于微波反应装置，在80℃下反应0.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/乙醚进行晶析，滤取所得到的固体。在得到的固体中加入水20ml搅拌后，滤取不溶物并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物152mg(收率46％)。
质谱(DUIS，m/z)：470[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.65(br s，total 1H)，9.66-9.46(m，1H)，7.41-7.25(m，4H)，7.22-7.15(m，1H)，6.18&6.06(d，J＝7.7Hz，total 1H)，4.88(t，J＝5.9Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.62-4.41(m，2H)，3.69-3.52(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.30-2.12(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.68-1.44(m，6H)，0.17-0.04(m，9H)。
(实施例2)
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-114)
[化学式18]
Figure GDA0001507702570002341
在与参考例7同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯盐酸盐433mg(1.08mmol)的脱水二氯甲烷7.5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.90ml(5.2mmol)后，一边在-78℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯275mg(0.928mmol)的脱水二氯甲烷2.5ml溶液而加入，一边在相同温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液10ml，在过程中一边升温到室温一边搅拌。在分成有机层和水层后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣457mg的脱水THF4ml溶液中，在氮气氛围下、室温下加入DIPEA0.40ml(2.2mmol)、(S)-(+)-2-苯甘氨醇528mg(3.85mmol)后，一边加热回流一边搅拌3.75小时。然后，在反应液中加入三乙胺0.90ml(6.5mmol)、甲醇0.90ml(22mmol)后，一边加热回流一边搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～97∶3(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/二异丙基醚/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物388mg(收率79％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：456[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.02&11.54(br s，total 1H)，9.44&9.25(br s，total1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.33-7.24(m，2H)，7.23-7.16(m，1H)，5.88-5.69(m，1H)，4.86-4.79(m，1H)，4.61(t，J＝5.6Hz，1H)，4.55-4.37(m，2H)，3.71-3.64(m，2H)，1.63(s，3H)，1.57(s，3H)，1.08-1.01(m，2H)，0.83-0.60(m，2H)，0.07(s，9H)。
(实施例3)
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-114)
[化学式19]
Figure GDA0001507702570002351
在与参考例9同样合成的5-叔丁基1-乙基6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯337mg(0.714mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氮气氛围、0℃下依次加入2，6-二甲基吡啶0.25ml(2.2mmol)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯0.39ml(2.2mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在分成有机层和水层后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中，加入甲苯25ml并将其减压浓缩，将该操作重复3次后，进行减压干燥，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣292mg的脱水二氯甲烷5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.38ml(2.2mmol)后，在-78℃下加入双(三氯甲基)碳酸酯149mg(0.502mmol)，在相同温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液7ml，在过程中一边升温到室温一边搅拌。在分成有机层和水层后，将水层用二氯甲烷萃取1次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～85∶15(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣262mg的脱水THF3ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.27ml(1.6mmol)、(S)-(+)-2-苯甘氨醇255mg(1.86mmol)后，一边加热回流一边搅拌2.5小时。然后，在反应液中加入三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇1.0ml(25mmol)后，一边加热回流一边搅拌5.5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸0.10ml后，供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～97∶3(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所得到的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以微黄色固体形式得到标题化合物206mg(收率63％[3工序])。
质谱(CI，m/z)：458[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.64(br s，total 1H)，9.42-9.11(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.23-7.15(m，1H)，6.21-6.05(m，1H)，4.87(t，J＝5.9Hz，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.57-4.41(m，2H)，3.70-3.54(m，2H)，1.66-1.47(m，6H)，1.25(s，6H)，0.04(s，9H)。
(实施例4)
(S)-3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-117)
[化学式20]
Figure GDA0001507702570002371
在与参考例13同样合成的5-(氯羰基)-3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯454mg(0.997mmol)的脱水THF10ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入(S)-(+)-2-苯甘氨醇700mg(5.10mmol)、DIPEA0.35ml(2.0mmol)后，在60℃下搅拌4小时。然后，在反应液中加入甲醇6ml、三乙胺2ml，在60℃下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合液用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于浓缩残渣，用二氯甲烷/二异丙基醚进行晶析，滤取所析出的固体，然后减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物404mg(收率84％)。
质谱(DUIS，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.66(br s，total 1H)，9.64-9.47(m，1H)，7.40-7.14(m，5H)，6.26-6.01(m，1H)，4.88(t，J＝5.8Hz，1H)，4.83-4.71(m，1H)，4.60-4.43(m，2H)，3.66-3.54(m，2H)，2.48-2.42(m，2H)，2.33-2.14(m，2H)，1.93-1.72(m，2H)，1.67-1.45(m，6H)，0.92(t，J＝7.9Hz，3H)，0.60(q，J＝7.9Hz，2H)，0.08(s，6H)。
(实施例5)
(S)-3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号II-116)
[化学式21]
Figure GDA0001507702570002381
在与参考例16同样合成的3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯2.44g(6.41mmol)的脱水二氯甲烷30ml溶液中，在氮气氛围、-78℃下依次加入DIPEA5.6ml(32mmol)、双(三氯甲基)碳酸酯1.33g(4.48mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液，在相同温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，一边搅拌一边在过程中升温到室温。分液后，将水层用二氯甲烷萃取。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而得到浓缩残渣2.51g。
在得到的浓缩残渣474mg的脱水THF10ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入(S)-2-氨基-2-苯乙醇700mg(5.10mmol)、DIPEA0.35ml(2.0mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应2小时。自然冷却后，加入甲醇6ml、三乙胺2ml，供于微波反应装置，在80℃下反应3小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将该混合液用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于浓缩残渣，用二氯甲烷/二异丙基醚进行晶析，滤取所析出的固体，然后减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物321mg(收率56％[2工序])。
质谱(DUIS，m/z)：472[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.67(br s，total 1H)，9.42-9.16(m，1H)，7.38-7.25(m，4H)，7.25-7.14(m，1H)，6.20-6.04(m，1H)，4.88(t，J＝5.8Hz，1H)，4.82-4.72(m，1H)，4.55-4.42(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，1.64-1.48(m，6H)，1.26(s，6H)，0.90(t，J＝7.9Hz，3H)，0.56(q，J＝7.9Hz，2H)，0.02(s，6H)。
(实施例6)
(S)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-N，6，6-三甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-119)
[化学式22]
Figure GDA0001507702570002391
在(S)-2-(甲基氨基)-2-苯乙醇[根据J.Org.Chem.，1992，57，5383-5394.中记载的方法合成]210mg(1.39mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570002392
烷3ml溶液中，在氩气氛围下加入DIPEA0.24ml(1.37mmol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.454mmol)，在100℃下搅拌3小时。然后，向反应液中加入三乙胺1ml、甲醇1ml，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在己烷中对得到的浓缩残渣进行再浆洗涤(リパルプ洗浄)，滤取固体后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物105mg(收率48％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.84(br s，total 1H)，9.75-9.42(m，1H)，7.41-7.21(m，5H)，4.85(t，J＝5.2Hz，1H)，4.82-4.76(m，1H)，4.58-4.35(m，2H)，3.96-3.78(m，2H)，2.52(s，3H)，2.47-2.38(m，2H)，2.23-2.11(m，2H)，1.87-1.72(m，2H)，1.71-1.52(m，6H)，0.05(s，9H)。
(实施例7)
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙酯(化合物编号VI-360)
[化学式23]
Figure GDA0001507702570002401
在进行与参考例5同样的反应而由与参考例4同样合成的5-叔丁基1-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯225mg(0.470mmol)得到的粗6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯205mg[含杂质]中，在氮气氛围、室温下加入与参考例18同样合成的(S)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基{2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙基}碳酸酯187mg(0.533mmol)的THF3ml溶液、DIPEA0.28ml(1.6mmol)，在相同温度下搅拌15小时。然后，在反应液中加入三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇0.70ml(17mmol)，在室温下一边加热回流4.5小时，一边搅拌2小时后，在反应液中加入(S)-2-氨基-2-苯乙醇247mg(1.80mmol)，一边加热回流一边搅拌4.5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物22.7mg(收率9％[2工序])。进而，将滤液减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物178mg(收率70％[2工序])。
质谱(ESI，m/z)：565[M+23(Na)]+，541[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-12.19&11.96-11.80(m，total 1H)，9.85-9.44(m，1H)，7.45-7.26(m，5H)，5.81-5.68(m，1H)，4.63-4.18(m，2H)，3.72-3.50(m，2H)，3.08-2.94(m，3H)，2.56-2.38(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.94-1.75(m，2H)，1.73-1.45(m，6H)，1.32-1.18(m，6H)，0.13-0.02(m，9H)。
(实施例8)
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-1-苯乙酯(化合物编号IV-2)
[化学式24]
Figure GDA0001507702570002421
在与实施例7同样合成的(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙酯175mg(0.322mmol)的甲醇2.5ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入吡啶对甲苯磺酸盐9.6mg(0.038mmol)，在相同温度下搅拌70分钟。
反应结束后，在反应液中加入三乙胺0.1ml后进行减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝65∶35～25∶75(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物124mg(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：471[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-12.11&11.97-11.79(m，total 1H)，9.84-9.46(m，1H)，7.46-7.20(m，5H)，5.71-5.58(m，1H)，5.12-4.95(m，1H)，4.72-4.18(m，2H)，3.80-3.54(m，2H)，2.60-2.38(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.93-1.74(m，2H)，1.74-1.43(m，6H)，0.16-0.02(m，9H)。
(实施例9)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-甲氧基-1-苯乙酯(化合物编号III-5)
[化学式25]
Figure GDA0001507702570002431
在与参考例7同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯盐酸盐2.15g(5.36mmol)的脱水二氯甲烷72ml溶液中，在室温下加入DIPEA3.6ml(21mmol)，然后在干冰/丙酮冷媒中冷却后，用30分钟滴加双(三氯甲基)碳酸酯1.17g(3.94mmol)的脱水二氯甲烷12ml溶液，在相同温度下搅拌6小时。此时，在反应中途依次追加4次DIPEA3.6ml(21mmol)、1次DIPEA(1.0ml，5.7mmol)。
反应结束后，在-78℃下加入饱和碳酸氢钠水溶液46ml后，在过程中升温到室温。对反应液进行分液后，将水层用二氯甲烷50ml萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝78∶22～57∶43(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在浓缩残渣中加入正己烷20ml，用冰冷却后，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而得到白色固体1.96g。
在室温下，在得到的白色固体40.4mg(0.0946mmol)中加入2-甲氧基-1-苯乙醇[根据国际公开第2012/138648号公报中记载的方法合成]224mg(1.48mmol)、碳酸钾26.0mg(0.188mmol)、1，2-二甲氧基乙烷0.8ml、分子筛4A(粉末)80mg后，在80℃下搅拌26小时。
反应结束后，滤出不溶物，在滤液中加入乙酸乙酯10ml、水5ml、饱和氯化钠水溶液5ml后进行分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于4次硅胶柱色谱(硅胶(第1次)、洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～93∶7(V/V)：硅胶(第2次)、洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～95∶5(V/V)：硅胶(第3次)，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2～95∶5(V/V)：DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2～95∶5(V/V))及制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为0.1％甲酸水溶液：0.1％甲酸∶乙腈＝50∶50～5∶95(V/V)))，将含有目标物的组分用稀氨水中和后减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，加入乙腈和水溶解后进行冷冻干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物4.1mg(收率8％[2工序])。
质谱(DUIS，m/z)：471[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40-11.86(m，1H)，10.11-9.61(m，1H)，7.49-7.22(m，5H)，5.90-5.71(m，1H)，4.63-4.14(m，2H)，3.77-3.51(m，2H)，3.30-3.29(m，3H)，1.78-1.40(m，6H)，1.11-0.92(m，2H)，0.81-0.59(m，2H)，0.11--0.04(m，9H)。
(实施例10)
N-[5-(4-羟基-3-苯基丁酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-558)
[化学式26]
Figure GDA0001507702570002441
在与参考例19同样合成的4-(苄氧基)-3-苯基丁酸乙酯160mg(0.536mmol)的THF3ml/水1.5ml混合溶液中，在氩气氛围、室温下加入氢氧化锂一水合物48mg(1.1mmol)，在相同温度下搅拌2小时后，在60℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，在室温下，在得到的浓缩残渣中加入乙醇3ml、2N氢氧化钠水溶液1.0ml(2.0mmol)，在60℃下加热搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50(V/V))，将含有4-(苄氧基)-3-苯基丁酸的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣137mg、与参考例5同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯165mg(0.436mmol)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯201mg(0.529mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.185ml(1.06mmol)，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～0∶100(V/V))，将含有5-[4-(苄氧基)-3-苯基丁酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯的组分减压浓缩、减压干燥，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣256mg的THF2ml/甲醇2ml混合溶液中，在氩气氛围、室温下加入三乙胺2ml，在相同温度下搅拌16小时。然后，在室温下加入2-氨基乙醇0.20ml(3.3mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣250mg的乙醇3ml溶液中，在氩气氛围下加入20％氢氧化钯/碳25mg(含水50％)，在减压下置换为氢气氛围后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，置换为氩气氛围，将反应液进行硅藻土过滤。将硅藻土上的固体用乙醇洗涤，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物93mg(收率45％[3工序])。
质谱(CI，m/z)：469[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.83(br s，total 1H)，9.84-9.47(m，1H)，7.27-7.21(m，4H)，7.18-7.12(m，1H)，4.72(t，J＝5.3Hz，1H)，4.57(d，J＝12.4Hz，1H)，4.44(d，J＝12.4Hz，1H)，3.60-3.52(m，2H)，3.27-3.19(m，1H)，2.75(dd，J＝6.0，15.9Hz，1H)，2.58-2.52(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.61(s，3H)，1.49(s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例11)
N-[5-(3-羟基-3-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-562)
[化学式27]
Figure GDA0001507702570002461
在与参考例20同样合成的6，6-二甲基-5-(3-氧代-3-苯基丙酰基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯及作为其互变异构体的(Z)-5-(3-羟基-3-苯基丙烯酰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯的混合物285mg(0.543mmol)的甲醇5ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入硼氢化钠9.2mg(0.24mmol)，升温到室温并搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液10ml、二氯甲烷进行分液。将水层用二氯甲烷萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用二氯甲烷/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物88mg(收率35％)。
质谱(DUIS，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23&11.85(br s，total 1H)，9.75-9.43(m，1H)，7.44-7.13(m，5H)，5.35(d，J＝4.1Hz，1H)，5.05-4.98(m，1H)，4.57(d，J＝11.7Hz，1H)，4.35(d，J＝11.7Hz，1H)，2.65(dd，J＝8.9，15.1Hz，1H)，2.57-2.35(m，3H)，2.25-2.09(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.65(s，3H)，1.61(s，3H)，0.06(s，9H)。
(实施例12)
(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-227)
[化学式28]
Figure GDA0001507702570002471
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯216mg(0.489mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002472
烷4.5ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入(R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1-醇[由Ark Pharm，Inc.购得]379mg(2.51mmol)、DIPEA0.17ml(0.99mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应1小时。自然冷却后，加入甲醇1.0ml及三乙胺0.5ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯、水及饱和氯化钠水溶液并进行分液。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1～96∶4(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/二异丙基醚进行晶析，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物173mg(收率73％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.66(s，total 1H)，9.61-9.47(m，1H)，7.39-7.13(m，5H)，6.46&6.38(d，J＝8.0Hz，total1H)，4.92-4.83(m，1H)，4.66-4.33(m，3H)，3.46-3.34(m，2H)，2.50-2.41(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，2.01-1.72(m，4H)，1.65-1.47(m，6H)，0.12-0.06(m，9H)。
(实施例13)
(R)-N-(3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-226)
[化学式29]
Figure GDA0001507702570002481
在与参考例7同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯盐酸盐468mg(1.17mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.72ml(4.1mmol)后，在-78℃下加入双(三氯甲基)碳酸酯235mg(0.791mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，在过程中一边升温到室温一边搅拌。在分成有机层和水层后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～75∶25(V/V))，将含有5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣490mg。
在得到的浓缩残渣113mg的脱水THF2ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1-醇[由Ark Pharm，Inc.购得]105mg(0.692mmol)后，一边加热回流一边搅拌2.5小时。然后，加入2-氨基乙醇0.10ml(1.7mmol)后，一边加热回流一边搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸0.1ml后，供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～15∶85(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝99∶1～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物49mg(收率39％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：470[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22&11.84(br s，total 1H)，9.91-9.66(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，7.21-7.14(m，1H)，6.50-6.28(m，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.65-4.52(m，1H)，4.49-4.31(m，2H)，3.44-3.36(m，2H)，2.00-1.77(m，2H)，1.59(br s，3H)，1.51(br s，3H)，1.06-0.93(m，2H)，0.81-0.61(m，2H)，0.03(s，9H)。
(实施例14)
(R)-N-(4-羟基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-283)
[化学式30]
Figure GDA0001507702570002501
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯100mg(0.227mmol)、(R)-4-氨基-4-苯基丁烷-1-醇盐酸盐[由NetChem，Inc.购得]138mg(0.684mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570002502
烷2ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.24ml(1.4mmol)，在100℃下搅拌3小时。然后，向反应液中加入三乙胺1ml、乙醇1ml，在80℃下加热搅拌5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，加入无水硫酸钠进行干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物91.3mg(收率81％)。
质谱(CI，m/z)：498[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18&11.73(s，total 1H)，9.66-9.40(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.43-6.16(m，1H)，4.75-4.66(m，1H)，4.47(br s，2H)，4.38(t，J＝5.2Hz，1H)，3.45-3.35(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.88-1.64(m，4H)，1.60(br s，3H)，1.55-1.28(m，5H)，0.09(s，9H)。
(实施例15)
(R)-N-(5-羟基-1-苯戊基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-291)
[化学式31]
Figure GDA0001507702570002511
在1M氢化铝锂/THF溶液9.50ml(9.50mmol)的脱水THF40ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加(R)-5-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-苯基戊酸乙酯[根据Tetrahedron Lett.，1998，39，5951-5954.中记载的方法合成]2.02g(6.28mmol)的脱水THF20ml溶液，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，加入THF50ml后，加入水0.4ml、1N氢氧化钠水溶液1.6ml(1.6mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。用硅藻土过滤器滤出所析出的固体，并用乙酸乙酯洗涤固体。将得到的滤液减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣1.68g的二氯甲烷20ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入三氟乙酸2ml，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣1.35g。
在得到的浓缩残渣905mg的脱水THF3ml溶液中，在氩气氛围下一边搅拌一边加入DIPEA0.60ml(3.4mmol)后，在室温下加入与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯205mg(0.465mmol)，在60℃下搅拌4小时。然后，向反应液中加入三乙胺0.5ml、甲醇1ml，在60℃下加热搅拌3小时，然后在室温下搅拌15小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥。将得到的浓缩残渣进一步供于硅胶色谱(DNH硅胶、洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～93∶7(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物131mg(收率55％)。
质谱(CI，m/z)：512[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18&11.64(br s，total 1H)，9.58-9.47(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.32-7.25(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.38-6.15(m，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.52-4.38(m，2H)，4.33(t，J＝5.2Hz，1H)，3.39-3.33(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.88-1.72(m，3H)，1.72-1.30(m，10H)，1.27-1.14(m，1H)，0.13-0.06(m，9H)。
(实施例16)
(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-171)
[化学式32]
Figure GDA0001507702570002531
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.454mmol)的脱水THF3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.16ml(0.92mmol)、(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙烷-2-醇[由IS Chemical Technology购得]385mg(2.33mmol)，在60℃下搅拌4小时。然后在室温下加入甲醇1ml、三乙胺1ml，在相同温度下搅拌15小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，加入无水硫酸钠进行干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物182mg(收率81％)。
质谱(DUIS，m/z)：498[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22&11.78(br s，total 1H)，9.74-9.49(m，1H)，7.38-7.16(m，5H)，5.90-5.74(m，1H)，4.85(s，1H)，4.65-4.35(m，3H)，2.49-2.41(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.67-1.44(m，6H)，1.22(s，3H)，0.91(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例17)
(S)-N-(2-羟基-2-甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-170)
[化学式33]
Figure GDA0001507702570002541
在与参考例7同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯盐酸盐468mg(1.17mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.72ml(4.1mmol)后，在-78℃下加入双(三氯甲基)碳酸酯235mg(0.791mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml，在过程中一边升温到室温一边搅拌。在分成有机层和水层后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～75∶25(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣490mg。
在得到的浓缩残渣112mg的脱水THF2ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(S)-1-氨基-2-甲基-1-苯基丙烷-2-醇[由IS ChemicalTechnology购得]109mg(0.660mmol)后，一边加热回流一边搅拌3小时。然后，加入2-氨基乙醇0.10ml(1.7mmol)后，一边加热回流一边搅拌2.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸0.1ml后，供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～20∶80(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物100mg(收率77％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24&11.90(br s，total 1H)，10.02-9.68(m，1H)，7.38-7.16(m，5H)，5.89-5.71(m，1H)，4.82(s，1H)，4.59(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56-4.31(m，2H)，1.66-1.43(m，6H)，1.21(s，3H)，1.06-0.97(m，2H)，0.91(s，3H)，0.81-0.61(m，2H)，0.04(s，9H)。
(实施例18)
N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-354)
[化学式34]
Figure GDA0001507702570002551
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯152mg(0.346mmol)、3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇[根据Synthetic Communications 1994，24(7)，899-906.中记载的方法合成]201mg(1.12mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002552
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.18ml(1.0mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应1小时。自然冷却后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入甲醇4ml及三乙胺1ml，在室温下搅拌15小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1～97∶3(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1～92∶8(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用二氯甲烷/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物55mg(收率31％)。
质谱(DUIS，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.95(br s，total 1H)，9.89-9.36(m，1H)，7.36-7.17(m，5H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.50-5.39(m，1H)，4.64(d，J＝8.1Hz，1H)，4.47-4.28(m，2H)，3.30-3.22(m，1H)，3.03(dd，J＝4.1，10.4Hz，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.53(s，3H)，1.06(s，3H)，0.64(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例19)
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-299)
[化学式35]
Figure GDA0001507702570002561
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯132mg(0.300mmol)、与参考例23同样合成的(R)-4-氨基-2-甲基-4-苯基丁烷-2-醇155mg(0.865mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002562
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)后，在100℃下搅拌2小时。自然冷却后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入甲醇4ml及三乙胺1ml，在室温下搅拌18小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯、水、饱和氯化钠水溶液后进行分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2～91∶9(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩液，用二氯甲烷/乙醚/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物104mg(收率68％)。
质谱(DUIS，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.73(br s，1H)，9.66-9.40(m，1H)，7.37-7.25(m，4H)，7.19-7.13(m，1H)，6.54(d，J＝5.3Hz，1H)，4.95-4.84(m，1H)，4.75-4.57(m，1H)，4.45(br s，2H)，2.47-2.42(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，2.02-1.74(m，3H)，1.65(dd，J＝3.3，14.3Hz，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例20)
(S)-N-(2-甲氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-123)
[化学式36]
Figure GDA0001507702570002571
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯201mg(0.456mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002572
烷4.5ml溶液中，在室温下加入DIPEA0.16ml(0.91mmol)、(S)-2-甲氧基-1-苯基胺[根据J.Chem.Soc.，Perkin Transactions 1，2002，20，2237-2242.中记载的方法合成]213mg(1.41mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应l小时。然后，加入甲醇1ml及三乙胺0.5ml后，再次在微波反应装置中在80℃下反应1小时。
反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯8ml、水0.4ml、饱和氯化钠水溶液8ml后进行分液，将水层用二氯甲烷10ml萃取。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚并进行超声波处理后，滤取所析出的不溶物，减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物180mg(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.67(br s，total 1H)，9.68-9.41(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，6.44-6.13(m，1H)，5.02-4.92(m，1H)，4.57-4.39(m，2H)，3.63(dd，J＝7.9，9.9Hz，1H)，3.50(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.60(brs，3H)，1.53(br s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例21)
(S)-N-[2-(二氟甲氧基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-131)
[化学式37]
Figure GDA0001507702570002581
在与参考例25同样合成的(S)-2-(二氟甲氧基)-1-苯乙胺三氟乙酸盐210mg(0.697mmol)、DIPEA0.425ml(2.43mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570002592
烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯107mg(0.243mmol)，在100℃下加热搅拌1小时。然后，向反应液中加入三乙胺1ml、甲醇1ml，在80℃下加热搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，加入无水硫酸钠进行干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物40.5mg(收率32％)。
质谱(CI，m/z)：520[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20(br s，1H)，10.12-9.41(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，6.70(t，J＝76.0Hz，1H)，6.59-6.46(m，1H)，5.10-5.01(m，1H)，4.52-4.43(m，2H)，4.13(dd，J＝8.3，10.4Hz，1H)，4.05-3.99(m，1H)，2.48-2.42(m，2H)，2.24-2.15(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.60(s，3H)，1.53(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例22)
(S)-N-(2-乙氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-139)
[化学式38]
Figure GDA0001507702570002591
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯136mg(0.308mmol)、与参考例26同样合成的(S)-2-乙氧基-1-苯乙胺162mg(0.979mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002601
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.16ml(0.92mmol)后，在100℃下搅拌2小时。自然冷却后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入甲醇4ml及三乙胺1ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯后，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝98∶2～91∶9(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用二氯甲烷/乙醚/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体。将得到的固体再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～93∶7(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣又一次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～67∶33(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚及正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物81mg(收率53％)。
质谱(DUIS，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.71(br s，total 1H)，9.67-9.47(m，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.25-7.17(m，1H)，6.38-6.11(m，1H)，4.99-4.91(m，1H)，4.56-4.38(m，2H)，3.65(dd，J＝8.0，9.9Hz，1H)，3.54(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H)，3.51-3.41(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.91-1.71(m，2H)，1.61(br s，3H)，1.54(br s，3H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例23)
(R)-N-(3-甲氧基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-235)
[化学式39]
Figure GDA0001507702570002611
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯138mg(0.314mmol)、与参考例27同样合成的(R)-3-甲氧基-1-苯基丙烷-1-胺163mg(0.987mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002612
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.16ml(0.92mmol)后，在100℃下搅拌2小时。自然冷却后，将反应液减压浓缩，在得到的残渣中加入甲醇4ml及三乙胺1ml，在室温下搅拌18小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯后，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝95∶5～88∶12(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚及正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物88mg(收率56％)。
质谱(DUIS，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18&11.73(br s，total 1H)，9.54(br s，1H)，7.35-7.28(m，4H)，7.22-7.16(m，1H)，6.41(br s，1H)，4.91-4.79(m，1H)，4.53-4.40(m，2H)，3.32-3.27(m，2H)，3.23(s，3H)，2.50-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，2.08-1.70(m，4H)，1.60(s，3H)，1.52(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例24)
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4.5.6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸钠(化合物编号IV-403的钠盐)
[化学式40]
Figure GDA0001507702570002621
在与实施例55同样合成的(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸苄酯98.0mg(0.171mmol)的乙醇15ml溶液中，在氮气氛围下加入钯/碳[ASCA2(商品名)，N.E.CHEMCAT公司制，含水52％]19.9mg后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌50分钟。
反应结束后，置换为氩气氛围，将反应液进行硅藻土过滤。在得到的滤液中加入碳酸氢钠14.8mg(0.176mmol)并减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入纯化水、乙醚后，减压干固，从而以白色固体形式得到标题化合物82mg(收率95％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41(br s，1H)，9.95(br.s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.24-7.17(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，6.42(d，J＝4.6Hz，1H)，4.68(d，J＝4.6Hz，1H)，4.48(d，J＝11.3Hz，1H)，4.45(d，J＝11.3Hz，1H)，2.51-2.41(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例25)
(R)-N-(2-羟基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-115)
[化学式41]
Figure GDA0001507702570002631
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯127mg(0.287mmol)、(R)-2-氨基-2-苯乙醇203mg(1.48mmol)的THF3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入下DIPEA0.15ml(0.86mmol)后，在60℃下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、水、饱和氯化钠水溶液后进行分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为乙酸乙酯∶28％氨水/乙醇[1∶5(V/V)]混合液＝98∶2～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物82mg(收率61％)。
质谱(DUIS，m/z)：470[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.79(br s，total 1H)，9.73-9.49(m，1H)，7.44-7.11(m，5H)，6.25-6.00(m，1H)，4.95-4.70(m，2H)，4.62-4.41(m，2H)，3.71-3.52(m，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.71-1.43(m，6H)，0.09(brs，9H)。
(实施例26)
N-[1-(2-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-510)
[化学式42]
Figure GDA0001507702570002641
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯201mg(0.456mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002642
烷5ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.23ml(1.4mmol)、2-氨基-2-(2-氟苯基)乙醇[由Amatek Chemical购得]212mg(1.37mmol)后，在100℃下反应1小时。将反应液减压浓缩后，在浓缩残渣中加入甲醇4ml、三乙胺1ml，65℃下反应4.5小时、进一步在70℃下反应1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯5ml，用5％硫酸氢钾水溶液10ml洗涤2次。将得到的全部有机层用饱和碳酸氢钠水溶液10ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物131mg(收率59％)。
质谱(CI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41-11.66(m，1H)，9.94-9.30(m，1H)，7.51-7.42(m，1H)，7.31-7.06(m，3H)，6.19(br s，1H)，5.15-5.04(m，1H)，4.98(t，J＝6.0Hz，1H)，4.54(br s，2H)，3.64-3.54(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，1.87-1.76(m，2H)，1.60(s，3H)，1.51(s，3H)，0.10(s，9H)。
(实施例27)
(S)-N-[1-(3-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-519)
[化学式43]
Figure GDA0001507702570002651
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯201mg(0.456mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002652
烷5.0ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.23ml(1.4mmol)、(S)-2-氨基-2-(3-氟苯基)乙醇[由Amatek Chemical购得]212mg(1.37mmol)后，在100℃下反应1小时。将反应液减压浓缩后，在浓缩残渣中加入甲醇4ml、三乙胺1ml，在室温下反应17小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯5ml，用5％磷酸二氢钾水溶液10ml洗涤2次，用饱和碳酸氢钠水溶液10ml洗涤1次后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物128mg(收率58％)。
质谱(CI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-11.70(m，1H)，9.84-9.41(m，1H)，7.38-7.29(m，1H)，7.21-7.15(m，2H)，7.05-6.98(m，1H)，6.21(br s，1H)，4.92(t，J＝5.8Hz，1H)，4.83-4.74(m，1H)，4.58-4.45(m，2H)，3.67-3.55(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.60(s，3H)，1.53(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例28)
(S)-N-[1-(4-氟苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-527)
[化学式44]
Figure GDA0001507702570002661
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯201mg(0.456mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002662
烷5.0ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.23ml(1.4mmol)、(S)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇[由Amatek Chemical购得]212mg(1.37mmol)后，在100℃下反应1小时。将反应液减压浓缩后，在浓缩残渣中加入甲醇4ml、三乙胺1ml，在室温下反应15小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯5ml，用5％磷酸二氢钾水溶液10ml洗涤2次，用饱和碳酸氢钠水溶液10ml洗涤1次后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以淡黄色泡状物形式得到标题化合物139mg(收率63％)。
质谱(CI，m/z)：488[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.71(br s，total 1H)，9.75-9.43(m，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.15-7.06(m，2H)，6.28-6.02(m，1H)，4.89(t，J＝5.8Hz，1H)，4.81-4.72(m，1H)，4.51(br s，2H)，3.66-3.53(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.53(br s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例29)
N-[2-羟基-1-(吡啶-2-基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-534)
[化学式45]
Figure GDA0001507702570002671
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯152mg(0.344mmol)、2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙醇2盐酸盐[由J&W PHARMLAB购得]223mg(1.06mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002672
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.60ml(3.4mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～93∶7(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～78∶22(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物78mg(收率48％)。
质谱(DUIS，m/z)：469[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22&11.78(br s，total 1H)，9.79-9.45(m，1H)，8.54-8.49(m，1H)，7.74(dt，J＝1.7，7.7Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.19-6.00(m，1H)，4.92-4.82(m，2H)，4.62-4.43(m，2H)，3.76-3.65(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.27-2.15(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.68-1.50(m，6H)，0.10(s，9H)。
(实施例30)
N-[2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-542)
[化学式46]
Figure GDA0001507702570002681
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯150mg(0.341mmol)、2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙醇2盐酸盐[由J&W PHARMLAB购得]218mg(1.03mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002682
烷4ml溶液中，在氩气氛围、在室温下加入DIPEA0.60ml(3.4mmol)后，在100℃下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在浓缩残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇4ml、三乙胺1ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝95∶5～88∶12(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的残渣再次供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝96∶4～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的残渣又一次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝99∶1～73∶27(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物27mg(收率17％)。
质谱(DUIS，m/z)：471[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.77(br s，total 1H)，9.75-9.47(m，1H)，8.54(d，J＝2.0Hz，1H)，8.41(dd，J＝2.0，4.7Hz，1H)，7.75(ddd，J＝2.0，2.0，7.6Hz，1H)，7.32(dd，J＝4.7，7.6Hz，1H)，6.39-6.13(m，1H)，4.97(t，J＝5.8Hz，1H)，4.84-4.76(m，1H)，4.61-4.42(m，2H)，3.71-3.59(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.89-1.72(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.52(br s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例31)
N-[1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-502)
[化学式47]
Figure GDA0001507702570002691
在与参考例32同样合成的1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙胺240mg(0.815mmol)的二氯甲烷10ml溶液中，在室温下加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570002692
烷溶液1ml(4mmol)，在室温下搅拌2小时。在将反应液减压浓缩而得到的残渣中，在室温下加入THF3ml、DIPEA0.210ml(1.24mmol)及与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯93，0mg(0.211mmol)，在60℃下搅拌8小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯、饱和氯化钠水溶液、水后进行分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥、过滤后减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇2ml及三乙胺2ml，供于微波反应装置，在80℃下反应30分钟。
反应结束后进行减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为乙酸乙酯∶28％氨水/乙醇[1∶5(V/V)]混合液＝98∶2～95∶5(V/V))，将含有N-(1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺的组分减压浓缩，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣119mg(0.190mmol)的脱水二氯甲烷3.5ml溶液中，在0℃下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.18ml(1.0mmol)，在相同温度下搅拌5分钟后，在0℃下加入2，6-二甲基吡啶0.17ml(1.5mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.18ml(1.0mmol)，在相同温度下搅拌5分钟。然后，加入甲醇1ml、2，6-二甲基吡啶0.17ml(1.5mmol)后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液中，在0℃下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯0.18ml(1.0mmol)，在相同温度下搅拌5分钟后，在0℃下加入脱水乙腈1.0ml，在相同温度下搅拌10分钟。
反应结束后，在反应液中加入甲醇1ml、2，6-二甲基吡啶0.17ml(1.5mmol)后进行减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为乙酸乙酯∶28％氨水/乙醇[1∶5(V/V)]混合液＝98∶2～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物52mg(收率48％)。
质谱(DUIS，m/z)：514[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.72(br s，total 1H)，9.69-9.50(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，6.12-5.94(m，3H)，4.96-4.90(m，2H)，4.59-4.43(m，2H)，3.62-3.56(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.60(brs，3H)，1.54(br s，3H)，0.10(s，9H)。
(实施例32)
(S)-N-(1-环己基-2-羟乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-495)
[化学式48]
Figure GDA0001507702570002711
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯326mg(0.739mmol)的脱水THF4ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.33ml(1.9mmol)、(S)-2-氨基-2-环己基乙醇[根据Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19，926-929.中记载的方法合成]304mg(2.12mmol)后，一边加热回流一边搅拌1.5小时。然后，在反应液中加入三乙胺0.90ml(6.5mmol)、甲醇0.90ml(22mmol)后，一边加热回流一边搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸85μl后，供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～97∶3(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用二氯甲烷/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物295mg(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：476[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.71(br s，total 1H)，9.70-9.44(m，1H)，5.46-5.15(m，1H)，4.54(t，J＝5.0Hz，1H)，4.49-4.21(m，2H)，3.53-3.40(m，3H)，2.48-2.40(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.88-1.45(m，14H)，1.28-1.03(m，3H)，1.03-0.83(m，2H)，0.08(s，9H)。
(实施例33)
(S)-N-(1-羟基-3-甲基丁烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-475)
[化学式49]
Figure GDA0001507702570002721
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯201mg(0.456mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002722
烷4.5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入(S)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇235mg(2.27mmol)、DIPEA0.16ml(0.91mmol)后，在100℃下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯、水及饱和氯化钠水溶液，进行分液。将水层用乙酸乙酯萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1～96∶4(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入丙酮后，进行超声波处理，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物129mg(收率65％)。
质谱(CI，m/z)：436[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.67(br s，total 1H)，9.60-9.48(m，1H)，5.45-5.20(m，1H)，4.62-4.24(m，3H)，3.52-3.39(m，3H)，2.49-2.41(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，1.91-1.73(m，3H)，1.60(br s，6H)，0.92-0.82(m，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例34)
(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-455)
[化学式50]
Figure GDA0001507702570002731
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.454mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002732
烷4.5ml溶液中，在室温下加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇170mg(2.26mmol)、DIPEA0.16ml(0.91mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在浓缩残渣中加入乙酸乙酯、水及饱和氯化钠水溶液，进行分液。将水层用乙酸乙酯萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝99∶1～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯，进行超声波处理，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物145mg(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：408[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18&11.64(br s，total 1H)，9.52(s，1H)，5.70-5.32(m，1H)，4.65(t，J＝5.6Hz，1H)，4.44-4.28(m，2H)，3.77-3.64(m，1H)，3.41-3.34(m，1H)，3.30-3.23(m，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.24-2.13(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.60(s，6H)，1.05(d，J＝6.7Hz，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例35)
N-(2-羟乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-438)
[化学式51]
Figure GDA0001507702570002741
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.454mmol)的脱水THF3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.16ml(0.92mmol)、2-氨基乙醇0.14ml(2.3mmol)，在60℃下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物135mg(收率76％)。
质谱(DUIS，m/z)：394[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.60(br s，total 1H)，9.54(s，1H)，6.05-5.85(m，1H)，4.66(t，J＝5.5Hz，1H)，4.42-4.28(m，2H)，3.45-3.36(m 2H)，3.17-3.02(m，2H)，2.48-2.39(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.91-1.71(m，2H)，1.67-1.52(m，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例36)
N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-450)
[化学式52]
Figure GDA0001507702570002751
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯100mg(0.227mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570002752
烷2ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)、2-氨基-1-苯乙醇160mg(1.17mmol)，在相同温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物82.0mg(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：470[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38-11.74(m，1H)，9.59(br s，1H)，7.36-7.29(m，4H)，7.26-7.20(m，1H)，6.14-5.98(m，1H)，5.58(d，J＝4.0Hz，1H)，4.70-4.62(m，1H)，4.42-4.28(m，2H)，3.29-3.23(m，1H)，3.10(ddd，J＝4.8，8.0，13.2Hz，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.23-2.14(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.60(s，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例37)
N-(2-羟丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-442)
[化学式53]
Figure GDA0001507702570002761
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯100mg(0.227mmol)、1-氨基-2-丙醇85μl(1.1mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570002762
烷2ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，加入无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物61.1mg(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：408[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.78(br s，total 1H)，9.71-9.46(m，1H)，6.05-5.78(m，1H)，4.76(d，J＝4.4Hz，1H)，4.38(br s，2H)，3.71-3.61(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.49-2.39(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，1.88-1.71(m，2H)，1.60(br s，6H)，1.01(d，J＝6.3Hz，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例38)
N-[(2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁烷-2-基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-487)
[化学式54]
Figure GDA0001507702570002771
在(S)-(3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯[根据J.Am.Chem.Soc.，2004，126，11440-11441.中记载的方法合成]1.25g(6.21mmol)的脱水THF15ml溶液中，在氩气氛围、内温15℃以下滴加1M苯基溴化镁/THF溶液6.60ml(6.60mmol)，滴加结束后，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液用冰水冷却，加入饱和氯化铵水溶液20ml，在室温下搅拌。进而，加入乙酸乙酯及饱和氯化钠水溶液，进行分液，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(V/V))，将含有[(2S)-1-羟基-3-甲基-1-苯基丁烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯的组分减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣0.90g的二氯甲烷10ml溶液中，在氮气氛围、0℃下滴加2，6-二甲基吡啶1.2ml(10mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯1.8ml(10mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液50ml并搅拌后，进行分液。将水层用二氯甲烷萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸钠干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作重复数次。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有(2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁烷-1-醇的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有(2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁烷-1-醇的组分减压浓缩，得到浓缩残渣。
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯111mg(0.251mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002781
烷4.0ml溶液中，在室温下加入上述(2S)-2-氨基-3-甲基-1-苯基丁烷-1-醇的浓缩残渣97mg、DIPEA0.11ml(0.63mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下反应1小时。反应后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入甲醇4ml、三乙胺1ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚、正己烷，进行超声波处理，滤取所析出的固体。将得到的固体再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用丙酮/正庚烷进行晶析，滤取所析出的固体。将得到的固体又一次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为己烷∶乙酸乙酯＝38∶62～17∶83(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物55mg(收率42％)。
质谱(CI，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.15&11.74(br s，total 1H)，9.85-9.20(m，1H)，7.33-7.19(m，4H)，7.17-7.10(m，1H)，5.68(d，J＝5.8Hz，1H)，5.32-5.16(m，1H)，4.82(dd，J＝2.6，5.8Hz，1H)，4.37-4.23(m，2H)，3.52(ddd，J＝2.6，8.7，8.7Hz，1H)，2.49-2.39(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，2.00-1.72(m，3H)，1.52(br s，3H)，1.31(br s，3H)，1.03(d，J＝6.7Hz，3H)，0.90(d，J＝6.7Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例39)
N-(4-羟基-1-苯基-2-丁炔-1-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-378)
[化学式55]
Figure GDA0001507702570002791
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯106mg(0.240mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570002792
烷3ml溶液中，在氩气氛围下加入DIPEA0.24ml(1.4mmol)、与参考例33同样合成的4-氨基-4-苯基-2-丁炔-1-醇盐酸盐146mg(0.739mmol)，在100℃下搅拌2小时。然后，向反应液中加入三乙胺1ml、甲醇1ml，在80℃下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(DIOL柱，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶色谱(洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以浅茶色固体形式得到标题化合物79.6mg(收率67％)。
质谱(CI，m/z)：494[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.70(br s，total 1H)，9.54(br.s.，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.20-6.97(m，1H)，5.89-5.84(m，1H)，5.20(t，J＝5.9Hz，1H)，4.45(br s，2H)，4.15(dd，J＝1.9，5.9Hz，2H)，2.48-2.40(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.63(s，3H)，1.59(s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例40)
(S)-乙酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1442)
[化学式56]
Figure GDA0001507702570002801
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯360mg(0.816mmol)的THF10ml溶液中，在室温下加入与参考例35同样合成的(S)-乙酸2-氨基-2-苯乙酯盐酸盐883mg(4.09mmol)、DIPEA2.0ml(12mmol)，供于微波反应装置，在100℃下反应2小时。然后，加入甲醇1.1ml(27mmol)后，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。进而，加入甲醇2.0ml(49mmol)及三乙胺1.0ml(7.2mmol)后，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯15ml、饱和氯化钠水溶液15ml，进行分液。将水层用二氯甲烷15ml萃取。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入少量乙酸乙酯及乙醚后进行超声波处理，用冰水冷却后过滤。将得到的固体再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～99∶1(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入少量乙酸乙酯及乙醚后进行超声波处理，冰水冷却后进行过滤，从而得到白色固体A。将滤液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～99∶1(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入少量乙酸乙酯及乙醚后进行超声波处理，冰水冷却后进行过滤，从而得到白色固体B。将白色固体A及B溶解于乙酸乙酯后，加入乙醚，过滤所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物142mg(收率34％)。
质谱(DUIS，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.71(br.s，total1H)，9.76-9.33(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.65-6.38(m，1H)，5.12-5.03(m，1H)，4.49(br s，2H)，4.30-4.19(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.25-2.14(m，2H)，1.98(s，3H)，1.89-1.74(m，2H)，1.61(br s，3H)，1.53(br s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例41)
(S)-丙酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1446)
[化学式57]
Figure GDA0001507702570002821
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.369mmol)、三乙胺0.10ml(0.74mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下依次加入丙酸酐0.071ml(0.55mmol)、4-二甲基氨基吡啶9.7mg(0.079mmol)后，在室温下反应5小时。然后，加入甲醇1ml、三乙胺0.5ml，在室温下反应2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯10ml、水0.5ml、饱和氯化钠水溶液10ml并进行分液。将水层用二氯甲烷10ml萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚，进行超声波处理后，滤出不溶物并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物138mg(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：526[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.66(br s，total 1H)，9.70-9.39(m，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，6.64-6.39(m，1H)，5.16-5.03(m，1H)，4.57-4.39(m，2H)，4.32-4.19(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.27(q，J＝7.5Hz，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.67-1.47(m，6H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例42)
(S)-丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1450)
[化学式58]
Figure GDA0001507702570002831
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯及(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯的混合物250mg(0.461mmol)、三乙胺0.10ml(0.74mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002832
烷4.5ml溶液中，在氩气氛围、室温下依次加入丁酸酐0.09ml(0.6mmol)、4-二甲基氨基吡啶9.0mg(0.074mmol)后，在100℃下反应1.5小时。然后，加入甲醇1.5ml(37mmol)及三乙胺0.75ml(5.4mmol)，供于微波反应装置，在80℃下反应2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯8ml、水0.4ml、饱和氯化钠水溶液8ml并进行分液。将水层用二氯甲烷10ml萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩后，将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～51∶49(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在浓缩残渣中加入水，进行超声波处理后，滤出不溶物并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物80mg(收率32％)。
质谱(CI，m/z)：540[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.65(br s，total 1H)，9.69-9.40(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.64-6.39(m，1H)，5.15-5.04(m，1H)，4.57-4.38(m，2H)，4.31-4.20(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.28-2.14(m，4H)，1.92-1.73(m，2H)，1.64-1.44(m，8H)，0.83(t，J＝7.4Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例43)
(S)-戊酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1458)
[化学式59]
Figure GDA0001507702570002841
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.369mmol)、三乙胺0.10ml(0.74mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002842
烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入戊酸酐0.09ml(0.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶9.0mg(0.074mmol)后，在100℃下反应1小时。然后，加入甲醇1ml、三乙胺0.5ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯10ml、10％磷酸二氢钾10ml并进行分液。将水层用二氯甲烷10ml萃取2次，将得到的全部有机层依次用水10ml、饱和碳酸氢钠水溶液10ml、饱和氯化钠水溶液10ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～51∶49(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入纯化水，进行超声波处理后，滤出不溶物并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物39mg(收率19％)。
质谱(CI，m/z)：554[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.63(br s，total 1H)，9.54(s，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.66-6.39(m，1H)，5.14-5.04(m，1H)，4.59-4.40(m，2H)，4.25(d，J＝7.5Hz，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.29-2.14(m，4H)，1.92-1.73(m，2H)，1.61(br s，3H)，1.56-1.41(m，5H)，1.29-1.18(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例44)
(S)-辛酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1470)
[化学式60]
Figure GDA0001507702570002851
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯及(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯的混合物183mg(0.329mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入三乙胺0.10ml(0.72mmol)、正辛酸酐0.15ml(0.51mmol)、4-二甲基氨基吡啶10.6mg(0.087mmol)后，在相同温度下搅拌2小时。然后，在反应液中加入三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇1.0ml(25mmol)后，在室温下搅拌20.5小时。在反应液中追加三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇1.0ml(25mmol)，在50℃下搅拌2小时后，升温到60℃并搅拌4小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～97∶3(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物115mg(收率58％)。
质谱(CI，m/z)：596[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.16&11.77(br s，total 1H)，9.55(br s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，6.64-6.43(m，1H)，5.16-5.02(m，1H)，4.49(s，2H)，4.34-4.18(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.28-2.14(m，4H)，1.89-1.73(m，2H)，1.60(s，3H)，1.53(s，3H)，1.50-1.43(m，2H)，1.24-1.13(m，8H)，0.83-0.75(m，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例45)
(S)-十二酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1474)
[化学式61]
Figure GDA0001507702570002861
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯202mg(0.373mmol)、三乙胺0.11ml(0.79mmol)、4-二甲基氨基吡啶10mg(0.082mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入十二酸酐224mg(0.585mmol)，在室温下搅拌1小时。然后，向反应液中加入三乙胺1ml、甲醇1ml，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物139mg(收率57％)。
质谱(CI，m/z)：652[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18&11.66(br s，total 1H)，9.83-9.28(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.67-6.35(m，1H)，5.14-5.03(m，1H)，4.56-4.42(m，2H)，4.30-4.20(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.28-2.13(m，4H)，1.89-1.73(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.57-1.43(m，5H)，1.30-1.14(m，16H)，0.85(t，J＝6.9Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例46)
(S)-棕榈酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1478)
[化学式62]
Figure GDA0001507702570002871
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯220mg(0.406mmol)、三乙胺0.115ml(0.825mmol)、棕榈酸酐300mg(0.606mmol)的二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入4-二甲基氨基吡啶10mg(0.082mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。然后，向反应液中加入甲醇1.0ml、三乙胺0.5ml，在室温下搅拌15小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物195mg(收率68％)。
质谱(DUIS，m/z)：708[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.18&11.64(br s，total 1H)，9.64-9.50(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，6.63-6.39(m，1H)，5.13-5.04(m，1H)，4.55-4.42(m，2H)，4.30-4.20(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)，2.29-2.14(m，4H)，1.89-1.74(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.57-1.43(m，5H)，1.29-1.14(m，24H)，0.89-0.81(m，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例47)
(S)-异丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1454)
[化学式63]
Figure GDA0001507702570002881
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯247mg(0.456mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入三乙胺0.15ml(1.1mmol)、异丁酰氯0.060ml(0.57mmol)后，在相同温度下100分钟搅拌。然后，在反应液中加入三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇1.0ml(25mmol)后，在室温下搅拌4.5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～99∶1(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所得到的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物202mg(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：540[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.61(br s，total 1H)，9.53(s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，6.71-6.34(m，1H)，5.20-5.03(m，1H)，4.57-4.38(m，2H)，4.33-4.15(m，2H)，2.48-2.42(m，3H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.65-1.47(m，6H)，1.08-0.99(m，6H)，0.14-0.05(m，9H)。
(实施例48)
(S)-新戊酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1462)
[化学式64]
Figure GDA0001507702570002891
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯210mg(0.387mmol)、三乙胺0.11ml(0.79mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下加入新戊酸酐0.12ml(0.59mmol)、4-二甲基氨基吡啶10.5mg(0.086mmol)，在室温下搅拌4.5小时。然后，向反应液中加入三乙胺0.5ml、甲醇1ml，在室温下反应14小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥。在得到的浓缩残渣中加入二异丙基醚，进行超声波处理后，滤取不溶物并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物144mg(收率67％)。
质谱(CI，m/z)：554[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.66(br s，total 1H)，9.55(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.68-6.40(m，1H)，5.20-5.09(m，1H)，4.48(br s，2H)，4.29-4.19(m，2H)，2.49-2.41(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.59(s，3H)，1.55(s，3H)，1.08(s，9H)，0.09(s，9H)。
(实施例49)
(S)-3-甲基丁酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1466)
[化学式65]
Figure GDA0001507702570002901
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯及(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯的混合物201mg(0.371mmol)、三乙胺0.10ml(0.74mmol)的二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入异戊酸酐0.11ml(0.56mmol)、4-二甲基氨基吡啶10.6mg(0.087mmol)后，在相同温度下反应3小时。然后，加入甲醇1.0ml及三乙胺0.5ml，在室温下反应15.5小时后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中再次加入甲醇1.0ml及三乙胺0.5ml，在40℃下反应6小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯8ml、水0.4ml、饱和氯化钠水溶液8ml并进行分液。将水层用二氯甲烷10ml萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚进行超声波处理后，减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入水并进行超声波处理，静置一晚后，滤出不溶物并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物97mg(收率47％)。
质谱(CI，m/z)：554[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.50-11.49(m，1H)，9.55(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.84-6.25(m，1H)，5.13-5.06(m，1H)，4.55-4.41(m，2H)，4.31-4.21(m，2H)，2.49-2.42(m，2H)，2.26-2.11(m，4H)，2.01-1.87(m，1H)，1.87-1.74(m，2H)，1.59(s，3H)，1.53(s，3H)，0.87-0.82(m，6H)，0.09(s，9H)。
(实施例50)
(S)-苯甲酸2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酯(化合物编号V-1482)
[化学式66]
Figure GDA0001507702570002921
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯132mg(0.244mmol)、三乙胺0.068ml(0.49mmol)的脱水二氯甲烷2.5ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入苯甲酰氯0.042ml(0.36mmol)，在相同温度下搅拌1小时。然后，向反应液中加入三乙胺0.5ml、甲醇0.5ml，在室温下搅拌20小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物94mg(收率67％)。
质谱(CI，m/z)：574[M+1]+
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.71(br s，total 1H)，9.55(br.s.，1H)，7.95-7.91(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.52-7.46(m，4H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，6.73-6.59(m，1H)，5.35-5.26(m，1H)，4.57-4.44(m，4H)，2.48-2.42(m，2H)，2.23-2.15(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.57(s，3H)，1.55(s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例51)
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙基乙基碳酸酯(化合物编号V-1486)
[化学式67]
Figure GDA0001507702570002931
在与参考例38同样合成的(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯265mg(0.490mmol)的脱水二氯甲烷4ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入三乙胺0.14ml(1.0mmol)、氯甲酸乙酯0.060ml(0.63mmol)后，在相同温度下搅拌2小时。然后，在室温下追加三乙胺0.20ml(1.4mmol)、氯甲酸乙酯0.10ml(1.1mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。进而，在室温下再次追加三乙胺0.20ml(1.4mmol)、氯甲酸乙酯0.10ml(1.1mmol)，在相同温度下搅拌1小时。然后，在反应液中加入三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇1.0ml(25mmol)后，在室温下搅拌4小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝45∶55(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。滤取所析出的固体，用纯水淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物60mg(收率23％)。
质谱(ESI，m/z)：542[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.65(br s，total 1H)，9.62-9.49(m，1H)，7.44-7.31(m，4H)，7.28-7.21(m，1H)，6.68-6.45(m，1H)，5.21-4.99(m，1H)，4.59-4.40(m，2H)，4.38-4.22(m，2H)，4.10(q，J＝7.0Hz，2H)，2.56-2.42(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.93-1.73(m，2H)，1.69-1.45(m，6H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，0.17-0.04(m，9H)。
(实施例52)
(S)-4-(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)-4-氧代丁酸钠(化合物编号V-1490的钠盐)
[化学式68]
Figure GDA0001507702570002941
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯201mg(0.456mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002942
烷7.0ml溶液中，加入与参考例40同样合成的(S)-琥珀酸2-氨基-2-苯乙酯苄酯三氟乙酸盐628mg(含杂质)、DIPEA1.0ml(5.7mmol)，供于微波反应装置，在100℃下反应1小时。然后，加入甲醇1ml、三乙胺1ml，供于微波反应装置，在80℃下反应3小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，将含有(S)-(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙基)琥珀酸苄酯的组分减压浓缩，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣171mg的乙醇20ml溶液中，在氮气氛围下加入钯/碳(ASCA2(商品名)，N.E.CHEMCAT公司制，含水52％)25.4mg后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，置换为氩气氛围，将反应液进行硅藻土过滤。在滤液中加入1N氢氧化钠水溶液0.26ml(0.26mmol)并减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚后，进行超声波处理，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物147mg(收率54％[2工序])。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：13.32(br.s，1H)，10.75(br.s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，7.36-7.29(m，2H)，7.28-7.19(m，1H)，6.47(d，J＝7.3Hz，1H)，5.11-5.02(m，1H)，4.57-4.41(m，2H)，4.28(dd，J＝5.6，10.8Hz，1H)，4.17(dd，J＝8.0，10.8Hz，1H)，2.49-2.42(m，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，2.25-2.16(m，2H)，2.11(t，J＝7.2Hz，2H)，1.87-1.71(m，2H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例53)
(S)-新戊酸(2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙氧基)甲酯(化合物编号VI-474)
[化学式69]
Figure GDA0001507702570002951
在与参考例42同样合成的(S)-新戊酸(2-氨基-2-苯乙氧基)甲酯272mg(1.08mmol)的脱水THF2ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入DIPEA0.15ml(0.86mmol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯162mg(0.368mmol)后，一边加热回流一边搅拌130分钟。然后，在反应液中加入三乙胺1.0ml、甲醇0.8ml后，一边加热回流一边搅拌70分钟。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物176mg(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：584[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.64(br s，total 1H)，9.59-9.49(m，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.35-7.27(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，6.42&6.28(d，J＝8.0Hz，total1H)，5.29(d，J＝6.2Hz，1H)，5.22(d，J＝6.2Hz，1H)，5.02-4.94(m，1H)，4.57-4.37(m，2H)，3.91-3.83(m，1H)，3.79(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，2.49-2.40(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.92-1.73(m，2H)，1.67-1.45(m，6H)，1.13(s，9H)，0.14-0.06(m，9H)。
(实施例54)
(S)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-乙酰氧基-1-苯乙酯(化合物编号V-1250)
[化学式70]
Figure GDA0001507702570002961
在使用与参考例84同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯506mg(1.06mmol)、并且与参考例3同样地合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯412mg(含杂质)的脱水THF4ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入DIPEA0.70ml(4.0mmol)、与参考例43同样合成的(S)-乙酸2-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)-2-苯乙酯1.30g(3.84mmol)后，一边加热回流一边搅拌1.5小时。然后，在反应液中加入三乙胺2.0ml(14mmol)、甲醇1.5ml(37mmol)后，一边加热回流一边搅拌3.5小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，得到浓缩残渣225mg。
将得到的浓缩残渣中的约50mg供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。将浓缩残渣用乙酸乙酯萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用乙酸乙酯/二异丙基醚/正己烷进行晶析，滤取所析出的固体，用正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物11.6mg(收率2％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：513[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-12.21&11.97-11.83(m，total 1H)，9.87-9.45(m，1H)，7.47-7.24(m，5H)，5.99-5.85(m，1H)，4.65-4.17(m，4H)，2.48-2.36(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，2.05-1.95(m，3H)，1.92-1.72(m，2H)，1.71-1.43(m，6H)，0.16-0.02(m，9H)。
(实施例55)
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸苄酯(化合物编号IV-411)
[化学式71]
Figure GDA0001507702570002981
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯195mg(0.442mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570002982
烷7ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入与参考例45同样合成的(S)-2-氨基-2-苯乙酸苄酯三氟乙酸盐565mg(含杂质)、DIPEA0.50ml(2.9mmol)后，供于微波反应装置，在100℃下搅拌1小时。反应后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入甲醇4ml、三乙胺1ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～55∶45(V/V))，对以标题化合物为主要成分的组分及以副产物[(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸甲酯]为主要成分的组分分别减压浓缩。将以标题化合物为主要成分的组分的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～55∶45(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色泡状物形式得到标题化合物99mg(收率39％)。
质谱(DUIS，m/z)：574[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.70(br s，total 1H)，9.63-9.44(m，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.38-7.23(m，8H)，6.81-6.47(m，1H)，5.42(d，J＝7.2Hz，1H)，5.17(d，J＝12.7Hz，1H)，5.11(d，J＝12.7Hz，1H)，4.61-4.39(m，2H)，2.49-2.38(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.68-1.52(m，6H)，0.07(s，9H)。
(实施例56)
(S)-2-{6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-甲酰胺}-2-苯乙酸甲酯(化合物编号IV-419)
[化学式72]
Figure GDA0001507702570002991
将实施例55的作业工序中的第1次硅胶柱色谱纯化时回收的以标题化合物为主要成分的组分的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～55∶45(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色泡状物形式得到标题化合物29mg(收率13％)。
质谱(DUIS，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.71(br s，total 1H)，9.63-9.46(m，1H)，7.48-7.41(m，2H)，7.40-7.28(m，3H)，6.73-6.56(m，1H)，5.36(d，J＝7.2Hz，1H)，4.61-4.38(m，2H)，3.62(s，3H)，2.49-2.38(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.67-1.51(m，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例57)
N-(2，2-二氟-3-羟基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-362)
[化学式73]
Figure GDA0001507702570003001
在与参考例48同样合成的3-氨基-2，2-二氟-3-苯基丙烷-1-醇249mg(1.33mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003002
烷2ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入DIPEA0.30ml(1.7mmol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯178mg(0.403mmol)后，在80℃下搅拌7小时。然后，在自然冷却到室温的反应液中加入2-氨基乙醇0.10ml(1.7mmol)后，直接在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后用二氯甲烷萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物155mg(收率74％)。
质谱(CI，m/z)：520[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43-11.84(m，1H)，10.02-9.36(m，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.40-7.27(m，3H)，6.61(br s，1H)，5.71(br s，1H)，5.49-5.34(m，1H)，4.70-4.56(m，1H)，4.47(br d，J＝12.0Hz，1H)，3.73-3.45(m，2H)，2.57-2.42(m，2H)，2.26-2.15(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.61(s，3H)，1.51(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例58)
N-(2-异丙氧基-1-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-146)
[化学式74]
Figure GDA0001507702570003011
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.102g(0.231mmol)、与参考例50同样合成的2-异丙氧基-1-苯乙胺0.127g(0.709mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003012
烷2.5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.200ml(1.15mmol)后，在100℃下加热搅拌1小时。自然冷却后，在反应液中加入甲醇0.50ml(12mmol)及2-氨基乙醇0.070ml(1.2mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后进行减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，将残渣溶解于少量的二氯甲烷并加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.106g(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.76(br s，total 1H)，9.68-9.50(m，1H)，7.42-7.16(m，5H)，6.31-6.08(m，1H)，4.94-4.84(m，1H)，4.56-4.37(m，2H)，3.67-3.51(m，3H)，2.51-2.40(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.65-1.48(m，6H)，1.08-1.03(m，6H)，0.09(s，9H)。
(实施例59)
6，6-二甲基-N-(2-苯氧基-1-苯乙基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-162)
[化学式75]
Figure GDA0001507702570003021
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.101g(0.230mmol)、与参考例52同样合成的2-苯氧基-1-苯乙胺0.145g(0.681mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003022
烷2.5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.200ml(1.15mmol)后，在100℃下搅拌1小时。自然冷却后，加入甲醇0.50ml(12mmol)及2-氨基乙醇0.070ml(1.2mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～67∶33(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，将残渣溶解于少量的二氯甲烷并加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.112g(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：546[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.70(br s，total 1H)，9.57(br s，1H)，7.51-7.18(m，7H)，7.03-6.86(m，3H)，6.68-6.40(m，1H)，5.23-5.11(m，1H)，4.57-4.38(m，2H)，4.34-4.22(m，1H)，4.16(dd，J＝5.9，9.8Hz，1H)，2.57-2.39(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.90-1.71(m，2H)，1.62(br s，3H)，1.54(br s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例60)
(S)-N-[1-(2-氯苯基)-2-羟乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-959)
[化学式76]
Figure GDA0001507702570003031
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.105g(0.238mmol)、(S)-2-氨基-2-(2-氯苯基)乙醇[由Amatek Chemical Co.，Ltd.购得]0.124g(0.723mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003032
烷2.5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.200ml(1.15mmol)后，在100℃下搅拌1小时。自然冷却后，加入甲醇0.50ml(12mmol)及2-氨基乙醇0.070ml(1.2mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝84∶16～33∶67(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，将残渣溶解于少量的二氯甲烷并加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.0958g(收率80％)。
质谱(DUIS，m/z)：504[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.75(br s，total 1H)，9.71-9.52(m，1H)，7.51(dd，J＝1.6，7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.2，7.8Hz，1H)，7.33-7.20(m，2H)，6.36-6.14(m，1H)，5.21-5.12(m，1H)，5.04(t，J＝6.0Hz，1H)，4.66-4.45(m，2H)，3.64-3.48(m，2H)，2.57-2.41(m，2H)，2.28-2.13(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.66-1.42(m，6H)，0.10(s，9H)。
(实施例61)
(S)-N-[2-羟基-1-(邻甲苯基)乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-1067)
[化学式77]
Figure GDA0001507702570003041
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.104g(0.235mmol)、(S)-2-氨基-2-(邻甲苯基)乙醇盐酸盐[由Acesys Pharmatech Ltd.购得]0.131g(0.696mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003042
烷2.5ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.400ml(2.30mmol)后，在100℃下加热搅拌1小时。自然冷却后，加入甲醇0.50ml(12mmol)及2-氨基乙醇0.070ml(1.2mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝84∶16～33∶67(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，将残渣溶解于少量的二氯甲烷并加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.0738g(收率65％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.66(br s，total 1H)，9.63-9.50(m，1H)，7.40(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.03(m，3H)，6.28-6.05(m，1H)，5.04-4.95(m，1H)，4.89(t，J＝6.0Hz，1H)，4.58-4.41(m，2H)，3.61-3.43(m，2H)，2.56-2.41(m，2H)，2.36(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)，1.93-1.70(m，2H)，1.69-1.41(m，6H)，0.10(s，9H)。
(实施例62)
(S)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-862)
[化学式78]
Figure GDA0001507702570003051
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯101mg(0.229mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570003052
烷3ml溶液中，在氩气氛围下依次加入DIPEA0.115ml(0.673mmol)、(S)-2-氨基-3-苯基丙烷-1-醇102mg(0.675mmol)后，在100℃下搅拌1小时。然后，将反应液减压浓缩，在室温下依次加入甲醇2ml、三乙胺0.5ml，在微波反应装置中在80℃下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将浓缩残渣溶解于乙酸乙酯5ml，用5％磷酸二氢钾水溶液洗涤2次后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液5ml洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～86∶14(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，然后在50℃下进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物88.5mg(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.71(br s，total 1H)，9.54(br s，1H)，7.28-7.18(m，4H)，7.18-7.12(m，1H)，5.72-5.45(m，1H)，4.77(t，J＝5.5Hz，1H)，4.46-4.17(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，3.44-3.28(m，2H)，2.87-2.70(m，2H)，2.54-2.40(m，2H)，2.25-2.13(m，2H)，1.92-1.70(m，2H)，1.58(br s，3H)，1.50(br s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例63)
N-(2-羟基-3-甲基丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-446)
[化学式79]
Figure GDA0001507702570003061
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯103mg(0.234mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570003062
烷3ml溶液中，在氩气氛围、室温下依次加入1-氨基-3-甲基丁烷-2-醇[由Life ChemicalsInc.购得]69.8mg(0.677mmol)、DIPEA0.115ml(0.673mmol)后，在100℃下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将浓缩残渣溶解于乙酸乙酯5ml，用5％磷酸二氢钾水溶液洗涤2次后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液5ml洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～86∶14(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于二氯甲烷并加入正己烷后，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物71.9mg(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：436[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.72(br s，total 1H)，9.56(br s，1H)，6.03-5.75(m，1H)，4.79(d，J＝4.5Hz，1H)，4.48-4.27(m，2H)，3.29-3.17(m，2H)，2.96-2.85(m，1H)，2.56-2.39(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.68-1.50(m，7H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例64)
(R)-N-(1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-861)
[化学式80]
Figure GDA0001507702570003071
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.102g(0.232mmol)、(R)-2-氨基-3-苯基丙烷-1-醇0.110g(0.729mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003082
烷2.5ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)后，在100℃下加热搅拌1.5小时。自然冷却后进行减压浓缩，在残渣中加入甲醇4ml及三乙胺1ml，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，在残渣中加入少量的二氯甲烷和正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.0454g(收率40％)。
质谱(CI，m/z)：484[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.65(br s，total 1H)，9.54(s，1H)，7.28-7.18(m，4H)，7.18-7.12(m，1H)，5.70-5.47(m，1H)，4.77(t，J＝5.5Hz，1H)，4.45-4.19(m，2H)，3.90-3.77(m，1H)，3.46-3.29(m，2H)，2.87-2.70(m，2H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.65-1.40(m，6H)，0.09(s，9H)。
(实施例65)
(R)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-786)
[化学式81]
Figure GDA0001507702570003081
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯101mg(0.229mmol)的脱水THF2ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)、(R)-2-氨基-1-苯乙醇151mg(1.10mmol)后，在该状态的温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后，用二氯甲烷萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～20∶80(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。滤取在浓缩过程中析出的固体，用纯水洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物55mg(收率51％)。
质谱(EI，m/z)：469[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.67(br s，total 1H)，9.56(s，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.27-7.19(m，1H)，6.19-5.94(m，1H)，5.59(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66(td，J＝4.0，8.0Hz，1H)，4.48-4.24(m，2H)，3.44-3.22(m，1H)，3.09(ddd，J＝4.8，8.0，13.2Hz，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.60(br s，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例66)
(S)-N-(2-羟基-2-苯乙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-787)
[化学式82]
Figure GDA0001507702570003101
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯102mg(0.231mmol)的脱水THF2ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)、(S)-2-氨基-1-苯乙醇129mg(0.943mmol)后，在该状态的温度下搅拌4小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后，用二氯甲烷萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～98∶2(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝45∶55(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。滤取在浓缩过程中析出的固体，用纯水洗涤后进行减压干燥。在得到的固体中加入乙酸乙酯后，通过过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物52mg(收率48％)。
质谱(EI，m/z)：469[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.70(br s，total 1H)，9.63-9.53(m，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.27-7.19(m，1H)，6.19-5.94(m，1H)，5.59(d，J＝4.0Hz，1H)，4.66(td，J＝4.0，8.0Hz，1H)，4.48-4.24(m，2H)，3.44-3.22(m，1H)，3.15-3.04(m，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.90-1.72(m，2H)，1.60(br s，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例67)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-羟基-2-苯乙酯(化合物编号IV-670)
[化学式83]
Figure GDA0001507702570003111
在参考例56所合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-2-苯乙酯0.125g(含杂质)的甲醇3ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入吡啶对甲苯磺酸盐0.0077g(0.031mmol)，在相同温度下搅拌3.5小时后，加入三乙胺0.020ml并减压浓缩。
将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝77∶23～26∶74(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色泡状物形式得到标题化合物0.0837g(收率66％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：471[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&12.19&11.83(brs，total 1H)，9.73-9.49(m，1H)，7.47-7.19(m，5H)，5.58(d，J＝4.5Hz，1H)，4.89-4.74(m，1H)，4.50-4.23(m，2H)，4.21-3.91(m，2H)，2.57-2.35(m，2H)，2.27-2.09(m，2H)，1.93-1.68(m，2H)，1.66-1.30(m，6H)，0.17-0.01(m，9H)。
(实施例68)
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1258)
[化学式84]
Figure GDA0001507702570003121
在氮气氛围、0℃下，在(R)-2-苯氧基丙酸58.3mg(0.351mmol)的脱水DMF2ml溶液中依次加入DIPEA0.12ml(0.69mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003122
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]152mg(0.354mmol)后，在该状态的温度下搅拌20分钟。然后，在0℃下加入与参考例5同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯104mg(0.274mmol)后，在室温下搅拌15.5小时。然后，在室温下在反应液中加入2-氨基乙醇0.10ml(1.7mmol)后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后并过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯后再次减压浓缩，将该操作重复2次后，供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物75mg(收率60％)。
质谱(EI，m/z)：454[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.53-11.80(m，1H)，9.69(br s，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.90(q，J＝6.5Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.67-4.57(m，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.87-1.74(m，2H)，1.67-1.58(m，6H)，1.46(d，J＝6.5Hz，3H)，0.06(s，9H)。
(实施例69)
(S)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1259)
[化学式85]
Figure GDA0001507702570003131
在氮气氛围、0℃下，在(S)-2-苯氧基丙酸58.6mg(0.353mmol)的脱水DMF2ml溶液中依次加入DIPEA0.12ml(0.69mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003132
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]153mg(0.356mmol)后，在该状态的温度下搅拌20分钟。然后，在0℃下加入与参考例5同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯104mg(0.275mmol)后，在室温下搅拌3小时。然后，在室温下在反应液中加入2-氨基乙醇0.10ml(1.7mmol)后，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后并过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯后再次减压浓缩，将该操作重复2次后，供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物75mg(收率60％)。
质谱(EI，m/z)：454[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.92(br s，total 1H)，9.81-9.55(m，1H)，7.30-7.21(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.96-4.74(m，2H)，4.71-4.54(m，1H)，2.56-2.38(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.91-1.72(m，2H)，1.69-1.54(m，6H)，1.46(d，J＝6.5Hz，3H)，0.06(br s，9H)。
(实施例70)
N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1238)
[化学式86]
Figure GDA0001507702570003141
在通过与参考例57同样的方法合成的6，6-二甲基-5-(2-苯氧基乙酰基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.143g(0.279mmol)的甲醇3ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.150ml(1.38mmol)后，在室温下搅拌30分钟。
反应结束后，将反应溶液减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯，依次用10％磷酸二氢钾水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～62∶38(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，将残渣溶解于少量的二氯甲烷并加入正己烷，进行超声波处理后，滤取所析出的固体并减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.0876g(收率71％)。
质谱(CI，m/z)：441[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.29&11.89(br s，total 1H)，9.84-9.56(m，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.95-6.89(m，3H)，4.78(s，2H)，4.73-4.56(m，2H)，2.56-2.35(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.93-1.54(m，8H)，0.08(s，9H)。
(实施例71)
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基丙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺(化合物编号III-1140)
[化学式87]
Figure GDA0001507702570003151
在氮气氛围、0℃下，在(R)-2-苯氧基丙酸143mg(0.861mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中依次加入草酰氯0.12ml(1.4mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)后，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例46同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯154mg(0.424mmol)、DIPEA 0.38ml(2.2mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。然后，在0℃下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.24ml(2.2mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，将用二氯甲烷稀释后的反应液用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后，进行分液。将水层用二氯甲烷萃取2次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物155mg(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：441[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.33&12.02(br s，total 1H)，10.03-9.76(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.94-6.87(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.95-4.70(m，2H)，4.67-4.51(m，1H)，1.70-1.52(m，6H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)，0.98(br s，2H)，0.80-0.59(m，2H)，0.01(brs，9H)。
(实施例72)
N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1354)
[化学式88]
Figure GDA0001507702570003161
在通过与参考例60同样的方法合成的3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酸340mg(含杂质)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边滴加DMF 0.005ml(0.07mmol)、草酰氯0.140ml(1.63mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯236mg(0.625mmol)、DIPEA 0.550ml(3.16mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌1小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.340ml(3.12mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～90∶10)，将以高纯度含有目标物的部分组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物11.7mg(收率3.3％)。此外，将通过硅胶柱色谱得到的含有目标物的其余组分合并，进行减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物162mg(收率46％)。
质谱(CI，m/z)：561[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.92(br s，total 1H)，9.82-9.54(m，1H)，7.38-7.20(m，7H)，6.97-6.88(m，1H)，6.88-6.80(m，2H)，5.03-4.66(m，3H)，4.60(s，2H)，3.93-3.81(m，2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.29-2.11(m，2H)，1.91-1.71(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，0.07(s，9H)。
(实施例73)
N-[5-(3-羟基-2-苯氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1330)
[化学式89]
Figure GDA0001507702570003181
在通过与实施例72同样的方法合成的N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺162mg(0.289mmol)的乙醇5ml溶液中，在氩气氛围下加入20％氢氧化钯/碳30mg(含水50wt％)，在减压下置换为氢气氛围后，在室温下搅拌5小时。
反应结束后，置换为氩气氛围，将反应液进行硅藻土过滤。将硅藻土上的固体用乙醇洗涤，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物61mg(收率45％)。
质谱(CI，m/z)：471[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.39-11.82(m，1H)，9.70(br s，1H)，7.32-7.22(m，2H)，6.95-6.88(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，5.34-5.23(m，1H)，4.92-4.82(m，1H)，4.81-4.69(m，2H)，3.85-3.71(m，2H)，2.60-2.39(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，1.89-1.71(m，2H)，1.62(s，3H)，1.60(s，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例74)
N-{5-[2-(4-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1270)
[化学式90]
Figure GDA0001507702570003191
在2-(4-氯苯氧基)丙酸[由AK Scientific购得]150mg(0.748mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加草酰氯0.080ml(0.93mmol)、DMF0.004ml(0.05mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.341mmol)、DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌3小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而得到固体。将得到的固体再次供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物39mg(收率23％)。
质谱(CI，m/z)：489[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.89(br s，total 1H)，9.79-9.53(m，1H)，7.34-7.24(m，2H)，6.90-6.77(m，2H)，4.93(q，J＝6.4Hz，1H)，4.90-4.72(m，1H)，4.70-4.50(m，1H)，2.60-2.36(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.93-1.70(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)，0.06(s，9H)。
(实施例75)
N-{5-[2-(2-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1266)
[化学式91]
Figure GDA0001507702570003201
在2-(2-氯苯氧基)丙酸150mg(0.748mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加草酰氯0.080ml(0.93mmol)、DMF 0.004ml(0.05mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.341mmol)、DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌3小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而得到固体。将得到的固体再次供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物16mg(收率10％)。
质谱(CI，m/z)：489[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.92(br s，total 1H)，9.80-9.54(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.29-7.20(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.89-6.83(m，1H)，5.01(q，J＝6.5Hz，1H)，4.92-4.74(m，1H)，4.72-4.52(m，1H)，2.58-2.37(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.93-1.71(m，2H)，1.71-1.55(m，6H)，1.51(d，J＝6.5Hz，3H)，0.06(s，9H)。
(实施例76)
N-{5-[2-(环己基氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1255)
[化学式92]
Figure GDA0001507702570003221
在2-(环己基氧基)丙酸[由Enamine购得]120mg(0.697mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加草酰氯0.080ml(0.93mmol)、DMF0.005ml(0.07mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.341mmol)、DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌2小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物37mg(收率24％)。
质谱(CI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.39-11.73(m，1H)，9.63(br s，1H)，4.78-4.55(m，2H)，4.23(q，J＝6.5Hz，1H)，3.41-3.26(m，1H)，2.58-2.37(m，2H)，2.25-2.12(m，2H)，1.90-1.72(m，4H)，1.71-1.55(m，8H)，1.50-1.39(m，1H)，1.28-1.05(m，8H)，0.07(s，9H)。
(实施例77)
N-{5-[2-(3-氯苯氧基)丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1268)
[化学式93]
Figure GDA0001507702570003231
在2-(3-氯苯氧基)丙酸[由Combi-Blocks购得]150mg(0.748mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在0℃滴加草酰氯0.080ml(0.93mmol)、DMF0.005ml(0.07mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.341mmol)、DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌2小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥。将得到的固体再次供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物30mg(收率18％)。
质谱(CI，m/z)：489[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.93(br s，total 1H)，9.79-9.56(m，1H)，7.29(t，J＝8.3Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.86(t，J＝2.1Hz，1H)，6.83-6.77(m，1H)，5.00(q，J＝6.4Hz，1H)，4.90-4.73(m，1H)，4.71-4.51(m，1H)，2.57-2.37(m，2H)，2.27-2.10(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，0.06(s，9H)。
(实施例78)
N-[5-(2-甲氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1241)
[化学式94]
Figure GDA0001507702570003251
在2-甲氧基丙酸[由Combi-Blocks购得]65.0mg(0.624mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边依次加入DIPEA 0.200ml(1.15mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003252
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]220mg(0.514mmol)后，在相同温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下加入通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.341mmol)，在室温下搅拌16小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.220ml(2.02mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应4小时。
将反应液供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物61mg(收率46％)。
质谱(CI，m/z)：393[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.28&11.86(br s，total 1H)，9.80-9.53(m，1H)，4.82-4.44(m，2H)，4.06(q，J＝6.4Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.57-2.37(m，2H)，2.29-2.10(m，2H)，1.93-1.55(m，8H)，1.21(d，J＝6.4Hz，3H)，0.08(s，9H)。
(实施例79)
N-[5-(3-甲氧基-2-苯氧基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1348)
[化学式95]
Figure GDA0001507702570003261
在与参考例63同样的方法合成的3-甲氧基-2-苯氧基丙酸116mg(含杂质)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加DMF 0.004ml(0.05mmol)、草酰氯0.070ml(0.82mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯124mg(0.329mmol)、DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌2小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
将反应液供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物75mg(收率47％)。
质谱(CI，m/z)：485[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.94(br s，total 1H)，9.85-9.57(m，1H)，7.34-7.21(m，2H)，6.97-6.89(m，1H)，6.88-6.78(m，2H)，4.98-4.79(m，2H)，4.78-4.59(m，1H)，3.83-3.68(m，2H)，3.34(s，3H)，2.58-2.37(m，2H)，2.28-2.10(m，2H)，1.92-1.71(m，2H)，1.69-1.49(m，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例80)
N-{6，6-二甲基-5-[2-(吡啶-3-基氧基)丙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1274)
[化学式96]
Figure GDA0001507702570003271
在2-(吡啶-3-基氧基)丙酸[由Enamine购得]114mg(0.682mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边依次加入DIPEA 0.200ml(1.15mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003272
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]250mg(0.584mmol)后，在相同温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下加入通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯172mg(0.454mmol)，在室温下搅拌16小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.250ml(2.30mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应4小时。
将反应液供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物89mg(收率43％)。
质谱(CI，m/z)：456[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.88(s，total 1H)，9.76-9.60(m，1H)，8.24-8.17(m，1H)，8.17-8.09(m，1H)，7.33-7.27(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，5.06(q，J＝6.3Hz，1H)，4.93-4.79(m，1H)，4.70-4.54(m，1H)，2.57-2.38(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.91-1.71(m，2H)，1.69-1.54(m，6H)，1.50(d，J＝6.3Hz，3H)，0.13-0.02(m，9H)。
(实施例81)
N-{5-[3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1372)
[化学式97]
Figure GDA0001507702570003281
在通过与参考例66同样的方法合成的3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酸70.0mg(0.335mmol)的脱水DMF 3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边依次加入DIPEA0.150ml(0.861mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003282
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]200mg(0.467mmol)后，在相同温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下加入通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯115mg(0.304mmol)，在室温下搅拌3小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物57mg(收率38％)。
质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.48-11.69(m，1H)，9.67(br s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，6.84-6.77(m，2H)，4.87(br d，J＝12.0Hz，1H)，4.81(dd，J＝4.5，6.6Hz，1H)，4.66(br d，J＝12.0Hz，1H)，2.82-2.70(m，2H)，2.57-2.39(m，2H)，2.26(s，6H)，2.24-2.12(m，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.62(s，3H)，1.61(s，3H)，0.07(s，9H)。
(实施例82)
N-[6，6-二甲基-5-(2-苯氧基-2-苯基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1211)
[化学式98]
Figure GDA0001507702570003291
在2-苯氧基-2-苯乙酸[由Enamine购得]140mg(0.613mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加草酰氯0.080ml(0.93mmol)、DMF 0.005ml(0.07mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.341mmol)、DIPEA 0.300ml(1.72mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在相同温度下搅拌3小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应16小时。
将反应液供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物94mg(收率53％)。
质谱(CI，m/z)：517[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.91(br s，total 1H)，9.57(br s，1H)，7.57-7.50(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.31-7.23(m，2H)，6.97-6.88(m，3H)，5.91(s，1H)，4.98-4.72(m，1H)，4.40-4.21(m，1H)，2.48-2.35(m，2H)，2.27-2.08(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.67(s，3H)，1.60(s，3H)，0.04(s，9H)。
(实施例83)
N-{5-[3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1378)
[化学式99]
Figure GDA0001507702570003311
在通过与参考例69同样的方法合成的3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酸170mg(含杂质)的脱水DMF 3ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边依次加入DIPEA 0.250ml(1.44mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003312
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]300mg(0.700mmol)后，在相同温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下加入通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯129mg(0.34lmmol)，在室温下搅拌16小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.200ml(1.84mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应64小时。
将反应液供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，在含有目标物的组分中加入乙酸乙酯及水，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲醇，溶解后加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物49mg(收率26％)。
质谱(CI，m/z)：560[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32&11.94(br s，total 1H)，9.84-9.59(m，1H)，7.32-7.23(m，2H)，6.97-6.89(m，1H)，6.85-6.78(m，2H)，4.97-4.80(m，2H)，4.74-4.57(m，1H)，3.14-2.80(m，6H)，2.58-2.37(m，2H)，2.29-2.10(m，4H)，1.92-1.72(m，2H)，1.70-1.52(m，6H)，0.14-0.03(m，9H)。
(实施例84)
N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-632)
[化学式100]
Figure GDA0001507702570003321
在氮气氛围、0℃下，在3-(苄氧基)-2-苯基丙酸[根据Tetrahedron Lett.，2002(43)，9691-9693.中记载的方法合成]139mg(0.540mmol)的脱水DMF 3ml溶液中依次加入DIPEA 0.18ml(1.0mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉-碳
Figure GDA0001507702570003322
六氟磷酸盐[COMU(商品名)]233mg(0.544mmol)后，在该状态的温度下搅拌15分钟。然后，在0℃下加入与参考例5同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯158mg(0.418mmol)后，在室温下搅拌3.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的THF 4ml溶液中依次加入三乙胺0.25ml(1.8mmol)、2-氨基乙醇0.10ml(1.7mmol)后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～50∶50(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的乙醇2ml溶液中加入20％氢氧化钯/碳[含水50wt％]25.4mg后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌1.5小时。在减压下将反应容器内置换为氮气氛围，然后在室温下加入20％氢氧化钯/碳[含水50wt％]68.3mg后，再次在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌3.5小时。
反应结束后，在减压下将反应容器内置换为氮气氛围。将反应液用硅藻土过滤器过滤，然后将除去的固体用乙醇洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物104mg(收率55％[2工序])。
质谱(EI，m/z)：454[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.45-11.70(m，1H)，9.58(br s，1H)，7.35-7.20(m，5H)，4.81-4.64(m，2H)，4.23(d，J＝12.0Hz，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.84(dd，J＝5.4，8.2Hz，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.58-2.37(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.69(s，3H)，1.58(s，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例85)
(S)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-633)
[化学式101]
Figure GDA0001507702570003341
在与参考例70同样合成的(S)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺139mg(0.256mmol)的乙醇2ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入20％氢氧化钯/碳[含水50wt％]58.4mg后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌3小时。
反应结束后，在减压下将反应容器内置换为氮气氛围。将反应液用硅藻土过滤器过滤，然后将除去的固体用乙酸乙酯洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～35∶65(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物55mg(收率47％)。
质谱(CI，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24&11.85(br s，total 1H)，9.73-9.44(m，1H)，7.35-7.20(m，5H)，4.81-4.63(m，2H)，4.33-4.11(m，1H)，3.98-3.89(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.52-3.44(m，1H)，2.60-2.36(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.89-1.64(m，5H)，1.58(brs，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例86)
(R)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1221)
[化学式102]
Figure GDA0001507702570003351
在氮气氛围、0℃下，在(R)-3-(苄氧基)-2-苯基丙酸[根据Tetrahedron Lett.，2002，43，9691-9693.中记载的方法合成]1.22g(4.76mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中依次加入草酰氯0.55ml(6.4mmol)、脱水DMF 0.030ml(0.39mmol)后，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷5ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯903mg(2.39mmol)、DIPEA 1.70ml(9.76mmol)的脱水二氯甲烷15ml溶液后，在该状态的温度下搅拌2小时。然后，在0℃下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺1.0ml(9.2mmol)后，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将用二氯甲烷稀释后的反应液用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后进行分液。水层用二氯甲烷萃取2次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～50∶50(V/V))，将以高纯度含有目标物的部分组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物43mg(收率3％)。此外，将通过硅胶柱色谱得到的含有目标物的其余组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色泡状物形式得到标题化合物1.10g(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：545[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.85(s，total 1H)，9.65-9.47(m，1H)，7.38-7.20(m，10H)，4.79-4.62(m，1H)，4.52(d，J＝12.6Hz，1H)，4.47(d，J＝12.6Hz，1H)，4.31-4.15(m，1H)，4.07-3.94(m，2H)，3.57-3.47(m，1H)，2.57-2.36(m，2H)，2.25-2.09(m，2H)，1.89-1.64(m，5H)，1.63-1.50(m，3H)，0.09-0.02(m，9H)。
(实施例87)
(R)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1215)
[化学式103]
Figure GDA0001507702570003361
在与实施例86同样合成的(R)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺1.10g(2.02mmol)的乙醇15ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入20％氢氧化钯/碳[含水50wt％]326mg后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌3.5小时。
反应结束后，在减压下将反应容器内置换为氮气氛围。将反应液用硅藻土过滤器过滤，然后将除去的固体用乙酸乙酯洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～10∶90(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～96∶4(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物708mg(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.82(s，total 1H)，9.66-9.47(m，1H)，7.36-7.20(m，5H)，4.83-4.62(m，2H)，4.32-4.13(m，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.89-3.79(m，1H)，3.53-3.42(m，1H)，2.57-2.35(m，2H)，2.25-2.09(m，2H)，1.91-1.64(m，5H)，1.63-1.52(m，3H)，0.13-0.01(m，9H)。
(实施例88)
(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1175)
[化学式104]
Figure GDA0001507702570003371
在(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸263mg(1.58mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中，在氩气氛围、0℃下依次加入草酰氯0.24ml(2.8mmol)、DMF 0.025ml(0.32mmol)后，在该状态的温度下搅拌3小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯300mg(0.793mmol)、DIPEA 0.55ml(3.2mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中后，在室温下搅拌15小时。然后，将N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.37ml(4.0mmol)在室温下加入反应液中后，在该状态的温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～35∶65(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯，溶解后加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物224mg(收率62％)。
质谱(CI，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.86(br s，total 1H)，9.71-9.47(m，1H)，7.44-7.27(m，5H)，4.96(s，1H)，4.74-4.52(m，1H)，4.39-4.21(m，1H)，3.31(s，3H)，2.48-2.36(m，2H)，2.26-2.07(m，2H)，1.92-1.53(m，8H)，0.05(s，9H)。
(实施例89)
(S)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1176)
[化学式105]
Figure GDA0001507702570003391
在(S)-2-甲氧基-2-苯乙酸263mg(1.58mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中，在氩气氛围、0℃下依次加入草酰氯0.24ml(2.8mmol)、DMF 0.025ml(0.32mmol)后，在该状态的温度下搅拌3小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯300mg(0.793mmol)、DIPEA 0.55ml(3.2mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中后，在室温下搅拌15小时。然后，在室温下将N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.37ml(4.0mmol)加入反应液中后，在该状态的温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～35∶65(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯，溶解后加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物206mg(收率57％)。
质谱(CI，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.86(br s，total 1H)，9.71-9.45(m，1H)，7.46-7.26(m，5H)，4.96(s，1H)，4.73-4.53(m，1H)，4.30(br d，J＝12.3Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.47-2.36(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.89-1.53(m，8H)，0.05(s，9H)。
(实施例90)
N-[5-(3-甲氧基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-634)
[化学式106]
Figure GDA0001507702570003401
在氮气氛围、0℃下，在参考例72同样合成的3-甲氧基-2-苯基丙酸212mg(1.18mmol)的脱水二氯甲烷6ml溶液中依次加入草酰氯0.14ml(1.6mmol)、脱水DMF0.0060ml(0.077mmol)后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯156mg(0.413mmol)、DIPEA 0.36ml(2.1mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。然后，在0℃下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.23ml(2.1mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，将用二氯甲烷稀释后的反应液用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后进行分液。将水层用二氯甲烷萃取2次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸氢二钾水溶液＝40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次后，将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物101mg(收率52％)。
质谱(CI，m/z)：469[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.50-11.61(m，1H)，9.57(br s，1H)，7.36-7.22(m，5H)，4.70(d，J＝12.3Hz，1H)，4.22(d，J＝12.3Hz，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.90-3.83(m，1H)，3.40(dd，J＝5.7，8.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.57-2.37(m，2H)，2.22-2.12(m，2H)，1.86-1.74(m，2H)，1.68(s，3H)，1.57(s，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例91)
N-[5-(4-甲氧基-2-苯基丁酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1224)
[化学式107]
Figure GDA0001507702570003421
在与参考例74同样合成的4-甲氧基-2-苯基丁酸154mg(0.793mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氩气氛围、0℃下依次加入草酰氯0.14ml(1.6mmol)、DMF 0.0092ml(0.12mmol)后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯150mg(0.396mmol)、DIPEA 0.28ml(1.6mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中后，在室温下搅拌3小时。然后，在室温下将N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.185ml(1.98mmol)加入反应液中后，在该状态的温度下搅拌14小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：XSelect(商品名)HSS C18，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取，将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙酸乙酯，溶解后加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物78mg(收率41％)。
质谱(CI，m/z)：483[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.24&11.95(br s，total 1H)，9.78-9.46(m，1H)，7.39-7.18(m，5H)，4.79-4.57(m，1H)，4.24(br d，J＝12.2Hz，1H)，3.92-3.75(m，1H)，3.29-3.21(m，2H)，3.20(s，3H)，2.59-2.37(m，2H)，2.25-2.11(m，3H)，1.88-1.62(m，6H)，1.57(brs，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例92)
(S)-N-[5-(3-羟基-2-苯基丙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺(化合物编号III-592)
[化学式108]
Figure GDA0001507702570003431
在与参考例75同样合成的(S)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺45.8mg(0.0864mmol)的乙醇1ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入20％氢氧化钯/碳[含水50wt％]13.6mg后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌2.5小时。
反应结束后，在减压下将反应容器内置换为氮气氛围。将反应液用硅藻土过滤器过滤，然后将除去的固体用乙酸乙酯洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为二氯甲烷∶甲醇＝99∶1～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物19mg(收率50％)。
质谱(CI，m/z)：441[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.25&11.96(br s，total 1H)，9.98-9.65(m，1H)，7.37-7.19(m，5H)，4.80-4.58(m，2H)，4.33-4.10(m，1H)，3.98-3.88(m，1H)，3.88-3.80(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，1.68(br s，3H)，1.57(br s，3H)，1.05-0.91(m，2H)，0.80-0.56(m，2H)，0.01(s，9H)。
(实施例93)
(R)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺(化合物编号III-1059)
[化学式109]
Figure GDA0001507702570003441
在(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸182mg(1.10mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中，在氩气氛围、0℃下依次加入草酰氯0.165ml(1.92mmol)、DMF 0.017ml(0.22mmol)后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到与参考例46同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.549mmol)、DIPEA 0.38ml(2.2mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中后，在室温下搅拌1.5小时。然后，在室温下将N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.26ml(2.7mmol)加入反应液中后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝97∶3～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物191mg(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：441[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38-11.88(m，1H)，9.97-9.65(m，1H)，7.45-7.27(m，5H)，4.96(s，1H)，4.71-4.49(m，1H)，4.29(br d，J＝12.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，1.68(brs，3H)，1.59(s，3H)，1.05-0.91(m，2H)，0.78-0.58(m，2H)，0.01(s，9H)。
(实施例94)
(R)-N-{5-[2-(二氟甲氧基)-2-苯基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1180)
[化学式110]
Figure GDA0001507702570003461
在氩气氛围下，在(R)-2-羟基-2-苯乙酸苄酯1.0lg(4.17mmol)、碘化铜(I)158mg(0.83mmol)的乙腈15ml溶液中，在60℃下每隔5分钟添加2ml地分次添加，2，2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸2.2ml(17mmol)的乙腈20ml溶液，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，将自然冷却到室温的反应液减压浓缩，用乙酸乙酯稀释。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(V/V))，然后将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到浓缩残渣0.67g。
在得到的浓缩残渣0.67g的甲醇20ml溶液中，在氩气氛围下加入钯/碳70mg(ASCA2(商品名)，N.E.CHEMCAT公司制，含水54％)后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，置换为氮气氛围，将反应液进行硅藻土过滤，将固体成分用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩，从而以浅黄色固体形式得到得到浓缩残渣0.42g。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣中的115mg的脱水二氯甲烷3ml溶液中依次加入草酰氯0.072ml(0.82mmol)、脱水DMF 0.010ml(0.13mmol)后，在该状态的温度下搅拌15分钟。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯103mg(0.273mmol)、DIPEA 0.24ml(1.4mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌3.5小时。然后，在室温下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯，加入正己烷。滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物48.1mg(收率36％)。
质谱(CI，m/z)：491[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.30&11.86(br s，total 1H)，9.67-9.51(m，1H)，7.48-7.37(m，5H)，6.83(t，J＝76.0Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.83-4.61(m，1H)，4.24-4.07(m，1H)，2.56-2.35(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，1.91-1.50(m，8H)，0.04(s，9H)。
(实施例95)
(R)-N-[5-(2-乙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1188)
[化学式111]
Figure GDA0001507702570003481
在氩气氛围、0℃下，在与参考例77同样得到的(R)-2-乙氧基-2-苯乙酸128mg(0.710mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中依次加入草酰氯0.090ml(1.0mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯112mg(0.295mmol)、DIPEA 0.30ml(1.7mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌30分钟。然后，在0℃下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.11ml(1.01mmol)后，在室温下搅拌1小时。
反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用5％硫酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，加入无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯，加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物69.7mg(收率50％)。
质谱(CI，m/z)：469[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.85(br s，total 1H)，9.67-9.48(m，1H)，7.43-7.27(m，5H)，5.04(s，1H)，4.73-4.47(m，1H)，4.44-4.24(m，1H)，3.62-3.40(m，2H)，2.58-2.36(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.90-1.53(m，8H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例96)
(R)-1-(乙基二甲基甲硅烷基)-N-[5-(2-甲氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1178)
[化学式112]
Figure GDA0001507702570003491
在氮气氛围、0℃下，在(R)-2-甲氧基-2-苯乙酸107mg(0.646mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中依次加入草酰氯0.080ml(0.93mmol)、脱水DMF 0.0050ml(0.065mmol)后，在该状态的温度下搅拌3小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例12同样合成的3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯117mg(0.299mmol)、DIPEA 0.21ml(1.2mmol)的脱水二氯甲烷1ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。然后，在0℃下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.16ml(1.5mmol)后，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将用二氯甲烷稀释后的反应液用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后进行分液。将水层用二氯甲烷萃取2次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物115mg(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：469[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.26&11.84(s，total 1H)，9.67-9.48(m，1H)，7.42-7.27(m，5H)，4.95(s，1H)，4.71-4.52(m，1H)，4.35-4.23(m，1H)，3.30(s，3H)，2.56-2.37(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，1.90-1.52(m，8H)，0.88(t，J＝7.8Hz，3H)，0.53(q，J＝7.8Hz，2H)，0.09-0.01(m，6H)。
(实施例97)
(R)-N-[5-(2-环丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1208)
[化学式113]
Figure GDA0001507702570003501
在通过与参考例86同样的方法合成的(R)-2-环丙氧基-2-苯乙酸140mg(0.728mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入DMF0.006ml(0.08mmol)、草酰氯0.083ml(0.95mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯150mg(0.396mmol)、DIPEA 0.350ml(2.00mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.130ml(1.19mmol)后，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物80mg(收率42％)。
质谱(CI，m/z)：481[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37-11.83(m，1H)，9.59(br s，1H)，7.42-7.28(m，5H)，5.10(s，1H)，4.73-4.54(m，1H)，4.35(d，J＝12.4Hz，1H)，3.40(tt，J＝3.0，6.1Hz，1H)，2.59-2.37(m，2H)，2.24-2.12(m，2H)，1.90-1.74(m，2H)，1.70(s，3H)，1.61(s，3H)，0.69-0.53(m，2H)，0.51-0.39(m，2H)，0.05(s，9H)。
(实施例98)
(R)-N-[5-(2-异丙氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1204)
[化学式114]
Figure GDA0001507702570003521
在氩气氛围、0℃下，在与参考例87同样合成的(R)-2-异丙氧基-2-苯乙酸165mg(0.849mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中依次加入草酰氯0.10ml(1.2mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯128mg(0.338mmol)、DIPEA 0.30ml(1.7mmol)的脱水二氯甲烷1ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌。分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～60∶40(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的THF 2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.15ml(1.4mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物135mg(收率83％)。
质谱(CI，m/z)：483[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40-11.82(m，1H)，9.75-9.42(m，1H)，7.40-7.27(m，5H)，5.11(s，1H)，4.65-4.38(m，2H)，3.68(spt，J＝6.0Hz，1H)，2.47-2.35(m，2H)，2.23-2.09(m，2H)，1.87-1.71(m，2H)，1.67(s，3H)，1.61(s，3H)，1.16(d，J＝6.0Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)，0.04(s，9H)。
(实施例99)
(R)-N-{6，6-二甲基-5-[2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酰基]-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1184)
[化学式115]
Figure GDA0001507702570003541
在通过与参考例89同样的方法合成的(R)-2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酸160mg(含杂质)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入草酰氯0.083ml(0.95mmol)、DMF 0.006ml(0.08mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯150mg(0.396mmol)、DIPEA 0.350ml(2.00mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.130ml(1.19mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物97.6mg(收率48％)。
质谱(CI，m/z)：509[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.39-11.84(m，1H)，9.58(br s，1H)，7.54-7.41(m，5H)，6.06(s，1H)，4.78(br d，J＝11.9Hz，1H)，4.08(br d，J＝11.9Hz，1H)，2.58-2.35(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.70(s，3H)，1.60(s，3H)，0.04(s，9H)。
(实施例100)
(R)-N-[6，6-二甲基-5-(2-苯基-2-丙氧基乙酰基)-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1196)
[化学式116]
Figure GDA0001507702570003551
在氩气氛围、0℃下，在与参考例91同样合成的(R)-2-苯基-2-丙氧基乙酸146mg(0.753mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中依次加入草酰氯0.10ml(1.2mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯144mg(0.380mmol)、DIPEA 0.33ml(1.9mmol)的脱水二氯甲烷1ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌。分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～60∶40(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的THF 2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.17ml(1.6mmol)后，在室温下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物144mg(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：483[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.43-11.75(m，1H)，9.56(br s，1H)，7.43-7.27(m，5H)，5.03(s，1H)，4.71-4.47(m，1H)，4.39(br d，J＝12.5Hz，1H)，3.51-3.43(m，1H)，3.41-3.24(m，1H)，2.60-2.36(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.68(s，3H)，1.65-1.48(m，5H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，0.04(s，9H)。
(实施例101)
N-{5-[2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1427)
[化学式117]
Figure GDA0001507702570003571
在通过与参考例93同样的方法合成的2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸229mg(含杂质)的脱水二氯甲烷2ml悬浮液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入草酰氯0.150ml(1.71mmol)、DMF 0.011ml(0.14mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯265mg(0.700mmol)、DIPEA 0.620ml(3.55mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.230ml(2.11mmol)后，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于二氯甲烷后，加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌、分液。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物174mg(收率53％)。
质谱(CI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.27&11.91(br s，total 1H)，9.58(br s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.26-7.14(m，2H)，4.99(s，1H)，4.76-4.53(m，1H)，4.32(br d，J＝12.4Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.58-2.36(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.69(brs，3H)，1.60(s，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例102)
N-{5-[2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1404)
[化学式118]
Figure GDA0001507702570003591
在通过与参考例96同样的方法合成的2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酸146mg(含杂质)的脱水二氯甲烷2ml悬浮液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入草酰氯0.080ml(0.91mmol)、DMF 0.010ml(0.13mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.528mmol)、DIPEA 0.462ml(2.65mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.173ml(1.59mmol)后，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于甲醇后，加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物187mg(收率75％)。
质谱(CI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40-11.81(m，1H)，9.60(br s，1H)，7.48-7.38(m，1H)，7.24-7.13(m，3H)，5.03(s，1H)，4.75-4.54(m，1H)，4.39(br d，J＝12.7Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.59-2.36(m，2H)，2.24-2.10(m，2H)，1.88-1.72(m，2H)，1.69(s，3H)，1.60(s，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例103)
(R)-N-{5-[2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1383)
[化学式119]
Figure GDA0001507702570003601
在通过与参考例98同样的方法合成的(R)-2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酸200mg(1.09mmol)的脱水二氯甲烷2ml悬浮液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入草酰氯0.111ml(1.27mmol)、DMF 0.010ml(0.13mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯200mg(0.528mmol)、DIPEA 0.500ml(2.86mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.173ml(1.59mmol)后，在室温下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于甲醇后，加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物164mg(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：473[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.42-11.83(m，1H)，9.60(br s，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.27-7.18(m，2H)，5.22(s，1H)，4.75(d，J＝12.3Hz，1H)，4.20(d，J＝12.3Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.58-2.37(m，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.88-1.73(m，2H)，1.70(s，3H)，1.60(s，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例104)
N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号Ⅳ-1546)
[化学式120]
Figure GDA0001507702570003621
在通过与参考例101同样的方法合成的2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酸60mg(含杂质)的脱水二氯甲烷2ml悬浮液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入草酰氯0.036ml(0.41mmol)、DMF 0.005ml(0.07mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯120mg(0.317mmol)、DIPEA 0.166ml(0.950mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.104ml(0.954mmol)后，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于甲醇后，加入水，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物62mg(收率42％)。
质谱(CI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.41-11.86(m，1H)，9.82-9.47(m，1H)，7.57(dd，J＝1.3，5.0Hz，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.01(dd，J＝3.5，5.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.84-4.64(m，1H)，4.41(brd，J＝12.4Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.58-2.37(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.89-1.73(m，2H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，0.06(s，9H)。
(实施例105)
(-)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1548)
将与实施例104同样合成的N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺0.04lg(0.089mmol)供于手性拆分分离色谱(柱：CHIRALPAK(商品名)ID，洗脱溶剂为正己烷∶乙醇＝85∶15(V/V))，将先洗脱出的含有旋光体的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物17mg(收率41％)。
比旋光度：[α]D 20＝-51°(c＝0.20，甲醇)。
质谱(CI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23(br s，1H)，9.67(br s，1H)，7.57(dd，J＝1.2，5.0Hz，1H)，7.13-7.06(m，1H)，7.01(dd，J＝3.5，5.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.74(br d，J＝12.5Hz，1H)，4.41(d，J＝12.5Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.58-2.37(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，0.06(s，9H)。
HPLC分析：
柱：CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
洗脱液：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)
流速：1.0ml/分钟
温度：40℃
检测波长：254nm
保留时间：7.6分钟
光学纯度：＞99％ee
(实施例106)
(+)-N-{5-[2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1547)
在实施例105的手性拆分分离色谱操作中，将后洗脱出的含有旋光体的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物14mg(收率34％)。
比旋光度：[α]D 20＝+66°(c＝0.20，甲醇)。
质谱(CI，m/z)：461[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23(br s，1H)，9.66(br s，1H)，7.57(dd，J＝1.2，5.0Hz，1H)，7.14-7.06(m，1H)，7.01(dd，J＝3.5，5.0Hz，1H)，5.26(s，1H)，4.74(br d，J＝12.4Hz，1H)，4.41(d，J＝12.4Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.58-2.37(m，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.70(s，3H)，1.62(s，3H)，0.06(s，9H)。
HPLC分析：
柱：CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
洗脱液：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)
流速：1.0ml/分钟
温度：40℃
检测波长：254nm
保留时间：9.7分钟
光学纯度：＞99％ee
(实施例107)
N-{[1-(羟基甲基)环丁基](苯基)甲基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-718)
[化学式121]
Figure GDA0001507702570003651
在氩气氛围、室温下，在与参考例102同样合成的2-乙基5-(三氯甲基)6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯131mg(0.243mmol)和5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙基79mg(0.18mmol)的混合物的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003661
烷3ml溶液中依次加入DIPEA 0.34ml(2.0mmol)、与参考例103同样合成的{1-[氨基(苯基)甲基]环丁基}甲醇235mg(1.23mmol)后，在90℃下搅拌1.5小时。在反应液自然冷却到室温后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.21ml(1.9mmol)，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷：乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而得到白色固体187mg。将得到的固体供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈∶1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。滤取在浓缩过程中析出的固体，用水洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物156mg(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：524[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34-11.78(m，1H)，9.87-9.34(m，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.24-7.16(m，1H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，5.49(br s，1H)，4.95(d，J＝7.9Hz，1H)，4.47-4.20(m，2H)，3.49-3.41(m，1H)，3.26-3.18(m，1H)，2.57-2.39(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.98-1.74(m，5H)，1.61(s，3H)，1.53(s，3H)，1.26-1.13(m，1H)，0.08(s，9H)。
(实施例108)
(R)-N-[2-(1-羟基环丙基)-1-苯乙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-743)
[化学式122]
Figure GDA0001507702570003671
在氩气氛围、室温下，在与参考例105同样合成的(R)-1-(2-氨基-2-苯乙基)环丙醇128mg(含杂质)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003672
烷2ml溶液中依次加入DIPEA0.26ml(1.5mmol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯154mg(0.349mmol)后，在90℃下搅拌2小时。在反应液自然冷却到室温后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.16ml(1.5mmol)，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣悬浮于乙酸乙酯/正己烷混合溶剂并搅拌后，滤取不溶物，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物139mg(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：510[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.23&11.80(br s，total 1H)，9.75-9.47(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.23-7.17(m，1H)，6.51-6.33(m，1H)，5.54-5.37(m，1H)，5.14-5.05(m，1H)，4.66-4.29(m，2H)，2.61-2.39(m，2H)，2.26-2.06(m，3H)，1.90-1.50(m，9H)，0.55-0.37(m，3H)，0.18-0.04(m，10H)。
(实施例109)
(R)-N-(3-乙基-3-羟基-1-苯戊基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-759)
[化学式123]
Figure GDA0001507702570003681
在氩气氛围、室温下，在与参考例107同样合成的(R)-1-氨基-3-乙基-1-苯基戊烷-3-醇118mg(0.568mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003682
烷2ml溶液中依次加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯128mg(0.290mmol)后，在90℃下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～40∶60(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的THF2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣悬浮于乙酸乙酯/正己烷混合溶剂，在室温下搅拌后，滤取不溶物，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物123mg(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：540[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-11.68(m，1H)，9.56(br s，1H)，7.37-7.24(m，4H)，7.19-7.13(m，1H)，6.56(d，J＝5.8Hz，1H)，4.91-4.81(m，1H)，4.54-4.31(m，3H)，2.58-2.41(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.95-1.73(m，3H)，1.63-1.55(m，4H)，1.53(s，3H)，1.49-1.33(m，4H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例110)
(R)-N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-939)
[化学式124]
Figure GDA0001507702570003691
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯599mg(1.36mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570003692
烷3ml溶液中，在氩气气流、室温下依次加入与参考例111同样合成的(R)-4-氨基-4-(4-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇134mg(含杂质)、DIPEA0.602ml(3.40mmol)后，在100℃下搅拌1小时。然后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.318ml(3.40mmol)，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层依次用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈：1mM磷酸二氢钾水溶液＝30∶70～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，馏去乙腈，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物48mg(收率8％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.77(br s，total 1H)，9.74-9.41(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.14-7.05(m，2H)，6.66-6.44(m，1H)，4.94-4.84(m，1H)，4.75-4.60(m，1H)，4.52-4.31(m，2H)，2.59-2.39(m，2H)，2.27-2.11(m，2H)，2.04-1.73(m，3H)，1.70-1.45(m，7H)，1.15(s，3H)，1.13(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例111)
(R)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-911)
[化学式125]
Figure GDA0001507702570003701
在与参考例116同样合成的(R)-5-{[1-(3-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯149mg(0.248mmol)的二氯甲烷3ml溶液中，在氩气气流下一边搅拌一边在室温下一次性加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.108ml(0.992mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取2次。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～17∶83(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的乙酸乙酯，加入正己烷从而使固体析出。滤取固体，用正己烷洗涤，在50℃下减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物101mg(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.77(br s，total 1H)，9.71-9.47(m，1H)，7.37-7.26(m，1H)，7.22-7.11(m，2H)，7.02-6.92(m，1H)，6.65-6.51(m，1H)，4.95-4.87(m，1H)，4.76-4.60(m，1H)，4.55-4.35(m，2H)，2.57-2.40(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，2.03-1.74(m，3H)，1.66(dd，J＝3.1，14.2Hz，1H)，1.59(br s，3H)，1.54(br s，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例112)
(R)-N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-883)
[化学式126]
Figure GDA0001507702570003711
在与参考例121同样合成的(R)-5-{[1-(2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯150mg(0.249mmol)的二氯甲烷3ml溶液中，在氩气气流下一边搅拌一边在室温下一次性加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.109ml(1.00mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取2次。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～17∶83(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的乙酸乙酯，加入正己烷从而使固体析出。滤取固体，用正己烷洗涤，在50℃下减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物112mg(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.20&11.76(br s，total 1H)，9.72-9.46(m，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.26-7.17(m，1H)，7.17-7.04(m，2H)，6.62-6.47(m，1H)，5.23-5.14(m，1H)，4.78-4.62(m，1H)，4.55-4.35(m，2H)，2.58-2.40(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，2.02-1.73(m，3H)，1.67-1.45(m，7H)，1.18(s，3H)，1.15(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例113)
(R)-N-(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-815)
[化学式127]
Figure GDA0001507702570003721
在与参考例125同样合成的(R)-5-[(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯99mg(0.18mmol)的二氯甲烷3ml溶液中，在氩气气流下一边搅拌一边在室温下一次性加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.078ml(0.72mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取2次。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～16∶84(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的乙酸乙酯，加入正己烷从而使固体析出。滤取固体，用正己烷洗涤，在50℃下减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物72mg(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：478[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.19&11.81(br s，total 1H)，9.71-9.44(m，1H)，5.63(br s，1H)，4.47-4.25(m，3H)，3.71-3.60(m，1H)，2.57-2.39(m，2H)，2.27-2.11(m，2H)，1.90-1.66(m，3H)，1.65-1.52(m，7H)，1.49-1.42(m，1H)，1.10(s，3H)，1.09(s，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，6H)，0.08(s，9H)。
(实施例114)
N-[1-(4-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-946)
[化学式128]
Figure GDA0001507702570003731
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.745g(1.69mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570003741
烷8ml溶液中，在氩气气流下一边搅拌一边在室温下依次加入DIPEA1.47ml(8.44mmol)、与参考例127同样合成的3-氨基-3-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇1.00g(5.07mmol)，在90℃下搅拌1.5小时。然后，将反应溶液自然冷却到室温后，在室温下滴加N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.738ml(6.78mmol)，在室温下搅拌4小时。
反应结束后，在反应溶液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取2次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～19∶81(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将浓缩残渣溶解于60ml的乙酸乙酯，用5％硫酸氢钾水溶液10ml洗涤3次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的乙酸乙酯，加入正己烷从而使固体析出。滤取固体，用正己烷洗涤，在50℃下减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物509mg(收率57％)。
质谱(ESI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.80(br s，total 1H)，9.68-9.44(m，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.17-7.09(m，2H)，6.91-6.78(m，1H)，5.46(br s，1H)，4.65(d，J＝7.9Hz，1H)，4.45-4.28(m，2H)，3.23(dd，J＝4.2，10.6Hz，1H)，3.08-2.99(m，1H)，2.60-2.39(m，2H)，2.27-2.14(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，1.65-1.49(m，6H)，1.05(s，3H)，0.64(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例115)
N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-918)
[化学式129]
Figure GDA0001507702570003751
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯162mg(0.367mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570003752
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.32ml(1.9mmol)、与参考例129同样合成的3-氨基-3-(3-氟苯基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇227mg(1.15mmol)后，在100℃下反应2.5小时。自然冷却后，加入N，N-二甲基-1，2-二胺0.12ml(1.1mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯20ml，依次用5％硫酸氢钾水溶液10ml、饱和碳酸氢钠水溶液10ml、饱和氯化钠水溶液10ml洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝81∶19～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的二氯甲烷后加入正己烷，滤取所析出的固体，减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物159mg(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22&11.89(br s，total 1H)，9.79-9.40(m，1H)，7.39-7.29(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，7.08-7.01(m，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，5.56-5.41(m，1H)，4.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.49-4.27(m，2H)，3.25(dd，J＝4.0，10.6Hz，1H)，3.05(dd，J＝4.0，10.6Hz，1H)，2.56-2.40(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.52(br s，3H)，1.05(s，3H)，0.67(s，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例116)
(-)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-920)
将与实施例115同样合成的N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺0.129g(0.244mmol)供于手性拆分分离色谱(柱：CHIRALPAK(商品名)ID，洗脱溶剂为正己烷∶乙醇∶甲醇＝95∶5∶1(V/V))，将先洗脱出的含有旋光体的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物47mg(收率36％)。
比旋光度：[α]D 20＝-53°(c＝0.23，甲醇)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.88(br s，total 1H)，9.78-9.41(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.08-7.01(m，1H)，6.86(br d，J＝8.3Hz，1H)，5.56-5.40(m，1H)，4.67(d，J＝8.3Hz，1H)，4.47-4.30(m，2H)，3.25(br dd，J＝3.9，10.5Hz，1H)，3.05(br dd，J＝3.9，10.5Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.26-2.13(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.52(s，3H)，1.05(s，3H)，0.67(s，3H)，0.09(s，9H)。
HPLC分析：
柱：CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
洗脱液：正己烷/乙醇/甲醇＝95/5/1(V/V)
流速：1.0ml/分钟
温度：40℃
检测波长：254nm
保留时间：8.8分钟
光学纯度：＞99％ee
(实施例117)
(+)-N-[1-(3-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-919)
在实施例116的手性拆分分离色谱操作中，将后洗脱出的含有旋光体的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物45mg(收率35％)。
比旋光度：[α]D 20＝+59°(c＝0.22，甲醇)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.94(br s，total 1H)，9.78-9.41(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21-7.13(m，2H)，7.08-7.01(m，1H)，6.86(br d，J＝8.1Hz，1H)，5.56-5.39(m，1H)，4.67(d，J＝8.1Hz，1H)，4.47-4.30(m，2H)，3.25(br dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，3.05(br dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，2.59-2.40(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.60(br s，3H)，1.52(s，3H)，1.05(s，3H)，0.67(s，3H)，0.09(s，9H)。
HPLC分析：
柱：CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
洗脱溶剂为正己烷/乙醇/甲醇＝95/5/1(V/V)
流速：1.0ml/分钟
温度：40℃
检测波长：254nm
保留时间：11.6分钟
光学纯度：＞98％ee
(实施例118)
N-[1-(2-氟苯基)-3-羟基-2，2-二甲基丙基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-890)
[化学式130]
Figure GDA0001507702570003781
在与参考例130同样合成的3-氨基-3-(2-氟苯基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇225mg(1.14mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570003782
烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA0.32ml(1.9mmol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯166mg(0.376mmol)后，在100℃下反应2.5小时。自然冷却后，加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.12ml(1.1mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯20ml，依次用5％硫酸氢钾水溶液10ml、饱和碳酸氢钠水溶液10ml、饱和氯化钠水溶液10ml洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝81∶19～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的二氯甲烷后加入正己烷，滤取所析出的固体，减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物154mg(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：530[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.22&11.87(br s，total 1H)，9.75-9.42(m，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.32-7.24(m，1H)，7.23-7.17(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，6.96-6.85(m，1H)，5.53(br s，1H)，5.03(d，J＝7.9Hz，1H)，4.46-4.26(m，2H)，3.40-3.28(m，1H)，3.08(dd，J＝4.0，10.5Hz，1H)，2.56-2.39(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.92-1.72(m，2H)，1.65-1.47(m，6H)，1.10(s，3H)，0.69-0.60(m，3H)，0.09(s，9H)。
(实施例119)
N-(1-羟基-2，2，4-三甲基戊烷-3-基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-822)
[化学式131]
Figure GDA0001507702570003791
在氩气氛围、室温下，在与参考例102同样合成的2-乙基5-(三氯甲基)6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯133mg(0.246mmol)和5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯80mg(0.18mmol)的混合物的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003792
烷3ml溶液中依次加入DIPEA0.37ml(2.1mmol)、与参考例132同样合成的3-氨基-2，2，4-三甲基戊烷-1-醇189mg(1.30mmol)后，在90℃下搅拌2.5小时。在反应液自然冷却到室温后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.23ml(2.1mmol)，在该状态的温度下搅拌14小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物107mg(收率52％)。
质谱(CI，m/z)：478[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.42-11.70(m，1H)，9.86-9.33(m，1H)，5.48(br d，J＝9.2Hz，1H)，5.13-4.93(m，1H)，4.48-4.22(m，2H)，3.55-3.48(m，1H)，3.45(dd，J＝3.9，10.7Hz，1H)，3.04(dd，J＝5.4，10.7Hz，1H)，2.58-2.38(m，2H)，2.26-2.12(m，2H)，2.05-1.92(m，1H)，1.88-1.73(m，2H)，1.61(br s，3H)，1.59(br s，3H)，0.93(s，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，6H)，0.79(s，3H)，0.07(s，9H)。
(实施例120)
(R)-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-298)
[化学式132]
Figure GDA0001507702570003801
在氩气氛围、室温下，在与参考例46同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1.53g(4.19mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中，加入DIPEA2.60ml(14.9mmol)。然后，一边在-78℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯700mg(2.36mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液而加入后，在该状态的温度下搅拌0.5小时，进而升温到室温并搅拌2小时。
反应结束后，在-78℃下在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷后，在过程中一边升温到室温一边搅拌1.5小时。对反应液进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～75∶25(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到白色固体1.75g。
氩气氛围、室温下，在与参考例23同样合成的(R)-4-氨基-2-甲基-4-苯基丁烷-2-醇97.1mg(0.542mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003811
烷2ml溶液中依次加入DIPEA0.18ml(1.0mmol)、通过上述操作得到的固体的一部分130mg后，在90℃下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～30∶70(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的THF2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.12ml(1.1mmol)后，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～25∶75(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物96mg(收率62％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-11.77(m，1H)，9.95-9.67(m，1H)，7.36-7.23(m，4H)，7.19-7.11(m，1H)，6.58-6.44(m，1H)，4.94-4.84(m，1H)，4.64(br s，1H)，4.40(brs，2H)，2.00-1.88(m，1H)，1.65(dd，J＝3.2，14.2Hz，1H)，1.57(br s，3H)，1.52(br s，3H)，1.16(s，3H)，1.13(s，3H)，0.97(br s，2H)，0.98(br s，2H)，0.03(s，9H)。
(实施例121)
N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号III-353)
[化学式133]
Figure GDA0001507702570003821
在氩气氛围、室温下，在与参考例46同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1.53g(4.19mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中加入DIPEA2.60ml(14.9mmol)。然后，在-78℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯700mg(2.36mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液而加入后，在该状态的温度下搅拌0.5小时，进而升温到室温并搅拌2小时。
反应结束后，在-78℃下在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷后，在过程中一边升温到室温一边搅拌1.5小时。对反应液进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～75∶25(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而得到白色固体1.75g。
在氩气氛围、室温下，在3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇[根据SyntheticCommunications 1994，24(7)，899-906.中记载的方法合成]109mg(0.608mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003831
烷2ml溶液中依次加入DIPEA0.20ml(1.1mmol)、通过上述操作得到的固体的一部分142mg后，在90℃下搅拌2.5小时。在反应液自然冷却到室温后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.13ml(1.2mmol)，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物112mg(收率66％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：498[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40-11.84(m，1H)，10.11-9.58(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，7.25-7.18(m，1H)，6.85(br d，J＝8.2Hz，1H)，5.53-5.39(m，1H)，4.63(d，J＝8.2Hz，1H)，4.45-4.25(m，2H)，3.29-3.22(m，1H)，3.07-2.98(m，1H)，1.58(s，3H)，1.51(s，3H)，1.06(s，3H)，1.03-0.94(m，2H)，0.76-0.58(m，5H)，0.03(s，9H)。
(实施例122)
(-)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号Ⅳ-673)
在氩气氛围、室温下，在与参考例102同样合成的2-乙基5-(三氯甲基)6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯545mg(1.16mmol)和5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯329mg(0.853mmol)的混合物的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570003841
烷7ml溶液中依次加入DIPEA1.80ml(10.3mmol)、3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇[根据Synthetic Communications 1994，24(7)，899-906.中记载的方法合成]1.16g(6.47mmol)后，在90℃下搅拌2小时。在反应液自然冷却到室温后，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.90ml(8.3mmol)，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～85∶15(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯/乙醇混合溶剂后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而得到白色固体802mg。
将得到的固体的一部分0.50g供于手性拆分分离色谱(柱：CHIRALPAK(商品名)ID，洗脱溶剂为正己烷∶乙醇＝90∶10(V/V))，将先洗脱出的含有旋光体的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙腈/水混合溶剂后，冷冻干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物225mg(收率35％)。
比旋光度：[α]D 20＝-66°(c＝0.50，甲醇)。
质谱(CI，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35-11.77(m，1H)，9.86-9.35(m，1H)，7.36-7.27(m，4H)，7.25-7.17(m，1H)，6.86(br d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(br s，1H)，4.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.46-4.30(m，2H)，3.45-3.23(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.58-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.90-1.73(m，2H)，1.60(s，3H)，1.52(s，3H)，1.06(s，3H)，0.64(s，3H)，0.09(s，9H)。
SFC(超临界流体色谱)分析：
柱：CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒径3um)
洗脱液：CO2/甲醇＝90/10(V/V)
流速：0.85ml/分钟
温度：40℃
检测波长：240nm
保留时间：5.3分钟
光学纯度：＞99％ee
(实施例123)
(+)-N-(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-672)
在实施例122的手性拆分分离色谱操作中，将后洗脱出的含有旋光体的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙腈/水混合溶剂后，冷冻干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物223mg(收率35％)。
比旋光度：[α]D 20＝+60°(c＝0.50，甲醇)。
质谱(CI，m/z)：512[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.42-11.76(m，1H)，9.57(br s，1H)，7.35-7.27(m，4H)，7.25-7.18(m，1H)，6.86(br d，J＝8.2Hz，1H)，5.45(br s，1H)，4.64(d，J＝8.2Hz，1H)，4.44-4.30(m，2H)，3.44-3.23(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)，2.59-2.40(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，1.89-1.74(m，2H)，1.60(s，3H)，1.52(s，3H)，1.06(s，3H)，0.64(s，3H)，0.09(s，9H)。
SFC(超临界流体色谱)分析：
柱：CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒径3um)
洗脱液：CO2/甲醇＝90/10(V/V)
流速：0.85ml/分钟
温度：40℃
检测波长：240nm
保留时间：6.5分钟
光学纯度：＞99％ee
(实施例124)
(R)-N-[5-(2-丁氧基-2-苯基乙酰基)-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基]-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺(化合物编号IV-1200)
[化学式134]
Figure GDA0001507702570003861
在通过与参考例133同样的方法合成的(R)-2-丁氧基-2-苯乙酸苄酯1.65g(5.53mmol)的甲醇8ml/水8ml溶液中，在室温下加入氢氧化锂一水合物300mg(7.15mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应3小时。
反应结束后，在反应液中加入乙醚并进行分液。在水层中加入2N盐酸而将pH调节为2后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩，从而得到浓缩残渣1.34g。
在得到的浓缩残渣中的一部分150mg的脱水二氯甲烷2ml溶液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边加入DMF0.006ml(0.08mmol)、草酰氯0.083ml(0.95mmol)，在室温下搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)的脱水二氯甲烷溶液2ml中，在室温下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，然后进行减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷2ml溶液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.130ml(1.19mmol)后，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为乙腈：1mM磷酸二氢钾水溶液＝50∶50(V/V))，在含有目标物的组分中加入乙酸乙酯及水，对有机层和水层进行分液。将得到的有机层减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯后，加入正己烷，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物77mg(收率39％)。
质谱(CI，m/z)：497[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.34-11.89(m，1H)，9.56(br s，1H)，7.45-7.25(m，5H)，5.02(s，1H)，4.68-4.49(m，1H)，4.40(br d，J＝12.7Hz，1H)，3.57-3.39(m，2H)，2.59-2.35(m，2H)，2.24-2.09(m，2H)，1.87-1.73(m，2H)，1.68(s，3H)，1.61(s，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.40-1.28(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)，0.05(s，9H)。
(实施例125)
N-(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-甲酰胺(化合物编号IV-676)
[化学式135]
Figure GDA0001507702570003881
在与参考例137同样合成的5-[(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯131mg(0.219mmol)的二氯甲烷3ml溶液中，在氩气气流下一边搅拌一边在室温下一次性加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.095ml(0.87mol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取2次。将有机层用5％硫酸氢钾水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～13∶87(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于少量的乙酸乙酯，加入正己烷从而使固体析出。滤取固体，用正己烷洗涤，在50℃下减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物62mg(收率54％)。
质谱(CI，m/z)：526[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.21&11.76(br s，total 1H)，9.58(br s，1H)，7.38-7.18(m，5H)，6.75-6.52(m，1H)，4.59(d，J＝7.7Hz，1H)，4.52-4.30(m，2H)，3.38(s，3H)，3.13(d，J＝9.3Hz，1H)，2.92(d，J＝9.3Hz，1H)，2.58-2.40(m，2H)，2.29-2.12(m，2H)，1.91-1.74(m，2H)，1.59(br s，3H)，1.50(s，3H)，1.12(s，3H)，0.68(s，3H)，0.09(s，9H)。
(参考例1)
1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸
[化学式136]
Figure GDA0001507702570003891
在氩气氛围下，在脱水THF200ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液214ml(428mmol)后，在冰水冷却下，一边搅拌一边滴加环丁烷羧酸10.1ml(107mmol)，在过程中一边升温到室温一边搅拌4小时。然后，加入六甲基磷酸三酰胺20ml(116mmol)，在干冰/丙酮冷媒冷却下，一边使内温保持在-60℃以下一边在搅拌下滴加氯三甲基硅烷51ml(490mmol)后，在-78℃下搅拌16.5小时。
反应结束后，在反应液中加入甲醇67ml，升温到0℃后，加入冷水134ml。加入2N盐酸将pH调节到2.1，加入乙醚268ml进行分液，将有机层用饱和氯化钠水溶液268ml洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入2N氢氧化钠水溶液50ml、正己烷267ml并进行分液。然后，在水层中加入1N盐酸将pH调节到2.7，在该溶液中加入乙酸乙酯267ml并进行分液。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入正己烷，在冰水浴中冷却。滤取所生成的固体，用冷却后的正己烷淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物6.24g(收率34％)。进而，将滤液减压浓缩，将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物4.33g(收率23％)。
质谱(CI，m/z)：173[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：11.64(br s，1H)，2.45-2.34(m，2H)，2.17-2.06(m，2H)，1.91-1.70(m，2H)，0.06(s，9H)。
(参考例2)
5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式137]
Figure GDA0001507702570003901
在与参考例1同样合成的1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸13.9g(80.4mmol)的脱水二氯甲烷105ml溶液中，在氩气氛围、-25℃～-10℃之间依次滴加草酰氯6.96ml(81.2mmol)、DMF0.32ml(4.14mmol)，然后升温到0℃，搅拌2小时。在氩气氛围、0℃下，将该反应液滴加在5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]8.74g(26.9mmol)及DIPEA23.5ml(135mmol)的脱水二氯甲烷122ml溶液中，在相同温度下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液486ml，进行分液后，将水层用二氯甲烷200ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝86∶14～53∶47(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物8.30g(收率64％)。
质谱(CI，m/z)：479[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.98&9.72&9.71(s，total 1H)，4.50-4.37(m，4H)，2.53-2.43(m，2H)，2.32-2.07(m，2H)，2.02-1.72(m，2H)，1.65-1.55(m，6H)，1.51-1.42(m，9H)，1.38-1.31(m，3H)，0.10&0.06&0.01(s，total 9H)。
(参考例3)
5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式138]
Figure GDA0001507702570003911
在与参考例2同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯8.30g(17.3mmol)的脱水二氯甲烷81ml溶液中，在氩气氛围、0℃下依次滴加2，6-二甲基吡啶6.0ml(52mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯9.2ml(51mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液64ml、二氯甲烷64ml后进行分液。将水层用二氯甲烷72ml萃取2次后，将得到的全部有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液72ml、饱和氯化钠水溶液72ml洗涤，然后用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯5ml并减压浓缩，将该操作重复5次，得到粗6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯。
在得到的粗6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯6.70g的脱水二氯甲烷235ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA8.8ml(51mmol)后，在-78℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯3.79g(12.8mmol)的脱水二氯甲烷38ml溶液，在相同温度下搅拌3小时。此时，在反应开始后1小时、2小时、2.6小时的各时刻追加DIPEA1.0ml(5.7mmol)。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液150ml，在过程中一边升温到室温一边搅拌。分液后，将水层用二氯甲烷130ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝78∶22～57∶43(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入正己烷，进行超声波处理。在冰箱中冷却后，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物3.51g(收率46％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：441[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.83-9.65(m，1H)，4.84(s，2H)，4.49-4.37(m，2H)，2.54-2.43(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)，1.95-1.83(m，2H)，1.71-1.58(m，6H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，0.13-0.08(m，9H)。
(参考例4)
5-叔丁基1-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式139]
Figure GDA0001507702570003931
在与参考例1同样合成的1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸24.52g(142mmol)的脱水二氯甲烷180ml溶液中，在氩气氛围、0℃下滴加DMF0.55ml(7.1mmol)、草酰氯12.2ml(142mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩(水浴温度：30℃)，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷120ml溶液滴加到5-叔丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal ofMedicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]15.39g(47.4mmol)、DIPEA40.6ml(238mmol)的脱水二氯甲烷180ml溶液中，在相同温度下搅拌20小时。
反应结束后，将反应溶液注入5％硫酸氢钾水溶液800ml中，搅拌后进行分液。将水层用二氯甲烷250ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝91∶9～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物14.6g(收率64％)。
质谱(EI，m/z)：478[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：10.32-10.20(m，1H)，4.46-4.32(m，4H)，2.48-2.39(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.84-1.68(m，8H)，1.52-1.40(m，9H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，0.07(s，9H)。
(参考例5)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯
[化学式140]
Figure GDA0001507702570003941
在与参考例4同样合成的5-叔丁基1-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯10.02g(20.9mmol)的脱水二氯甲烷100ml溶液中，在氩气氛围、0℃下滴加2，6-二甲基吡啶7.26ml(62.7mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯11.3ml(62.7mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液60ml、二氯甲烷60ml。分液后，将水层用二氯甲烷60ml萃取2次。将得到的全部有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液60ml、饱和氯化钠水溶液60ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯并将其减压浓缩，将该操作重复3次，从而以淡黄色固体形式得到标题化合物7.43g(收率94％)。
质谱(EI，m/z)：378[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：10.03(s，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85(s，2H)，2.48-2.38(m，2H)，2.23-2.12(m，2H)，1.85-1.72(m，2H)，1.41(s，6H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，0.06(s，9H)。
(参考例6)
5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式141]
Figure GDA0001507702570003951
在1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷羧酸[根据J.Org.Chem.，1982，47(5)，893-895.中记载的方法合成]1.05g(6.63mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入草酰氯0.70ml(8.2mmol)、DMF0.020ml(0.26mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩(水浴温度：25℃)，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷15ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入DIPEA1.80ml(10.3mmol)、5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]839mg(2.59mmol)，在相同温度下搅拌20.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～75∶25(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色泡状物形式得到标题化合物1.19g(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：465[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：10.09&9.92(s，total 1H)，4.70-4.46(m，4H)，1.72(s，3H)，1.65(s，3H)，1.54-1.44(m，12H)，1.15-1.07(m，2H)，0.84-0.78(m，2H)，0.17-0.07(m，9H)。
(参考例7)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯盐酸盐
[化学式142]
Figure GDA0001507702570003961
在与参考例6同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯1.19g(含杂质)的乙酸乙酯20ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入4N氯化氢/乙酸乙酯4.0ml(16mmol)，在相同温度下搅拌6.5小时。然后，追加4N氯化氢/乙酸乙酯2.0ml(8.0mmol)，在室温下进一步搅拌14.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，将得到的浓缩残渣悬浮于二异丙基醚，在室温下搅拌。滤取不溶物，将得到的固体用二异丙基醚淋洗后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物0.91g(收率88％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：365[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.99(br s，2H)，9.91(s，1H)，4.51-4.39(m，4H)，1.63(s，6H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08(dd，J＝4.2，6.0Hz，2H)，0.87(dd，J＝4.2，6.0Hz，2H)，0.08(s，9H)。
(参考例8)
2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酸
[化学式143]
Figure GDA0001507702570003962
在氩气氛围下，在脱水THF100ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液200ml(400mmol)，然后在0℃下滴加异丁酸4.7ml(51mmol)后，在室温下搅拌4小时。加入六甲基磷酸三酰胺10ml(58mmol)后，在-78℃下滴加氯三甲基硅烷29ml(230mmol)，一边缓慢升温到室温一边搅拌24小时。
反应结束后，在反应液中加入甲醇25ml、水50ml。然后，加入2N盐酸而使溶液为酸性后，用乙醚萃取。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于2N氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤。分液后，在水层中加入1N盐酸而呈酸性，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣悬浮于正己烷，进行超声波处理后，滤取不溶物。将滤液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～99∶1(V/V))，将含有目标物的组分及上述滤取的固体合并，进行减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物2.66g(收率32％)。
质谱(CI，m/z)：161[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：1.22(s，6H)，0.08(s，9H)。
(参考例9)
5-叔丁基1-乙基6，6-二甲基-3-[2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式144]
Figure GDA0001507702570003971
在与参考例8同样合成的2-甲基-2-(三甲基甲硅烷基)丙酸1.30g(8.11mmol)的脱水二氯甲烷25ml溶液中，在氮气氛围、0℃下依次加入草酰氯0.85ml(9.9mmol)、DMF0.040ml(0.52mmol)，在相同温度下搅拌3.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩(水浴温度：25℃)，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷15ml溶液中，在氮气氛围、0℃下依次加入DIPEA2.30ml(13.2mmol)、5-叔丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]1.08g(3.33mmol)，在相同温度下搅拌17.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取3次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝93∶7～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色泡状物形式得到标题化合物1.28g(收率82％)。
质谱(CI，m/z)：467[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.87-7.74(m，1H)，4.60-4.47(m，4H)，1.84&1.78(s，total 6H)，1.55-1.48(m，9H)，1.47(t，J＝7.2Hz，3H)，1.31-1.25(m，6H)，0.10-0.04(m，9H)。
(参考例10)
1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸
[化学式145]
Figure GDA0001507702570003981
在氩气氛围下，在脱水THF200ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液214ml(428mmol)后，在冰水冷却下滴加环丁烷羧酸10.7ml(112mmol)，在过程中一边升温到室温一边搅拌。然后，加入六甲基磷酸三酰胺20ml(120mmol)。在用干冰/乙醇冷媒冷却后，在-75℃～-69℃下滴加氯(乙基)二甲基硅烷67.6ml(485mmol)，在-60℃以下的温度下搅拌一晚。
反应结束后，在反应液中滴加甲醇67ml，然后滴加冷水134ml后，使其达到室温。加入2N盐酸240ml而使其呈酸性(pH2.0)，加入乙醚200ml后进行分液。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液250ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入2N氢氧化钠水溶液41ml，用正己烷250ml洗涤。在水层中加入1N盐酸82ml，再次使其呈酸性(pH2.0)。用乙酸乙酯250ml对该溶液进行萃取，将有机层减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物11.7g(收率59％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：11.71(br s，1H)，2.44-2.33(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.91-1.73(m，2H)，0.92(t，J＝7.9Hz，3H)，0.55(q，J＝7.9Hz，2H)，0.05(s，6H)。
(参考例11)
5-叔丁基2-乙基3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式146]
Figure GDA0001507702570003991
在与参考例10同样合成的1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸11.7g(62.8mmol)的脱水二氯甲烷81ml溶液中，在氩气氛围、冰水冷却下依次加入草酰氯5.3ml(62mmol)、DMF0.24ml(3.1mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氮气氛围、冰水冷下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷5ml溶液滴加到5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal ofMedicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]6.73g(20.7mmol)、DIPEA18ml(100mmol)的脱水二氯甲烷94ml溶液中，在相同温度下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液350ml并进行分液后，将水层用二氯甲烷150ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后进行过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝86∶14～53∶47(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以淡黄色油状物形式得到标题化合物7.51g(收率74％)。
质谱(DUIS，m/z)：493[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.82-9.69(m，1H)，4.51-4.36(m，4H)，2.49-2.42(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.62-1.55(m，6H)，1.49-1.42(m，9H)，1.38-1.31(m，3H)，0.91(t，J＝7.9Hz，3H)，0.57(q，J＝7.9Hz，2H)，0.09(s，6H)。
(参考例12)
3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式147]
Figure GDA0001507702570004001
在与参考例11同样合成的5-叔丁基2-乙基3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯7.27g(14.8mmol)的脱水二氯甲烷70ml溶液中，在氩气氛围、冰冷却下依次滴加2，6-二甲基吡啶5.1ml(44mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯7.8ml(43mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液57ml及二氯甲烷57ml后进行分液。将水层用二氯甲烷60ml萃取2次，将得到的全部有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液60ml、饱和氯化钠水溶液60ml洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作进行5次，以黄色油状物形式得到标题化合物5.92g(含杂质)。
质谱(DUIS，m/z)：393[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.68(s，1H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，3.92(s，2H)，2.48-2.40(m，2H)，2.29-2.22(m，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.29(s，6H)，0.91(t，J＝8.1Hz，3H)，0.56(q，J＝8.1Hz，2H)，0.08(s，6H)。
(参考例13)
5-(氯羰基)-3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式148]
Figure GDA0001507702570004011
在使用与参考例11同样合成的5-叔丁基2-乙基3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯7.27g(14.8mmol)且与参考例12同样合成的3-[1-(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯5.92g(含杂质)的脱水二氯甲烷200ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入DIPEA7.3ml(43mmol)后，在-60℃以下滴加双(三氯甲基)碳酸酯3.24g(10.9mmol)的脱水二氯甲烷33ml溶液，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液130ml，一边搅拌一边在过程中升温到室温。分液后，将水层用二氯甲烷100ml萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝78∶22～57∶43(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在浓缩残渣中加入正己烷，再次减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物5.13g(收率76％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：455[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.85-9.76(m，1H)，4.88-4.81&4.53-4.48(m，total2H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55-2.44(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.69-1.61(m，6H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，0.92(t，J＝7.9Hz，3H)，0.58(q，J＝7.9Hz，2H)，0.13-0.07(m，6H)。
(参考例14)
2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酸
[化学式149]
Figure GDA0001507702570004021
在氩气氛围下，在脱水THF100ml中加入2M二异丙基氨基锂/THF溶液100ml(200mmol)后，在0℃下滴加异丁酸4.7ml(51mmol)，升温到室温后搅拌4小时。然后，加入六甲基磷酸三酰胺10ml(58mmol)后，在-78℃下滴加氯(乙基)二甲基硅烷32ml(230mmol)。滴加结束后，在过程中一边升温到室温一边搅拌1天。
反应结束后，在冰水冷却下加入甲醇25ml，然后加入水50ml。然后，加入2N盐酸使其呈酸性，用乙醚萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。在浓缩残渣中加入2N氢氧化钠水溶液，将其用乙酸乙酯洗涤。然后，在水层中加入1N盐酸水溶液而呈酸性，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～99∶1(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物2.24g(收率25％)。
质谱(CI，m/z)：175[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：11.57(br s，1H)，1.23(s，6H)，0.95(t，J＝8.0Hz，3H)，0.62(q，J＝8.0Hz，2H)，0.06(s，6H)。
(参考例15)
5-叔丁基1-乙基3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式150]
Figure GDA0001507702570004031
在与参考例14同样合成的2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酸4.7g(27mmol)的脱水二氯甲烷40ml溶液中，在氩气氛围、0℃下滴加草酰氯2.3ml(27mmol)，在相同温度下搅拌10分钟。然后，在0℃下加入DMF0.10ml(1.3mmol)，在相同温度下搅拌4小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷20ml溶液滴加到5-叔丁基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal ofMedicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]2.9g(8.9mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液中，然后加入DIPEA7.9ml(45mmol)，在0℃下搅拌24小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝98∶2～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以淡黄色油状物形式得到标题化合物3.18g(收率74％)。
质谱(CI，m/z)：481[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.88-7.73(m，1H)，4.62-4.46(m，4H)，1.87-1.75(m，6H)，1.55-1.41(m，12H)，1.31-1.26(m，6H)，0.99-0.88(m，3H)，0.66-0.53(m，2H)，0.09-0.02(m，6H)。
(参考例16)
3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-6，6-二甲基-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯
[化学式151]
Figure GDA0001507702570004041
在与参考例15同样合成的5-叔丁基1-乙基3-[2-(乙基二甲基甲硅烷基)-2-甲基丙酰胺]-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯3.18g(6.62mmol)的脱水二氯甲烷30ml溶液中，在氩气氛围、0℃下依次滴加2，6-二甲基吡啶2.3ml(20mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯3.6ml(20mmol)，在相同温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入甲苯后，进行减压浓缩，从而以淡黄色固体形式得到标题化合物2.44g(收率97％)。
质谱(CI，m/z)：381[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.77(s，1H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(s，2H)，1.55(s，6H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H)，1.32-1.25(m，6H)，0.93(t，J＝8.0Hz，3H)，0.60(q，J＝8.0Hz，2H)，0.05(s，6H)。
(参考例17)
(S)-2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙醇
[化学式152]
Figure GDA0001507702570004051
在(S)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-苯乙醇[根据Angew.Chem.Int.Ed.，2012，51(31)，7825-7829.中记载的方法合成]664mg(2.63mmol)的二氯甲烷15ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入2-甲氧基-1-丙烯0.33ml(3.5mmol)、吡啶对甲苯磺酸盐68.3mg(0.272mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用二氯甲烷萃取2次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝98∶2～97∶3(V/V))，将含有(S)-3，3，8，8，9，9-六甲基-6-苯基-2，4，7-三氧代-8-硅杂癸烷的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣347mg的THF10ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入四丁基氟化铵428mg(1.64mmol)，在相同温度下搅拌3.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯/正己烷混合溶剂萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～85∶15(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物160mg(收率29％[2工序])。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.27(m，5H)，4.89-4.83(m，1H)，3.59(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)，3.45(dd，J＝9.0，9.8Hz，1H)，3.19(s，3H)，2.82(d，J＝2.4Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.37(s，3H)。
(参考例18)
(S)-2，5-二氧代吡咯烷-1-基{2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙基}碳酸酯
[化学式153]
Figure GDA0001507702570004061
在与参考例17同样合成的(S)-2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-1-苯乙醇157mg(0.747mmol)的脱水乙腈4ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入三乙胺0.16ml(1.2mmol)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯233mg(0.908mmol)，在相同温度下搅拌6小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯，将其用水洗涤。分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～65∶35(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物190mg(收率72％)。
1H-NMR谱(400MHz.CDCl3)δ：7.42-7.33(m.5H)，5.86(dd，J＝3.4，8.8Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.8，11.0Hz，1H)，3.64(dd，J＝3.4，11.0Hz，1H)，3.20(s，3H)，2.81(s，4H)，1.38(s，3H)，1.34(s，3H)。
(参考例19)
4-(苄氧基)-3-苯基丁酸乙酯
[化学式154]
Figure GDA0001507702570004071
在双(乙腈)(1，5-环辛二烯)四氟硼酸铑(I)8.9mg(0.023mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570004072
烷3ml-水0.3ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下依次加入氢氧化钾23mg(0.41mmol)、苯基硼酸128mg(1.05mmol)、(E)-4-(苄氧基)-2-丁烯酸乙酯[根据Tetrahedron Lett.，1982，37，9033-9036.中记载的方法合成]120mg(0.545mmol)，在相同温度下搅拌30分钟后，在60℃下搅拌6小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物160mg(收率98％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.36-7.18(m，10H)，4.45(s，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.59-3.52(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，2.81(dd，J＝6.3，15.6Hz，1H)，2.59(dd，J＝8.5，15.6Hz，1H)，1.04(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例20)
6，6-二甲基-5-(3-氧代-3-苯基丙酰基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯及作为其互变异构体的(z)-5-(3-羟基-3-苯基丙烯酰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式155]
Figure GDA0001507702570004081
在3-氧代-3-苯基丙酸[根据Chem.Pharm.Bull.，29(10)，2762(1981).中记载的方法合成]487mg(2.39mmol)、DMF10μl(0.13mmol)的脱水二氯甲烷5ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加草酰氯205μl(2.39mmol)，升温到室温后搅拌1.5小时。
反应结束后，将反应液在室温下减压浓缩，得到浓缩残渣。
在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下将得到的浓缩残渣的1，2-二氯乙烷5ml溶液滴加到通过与参考例84同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯299mg(0.790mmol)、DIPEA0.70ml(4.1mmol)的1，2-二氯乙烷溶液5ml中，在相同温度下搅拌5小时。
反应结束后，加入2-丙醇5ml，在室温下搅拌14小时后，将反应液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝87∶13～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以微黄色固体形式得到标题化合物293mg(收率71％)(含有互变异构体)。
质谱(DUIS，m/z)：525[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：15.71(s，0.3H)，9.79(s，0.3H)，9.75(s，0.7H)，8.01-7.42(m，total 5H)，5.82(s，0.3H)，4.85(s，0.6H)，4.78(s，1.4H)，4.47-4.38(m，total 2H)，4.18(s，1.4H)，2.57-2.41(m，total 2H)，2.33-2.12(m，total2H)，1.93-1.81(m，total 2H)，1.75&1.64(s，total 6H)，1.38-1.31(m，total 3H)，0.11&0.08(s，total9H)。
(参考例21)
(R)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐
[化学式156]
Figure GDA0001507702570004091
在(R)-3-氨基-3-苯基丙酸[由Shanhai HC Biotech CO.，LTD.购得]2.01g(12.2mmol)的脱水甲醇100ml溶液中，在氮气氛围下，一边搅拌一边在室温下滴加亚硫酰氯1.32ml(18.2mmol)后，在相同温度下搅拌24小时。然后，升温到65℃并搅拌9.5小时。
自然冷却后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入乙醚，进行超声波处理，滤取所析出的固体并进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物2.55g(收率97％)。
质谱(DUIS，m/z)：180[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.67(br s，3H)，7.57-7.50(m，2H)，7.45-7.36(m，3H)，4.58(dd，J＝6.0，8.6Hz，1H)，3.35(br s，3H)，3.20(dd，J＝6.0，16.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝8.6，16.3Hz，1H)。
(参考例22)
(R)-3-苯基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺)丙酸甲酯
[化学式157]
Figure GDA0001507702570004092
在与参考例21同样合成的(R)-3-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐2.55g(11.8mmol)的二氯甲烷50ml溶液中，在氩气氛围、0℃下一边搅拌一边依次滴加DIPEA10.5ml(60.3mmol)、三氟乙酸酐1.75ml(12.4mmol)，在相同温度下搅拌2小时，进而在室温下搅拌一晚。
反应结束后，将反应液减压浓缩。在浓缩残渣中加入乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝91∶9～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物2.75g(收率85％)。
质谱(DUIS，m/z)：276[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.80-7.64(m，1H)，7.39-7.25(m，5H)，5.46-5.39(m，1H)，3.65(s，3H)，3.00(dd，J＝5.5，16.2Hz，1H)，2.93(dd，J＝5.5，16.2Hz，1H)。
(参考例23)
(R)-4-氨基-2-甲基-4-苯基丁烷-2-醇
[化学式158]
Figure GDA0001507702570004101
在与参考例22同样合成的(R)-3-苯基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺)丙酸甲酯506mg(1.84mmol)的脱水THF5ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下滴加1.4M甲基溴化镁/THF溶液6.60ml(9.24mmol)，在室温下搅拌3.5小时。
反应结束后，在冰冷却下，在反应液中滴加饱和氯化铵水溶液10ml，恢复室温后经过一段时间后搅拌。在反应液中加入二氯甲烷及水，继而加入稀氢氧化钠水溶液而将水层的pH调节为10，然后进行分液。将水层用二氯甲烷萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有(R)-2，2，2-三氟-N-(3-羟基-3-甲基-1-苯丁基)乙酰胺的组分减压浓缩，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣427mg的乙醇5ml溶液中，在室温下将硼氢化钠64.6mg(1.71mmol)分数次加入后，在室温下搅拌14小时。进而将硼氢化钠77.0mg(2.04mmol)分数次加入，在室温下搅拌2小时后，在75℃下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液用冰冷却，滴加饱和氯化铵水溶液10ml后，在室温下搅拌。加入二氯甲烷和水，加入稀氢氧化钠水溶液而使水层的pH为10后进行分液。将水层用二氯甲烷萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物160mg(收率49％)。
质谱(DUIS，m/z)：180[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.37-7.26(m，4H)，7.21-7.15(m，1H)，4.05(dd，J＝2.8，10.7Hz，1H)，1.66(dd，J＝10.7，14.0Hz，1H)，1.52(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.10(s，3H)。
(参考例24)
(S)-[2-(二氟甲氧基)-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式159]
Figure GDA0001507702570004111
在(S)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯[由Novo Chemy Ltd.购得]1.00g(4.21mmol)的脱水乙腈30ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入碘化铜(I)165mg(0.866mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，将2-(氟代磺酰基)二氟乙酸0.87ml(8.4mmol)的脱水乙腈10ml溶液分成1ml每份在45℃下用40分钟加入，在相同温度下搅拌1小时。
反应结束后，将自然冷却到室温的反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。对得到的有机层进行水洗后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的浓缩残渣再次供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯95∶5～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，以黄色固体形式得到标题化合物213mg(收率18％)。
质谱(CI，m/z)：288[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37-7.24(m，5H)，6.67(t，J＝75.9Hz，1H)，4.83-4.73(m，1H)，3.95-3.86(m，2H)，1.42-1.23(m，9H)。
(参考例25)
(S)-2-(二氟甲氧基)-1-苯乙胺三氟乙酸盐
[化学式160]
Figure GDA0001507702570004121
在与参考例24同样合成的(S)-[2-(二氟甲氧基)-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯210mg(0.73lmmol)的脱水二氯甲烷4ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入三氟乙酸1ml，在相同温度下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥，从而以黄色油状物形式得到标题化合物210mg(收率95％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.59(br s，3H)，7.54-7.40(m，5H)，6.76(t，J＝74.8Hz，1H)，4.70-4.59(m，1H)，4.19-4.11(m，2H)。
(参考例26)
(S)-2-乙氧基-1-苯乙胺
[化学式161]
Figure GDA0001507702570004131
在(S)-2-氨基-2-苯乙醇1.40g(10.2mmol)、1，4，7，10，13-五氧环十五烷3.0ml(15mmol)的脱水THF10ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下分次加入55％氢化钠481mg(11.0mmol)，在相同温度下搅拌至发泡达到稳定状态。然后，在室温下滴加碘乙烷0.82ml(10mmol)，在相同温度下搅拌24小时。
反应结束后，在反应液中加入水、乙醚，进行分液。将水层用乙醚萃取后，将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以淡黄色油状物形式得到标题化合物1.17g(收率69％)。
质谱(CI，m/z)：166[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.39-7.33(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，7.25-7.19(m，1H)，4.01(dd，J＝4.9，8.0Hz，1H)，3.53-3.35(m，3H)，3.28(dd，J＝8.0，9.3Hz，1H)，1.82(brs，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。
(参考例27)
(R)-3-甲氧基-1-苯基丙烷-1-胺
[化学式162]
Figure GDA0001507702570004141
在(R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1-醇[由Ark Pharm，Inc.购得]1.53g(10.1mmol)、1，4，7，10，13-五氧环十五烷3.0ml(15mmol)的脱水THF10ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下分次加入55％氢化钠473mg(10.9mmol)，在相同温度下搅拌至发泡达到稳定状态。然后，在0℃下滴加碘甲烷0.62ml(10mmol)后，在室温下搅拌17小时。
反应结束后，在反应液中加入水、乙醚，进行分液。将水层用乙醚萃取后，将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.49g(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：166[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.35-7.26(m，4H)，7.24-7.15(m，1H)，3.85(dd，J＝6.4，7.4Hz，1H)，3.38-3.20(m，2H)，3.19(s，3H)，1.93-1.63(m，4H)。
(参考例28)
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸
[化学式163]
Figure GDA0001507702570004142
在苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲醛7.09g(47.2mmol)的甲醇15ml溶液中，在室温下缓慢加入7M氨/甲醇溶液67.5ml(472mmol)后，在室温下搅拌18分钟。将反应液用冰水冷却，滴加三甲基氰基硅烷14.1ml(113mmol)。滴加结束后，在室温下搅拌过夜。
反应结束后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣9.30g中加入乙酸17ml及浓盐酸66.7ml(776mmol)，一边加热回流一边搅拌9小时。
自然冷却后，将反应液减压浓缩，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣8.33g中，在室温下依次加入4N氢氧化钠水溶液35.2ml(141mmol)及1，4-二
Figure GDA0001507702570004151
烷65ml、焦碳酸二叔丁酯14.7ml(64.1mmol)，在室温下搅拌。
反应结束后，将反应液减压浓缩，加入二氯甲烷100ml后，用浓盐酸将pH调节到1.75。加入甲醇，直至不溶物溶解为止，然后进行分液。将水层用二氯甲烷100ml萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为乙酸乙酯)，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为乙酸乙酯)，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以黑色粘稠液体形式得到标题化合物10.22g(收率73％[3工序])。
质谱(DUIS，m/z)：296[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：13.24-12.32(m，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，6.88-6.77(m，3H)，6.04-6.01(m，2H)，5.22(d，J＝8.5Hz，1H)，1.38(s，9H)。
(参考例29)
2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸甲酯
[化学式164]
Figure GDA0001507702570004161
在与参考例28同样合成的2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸3.93g(13.3mmol)的DMF8ml溶液中，在室温下依次加入碳酸钾3.86g(27.9mmol)、碘甲烷1.3ml(21mmol)，在相同温度下搅拌1小时后，静置一晚。
反应结束后，将反应液注入饱和氯化钠水溶液100ml中，加入水，直至不溶物溶解为止，然后用甲苯萃取2次。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以白色固体形式得到标题化合物2.83g(收率69％)。
质谱(EI，m/z)：309[M]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：6.85-6.76(m，3H)，6.03-5.97(m，2H)，5.71-5.61(m，1H)，5.49-5.39(m，1H)，3.73(s，3H)，1.47-1.39(m，9H)。
(参考例30)
[1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式165]
Figure GDA0001507702570004162
在与参考例29同样合成的2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]乙酸甲酯2.82g(9.13mmol)的脱水THF30ml溶液中，在冰水冷却下添加硼氢化锂716mg(32.9mmol)，在室温下搅拌。
反应结束后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液150ml中，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。在浓缩残渣中加入乙醚、正己烷，滤取所生成的固体，用乙醚淋洗后进行减压干燥，以白色固体形式得到标题化合物1.54g(收率60％)。
质谱(CI，m/z)：282[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84-6.75(m，3H)，6.02-5.96(m，2H)，4.82(t，J＝5.6Hz，1H)，4.74-4.64(m，1H)，3.54-3.40(m，2H)，1.37(s，9H)。
(参考例31)
2-氨基-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)乙醇
[化学式166]
Figure GDA0001507702570004171
在与参考例30同样合成的[1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯1.04g(3.69mmol)的二氯甲烷17ml溶液中，在冰水冷却下依次加入2，6-二甲基吡啶1.3ml(11mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯2.0ml(11mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液14ml、二氯甲烷14ml。进而，加入4N氢氧化钠水溶液而将pH调节为10～11，进行分液。将水层用二氯甲烷萃取2次，将得到的全部有机层用无水碳酸钠干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。在得到的残渣中加入甲醇2.5ml及三乙胺2.5ml，在室温下搅拌7小时。进而，加入甲醇5ml后，供于微波反应装置，在80℃下反应1小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，从而以微黄色固体形式得到标题化合物0.696g(含杂质)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：6.95-6.91(m，1H)，6.81-6.75(m，2H)，5.98(d，J＝0.9Hz，1H)，5.95(d，J＝0.9Hz，1H)，4.86-4.63(m，1H)，3.96(dd，J＝4.4，7.9Hz，1H)，3.51(dd，J＝4.4，10.2Hz，1H)，3.40-3.21(m，1H)，1.98-1.72(m，2H)。
(参考例32)
1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙胺
[化学式167]
Figure GDA0001507702570004181
使用与参考例30同样合成的[1-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-2-羟乙基]氨基甲酸叔丁酯1.04g(3.69mmol)，在与参考例31同样合成的2-氨基-2-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)乙醇0.691g(含杂质)及4-(N，N-二甲基氨基)吡啶95.9mg(0.785mmol)的二氯甲烷7ml溶液中加入三乙胺1.10ml(7.89mmol)、氯(叔丁基)二甲基硅烷580mg(3.85mmol)，在室温下搅拌14小时。
反应结束后，在反应液中加入水、二氯甲烷后进行分液。将水层用二氯甲烷萃取2次，将得到的全部有机层用无水碳酸钠干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将得到的残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物0.810g(74％[2工序])。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：6.95-6.91(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，5.97(d，J＝0.9Hz，1H)，5.95(d，J＝0.9Hz，1H)，3.99(dd，J＝5.5，7.0Hz，1H)，3.64(dd，J＝5.5，9.7Hz，1H)，3.53(dd，J＝7.0，9.7Hz，1H)，1.81(br s，2H)，0.82(s，9H)，-0.04(s，3H)，-0.05(s，3H)。
(参考例33)
4-氨基-4-苯基-2-丁炔-1-醇盐酸盐
[化学式168]
Figure GDA0001507702570004191
在2-(2-丙炔氧基)四氢-2H-吡喃1.01ml(7.28mmol)的脱水THF20ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在-78℃下加入1.3mol/l双(三甲基甲硅烷基)氨基锂/THF溶液5.65ml(7.35mmol)，在相同温度下搅拌15分钟。然后，在-78℃下加入(E)-N-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[根据Org.Lett.，2005，7，5493-5496.中记载的方法合成]1.02g(4.87mmol)，在相同温度下搅拌1小时后，升温到室温并搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩，得到浓缩残渣。
在得到的浓缩残渣2.10g的甲醇20ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570004192
烷溶液4.85ml(19.4mmol)，升温到室温后搅拌3小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。对于得到的浓缩残渣，用二异丙基醚/甲醇进行晶析，滤取所析出的固体，用二异丙基醚淋洗后进行减压干燥，从而以茶色固体形式得到标题化合物0.93g(收率97％[2工序])。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.97(br s，3H)，7.66-7.60(m，2H)，7.51-7.40(m，3H)，5.78-5.07(m，2H)，4.19(d，J＝1.8Hz，2H)。
(参考例34)
(S)-乙酸2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙酯
[化学式169]
Figure GDA0001507702570004201
在(S)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯[由Novo Chemy Ltd.购得]10g(42mmol)、三乙胺7.1ml(51mmol)的脱水二氯甲烷100ml中，在氩气氛围、0℃下滴加乙酸酐4.80ml(50.8mmol)，升温到室温后搅拌20小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml后进行分液。将水层用二氯甲烷(100ml)萃取2次，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝93∶7～72∶28(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物10.5g(收率89％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，4.87-4.74(m，1H)，4.15(dd，J＝4.8，11.0Hz，1H)，4.02(dd，J＝8.8，11.0Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.43-1.20(m，9H)。
(参考例35)
(S)-2-氨基-2-苯乙基乙酸酯盐酸盐
[化学式170]
Figure GDA0001507702570004211
在与参考例34同样合成的(S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙基乙酸酯10.5g(37.6mmol)的脱水二氯甲烷110ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570004213
烷溶液47ml(188mmol)，直接搅拌搅拌14小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入乙醚，进行超声波处理后进行过滤、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物6.78g(收率84％)。
质谱(DUIS，m/z)：180[M(Free体)+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.80(br s，3H)，7.59-7.52(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，4.58(dd，J＝6.1，6.1Hz，1H)，4.39-4.29(m，2H)，2.06(s，3H)。
(参考例36)
(S)-[2-(苄氧基)-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式171]
Figure GDA0001507702570004212
在(S)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯[由Novo Chemy Ltd.购得]10.01g(42.2mmol)的脱水DMF200ml溶液中，在氩气氛围、0℃下加入60％氢化钠2.58g(64.5mmol)，在相同温度下搅拌20分钟。然后，在0℃下加入苄基溴5.50ml(46.3mmol)，在相同温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层用水洗涤3次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物9.94g(收率72％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.44(d，J＝8.7Hz，1H)，7.37-7.21(m，10H)，4.84-4.73(m，1H)，4.49(s，2H)，3.61-3.46(m，2H)，1.46-1.15(m，9H)。
(参考例37)
(S)-5-{[2-(苄氧基)-1-苯乙基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式172]
Figure GDA0001507702570004221
在与参考例36同样合成的(S)-[2-(苄氧基)-1-苯乙基]氨基甲酸叔丁酯9.94g(30.4mmol)的二氯甲烷120ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入三氟乙酸30ml，在相同温度下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥，得到浓缩残渣10.25g。
在得到的浓缩残渣中的一部分3.02g、DIPEA3.10ml(17.8mmol)的脱水1，4-二
Figure GDA0001507702570004222
烷50ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1.95g(4.42mmol)，在60℃下搅拌8小时。
反应结束后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将得到的有机层依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物1.86g(收率67％)。
质谱(DUIS，m/z)：632[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.80(s，1H)，7.43-7.18(m，10H)，6.56(d，J＝8.2Hz，1H)，5.11-5.03(m，1H)，4.66(d，J＝13.8Hz，1H)，4.60(d，J＝13.8Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.74(dd，J＝8.0，10.0Hz，1H)，3.63(dd，J＝6.0，10.0Hz，1H)，2.58-2.52(m，2H)，2.31-2.22(m，2H)，1.95-1.84(m，2H)，1.62(s，3H)，1.55(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，0.12(s，9H)。
(参考例38)
(S)-5-[(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式173]
Figure GDA0001507702570004231
在与参考例37同样合成的(S)-5-{[2-(苄氧基)-1-苯乙基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1.86g(2.94mmol)的2-丙醇30ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入20％氢氧化钯/碳0.19g(含水50wt％)后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌1.5小时。置换为氩气氛围后，将反应液进行硅藻土过滤。将硅藻土上的固体用乙酸乙酯洗涤后，将滤液减压浓缩。在得到的浓缩残渣的2-丙醇30ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入20％氢氧化钯/碳0.19g(含水50wt％)，减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌3.5小时。
反应结束后，置换为氩气氛围后，将反应液进行硅藻土过滤。将硅藻土上的固体用乙酸乙酯洗涤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物1.34g(收率84％)。
质谱(DUIS，m/z)：542[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.81(s，1H)，7.38-7.26(m，4H)，7.23-7.17(m，1H)，6.36(d，J＝7.5Hz，1H)，4.87(t，J＝6.0Hz，1H)，4.82-4.75(m，1H)，4.66(s，2H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67-3.55(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.62(s，3H)，1.54(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，0.13(s，9H)。
(参考例39)
(S)-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙基}琥珀酸苄酯
[化学式174]
Figure GDA0001507702570004241
在(S)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯[由Novo Chemy Ltd.购得]496mg(2.09mmol)及琥珀酸酐227mg(2.26mmmol)的脱水DMF3ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入4-二甲基氨基吡啶26.2mg(0.214mmol)，在室温下搅拌3小时。然后，在室温下加入苄基溴0.270ml(2.27mmol)，在室温下搅拌15小时。
反应结束后，在反应液中加入甲苯，用水洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次后，将得到的有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝86∶14～65∶35(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物872mg(收率98％)。
质谱(CI，m/z)：428[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.25(m，10H)，5.21-5.08(m，3H)，5.04-4.90(m，1H)，4.39-4.21(m，2H)，2.70-2.59(m，4H)，1.42(br s，9H)。
(参考例40)
(S)-琥珀酸2-氨基-2-苯乙酯苄酯三氟乙酸盐
[化学式175]
Figure GDA0001507702570004251
在与参考例39同样合成的(S)-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙基}琥珀酸苄酯608mg(1.42mmol)的二氯甲烷10ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入三氟乙酸2.0ml(26mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作重复数次，得到标题化合物813mg(含杂质)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(br s，3H)，7.53-7.30(m，10H)，5.09(s，2H)，4.67-4.55(m，1H)，4.38-4.27(m，2H)，2.66(s，4H)。
(参考例41)
(S)-新戊酸{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙氧基}甲酯
[化学式176]
Figure GDA0001507702570004261
在(S)-(2-羟基-1-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯[由Novo ChemyLtd.购得]4.09g(17.2mmol)的脱水THF80ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入60wt％氢化钠0.762g(19.1mmol)，在相同温度下搅拌1小时。然后，在0℃下加入新戊酸氯甲酯2.65ml(18.3mmol)，在相同温度下搅拌25分钟，进一步升温到室温并搅拌2.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液并搅拌后，用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～75∶25(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物3.32g(收率55％)。
质谱(CI，m/z)：352[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.23(m，5H)，5.27(d，J＝6.3Hz，1H)，5.33-5.21(m，1H)，5.19(d，J＝6.3Hz，1H)，4.80(br s，1H)，3.91(dd，J＝4.4，9.6Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，1.41(br s，9H)，1.18(s，9H)。
(参考例42)
(S)-新戊酸(2-氨基-2-苯乙氧基)甲酯
[化学式177]
Figure GDA0001507702570004262
在与参考例41同样合成的(S)-新戊酸{2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙氧基}甲酯3.32g(9.45mmol)的脱水二氯甲烷50ml溶液中，在氮气氛围、0℃下加入三氟乙酸6.0ml(78mmol)，在相同温度下搅拌2小时后，升温到室温并搅拌70分钟。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中中和，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DNH硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.83g(收率77％)。
质谱(CI，m/z)：252[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.24(m，5H)，5.36(d，J＝6.1Hz，1H)，5.26(d，J＝6.1Hz，1H)，4.21(dd，J＝3.8，8.8Hz，1H)，3.78(dd，J＝3.8，9.6Hz，1H)，3.59(dd，J＝8.8，9.6Hz，1H)，1.21(s，9H)。
(参考例43)
(S)-乙酸2-({[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]羰基}氧基)-2-苯乙酯
[化学式178]
Figure GDA0001507702570004271
在(S)-乙酸2-羟基-2-苯乙酯[根据J.Org.Chem.，2013，78(22)，11618-11622.中记载的方法合成]0.84g(4.7mmol)的脱水乙腈30ml溶液中，在氮气氛围、室温下依次加入三乙胺0.90ml(6.4mmol)、N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯1.33g(5.19mmol)，在相同温度下搅拌15小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于乙酸乙酯，将其用水洗涤。在分成有机层和水层后，将水层用乙酸乙酯萃取1次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.28g(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：322[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.34(m，5H)，5.95(dd，J＝5.2，7.2Hz，1H)，4.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.38(d，J＝7.2Hz，1H)，2.83(s，4H)，2.12(s，3H)。
(参考例44)
(S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙酸苄酯
[化学式179]
Figure GDA0001507702570004281
在(S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙酸2.50g(9.95mmol)的DMF30ml溶液中，在氮气氛围下，一边搅拌一边在室温下分次加入碳酸钾1.47g(10.6mmol)，然后，在室温下滴加苄基溴1.20ml(10.1mmol)，在相同温度下搅拌7小时后，在室温下放置3天。
反应结束后，在反应液中加入甲苯，用水洗涤2次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤后减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～79∶21(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物3.24g(收率95％)。
质谱(CI，m/z)：342[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.27(m，8H)，7.23-7.15(m，2H)，5.61-5.50(m，1H)，5.40-5.33(m，1H)，5.23-5.08(m，2H)，1.49-1.29(m，9H)。
(参考例45)
(S)-2-氨基-2-苯乙酸苄酯三氟乙酸盐
[化学式180]
Figure GDA0001507702570004291
在与参考例44同样合成的(S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯乙酸苄酯462mg(1.35mmol)的二氯甲烷10ml溶液中，在室温下加入三氟乙酸2.0ml(26mmol)，在室温下搅拌24小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入二氯甲烷并减压浓缩，将该操作重复数次，从而得到标题化合物572mg(含杂质)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.93(br s，3H)，7.54-7.44(m，5H)，7.38-7.31(m，3H)，7.27-7.21(m，2H)，5.40(br s，1H)，5.27(d，J＝12.5Hz，1H)，5.21(d，J＝12.5Hz，1H)。
(参考例46)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式181]
Figure GDA0001507702570004292
在1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷羧酸[根据J.Org.Chem.，1982(47)5，893-895.中记载的方法合成]9.70g(61.3mmol)的脱水二氯甲烷120ml溶液中，在氮气氛围、0℃下依次加入草酰氯6.60ml(76.9mmol)、脱水DMF0.25ml(3.2mmol)后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷30ml溶液加入DIPEA19.0ml(109mmol)、5-叔丁基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯[根据Journal of Medicinal Chemistry 2012，55(10)，4728-4739.中记载的方法合成]9.94g(30.6mmol)的脱水二氯甲烷170ml溶液后，在该状态的温度下搅拌24小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后用二氯甲烷1次，用乙酸乙酯萃取2次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。将含杂质组分的浓缩残渣再次供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～75∶25(V/V))，与先得到的纯化体合并，进行减压浓缩、减压干燥，从而得到得到浓缩残渣10.63g。
在得到的浓缩残渣的乙酸乙酯100ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入4N氯化氢/乙酸乙酯60.0ml(240mmol)后，在该状态的温度下搅拌5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。将得到的浓缩残渣悬浮于二异丙基醚，在室温下搅拌该悬浮液。滤取不溶物，将得到的固体用二异丙基醚洗涤。将得到的固体溶解于水后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷，在室温下搅拌5分钟。分液后，将水层用二氯甲烷萃取2次。将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩、减压干燥，从而以微橙色固体形式得到标题化合物8.27g(收率73％[2工序])。
质谱(DUIS，m/z)：365[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：10.02(s，1H)，4.53(q，J＝7.2Hz，2H)，4.16(s，2H)，1.50-1.43(m，9H)，1.14-1.08(m，2H)，0.84-0.77(m，2H)，0.12(s，9H)。
(参考例47)
N-(2，2-二氟-3-羟基-1-苯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[化学式182]
Figure GDA0001507702570004311
在氩气氛围、室温下，在脱气后的脱水THF32ml中加入活性锌粉末3.29g(50.3mmol)后，加热到40℃。然后，在40℃下在反应液中分次加入一溴二氟乙酸乙酯8.60ml(66.1mmol)后，在40℃下搅拌1小时。在室温下，在自然冷却到室温的反应液中加入N-亚苄基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺[根据Org.Lett.，2005，7，5493-5496.中记载的方法合成]3.47g(16.6mmol)的脱水THF18ml溶液后，在室温下搅拌23小时。
反应结束后，在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液后，在室温下搅拌10分钟。将得到的悬浮液用硅藻土过滤器过滤，然后将除去的固体用乙酸乙酯洗涤后，对滤液进行分液。将水层用乙酸乙酯萃取2次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～65∶35(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣4.08g。
在得到的浓缩残渣的一部分1.01g的脱水THF20ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入硼氢化锂136mg(6.23mmol)后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中滴加饱和氯化铵水溶液直至停止发泡为止，然后进一步加入过剩量的饱和氯化铵水溶液，在室温下搅拌10分钟。然后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，然后进行减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物573mg(收率48％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：292[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.33(m，5H)，4.97-4.85(m，1H)，4.37(d，J＝6.8Hz，1H)，4.03-3.74(m，3H)，1.25(s，9H)。
(参考例48)
3-氨基-2，2-二氟-3-苯基丙烷-1-醇
[化学式183]
Figure GDA0001507702570004321
在氮气氛围、室温下，在与参考例47同样合成的N-(2，2-二氟-3-羟基-1-苯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺568mg(1.95mmol)的乙醇5ml溶液中加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570004322
烷2.0ml(8.0mmol)后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物254mg(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：188[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.46-7.32(m，5H)，4.44(dd，J＝9.8，13.1Hz，1H)，3.88(ddd，J＝8.6，12.4，17.8Hz，1H)，3.79-3.67(m，1H)。
(参考例49)
2-(2-异丙氧基-1-苯乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
[化学式184]
Figure GDA0001507702570004331
在2-异丙氧基-1-苯乙醇[根据J.Fluorine Chem.，2004，125，1779-1790.中记载的方法合成]0.500g(2.78mmol)、异吲哚啉-1，3-二酮0.818g(5.56mmol)、三苯基膦1.46g(5.57mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边加入偶氮二甲酸二异丙酯1.10ml(5.66mmol)后，恢复室温并在室温下搅拌16小时。
在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液并进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝93∶7～72∶28(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物0.677g(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：310[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.93-7.83(m，4H)，7.47-7.41(m，2H)，7.39-7.27(m，3H)，5.44(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H)，4.33(t，J＝9.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝6.0，9.9Hz，1H)，3.61(spt，J＝6.1Hz，1H)，1.02(d，J＝6.1Hz，3H)，0.98(d，J＝6.1Hz，3H)。
(参考例50)
2-异丙氧基-1-苯乙胺
[化学式185]
Figure GDA0001507702570004341
在与参考例49同样合成的2-(2-异丙氧基-1-苯乙基)异吲哚啉-1，3-二酮0.670g(2.17mmol)的乙醇10ml溶液中，在氩气氛围下加入乙酸0.37ml(6.5mmol)及肼一水合物0.32ml(6.6mmol)，加热回流3小时。
自然冷却后加入乙醇，过滤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入二氯甲烷、5％碳酸钠水溶液，在室温下搅拌。分液后，将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物0.348g(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：180[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.37(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，4.17(dd，J＝3.6，9.2Hz，1H)，3.66-3.55(m，2H)，3.31(t，J＝9.2Hz，1H)，1.20-1.14(m，6H)。
(参考例51)
2-(2-苯氧基-1-苯乙基)异吲哚啉-1，3-二酮
[化学式186]
Figure GDA0001507702570004342
在2-苯氧基-1-苯乙醇[根据J.Org.Chem.，2011，76，1883-1886.中记载的方法合成]1.04g(4.85mmol)、异吲哚啉-1，3-二酮1.40g(9.52mmol)、三苯基膦2.45g(9.34mmol)的脱水二氯甲烷40ml的溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边加入偶氮二甲酸二异丙酯1.90ml(9.77mmol)后，恢复室温，在室温下搅拌20小时。
在反应液中加入5％硫酸氢钾水溶液，进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝93∶7～72∶28(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色粘稠液体形式得到标题化合物1.15g(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：344[M+1]+。
(参考例52)
2-苯氧基-1-苯乙胺
[化学式187]
Figure GDA0001507702570004351
在参考例51所合成的2-(2-苯氧基-1-苯乙基)异吲哚啉-1，3-二酮1.14g(含杂质)的乙醇15ml溶液中，在氮气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入乙酸0.60ml(10mmol)，然后在室温下加入肼一水合物0.50ml(10mmol)后，加热回流2.5小时。
自然冷却后，加入乙醇，过滤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入二氯甲烷50ml、5％碳酸钠水溶液50ml，在室温下搅拌。分液后，将有机层用无水硫酸钠干燥、过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物0.59g(收率58％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：214[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.49-7.43(m，2H)，7.41-7.24(m，5H)，6.98-6.88(m，3H)，4.43(dd，J＝3.7，9.0Hz，1H)，4.09(dd，J＝3.7，9.0Hz，1H)，3.92(t，J＝9.0Hz，1H)。
(参考例53)
3，3，8，8，9，9-六甲基-5-苯基-2，4，7-三氧代-8-硅杂癸烷
[化学式188]
Figure GDA0001507702570004361
将2-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-1-苯乙醇[根据WO201119090，page43中记载的方法合成]1.78g(7.05mmol)的脱水二氯甲烷35ml溶液用冰冷却，在氮气氛围下加入2-甲氧基-1-丙烯0.86ml(9.1mmol)，然后加入吡啶对甲苯磺酸盐0.180g(0.716mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液20ml并搅拌后，进行分液。将水层用二氯甲烷萃取，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝99∶1～94∶6(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物1.38g(收率60％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.39-7.18(m，5H)，4.74(dd，J＝5.4，7.3Hz，1H)，3.75(dd，J＝7.3，10.4Hz，1H)，3.54(dd，J＝5.4，10.4Hz，1H)，3.15(s，3H)，1.42(s，3H)，1.12(s，3H)，0.84(s，9H)，-0.04(s，3H)，-0.07(s，3H)。
(参考例54)
2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-2-苯乙醇
[化学式189]
Figure GDA0001507702570004371
在与参考例53同样合成的3，3，8，8，9，9-六甲基-5-苯基-2，4，7-三氧代-8-硅杂癸烷1.36g(4.19mmol)的脱水THF24ml溶液中，在氮气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加1M四正丁基氟化铵/THF溶液6.3ml(6.3mmol)，在相同温度下搅拌2小时。
在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用正己烷/乙酸乙酯混合液(1∶1(V/V))萃取3次。将萃取液用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝84∶16～63∶37(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物0.697g(收率79％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.23(m，5H)，4.84(dd，J＝4.8，7.0Hz，1H)，3.70-3.58(m，2H)，3.18(s，3H)，2.34-2.20(m，1H)，1.44(s，3H)，1.21(s，3H)。
(参考例55)
2，5-二氧代吡咯烷-1-基{2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-2-苯乙基}碳酸酯
[化学式190]
Figure GDA0001507702570004372
在与参考例54同样合成的2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-2-苯乙醇0.685g(3.26mmol)的脱水乙腈20ml溶液中，在氮气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入双(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯1.00g(3.90mmol)、三乙胺0.70ml(5.0mmol)，在室温下搅拌3小时。
将反应液减压浓缩，在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色粘稠液体形式得到标题化合物0.636g(收率56％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.27(m，5H)，5.04(dd，J＝3.7，8.8Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.8，11.1Hz，1H)，4.24(dd，J＝3.7，11.1Hz，1H)，3.17(s，3H)，2.83(s，4H)，1.45(s，3H)，1.13(s，3H)。
(参考例56)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5-(1H)-羧酸2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-2-苯乙酯
[化学式191]
Figure GDA0001507702570004381
在通过与参考例5同样的方法合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-1(4H)-羧酸乙酯0.102g(0.269mmol)及与参考例55同样合成的2，5-二氧代吡咯烷-1-基{2-[(2-甲氧基丙烷-2-基)氧基]-2-苯乙基}碳酸酯0.145g(0.411mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DIPEA0.14ml(0.80mmol)，在室温下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，在室温下加入甲醇2.5ml、2-氨基乙醇0.080ml(1.3mmol)，在室温下搅拌14小时。
将反应液减压浓缩，加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～84∶16(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以白色泡状物形式得到标题化合物0.127g(含杂质)。
质谱(DUIS，m/z)：541[M-1]-。
(参考例57)
6，6-二甲基-5-(2-苯氧基乙酰基)-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式192]
Figure GDA0001507702570004391
在2-苯氧基乙酸0.180g(1.19mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中，在氮气氛围、室温下加入DMF0.005ml(0.07mmol)后，用冰冷却。然后，在0℃下滴加草酰氯0.102ml(1.19mmol)，滴加结束后，在室温下搅拌2小时。然后，将反应溶液在室温下减压浓缩。
在氮气氛围下，在与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯0.171g(0.388mmol)的脱水二氯甲烷3.5ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入DIPEA0.35ml(2.0mmol)，然后在0℃下一边搅拌一边加入通过上述操作而得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷3ml溶液后，在室温下搅拌2小时。然后，加入2-丙醇5ml，在室温下搅拌18小时。
将反应液减压浓缩，将残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以微黄色泡状物形式得到标题化合物0.148g(收率74％)。
质谱(DUIS，m/z)：513[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，6.99-6.90(m，3H)，4.89-4.75(m，4H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，2.56-2.44(m，2H)，2.32-2.20(m，2H)，1.96-1.83(m，2H)，1.66(s，6H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，0.12(s，9H)。
(参考例58)
3-(苄氧基)-2-溴丙酸乙酯
[化学式193]
Figure GDA0001507702570004401
在3-(苄氧基)-2-溴丙酸2.00g(7.72mmol)[根据WO2008128942，page38中记载的方法合成]的乙醇20ml溶液中，氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入浓硫酸1.00ml(18.8mmol)，在80℃下搅拌5小时。
反应结束后，将自然冷却到室温的反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入1N氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物2.00g(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：287，289[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.27(m，5H)，4.59(s，2H)，4.32(dd，J＝5.9，8.4Hz，1H)，4.29-4.21(m，2H)，3.97(dd，J＝8.4，10.2Hz，1H)，3.79(dd，J＝5.9，10.2Hz，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
(参考例59)
3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酸乙酯
[化学式194]
Figure GDA0001507702570004411
在苯酚1.31g(13.9mmol)的脱水DMF20ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边分次加入55％氢化钠608mg(13.9mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加与参考例58同样合成的3-(苄氧基)-2-溴丙酸乙酯2.00g(含杂质)的脱水DMF5ml溶液后，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入冰水，用1N盐酸中和后，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.10g(收率53％)。
质谱(CI，m/z)：301[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.21(m，7H)，7.02-6.89(m，3H)，4.91-4.78(m，1H)，4.68(d，J＝12.2Hz，1H)，4.64(d，J＝12.2Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，3.99-3.91(m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例60)
3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酸
[化学式195]
Figure GDA0001507702570004421
在与参考例59同样合成的3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酸乙酯400mg(1.33mmol)的THF10ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液12ml(12mmol)，在80℃下搅拌3小时。
反应结束后，在0℃下，在反应液中加入1N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物341mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：273[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.21(m，7H)，7.08-6.90(m，3H)，4.91-4.85(m，1H)，4.67(d，J＝12.3Hz，1H)，4.63(d，J＝12.3Hz，1H)，4.03-3.90(m，2H)。
(参考例61)
2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯
[化学式196]
Figure GDA0001507702570004422
在对28％甲醇钠甲醇溶液2.50g(13.0mmol)加入脱水甲醇20ml而制备的溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加2，3-二溴丙酸乙酯3.00g(11.5mmol)的脱水甲醇20ml溶液后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，加入1N盐酸进行中和后，减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作重复数次。加入甲苯，滤出沉淀物，将滤液减压浓缩、减压干燥，从而以橙色油状物形式得到标题化合物580mg(收率26％)。
质谱(CI，m/z)：197[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：4.33(dd，J＝5.8，8.2Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.2，10.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.72(dd，J＝5.8，10.2Hz，1H)，3.41(s，3H)。
(参考例62)
3-甲氧基-2-苯氧基丙酸甲酯
[化学式197]
Figure GDA0001507702570004431
在苯酚555mg(5.90mmol)的脱水DMF10ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边分次加入55％氢化钠260mg(5.96mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加与参考例61同样合成的2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯580mg(2.94mmol)的脱水DMF10ml溶液后，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入冰水后，加入1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物380mg(收率61％)。
质谱(CI，m/z)：211[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.33-7.23(m，2H)，7.03-6.96(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，4.84(dd，J＝3.8，5.3Hz，1H)，3.91(dd，J＝5.3，10.5Hz，1H)，3.86(dd，J＝3.8，10.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.46(s，3H)。
(参考例63)
3-甲氧基-2-苯氧基丙酸
[化学式198]
Figure GDA0001507702570004441
在与参考例62同样合成的3-甲氧基-2-苯氧基丙酸甲酯120mg(0.571mmol)的THF2ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液0.700ml(0.700mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入1N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩，从而以褐色固体形式得到标题化合物116mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：197[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.25(m，2H)，7.06-7.00(m，1H)，6.99-6.91(m，2H)，4.90-4.81(m，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.46(s，3H)。
(参考例64)
3-羟基-2-苯氧基丙酸乙酯
[化学式199]
Figure GDA0001507702570004451
在通过与参考例59同样的方法合成的3-(苄氧基)-2-苯氧基丙酸乙酯3.00g(9.99mmol)的乙醇20ml溶液中，在氩气氛围下加入20％氢氧化钯/碳200mg(含水50％)，置换为氢气氛围后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，置换为氩气氛围，将反应液进行硅藻土过滤。将硅藻土上的固体用乙醇洗涤，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.89g(收率90％)。
质谱(CI，m/z)：211[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.35-7.25(m，2H)，7.05-6.97(m，1H)，6.95-6.88(m，2H)，4.78(dd，J＝3.8，5.3Hz，1H)，4.29-4.22(m，2H)，4.15-4.01(m，2H)，2.22(t，J＝7.0Hz，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例65)
3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酸乙酯
[化学式200]
Figure GDA0001507702570004452
在与参考例64同样合成的3-羟基-2-苯氧基丙酸乙酯470mg(2.24mmol)的脱水二氯甲烷12ml溶液中，在氩气氛围、0℃下加入下戴斯-马丁高碘烷1.10g(2.59mmol)，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟后，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。
在得到的浓缩残渣470mg的脱水二氯甲烷6ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下依次加入乙酸0.260ml(4.54mmol)、二甲基胺THF溶液4.50ml(9.00mmol)后，在室温下搅拌30分钟。然后，在0℃下分次加入三乙酰氧基硼氢化钠720mg(3.40mmol)，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。
在得到的浓缩残渣162mg的乙醇4ml溶液中，在氩气氛围下加入10％钯/碳75mg(含水54％、N.E.CHEMCAT公司制PE-type)，置换为氢气氛围后，在室温下搅拌3小时。
反应结束后，置换为氩气氛围，将反应液进行硅藻土过滤。将硅藻土上的固体用乙醇洗涤，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物94mg(收率18％[3工序])。
质谱(CI，m/z)：238[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.32-7.22(m，2H)，7.01-6.94(m，1H)，6.94-6.85(m，2H)，4.79(dd，J＝4.4，7.2Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.94(dd，J＝7.2，13.2Hz，1H)，2.85(dd，J＝4.4，13.2Hz，1H)，2.36(s，6H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例66)
3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酸
[化学式201]
Figure GDA0001507702570004471
在与参考例65同样合成的3-(二甲基氨基)-2-苯氧基丙酸乙酯129mg(0.544mmol)的THF4ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液0.700ml(0.700mmol)，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，加入1N盐酸中和，减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作重复数次。在得到的浓缩残渣中加入二氯甲烷，进行超声波处理后，滤出所析出的固体，将滤液减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物75mg(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：210[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.31-7.22(m，2H)，6.96-6.86(m，3H)，4.75(dd，J＝5.3，6.7Hz，1H)，3.01(dd，J＝6.7，13.0Hz，1H)，2.95(dd，J＝5.3，13.0Hz，1H)，2.45(s，6H)。
(参考例67)
2-溴-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙酸乙酯
[化学式202]
Figure GDA0001507702570004472
在3，3-二氟吡咯烷盐酸盐0.900g(6.27mmol)的脱水THF20ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入三乙胺1.70ml(12.1mmol)，然后在0℃下滴加2，3-二溴丙酸乙酯1.50g(5.77mmol)的脱水THF20ml溶液，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，滤出沉淀物，将滤液用水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压干燥，从而以橙色油状物形式得到标题化合物1.30g(收率79％)。
质谱(CI，m/z)：286[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.18(dd，J＝5.8，9.5Hz，1H)，3.27-3.19(m，1H)，3.12-2.77(m，5H)，2.31-2.16(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例68)
3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酸乙酯
[化学式203]
Figure GDA0001507702570004481
在苯酚860mg(9.14mmol)的脱水DMFl5ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边分次加入55％氢化钠400mg(9.17mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。然后，在0℃下滴加与参考例67同样合成的2-溴-3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)丙酸乙酯1.30g(4.54mmol)的脱水DMF10ml溶液后，在室温下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入冰水后，用1N盐酸中和，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物476mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：300[M+1]+。
(参考例69)
3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酸
[化学式204]
Figure GDA0001507702570004491
在参考例68所合成的3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-苯氧基丙酸乙酯476mg(含杂质)的THF6ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液2.00ml，在相同温度下搅拌3小时。
反应结束后，在反应液中加入1N盐酸将pH调整为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩，从而以白色泡状物形式得到标题化合物393mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：272[M+1]+。
(参考例70)
(S)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺
[化学式205]
Figure GDA0001507702570004501
在氮气氛围、0℃下，在(S)-3-(苄氧基)-2-苯基丙酸[根据Tetrahedron Lett.，2002(43)，9691-9693.中记载的方法合成]168mg(0.657mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中依次加入草酰氯0.10ml(1.2mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)后，在该状态的温度下搅拌3.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯127mg(0.335mmol)、DIPEA0.23ml(1.3mmol)的脱水二氯甲烷3ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌1小时。然后，在室温下在反应液中加入三乙胺1.0ml(7.2mmol)、甲醇1.0ml(25mmol)后，在该状态的温度下搅拌19小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，然后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色泡状物形式得到标题化合物142mg(收率78％)。
质谱(CI，m/z)：545[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.37(m，2H)，7.35-7.16(m，10H)，4.89(d，J＝12.0Hz，1H)，4.59(d，J＝12.0Hz，1H)，4.50-4.39(m，2H)，4.19-4.12(m，1H)，4.05(dd，J＝5.3，8.6Hz，1H)，3.61(dd，J＝5.3，8.8Hz，1H)，2.62-2.49(m，2H)，2.33-2.23(m，2H)，2.00-1.89(m，2H)，1.86(s，3H)，1.73(s，3H)，0.14(s，9H)。
(参考例71)
3-(3-甲氧基-2-苯基丙酰基)
Figure GDA0001507702570004512
唑烷-2-酮
[化学式206]
Figure GDA0001507702570004511
在氮气氛围、0℃下，在3-(2-苯基乙酰基)
Figure GDA0001507702570004513
唑烷-2-酮[根据Tetrahedron，1998(54)2697-2708.中记载的方法合成]506mg(2.46mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液中加入四氯化钛0.33ml(3.0mmol)后，在该状态的温度下搅拌5分钟。然后，在0℃下加入DIPEA0.52ml(3.0mmol)后，在该状态的温度下搅拌1小时。然后，在0℃下滴加氯甲基甲基醚0.37ml(4.9mmol)而加入后，在该状态的温度下搅拌2小时。
反应结束后，在0℃下在反应液中加入水并搅拌，然后用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以橙色油状物形式得到标题化合物522mg(收率85％)。
质谱(CI，m/z)：250[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.44-7.38(m，2H)，7.35-7.27(m，3H)，5.38(dd，J＝4.6，10.2Hz，1H)，4.44-4.27(m，2H)，4.18-4.07(m，2H)，3.95(ddd，J＝6.8，9.2，11.0Hz，1H)，3.50(dd，J＝4.6，9.2Hz，1H)，3.37(s，3H)。
(参考例72)
3-甲氧基-2-苯基丙酸
[化学式207]
Figure GDA0001507702570004521
在氮气氛围下，在与参考例71同样合成的3-(3-甲氧基-2-苯基丙酰基)
Figure GDA0001507702570004522
唑烷-2-酮517mg(2.07mmol)的THFl2ml/水4ml溶液中依次地在室温下加入双氧水[30％]1.0ml(9.7mmol)、在0℃下加入氢氧化锂111mg(4.63mmol)后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。然后，在0℃下一点一点地加入10％硫代硫酸钠水溶液10ml、饱和碳酸氢钠水溶液10ml后，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，馏去THF。将浓缩残渣用二氯甲烷洗涤2次后，加入6N盐酸将pH调节为2，然后将该溶液用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～65∶35(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物331mg(收率89％)。
质谱(CI，m/z)：181[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.27(m，5H)，4.01-3.95(m，1H)，3.91(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，3.63(dd，J＝4.8，8.7Hz，1H)，3.39(s，3H)。
(参考例73)
4-甲氧基-2-苯基丁酸苄酯
[化学式208]
Figure GDA0001507702570004531
在苯乙酸苄酯0.45ml(2.2mmol)的脱水DMF6ml溶液中，在氩气氛围、0℃下加入55％氢化钠139mg(3.19mmol)后，在该状态的温度下搅拌30分钟。然后，在0℃下在反应液中加入2-溴乙基甲基醚0.35ml(3.7mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物528mg(收率84％)。
质谱(ESI，m/z)：285[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.21(m，10H)，5.15(d，J＝12.5Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5Hz，1H)，3.83(t，J＝7.7Hz，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.29-3.20(m，4H)，2.45-2.34(m，1H)，2.06-1.95(m，1H)
(参考例74)
4-甲氧基-2-苯基丁酸
[化学式209]
Figure GDA0001507702570004532
在与参考例73同样合成的4-甲氧基-2-苯基丁酸苄酯528mg(1.86mmol)的乙醇7ml溶液中，在氩气氛围室温下加入10％Pd-C(含水54.33％、N.E.CHEMCAT公司制PE-type)130mg，置换为氢气氛围后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液进行硅藻土过滤并减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝60∶40～40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物304mg(收率84％)。
质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(br s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，3.61(t，J＝7.7Hz，1H)，3.29-3.16(m，5H)，2.26-2.14(m，1H)，1.88-1.77(m，1H)
(参考例75)
(S)-N-{5-[3-(苄氧基)-2-苯基丙酰基]-6，6-二甲基-1，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑-3-基}-1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺
[化学式210]
Figure GDA0001507702570004541
在氮气氛围、0℃下，在(S)-3-(苄氧基)-2-苯基丙酸[根据Tetrahedron Lett.，2002(43)，9691-9693.中记载的方法合成]51.9mg(0.202mmol)的脱水二氯甲烷2ml溶液中依次加入草酰氯0.040ml(0.47mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)后，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，从而得到浓缩残渣。
在氮气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷1ml溶液加入与参考例46同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯47.0mg(0.129mmol)、DIPEA0.10ml(0.57mmol)的脱水二氯甲烷1ml溶液中后，在该状态的温度下搅拌2小时。然后，在0℃下在反应液中加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺0.10ml(0.92mmol)后，在室温下搅拌3小时。
反应结束后，将用二氯甲烷稀释后的反应液用5％硫酸氢钾水溶液洗涤后进行分液。将水层用二氯甲烷萃取2次后，将得到的全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝80∶20～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色泡状物形式得到标题化合物48mg(收率70％)。
质谱(DUIS，m/z)：531[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.55(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，7.34-7.20(m，9H)，4.84(d，J＝12.0Hz，1H)，4.60(d，J＝12.0Hz，1H)，4.47(d，J＝12.0Hz，1H)，4.42(d，J＝12.0Hz，1H)，4.16(t，J＝8.8Hz，1H)，4.02(dd，J＝5.4，8.8Hz，1H)，3.61(dd，J＝5.4，8.8Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.72(s，3H)，1.09-1.04(m，2H)，0.81-0.76(m，2H)，0.10(s，9H)。
(参考例76)
(R)-2-乙氧基-2-苯乙酸苄酯
[化学式211]
Figure GDA0001507702570004551
在氩气氛围、室温下，在(R)-2-羟基-2-苯乙酸苄酯1.01g(4.17mol)的碘乙烷20ml(0.25mol)溶液中加入氧化银1.93g(8.33mmol)，在60℃下搅拌18小时。
反应结束后，将反应液进行硅藻土过滤，将固体成分用乙酸乙酯洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.03g(收率91％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.49-7.43(m，2H)，7.38-7.27(m，6H)，7.24-7.18(m，2H)，5.19(d，J＝12.4Hz，1H)，5.11(d，J＝12.4Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.65-3.46(m，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，3H)。
(参考例77)
(R)-2-乙氧基-2-苯乙酸
[化学式212]
Figure GDA0001507702570004561
在与参考例76同样合成的(R)-2-乙氧基-2-苯乙酸苄酯1.03g(3.81mmol)的甲醇20ml溶液中，在氩气氛围下加入钯/碳0.11(ASCA2(商品名)，N.E.CHEMCAT公司制，含水54％)后，在减压下置换为氢气氛围，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液进行硅藻土过滤，将固体成分用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩，从而以浅黄色油状物形式得到标题化合物0.63g(收率92％)。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.80(br s，1H)，7.44-7.28(m，5H)，4.84(s，1H)，3.60-3.50(m，1H)，3.47-3.20(m，1H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
(参考例78)
2-{[(苄氧基)羰基](2-氰基乙基)氨基}-2-甲基丙酸甲酯
[化学式213]
Figure GDA0001507702570004571
在2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯[根据J.Med.Chem.，1968，11(3)，616-618.中记载的方法合成]5.00g(29.4mmol)的甲苯23ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下依次加入DIPEA15.5ml(90.7mol)、30-35％氯甲酸苄酯甲苯溶液[由东京化成工业(株)购得]32.0ml，在该状态的温度下搅拌1.5小时。然后，在50℃下搅拌1.5小时后，自然冷却到室温，在室温下加入N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺4.80ml(44.1mmol)，在该状态的温度下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液注入2N盐酸中并搅拌。对水层和有机层进行分液后，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝84∶16～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以无色油状物形式得到标题化合物8.32g(收率93％)。
质谱(CI，m/z)：305[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.43-7.28(m，5H)，5.07(s，2H)，3.64(t，J＝6.7Hz，2H)，3.50(br s，3H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，1.45(s，6H)。
(参考例79)
4-氰基-3-羟基-2，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯
[化学式214]
Figure GDA0001507702570004581
将1mol/L叔丁醇钾THF溶液52ml(52mmol)加热到60℃，在氩气气流下，一边搅拌一边滴加与参考例78同样合成的2-{[(苄氧基)羰基](2-氰基乙基)氨基}-2-甲基丙酸甲酯12.1g(39.7mmol)的脱水THF30ml溶液，一边加热回流一边搅拌1小时。
反应结束后，在自然冷却到室温的反应液中加入水90ml，进一步加入2N盐酸而调节至pH＜2。用乙酸乙酯100ml从该混合液中萃取2次，将全部有机层合并，依次用水100ml、饱和氯化钠水溶液100ml洗涤。用硫酸镁干燥后进行过滤、减压浓缩，馏去一半溶剂。在得到的溶液中加入活性炭12g，在室温下搅拌30分钟，进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣用二异丙基醚10ml稀释，向其中加入正己烷50ml，将所析出的固体破碎后，在室温下搅拌30分钟。滤取固体成分，在50℃下减压干燥，从而以浅黄色固体形式得到标题化合物8.27g(收率76％)。
质谱(DUIS，m/z)：273[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.32(br s，1H)，7.46-7.25(m，5H)，5.18-5.02(m，2H)，4.24-4.02(m，2H)，1.51-1.35(m，6H)。
(参考例80)
3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸苄酯
[化学式215]
Figure GDA0001507702570004582
在与参考例79同样合成的4-氰基-3-羟基-2，2-二甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸苄酯200mg(0.734mmol)的乙醇5ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下加入乙酸0.336ml(5.87mmol)，在室温下搅拌5分钟。然后，在室温、搅拌下滴加肼一水合物0.178ml(3.66mmol)，在加热回流下搅拌12小时。
反应结束后，在自然冷却到室温的反应液中加入水15ml后，加入碳酸氢钠水溶液使pH为8。用乙酸乙酯从该混合溶液中萃取3次，将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝50∶50～0∶100(V/V)→1，2-二氯乙烷∶甲醇＝80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以微黄色泡状物形式得到标题化合物141mg(收率67％)。
质谱(CI，m/z)：287[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：11.20(br s，1H)，7.45-7.28(m，5H)，5.18-5.05(m，2H)，5.05-4.77(m，2H)，4.28-4.14(m，2H)，1.58-1.46(m，6H)。
(参考例81)
5-苄基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式216]
Figure GDA0001507702570004591
在与参考例80同样合成的3-氨基-6，6-二甲基-4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(1H)-羧酸苄酯400mg(1.40mmol)的脱水THF4ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下加入DIPEA0.594ml(3.49mmol)，在室温下搅拌3分钟。然后，在0℃、搅拌下滴加氯甲酸乙酯0.133ml(1.40mmol)，在0℃下搅拌30分钟。
反应结束后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯从该混合溶液中萃取2次。将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝71∶29～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以白色泡状物形式得到标题化合物200mg(收率40％)，以白色泡状物形式得到标题化合物的异构体(5-苄基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯)190mg(收率38％)。
标题化合物(5-苄基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯)
质谱(CI，m/z)：359[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.29(m，5H)，6.63-6.49(m，2H)，5.19-5.04(m，2H)，4.41-4.30(m，2H)，4.28-4.15(m，2H)，1.62-1.49(m，6H)，1.36-1.28(m，3H)。
标题化合物的异构体(5-苄基1-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-1，5(4H，6H)-二羧酸酯)
质谱(CI，m/z)：359[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.29(m，5H)，5.78-5.65(m，2H)，5.19-5.05(m，2H)，4.36-4.17(m，4H)，1.79-1.66(m，6H)，1.33-1.25(m，3H)。
(参考例82)
5-苄基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯
[化学式217]
Figure GDA0001507702570004611
在氩气氛围、0℃下，在与参考例1同样合成的1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸885mg(5.14mmol)的脱水二氯甲烷20ml溶液中依次加入草酰氯0.530ml(6.17mmol)、DMF0.020mL(0.26mmol)，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。
在氩气氛围、0℃下，将得到的浓缩残渣的脱水二氯甲烷10ml溶液滴加到DIPEA2.25ml(12.9mmol)、与参考例81同样合成的5-苄基2-乙基3-氨基-6，6-二甲基吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯920mg(2.57mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液中后，在室温下搅拌24小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷从该溶液中萃取2次。将全部有机层合并，依次用5％硫酸氢钾水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，以微黄色泡状物形式得到标题化合物991mg(收率75％)。
质谱(DUIS，m/z)：513[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78-9.70(m，1H)，7.45-7.29(m，5H)，5.20-5.08(m，2H)，4.63-4.50(m，2H)，4.47-4.37(m，2H)，2.58-2.41(m，2H)，2.31-2.18(m，2H)，1.95-1.80(m，2H)，1.67-1.51(m，6H)，1.39-1.29(m，3H)，0.12-0.06(m，9H)。
(参考例83)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式218]
Figure GDA0001507702570004621
在与参考例82同样合成的5-苄基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯150mg(0.293mmol)的2-丙醇4ml溶液中，在室温下依次加入10％钯/碳[N.E.CHEMCAT公司制、PE type、含水50％]75mg、乙酸1ml。置换为氢气氛围后，在室温下搅拌1小时。
反应结束后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释，加入硅藻土并过滤。在滤液中加入碳酸氢钠水溶液并搅拌而进行中和。将其用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶甲醇＝100∶0～86∶14(V/V)，将含有目标物的组分减压浓缩，以白色泡状物形式得到标题化合物101mg(收率91％)。
质谱(DUIS，m/z)：379[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.86(s，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.22(s，2H)，2.65-2.52(m，2H)，2.38-2.26(m，2H)，2.03-1.88(m，2H)，1.50-1.43(m，9H)，0.15(s，9H)。
(参考例84)
6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式219]
Figure GDA0001507702570004631
在与参考例2同样合成的5-叔丁基2-乙基6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯57.1g(119mmol)的二氯甲烷500ml溶液中，在氮气氛围、0℃下依次滴加2，6-二甲基吡啶28.0ml(242mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯43.0ml(238mmol)，在0℃下一边搅拌一边反应2小时。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液1000ml中后，在室温下搅拌，然后进行分液。将水层用乙酸乙酯500ml萃取2次后，将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入甲苯并减压浓缩，将该操作进行3次后，将得到的褐色油状物冷蔵保存一晚，然后加入乙醚50ml及正己烷100ml，在室温下搅拌0.5小时。滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物17.0g(收率38％)。
质谱(DUIS，m/z)：379[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.86(s，1H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.23(s，2H)，2.64-2.52(m，2H)，2.38-2.27(m，2H)，2.03-1.89(m，2H)，1.53-1.42(m，9H)，0.14(s，9H)。
(参考例85)
(R)-2-环丙氧基-2-苯乙酸苄酯
[化学式220]
Figure GDA0001507702570004641
在1M二乙基锌正己烷溶液7.50ml(7.50mmol)的脱水二氯甲烷4ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边滴加二碘甲烷0.750ml(9.31mmol)的脱水二氯甲烷1ml溶液，在相同温度下搅拌30分钟。然后，在0℃、搅拌下滴加(R)-2-苯基-2-(乙烯氧基)乙酸苄酯500mg(1.86mmol)[根据J.Am.Chem.Soc.，2006，128，2587-2593.中记载的方法合成]的脱水二氯甲烷1ml溶液，在室温下搅拌6小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用二氯甲烷萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物416mg(收率79％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.47-7.41(m，2H)，7.38-7.28(m，6H)，7.25-7.20(m，2H)，5.20(d，J＝12.5Hz，1H)，5.12(d，J＝12.5Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.43(tt，J＝3.0，6.1Hz，1H)，0.76-0.65(m，2H)，0.53-0.43(m，2H)。
(参考例86)
(R)-2-环丙氧基-2-苯乙酸
[化学式221]
Figure GDA0001507702570004642
在通过与参考例85同样的方法合成的(R)-2-环丙氧基-2-苯乙酸苄酯416mg(1.47mmol)的甲醇2ml/水2ml溶液中，在室温下加入氢氧化锂一水合物93mg(2.2mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应2小时。
反应结束后，在反应液中加入乙醚并进行分液。在水层中加入2N盐酸而将pH调节为2后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物274mg(收率97％)。
质谱(DUIS，m/z)：191[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.48-7.32(m，5H)，4.99(s，1H)，3.43(tt，J＝2.9，6.0Hz，1H)，0.76-0.64(m，2H)，0.61-0.43(m，2H)。
(参考例87)
(R)-2-异丙氧基-2-苯乙酸
[化学式222]
Figure GDA0001507702570004651
在氩气氛围、室温下，在(R)-2-羟基-2-苯乙酸苄酯1.46g(6.03mmol)的2-碘丙烷14.0ml(140mmol)悬浮液中加入氧化银(I)2.79g(12.0mmol)后，一边搅拌一边在加热回流下反应14.5小时。
反应结束后，将反应液自然冷却到室温后，用硅藻土过滤器过滤。将滤出物用乙酸乙酯洗涤后，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣675mg。
在氩气氛围、室温下，在得到的浓缩残渣的甲醇10ml/水2.0ml溶液中加入氢氧化锂一水合物176mg(4.19mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应4小时。
反应结束后，在反应液中加入水、乙醚并搅拌后，进行分液。在水层中加入2N盐酸而将pH调节为2后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而得到浓缩残渣467mg。将得到的浓缩残渣供于制备HPLC(柱：X-Bridge(商品名)ODS，洗脱溶剂为1vol％甲酸/乙腈：1vol％甲酸水溶液＝20∶80～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩而馏去乙腈。将得到的浓缩残渣用乙酸乙酯萃取3次，然后，将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物346mg(收率30％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.74(br s，1H)，7.43-7.27(m，5H)，4.95(s，1H)，3.62(spt，J＝6.1Hz，1H)，1.15(d，J＝6.1Hz，3H)，1.09(d，J＝6.1Hz，3H)。
(参考例88)
(R)-2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酸乙酯
[化学式223]
Figure GDA0001507702570004661
在(R)-2-羟基-2-苯乙酸乙酯25.0g(139mmol)的氘代氯仿10ml溶液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入40％1-三氟甲基-3，3-二甲基-1，2-苯并碘氧杂戊环[Togni Reagent II(商品名)、珪藻土混合物、由东京化成工业(株)购得]3.75g(4.75mmol)、双(三氟甲基磺酰基)酰亚胺锌(II)0.900g(1.44mmol)，在室温下搅拌88小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以黄色油状物形式得到标题化合物421mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：249[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.53-7.36(m，5H)，5.52(s，1H)，4.32-4.16(m，2H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例89)
(R)-2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酸
[化学式224]
Figure GDA0001507702570004671
在通过与参考例88同样的方法合成的(R)-2-苯基-2-(三氟甲氧基)乙酸乙酯421mg(含杂质)的甲醇3ml/水3ml溶液中，在室温下加入氢氧化锂一水合物93mg(2.2mmol)后，一边搅拌一边在室温下反应4小时。
反应结束后，在反应液中加入乙醚并进行分液。在水层中加入2N盐酸而将pH调节为2后，用乙酸乙酯萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物390mg(含杂质)。
质谱(DUIS，m/z)：219[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.52-7.37(m，5H)，5.57(s，1H)。
(参考例90)
(R)-2-苯基-2-丙氧基乙酸苄酯
[化学式225]
Figure GDA0001507702570004681
在氩气氛围、室温下，在(R)-2-羟基-2-苯乙酸苄酯1.58g(6.52mmol)的1-碘丙烷14.5ml(149mmol)悬浮液中加入氧化银(I)3.03g(13.1mmol)后，一边搅拌一边在80℃下反应14小时。
反应结束后，将反应液自然冷却到室温后，用硅藻土过滤器过滤。将滤出物用乙酸乙酯洗涤后，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.23g(收率66％)。
质谱(CI，m/z)：285[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.43-7.27(m，8H)，7.26-7.20(m，2H)，5.13(s，2H)，5.06(s，1H)，3.46(td，J＝6.6，9.0Hz，1H)，3.40-3.28(m，1H)，1.60-1.49(m，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
(参考例91)
(R)-2-苯基-2-丙氧基乙酸
[化学式226]
Figure GDA0001507702570004682
在氩气氛围、室温下，在与参考例90同样合成的(R)-2-苯基-2-丙氧基乙酸苄酯1.23g(4.33mmol)的乙醇15ml溶液中加入10％钯/碳[PE type(商品名)，N.E.CHEMCAT公司制，含水54％]274mg后，在减压下置换为氢气氛围，一边搅拌一边在室温下反应1.5小时。
反应结束后，在减压下将反应容器内置换为氩气氛围。将反应液用硅藻土过滤器过滤，将除去的固体用乙醇洗涤后，将滤液减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物892mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：195[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：12.78(br s，1H)，7.42-7.29(m，5H)，4.83(s，1H)，3.47(td，J＝6.6，9.0Hz，1H)，3.40-3.25(m，1H)，1.61-1.49(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)。
(参考例92)
2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯
[化学式227]
Figure GDA0001507702570004691
在4-氟扁桃酸800mg(4.70mmol)的脱水DMF20ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边分次加入55％氢化钠450mg(10.3mmol)，在相同温度下搅拌1小时。然后，在0℃下滴加碘甲烷0.732ml(11.8mmol)后，在室温下搅拌2小时。进而，在0℃下滴加碘甲烷0.732ml(11.8mmol)后，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物247mg(收率27％)。
质谱(CI，m/z)：199[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.46-7.38(m，2H)，7.11-7.02(m，2H)，4.76(s，1H)，3.73(s，3H)，3.40(s，3H)。
(参考例93)
2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸
[化学式228]
Figure GDA0001507702570004701
在与参考例92同样合成的2-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯247mg(1.25mmol)的THF5ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液2.0ml(2.0mmol)，在相同温度下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入1N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩、减压干燥，从而以茶色油状物形式得到标题化合物260mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：185[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.49-7.36(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，4.77(s，1H)，3.43(s，3H)。
(参考例94)
2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸乙酯
[化学式229]
Figure GDA0001507702570004711
在3-氟苯基硼酸1.00g(7.15mmol)的脱水甲苯30ml悬浮液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入50％氧代乙酸乙酯甲苯溶液[由Apollo scientific limited购得]2.20g(10.8mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯107mg(0.359mmol)，在减压下置换为氮气氛围。然后，在室温、搅拌下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)92.0mg(0.100mmol)，在80℃下反应9小时。
将反应液用硅藻土过滤器过滤，在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物263mg(收率19％)。
质谱(CI，m/z)：199[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.38-7.29(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.06-6.98(m，1H)，5.15(d，J＝5.4Hz，1H)，4.34-4.14(m，2H)，3.50(d，J＝5.4Hz，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
(参考例95)
2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酸乙酯
[化学式230]
Figure GDA0001507702570004712
在氩气氛围、室温下，在与参考例94同样的方法合成的2-(3-氟苯基)-2-羟基乙酸乙酯263mg(1.33mmol)的碘甲烷8.0ml(130mmol)溶液中加入氧化银615mg(2.65mmol)，在相同温度下一边搅拌一边反应3小时。
反应结束后，用硅藻土过滤器过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物155mg(收率55％)。
质谱(CI，m/z)：213[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.37-7.29(m，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.07-7.00(m，1H)，4.75(s，1H)，4.28-4.12(m，2H)，3.43(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
(参考例96)
2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酸
[化学式231]
Figure GDA0001507702570004721
在与参考例95同样合成的2-(3-氟苯基)-2-甲氧基乙酸乙酯155mg(0.730mmol)的THF5ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液1.0ml(1.0mmol)，在相同温度下搅拌20小时。
反应结束后，在反应液中加入1N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物144mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：185[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.41-7.32(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.10-7.03(m，1H)，4.79(s，1H)，3.46(s，3H)。
(参考例97)
(R)-2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯
[化学式232]
Figure GDA0001507702570004731
在(R)-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酸[由Combi-Blocks购得]1.00g(5.88mmol)的脱水DMF20ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边分次加入55％氢化钠310mg(7.10mmol)，在相同温度下搅拌1小时。然后，在0℃下滴加碘甲烷0.842ml(13.5mmol)后，在室温下搅拌4小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物858mg(收率74％)。
质谱(CI，m/z)：199[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.50-7.42(m，1H)，7.38-7.30(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.13-7.05(m，1H)，5.14(s，1H)，3.43(s，3H)。
(参考例98)
(R)-2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酸
[化学式233]
Figure GDA0001507702570004741
在与参考例97同样合成的(R)-2-(2-氟苯基)-2-甲氧基乙酸甲酯858mg(4.33mmol)的THF10ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液5.2ml(5.2mmol)。在50℃下搅拌3小时。
反应结束后，自然冷却到室温后，在反应液中加入1N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩，从而以茶色油状物形式得到标题化合物390mg(收率49％)。
质谱(CI，m/z)：185[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.46-7.32(m，2H)，7.22-7.05(m，2H)，5.11(s，1H)，3.43(s，3H)。
(参考例99)
2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯
[化学式234]
Figure GDA0001507702570004742
在噻吩-2-硼酸1.00g(7.82mmol)的脱水甲苯30ml悬浮液中，在氩气氛围下，一边搅拌一边在室温下加入50％氧代乙酸乙酯甲苯溶液[由Apollo scientific limited购得]2.40g(11.8mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯117mg(0.392mmol)，在减压下置换为氮气氛围。然后，在室温、搅拌下加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)101mg(0.110mmol)，在80℃下反应9小时。
将反应液用硅藻土过滤器过滤，在滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以黄色油状物形式得到标题化合物86mg(收率6％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.29(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.00(dd，J＝3.6，5.1Hz，1H)，5.43-5.37(m，1H)，4.37-4.22(m，2H)，3.48(d，J＝6.4Hz，1H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
(参考例100)
2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯
[化学式235]
Figure GDA0001507702570004751
在氩气氛围、室温下，在与参考例99同样的方法合成的2-羟基-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯86mg(0.46mmol)的碘甲烷4.0ml(64mmol)溶液中加入氧化银214mg(0.923mmol)，在相同温度下一边搅拌一边反应3小时。
反应结束后，用硅藻土过滤器过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物68.5mg(收率74％)。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.33(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.00(dd，J＝3.5，5.1Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.33-4.17(m，2H)，3.44(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
(参考例101)
2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酸
[化学式236]
Figure GDA0001507702570004761
在与参考例100同样合成的2-甲氧基-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯68mg(0.34mmol)的THF3ml溶液中，一边搅拌一边在室温下加入1N氢氧化钠水溶液0.5ml(0.5mmol)，在相同温度下搅拌16小时。
反应结束后，在反应液中加入1N盐酸而将pH调节为2，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤，将滤液减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物60mg(含杂质)。
质谱(DUIS，m/z)：171[M-1]-。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.36(dd，J＝1.2，5.1Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，7.02(dd，J＝3.5，5.1Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.48(s，3H)。
(参考例102)
2-乙基5-(三氯甲基)6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯及5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯的混合物
[化学式237]
Figure GDA0001507702570004762
在氩气氛围、室温下，在与参考例84同样合成的6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯8.03g(21.2mmol)的脱水二氯甲烷100ml溶液中加入DIPEA12.9ml(74.1mmol)。然后，在-78℃下滴加双(三氯甲基)碳酸酯4.40g(14.8mmol)的脱水二氯甲烷10ml溶液而加入后，在该状态的温度下搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷后，在过程中一边升温到室温一边搅拌1小时。对反应液进行分液后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝85∶15→75∶25(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入正己烷，在室温下搅拌10分钟后，在冰箱中静置15分钟。滤出所析出的固体，将除去的固体用正己烷洗涤，将由此得到的滤液减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到2-乙基5-(三氯甲基)6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3，4-c]吡唑-2，5(4H，6H)-二羧酸酯2.90g(收率25％)和5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯1.75g(收率19％)的混合物。
质谱(ESI，m/z)：539[M+1]+，441[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：9.99-9.84(m，total 1H)，4.97(s，0.85H)，4.84-4.79(m，total 1.15H)，4.59-4.51(m，total 2H)，2.64-2.53(m，total 2H)，2.39-2.28(m，total2H)，2.03-1.92(m，total 2H)，1.82-1.75(m，total 6H)，1.51-1.44(m，total 3H)，0.19-0.13(m，total 9H)。
(参考例103)
{1-[氨基(苯基)甲基]环丁基}甲醇
[化学式238]
Figure GDA0001507702570004771
在氩气氛围、室温下，在氨基甲酸乙酯2.07g(23.2mmol)的甲苯20ml溶液中依次加入苯甲醛2.36ml(23.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物235mg(1.23mmol)后，在室温下搅拌5分钟。然后，在室温下加入环丁烷甲醛1.80ml(23.2mmol)后，在60℃下搅拌4小时。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中后，在室温下搅拌。分液后，将水层用甲苯萃取1次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣2.20g。
在氩气氛围下，在得到的浓缩残渣的乙醇10ml溶液中，在0℃下分次加入硼氢化钠199mg(5.26mmol)后，在0℃下搅拌0.5小时，进一步在室温下搅拌2.5小时。然后，在室温下在反应液中加入氢氧化钾990mg(17.7mmol)、水5.0ml后，在加热回流下搅拌2.5小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，馏去乙醇。在浓缩残渣中加入2N盐酸后，用乙醚洗涤。进行分液，在得到的水层中加入2N氢氧化钠水溶液而调节为pH＞10后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣溶解于1，2-二氯乙烷后加入正己烷，滤取所析出的固体，用正己烷洗涤后进行减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物859mg(收率19％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：192[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.36-7.25(m，4H)，7.24-7.16(m，1H)，3.97(s，1H)，3.41(d，J＝10.7Hz，1H)，3.25(d，J＝10.7Hz，1H)，2.06-1.92(m，2H)，1.79-1.63(m，2H)，1.61-1.50(m，1H)，1.47-1.37(m，1H)。
(参考例104)
(R)-N-[2-(1-羟基环丙基)-1-苯乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
[化学式239]
Figure GDA0001507702570004791
在氩气氛围、0℃下，在与参考例22同样合成的(R)-3-苯基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺)丙酸甲酯1.01g(3.67mmol)的脱水THF10ml溶液中加入原钛酸四异丙酯0.22ml(0.75mmol)后，在0℃下用1小时滴加1M乙基溴化镁/THF溶液11.0ml(11.0mmol)而加入后，在该状态的温度下搅拌3小时，然后升温到室温并搅拌1.5小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液并搅拌后，用硅藻土过滤器滤出不溶物。将滤取的固体用乙酸乙酯洗涤后，对滤液进行分液。将水层用乙酸乙酯萃取1次后，将全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～75∶25(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色固体形式得到标题化合物489mg(收率49％)。
质谱(CI，m/z)：274[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.67(br s，1H)，7.37-7.30(m，4H)，7.30-7.21(m，1H)，5.33-5.05(m，2H)，2.01(dd，J＝5.2，14.2Hz，1H)，1.93(dd，J＝9.2，14.2Hz，1H)，0.57-0.46(m，2H)，0.45-0.37(m，1H)，0.11-0.04(m，1H)。
(参考例105)
(R)-1-(2-氨基-2-苯乙基)环丙醇
[化学式240]
Figure GDA0001507702570004801
在氩气氛围、室温下，在与参考例104同样合成的(R)-N-[2-(1-羟基环丙基)-1-苯乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺412mg(1.51mmol)的乙醇7ml溶液中加入硼氢化钠174mg(4.60mmol)后，在室温下搅拌14.5小时。
反应结束后，在0℃下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，在室温下搅拌。追加水而溶解不溶物后，用二氯甲烷萃取2次。将全部有机层用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色固体形式得到标题化合物259mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：178[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.24(m，4H)，7.21-7.14(m，1H)，4.15(dd，J＝4.0，9.4Hz，1H)，1.82(ddd，J＝1.3，9.4，13.9Hz，1H)，1.51-1.44(m，1H)，0.58-0.51(m，1H)，0.49-0.42(m，1H)，0.41-0.34(m，1H)，0.21-0.14(m，1H)。
(参考例106)
(R)-N-(3-乙基-3-羟基-1-苯戊基)-2，2，2-三氟乙酰胺
[化学式241]
Figure GDA0001507702570004802
在与参考例22同样合成的(R)-3-苯基-3-(2，2，2-三氟乙酰胺)丙酸甲酯700mg(2.54mmol)的脱水THF10ml溶液中，在氩气氛围、0℃下滴加1M乙基溴化镁-THF溶液7.63ml(7.63mmol)后，在室温下搅拌6小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物714mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：304[M+1]+。
(参考例107)
(R)-1-氨基-3-乙基-1-苯基戊烷-3-醇
[化学式242]
Figure GDA0001507702570004811
在参考例106所合成的(R)-N-(3-乙基-3-羟基-1-苯戊基)-2，2，2-三氟乙酰胺714mg(含杂质)的水1ml/甲醇5ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入下碳酸钾651mg(4.71mmol)后，在该状态的温度下搅拌20小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物120mg(收率23％[2工序])。
质谱(CI，m/z)：208[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.25(m，4H)，7.22-7.15(m，1H)，4.01(dd，J＝2.6，10.9Hz，1H)，1.66-1.41(m，4H)，1.38-1.25(m，2H)，0.86-0.71(m，6H)
(参考例108)
(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯
[化学式243]
Figure GDA0001507702570004821
在4-氟苯甲醛2.0g(16mmol)的脱水THF20ml溶液中，在氩气氛围、室温下加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯6.47g(19.4mmol)后，在该状态的温度下搅拌20小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入TBME20ml，过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10(v/v))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物2.74g(收率94％)。
质谱(CI，m/z)：181[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.66(d，J＝16.0Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，7.13-7.03(m，2H)，6.41-6.33(m，1H)，3.81(s，3H)。
(参考例109)
(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯
[化学式244]
Figure GDA0001507702570004822
在(S)-N-苄基-1-苯乙胺2.79ml(13.3mmol)的脱水THF30ml溶液中，在氩气氛围、-78℃下滴加1.6M正丁基锂正己烷溶液7.80ml(12.5mmol)后，在该状态的温度下搅拌30分钟。然后，在-78℃下加入与参考例108同样合成的(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸甲酯1.5g(8.3mmol)的THF5ml溶液后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物1.53g(收率47％)。
质谱(CI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.43-7.16(m，12H)，7.08-6.96(m，2H)，4.42(dd，J＝5.4，9.7Hz，1H)，3.97(q，J＝6.9Hz，1H)，3.72(d，J＝14.7Hz，1H)，3.65(d，J＝14.7Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.65(dd，J＝5.4，14.9Hz，1H)，2.52(dd，J＝9.7，14.9Hz，1H)，1.27-1.21(m，3H)。
(参考例110)
(R)-4-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇
[化学式245]
Figure GDA0001507702570004831
在与参考例109同样合成的(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-3-(4-氟苯基)丙酸甲酯1.35g(3.45mmol)的脱水THF20ml溶液中，在氩气气流、0℃下，滴加1M甲基溴化镁-THF溶液10.4ml(10.4mmol)后，在室温下搅拌20小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～85∶15(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物850mg(收率63％)。
质谱(ESI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.48-7.09(m，14H)，4.21(s，1H)，4.09-3.98(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.74(d，J＝15.1Hz，1H)，3.63(d，J＝15.1Hz，1H)，2.10(dd，J＝9.2，13.9Hz，1H)，2.02-1.93(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(s，3H)，0.69(s，3H)。
(参考例111)
(R)-4-氨基-4-(4-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇
[化学式246]
Figure GDA0001507702570004841
在与参考例110同样合成的(R)-4-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇850mg(2.17mmol)的甲醇10ml溶液中，在氩气气流、室温下加入20％氢氧化钯/碳(含水50％)425mg，置换为氢气氛围后，在室温下搅拌7小时。
反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释，进行硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物248mg(含杂质)。
质谱(CI，m/z)：198[M+1]+。
(参考例112)
(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸甲酯
[化学式247]
Figure GDA0001507702570004851
在3-氟苯甲醛1.27ml(12.1mmol)的脱水THF25ml溶液中，在氩气气流、室温下加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯5.25g(15.7mmol)后，在该状态的温度下搅拌16小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入TBME20ml，滤出不溶物，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.75g(收率80％)。
质谱(CI，m/z)：181[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.65(d，J＝16.1Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，6.44(d，J＝16.1Hz，1H)，3.82(s，3H)。
(参考例113)
(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯
[化学式248]
Figure GDA0001507702570004852
在(S)-N-苄基-1-苯乙胺3.25ml(15.5mmol)的脱水THF30ml溶液中，在氩气氛围、-78℃下滴加1.6M正丁基锂正己烷溶液9.11ml(14.6mmol)后，在该状态的温度下搅拌1小时。然后，在-78℃下加入与参考例112同样合成的(E)-3-(3-氟苯基)丙烯酸甲酯1.75g(9.71mmol)的THF5ml溶液后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物2.22g(收率58％)。
质谱(CI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.09(m，13H)，7.00-6.91(m，1H)，4.44(dd，J＝5.4，9.4Hz，1H)，3.98(q，J＝6.9Hz，1H)，3.73(d，J＝14.6Hz，1H)，3.66(d，J＝14.6Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.63(dd，J＝5.4，15.2Hz，1H)，2.54(dd，J＝9.4，15.2Hz，1H)，1.25(d，J＝6.9Hz，3H)。
(参考例114)
(R)-4-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇
[化学式249]
Figure GDA0001507702570004861
在与参考例113同样合成的(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯2.22g(5.67mmol)的脱水THF20ml溶液中，在氩气氛围、0℃下滴加1M甲基溴化镁-THF溶液17.0ml(17.0mmol)后，在室温下搅拌17小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～85∶15(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.95g(收率88％)。
质谱(CI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.42-7.22(m，11H)，7.20-7.15(m，1H)，7.13-7.07(m，1H)，7.06-6.99(m，1H)，5.45(s，1H)，4.32-4.20(m，2H)，4.17-4.05(m，1H)，3.61(d，J＝13.2Hz，1H)，2.39(dd，J＝10.6，14.7Hz，1H)，1.40(dd，J＝3.4，14.7Hz，1H)，1.12(s，3H)，1.03(d，J＝7.0Hz，3H)，0.62(s，3H)。
(参考例115)
(R)-4-氨基-4-(3-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇
[化学式250]
Figure GDA0001507702570004871
在与参考例114同样合成的(R)-4-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇1.1g(2.8mmol)的甲醇10ml溶液中，在氩气气流、室温下加入20％氢氧化钯/碳(含水50％)200mg，置换为氢气氛围后，在室温下搅拌6小时。然后，置换为氩气氛围后，在室温下加入甲酸铵0.354g(5.61mmol)，在60℃下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释后，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物276mg(收率50％)。
质谱(CI，m/z)：198[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.37-7.28(m，1H)，7.25-7.14(m，2H)，7.03-6.95(m，1H)，4.08(dd，J＝3.0，10.5Hz，1H)，1.63(dd，J＝10.5，13.9Hz，1H)，1.52(dd，J＝3.0，13.9Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.09(s，3H)。
(参考例116)
(R)-5-{[1-(3-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式251]
Figure GDA0001507702570004881
在与参考例115同样合成的(R)-4-氨基-4-(3-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇70mg(0.35mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570004882
烷5ml溶液中，在氩气气流下一边搅拌一边在室温下依次加入DIPEA0.31ml(1.8mol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯172mg(0.390mmol)，在90℃下搅拌2小时。
反应结束后，在自然冷却到室温反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～27∶73(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色泡状物形式得到标题化合物149mg(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：602[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(s，1H)，7.36-7.26(m，1H)，7.19-7.12(m，2H)，7.01-6.93(m，1H)，6.71(d，J＝6.2Hz，1H)，4.96-4.88(m，1H)，4.67-4.60(m，2H)，4.54(d，J＝13.6Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，2.59-2.42(m，2H)，2.29-2.21(m，2H)，2.02-1.84(m，3H)，1.66(dd，J＝3.2，14.2Hz，1H)，1.59(s，3H)，1.54(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(s，3H)，1.13(s，3H)，0.11(s，9H)。
(参考例117)
(E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸甲酯
[化学式252]
Figure GDA0001507702570004891
在2-氟苯甲醛1.26ml(12.1mmol)的脱水THF25ml溶液中，在氩气气流、室温下加入2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯5.25g(15.7mmol)后，在该状态的温度下搅拌17小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩。在得到的浓缩残渣中加入TBME20ml，滤出不溶物，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～90∶10(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.58g(收率73％)。
质谱(CI，m/z)：181[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.83(d，J＝16.3Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.55(d，J＝16.3Hz，1H)，3.82(s，3H)。
(参考例118)
(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯
[化学式253]
Figure GDA0001507702570004901
在(S)-N-苄基-1-苯乙胺2.94ml(14.1mmol)的脱水THF30ml溶液中，在氩气气流、-78℃下滴加1.6M正丁基锂正己烷溶液8.22ml(13.2mmol)后，在该状态的温度下搅拌1小时。然后，在-78℃下滴加与参考例117同样合成的(E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸甲酯1.58g(8.77mmol)的THF5ml溶液后，在该状态的温度下搅拌1小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物1.27g(收率37％)。
质谱(CI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.45-7.03(m，14H)，4.75(dd，J＝6.8，8.9Hz，1H)，4.05(q，J＝6.9Hz，1H)，3.81(d，J＝14.6Hz，1H)，3.65(d，J＝14.6Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.79(dd，J＝6.8，14.9Hz，1H)，2.65(dd，J＝8.9，14.9Hz，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)。
(参考例119)
(R)-4-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-4-(2-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇
[化学式254]
Figure GDA0001507702570004902
在与参考例118同样合成的(R)-3-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-3-(2-氟苯基)丙酸甲酯1.27g(3.24mmol)的脱水THF15ml溶液中，在氩气气流、0℃下滴加1M甲基溴化镁-THF溶液9.73ml(9.73mmol)后，在室温下搅拌17小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将得到的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝95∶5～85∶15(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物1.10g(收率87％)。
质谱(CI，m/z)：392[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，CDCl3)δ：7.51-7.08(m，14H)，5.58(s，1H)，4.72(dd，J＝3.1，11.3Hz，1H)，4.31(d，J＝12.9Hz，1H)，4.16-4.05(m，1H)，3.55(d，J＝12.9Hz，1H)，2.47(dd，J＝11.3，14.6Hz，1H)，1.32(dd，J＝3.1，14.6Hz，1H)，1.11(s，3H)，1.06(d，J＝7.0Hz，3H)，0.53(s，3H)。
(参考例120)
(R)-4-氨基-4-(2-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇
[化学式255]
Figure GDA0001507702570004911
在与参考例119同样合成的(R)-4-{苄基[(S)-1-苯乙基]氨基}-4-(2-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇1.1g(2.8mmol)的甲醇10ml溶液中，在氩气气流、室温下加入20％氢氧化钯/碳(含水50％)200mg，置换为氢气氛围后，在室温下搅拌6小时。然后，置换为氩气氛围后，在室温下加入甲酸铵354mg(5.61mmol)，在60℃下搅拌2小时。
反应结束后，将反应液用乙酸乙酯稀释后，进行硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝75∶25～50∶50(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物265mg(收率48％)。
质谱(CI，m/z)：198[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.61-7.55(m，1H)，7.28-7.21(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，4.39(dd，J＝2.7，10.4Hz，1H)，1.64(dd，J＝10.4，13.8Hz，1H)，1.52(dd，J＝2.7，13.8Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.09(s，3H)。
(参考例121)
(R)-5-{[1-(2-氟苯基)-3-羟基-3-甲基丁基]氨基甲酰基}-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式256]
Figure GDA0001507702570004921
在与参考例120同样合成的(R)-4-氨基-4-(2-氟苯基)-2-甲基丁烷-2-醇70mg(0.35mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570004922
烷5ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下依次加入DIPEA0.309ml(1.77mol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯235mg(0.533mmol)，在90℃下搅拌2小时。
反应结束后，在自然冷却到室温的反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝65∶35～29∶71(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物150mg(收率70％)。
质谱(CI，m/z)：602[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.79(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.27-7.07(m，3H)，6.70(d，J＝5.8Hz，1H)，5.24-5.16(m，1H)，4.71-4.54(m，3H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.58-2.44(m，2H)，2.32-2.22(m，2H)，2.02-1.87(m，3H)，1.67-1.57(m，4H)，1.53(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19-1.14(m，6H)，0.13(s，9H)。
(参考例122)
(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸甲酯
[化学式257]
Figure GDA0001507702570004931
在(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸600mg(2.59mmol)的二氯甲烷6ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下依次加入4-二甲基氨基吡啶63mg(0.52mmol)、甲醇0.53ml(13mmol)。
然后，在0℃、搅拌下一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐746mg(3.89mmol)，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯从该混合液中萃取2次。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～80∶20(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物630mg(收率99％)。
质谱(CI，m/z)：246[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：6.72&6.37(br d，J＝9.2Hz，total 1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.60-3.52(m，3H)，2.44(dd，J＝4.6，15.0Hz，1H)，2.30(dd，J＝9.4，15.0Hz，1H)，1.71-1.58(m，1H)，1.36(s，9H)，0.86-0.73(m，6H)。
(参考例123)
(R)-(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式258]
Figure GDA0001507702570004941
在与参考例122同样合成的(R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-甲基戊酸甲酯630mg(2.57mmol)的脱水THF6ml溶液中，在氩气气流下，在0℃下一边搅拌一边滴加1M甲基溴化镁-THF溶液7.7ml(7.7mol)，在室温下搅拌4小时。
反应结束后，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的残渣将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝91∶9～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物133mg(收率21％)。
质谱(CI，m/z)：246[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：6.53&6.14(br d，J＝8.9Hz，total 1H)，4.09(s，1H)，3.47-3.39(m，1H)，1.63-1.50(m，1H)，1.42-1.33(m，11H)，1.06(s，3H)，1.05(s，3H)，0.80-0.74(m，6H)。
(参考例124)
(R)-4-氨基-2，5-二甲基己烷-2-醇盐酸盐
[化学式259]
Figure GDA0001507702570004951
在与参考例123同样合成的(R)-(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯133mg(0.542mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570004952
烷2ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下一次性加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570004953
烷0.678ml(2.71mol)，在室温下搅拌3小时。然后，在室温、搅拌下一次性加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570004954
烷0.678ml(2.71mol)，在室温下搅拌15小时。
反应结束后，将反应溶液浓缩。在其中加入正己烷5ml，在室温下搅拌2小时。滤取所析出的固体，用正己烷洗涤，减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物58mg(收率59％)。
质谱(CI，m/z)：146[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：8.25-4.63(m，3H)，3.16-3.04(m，1H)，1.96-1.82(m，1H)，1.58(dd，J＝2.0，15.0Hz，1H)，1.49(dd，J＝9.8，15.0Hz，1H)，1.21(s，3H)，1.17(s，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝6.8Hz，3H)。
(参考例125)
(R)-5-[(5-羟基-2，5-二甲基己烷-3-基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式260]
Figure GDA0001507702570004961
在与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯260mg(0.590mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570004962
烷4ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下依次加入DIPEA0.342ml(1.96mol)、与参考例124同样合成的(R)-4-氨基-2，5-二甲基己烷-2-醇盐酸盐57mg(0.31mmol)，在90℃下搅拌1.5小时。
反应结束后，在自然冷却到室温的反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝70∶30～30∶70(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以白色泡状物形式得到标题化合物99mg(收率57％)。
质谱(CI，m/z)：550[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.78(s，1H)，5.83(d，J＝7.7Hz，1H)，4.55(d，J＝13.6Hz，1H)，4.47(d，J＝13.6Hz，1H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，4.30(s，1H)，3.73-3.62(m，1H)，2.58-2.43(m，2H)，2.31-2.21(m，2H)，1.96-1.82(m，2H)，1.75-1.57(m，8H)，1.50-1.42(m，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10(s，3H)，1.08(s，3H)，0.89-0.78(m，6H)，0.15-0.08(m，9H)。
(参考例126)
[1-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸乙酯
[化学式261]
Figure GDA0001507702570004971
在氨基甲酸乙酯2.63g(29.5mmol)的甲苯25ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下依次加入4-氟苯甲醛3.1ml(29mmol)、对甲苯磺酸一水合物0.281g(1.48mmol)，在室温下搅拌5分钟。然后，在室温、搅拌下滴加异丁醛2.68ml(29.5mmol)，在60℃下搅拌3小时。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后在室温下搅拌5分钟。对有机层和水层进行分液后，将分出的水层用甲苯萃取1次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁脱水并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～69∶31(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物3.85g(收率49％)。
质谱(CI，m/z)：268[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.59(s，1H)，7.95(d，J＝10.1Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，5.04(d，J＝10.1Hz，1H)，4.01-3.93(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)，0.94(s，3H)，0.87(s，3H)。
(参考例127)
3-氨基-3-(4-氟苯基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇
[化学式262]
Figure GDA0001507702570004972
在与参考例126同样合成的[1-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸乙酯3.84g(14.4mmol)的乙醇20ml溶液中，在氩气气流下，在0℃下一边搅拌一边分次加入硼氢化钠0.326g(8.62mmol)，在室温下搅拌1小时。然后，在室温、搅拌下加入氢氧化钾1.61g(28.7mmol)、水(10ml)后，在加热回流下搅拌2小时。
反应结束后，将自然冷却后的反应液减压浓缩，馏去乙醇。在浓缩残渣中加入2N盐酸而使pH为2，用乙醚洗涤。在水层中加入1N氢氧化钠水溶液而使其呈碱性(pH9)后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠脱水并进行过滤、减压浓缩、减压干燥，从而以白色固体形式得到标题化合物1.93g(收率68％)。
质谱(CI，m/z)：198[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.29(m，2H)，7.15-7.03(m，2H)，3.81(s，1H)，3.25(d，J＝10.5Hz，1H)，3.13(d，J＝10.5Hz，1H)，0.74(s，3H)，0.65(s，3H)。
(参考例128)
[1-(3-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸乙酯
[化学式263]
Figure GDA0001507702570004981
在氩气氛围、室温下，在氨基甲酸乙酯2.63g(29.5mmol)的甲苯25ml溶液中依次加入3-氟苯甲醛3.10ml(29.5mmol)、对甲苯磺酸一水合物288mg(1.51mmol)后，在室温下搅拌5分钟。然后，在室温下加入异丁醛2.70ml(29.7mmol)后，安装Dean-Stark装置，在加热回流下搅拌3小时。然后，追加异丁醛2.70ml(29.7mmol)后，在加热回流下进一步搅拌3小时。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液后，在室温下搅拌。分液后，将水层用甲苯萃取1次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物4.61g(收率59％)。
质谱(CI，m/z)：268[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.59(s，1H)，7.95(br d，J＝10.2Hz，1H)，7.36(dt，J＝6.2，7.9Hz，1H)，7.27-7.06(m，3H)，5.07(d，J＝10.2Hz，1H)，4.06-3.89(m，2H)，1.18-1.12(m，3H)，0.94(s，3H)，0.88(s，3H)。
(参考例129)
3-氨基-3-(3-氟苯基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇
[化学式264]
Figure GDA0001507702570004991
在氩气氛围下，在与参考例128同样合成的[1-(3-氟苯基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]氨基甲酸乙酯4.75g(17.8mmol)的乙醇12ml溶液中，在0℃下一边搅拌一边分次加入硼氢化钠352mg(9.30mmol)后，在室温下搅拌4小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在残渣中加入二氯甲烷75ml。将该溶液注入饱和氯化铵水溶液50ml中，在室温下搅拌至发泡达到稳定状态后进行分液。将水层用二氯甲烷25ml萃取，将全部有机层用无水硫酸镁干燥并过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝78∶22～57∶43(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。
在得到的残渣(3.91g)中加入乙醇12ml、85％氢氧化钾2.45g(37.1mmol)，加热回流4小时。
自然冷却后减压浓缩，加入水50ml、二氯甲烷50ml，在室温下搅拌。分液后，将水层用二氯甲烷50ml萃取2次。将全部有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，将滤液减压浓缩，从而以微黄色粘稠液体形式得到标题化合物2.58g(收率74％)。
质谱(CI，m/z)：198[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.36-7.25(m，1H)，7.19-7.08(m，2H)，7.06-6.97(m，1H)，5.00(br s，1H)，3.81(s，1H)，3.25(d，J＝10.5Hz，1H)，3.14(d，J＝10.5Hz，1H)，1.99(br s，2H)，0.77(s，3H)，0.66(s，3H)。
(参考例130)
3-氨基-3-(2-氟苯基)-2，2-二甲基丙烷-1-醇
[化学式265]
Figure GDA0001507702570005001
在氩气氛围、室温下，在氨基甲酸乙酯2.62g(29.4mmol)的甲苯25ml溶液中依次加入2-氟苯甲醛3.05ml(29.2mmol)、对甲苯磺酸一水合物286mg(1.51mmol)后，在室温下反应5分钟。然后，在60℃下加入异丁醛2.70ml(29.7mmol)后，在相同温度下反应5.5小时。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液中，在室温下搅拌5分钟。分液后，将水层用甲苯萃取1次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而得到浓缩残渣。
在得到的残渣6.23g的乙醇15ml溶液中，在氩气氛围下，在0℃下一边搅拌一边分次加入硼氢化钠478mg(12.6mmol)后，在室温下搅拌4小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，在残渣中加入二氯甲烷75ml。将该溶液注入饱和氯化铵水溶液50ml中，在室温下搅拌至发泡达到稳定状态后进行分液。将水层用二氯甲烷25ml萃取，将全部有机层用无水硫酸镁脱水，过滤后，将滤液减压浓缩。将残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶，洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝77∶23～56∶44(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩。
在得到的残渣5.03g中加入乙醇15ml、85％氢氧化钾3.08g(46.7mmol)，加热回流5小时。
自然冷却后减压浓缩，加入水50ml、二氯甲烷100ml，在室温下搅拌后，分液，将水层用二氯甲烷50ml萃取2次。加入乙醚直至得到的全部有机层的浑浊消失后，用无水硫酸钠干燥、过滤，将滤液减压浓缩，从而以微黄色粘稠液体形式得到标题化合物3.60g(收率63％)。
质谱(CI，m/z)：198[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.55-7.49(m，1H)，7.30-7.21(m，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.12-7.03(m，1H)，5.03(br s，1H)，4.15(s，1H)，3.35(d，J＝10.5Hz，1H)，3.21(d，J＝10.5Hz，1H)，2.01(br s，2H)，0.73(s，3H)，0.71-0.66(m，3H)。
(参考例131)
(2，2，4-三甲基-1-氧代戊烷-3-基)氨基甲酸乙酯
[化学式266]
Figure GDA0001507702570005021
在氩气氛围、室温下，在氨基甲酸乙酯2.06g(23.1mmol)的甲苯20ml溶液中依次加入异丁醛6.00ml(66.1mmol)、对甲苯磺酸一水合物224mg(1.18mmol)后，在室温下搅拌5分钟，在60℃下搅拌4小时。
反应结束后，将反应液注入饱和碳酸氢钠水溶液后，在室温下搅拌。分液后，将水层用甲苯萃取1次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝90∶10～60∶40(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以微黄色油状物形式得到标题化合物1.55g(收率31％)。
质谱(CI，m/z)：216[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.55(s，1H)，7.11(br d，J＝10.4Hz，1H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，3.67(dd，J＝6.2，10.4Hz，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，0.98(s，3H)，0.90(s，3H)，0.80(d，J＝6.8Hz，3H)，0.75(d，J＝6.8Hz，3H)。
(参考例132)
3-氨基-2，2，4-三甲基戊烷-1-醇
[化学式267]
Figure GDA0001507702570005022
在氩气氛围、0℃下，在与参考例131同样合成的(2，2，4-三甲基-1-氧代戊烷-3-基)氨基甲酸乙酯1.55g(7.20mmol)的乙醇10ml溶液中分次加入硼氢化钠176mg(4.66mmol)后，在0℃下搅拌1小时，进一步在室温下搅拌13.5小时。然后，在室温下在反应液中加入氢氧化钾853mg(15.2mmol)、水5.0ml后，在加热回流下搅拌3小时。
反应结束后，将反应液减压浓缩，馏去乙醇。在浓缩残渣中加入2N盐酸后，用乙醚洗涤。在分液而得到的水层中加入1N氢氧化钠水溶液而调节为pH＞10后，用二氯甲烷萃取3次。将得到的全部有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(DIOL硅胶、洗脱溶剂为1，2-二氯乙烷∶正己烷＝30∶70～100∶0→1，2-二氯乙烷∶甲醇＝95∶5(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物577mg(收率55％)。
质谱(CI，m/z)：146[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：3.23(d，J＝10.4Hz，1H)，3.15(d，J＝10.4Hz，1H)，2.36(d，J＝1.8Hz，1H)，1.87(dspt，J＝1.8，6.8Hz，1H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.81-0.76(m，9H)。
(参考例133)
(R)-2-丁氧基-2-苯乙酸苄酯
[化学式268]
Figure GDA0001507702570005031
在氩气氛围、室温下，在(R)-2-羟基-2-苯乙酸苄酯2.34g(9.66mmol)的1-碘丁烷25.0ml(219mmol)悬浮液中加入氧化银(I)4.55g(19.6mmol)后，一边搅拌一边在80℃下反应10.5小时。
反应结束后，将反应液自然冷却到室温后，用硅藻土过滤器过滤。将滤出物用乙酸乙酯洗涤后，将全部滤液减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝97∶3～93∶7(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩、减压干燥，从而以无色油状物形式得到标题化合物1.65g(收率57％)。
质谱(CI，m/z)：299[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.45-7.17(m，10H)，5.18-5.09(m，2H)，5.05(s，1H)，3.50(td，J＝6.4，9.2Hz，1H)，3.40(td，J＝6.4，9.2Hz，1H)，1.58-1.46(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)，0.85(t，J＝7.4Hz，3H)。
(参考例134)
(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式269]
Figure GDA0001507702570005041
在氩气气流、室温下，在3-氨基-2，2-二甲基-3-苯基丙烷-1-醇[根据SyntheticCommunications，1994，24(7)，899-906.中记载的方法合成]1.00g(5.58mmol)的二氯甲烷5ml溶液中依次加入三乙胺2.34ml(16.8mmol)、焦碳酸二叔丁酯2.56ml(11.1mmol)，在室温下搅拌2小时。
反应结束后，在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝91∶9～70∶30(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色固体形式得到标题化合物1.45g(收率93％)。
质谱(CI，m/z)：280[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.37-7.18(m，6H)，4.97-4.75(m，1H)，4.62-4.32(m，1H)，3.22-3.08(m，1H)，3.05-2.90(m，1H)，1.40-1.29(m，9H)，0.83-0.73(m，6H)。
(参考例135)
(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式270]
Figure GDA0001507702570005051
在与参考例134同样合成的(3-羟基-2，2-二甲基-1-苯丙基)氨基甲酸叔丁酯600mg(2.15mmol)的二氯甲烷6ml溶液中，在氩气气流下，在0℃下一边搅拌一边一次性加入氢氧化钾370mg(6.59mmol)，在0℃下搅拌15分钟。然后，在0℃下滴加二甲基硫酸0.407ml(4.29mmol)，在室温下搅拌8小时。
反应结束后，在反应溶液中加入水，用二氯甲烷从该混合液中萃取。将有机层饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝100∶0～87∶13(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物114mg(收率18％)。
质谱(CI，m/z)：294[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.35-7.16&6.95-6.82(m，total 6H)，4.67-4.37(m，1H)，3.28-3.19(m，3H)，3.08-2.91(m，1H)，2.88-2.76(m，1H)，1.43-1.13(m，9H)，0.90-0.82(m，3H)，0.81-0.70(m，3H)。
(参考例136)
3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺
[化学式271]
Figure GDA0001507702570005061
在与参考例135同样合成的(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)氨基甲酸叔丁酯114mg(0.389mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570005063
烷2ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下一次性加入4N氯化氢/1，4-二
Figure GDA0001507702570005064
烷0.486ml(1.94mmol)，在室温下搅拌20小时。
反应结束后，将反应溶液浓缩。加入水而溶解残渣后，加入饱和碳酸氢钠水溶液而使pH为8，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用无水硫酸镁干燥并过滤、减压浓缩，从而以无色油状物形式得到标题化合物71mg(收率95％)。
质谱(CI，m/z)：194[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：7.34-7.16(m，5H)，3.78(s，1H)，3.23(s，3H)，3.13(d，J＝8.8Hz，1H)，2.92(d，J＝8.8Hz，1H)，1.82(br s，2H)，0.83(s，3H)，0.70(s，3H)。
(参考例137)
5-[(3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯丙基)氨基甲酰基]-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯
[化学式272]
Figure GDA0001507702570005062
在与参考例136同样合成的3-甲氧基-2，2-二甲基-1-苯基丙烷-1-胺70mg(0.36mmol)的1，4-二
Figure GDA0001507702570005065
烷5ml溶液中，在氩气气流下，一边搅拌一边在室温下依次加入DIPEA 0.315ml(1.81mol)、与参考例3同样合成的5-(氯羰基)-6，6-二甲基-3-[1-(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]-5，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-2(4H)-羧酸乙酯176mg(0.399mmol)，在90℃下搅拌2小时。
反应结束后，在自然冷却到室温的反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯从该混合液中萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并进行过滤、减压浓缩。将得到的浓缩残渣供于硅胶柱色谱(洗脱溶剂为正己烷∶乙酸乙酯＝61∶39～40∶60(V/V))，将含有目标物的组分减压浓缩，从而以白色泡状物形式得到标题化合物13lmg(收率61％)。
质谱(CI，m/z)：598[M+1]+。
1H-NMR谱(400MHz，DMSO-d6)δ：9.75(s，1H)，7.38-7.20(m，5H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，4.64-4.50(m，3H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.15(d，J＝9.2Hz，1H)，2.93(d，J＝9.2Hz，1H)，2.57-2.45(m，2H)，2.32-2.23(m，2H)，1.97-1.82(m，2H)，1.61(s，3H)，1.52(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(s，3H)，0.68(s，3H)，0.13(s，9H)。
[试验例1]
CDK7酶抑制试验
将N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸缓冲液(HEPES缓冲液)(pH7.4)、二硫苏糖醇(DTT)、TritonX-100、氯化镁(MgCl2)混和，来进行缓冲液的制备。就500μM[γ-33P]ATP溶液而言，使用10mM ATP溶液，和将市售的[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer公司制Code No.NEG-302H)用缓冲液稀释后使用。就CDK7溶液而言，将市售的CDK7(Carna biosciences公司制Catalog No.04-108)用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将髓磷脂碱性蛋白(MBP)用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下将缓冲液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK7溶液、底物溶液混和，作为反应溶液。
CDK7酶反应如下进行：在1.5mL小管中，在4℃下加入用10％二甲基亚砜(DMSO)/90％注射用蒸馏水制备的受试化合物溶液5μL、反应溶液45μL，使小管在培养箱中的水浴中、在30℃下反应20分钟。反应后，一边冷却到4℃一边在各小管中加入10％三氯乙酸(TCA)水溶液并混和，使反应停止。在4℃下静置10分钟后，用离心机离心，废弃上清。然后加入2％TCA水溶液并混合后，用离心机离心，废弃上清。将该洗涤操作进行2次。洗涤后，将沉淀用1N氢氧化钠(NaOH)水溶液溶解，通过液体闪烁记数器测定反应生成物的能量的量(放射活性)。
就受试化合物对CDK7的抑制活性的计算而言，将MBP所结合的33P的量设为受试化合物的50％抑制浓度(IC50值)，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)来进行。
按照以下的计算式来进行Ki值的计算。S表示反应溶液中所含的ATP浓度，Km表示Michaelis-Menten常数。
Ki＝IC50/(1+S/Km)
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的CDK7抑制活性，例如化合物编号II-114、II-116、III-114、III-170、III-226、III-298、III-353、III-592、III-1059、III-1140、IV-2、IV-114、IV-117、IV-119、IV-123、IV-139、IV-171、IV-227、IV-283、IV-291、IV-299、IV-362、IV-378、IV-403的钠盐、IV-438、IV-442、IV-446、IV-450、IV-455、IV-475、IV-495、IV-510、IV-519、IV-527、IV-534、IV-542、IV-632、IV-633、IV-634、IV-673、IV-743、IV-786、IV-787、IV-815、IV-822、IV-862、IV-911、IV-920、IV-939、IV-959、IV-1067、IV-1175、IV-1176、IV-1178、IV-1180、IV-1188、IV-1196、IV-1204、IV-1208、IV-1215、IV-1241、IV-1255、IV-1258、IV-1274、IV-1330、IV-1348、IV-1372、IV-1383、IV-1404、IV-1427、IV-1546及IV-1547的Ki值为50nM以下。
[试验例2]
CDK2酶抑制试验
将HEPES缓冲液(pH7.4)、DTT、TritonX-100、MgCl2混和，来进行缓冲液的制备。就500μM[γ-33P]ATP溶液而言，使用10mM ATP溶液，和将市售的[γ-33P]ATP溶液(PerkinElmer公司制Code No.NEG-302H)用缓冲液稀释后使用。就CDK2溶液而言，将市售的CDK2(Invitrogen公司制Catalog No.PV3267)用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将MBP用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下将缓冲液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK2溶液、底物溶液混和，作为反应溶液。
CDK2酶反应如下进行：在1.5mL小管中，在4℃下加入用10％DMSO/90％注射用蒸馏水制备的受试化合物溶液5μL、反应溶液45μL，使小管在培养箱中的水浴中、在30℃下反应20分钟。反应后，一边冷却到4℃一边在各小管中加入10％TCA水溶液并混和，使反应停止。在4℃下静置10分钟后，用离心机离心，废弃上清。然后加入2％TCA水溶液并混和后，用离心机离心，废弃上清。将该洗涤操作进行2次。洗涤后，将沉淀用1N的NaOH水溶液溶解，通过液体闪烁记数器测定放射活性。
就受试化合物对CDK2的抑制活性的计算而言，将MBP所结合的33P的量设为受试化合物的50％抑制浓度(IC50值)，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)来进行。
按照以下的计算式来进行Ki值的计算。S表示反应溶液中所含的ATP浓度，Km表示Michaelis-Menten常数。
Ki＝IC50/(1+S/Km)
在本试验中，本发明的化合物、例如化合物编号II-114、II-116、III-114、III-298、III-353、IV-2、IV-114、IV-115、IV-117、IV-119、IV-123、IV-171、IV-227、IV-283、IV-291、IV-299、IV-403的钠盐、IV-438、IV-442、IV-450、IV-455、IV-475、IV-495、IV-534、IV-632、IV-718、IV-743、IV-822、IV-883、IV-890、IV-911、IV-939、IV-946、IV-1184、IV-1196、IV-1204及IV-1258的CDK2抑制活性的Ki值为1000nM以上，具有相对于CDK2抑制活性、CDK7抑制活性更高的选择性。
[试验例3]
PAK4酶抑制试验
将三羟基氨基甲烷缓冲液(Tris缓冲液)(pH7.5)、DTT、TritonX-100、MgCl2、乙二醇双(β-氨基乙基醚)-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、β-甘油磷酸、原钒(V)酸钠混和，来进行缓冲液的制备。就40μM[γ-33P]ATP溶液而言，使用10mM ATP溶液，和将市售的[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer公司制Code No.NEG-302H)用缓冲液稀释后使用。就PAK4溶液而言，将市售的PAK4(Invitrogen公司制Catalog No.PV4212)用缓冲液稀释后使用。就底物溶液而言，将MBP用缓冲液稀释后使用。就反应溶液的制备而言，在4℃下，将缓冲液、40μM[γ-33P]ATP溶液、PAK4溶液、底物溶液混和，作为反应溶液。
PAK4酶反应如下进行：在1.5mL小管内，在4℃下加入用10％DMSO/90％注射用蒸馏水制备的受试化合物溶液5mL、反应溶液45mL，使小管在培养箱中的水浴中、在30℃下反应20分钟。反应后，一边冷却到4℃一边在各小管中加入10％TCA水溶液并混和，使反应停止。在4℃下静置10分钟后，用离心机离心，废弃上清。然后，加入2％TCA水溶液并混和后，用离心机离心，废弃上清。将该洗涤操作进行2次。洗涤后，将沉淀用1N的NaOH水溶液溶解，通过液体闪烁记数器测定放射活性。
就受试化合物对PAK4的抑制活性的计算而言，将MBP所结合的33P的量设为受试化合物的50％抑制浓度(IC50值)，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)来进行。
按照以下的计算式来进行Ki值的计算。S表示反应溶液中所含的ATP浓度，Km表示Michaelis-Menten常数。
Ki＝IC50/(1+S/Km)
在本试验中，本发明的化合物、例如化合物编号II-114、II-116、III-114、III-298、III-353、IV-2、IV-114、IV-115、IV-117、IV-119、IV-123、IV-171、IV-227、IV-283、IV-291、IV-299、IV-403的钠盐、IV-438、IV-442、IV-450、IV-455、IV-475、IV-495、IV-534、IV-632、IV-673、IV-718、IV-743、IV-822、IV-883、IV-911、IV-918、IV-946、IV-1184、IV-1204、IV-1208、IV-1258、IV-1383、IV-1404及IV-1546的PAK4抑制活性的Ki值为500nM以上，具有相对于PAK4抑制活性、CDK7抑制活性更高的选择性。
[试验例4]
人大肠癌(HCT-116)细胞增殖抑制试验
对Simak等的方法(Cancer Research，69，6208(2009))进行变更，而实施人大肠癌细胞增殖抑制作用的测定。
用含有10％FBS(GIBCO公司制REF.10082-147)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(GIBCO公司制REF.15240-096)的McCoy’s 5a(GIBCO公司制REF.16600-082)培养基培养人大肠癌细胞株(HCT-116)(DS PHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD制Cat.No.EC91091005)，在96孔板(Corning公司制REF.353072)中各播种1.0×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，第二天交换为新的含有10％FBS的McCoy’s 5a培养基，加入溶解于DMSO(和光纯药株式会社制CodeNo.043-07216)的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养3天后，用In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA公司制Pcode1001910706)测定各孔的吸光度。
由受试化合物浓度和Sulforhodamine B的吸光度计算各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)计算抑制50％细胞增殖所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的HCT-116细胞增殖抑制活性，例如化合物编号II-114、II-116、III-114、III-170、III-226、III-298、III-353、III-592、III-1059、III-1140、IV-2、IV-114、IV-117、IV-119、IV-123、IV-131、IV-139、IV-171、IV-227、IV-235、IV-283、IV-291、IV-299、IV-354、IV-362、IV-378、IV-438、IV-442、IV-446、IV-450、IV-475、IV-495、IV-510、IV-519、IV-527、IV-534、IV-558、IV-562、IV-632、IV-633、IV-634、IV-672、IV-673、IV-718、IV-743、IV-759、IV-786、IV-787、IV-815、IV-822、IV-861、IV-862、IV-883、IV-890、IV-911、IV-918、IV-939、IV-946、IV-959、IV-1067、IV-1175、IV-1176、IV-1178、IV-1180、IV-1184、IV-1188、IV-1196、IV-1204、IV-1208、IV-1211、IV-1215、IV-1224、IV-1241、IV-1255、IV-1258、IV-1266、IV-1268、IV-1274、IV-1330、IV-1348、IV-1383、IV-1404、IV-1427及IV-1546的IC50值为500nM以下。
[试验例5]
人乳癌(MCF-7)细胞增殖抑制试验
对Simak等的方法(Cancer Research，69，6208(2009))进行变更，而实施人乳癌细胞增殖抑制作用的测定。
用含有10％FBS(GIBCO公司制REF.10082-147)、非必需氨基酸(GIBCO公司制REF.11140-050)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(GIBCO公司制REF.15240-096)的MEM(GIBCO公司制REF.11095-080)培养基培养人乳癌细胞株(MCF-7)DS PHARMA BIOMEDICALCO.，LTD制Cat.No.EC86012803)，在96孔板(Corning公司制REF.353072)中各播种3.0×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，第二天交换为新的含有10％FBS、非必需氨基酸、1％青霉素/链霉素/两性霉素B的MEM培养基，加入溶解于DMSO(和光纯药株式会社制CodeNo.043-07216)的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养3天后，用In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA公司制Pcode1001910706)测定各孔的吸光度。
由受试化合物浓度和Sulforhodamine B的吸光度计算各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)计算抑制50％细胞增殖所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的MCF-7细胞增殖抑制活性，例如化合物编号IV-114、IV-117、IV-123、IV-171、IV-227、IV-291、IV-438、IV-455、IV-475及IV-495的IC50值为500nM以下。
[试验例6]
人外周血单核细胞(PBMC)CD3/CD28诱导IL-2产生抑制试验
从使用肝素条件下从健康成人采集的血液中，用Ficoll-Paque(GE Healthcare公司制17-1440-02)分离并回收PBMC。在T cell Activation Plate Anti-Human CD3 96孔板(Corning公司制REF.354725)中添加各100μL的溶解于DMSO的受试化合物及含有2μg/mL的anti-hCD28(R&D System公司制Cat.No.MAB342)的10％FBS(GIBCO公司制REF.10082)的RPMI1640培养基(GIBCO公司制REF.11875)，然后添加所制备的PBMC悬浮液100μL且使细胞数为2×106cells/mL(DMSO终浓度0.1％)。在不添加受试化合物的孔中，同样添加含有0.1％DMSO、2μg/mL的anti-hCD28的含10％FBS的RPMI1640培养基。在二氧化碳培养箱内孵育2天后，回收培养上清。所回收的培养上清在IL-2含量测定前一直在-20℃下保存。
为了测定培养上清中的IL-2含量，使用了夹心ELISA试剂盒Quantikine HumanIL-2(R&D Systems公司制Cat.No.S2050)。各样品的IL-2含量由试剂盒附带的StandardIL-2的标准曲线来计算。将仅添加DMSO时由CD3/CD28刺激引起的IL-2产生量设为100％，来计算受试化合物各浓度下的IL-2产生抑制率。由所添加的受试化合物的浓度和受试化合物的IL-2产生抑制率，使用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)来计算50％抑制IL-2产生的受试化合物浓度，作为IC50值(nM)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的IL-2产生抑制活性，例如化合物编号II-114、III-114、III-170、III-226、IV-114、IV-123、IV-139、IV-171、IV-227、IV-235、IV-283、IV-299、IV-354、IV-450、IV-510、IV-519、IV-527、IV-1175、IV-1178、IV-1180、IV-1188及IV-1255的IC50值为50nM以下。
[试验例7]
人PBMC各种刺激剂混合物诱导IL-17产生抑制试验
从使用肝素条件下从健康成人采集的血液中，用Ficoll-Paque(GE Healthcare公司制17-1440-02)分离并回收PBMC。将所回收的PBMC进一步在烧瓶中培养一定时间后，将上清的非粘附细胞回收，作为T细胞悬浮液。在T cell Activation Plate Anti-Human CD396孔板(Corning公司制REF.354725)中添加各100μL的溶解于DMSO的受试化合物及含有终浓度2μg/mL的CD28抗体(BioLegend公司制Cat.No.302914)、终浓度10μg/mL的人IFN-γ抗体(BD Biosciences公司制Cat.No.554698)、终浓度10μg/mL的人IL-4抗体(BD Biosciences公司制Cat.No.554481)、终浓度20ng/mL的人IL-6(BioLegend公司制Cat.No.570802)、终浓度10ng/mL的人IL-23(BioLegend公司制Cat.No.574102)、终浓度10ng/mL的人IL-1β(PEPROTECH公司制Cat.No.200-01B)、终浓度10ng/mL的人TGF-β(BioLegend公司制Cat.No.580702)且含有10％FBS(GIBCO公司制REF.10082)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(GIBCO公司制REF.15240-096)、1％非必需氨基酸(GIBCO公司制REF.11140-050)、1％丙酮酸(GIBCO公司制REF.11140)的RPMI1640培养基(GIBCO公司制REF.11875)。然后在各孔中添加100μL的调整为2×105cells/mL的T细胞悬浮液(DMSO终浓度0.1％)。在不添加受试化合物的孔中，仅添加DMSO。在二氧化碳培养箱内孵育5天后，回收培养上清，在IL-17含量测定前一直在-20℃下保存。
为了测定培养上清中的IL-17含量，使用了夹心ELISA试剂盒(Quantikine HumanIL-17、R&D Systems公司制)。各样品的IL-17含量由试剂盒附带的Standard IL-17的标准曲线来计算。将仅添加DMSO时的由各种刺激剂混合物引起的IL-17产生量设为100％，计算受试化合物各浓度下的IL-17产生抑制率。由所添加的受试化合物的浓度和受试化合物的IL-17产生抑制率，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)来计算50％抑制IL-17产生所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的IL-17产生抑制活性，例如化合物编号IV-299、IV-354、IV-673、IV-718、IV-743、IV-911、IV-918、IV-939、IV-946、IV-1175、IV-1178、IV-1180、IV-1184、IV-1188、IV-1196、IV-1204、IV-1208、IV-1383、IV-1404及IV-1546的IC50值为50nM以下。
[试验例8]
人角质形成细胞增殖抑制试验
对Schafer等的方法(British Journal of Pharamacology、159、842(2011))进行变更，而实施人角质形成细胞增殖抑制作用的测定。
在KGM-GoldBulletKit(Lonza公司制Cat.No.00192060)中培养人角质形成细胞(NHEK-Neo Pooled、Lonza公司制Cat.No.00192906)，在96孔板中各播种2.0×103cells/well。用二氧化碳培养箱培养一晚，加入溶解于DMSO的受试化合物(DMSO终浓度0.1％)，在二氧化碳培养箱中静置。培养2天后，用Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所公司制343-07623))测定其吸光度。
由受试化合物浓度和Cell Counting Kit-8的吸光度来计算各浓度的细胞增殖抑制率，用EXSUS(版本号8.0.0或版本号8.0.1、CACエクシケア公司制)来计算50％抑制细胞增殖所需要的受试化合物的浓度(IC50值)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的人角质形成细胞增殖抑制活性，例如化合物编号III-170、III-226、III-1059、IV-123、IV-131、IV-139、IV-171、IV-227、IV-235、IV-299、IV-354、IV-378、IV-519、IV-527、IV-1175、IV-1178、IV-1180及IV-1188的IC50值为500nM以下。
[试验例9]
大鼠佐剂关节炎模型中的IL-6产生抑制试验
对Magari.K等的方法(J.Rheumatol.30(10)，2193(2003))进行变更，从而实施使用大鼠佐剂关节炎模型的单次给药药效试验。
实验动物使用LEW系大鼠(雌，Charles River Laboratories International，Inc.提供)。对于大鼠，在异氟烷(和光纯药工业株式会社制CodeNo.099-06571)吸入麻醉下，将利用作为炎症诱发剂的丁酸分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)的加热死菌体(Difco公司制264010)和液体石蜡(和光纯药工业株式会社制CodeNo.128-04375)制作的佐剂给药至右后肢足底部皮下，制作关节炎模型。在约2周后，利用足体积测定器(UNICOM公司制型号TK-101CMP)测定左足浮肿，按照左足浮肿的平均体积在组间均等的方式进行分组。给药受试化合物或仅给药溶剂，在规定时间后，在异氟烷麻醉下从腹部放血处死，摘取左脚腕并切碎后，用液氮冷冻。将摘取的左脚腕部分用Cryo-Press(Microtec Co.，Ltd.制型号CP-100WP)破碎后，添加缓冲液，在4℃下振荡一晚后，离心，回收上清。缓冲液的制备如下进行：将Tris缓冲液(pH7.4)、氯化钠(NaCl)、苯基甲基磺酰基氟化物(PMSF)、TritonX-100、EDTA-free complete片剂(Roche公司制REF.11 873 580 001)、大塚蒸馏水(大塚制药株式会社制制品号1323)混和，从而进行。使用夹心ELISA试剂盒(R&DSystem公司制CatalogNo.S6050)来测定所回收的上清中的IL-6。
由试剂盒附带的Standard IL-6的标准曲线来计算各样品的IL-6含量。将溶剂给药对照组的IL-6产生量设为100％，来计算受试化合物的各给药用量下的IL-6产生抑制率(％)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的IL-6产生抑制活性，例如化合物编号II-114、IV-2、IV-119、IV-171及IV-235在给药10mg/kg时显示出50％以上的抑制率，化合物编号IV-123、IV-139、IV-227、IV-299及IV-632在给药3mg/kg时显示出50％以上的抑制率。
[试验例10]
大鼠佐剂关节炎模型中的足浮肿抑制试验
实验动物使用LEW系大鼠(雌，Charles River Laboratories International，Inc.提供)。对于大鼠，在异氟烷(和光纯药工业株式会社制CodeNo.099-06571)吸入麻醉下，将利用作为炎症诱发剂的丁酸分枝杆菌(Mycobacterium butyricum)的加热死菌体(Difco公司制264010)和液体石蜡(和光纯药工业株式会社制CodeNo.128-04375)制作的佐剂给药至右后肢足底部皮下，制作关节炎模型。此外，将不含死菌体的液体石蜡通过同样的方法进行给药，作为无处置组。就受试化合物或仅溶剂的给药而言，从佐剂注射日(第0天)至第27天位置，1天1次地经口给药28次。在佐剂给药后的第7～第28天足体积测定装置(UNICOM公司制型号TK-101CMP)多次测定佐剂给药右后肢足及非给药左后肢足的体积，通过下式计算浮肿率。
浮肿率(％)＝[{(测定时的足底体积)-(试验开始前的足底体积)}/(试验开始前的足底体积)]×100
进而，通过下式计算相对于给药溶剂的对照组的浮肿抑制率。
浮肿抑制率(％)＝[1-{(受试化合物给药组的浮肿率)-(无处置组的浮肿率)}/{(对照组的浮肿率)-(无处置组的浮肿率)}]×100
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的浮肿抑制活性，例如给药10mg/kg时，化合物编号IV-114、IV-171显示出50％以上的抑制率。
[试验例11]
人大肠癌细胞(HCT116)皮下移植裸小鼠中的肿瘤增殖抑制试验
用含有10％FBS(GIBCO公司制REF.10082-147)、1％青霉素/链霉素/两性霉素B(GIBCO公司制REF.15240-096)的McCoy’s 5a培养基培养人大肠癌细胞株(HCT-116)(DSPHARMA BIOMEDICAL CO.，LTD制Cat.No.EC91091005)，用PBS(GIBCO公司制REF.10010-031)或Hanks液(HBSS(-))(GIBCO公司制REF.14025-076)调整为1.0×108cells/mL。将调整后的细胞悬浮液按照每只0.1mL注入到BALB/c-nu/nu小鼠(雌、Charles River LaboratoriesInternational，Inc.提供)的右侧腹部皮下。饲养一定时期后，用电子游标卡尺(三丰公司制Cat.500-712-10)测定肿瘤的长径(mm)及短径(mm)，通过下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm3)＝(长径)×(短径)×(短径)×0.5
选出肿瘤体积在50～200mm3范围内的个体，按照肿瘤体积大致相等的方式分组后，经口给药受试化合物或仅溶剂。将给药开始当天作为第0天，到第3天为止，每天一次地重复进行经口给药，第4天测定肿瘤直径。将溶剂给药对照组的从第0天起的肿瘤体积增加量设为100％，计算受试化合物的各给药用量时的肿瘤体积抑制率(％)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的肿瘤增殖抑制活性，例如给药100mg/kg时，化合物编号III-170、IV-171、IV-299及IV-632显示出50％以上的抑制率。
[试验例12]
使用小鼠咪喹莫特诱发银屑病模型的耳肥厚抑制试验
对Leslie van der Fits等的方法(J.Immunol.182，5836(2009))进行变更，而实施咪喹莫特诱发银屑病模型试验。实验动物使用BALB/c小鼠(雌，Charles RiverLaboratories International，Inc.提供)。在试验开始日，用塞规(Teclock公司制型式SMD-565J)测定小鼠的右耳廓的厚度。涂布或经口给药受试化合物溶液或仅溶剂，在经过60分组后，将咪喹莫特(持田制药株式会社制BESELNA CREAM 5％)5mg涂布在右耳廓内侧。将受试化合物溶液或溶剂的给药和咪喹莫特涂布实施4天，第5天再次测定右耳廓的厚度。将第5天的溶剂给药组的右耳廓的厚度增加量设为100％，来计算受试化合物的各给药用量时的增加的抑制率(％)。
在本试验中，本发明的化合物显示出优良的活性，例如涂布1％甲醇溶液的情况下，化合物编号IV-114、IV-123、IV-227、V-1442、V-1446、V-1454、V-1462、V-1470及V-1474显示出50％以上的抑制率，在涂布0.01％甲醇溶液的情况下，化合物编号III-1059、IV-299、IV-354、IV-673、IV-676、IV-718、IV-743、IV-911、IV-918、IV-939、IV-946、IV-1175、IV-1178、IV-1180、IV-1184、IV-1188、IV-1196、IV-1200、IV-1204、IV-1208、IV-1383、IV-1404及IV-1546显示出50％以上的抑制率。
[试验例13]
使用人肝脏微粒体组分的代谢试验
在悬浮有人肝脏微粒体(Xenotech公司制CatNo.H610)2mg蛋白当量的反应组成液(NADPH产生系溶液A(Corning公司制REF.451220)50μL、NADPH产生系溶液B(Corning公司制REF.451200)10μL、250mM UDP-葡糖醛酸40μL、UGT Reaction Mix溶液B(Corning公司制REF.451320)200μL、蒸馏水590μL)中，加入溶解于DMSO(和光纯药工业株式会社制CodeNo.043-07216)的受试化合物(通式(V)或(VI)所示的前药)10μL(DMSO终浓度1.0％)，在37℃下孵育5分钟。
通过高效液相色谱(岛津制作所公司制型号LC-20A系列)计算受试化合物(通式(V)或(VI)所示的前药)及生成的药理活性体、即醇体的峰积(测定UV波长245nm)。
HPLC条件：柱：Phenomenex Kinetex C18(Phenomenex公司制PartNo.00D-4462-AN)，2.1mm×100mm，2.6μm，柱温40℃、洗脱液：A液：0.1％甲酸(和光纯药工业株式会社制CodeNo.063-04192)、
B液：乙腈(和光纯药工业株式会社制CodeNo.019-08631)/甲醇(和光纯药工业株式会社制CodeNo.138-06473)/甲酸＝500/500/1，梯度：0→3分钟：A液90％、3→11分钟：A液20％→5％、11→15分钟：A液5％、分析时间20分钟)
在本试验中，例如化合物编号V-1442在孵育5分钟后，仅检出生成的作为醇体的化合物编号IV-114的峰。
在本试验中，本发明的前药迅速地变换为药理活性体。
根据上述试验例1～13的结果，本发明的化合物或者其本身具有优良的CDK7抑制活性和高选择性、或者作为具有优良的CDK7抑制活性和高选择性的化合物的前药发挥作用，可以说作为例如癌症或炎症性疾病的治疗药和/或预防药是有用的。
本发明的具有通式(I)所示的特定结构的新的取代二氢吡咯并吡唑化合物或其药理学上可接受的盐，其本身具有优良的CDK7抑制活性或能够作为具有优良的CDK7抑制活性的化合物的前药发挥功能，作为药物(例如癌症或炎症性疾病的治疗药和/或预防药)是有用的。

Claims (63)

1.一种通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA0002629245900000011
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000012
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基。
2.一种通式(II)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA0002629245900000021
式中，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000022
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基。
3.一种通式(III)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA0002629245900000031
式中，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000032
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基。
4.一种通式(IV)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA0002629245900000033
式中，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000041
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基。
5.一种通式(V)或(VI)所示的化合物或其药理学上可接受的盐，
Figure FDA0002629245900000042
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000051
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，，
R6表示氢原子、乙氧基、苯基或可被羧基取代的直链或支链C1－16烷基，
R7表示甲基或叔丁基羰基，
R8及R9分别独立地表示氢原子或甲基。
6.一种选自由下述化合物组成的化合物组中的化合物或其药理学上可接受的盐：
(S)－N－(2－羟基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－羟基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－羟基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[2－甲基－2－(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－3－[1－(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－N－(2－羟基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－3－[2－(乙基二甲基甲硅烷基)－2－甲基丙酰胺]－N－(2－羟基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－羟基－1－苯乙基)－N,6,6－三甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－羧酸2－[(2－甲氧基丙烷－2－基)氧基]－1－苯乙酯、
(S)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－羧酸2－羟基－1－苯乙酯、
6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－羧酸2－甲氧基－1－苯乙酯、
N－[5－(4－羟基－3－苯基丁酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[5－(3－羟基－3－苯基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－(3－羟基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(3－羟基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(4－羟基－1－苯丁基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(5－羟基－1－苯戊基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－羟基－2－甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－羟基－2－甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(3－羟基－2,2－二甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(3－羟基－3－甲基－1－苯丁基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－甲氧基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－[2－(二氟甲氧基)－1－苯乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－乙氧基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(3－甲氧基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酸钠、
(R)－N－(2－羟基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[1－(2－氟苯基)－2－羟乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－[1－(3－氟苯基)－2－羟乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－[1－(4－氟苯基)－2－羟乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[2－羟基－1－(吡啶－2－基)乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[2－羟基－1－(吡啶－3－基)乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(1－环己基－2－羟乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(1－羟基－3－甲基丁烷－2－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(1－羟基丙烷－2－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(2－羟乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(2－羟基－2－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(2－羟丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[(2S)－1－羟基－3－甲基－1－苯基丁烷－2－基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(4－羟基－1－苯基－2－丁炔－1－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－乙酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－丙酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－丁酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－戊酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－辛酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－十二酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－棕榈酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－异丁酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－新戊酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－3－甲基丁酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－苯甲酸2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酯、
(S)－2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙基乙基碳酸酯、
(S)－4－(2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙氧基)－4－氧代丁酸钠、
(S)－新戊酸(2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙氧基)甲酯、
(S)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－羧酸2－乙酰氧基－1－苯乙酯、
(S)－2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酸苄酯、
(S)－2－{6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5－甲酰胺}－2－苯乙酸甲酯、
N－(2,2－二氟－3－羟基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(2－异丙氧基－1－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
6,6－二甲基－N－(2－苯氧基－1－苯乙基)－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－[1－(2－氯苯基)－2－羟乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－[2－羟基－1－(邻甲苯基)乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(1－羟基－3－苯基丙烷－2－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(2－羟基－3－甲基丁基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(1－羟基－3－苯基丙烷－2－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(2－羟基－2－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(S)－N－(2－羟基－2－苯乙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－羧酸2－羟基－2－苯乙酯、
(R)－N－[6,6－二甲基－5－(2－苯氧基丙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)－N－[6,6－二甲基－5－(2－苯氧基丙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[6,6－二甲基－5－(2－苯氧基乙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[6,6－二甲基－5－(2－苯氧基丙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
N－[5－(3－羟基－2－苯氧基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－(4－氯苯氧基)丙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－(2－氯苯氧基)丙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－(环己基氧基)丙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－(3－氯苯氧基)丙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[5－(2－甲氧基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[5－(3－甲氧基－2－苯氧基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{6,6－二甲基－5－[2－(吡啶－3－基氧基)丙酰基]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[3－(二甲基氨基)－2－苯氧基丙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[6,6－二甲基－5－(2－苯氧基－2－苯基乙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[5－(3－羟基－2－苯基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)－N－[5－(3－羟基－2－苯基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－{5－[3－(苄氧基)－2－苯基丙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[5－(3－羟基－2－苯基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[5－(3－甲氧基－2－苯基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－[5－(4－甲氧基－2－苯基丁酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(S)－N－[5－(3－羟基－2－苯基丙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
(R)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺、
(R)－N－{5－[2－(二氟甲氧基)－2－苯基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[5－(2－乙氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－1－(乙基二甲基甲硅烷基)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[5－(2－环丙氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[5－(2－异丙氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－{6,6－二甲基－5－[2－苯基－2－(三氟甲氧基)乙酰基]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－[6,6－二甲基－5－(2－苯基－2－丙氧基乙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－(4－氟苯基)－2－甲氧基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－(3－氟苯基)－2－甲氧基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(R)－N－{5－[2－(2－氟苯基)－2－甲氧基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{5－[2－甲氧基－2－(噻吩－2－基)乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(－)－N－{5－[2－甲氧基－2－(噻吩－2－基)乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
(+)－N－{5－[2－甲氧基－2－(噻吩－2－基)乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、
N－{[1－(羟基甲基)环丁基](苯基)甲基}－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－[2－(1－羟基环丙基)－1－苯乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(3－乙基－3－羟基－1－苯戊基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－[1－(4－氟苯基)－3－羟基－3－甲基丁基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－[1－(3－氟苯基)－3－羟基－3－甲基丁基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－[1－(2－氟苯基)－3－羟基－3－甲基丁基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(5－羟基－2,5－二甲基己烷－3－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[1－(4－氟苯基)－3－羟基2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[1－(3－氟苯基)－3－羟基－2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(－)－N－[1－(3－氟苯基)－3－羟基－2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(+)－N－[1－(3－氟苯基)－3－羟基－2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－[1－(2－氟苯基)－3－羟基－2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(1－羟基－2,2,4－三甲基戊烷－3－基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－(3－羟基－3－甲基－1－苯丁基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
N－(3－羟基－2,2－二甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(－)－N－(3－羟基－2,2－二甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(+)－N－(3－羟基－2,2－二甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺、
(R)－N－[5－(2－丁氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺、及
N－(3－甲氧基－2,2－二甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺。
7.(R)－N－[1－(4－氟苯基)－3－羟基－3－甲基丁基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
8.(－)－N－(3－羟基－2,2－二甲基－1－苯丙基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷－1－甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
9.(R)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
10.(R)－N－[6,6－二甲基－5－(2－苯基－2－丙氧基乙酰基)－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
11.(R)－N－{5－[2－(2－氟苯基)－2－甲氧基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
12.(R)－N－[5－(2－乙氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
13.(R)－N－[5－(2－环丙氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
14.(R)－N－[5－(2－异丙氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
15.(+)－N－{5－[2－甲氧基－2－(噻吩－2－基)乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
16.(－)－N－[1－(3－氟苯基)－3－羟基－2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
17.N－{5－[2－(3－氟苯基)－2－甲氧基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
18.N－[1－(4－氟苯基)－3－羟基－2,2－二甲基丙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
19.(R)－N－[1－(3－氟苯基)－3－羟基－3－甲基丁基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
20.(R)－N－{6,6－二甲基－5－[2－苯基－2－(三氟甲氧基)乙酰基]－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
21.(R)－N－[2－(1－羟基环丙基)－1－苯乙基]－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
22.(R)－N－(3－羟基－3－甲基－1－苯丁基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
23.(R)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]－1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
24.(R)－N－{5－[2－(二氟甲氧基)－2－苯基乙酰基]－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基}－1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
25.(R)－1－(乙基二甲基甲硅烷基)－N－[5－(2－甲氧基－2－苯基乙酰基)－6,6－二甲基－1,4,5,6－四氢吡咯并[3,4－c]吡唑－3－基]环丁烷甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
26.N－{[1－(羟基甲基)环丁基](苯基)甲基}－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－甲酰胺或其药理学上可接受的盐。
27.一种药物组合物，其含有权利要求1～26中任一项所述的化合物或其药理学上可接受的盐。
28.根据权利要求27所述的药物组合物，其用于在治疗或预防癌症或炎症性疾病的方法中使用。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中，所述炎症性疾病为自身免疫性疾病。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病为风湿性关节炎。
31.根据权利要求29所述的药物组合物，其中，所述自身免疫性疾病为银屑病。
32.5－叔丁基2－乙基6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3,4－c]吡唑－2,5(4H,6H)－二羧酸酯。
33.5－(氯羰基)－6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯。
34.5－叔丁基1－乙基6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3,4－c]吡唑－1,5(4H,6H)－二羧酸酯。
35.6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－1(4H)－羧酸乙酯。
36.5－叔丁基2－乙基6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]吡咯并[3,4－c]吡唑－2,5(4H,6H)－二羧酸酯。
37.6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯盐酸盐。
38.5－叔丁基1－乙基6,6－二甲基－3－[2－甲基－2－(三甲基甲硅烷基)丙酰胺]吡咯并[3,4－c]吡唑－1,5(4H,6H)－二羧酸酯。
39.1－(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷羧酸。
40.5－叔丁基2－乙基3－[1－(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－6,6－二甲基吡咯并[3,4－c]吡唑－2,5(4H,6H)－二羧酸酯。
41.3－[1－(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－6,6－二甲基－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯。
42.5－(氯羰基)－3－[1－(乙基二甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－6,6－二甲基－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯。
43.2－(乙基二甲基甲硅烷基)－2－甲基丙酸。
44.5－叔丁基1－乙基3－[2－(乙基二甲基甲硅烷基)－2－甲基丙酰胺]－6,6－二甲基吡咯并[3,4－c]吡唑－1,5(4H,6H)－二羧酸酯。
45.3－[2－(乙基二甲基甲硅烷基)－2－甲基丙酰胺]－6,6－二甲基－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－1(4H)－羧酸乙酯。
46.6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丙烷甲酰胺]－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯。
47.2－{[(苄氧基)羰基](2－氰基乙基)氨基}－2－甲基丙酸甲酯。
48.4－氰基－3－羟基－2,2－二甲基－2,5－二氢－1H－吡咯－1－羧酸苄酯。
49.3－氨基－6,6－二甲基－4,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－5(1H)－羧酸苄酯。
50.5－苄基2－乙基3－氨基－6,6－二甲基吡咯并[3,4－c]吡唑－2,5(4H,6H)－二羧酸酯。
51.5－苄基2－乙基6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]吡咯并[3,4－c]吡唑－2,5(4H,6H)－二羧酸酯。
52.6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯。
53.6,6－二甲基－3－[1－(三甲基甲硅烷基)环丁烷甲酰胺]－5,6－二氢吡咯并[3,4－c]吡唑－2(4H)－羧酸乙酯。
54.通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法，包含：
通过通式(A)所示的化合物与通式(E)所示的化合物的反应而得到通式(D)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(D)所示的化合物除去保护基P1而得到所述通式(I)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000231
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000232
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
Figure FDA0002629245900000241
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000242
式中，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000243
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
X为离去基团，
Figure FDA0002629245900000251
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000252
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
P1为氨基的保护基。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，进一步包含：
通过通式(A1)所示的化合物与通式(A2)所示的化合物的反应而得到通式(A3)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(A3)所示的化合物除去保护基P3而得到所述通式(A)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000261
式中，P1和P3分别为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000262
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
X为离去基团，
Figure FDA0002629245900000263
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1和P3分别为氨基的保护基。
56.根据权利要求55所述的方法，其中，进一步包含：
通过2-氨基-2-甲基丙酸甲酯与丙烯腈的反应而得到2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯的工序、
用保护基P3保护所述2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯的氨基而得到通式(A6)所示的化合物的工序、
通过通式(A6)所示的化合物的环化反应得到通式(A7)所示的化合物的工序、
通过通式(A7)所示的化合物与肼的反应而得到通式(A8)所示的化合物的工序、以及
用保护基P1保护所述通式(A8)所示的化合物的氨基而得到通式(A1)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000271
式中，P3为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000272
式中，P3为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000273
式中，P3为氨基的保护基。
57.通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法，包含：
通过通式(A)所示的化合物与通式(F)所示的化合物的反应而得到通式(D)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(D)所示的化合物除去保护基P1而得到所述通式(I)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000281
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000282
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
Figure FDA0002629245900000283
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000291
式中，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000292
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
Figure FDA0002629245900000301
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000302
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
P1为氨基的保护基。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，进一步包含：
通过通式(A1)所示的化合物与通式(A2)所示的化合物的反应而得到通式(A3)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(A3)所示的化合物除去保护基P3而得到所述通式(A)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000311
式中，P1和P3分别为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000312
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
X为离去基团，
Figure FDA0002629245900000313
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1和P3分别为氨基的保护基。
59.根据权利要求58所述的方法，其中，进一步包含：
通过2-氨基-2-甲基丙酸甲酯与丙烯腈的反应而得到2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯的工序、
用保护基P3保护所述2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯的氨基而得到通式(A6)所示的化合物的工序、
通过通式(A6)所示的化合物的环化反应得到通式(A7)所示的化合物的工序、
通过通式(A7)所示的化合物与肼的反应得到通式(A8)所示的化合物的工序、以及
用保护基P1保护所述通式(A8)所示的化合物的氨基而得到通式(A1)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000321
式中，P3为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000322
式中，P3为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000323
式中，P3为氨基的保护基。
60.通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法，包含：
通过通式(A)所示的化合物与酰化剂的反应而得到通式(B)所示的化合物的工序、
通过通式(B)所示的化合物与通式(C)所示的化合物的反应而得到通式(D)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(D)所示的化合物除去保护基P1而得到所述通式(I)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000331
式中，L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000332
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
Figure FDA0002629245900000333
式中，L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000341
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1为氨基的保护基，
X为离去基团，
Figure FDA0002629245900000342
式中，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000343
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
Figure FDA0002629245900000351
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000352
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
P1为氨基的保护基。
61.根据权利要求60所述的方法，其中，进一步包含：
通过通式(A1)所示的化合物与通式(A2)所示的化合物的反应而得到通式(A3)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(A3)所示的化合物除去保护基P3而得到所述通式(A)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000361
式中，P1和P3分别为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000362
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
X为离去基团，
Figure FDA0002629245900000363
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
P1和P3分别为氨基的保护基。
62.根据权利要求61所述的方法，其中，进一步包含：
通过2-氨基-2-甲基丙酸甲酯与丙烯腈的反应而得到2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯的工序、
用保护基P3保护所述2-[(2-氰基乙基)氨基]-2-甲基丙酸甲酯的氨基而得到通式(A6)所示的化合物的工序、
通过通式(A6)所示的化合物的环化反应得到通式(A7)所示的化合物的工序、
通过通式(A7)所示的化合物与肼的反应得到通式(A8)所示的化合物的工序、以及
用保护基P1保护所述通式(A8)所示的化合物的氨基而得到通式(A1)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000371
式中，P3为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000372
式中，P3为氨基的保护基，
Figure FDA0002629245900000373
式中，P3为氨基的保护基。
63.通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐的制造方法，包含：
从通式(H)所示的化合物除去保护基P2而得到所述通式(J)所示的化合物的工序、
通过通式(J)所示的化合物与酰卤、酸酐或卤代烷烃的反应而得到通式(D)所示的化合物的工序、以及
从所述通式(D)所示的化合物除去保护基P1而得到所述通式(I)所示的化合物的工序，
Figure FDA0002629245900000381
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000382
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
Figure FDA0002629245900000391
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000392
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
P1为氨基酸的保护基，
P2为羟基的保护基，
Figure FDA0002629245900000401
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000402
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
P1为氨基酸的保护基，
Figure FDA0002629245900000403
式中，
L1表示亚异丙基、1,1-亚环丙基或1,1-亚环丁基，
L2表示单键、氧原子、可被甲基取代的氮原子、或者亚甲基，
L3表示单键、直链或支链C1－6亚烷基、亚丙炔基或者由(M-2)或(N-1)表示的基团，该C1－6亚烷基可被选自由氟原子、氧代基以及苯基组成的组中的1个以上的取代基取代，
Figure FDA0002629245900000411
R1、R2及R3分别独立地表示甲基或乙基，
R4表示(1)氢原子；(2)可被选自由苯基、羟基、甲氧基以及二甲基氨基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－3烷基；(3)环己基；(4)可被选自由氟原子、氯原子以及甲基组成的组中的1个以上的取代基取代的苯基；或者(5)选自由吡啶基以及噻吩基组成的组中的芳香族杂环基，
R5表示(1)氢原子；(2)可被选自由甲氧基、乙氧基、氟原子、氧代基、苯基、羧基、以及叔丁基羰基氧基组成的组中的1个以上的取代基取代的直链或支链C1－16烷基；(3)C3－6环烷基；(4)可被氯原子取代的苯基；或者(5)吡啶基，
P1为氨基酸的保护基。
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