KR20170077168A

KR20170077168A - 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물

Info

Publication number: KR20170077168A
Application number: KR1020177014068A
Authority: KR
Inventors: 야스히로 아가; 시게루 우시야마; 노리아키 이와세; 시게유키 고노; 히데토시 스나모토; 다카시 마츠시타; 사야카 오기; 마사유키 다나카; 마사아키 마토야마; 사토시 우메자키; 유스케 시라이시; 가즈히로 오누마; 마사히로 고지마; 하야토 니시야마; 도미오 기무라
Original assignee: 우베 고산 가부시키가이샤
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-10-30
Publication date: 2017-07-05
Also published as: CN107074887B; JPWO2016068287A1; US10131679B2; EP3214086A4; AU2015337607B2; CA2966164C; JP6690543B2; EP3214086A1; EP3214086B1; KR102575327B1; US10968238B2; AU2015337607A1; US20190062353A1; US20170313727A1; CN107074887A; WO2016068287A1; CA2966164A1

Abstract

일반식 (Ⅰ):

[식 중, L¹은, 치환될 수 있는 C_1-6 알킬렌기 등을 나타내고, L²는, 단결합 등을 나타내고, L³은, 단결합 등을 나타내고, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 C_1-4 알킬기 등을 나타내고, R⁴는, 수소 원자 등을 나타내고, R⁵는, 수소 원자 등을 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

Description

치환 디히드로피롤로피라졸 화합물{SUBSTITUTED DIHYDROPYRROLOPYRAZOLE COMPOUND}

본 발명은, 우수한 CDK7 저해 활성을 갖고, 의약(예를 들어, 암 또는 염증성 질환의 치료 혹은 예방으로서의 의약)으로서 유용한 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그에 관한 것이다.

CDK(사이클린 의존성 키나아제)는, 세포 주기의 DNA 합성(S기)에 대한 도입 및 분열기(M기) 등에 관여하는 세포 증식의 제어 인자이며, 많은 종류가 알려져 있다. 또한, CDK는, 그의 3차원 구조에 있어서의 활성 루프(T 루프)의 트레오닌 잔기가 인산화 또는 탈인산화됨으로써, 그 활성화가 다단계로 제어되고 있다. CDK의 특정한 트레오닌 잔기가 인산화되면, 특정한 사이클린과의 복합체를 형성하여 활성화된다. 세포 주기 제어에 중요한 본 복합체는, CDK1, CDK2/사이클린 A, CDK1/사이클린 B1 내지 B3 및 CDK2, CDK4, CDK5, CDK6/사이클린 D1 내지 D3, CDK2/사이클린 E를 포함하고, 각각, 세포 주기의 특정한 시기에 관여하고 있다. 또한 CDK7은, 후생동물에 있어서, 사이클린 H 및 MAT1과 함께 CDK 활성화 키나아제(CAK: CDK-activating kinase)를 형성하고 있으며, 세포 주기의 진행에 필요한 CDK(예를 들어, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6)의 인산화에 관여하고 있다(비특허문헌 1 참조).

CDK의 이상 활성화에 의한 세포의 과증식은 대부분의 암에 공통되는 특징이며, 이것은 암세포의 세포 주기 제어에 관한 체크 포인트 기능의 상실과 관련하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2 참조). 또한, CDK는 세포 주기 제어 이외에도 기능을 갖는 것이 알려져 있으며, CDK7은 RNA 폴리메라제 II(RNAPII)의 COOH-terminal domain(말단 도메인)의 세린을 인산화하여 RNAPII의 DNA에 대한 결합과 elonogation(신장)을 촉진하여 전사를 정방향으로 컨트롤하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 3 참조).

CDK7 저해제는, 다양한 암세포의 세포 증식 시험이나 마우스 담암 모델에 대해서 효과를 나타내고 있으며, 그 저해는 항암제로서 유용하리라 기대된다(비특허문헌 4, 5 참조).

또한, CDK7을 저해함으로써, 콜라겐 유도 류마티스 모델 마우스에 있어서, 임상 스코어나 조직 장애의 개선, IL-6, IL-1β, IL-17 등의 염증 유발 사이토카인 및 항 CII-IgG2α 레벨의 감소, Th17 세포의 비율을 감소시키는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6 참조).

또한, 세포 주기의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 CDK7 저해제는, HIV, EBV, HCV 등의 바이러스 감염, 및 심비대의 억제에도 효과가 기대된다(비특허문헌 7, 8 참조). 상기 이외에도, CDK7 저해제가 유용하리라 생각되는 질환으로서는, 건선이나 다발성 경화증으로 대표되는 자기 면역 질환이나 알츠하이머 등으로 대표되는 신경 변성 질환, 아토피성 피부염 등으로 대표되는 알레르기성 질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 등으로 대표되는 만성 호흡기 질환, 특발성 폐섬유증 등으로 대표되는 섬유증 등을 들 수 있다(비특허문헌 9 내지 11, 비특허문헌 16 내지 18 참조).

현재, 많은 CDK 저해제의 개발이 행해지고 있지만, 우수한 CDK7 저해 작용을 갖는 화합물은 많지 않다(비특허문헌 15 참조).

국제 공개 제2002/012242호 국제 공개 제2004/056827호 국제 공개 제2004/080457호 국제 공개 제2007/068637호 국제 공개 제2007/072153호 국제 공개 제2007/099171호 국제 공개 제2008/043745호 국제 공개 제2008/125945호 국제 공개 제2011/044264호 국제 공개 제2008/151304호 국제 공개 제2013/128028호 국제 공개 제2013/128029호 국제 공개 제2014/063068호 국제 공개 제2015/058126호 국제 공개 제2015/058140호 국제 공개 제2015/058163호 국제 공개 제2015/124941호 국제 공개 제2015/154022호 국제 공개 제2015/154038호 국제 공개 제2015/154039호

Journal of Cell Science 2005, 118(20), 5171-5180. Nature Reviews Cancer 2009, 9, 153-166. Biochim Biophys Acta 2004, 1677, 64-73. Nature 2014, 511, 616-620. Cancer Res 2009, 69, 6208-6215. Clinical and Experimental Medicine, 2015, 15, 269-275. Curr HIV Res2003, 1(2), 131-152. Mol Cell Biol 1998, 18(11), 6729-6736. Br J Dermatol 2000, 143(5), 950-956. Biochem Biophys Res Commun 2013, 435(3), 378-384. Neurobiol Aging 2000, 6, 807-813. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2010, 18(5), 1844-1853. Chem Med Chem 2007, 2, 841-852. Current Drug Targets, 2010, 11, 291-302. Clinical & Experimental Allergy, 2011, 41, 673-687. Cell Death and Differentiation, 2012, 19, 1950-1961. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol, 2004, 286, 727-733.

본 발명자들은, 우수한 CDK7 저해제의 개발을 목표로 하여 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물에 대하여 연구를 행하고, 특정한 구조를 갖는 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염이, 우수한 CDK7 저해 활성을 가지며, 의약(예를 들어, 암 또는 염증성 질환의 치료 혹은 예방으로서의 의약)으로서 유용하다는 사실을 알아내고, 나아가 당해 화합물의 프로드러그가 될 수 있는 화합물도 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

또한, 특허문헌 1 내지 9, 및 비특허문헌 12 내지 14에는, 6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 개시되어 있지 않다.

또한, CDK7을 저해하는 화합물로서는, 특허문헌 10에 피라졸로피리미딘 유도체가, 특허문헌 11, 12에 피라졸로 트리아진 유도체가, 특허문헌 13 및 비특허문헌 4에 페닐 유도체가, 특허문헌 14 내지 20에 복소환 화합물이 개시되어 있지만, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격을 갖는 화합물은 개시되어 있지 않다.

본 발명은, 우수한 CDK7 저해 활성을 갖는 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그;

치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그를 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물, 적합하게는, 암, 염증성 질환(예를 들어, 자기 면역성 질환), 바이러스 감염(HIV, EBV, HCV 등), 신경 변성 질환(예를 들어, 알츠하이머병), 알레르기성 질환(예를 들어, 아토피성 피부염), 만성 호흡기 질환(예를 들어, 만성 폐색성 질환(COPD)), 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증), 심비대 등의 순환기계 질환, 또는 발기부전의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물;

질환(적합하게는, 상기 질환)의 치료 혹은 예방(적합하게는, 치료)을 위한 의약 조성물 제조를 위한 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그의 용도;

치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그의 약제적인 유효량을 온혈 동물(적합하게는, 인간)에 투여함에 따른 질환(적합하게는, 상기 질환)의 치료 혹은 예방(적합하게는, 치료)을 위한 방법; 및, 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 또는 그의 프로드러그 혹은 그의 중간체의 제조 방법을 제공한다.

상기 암으로서는, 예를 들어 방광암, 유방암, 대장암(예를 들어, 결장직장암, 예를 들어 결장선암, 결장선종), 소화관간질종양, 신장암, 표피암, 간암, 폐암(예를 들어, 선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암(예를 들어, 췌장 외분비 종양), 위암, 자궁경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 비암, 두경부암, 전립선암, 피부암(예를 들어, 편평 상피암), 림프액계의 조혈기 종양(예를 들어, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B세포 임파종(예를 들어, 미만성 대세포형 B세포 임파종), T세포 임파종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 유모세포 림프종, 버키트 림프종), 골수계의 조혈기 종양(예를 들어, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 전골수구성 백혈병), 갑상선 여포암, 간엽계 유래의 종양(예를 들어, 섬유육종, 유잉육종, 횡문근육종), 중추 또는 말단 신경계의 종양(예를 들어, 성상 세포종, 신경아종, 신경교종, 뇌종양, 슈반종), 흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종을 들 수 있다.

자기 면역성 질환으로서는, 예를 들어 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 만성 위축성 위염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 궤양성 대장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염, 자기 면역성 췌염, 대동맥염 증후군, 굿패스쳐 증후군, 급속 진행성 사구체 신장염, 거적아구성 빈혈, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 자기 면역성 호중구 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 바제도씨병, 하시모토병, 원발성 갑상선 기능 저하증, 특발성 애디슨병, 1형 당뇨병, 국한성 강피증, 후천성 표피 수포증, 심상성 백반, 자기 면역성 시신경증, 자기 면역성 내이 장애, 특발성 무정자증, 류마티스 관절염, 전신성 에리테마토데스, 약제 유발성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 근육염증, 건선, 피부근염, 강피증, 혈관염 증후군, 혼합성 결합 조직병, 염증성 장질환을 들 수 있다. 여기서, 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease: IBD)이란, 대장 또는 소장의 점막에 만성의 염증 또는 궤양을 야기하는 질환의 총칭이며, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염을 들 수 있다.

본 발명은, 하나의 측면으로부터 이하의 [1] 내지 [24]를 제공한다.

[1] 일반식 (Ⅰ):

[식 중,

L¹은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,

L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,

L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,

R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,

R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄]

로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[2] L¹이, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기를 나타내는, [1]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[3] 일반식 (Ⅱ):

[식 중,

L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6시클로알케닐렌기를 나타내고,

로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[4] R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, [3]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[5] 일반식 (Ⅲ):

[식 중,

R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,

으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[6] R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, [5]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[7] 일반식 (Ⅳ):

[식 중,

L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,

로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[8] R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, [7]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[9] 일반식 (Ⅴ) 혹은 (Ⅵ):

[식 중,

R⁶은, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6알콕시기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,

R⁷은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,

R⁸ 및 R⁹는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기를 나타냄]

으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[10] L¹이, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기를 나타내고, R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, [9]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[11]

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-3-[2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판아미드]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-N,6,6-트리메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

(S)-2-히드록시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트, 2-메톡시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

N-[5-(4-히드록시-3-페닐부타노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(3-히드록시-3-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-(3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(4-히드록시-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(5-히드록시-1-페닐펜틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-메톡시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-[2-(디플루오로메톡시)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-에톡시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(3-메톡시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]1,4.5.6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세트산나트륨,

(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-[1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-[1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[2-히드록시-1-(피리딘-2-일)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(1-시클로헥실-2-히드록시에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(2-히드록시에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(2-히드록시프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(4-히드록시-1-페닐-2-부틴-1-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 아세테이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 프로피오네이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 부타노에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 펜타노에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 옥타노에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 도데카노에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 팔미테이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 이소부타노에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 피발레이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 3-메틸부타노에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 벤조에이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 에틸 카보네이트,

(S)-4-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)-4-옥소부탄산나트륨,

(S)-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)메틸피발레이트,

(S)-2-아세톡시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

(S)-벤질 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트,

(S)-메틸 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트,

N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(2-이소프로폭시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드, 6,6-디메틸-N-(2-페녹시-1-페닐에틸)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-[2-히드록시-1-(o-톨릴)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드, 2-히드록시-2-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(S)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드,

N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(3-히드록시-2-페녹시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-(4-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-(2-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-(시클로헥실옥시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-(3-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(2-메톡시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(3-메톡시-2-페녹시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{6,6-디메틸-5-[2-(피리딘-3-일옥시)프로파노일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시-2-페닐아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(S)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(S)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(3-메톡시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[5-(4-메톡시-2-페닐부타노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(S)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드,

(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드,

(R)-N-{5-[2-(디플루오로메톡시)-2-페닐아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[5-(2-에톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-1-(에틸디메틸실릴)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[5-(2-시클로프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[5-(2-이소프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-{6,6-디메틸-5-[2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세틸]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페닐-2-프로폭시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(R)-N-{5-[2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(-)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

(+)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸](페닐)메틸}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(3-에틸-3-히드록시-1-페닐펜틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(-)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(+)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(1-히드록시-2,2,4-트리메틸펜탄-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(-)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(+)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(R)-N-[5-(2-부톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드, 및

N-(3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드

로 이루어지는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[12] (R)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[13] (-)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판-1-카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[14] (R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[15] (R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페닐-2-프로폭시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[16] (R)-N-{5-[2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[17] (R)-N-[5-(2-에톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[18] (R)-N-[5-(2-시클로프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[19] (R)-N-[5-(2-이소프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[20] (+)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[21] (-)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[22] N-{5-[2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[23] N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[24] (R)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[25] (R)-N-{6,6-디메틸-5-[2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세틸]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[26] (R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[27] (R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[28] (R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[29] (R)-N-{5-[2-(디플루오로메톡시)-2-페닐아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[30] (R)-1-(에틸디메틸실릴)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[31] N-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸](페닐)메틸}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[32] [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.

[33] CDK7 저해제 또는 예방제인, [32]에 기재된 의약 조성물.

[34] 암 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, [32] 또는 [33]에 기재된 의약 조성물.

[35] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [34]에 기재된 의약 조성물.

[36] 상기 자기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 건선인, [35]에 기재된 의약 조성물.

[37] [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.

[38] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [37]에 기재된 방법.

[39] 상기 자기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 건선인, [38]에 기재된 방법.

[40] CDK7 저해제 또는 예방제인 의약 조성물의 제조를 위한, [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.

[41] CDK7을 저해하기 위한, [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.

[42] 암 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.

[43] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [42]에 기재된 용도.

[44] 상기 자기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 건선인, [43]에 기재된 용도.

[45] 의약 조성물의 활성 성분으로서의 사용을 위한, [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[46] 의약 조성물이, 암 또는 염증성 질환의 치료를 위한 의약 조성물인, [45]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[47] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [46]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

[48] 상기 자기 면역 질환이 류마티스 관절염 또는 건선인, [47]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.

본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어 하기 표 1 내지 164에 나타내는 화합물을 들 수 있다. 또한, 하기 표 1 내지 164 중, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, nPr은 n-프로필기를 나타내고, iPr은 이소프로필기를 나타내고, cPr은 시클로프로필기를 나타내고, nBu는 n-부틸기를 나타내고, iBu는 이소부틸기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, cHex는 시클로헥실기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내고, 2-F-Ph는 2-플루오로페닐기를 나타내고, 3-F-Ph는 3-플루오로페닐기를 나타내고, 4-F-Ph는 4-플루오로페닐기를 나타내고, 2-Cl-Ph는 2-클로로페닐기를 나타내고, 3-Cl-Ph는 3-클로로페닐기를 나타내고, 4-Cl-Ph는 4-클로로페닐기를 나타내고, 2-Me-Ph는 2-메틸페닐기를 나타내고, 3-Me-Ph는 3-메틸페닐기를 나타내고, 4-Me-Ph는 4-메틸페닐기를 나타내고, 2-Py는 2-피리딜기를 나타내고, 3-Py는 3-피리딜기를 나타내고, 4-Py는 4-피리딜기를 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내고, -는 단결합을 나타내고, 「(R)-」 및 「(S)-」는, 하기의 일반식 (Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴa), (Ⅴb), (Ⅴc), (Ⅵa), (Ⅵb) 및 (Ⅵc) 중의 「*」를 붙인 탄소 원자의 입체 배치를 나타내고, 「racemic」은 라세미체인 것을 나타내고, 「(+)」는 우선성의 광학 활성체임을 나타내며, 「(-)」는 좌선성의 광학 활성체임을 나타낸다. 또한, 표 중, L¹, L² 또는 L³으로서 기재된 각 화학 구조는, 대응하는 일반식에 있어서, 규소 원자, 카르보닐기, 또는 「*」를 붙인 탄소 원자에 당해 화학 구조의 좌측에 위치하는 원자가 결합하는 것으로 한다. 예를 들어, 화합물 번호 I-21의 화합물인 경우, L¹에 상당하는 CH₂-C(Me)₂는, 메틸렌 탄소 원자(CH₂)가 규소 원자에 결합하고, 4급 탄소 원자(C)가 카르보닐기에 결합하는 것을 의미하고, L³에 상당하는 C≡CCH₂는, 4급 탄소 원자(C)가 「*」를 붙인 탄소 원자에 결합하고, 메틸렌 탄소 원자(CH₂)가 R⁵에 인접하는 산소 원자와 결합하는 것을 의미한다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 특정한 구조를 갖는 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 그 화합물 자신 또는 그의 대사물이 우수한 CDK7 저해 활성, 키나아제 저해 작용에 관한 높은 선택성, 및 우수한 안전성을 갖고 있다. 따라서, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 의약으로서, 암 또는 염증성 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.

본 발명의 일 실시 형태에 대하여 이하에 설명한다. 또한, 본 명세서 중, 「일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물」 등을 편의상, 각각 「화합물 (Ⅰ)」 등이라고도 한다. 이하에 정의 또는 예시되는 각종 치환기는, 임의로 선택하여 조합할 수 있다.

본 명세서 중, 「프로드러그」란, 동물 체내에 투여됨으로써, 대사 반응을 받아, CDK7 저해 작용을 갖는 화합물을 생성하는 화합물 또는 그의 염을 의미한다.

본 발명의 일 실시 형태는, 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.

일반식 (Ⅰ)에 있어서,

L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,

R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타낸다.

본 명세서 중, 「치환될 수 있다」라는 말은, 당해 기가 비치환된 것일 수도 있고, 치환기로 더 치환된 것일 수도 있음을 의미한다.

상기 치환기는, 1가의 기를 의미하고, 예를 들어 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, C_3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, C_3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, C_1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기(=O), 아미노기, C_1-6알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기(-COOH), 카르바모일기(-CONH₂), N-모노 C_1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C_1-6 알킬카르바모일기, C_1-6알카노일옥시기(-OCOR, R은 C_1-6 알킬기), C_6-10 아릴기, 복소환기, C_6-10 아릴옥시기, C_7-12아르알킬기, 및 C_7-12 아르알킬옥시기를 들 수 있다. 상기 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기(=O), 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기 등으로 더 치환될 수 있다. 치환기가 아미노기 또는 카르복시기인 경우에는, 그의 염의 형태일 수도 있다.

당해 기가 치환기를 2개 이상 갖는 경우에는, 2개의 치환기가 서로 결합해서 환상 구조를 형성할 수도 있다. 2개의 치환기가 서로 결합해서 환상 구조를 형성하는 경우로서는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 메틸렌 디옥시기를 들 수 있다. 구체적으로는, 벤젠환에 메틸렌 디옥시기가 결합한 경우, 당해 치환기는 1,3-벤조디옥솔기가 되고, 1,2-에틸렌기의 동일한 탄소 원자에 2개의 메틸기를 갖고 서로 결합한 경우, 당해 기는 하기 식 (M-1) 또는 (M-2)로 표시되는 기가 되고, 1,2-에틸렌기의 동일한 탄소 원자에 메틸기와 에틸기를 갖고 에틸기의 2위치와 메틸기가 결합한 경우, 당해 기는 하기 식 (N-1) 또는 (N-2)로 표시되는 기가 된다.

본 명세서에 기재된 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지 알킬기를 의미한다. 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 또는 2,3-디메틸부틸기와 같은 C_1-6 알킬기를 들 수 있다. 상기 치환기는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이다.

할로겐 원자로 치환된 C_1-6 알킬기로서는, 예를 들어 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 디요오도메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 퍼플루오로프로필기, 1-플루오로메틸에틸기, 1-디플루오로메틸에틸기, 1-트리플루오로메틸에틸기, 1-플루오로-1-메틸에틸기, 4-플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 6-플루오로헥실기, 또는 퍼플루오로헥실기를 들 수 있다.

아릴기로 치환된 C_1-6 알킬기는, 예를 들어 C_7-11 아르알킬기일 수 있다. C₇ _-11 아르알킬기는, 합계 탄소수 7 내지 11의, 아릴기를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어 벤질기, 페닐에틸기 및 나프틸메틸기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_3-6 시클로알킬기란, 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기를 의미한다. C_3-6 시클로알킬기로서는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 단환; 비시클로[3.1.0]헥실기 등의 축합 환; 스피로[2.3]헥실기 등의 스피로환을 들 수 있다. 상기 치환기는, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.

본 명세서에 기재된 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기란, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 혹은 분지 알케닐기를 의미한다. 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기로서는, 예를 들어 비닐기, 프로펜-1-일기, 프로펜-2-일기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 5-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 4-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 4-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 4-메틸-3-부테닐기, 1,2-디메틸-1-프로페닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 6-헥세닐기 및 이들의 구조 이성체와 같은 알케닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_3-6 시클로알케닐기란, 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기를 의미한다. C₃ _-6 시클로알케닐기로서는, 예를 들어 시클로프로페닐기, 시클로부테닐기, 시클로펜테닐기 및 시클로헥세닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_2-6 알키닐기란, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 의미한다. C_2-6 알키닐기로서는, 예를 들어 에티닐기, 프로파르길기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_1-6 알콕시기란, 옥시기(-O-)와, 당해 옥시기에 결합한 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 또는 C_3-6 시클로알킬기로 이루어지는 기를 의미한다. C_1-6 알콕시기로서는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 시클로프로필옥시기, 부톡시기, 시클로부틸옥시기, 펜틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 헥실옥시기, 시클로헥실옥시기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_1-6 알킬아미노기란, 1개 혹은 독립적으로 선택되는 2개의 상기 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 또는 C_3-6 시클로알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. C₁ _-6 알킬아미노기로서는, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, 부톡시기, 시클로부틸아미노기, 펜틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 헥실아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸메틸아미노기, 이소프로필메틸아미노기, 시클로프로필메틸아미노기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

본 명세서에 기재된 C_6-10 아릴기란, 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 의미한다. C_6-10 아릴기로서는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 복소환기란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 적어도 1개 갖는 환상 기를 의미하고, 방향족 복소환기일 수 있으며, 비방향족 복소환기일 수도 있다. 방향족 복소환기로서는, 예를 들어 피리딘기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라진기, 트리아진기, 피롤기, 이미다졸기, 피라졸기, 인돌기, 인다졸기, 푸란기, 벤조푸란기, 티오펜기, 벤조티오펜기, 티아졸기, 이소티아졸기, 옥사졸기, 이속사졸기 및 옥사디아졸기를 들 수 있다. 비방향족 복소환기로서는, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 및 티오모르폴리닐기를 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_6-10 아릴옥시기란, 옥시기(-O-)와, 당해 옥시기에 결합한 상기 C_6-10 아릴기로 이루어지는 기를 의미한다. C₆ _-10 아릴옥시기로서는, 페닐옥시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_7-12 아르알킬기란, 상기 C_6-10 아릴기로 치환된 상기 C_1-6 알킬기를 의미한다. C₇ _-12아르알킬기로서는, 벤질기, 페닐에틸기, 나프틸메틸기, 나프틸에틸기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 기재된 C_7-12 아르알킬옥시기란, 옥시기(-O-)와, 당해 옥시기에 결합한 상기 C_7-12 아르알킬기로 이루어지는 기를 의미한다. C₇ _-12 아르알킬옥시기로서는, 벤질옥시기, 페닐에틸옥시기, 나프틸메틸옥시기, 나프틸에틸옥시기 등을 들 수 있다.

L¹, L² 또는 L³으로서의 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기란, 상기 C_1-6 알킬기로부터 추가로 1개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미한다. C₁ _-6 알킬렌기로서는, 예를 들어 메틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-프로필렌기, 1,2-프로필렌기, 2,2-프로필렌기, 1,3-프로필렌기를 들 수 있다.

L¹, L² 또는 L³으로서의 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기란, 상기 C_2-6 알케닐기로부터 추가로 1개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미한다. C_2-6 알케닐렌기로서는, 예를 들어 비닐렌기 및 프로페닐렌기를 들 수 있다.

L¹, L² 또는 L³으로서의 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기란, 상기 C_2-6 알키닐기로부터 추가로 1개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미한다. C_2-6 알키닐렌기로서는, 예를 들어 에티닐렌기 및 프로피닐렌기를 들 수 있다.

L¹, L² 또는 L³으로서의 C_3-6 시클로알킬렌기란, 상기 C_3-6 시클로알킬기로부터 추가로 1개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미하며, 예를 들어 1,1-시클로프로필렌기, 1,2-시클로프로필렌기, 1,1-시클로부틸렌기, 1,2-시클로부틸렌기, 1,3-시클로부틸렌기, 1,4-시클로부틸렌기, 1,1-시클로펜틸렌기, 1,2-시클로펜틸렌기, 1,3-시클로펜틸렌기, 1,1-시클로헥실렌기, 1,2-시클로헥실렌기, 1,3-시클로헥실렌기, 1,4-시클로헥실렌기, 5,5-스피로[2.3]헥실렌기 및 6,6-비시클로[3.1.0]헥실렌기를 들 수 있다.

L¹, L² 또는 L³으로서의 C_3-6 시클로알케닐렌기란, 상기 C_3-6 시클로알케닐기로부터 추가로 1개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미하며, 예를 들어 1,2-시클로프로페닐렌기, 1,2-시클로부테닐렌기, 1,3-시클로부테닐렌기, 3,3-시클로부테닐렌기, 1,2-시클로펜테닐렌기, 1,2-시클로펜테닐렌기, 1,3-시클로펜테닐렌기, 3,3-시클로펜테닐렌기, 4,4-시클로펜테닐렌기, 1,2-시클로헥세닐렌기, 1,3-시클로헥세닐렌기, 1,3-시클로헥세닐렌기, 1,3-시클로헥세닐렌기, 3,3-시클로헥세닐렌기 및 4,4-시클로헥세닐렌기를 들 수 있다.

L²로서의, 치환될 수 있는 질소 원자는, 비치환된 질소 원자(-NH-로 표시되는 2가의 아미노기)여도 되고, 질소 원자에 결합한 상기 치환기를 갖는 2가의 아미노기여도 된다.

R¹, R² 또는 R³으로서의 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기는, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지 알킬기이며, 상기 C_1-6 알킬기 중, 탄소수 1 내지 4의 것에 상당한다.

R¹, R² 또는 R³으로서의 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기는, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 혹은 분지 알케닐기이며, 상기 C_2-6 알케닐기 중, 탄소수 2 내지 4의 것에 상당한다.

R¹, R² 또는 R³으로서의 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기는, 탄소수 2 내지 4의 직쇄 혹은 분지 알키닐기이며, 상기 C_2-6 알키닐기 중, 탄소수 2 내지 4의 것에 상당한다.

R⁴로서의 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, C_6-10 아릴기, 및 복소환기는, 상기 치환기와 마찬가지로 정의된다.

R⁵로서의, 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기란, 탄소수 1 내지 16의 알킬기를 의미한다. 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 테트라데실기, 펜타데실기, 헥사데실기 등의 C_1-16 알킬기를 들 수 있다.

R⁵로서의, 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기는, 탄소수 2 내지 16이며 1가의 직쇄 혹은 분지 알케닐기를 의미하고, 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기는, 탄소수 2 내지 16이며 1가의 직쇄 혹은 분지 알키닐기를 의미한다. R⁵로서의 C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알케닐기, C_6-10 아릴기, 및 복소환기는, 상기 치환기 및 L¹ 등과 마찬가지로 정의된다.

본 실시 형태에 따른 화합물은, 일반식 (Ⅱ), 일반식 (Ⅲ) 또는 일반식 (Ⅳ) 중 어느 화학식으로 표시되는 화합물일 수 있다.

일반식 (Ⅱ), 일반식 (Ⅲ) 및 일반식 (Ⅳ)에 있어서, L², L³, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는, 일반식 (Ⅰ)과 마찬가지로 정의된다.

일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ)에 있어서, L²는, 산소 원자, 비치환된 질소 원자 또는 메틸렌기일 수 있다. L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기 또는 C_2-6 알키닐렌기일 수 있으며, R⁵가 결합하는 산소 원자와 함께 에스테르기를 형성하는 옥소기로 치환된 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, C_2-6 알케닐렌기 또는 C_2-6 알키닐렌기일 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ)에 있어서, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기일 수 있다. R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기 또는 치환될 수 있는 복소환기일 수 있다. R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기일 수 있다.

일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ)에 있어서, 바람직하게는 L²는, 단결합, 또는 비치환된 질소 원자이며, L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기이며, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기이며, R⁴는, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기 또는 치환될 수 있는 복소환기이며, R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기이다.

일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ)에 있어서, 보다 바람직하게는 L²는, 단결합 또는 비치환된 질소 원자이며, L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기이며, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분지 C_1-4알킬기이며, R⁴는, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기 또는 치환될 수 있는 복소환기이며, R⁵는, 수소 원자, 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 할로겐 원자, 옥소기, 또는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기로 치환된 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기이다.

일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ)에 있어서, 특히 바람직하게는, L²는, 단결합, 또는 비치환된 질소 원자이며, L³은, 단결합, 또는 하기식 (O-1), (O-2), (O-3) 혹은 (O-4)로 표시되는 기이며, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기이며, R⁴는, 치환될 수 있는 페닐기, 또는 티에닐기이며, R⁵는, 수소 원자, 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 할로겐 원자로 치환된 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 또는 C_3-6 시클로알킬기이다. 또한, 본 명세서 중, 식 (O-1)로 표시되는 화학 구조를 「C(Me)₂CH₂」라고도 하고, 식 (O-2)로 표시되는 화학 구조를 「CH₂C(Me)₂」라고도 하고, 식 (M-2)로 표시되는 화학 구조를 「CH₂-1,1-시클로프로필렌」이라고도 하며, 식 (N-1)로 표시되는 화학 구조를 「1,1-시클로부틸렌-CH₂」라고도 한다.

본 실시 형태에 따른 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약리상 허용되는 염 중에서도, 화학식 V로 표시되는 바와 같이, R⁵가 옥소기로 치환되어 있으며, 해당 옥소기와 R⁵가 결합하는 산소 원자가 에스테르 결합을 형성하는 화합물, 또는 일반식 (Ⅵ)으로 표시되는 바와 같이, R⁵가 산소 원자를 포함하는 치환기에 의해 치환된 알킬렌기이며, 해당 산소 원자와 R⁵가 결합하는 산소 원자를 포함하는 아세탈기가 형성되어 있는 화합물은, 프로드러그로서 작용하는 화합물일 수 있다. 화합물 (Ⅴ) 또는 화합물 (Ⅵ)은, 경구 흡수성 및 피부 투과성에 보다 우수한 경향이 있으며, 또한 대사에 의해 화합물 (Ⅰ)(단, R⁵가 수소 원자임)을 발생할 수 있다.

일반식 (Ⅴ) 및 일반식 (Ⅵ)에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, L¹, L² 및 L³은, 일반식 (Ⅰ)과 마찬가지로 정의된다. R⁶은, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-15 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-15알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-15 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고, R⁸ 및 R⁹는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4 알킬기를 나타낸다. R⁷은, 치환기를 가질 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-15 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-15 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-15 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6시클로알킬기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기를 나타낸다. R⁶ 또는 R⁷로서의 직쇄 혹은 분지 C_1-15 알킬기, 직쇄 혹은 분지 C_2-15알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C_2-15 알키닐기, C_3-6 시클로알킬기, C_3-6 시클로알케닐기, C_6-10 아릴기, 및 복소환기, 및 이들을 치환하는 치환기는, 일반식 (Ⅰ) 내지 (Ⅳ) 중의 기와 마찬가지로 정의된다.

R⁶은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-15 알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기 또는 치환될 수 있는 C_1-15 알콕시기일 수 있다. R⁷은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기일 수 있다.

일반식 (Ⅴ)에 있어서, 바람직하게는 L¹은, 시클로프로필렌기 또는 시클로부틸렌기이며, L²는, 단결합 또는, 비치환된 질소 원자이며, L³은, 단결합 또는, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기이며, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기이며, R⁴는, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기이며, R⁶은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-15 알킬기이다.

일반식 (Ⅴ)에 있어서, 보다 바람직하게는 L¹은, 시클로부틸렌기이며, L²는, 단결합 또는 비치환된 질소 원자이며, L³은, 단결합 또는, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기이며, R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기이며, R⁴는, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기이며, R⁶은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-15 알킬기이다.

본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염으로서는, 구체적으로는, 이하에 나타내는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염이다.

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-N, 6,6-트리메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-2-히드록시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

2-메톡시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4.5.6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세트산나트륨,

(S)-4-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)-4-옥소 부탄산나트륨,

(S)-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)메틸 피발레이트,

N-(2-이소프로폭시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

6,6-디메틸-N-(2-페녹시-1-페닐에틸)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

(S)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,

2-히드록시-2-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,

(S)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,

N-(3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드.

본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 단일의 광학 활성체일 수도 있고, 복수의 광학 활성체의 혼합물일 수도 있다.

본 실시 형태에 따른 화합물에 기하 이성체 또는 회전 이성체가 존재하는 경우, 그들 이성체도 본 발명의 범위에 포함되며, 또한, 프로톤 호변이성이 존재하는 경우에는, 그들 호변이성체도 본 발명에 포함된다.

본 실시 형태에 따른 「약리상 허용되는 염」이란, 의약으로서 허용되는 염이면, 특별히 제한은 없으며, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 락트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 유기 술폰산과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모니아, 모르폴린, 글루코사민, 에틸렌디아민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 피페라진 등과의 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.

본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있으며, 그 각각 또는 그들의 혼합물은, 본 발명에 포함된다.

본 실시 형태에 따른 화합물은, 구성하는 원자의 1개 또는 복수개에서 비천연 비율의 원자 동위체를 포함하는 경우도 있다. 원자 동위체로서는, 예를 들어 중수소(²H), 트리튬(³H), 탄소-14(¹⁴C), 불소-18(¹⁸F), 황-35(³⁵S) 또는, 요오드-125(¹²⁵I) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 분석 시약, 및 진단제, 예를 들어 인 비보(in vivo) 화상 진단제로서 유용하다. 본 실시 형태에 따른 화합물의 모든 동위체 변종은, 방사성인지 여부에 관계없이, 본 발명에 포함된다.

본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 필요에 따라서, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 안정화제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 보존제, 항산화제, 감미료, 착색제, 향료 등을 첨가하여, 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 의약 조성물은, 예를 들어 제16 개정 일본 약전 제제 총칙 등에 기재된 공지의 방법에 의해, 목적에 부합하여 적절히 조제할 수 있다.

의약 조성물에 있어서의, 본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 함유량은, 적절히 조정할 수 있다.

의약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구 투여용 제제, 주사제(예를 들어, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 복강내 투여), 점안제, 점비제, 좌약제, 연고제, 로션제, 크림제, 겔제, 스프레이제, 부착제, 흡입제, 경피 흡수 제제 등의 비경구 투여용 제제 등, 제16 개정 일본 약전 제제 총칙 에 기재된 제형으로 할 수 있다.

부형제로서는, 예를 들어 유당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘 및 인산수소칼슘을 들 수 있으며, 활택제로서는, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들어 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으며, 붕괴제로서는, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 시트르산칼슘을 들 수 있다. 코팅제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골 및 실리콘 수지를 들 수 있으며, 안정화제로서는, 예를 들어 파라옥시벤조산 에틸 및 벤질 알코올을 들 수 있다.

등장화제로서는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있고, 완충제로서는, 붕산, 붕산염, 인산, 인산염, 시트르산, 시트르산염, 아세트산, 아세트산염, ε-아미노카프로산, 트로메타몰 등을 들 수 있으며, pH 조절제로서는, 예를 들어 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 가용화제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000, 정제 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜 등을 들 수 있으며, 증점제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 예를 들어 에데트산, 에데트산나트륨 등을 들 수 있으며, 보존제로서는, 예를 들어 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.

연고제, 로션제, 크림제, 겔제, 부착제 및 스프레이제 등의 경피 투여용 의약 조성물이 포함할 수 있는 성분으로서는, 예를 들어 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 살리실산 에틸렌글리콜, 피로티오데칸 등의 흡수 촉진제; 아디프산디이소프로필, 미리스트산이소프로필, 락트산세틸, 락트산미리스틸, 팔미트산이소프로필, 세바스산디에틸, 라르산헥실, 이소옥탄산세틸 등의 지방산 에스테르; 세틸알코올, 스테아릴알코올, 올레일알코올, 헥사데실알코올, 베헤닐알코올 등의 지방족 알코올; 프로필렌글리콜, 프로필렌디올, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등의 글리콜류; 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제 등을 들 수 있다.

본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절히 변경할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 통상 1일당 0.01 내지 2000㎎, 바람직하게는 1 내지 500㎎을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

연고제, 로션제, 크림제 또는 겔제이면 통상 0.00001%(w/v) 내지 10%(w/v), 바람직하게는 0.001%(w/v) 내지 5%(w/v)의 농도의 것을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

다음으로, 본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 제조 방법에 대하여 설명한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 이하의 제조 방법에 의해 제조된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염으로 한정되는 것은 아니다.

이하에 나타내는 제조법에 있어서, 화합물 중에 원하는 반응을 저해하거나,혹은 부반응을 받는 부분 구조(예를 들어, 히드록시기, 아미노기, 카르보닐기, 카르복실기, 아미드기 또는 티올기 등)가 존재하는 경우, 그들 부분 구조에 보호기를 도입하고 원하는 반응을 행하고, 그 후에 당해 보호기를 제거함으로써 목적물을 얻을 수 있다.

보호기의 도입 반응 및 제거 반응은 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법)에 준하여 실시할 수 있다.

본 발명 화합물의 개개의 구체적인 제조 방법에 대해서는, 후술하는 실시예에서 상세히 설명한다.

화합물 (Ⅰ)은, 예를 들어 이하의 제조 방법 1 내지 4의 방법에 의해, 화합물 (A)를 출발 원료로 하여 제조할 수 있다. 또한, 화합물 (A)의 제조 방법에 대해서는, 후술한다.

<화합물 (Ⅰ)의 제조 방법 1>

제조 방법 1은, 화합물 (A)를 출발 원료로 하여, 공정 1 내지 3을 거쳐서 화합물 (Ⅰ)을 제조하는 방법이다. 제조 방법 1은, L²가 산소 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자인 경우에, 적합한 제조 방법이다. 제조 방법 1에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L¹, L² 및 L³은, 일반식 (Ⅰ)과 마찬가지로 정의된다. P¹기는, 아미노기의 보호기를 나타내고, X는 탈리기를 나타낸다. 또한, P¹기는 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격에 있어서의 피라졸의 산성 프로톤을 치환할 수 있으면 된다. 따라서, P¹기는 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 치환될 수도 있고, 2위치에 치환될 수도 있다. 편의상, 화합물 (A)로서, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 치환된 화학식을 이용하여 설명한다.

P¹기는, 당업자에게 아미노기의 보호기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. P¹기로서는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시페닐메틸기, o-니트로페닐메틸기 등의 치환될 수 있는 C_7-11 아르알킬기; 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 등의 치환될 수 있는 아실기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, Boc기(tert-부톡시카르보닐기), Cbz기(벤질옥시카르보닐기), Fmoc기(플루오레닐메틸옥시카르보닐기), Teoc기(트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기) 등의 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시카르보닐기; Alloc기(알릴옥시카르보닐기) 등의 알케닐옥시카르보닐기; 메탄술포닐기 등의 알킬술포닐기; p-톨루엔술포닐기 등의 C_6-10 아릴술포닐기를 들 수 있다.

X기는, 당업자에게 탈리기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. X로서는, 예를 들어 할로겐 원자; 이미다졸릴기; 숙시닐-N-옥시기, 벤조트리아졸리 루-N-옥시기 등의 아미노옥시기; 피발로일옥시기, 벤조일옥시기 등의 아실옥시기를 들 수 있다. 또한, X는, 수산기일 수 있다.

(공정 1)

공정 1은, 화합물 (A)와 아실화제를 반응시켜서, 화합물 (B)를 얻는 공정이다.

아실화제로서는, 예를 들어 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디숙신이미딜카보네이트, 탄산에스테르 등을 사용할 수 있다.

아실화제의 사용량은, 화합물 (A) 1몰에 대해서, 바람직하게는 0.4 내지 3.0몰이며, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.5몰이다.

공정 1은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 1은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 화합물 (A) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 3 내지 6몰이다.

공정 1의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 -100 내지 -20℃이며, 바람직하게는 -80 내지 -60℃이다.

(공정 2)

공정 2는, 화합물 (B)와 화합물 (C)를 반응시켜서, 화합물 (D)를 얻는 공정이다.

공정 2에 있어서, L²기가 산소 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자이다. 즉, 화합물 (C)는, 알코올 또는 아민이다.

화합물 (C)의 사용량은, 화합물 (B) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 2 내지 5몰이다. 화합물 (C) 및 화합물 (B)는, 유기 용매에 용해시켜서 반응액에 첨가할 수도 있다.

공정 2는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 2는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 화합물 (A) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 2 내지 5몰이다.

공정 2의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 120℃이며, 바람직하게는 25 내지 100℃이다.

(공정 3)

공정 3은, 화합물 (D)의 P¹기를 제거시켜서, 화합물 (Ⅰ)을 제조하는 공정이다.

공정 3의 반응 조건은, 사용하는 P¹기의 종류에 따라, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, P¹기가 아르알킬기인 경우에는, 가수소분해에 의해 행할 수 있고, 프로톤산 또는 루이스산을 사용해서 행할 수도 있다. 또한, P¹기가 Boc기인 경우에는, 프로톤산 또는 루이스산으로 처리함으로써 행할 수 있고, P¹기가 Cbz기인 경우에는, 가수소분해 또는 염기로 처리함으로써 행할 수 있으며, P¹기가 Teoc기인 경우에는, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 불화물 이온을 발생하는 시약을 사용할 수 있다. 또한, P¹기가 메톡시카르보닐기나 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기인 경우에는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 유기 아민 또는, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 가열함으로써 행할 수 있다.

공정 3에 의해 얻어지는 화합물 (Ⅰ)은, 당업자에게 주지의 방법에 의해, 그의 약리상 허용 가능한 염으로 변환할 수 있다.

<화합물 (Ⅰ)의 제조 방법 2>

제조 방법 2는, 화합물 (C)를 출발 원료로 하여, 공정 4 및 5를 거쳐서 화합물 (D)를 얻은 후, 상기 제조 방법 1의 공정 3에 따라서, 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 방법이다. 제조 방법 2는, L²가 산소 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자인 경우에, 적합한 제조 방법이다. 제조 방법 2에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L¹, L², L³, P¹ 및 X는, 상기 제조 방법 1과 마찬가지로 정의된다.

(공정 4)

공정 4는, 화합물 (C)와 아실화제를 반응시켜서, 화합물 (E)를 얻는 공정이다.

공정 4에 있어서, L²기가 산소 원자 또는 치환될 수 있는 질소 원자이다. 즉, 화합물 (C)는, 알코올 또는 아민이다.

아실화제의 사용량은, 화합물 (C) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 5몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2몰이다.

공정 4는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 4는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 화합물 (C) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 5몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2몰이다.

공정 4의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.

(공정 5)

공정 5는, 화합물 (E)와 화합물 (A)를 반응시켜서, 화합물 (D)를 얻는 공정이다.

화합물 (E)의 사용량은, 화합물 (A) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 5몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2몰이다. 화합물 (E) 및 화합물 (A)는, 유기 용매에 용해시켜서 반응액에 첨가할 수도 있다.

공정 5는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 5는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 화합물 (A) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

공정 5의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.

<화합물 (Ⅰ)의 제조 방법 3>

제조 방법 3은, 화합물 (A)와 화합물 (F)를 반응시켜서 화합물 (D)를 얻은 후, 상기 제조 방법 1의 공정 3에 따라서, 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 방법이다. 제조 방법 3은, L²가 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기인 경우에, 적합한 제조 방법이다. 제조 방법 3에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, L¹, L³ 및 P¹은, 상기 제조 방법 1과 마찬가지로 정의된다.

(공정 6)

공정 6은, 화합물 (A)와 화합물 (F)를 축합시켜서, 화합물 (D)를 얻는 공정이다. 상기 축합 반응은, 아미드 결합 형성 반응에 사용하는 시약을 사용하여, 화합물 (F)를 산 할라이드, 카르복실산 무수물, 산 아지드 또는 활성 에스테르로 변환한 후에 화합물 (A)와 반응시킨다. 또한, 상기 아미드 결합 형성 반응에 사용하는 시약은, 당업자에게 아미드 결합 형성 반응에 사용하는 시약으로서 알려진 시약이면, 특별히 제한은 없다.

화합물 (F)의 사용량은, 화합물 (A) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5몰이다. 화합물 (F)는, 유기 용매에 용해시켜서 반응액에 첨가할 수도 있다.

공정 6은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 6은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.

공정 6의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 20 내지 40℃이다.

<화합물 (Ⅰ)의 제조 방법 4>

제조 방법 4는, 화합물 (H)를 출발 원료로 하여, 공정 7 및 공정 8을 거쳐서 화합물 (D)를 얻은 후, 상기 제조 방법 1의 공정 3에 따라서, 화합물 (Ⅰ)로 변환하는 방법이다. 제조 방법 4에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, L¹, L² 및 L³은, 일반식 (Ⅰ)과 마찬가지로 정의된다. P¹기는, 아미노기의 보호기를 나타내고, P²는, 수산기의 보호기를 나타낸다. 또한, P¹기는 상기 제조 방법 1과 마찬가지로 정의된다.

P²기는, 당업자에게 수산기의 보호기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. P²기로서는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시페닐메틸기, o-니트로페닐메틸기 등의 치환될 수 있는 C_7-11 아르알킬기; 아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 벤조일기 등의 치환될 수 있는 아실기; 트리메틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기를 들 수 있다.

(공정 7)

공정 7은, 화합물 (H)의 탈보호 반응을 행하여, 화합물 (J)를 얻는 공정이다. P²기의 제거 반응은 당업자에게 주지의 방법으로 행할 수도 있다(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법).

(공정 8)

공정 8은, 화합물 (J)와 산 할라이드, 산 무수물 또는 알킬 할라이드를 반응시켜서, 화합물 (D)를 얻는 공정이다.

산 할라이드, 산 무수물 또는 알킬 할라이드의 사용량은, 화합물 (J) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 2몰이다.

공정 7은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산,N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 8은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 화합물 (J) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

공정 8의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 -20 내지 120℃이며, 바람직하게는 15 내지 100℃이다.

<화합물 (A)의 제조 방법>

화합물 (A)는, 예를 들어 이하의 방법에 의해 화합물 (A1)을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (A1)은, 예를 들어 WO2007/72153을 참고로 하거나, 혹은 하기 공정 11 내지 15를 거쳐서 제조할 수 있다.

화합물 (A1)은, 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸이며, 피라졸 골격 상의 질소 원자가 P¹기로, 5위치의 질소 원자가 P³기로 치환되어 있을 수 있다. 또한, P¹기는 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격에 있어서의 피라졸의 산성 프로톤을 치환할 수 있으면 된다. 따라서, P¹기는 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 치환될 수도 있고, 2위치에 치환될 수도 있다. 편의상, 화합물 (A1) 및 화합물 (A2)로서, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 치환된 화학식을 이용하여 설명한다.

화합물 (A1)에 있어서, P¹은, 화합물 (A)에 있어서의 정의와 동일한 의미이다. P³기는, 당업자에게 아미노기의 보호기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. P³기로서는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시페닐메틸기, o-니트로페닐메틸기 등의 치환될 수 있는 C_7-11 아르알킬기; 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 치환될 수 있는 C_1-6 알킬카르보닐기, 벤조일기 등의 치환될 수 있는 C_6-10 아릴카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, Boc기(tert-부톡시카르보닐기), Cbz기(벤질옥시카르보닐기), Fmoc기(플루오레닐메틸옥시카르보닐기), Teoc기(트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기) 등의 치환될 수 있는 C_1-6 알콕시카르보닐기; Alloc기(알릴옥시카르보닐기) 등의 알케닐옥시카르보닐기; 메탄술포닐기 등의 알킬술포닐기; p-톨루엔술포닐기 등의 치환될 수 있는 C_6-10 아릴술포닐기를 들 수 있다.

식 (A2) 및 (A3)에 있어서, R¹, R², R³ 및 L¹은, 화합물 (Ⅰ)에 있어서의 정의와 동일한 의미이다. X기는, 당업자에게 탈리기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. X로서는, 예를 들어 할로겐 원자; 이미다졸릴기; 숙시닐-N-옥시기, 벤조트리아졸릴-N-옥시기 등의 아미노 옥시기; 피발로일옥시기, 벤조일옥시기 등의 아실옥시기를 들 수 있다. 또한, X는, 수산기일 수 있다.

화합물 (A2)가 카르복실산(즉, X가 수산기)인 경우, 당업자에게 주지의 방법에 의해 산 무수물로 변환한 후에 화합물 (A1)과 반응시킬 수도 있고, 당업자에게 아미드 결합 형성 반응에 사용하는 축합제로서 알려진 시약을 사용하여, 화합물 (A1)과 반응시킬 수도 있다.

(공정 9)

공정 9는, 화합물 (A1)과 화합물 (A2)를 반응시켜서, 화합물 (A3)을 얻는 공정이다.

화합물 (A2)의 사용량은, 화합물 (A1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3몰이다.

공정 9는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.

공정 9는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.

첨가하는 염기의 양은, 화합물 (A1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5몰이다.

공정 9의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 -40 내지 100℃이며, 바람직하게는 -20 내지 20℃이다.

(공정 10)

공정 10은, 화합물 (A3)의 탈보호 반응을 행하여, 화합물 (A)를 얻는 공정이다. P³기의 제거 반응은 당업자에게 주지의 방법에 의해 행할 수도 있다(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법).

<화합물 (A1)의 제조 방법>

식 (A6), (A7) 및 (A8)에 있어서, P³은, 화합물 (A1)에 있어서의 정의와 동일한 의미이다.

(공정 11)

공정 11은, 화합물 (A4)와 아크릴로니트릴을 반응시켜서, 화합물 (A5)를 얻는 공정이다.

아크릴로니트릴의 사용량은, 화합물 (A4) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3몰이다.

공정 11은, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 수용매이다.

공정 11은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가하는 염기의 양은, 화합물 (A1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 0.8 내지 2몰이다.

공정 11의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 50 내지 90℃이다.

(공정 12)

공정 12는, 화합물 (A5)의 아미노기를 P³기로 보호하고, 화합물 (A6)을 얻는 공정이다. 아미노기의 P³기에 의한 보호 반응은 당업자에게 주지의 방법으로 행할 수 있다(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법).

(공정 13)

공정 13은, 화합물 (A6)의 환화 반응을 행하여, 화합물 (A7)을 얻는 공정이다.

공정 13은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF) 톨루엔 등을 들 수 있다.

공정 13은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, n-부틸리튬, tert-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 첨가하는 염기의 양은, 화합물 (A6) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.

공정 13의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 20 내지 150℃이며, 바람직하게는 50 내지 100℃이다.

(공정 14)

공정 14는, 화합물 (A7)과 히드라진을 반응시켜, 화합물 (A8)을 얻는 공정이다.

공정 14는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매를 사용하는 경우에는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올 등을 들 수 있다.

공정 14는, 반응을 촉진하기 위해서, 산을 더 첨가할 수 있다. 산으로서는, 예를 들어 아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 첨가하는 산의 양은, 화합물 (A7) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.

공정 14의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 20 내지 150℃이며, 바람직하게는 50 내지 120℃이다.

(공정 15)

공정 15는, 화합물 (A7)의 아미노기를 P¹기로 보호하고, 화합물 (A1)을 얻는 공정이다. 아미노기의 P¹기에 의한 보호 반응은 당업자에게 주지의 방법으로 행할 수 있다(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법).

실시예

이하에, 본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 대해서, 실시예(실시예 1 내지 125), 참고예(참고예 1 내지 137), 및 시험예(시험예 1 내지 12)를 나타내어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 DIOL 실리카겔이란, 후지시리시아가카쿠사 제조 CHROMATOREX(상품명) DIOL MB 100-40/75를 나타낸다.

실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서의 DNH 실리카겔이란, 후지시리시아가카쿠사 제조 CHROMATOREX(상품명) DNH MB 100-40/75를 나타낸다.

동위체의 존재에 의해 질량 스펙트럼의 값이 복수 관측되는 경우에는, m/z가 최소인 것만 기재하였다. 질량 스펙트럼의 이온화 모드의 DUIS란, ESI와 APCI의 믹스 모드이다.

¹H-NMR은, 특기하지 않는 한, 테트라메틸실란을 내부 표준(0ppm)으로 하는 화학 이동(δ)으로 표시되고, 커플링 상수(J값)는 ㎐ 단위로 표기한다. 또한, 각 피크의 분열 패턴의 약호는, 다음과 같은 의미이다. s: 싱글렛, d: 더블렛, t: 트리플렛, q: 콰르텟, br: 브로드.

실시예 및 참고예 중에 기재되는 약호는, 통상, 유기 화학, 약학의 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 각 약호는, 구체적으로는, 이하와 같이 당업자에게 이해되는 것이다.

ATP: 아데노신 3인산

Boc: tert-부틸옥시카르보닐

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMF: N,N-디메틸포름아미드

DMSO: 디메틸술폭시드

DTT: 디티오트레이톨

Et: 에틸

FBS: 소 태아 혈청

HEPES: N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산

MBP: 미엘린 염기 단백

n-: 노르말

NADPH: 니코틴 아미드 아데닌 디뉴클레오티드인산

PBMC: 말초혈 단핵구

PBS: 인산 완충 염화나트륨 수용액

TBME: tert-부틸메틸에테르

TBS: tert-부틸디메틸실릴

tert-: 터셔리

THF: 테트라히드로푸란

Tris: 트리스히드록시아미노메탄

(실시예 1)

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-114)

참고예 3과 마찬가지로 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 308㎎(0.698mmol)의 THF 6㎖ 용액에, DIPEA 0.23㎖(1.4mmol), (S)-(+)-2-페닐글리시놀 472㎎(3.44mmol)을 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다. 계속해서, 반응액에 메탄올 2.7㎖(67mmol), 트리에틸아민 2.7㎖(19mmol)를 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 0.5시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/디에틸에테르로 정석을 행하여, 얻어진 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체에 물 20㎖를 첨가하여 교반 후, 불용물을 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 152㎎(수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 470[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.65(br s, total(토털) 1H), 9.66-9.46(m, 1H), 7.41-7.25(m, 4H), 7.22-7.15(m, 1H), 6.18 & 6.06(d, J =7.7㎐, total 1H), 4.88(t, J = 5.9㎐, 1H), 4.83-4.71(m, 1H), 4.62-4.41(m, 2H), 3.69-3.52(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.30-2.12(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.68-1.44(m, 6H), 0.17-0.04(m, 9H).

(실시예 2)

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-114)

참고예 7과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 염산염 433㎎(1.08mmol)의 탈수 디클로로메탄 7.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.90㎖(5.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 275㎎(0.928mmol)의 탈수 디클로로메탄 2.5㎖ 용액을 -78℃에서 적하하면서 첨가하고, 동일 온도에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 첨가하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 유기층과 수층을 나눈 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조해서 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 457㎎의 탈수 THF 4㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.40㎖(2.2mmol), (S)-(+)-2-페닐글리시놀 528㎎(3.85mmol)을 실온에서 첨가한 후, 가열 환류시키면서 3.75시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 0.90㎖(6.5mmol), 메탄올 0.90㎖(22mmol)를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 97:3(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/디이소프로필에테르/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 388㎎(수율 79%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 456[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.02 & 11.54(br s, total 1H), 9.44&9.25(br s, total 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 7.33-7.24(m, 2H), 7.23-7.16(m, 1H), 5.88-5.69(m, 1H), 4.86-4.79(m, 1H), 4.61(t, J = 5.6㎐, 1H), 4.55-4.37(m, 2H), 3.71-3.64(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.08-1.01(m, 2H), 0.83-0.60(m, 2H), 0.07(s, 9H).

(실시예 3)

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅱ-114)

참고예 9와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 1-에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트 337㎎(0.714mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 2,6-루티딘 0.25㎖(2.2mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.39㎖(2.2mmol)를 0℃에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고, 계속해서 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 나눈 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 톨루엔 25㎖를 첨가하고, 그것을 감압 농축하는 조작을 3회 반복한 후, 감압 건조해서 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 292㎎의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.38㎖(2.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 149㎎(0.502mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 7㎖를 첨가하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 유기층과 수층을 나눈 후, 수층을 디클로로메탄으로 1회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조해서 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 262㎎의 탈수 THF 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.27㎖(1.6mmol), (S)-(+)-2-페닐글리시놀 255㎎(1.86mmol)을 실온에서 첨가한 후, 가열 환류시키면서 2.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 1.0㎖(25mmol)를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 5.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산 0.10㎖를 첨가한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 97:3(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 얻어진 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 206㎎(수율 63%[3 공정])을 미황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.25 & 11.64(br s, total 1H), 9.42-9.11(m, 1H), 7.38-7.25(m, 4H), 7.23-7.15(m, 1H), 6.21-6.05(m, 1H), 4.87(t, J = 5.9㎐, 1H), 4.81-4.73(m, 1H), 4.57-4.41(m, 2H), 3.70-3.54(m, 2H), 1.66-1.47(m, 6H), 1.25(s, 6H), 0.04(s, 9H).

(실시예 4)

(S)-3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-117)

참고예 13과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 454㎎(0.997mmol)의 탈수 THF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, (S)-(+)-2-페닐글리시놀 700㎎(5.10mmol), DIPEA 0.35㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 4시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 메탄올 6㎖, 트리에틸아민 2㎖를 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 대해 디클로로메탄/디이소프로필에테르로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, 계속해서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 404㎎(수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.66(br s, total 1H), 9.64-9.47(m, 1H), 7.40-7.14(m, 5H), 6.26-6.01(m, 1H), 4.88(t, J = 5.8㎐, 1H), 4.83-4.71(m, 1H), 4.60-4.43(m, 2H), 3.66-3.54(m, 2H), 2.48-2.42(m, 2H), 2.33-2.14(m, 2H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.67-1.45(m, 6H), 0.92(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.60(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.08(s, 6H).

(실시예 5)

(S)-3-[2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판아미드]-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅱ-116)

참고예 16과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 3-[2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판아미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 2.44g(6.41mmol)의 탈수 디클로로메탄 30㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 5.6㎖(32mmol), 비스(트리클로로메틸)카보네이트 1.33g(4.48mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액을 -78℃에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, 교반하면서 그 결과 실온까지 승온하였다. 분액 후, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 농축 잔사 2.51g을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 474㎎의 탈수 THF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 700㎎(5.10mmol), DIPEA 0.35㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 2시간 반응시켰다. 방냉 후, 메탄올 6㎖, 트리에틸아민 2㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 3시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액을 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 대해 디클로로메탄/디이소프로필에테르로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, 계속해서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 321㎎(수율 56%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 472[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.26 & 11.67(br s, total 1H), 9.42-9.16(m, 1H), 7.38-7.25(m, 4H), 7.25-7.14(m, 1H), 6.20-6.04(m, 1H), 4.88(t, J = 5.8㎐, 1H), 4.82-4.72(m, 1H), 4.55-4.42(m, 2H), 3.66-3.55(m, 2H), 1.64-1.48(m, 6H), 1.26(s, 6H), 0.90(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.56(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.02(s, 6H).

(실시예 6)

(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-N,6,6-트리메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-119)

(S)-2-(메틸아미노)-2-페닐에탄올[J.Org.Chem., 1992,57, 5383-5394에 기재된 방법에 준해서 합성] 210㎎(1.39mmol)의 탈수 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.24㎖(1.37mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.454mmol)을 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1㎖, 메탄올 1㎖를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 헥산 중에서 리펄프 세정하고, 고체를 여과 취출한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 105㎎(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.84(br s, total 1H), 9.75-9.42(m, 1H), 7.41-7.21(m, 5H), 4.85(t, J = 5.2㎐, 1H), 4.82-4.76(m, 1H), 4.58-4.35(m, 2H), 3.96-3.78(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.47-2.38(m, 2H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.87-1.72(m, 2H), 1.71-1.52(m, 6H), 0.05(s, 9H).

(실시예 7)

(S)-2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트(화합물 번호 Ⅵ-360)

참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 1-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트 225㎎(0.470mmol)으로부터 참고예 5와 마찬가지의 반응을 행할 수 있었던 조(粗) 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 205㎎[불순물을 포함함]에, 질소 분위기하에서, 참고예 18과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일{2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에틸}카보네이트 187㎎(0.533mmol)의 THF 3㎖ 용액, DIPEA 0.28㎖(1.6mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 15시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 0.70㎖(17mmol)를 첨가하고, 실온에서 4.5시간, 가열 환류시키면서 2시간 교반한 후, 반응액에 (S)-2-아미노-2-페닐에탄올 247㎎(1.80mmol)을 첨가하고, 가열 환류시키면서 4.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 22.7㎎(수율 9%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다. 또한 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써 표기 화합물 178㎎(수율 70%[2 공정])을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(ESI, m/z): 565[M+23(Na)]⁺, 541[M-1]^-.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-12.19 & 11.96-11.80(m, total 1H), 9.85-9.44(m, 1H), 7.45-7.26(m, 5H), 5.81-5.68(m, 1H), 4.63-4.18(m, 2H), 3.72-3.50(m, 2H), 3.08-2.94(m, 3H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.94-1.75(m, 2H), 1.73-1.45(m, 6H), 1.32-1.18(m, 6H), 0.13-0.02(m, 9H).

(실시예 8)

(S)-2-히드록시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트(화합물 번호 Ⅳ-2)

실시예 7과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 175㎎(0.322mmol)의 메탄올 2.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 9.6㎎(0.038mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 70분간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 트리에틸아민 0.1㎖를 첨가한 후에 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=65:35 내지 25:75(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 124㎎(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 471[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-12.11 & 11.97-11.79(m, total 1H), 9.84-9.46(m, 1H), 7.46-7.20(m, 5H), 5.71-5.58(m, 1H), 5.12-4.95(m, 1H), 4.72-4.18(m, 2H), 3.80-3.54(m, 2H), 2.60-2.38(m, 2H), 2.30-2.10(m, 2H), 1.93-1.74(m, 2H), 1.74-1.43(m, 6H), 0.16-0.02(m, 9H).

(실시예 9)

2-메톡시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트(화합물 번호 Ⅲ-5)

참고예 7과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 염산염 2.15g(5.36mmol)의 탈수 디클로로메탄 72㎖ 용액에, DIPEA 3.6㎖(21mmol)를 실온에서 첨가하고, 계속해서 드라이아이스/아세톤 냉매 중에서 냉각한 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 1.17g(3.94mmol)의 탈수 디클로로메탄 12㎖ 용액을 30분에 걸쳐 적하하고, 동일 온도에서 6시간 교반하였다. 이때, 반응의 도중에 DIPEA 3.6㎖(21mmol)를 4회, DIPEA(1.0㎖, 5.7mmol)를 1회, 순차 추가하였다.

반응 종료 후, -78℃에서 포화 탄산수소나트륨 수용액 46㎖를 첨가한 후, 그 결과 실온까지 승온하였다. 반응액을 분액 후, 수층을 디클로로메탄 50㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=78:22 내지 57:43(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 n-헥산 20㎖를 첨가하고, 빙냉 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 백색 고체 1.96g을 얻었다.

얻어진 백색 고체 40.4㎎(0.0946mmol)에 2-메톡시-1-페닐에탄올[국제 공개 제2012/138648호 공보에 기재된 방법에 준해서 합성] 224㎎(1.48mmol), 탄산칼륨 26.0㎎(0.188mmol), 1,2-디메톡시에탄 0.8㎖, 몰레큘러시브 4A(분말) 80㎎을 실온에서 첨가한 후, 80℃에서 26시간 교반하였다.

반응 종료 후, 불용물을 여과하고, 여과액에 아세트산에틸 10㎖, 물 5㎖, 포화 염화나트륨 수용액 5㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 4회의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(실리카겔(1회째), 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 93:7(Ⅴ/Ⅴ):실리카겔(2회째), 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=98:2 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ):실리카겔(3회째), 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ):DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ)), 및 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 0.1% 포름산 수용액: 0.1% 포름산:아세토니트릴=50:50 내지 5:95(Ⅴ/Ⅴ)))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 희 암모니아수로 중화 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세토니트릴과 물을 첨가해서 용해한 후에 동결 건조함으로써, 표기 화합물 4.1㎎(수율 8%[2 공정])을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 471[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.40-11.86(m, 1H), 10.11-9.61(m, 1H), 7.49-7.22(m, 5H), 5.90-5.71(m, 1H), 4.63-4.14(m, 2H), 3.77-3.51(m, 2H), 3.30-3.29(m, 3H), 1.78-1.40(m, 6H), 1.11-0.92(m, 2H), 0.81-0.59(m, 2H), 0.11--0.04(m, 9H).

(실시예 10)

N-[5-(4-히드록시-3-페닐부타노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-558)

참고예 19와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 4-(벤질옥시)-3-페닐부타노에이트 160㎎(0.536mmol)의 THF 3㎖/물 1.5㎖ 혼합 용액에, 아르곤 분위기하에서, 수산화리튬1수화물 48㎎(1.1mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 에탄올 3㎖, 2N 수산화나트륨 수용액 1.0㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 60℃에서 1시간 가열 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고 4-(벤질옥시)-3-페닐부탄산을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 137㎎, 참고예 5와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 165㎎(0.436mmol), 및 O-(7-아자 벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 201㎎(0.529mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.185㎖(1.06mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고 에틸 5-[4-(벤질옥시)-3-페닐부타노일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조시켜서, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 256㎎의 THF 2㎖/메탄올 2㎖ 혼합 용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리에틸아민 2㎖를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다. 계속해서, 2-아미노에탄올 0.20㎖(3.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 30분 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 250㎎의 에탄올 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소 25㎎(50% 함수)을 첨가하고, 감압하에서 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환을 행하여, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트 상의 고체를 에탄올로 세정하고, 전체 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 93㎎(수율 45%[3 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 469[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.83(br s, total 1H), 9.84-9.47(m, 1H), 7.27-7.21(m, 4H), 7.18-7.12(m, 1H), 4.72(t, J = 5.3㎐, 1H), 4.57(d, J = 12.4㎐, 1H), 4.44(d, J = 12.4㎐, 1H), 3.60-3.52(m, 2H), 3.27-3.19(m, 1H), 2.75(dd, J = 6.0, 15.9㎐, 1H), 2.58-2.52(m, 1H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.89-1.72(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.49(s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 11)

N-[5-(3-히드록시-3-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-562)

참고예 20과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-5-(3-옥소-3-페닐프로파노일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트, 및 호변이성체로서의 (Z)-에틸 5-(3-히드록시-3-페닐아크릴로일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트의 혼합물 285㎎(0.543mmol)의 메탄올 5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 수소화붕소나트륨 9.2㎎(0.24mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온하여 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 10㎖, 디클로로메탄을 첨가해 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 디클로로메탄/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 88㎎(수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 455[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.23&11.85(br s, total 1H), 9.75-9.43(m, 1H), 7.44-7.13(m, 5H), 5.35(d, J = 4.1㎐, 1H), 5.05-4.98(m, 1H), 4.57(d, J = 11.7㎐, 1H), 4.35(d, J = 11.7㎐, 1H), 2.65(dd, J = 8.9, 15.1㎐, 1H), 2.57-2.35(m, 3H), 2.25-2.09(m, 2H), 1.89-1.72(m, 2H), 1.65(s, 3H), 1.61(s, 3H), 0.06(s, 9H).

(실시예 12)

(R)-N-(3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-227)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 216㎎(0.489mmol)의 1,4-디옥산 4.5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, (R)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올[Ark Pharm, Inc.로부터 구입] 379㎎(2.51mmol), DIPEA 0.17㎖(0.99mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 방냉 후, 메탄올 1.0㎖ 및 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여, 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1 내지 96:4(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/디이소프로필에테르로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 173㎎(수율 73%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.66(s, total 1H), 9.61-9.47(m, 1H), 7.39-7.13(m, 5H), 6.46&6.38(d, J = 8.0㎐, total 1H), 4.92-4.83(m, 1H), 4.66-4.33(m, 3H), 3.46-3.34(m, 2H), 2.50-2.41(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 2.01-1.72(m, 4H), 1.65-1.47(m, 6H), 0.12-0.06(m, 9H).

(실시예 13)

(R)-N-(3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-226)

참고예 7과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 염산염 468㎎(1.17mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.72㎖(4.1mmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 235㎎(0.791mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖를 첨가하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 유기층과 수층을 나눈 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써 농축 잔사 490㎎을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 113㎎의 탈수 THF 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.14㎖(0.80mmol), (R)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올[Ark Pharm, Inc.로부터 구입] 105㎎(0.692mmol)을 실온에서 첨가한 후, 가열 환류시키면서 2.5시간 교반하였다. 계속해서, 2-아미노에탄올 0.10㎖(1.7mmol)를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산 0.1㎖를 첨가한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 15:85(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=99:1 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 49㎎(수율 39%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 470[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.22 & 11.84(br s, total 1H), 9.91-9.66(m, 1H), 7.37-7.26(m, 4H), 7.21-7.14(m, 1H), 6.50-6.28(m, 1H), 4.92-4.80(m, 1H), 4.65-4.52(m, 1H), 4.49-4.31(m, 2H), 3.44-3.36(m, 2H), 2.00-1.77(m, 2H), 1.59(br s, 3H), 1.51(br s, 3H), 1.06-0.93(m, 2H), 0.81-0.61(m, 2H), 0.03(s, 9H).

(실시예 14)

(R)-N-(4-히드록시-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-283)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol), (R)-4-아미노-4-페닐부탄-1-올 염산염[NetChem, Inc.로부터 구입] 138㎎(0.684mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.24㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가하고, 100℃에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1㎖, 에탄올 1㎖를 첨가하고, 80℃에서 5시간 가열 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨을 첨가해서 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 91.3㎎(수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.18 & 11.73(s, total 1H), 9.66-9.40(m, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 7.21-7.13(m, 1H), 6.43-6.16(m, 1H), 4.75-4.66(m, 1H), 4.47(br s, 2H), 4.38(t, J = 5.2㎐, 1H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.88-1.64(m, 4H), 1.60(br s, 3H), 1.55-1.28(m, 5H), 0.09(s, 9H).

(실시예 15)

(R)-N-(5-히드록시-1-페닐펜틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-291)

1M 수소화알루미늄리튬/THF 용액 9.50㎖(9.50mmol)의 탈수 THF 40㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 (R)-에틸 5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-페닐펜타노에이트[Tetrahedron Lett., 1998, 39, 5951-5954에 기재된 방법에 준해서 합성] 2.02g(6.28mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, THF 50㎖를 첨가한 후, 물 0.4㎖, 1N 수산화나트륨 수용액 1.6㎖(1.6mmol)를 첨가하고, 동일 온도에서 30분 교반하였다. 석출한 고체를 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 고체를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 1.68g의 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 2㎖를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사 1.35g을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 905㎎의 탈수 THF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 DIPEA 0.60㎖(3.4mmol) 첨가한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 205㎎(0.465mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 0.5㎖, 메탄올 1㎖를 첨가하고, 60℃에서 3시간 가열 교반하고, 계속해서 실온에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 또한 실리카겔 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 93:7(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 131㎎(수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.18 & 11.64(br s, total 1H), 9.58-9.47(m, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.21-7.14(m, 1H), 6.38-6.15(m, 1H), 4.75-4.65(m, 1H), 4.52-4.38(m, 2H), 4.33(t, J = 5.2㎐, 1H), 3.39-3.33(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.88-1.72(m, 3H), 1.72-1.30(m, 10H), 1.27-1.14(m, 1H), 0.13-0.06(m, 9H).

(실시예 16)

(S)-N-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-171)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.454mmol)의 탈수 THF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.16㎖(0.92mmol), (S)-1-아미노-2-메틸-1-페닐프로판-2-올 [IS Chemical Technology로부터 구입] 385㎎(2.33mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 4시간 교반하였다. 계속해서 메탄올 1㎖, 트리에틸아민 1㎖를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨을 첨가해서 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 182㎎(수율 81%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 498[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.22 & 11.78(br s, total 1H), 9.74-9.49(m, 1H), 7.38-7.16(m, 5H), 5.90-5.74(m, 1H), 4.85(s, 1H), 4.65-4.35(m, 3H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.67-1.44(m, 6H), 1.22(s, 3H), 0.91(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 17)

(S)-N-(2-히드록시-2-메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-170)

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖를 첨가하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 유기층과 수층을 나눈 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써 농축 잔사 490㎎을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 112㎎의 탈수 THF 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.14㎖(0.80mmol), (S)-1-아미노-2-메틸-1-페닐프로판-2-올[IS Chemical Technology로부터 구입] 109㎎(0.660mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 가열 환류시키면서 3시간 교반하였다. 계속해서, 2-아미노에탄올 0.10㎖(1.7mmol)를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산 0.1㎖를 첨가한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 20:80(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 100㎎(수율 77%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.24 & 11.90(br s, total 1H), 10.02-9.68(m, 1H), 7.38-7.16(m, 5H), 5.89-5.71(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.59(d, J = 8.4㎐, 1H), 4.56-4.31(m, 2H), 1.66-1.43(m, 6H), 1.21(s, 3H), 1.06-0.97(m, 2H), 0.91(s, 3H), 0.81-0.61(m, 2H), 0.04(s, 9H).

(실시예 18)

N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-354)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 152㎎(0.346mmol), 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올[Synthetic Communications 1994, 24(7), 899-906에 기재된 방법에 준해서 합성] 201㎎(1.12mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.18㎖(1.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 방냉 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 메탄올 4㎖ 및 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=99:1 내지 97:3(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1 내지 92:8(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 디클로로메탄/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 55㎎(수율 31%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.95(br s, total 1H), 9.89-9.36(m, 1H), 7.36-7.17(m, 5H), 6.85(d, J = 8.1㎐, 1H), 5.50-5.39(m, 1H), 4.64(d, J = 8.1㎐, 1H), 4.47-4.28(m, 2H), 3.30-3.22(m, 1H), 3.03(dd, J = 4.1, 10.4㎐, 1H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.06(s, 3H), 0.64(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 19)

(R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-299)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 132㎎(0.300mmol), 참고예 23과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-아미노-2-메틸-4-페닐부탄-2-올 155㎎(0.865mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 메탄올 4㎖ 및 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸, 물, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2 내지 91:9(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축에 대하여 디클로로메탄/디에틸에테르/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 104㎎(수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.73(br s, 1H), 9.66-9.40(m, 1H), 7.37-7.25(m, 4H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.54(d, J = 5.3㎐, 1H), 4.95-4.84(m, 1H), 4.75-4.57(m, 1H), 4.45(br s, 2H), 2.47-2.42(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 2.02-1.74(m, 3H), 1.65(dd, J = 3.3, 14.3㎐, 1H), 1.58(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.13(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 20)

(S)-N-(2-메톡시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-123)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 201㎎(0.456mmol)의 1,4-디옥산 4.5㎖ 용액에, DIPEA 0.16㎖(0.91mmol), (S)-2-메톡시-1-페닐아민[J.Chem.Soc., Perkin Transactions 1, 2002, 20, 2237-2242에 기재된 방법에 준해서 합성] 213㎎(1.41mmol)을 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1㎖ 및 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가한 후, 다시 마이크로웨이브 반응 장치에 의해, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸 8㎖, 물 0.4㎖, 포화 염화나트륨 수용액 8㎖를 첨가하고 나서 분액하고, 수층을 디클로로메탄 10㎖로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가해 초음파 처리한 후, 석출한 불용물을 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 180㎎(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.67(br s, total 1H), 9.68-9.41(m, 1H), 7.41-7.35(m, 2H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.25-7.17(m, 1H), 6.44-6.13(m, 1H), 5.02-4.92(m, 1H), 4.57-4.39(m, 2H), 3.63(dd, J = 7.9, 9.9㎐, 1H), 3.50(dd, J = 6.0, 9.9㎐, 1H), 3.26(s, 3H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 21)

(S)-N-[2-(디플루오로메톡시)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-131)

참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-(디플루오로메톡시)-1-페닐에탄아민 트리플루오로아세트산염 210㎎(0.697mmol), DIPEA 0.425㎖(2.43mmol)의 탈수 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 107㎎(0.243mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃에서 1시간 가열 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1㎖, 메탄올 1㎖를 첨가하고, 80℃에서 1시간 가열 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨을 첨가해서 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 40.5㎎(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 520[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20(br s, 1H), 10.12-9.41(m, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 6.70(t, J = 76.0㎐, 1H), 6.59-6.46(m, 1H), 5.10-5.01(m, 1H), 4.52-4.43(m, 2H), 4.13(dd, J = 8.3, 10.4㎐, 1H), 4.05-3.99(m, 1H), 2.48-2.42(m, 2H), 2.24-2.15(m, 2H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.53(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 22)

(S)-N-(2-에톡시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-139)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 136㎎(0.308mmol), 참고예 26과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-에톡시-1-페닐에탄아민 162㎎(0.979mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.16㎖(0.92mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압 농축해서 얻어진 농축 잔사에 메탄올 4㎖ 및 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 후, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2 내지 91:9(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 디클로로메탄/디에틸에테르/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 93:7(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 여러 차례 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 67:33(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르 및 n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 81㎎(수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 498[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.71(br s, total 1H), 9.67-9.47(m, 1H), 7.41-7.34(m,2H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.25-7.17(m, 1H), 6.38-6.11(m, 1H), 4.99-4.91(m, 1H), 4.56-4.38(m, 2H), 3.65(dd, J = 8.0, 9.9㎐, 1H), 3.54(dd, J = 6.0,9.9㎐, 1H), 3.51-3.41(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.91-1.71(m, 2H), 1.61(br s, 3H), 1.54(br s, 3H), 1.08(t, J = 7.0㎐,3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 23)

(R)-N-(3-메톡시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-235)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 138㎎(0.314mmol), 참고예 27과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-3-메톡시-1-페닐프로판-1-아민 163㎎(0.987mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.16㎖(0.92mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 2시간 교반하였다. 방냉 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 메탄올 4㎖ 및 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가한 후, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=95:5 내지 88:12(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르 및 n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 88㎎(수율 56%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 498[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.18 & 11.73(br s, total 1H), 9.54(br s, 1H), 7.35-7.28(m, 4H), 7.22-7.16(m, 1H), 6.41(br s, 1H), 4.91-4.79(m, 1H), 4.53-4.40(m, 2H), 3.32-3.27(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.50-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 2.08-1.70(m, 4H), 1.60(s, 3H), 1.52(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 24)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1, 4.5.6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세트산나트륨(화합물 번호 Ⅳ-403의 나트륨염)

실시예 55와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-벤질 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트 98.0㎎(0.171mmol)의 에탄올 15㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 팔라듐/탄소[ASCA2(상품명), N.E.CHEMCAT사 제조, 52% 함수] 19.9㎎을 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 50분 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환을 행하고, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 얻어진 여과액에 탄산수소나트륨 14.8㎎(0.176mmol)을 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 정제수, 디에틸에테르를 첨가한 후, 감압 건고함으로써, 표기 화합물 82㎎(수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.41(br s, 1H), 9.95(br. s, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.24-7.17(m, 2H), 7.14-7.08(m, 1H), 6.42(d, J = 4.6㎐, 1H), 4.68(d, J = 4.6㎐, 1H), 4.48(d, J = 11.3㎐, 1H), 4.45(d, J = 11.3㎐, 1H), 2.51-2.41(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.55(s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 25)

(R)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-115)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 127㎎(0.287mmol), (R)-2-아미노-2-페닐에탄올 203㎎(1.48mmol)의 THF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸, 물, 포화 염화나트륨 수용액을 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:28% 암모니아수/에탄올[1:5(Ⅴ/Ⅴ)] 혼합액=98:2 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 82㎎(수율 61%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 470[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.79(br s, total 1H), 9.73-9.49(m, 1H), 7.44-7.11(m, 5H), 6.25-6.00(m, 1H), 4.95-4.70(m, 2H), 4.62-4.41(m, 2H), 3.71-3.52(m, 2H), 2.48-2.41(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.71-1.43(m, 6H), 0.09(br s, 9H).

(실시예 26)

N-[1-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-510)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 201㎎(0.456mmol)의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하, DIPEA 0.23㎖(1.4mmol), 2-아미노-2-(2-플루오로페닐)에탄올[Amatek Chemical로부터 구입] 212㎎(1.37mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축한 후, 농축 잔사에 메탄올 4㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 65℃에서 4.5시간, 70℃에서 1.5시간 더 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸 5㎖에 용해시켜서, 5% 황산 수소칼륨 수용액 10㎖로 2회 세정하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 131㎎(수율 59%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 488[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.41-11.66(m, 1H), 9.94-9.30(m, 1H), 7.51-7.42(m, 1H), 7.31-7.06(m, 3H), 6.19(br s, 1H), 5.15-5.04(m, 1H), 4.98(t, J = 6.0㎐, 1H), 4.54(br s, 2H), 3.64-3.54(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 1.87-1.76(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.51(s, 3H), 0.10(s, 9H).

(실시예 27)

(S)-N-[1-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-519)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 201㎎(0.456mmol)의 1,4-디옥산 5.0㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.23㎖(1.4mmol), (S)-2-아미노-2-(3-플루오로페닐)에탄올 [Amatek Chemical로부터 구입] 212㎎(1.37mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축한 후, 농축 잔사에 메탄올 4㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 실온에서 17시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸 5㎖에 용해시켜서, 5% 인산 2수소칼륨 수용액 10㎖로 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖로 1회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 128㎎(수율 58%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 488[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-11.70(m, 1H), 9.84-9.41(m, 1H), 7.38-7.29(m, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.05-6.98(m, 1H), 6.21(br s, 1H), 4.92(t, J = 5.8㎐, 1H), 4.83-4.74(m, 1H), 4.58-4.45(m, 2H), 3.67-3.55(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.53(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 28)

(S)-N-[1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-527)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 201㎎(0.456mmol)의 1,4-디옥산 5.0㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.23㎖(1.4mmol), (S)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)에탄올 [Amatek Chemical로부터 구입] 212㎎(1.37mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 감압 농축한 후, 농축 잔사에 메탄올 4㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 실온에서 15시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸 5㎖에 용해시켜서, 5% 인산 2수소칼륨 수용액 10㎖에서 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖로 1회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 139㎎(수율 63%)을 담황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 488[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.71(br s, total 1H), 9.75-9.43(m, 1H), 7.42-7.33(m, 2H), 7.15-7.06(m, 2H), 6.28-6.02(m, 1H), 4.89(t, J = 5.8㎐, 1H), 4.81-4.72(m, 1H), 4.51(br s, 2H), 3.66-3.53(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 29)

N-[2-히드록시-1-(피리딘-2-일)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-534)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 152㎎(0.344mmol), 2-아미노-2-(피리딘-2-일)에탄올2염산염[J&W PHARMLAB로부터 구입] 223㎎(1.06mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.60㎖(3.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 93:7(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 78:22(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 78㎎(수율 48%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 469[M-1]^-.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.22 & 11.78(br s, total 1H), 9.79-9.45(m, 1H), 8.54-8.49(m, 1H), 7.74(dt, J = 1.7, 7.7㎐, 1H), 7.42-7.36(m, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.19-6.00(m, 1H), 4.92-4.82(m, 2H), 4.62-4.43(m, 2H), 3.76-3.65(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.27-2.15(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.68-1.50(m, 6H), 0.10(s, 9H).

(실시예 30)

N-[2-히드록시-1-(피리딘-3-일)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-542)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.341mmol), 2-아미노-2-(피리딘-3-일)에탄올2염산염[J&W PHARMLAB로부터 구입] 218㎎(1.03mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.60㎖(3.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올 4㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=95:5 내지 88:12(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=96:4 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 여러 차례 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=99:1 내지 73:27(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 27㎎(수율 17%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 471[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒,DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.77(br s, total 1H), 9.75-9.47(m, 1H), 8.54(d, J = 2.0㎐, 1H), 8.41(dd, J = 2.0, 4.7㎐, 1H), 7.75(ddd, J = 2.0, 2.0, 7.6㎐, 1H), 7.32(dd, J = 4.7, 7.6㎐, 1H), 6.39-6.13(m, 1H), 4.97(t, J = 5.8㎐, 1H), 4.84-4.76(m, 1H), 4.61-4.42(m, 2H), 3.71-3.59(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.89-1.72(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.52(br s, 3H), 0.09(s, 9H)

(실시예 31)

N-[1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-502)

참고예 32와 마찬가지로 하여 합성한 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에탄아민 240㎎(0.815mmol)의 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 실온에서 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액 1㎖(4mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을, 감압 농축해서 얻어진 잔사에, THF 3㎖, DIPEA 0.210㎖(1.24mmol) 및 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 93,0㎎(0.211mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 8시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸, 포화 염화나트륨 수용액, 물을 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올 2㎖ 및 트리에틸아민 2㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 30분 반응시켰다.

반응 종료 후, 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸: 28% 암모니아수/에탄올[1:5(Ⅴ/Ⅴ)] 혼합액=98:2 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, N-{1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에틸}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드를 포함하는 획분을 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 119㎎(0.190mmol)의 탈수 디클로로메탄 3.5㎖ 용액에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.18㎖(1.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 5분 교반한 후, 2,6-루티딘 0.17㎖(1.5mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.18㎖(1.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 5분 교반하였다. 계속해서, 메탄올 1㎖, 2,6-루티딘 0.17㎖(1.5mmol)를 첨가한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액에, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 0.18㎖(1.0mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 5분 교반한 후, 탈수 아세토니트릴 1.0㎖를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 10분 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 메탄올 1㎖, 2,6-루티딘 0.17㎖(1.5mmol)를 첨가한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:28% 암모니아수/에탄올 [1:5(Ⅴ/Ⅴ)] 혼합액=98:2 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 52㎎(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 514[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.72(br s, total 1H), 9.69-9.50(m, 1H), 6.89-6.83(m, 1H), 6.81-6.76(m, 2H), 6.12-5.94(m, 3H), 4.96-4.90(m, 2H), 4.59-4.43(m, 2H), 3.62-3.56(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.54(br s, 3H), 0.10(s, 9H).

(실시예 32)

(S)-N-(1-시클로헥실-2-히드록시에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-495)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 326㎎(0.739mmol)의 탈수 THF 4㎖ 용액에, 질소 분위기하, DIPEA 0.33㎖(1.9mmol), (S)-2-아미노-2-시클로헥실에탄올[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 926-929에 기재된 방법에 준해서 합성] 304㎎(2.12mmol)을 실온에서 첨가한 후, 가열 환류시키면서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 0.90㎖(6.5mmol), 메탄올 0.90㎖(22mmol)를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산 85㎕를 첨가한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 97:3(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 디클로로메탄/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 295㎎(수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 476[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.71(br s, total 1H), 9.70-9.44(m, 1H), 5.46-5.15(m, 1H), 4.54(t, J = 5.0㎐, 1H), 4.49-4.21(m, 2H), 3.53-3.40(m, 3H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.88-1.45(m, 14H), 1.28-1.03(m, 3H), 1.03-0.83(m, 2H), 0.08(s, 9H).

(실시예 33)

(S)-N-(1-히드록시-3-메틸부탄-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-475)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 201㎎(0.456mmol)의 1,4-디옥산 4.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, (S)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 235㎎(2.27mmol), DIPEA 0.16㎖(0.91mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사에 아세트산에틸, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여, 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1 내지 96:4(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세톤을 첨가한 후에 초음파 처리하고, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 129㎎(수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 436[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.67(br s, total 1H), 9.60-9.48(m, 1H), 5.45-5.20(m, 1H), 4.62-4.24(m, 3H), 3.52-3.39(m, 3H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.91-1.73(m, 3H), 1.60(br s, 6H), 0.92-0.82(m, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 34)

(S)-N-(1-히드록시프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-455)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.454mmol)의 1,4-디옥산 4.5㎖ 용액에, (S)-2-아미노프로판-1-올 170㎎(2.26mmol), DIPEA 0.16㎖(0.91mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사에 아세트산에틸, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여, 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 초음파 처리하고, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 145㎎(수율 78%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 408[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.18 & 11.64(br s, total 1H), 9.52(s, 1H), 5.70-5.32(m, 1H), 4.65(t, J = 5.6㎐, 1H), 4.44-4.28(m, 2H), 3.77-3.64(m, 1H), 3.41-3.34(m, 1H), 3.30-3.23(m, 1H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.60(s, 6H), 1.05(d, J = 6.7㎐, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 35)

N-(2-히드록시에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-438)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.454mmol)의 탈수 THF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.16㎖(0.92mmol), 2-아미노에탄올 0.14㎖(2.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨을 첨가해서 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 135㎎(수율 76%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 394[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.60(br s, total 1H), 9.54(s, 1H), 6.05-5.85(m, 1H), 4.66(t, J = 5.5㎐, 1H), 4.42-4.28(m, 2H), 3.45-3.36(m 2H), 3.17-3.02(m, 2H), 2.48-2.39(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.91-1.71(m, 2H), 1.67-1.52(m, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 36)

N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-450)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol), 2-아미노-1-페닐에탄올 160㎎(1.17mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨을 첨가해서 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 82.0㎎(수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 470[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.38-11.74(m, 1H), 9.59(br s, 1H), 7.36-7.29(m, 4H), 7.26-7.20(m, 1H), 6.14-5.98(m, 1H), 5.58(d, J = 4.0㎐, 1H), 4.70-4.62(m, 1H), 4.42-4.28(m, 2H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.10(ddd, J = 4.8, 8.0, 13.2㎐, 1H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.88-1.74(m, 2H), 1.60(s, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 37)

N-(2-히드록시프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-442)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol), 1-아미노-2-프로판올 85㎕(1.1mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨을 첨가해서 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 61.1㎎(수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 408[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.78(br s, total 1H), 9.71-9.46(m, 1H), 6.05-5.78(m, 1H), 4.76(d, J = 4.4㎐, 1H), 4.38(br s, 2H), 3.71-3.61(m, 1H), 3.09-2.99(m, 1H), 2.97-2.88(m, 1H), 2.49-2.39(m, 2H), 2.25-2.13(m, 2H), 1.88-1.71(m, 2H), 1.60(br s, 6H), 1.01(d, J = 6.3㎐, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 38)

N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-487)

(S)-tert-부틸 (3-메틸-1-옥소 부탄-2-일)카르바메이트[J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 11440-11441에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.25g(6.21mmol)의 탈수 THF 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1M 페닐마그네슘브로미드/THF 용액 6.60㎖(6.60mmol)를 내온 15℃ 이하에서 적하하고, 적하 종료 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 얼음물로 냉각하고, 포화 염화암모늄 수용액 20㎖를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 또한 아세트산에틸 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여, 분액하고, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, tert-부틸[(2S)-1-히드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]카르바메이트를 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 0.90g의 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 2,6-루티딘 1.2㎖(10mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 1.8㎖(10mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액 50㎖를 첨가해서 교반한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔을 첨가해 감압 농축하는 조작을 수회 반복하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, (2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, (2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올을 포함하는 획분을 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 111㎎(0.251mmol)의 1,4-디옥산 4.0㎖ 용액에, 상기의 (2S)-2-아미노-3-메틸-1-페닐부탄-1-올의 농축 잔사 97㎎, DIPEA 0.11㎖(0.63mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 메탄올 4㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르, n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리하고, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세톤/n-헵탄으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 여러 차례 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=38:62 내지 17:83(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 55㎎(수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.15 & 11.74(br s, total 1H), 9.85-9.20(m, 1H), 7.33-7.19(m, 4H), 7.17-7.10(m, 1H), 5.68(d, J = 5.8㎐, 1H), 5.32-5.16(m,1H), 4.82(dd, J = 2.6, 5.8㎐, 1H), 4.37-4.23(m, 2H), 3.52(ddd, J = 2.6,8.7, 8.7㎐, 1H), 2.49-2.39(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 2.00-1.72(m, 3H), 1.52(br s, 3H), 1.31(br s, 3H), 1.03(d, J = 6.7㎐, 3H), 0.90(d, J = 6.7㎐, 3H), 0.09(s, 9H)

(실시예 39)

N-(4-히드록시-1-페닐-2-부틴-1-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-378)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 106㎎(0.240mmol)의 탈수 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.24㎖(1.4mmol), 참고예 33과 마찬가지로 하여 합성한 4-아미노-4-페닐-2-부틴-1-올 염산염 146㎎(0.739mmol)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1㎖, 메탄올 1㎖를 첨가하고, 80℃에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 칼럼, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 79.6㎎(수율 67%)을 옅은 갈색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 494[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.70(br s, total 1H), 9.54(br.s., 1H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.38-7.32(m, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.20-6.97(m, 1H), 5.89-5.84(m, 1H), 5.20(t, J = 5.9㎐, 1H), 4.45(br s, 2H), 4.15(dd, J = 1.9, 5.9㎐, 2H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.24-2.12(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.63(s, 3H), 1.59(s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 40)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 아세테이트(화합물 번호 Ⅴ-1442)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 360㎎(0.816mmol)의 THF 10㎖ 용액에, 참고예 35와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-아미노-2-페닐에틸 아세테이트 염산염 883㎎(4.09mmol), DIPEA 2.0㎖(12mmol)를 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 2시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1.1㎖(27mmol)를 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다. 또한 메탄올 2.0㎖(49mmol) 및 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol)를 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 15㎖, 포화 염화나트륨 수용액 15㎖를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 15㎖로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 및 디에틸에테르를 소량 첨가한 후에 초음파 처리하고, 얼음물로 냉각 후, 여과하였다. 얻어진 고체를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 99:1(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 및 디에틸에테르를 소량 첨가한 후에 초음파 처리하고, 얼음물 냉각 후, 여과함으로써 백색 고체 A를 얻었다. 여과액은 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 99:1(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 및 디에틸에테르를 소량 첨가한 후에 초음파 처리하고, 얼음물 냉각 후, 여과함으로써 백색 고체 B를 얻었다. 백색 고체 A 및 B를 아세트산에틸에 용해 후에 디에틸에테르를 첨가하여, 석출한 고체를 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 142㎎(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.71(br. s, total 1H), 9.76-9.33(m, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.28-7.22(m, 1H), 6.65-6.38(m, 1H), 5.12-5.03(m, 1H), 4.49(br s, 2H), 4.30-4.19(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.98(s, 3H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.61(br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 41)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 프로피오네이트(화합물 번호 Ⅴ-1446)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.369mmol), 트리에틸아민 0.10㎖(0.74mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 무수 프로피온산 0.071㎖(0.55mmol), 4-디메틸아미노피리딘 9.7㎎(0.079mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 실온에서 5시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1㎖, 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가하고, 실온에서 2시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 10㎖, 물 0.5㎖, 포화 염화나트륨 수용액 10㎖를 첨가해서 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가해서 초음파 처리 후, 불용물을 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 138㎎(수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 526[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d⁶)δ: 12.20 & 11.66(br s, total 1H), 9.70-9.39(m, 1H), 7.45-7.30(m, 4H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.64-6.39(m, 1H), 5.16-5.03(m, 1H), 4.57-4.39(m, 2H), 4.32-4.19(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.27(q, J = 7.5㎐, 2H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.67-1.47(m, 6H), 0.99(t, J = 7.5㎐, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 42)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 부타노에이트(화합물 번호 Ⅴ-1450)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 및(S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트의 혼합물 250㎎(0.461mmol), 트리에틸아민 0.10㎖(0.74mmol)의 1,4-디옥산 4.5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 부티르산 무수물 0.09㎖(0.6mmol), 4-디메틸아미노피리딘 9.0㎎(0.074mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 100℃에서 1.5시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1.5㎖(37mmol) 및 트리에틸아민 0.75㎖(5.4mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 2시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 8㎖, 물 0.4㎖, 포화 염화나트륨 수용액 8㎖를 첨가해 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축한 후, 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 51:49(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 물을 첨가해서 초음파 처리 후, 불용물을 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 80㎎(수율 32%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 540[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.65(br s, total 1H), 9.69-9.40(m, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.64-6.39(m, 1H), 5.15-5.04(m, 1H), 4.57-4.38(m, 2H), 4.31-4.20(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.28-2.14(m, 4H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.64-1.44(m, 8H), 0.83(t, J = 7.4㎐, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 43)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 펜타노에이트(화합물 번호 Ⅴ-1458)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.369mmol), 트리에틸아민 0.10㎖(0.74mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 발레르산 무수물 0.09㎖(0.5mmol), 4-디메틸아미노피리딘 9.0㎎(0.074mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1㎖, 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 10㎖, 10% 인산 2수소칼륨 10㎖를 첨가해 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 물 10㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖, 포화 염화나트륨 수용액 10㎖로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 51:49(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 정제수를 첨가해 초음파 처리 후, 불용물을 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 39㎎(수율 19%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 554[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.63(br s, total 1H), 9.54(s, 1H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.66-6.39(m, 1H), 5.14-5.04(m, 1H), 4.59-4.40(m, 2H), 4.25(d, J = 7.5㎐, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.29-2.14(m, 4H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.61(br s, 3H), 1.56-1.41(m, 5H), 1.29-1.18(m, 2H), 0.80(t, J = 7.3㎐, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 44)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 옥타노에이트(화합물 번호 Ⅴ-1470)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 및(S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트의 혼합물 183㎎(0.329mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리에틸아민 0.10㎖(0.72mmol), n-옥탄산 무수물 0.15㎖(0.51mmol), 4-디메틸아미노피리딘 10.6㎎(0.087mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 1.0㎖(25mmol)를 첨가한 후, 실온에서 20.5시간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 1.0㎖(25mmol)를 추가하고, 50℃에서 2시간 교반 후, 60℃로 승온하여 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 97:3(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가해 초음파 처리 후, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 115㎎(수율 58%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 596[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.16 & 11.77(br s, total 1H), 9.55(br s, 1H), 7.47-7.37(m, 2H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.29-7.20(m, 1H), 6.64-6.43(m, 1H), 5.16-5.02(m, 1H), 4.49(s, 2H), 4.34-4.18(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.28-2.14(m, 4H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.50-1.43(m, 2H), 1.24-1.13(m, 8H), 0.83-0.75(m, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 45)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 도데카노에이트(화합물 번호 Ⅴ-1474)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 202㎎(0.373mmol), 트리에틸아민 0.11㎖(0.79mmol), 4-디메틸아미노피리딘 10㎎(0.082mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 도데칸산 무수물 224㎎(0.585mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1㎖, 메탄올 1㎖를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 139㎎(수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 652[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.18 & 11.66(br s, total 1H), 9.83-9.28(m, 1H), 7.42-7.37(m, 2H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.67-6.35(m, 1H), 5.14-5.03(m, 1H), 4.56-4.42(m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.28-2.13(m, 4H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.57-1.43(m, 5H), 1.30-1.14(m, 16H), 0.85(t, J = 6.9㎐, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 46)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 팔미테이트(화합물 번호 Ⅴ-1478)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 220㎎(0.406mmol), 트리에틸아민 0.115㎖(0.825mmol), 팔미트산 무수물 300㎎(0.606mmol)의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 4-디메틸아미노피리딘 10㎎(0.082mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 메탄올 1.0㎖, 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 195㎎(수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 708[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.18 & 11.64(br s, total 1H), 9.64-9.50(m, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 6.63-6.39(m, 1H), 5.13-5.04(m, 1H), 4.55-4.42(m, 2H), 4.30-4.20(m, 2H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.29-2.14(m, 4H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.57-1.43(m, 5H), 1.29-1.14(m, 24H), 0.89-0.81(m, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 47)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 이소부타노에이트(화합물 번호 Ⅴ-1454)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 247㎎(0.456mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리에틸아민 0.15㎖(1.1mmol), 이소부티릴 클로라이드 0.060㎖(0.57mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 100분간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 1.0㎖(25mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 99:1(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 얻어진 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 202㎎(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 540[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.61(br s, total 1H), 9.53(s, 1H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.38-7.29(m, 2H), 7.29-7.20(m, 1H), 6.71-6.34(m, 1H), 5.20-5.03(m, 1H), 4.57-4.38(m, 2H), 4.33-4.15(m, 2H), 2.48-2.42(m, 3H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.65-1.47(m, 6H), 1.08-0.99(m, 6H), 0.14-0.05(m, 9H).

(실시예 48)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 피발레이트(화합물 번호 Ⅴ-1462)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 210㎎(0.387mmol), 트리에틸아민 0.11㎖(0.79mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 피발산 무수물 0.12㎖(0.59mmol), 4-디메틸아미노피리딘 10.5㎎(0.086mmol)을 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 0.5㎖, 메탄올 1㎖를 첨가하고, 실온에서 14시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사에 디이소프로필에테르를 첨가해 초음파 처리 후, 불용물을 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 144㎎(수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 554[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.66(br s, total 1H), 9.55(s, 1H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.37-7.31(m, 2H), 7.28-7.22(m, 1H), 6.68-6.40(m, 1H), 5.20-5.09(m, 1H), 4.48(br s, 2H), 4.29-4.19(m, 2H), 2.49-2.41(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.08(s, 9H), 0.09(s, 9H).

(실시예 49)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 3-메틸부타노에이트(화합물 번호 Ⅴ-1466)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트, 및 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트의 혼합물 201㎎(0.371mmol), 트리에틸아민 0.10㎖(0.74mmol)의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 이소 발레르산 무수물 0.11㎖(0.56mmol), 4-디메틸아미노피리딘 10.6㎎(0.087mmol)을 실온에서 첨가한 후, 동일 온도에서 3시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1.0㎖ 및 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가하고, 실온에서 15.5시간 반응시킨 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 다시 메탄올 1.0㎖ 및 트리에틸아민 0.5㎖를 첨가하고, 40℃에서 6시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 8㎖, 물 0.4㎖, 포화 염화나트륨 수용액 8㎖를 첨가해 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 10㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가해 초음파 처리한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 물을 첨가해 초음파 처리하고, 밤새 정치 후에 불용물을 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 97㎎(수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 554[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.50-11.49(m, 1H), 9.55(s, 1H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.29-7.22(m, 1H), 6.84-6.25(m, 1H), 5.13-5.06(m, 1H), 4.55-4.41(m, 2H), 4.31-4.21(m, 2H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.26-2.11(m, 4H), 2.01-1.87(m, 1H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.59(s, 3H), 1.53(s, 3H), 0.87-0.82(m, 6H), 0.09(s, 9H).

(실시예 50)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 벤조에이트(화합물 번호 Ⅴ-1482)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 132㎎(0.244mmol), 트리에틸아민 0.068㎖(0.49mmol)의 탈수 디클로로메탄 2.5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 염화 벤조일 0.042㎖(0.36mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 0.5㎖, 메탄올 0.5㎖를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 94㎎(수율 67%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 574[M+1]⁺

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.71(br s, total 1H), 9.55(br.s., 1H), 7.95-7.91(m, 2H), 7.66-7.60(m, 1H), 7.52-7.46(m, 4H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.73-6.59(m, 1H), 5.35-5.26(m, 1H), 4.57-4.44(m, 4H), 2.48-2.42(m, 2H), 2.23-2.15(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.57(s, 3H), 1.55(s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 51)

(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 에틸 카보네이트(화합물 번호 Ⅴ-1486)

참고예 38과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 265㎎(0.490mmol)의 탈수 디클로로메탄 4㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리에틸아민 0.14㎖(1.0mmol), 클로로 포름산 에틸 0.060㎖(0.63mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 그 후, 트리에틸아민 0.20㎖(1.4mmol), 클로로 포름산 에틸 0.10㎖(1.1mmol)를 실온에서 추가하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다. 또한 트리에틸아민 0.20㎖(1.4mmol), 클로로 포름산 에틸 0.10㎖(1.1mmol)를 실온에서 다시 추가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 1.0㎖(25mmol)를 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=45:55(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 순수로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 60㎎(수율 23%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(ESI, m/z): 542[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.65(br s, total 1H), 9.62-9.49(m, 1H), 7.44-7.31(m, 4H), 7.28-7.21(m, 1H), 6.68-6.45(m, 1H), 5.21-4.99(m, 1H), 4.59-4.40(m, 2H), 4.38-4.22(m, 2H), 4.10(q, J = 7.0㎐, 2H), 2.56-2.42(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.69-1.45(m, 6H), 1.18(t, J = 7.0㎐, 3H), 0.17-0.04(m, 9H).

(실시예 52)

(S)-4-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)-4-옥소 부탄산나트륨(화합물 번호 Ⅴ-1490의 나트륨염)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 201㎎(0.456mmol)의 1,4-디옥산 7.0㎖ 용액에, 참고예 40과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-아미노-2-페닐에틸 벤질 숙시네이트 트리플루오로아세트산염 628㎎(불순물을 포함함), DIPEA 1.0㎖(5.7mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 반응시켰다. 계속해서, 메탄올 1㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 3시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, (S)-벤질(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸)숙시네이트를 포함하는 획분을 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 171㎎의 에탄올 20㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 팔라듐/탄소(ASCA2(상품명), N.E. CHEMCAT사 제조, 52% 함수) 25.4㎎을 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환을 행하고, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 여과액에 1N 수산화나트륨 수용액 0.26㎖(0.26mmol)를 첨가하고, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가한 후, 초음파 처리하고, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 147㎎(수율 54%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 13.32(br. s, 1H), 10.75(br. s, 1H), 7.44-7.38(m, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.28-7.19(m, 1H), 6.47(d, J = 7.3㎐, 1H), 5.11-5.02(m, 1H), 4.57-4.41(m, 2H), 4.28(dd, J = 5.6, 10.8㎐, 1H), 4.17(dd, J = 8.0, 10.8㎐, 1H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.35(t, J = 7.2㎐, 2H), 2.25-2.16(m, 2H), 2.11(t, J = 7.2㎐, 2H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.58(s, 3H), 1.51(s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 53)

(S)-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)메틸 피발레이트(화합물 번호 Ⅵ-474)

참고예 42와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-(2-아미노-2-페닐에톡시)메틸 피발레이트 272㎎(1.08mmol)의 탈수 THF 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 162㎎(0.368mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 가열 환류시키면서 130분간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖, 메탄올 0.8㎖를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 70분간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 176㎎(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 584[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.64(br s, total 1H), 9.59-9.49(m, 1H), 7.41-7.35(m, 2H), 7.35-7.27(m, 2H), 7.25-7.19(m, 1H), 6.42 & 6.28(d, J = 8.0㎐, total 1H), 5.29(d, J = 6.2㎐, 1H), 5.22(d, J = 6.2㎐, 1H), 5.02-4.94(m, 1H), 4.57-4.37(m, 2H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.79(dd, J = 6.0, 10.0㎐, 1H), 2.49-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.67-1.45(m, 6H), 1.13(s, 9H), 0.14-0.06(m, 9H).

(실시예 54)

(S)-2-아세톡시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트(화합물 번호 Ⅴ-1250)

참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 506㎎(1.06mmol)을 사용해서 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 412㎎(불순물을 포함함)의 탈수 THF 4㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.70㎖(4.0mmol), 참고예 43과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-({[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}옥시)-2-페닐에틸 아세테이트 1.30g(3.84mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 가열 환류시키면서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 2.0㎖(14mmol), 메탄올 1.5㎖(37mmol)를 첨가한 후, 가열 환류시키면서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하여, 농축 잔사 225㎎을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 중, 약 50㎎을 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 농축 잔사를 아세트산에틸로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 아세트산에틸/디이소프로필에테르/n-헥산으로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 11.6㎎(수율 2%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 513[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-12.21 & 11.97-11.83(m, total 1H), 9.87-9.45(m, 1H), 7.47-7.24(m, 5H), 5.99-5.85(m, 1H), 4.65-4.17(m, 4H), 2.48-2.36(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 2.05-1.95(m, 3H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.71-1.43(m, 6H), 0.16-0.02(m, 9H).

(실시예 55)

(S)-벤질 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트(화합물 번호 Ⅳ-411)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 195㎎(0.442mmol)의 1,4-디옥산 7㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 참고예 45와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-벤질 2-아미노-2-페닐아세테이트 트리플루오로아세트산염 565㎎(불순물을 포함함), DIPEA 0.50㎖(2.9mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 메탄올 4㎖, 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 55:45(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 표기 화합물을 주성분으로 하는 획분 및 부생성물[(S)-메틸 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트]을 주성분으로 하는 획분을 각각 감압 농축하였다. 표기 화합물을 주성분으로 하는 획분의 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 55:45(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 99㎎(수율 39%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 574[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.70(br s, total 1H), 9.63-9.44(m, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.38-7.23(m, 8H), 6.81-6.47(m, 1H), 5.42(d, J = 7.2㎐, 1H), 5.17(d, J = 12.7㎐, 1H), 5.11(d, J = 12.7㎐, 1H), 4.61-4.39(m, 2H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.68-1.52(m, 6H), 0.07(s, 9H).

(실시예 56)

(S)-메틸 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트(화합물 번호 Ⅳ-419)

실시예 55의 작업 공정에서의 1회째의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 정제 시에 회수한 표기 화합물을 주성분으로 하는 획분의 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 55:45(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 29㎎(수율 13%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 498[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.71(br s, total 1H), 9.63-9.46(m, 1H), 7.48-7.41(m, 2H), 7.40-7.28(m, 3H), 6.73-6.56(m, 1H), 5.36(d, J = 7.2㎐, 1H), 4.61-4.38(m, 2H), 3.62(s, 3H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.67-1.51(m, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 57)

N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-362)

참고예 48과 마찬가지로 하여 합성한 3-아미노-2,2-디플루오로-3-페닐프로판-1-올 249㎎(1.33mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.30㎖(1.7mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 178㎎(0.403mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 80℃에서 7시간 교반하였다. 계속해서, 실온까지 방냉한 반응액에 2-아미노에탄올 0.10㎖(1.7mmol)를 첨가한 후, 그대로 실온에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 155㎎(수율 74%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 520[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.43-11.84(m, 1H), 10.02-9.36(m, 1H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.40-7.27(m, 3H), 6.61(br s, 1H), 5.71(br s, 1H), 5.49-5.34(m, 1H), 4.70-4.56(m, 1H), 4.47(br d, J = 12.0㎐, 1H), 3.73-3.45(m, 2H), 2.57-2.42(m, 2H), 2.26-2.15(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.51(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 58)

N-(2-이소프로폭시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-146)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.102g(0.231mmol), 참고예 50과 마찬가지로 하여 합성한 2-이소프로폭시-1-페닐에탄아민 0.127g(0.709mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.200㎖(1.15mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 가열 교반하였다. 방냉 후, 반응액에 메탄올 0.50㎖(12mmol) 및 2-아미노에탄올 0.070㎖(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해하고, n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.106g(수율 90%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.76(br s, total 1H), 9.68-9.50(m, 1H), 7.42-7.16(m, 5H), 6.31-6.08(m, 1H), 4.94-4.84(m, 1H), 4.56-4.37(m, 2H), 3.67-3.51(m, 3H), 2.51-2.40(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.65-1.48(m, 6H), 1.08-1.03(m, 6H), 0.09(s, 9H).

(실시예 59)

6,6-디메틸-N-(2-페녹시-1-페닐에틸)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-162)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.101g(0.230mmol), 참고예 52와 마찬가지로 하여 합성한 2-페녹시-1-페닐에탄아민 0.145g(0.681mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.200㎖(1.15mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 메탄올 0.50㎖(12mmol) 및 2-아미노에탄올 0.070㎖(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 67:33(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해하고, n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.112g(수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 546[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.70(br s, total 1H), 9.57(br s, 1H), 7.51-7.18(m, 7H), 7.03-6.86(m, 3H), 6.68-6.40(m, 1H), 5.23-5.11(m, 1H), 4.57-4.38(m, 2H), 4.34-4.22(m, 1H), 4.16(dd, J = 5.9, 9.8㎐, 1H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.90-1.71(m, 2H), 1.62(br s, 3H), 1.54(br s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 60)

(S)-N-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-959)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.105g(0.238mmol), (S)-2-아미노-2-(2-클로로페닐)에탄올 [Amatek Chemical Co., Ltd.로부터 구입] 0.124g(0.723mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.200㎖(1.15mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 교반하였다. 방냉 후, 메탄올 0.50㎖(12mmol) 및 2-아미노에탄올 0.070㎖(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=84:16 내지 33:67(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해하고, n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.0958g(수율 80%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 504[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.75(br s, total 1H), 9.71-9.52(m, 1H), 7.51(dd, J = 1.6, 7.7㎐, 1H), 7.38(dd, J = 1.2, 7.8㎐, 1H), 7.33-7.20(m, 2H), 6.36-6.14(m, 1H), 5.21-5.12(m, 1H), 5.04(t, J = 6.0㎐, 1H), 4.66-4.45(m, 2H), 3.64-3.48(m, 2H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.66-1.42(m, 6H), 0.10(s, 9H).

(실시예 61)

(S)-N-[2-히드록시-1-(o-톨릴)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1067)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.104g(0.235mmol), (S)-2-아미노-2-(o-톨릴)에탄올 염산염 [Acesys Pharmatech Ltd.로부터 구입] 0.131g(0.696mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.400㎖(2.30mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1시간 가열 교반하였다. 방냉 후, 메탄올 0.50㎖(12mmol) 및 2-아미노에탄올 0.070㎖(1.2mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=84:16 내지 33:67(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해하고, n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.0738g(수율 65%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.66(br s, total 1H), 9.63-9.50(m, 1H), 7.40(d, J = 7.4㎐, 1H), 7.18-7.03(m, 3H), 6.28-6.05(m, 1H), 5.04-4.95(m, 1H), 4.89(t, J = 6.0㎐, 1H), 4.58-4.41(m, 2H), 3.61-3.43(m, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.27-2.11(m, 2H), 1.93-1.70(m, 2H), 1.69-1.41(m, 6H), 0.10(s, 9H).

(실시예 62)

(S)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-862)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 101㎎(0.229mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.115㎖(0.673mmol), (S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 102㎎(0.675mmol)을 순차 첨가한 후, 100℃에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응액을 감압 농축하고, 메탄올 2㎖, 트리에틸아민 0.5㎖를 실온에서 순차 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치로 80℃에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사를 아세트산에틸 5㎖에 용해하고, 5% 인산 2수소칼륨 수용액으로 2회 세정한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 86:14(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 계속해서 50℃에서 감압 건조함으로써 표기 화합물 88.5㎎(수율 80%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.71(br s, total 1H), 9.54(br s, 1H), 7.28-7.18(m, 4H), 7.18-7.12(m, 1H), 5.72-5.45(m, 1H), 4.77(t, J = 5.5㎐, 1H), 4.46-4.17(m, 2H), 3.90-3.77(m, 1H), 3.44-3.28(m, 2H), 2.87-2.70(m, 2H), 2.54-2.40(m, 2H), 2.25-2.13(m, 2H), 1.92-1.70(m, 2H), 1.58(br s, 3H), 1.50(br s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 63)

N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-446)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 103㎎(0.234mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1-아미노-3-메틸부탄-2-올[Life Chemicals Inc.로부터 구입] 69.8㎎(0.677mmol), DIPEA 0.115㎖(0.673mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 100℃에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사를 아세트산에틸 5㎖에 용해시켜서, 5% 인산 2수소칼륨 수용액으로 2회 세정한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 86:14(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 디클로로메탄에 용해하고, n-헥산을 첨가한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써 표기 화합물 71.9㎎(수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 436[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.72(br s, total 1H), 9.56(br s, 1H), 6.03-5.75(m, 1H), 4.79(d, J = 4.5㎐, 1H), 4.48-4.27(m, 2H), 3.29-3.17(m, 2H), 2.96-2.85(m, 1H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.68-1.50(m, 7H), 0.86(d, J = 6.8㎐, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 64)

(R)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-861)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.102g(0.232mmol), (R)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 0.110g (0.729mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2.5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol)를 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 방냉 후, 감압 농축하고, 잔사에 메탄올 4㎖ 및 트리에틸아민 1㎖를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사에 소량의 디클로로메탄과 n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.0454g (수율 40%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.65(br s, total 1H), 9.54(s, 1H), 7.28-7.18(m, 4H), 7.18-7.12(m, 1H), 5.70-5.47(m, 1H), 4.77(t, J = 5.5㎐, 1H), 4.45-4.19(m, 2H), 3.90-3.77(m, 1H), 3.46-3.29(m, 2H), 2.87-2.70(m, 2H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.11(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.65-1.40(m, 6H), 0.09(s, 9H).

(실시예 65)

(R)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-786)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 101㎎(0.229mmol)의 탈수 THF 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol), (R)-2-아미노-1-페닐에탄올 151㎎(1.10mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 20:80(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 농축 과정에서 석출한 고체를 여과 취출하고, 순수로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 55㎎(수율 51%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 469[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.67(br s, total 1H), 9.56(s, 1H), 7.36-7.28(m, 4H), 7.27-7.19(m, 1H), 6.19-5.94(m, 1H), 5.59(d, J = 4.0㎐, 1H), 4.66(td, J = 4.0, 8.0㎐, 1H), 4.48-4.24(m, 2H), 3.44-3.22(m, 1H), 3.09(ddd, J = 4.8, 8.0, 13.2㎐, 1H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.60(br s, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 66)

(S)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-787)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 102㎎(0.231mmol)의 탈수 THF 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol), (S)-2-아미노-1-페닐에탄올 129㎎(0.943mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 98:2(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=45:55(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 농축 과정에서 석출한 고체를 여과 취출하고, 순수로 세정한 후, 감압 건조하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸을 첨가한 후, 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 52㎎(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 469[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.70(br s, total 1H), 9.63-9.53(m, 1H), 7.36-7.28(m, 4H), 7.27-7.19(m, 1H), 6.19-5.94(m, 1H), 5.59(d, J = 4.0㎐, 1H), 4.66(td, J = 4.0, 8.0㎐, 1H), 4.48-4.24(m, 2H), 3.44-3.22(m, 1H), 3.15-3.04(m, 1H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.90-1.72(m, 2H), 1.60(br s, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 67)

2-히드록시-2-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트(화합물 번호 Ⅳ-670)

참고예 56에서 합성한 2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-2-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 0.125g(불순물을 포함함)의 메탄올 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 피리디늄p-톨루엔술포네이트 0.0077g(0.031mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 3.5시간 교반한 후, 트리에틸아민 0.020㎖를 첨가하고, 감압 농축하였다.

잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=77:23 내지 26:74(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.0837g(수율 66%[2 공정])을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 471[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.25 & 12.19 & 11.83(br s, total 1H), 9.73-9.49(m, 1H), 7.47-7.19(m, 5H), 5.58(d, J = 4.5㎐, 1H), 4.89-4.74(m, 1H), 4.50-4.23(m, 2H), 4.21-3.91(m, 2H), 2.57-2.35(m, 2H), 2.27-2.09(m, 2H), 1.93-1.68(m, 2H), 1.66-1.30(m, 6H), 0.17-0.01(m, 9H).

(실시예 68)

(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1258)

질소 분위기하에서, (R)-2-페녹시프로판산 58.3㎎(0.351mmol)의 탈수 DMF2㎖ 용액에, DIPEA 0.12㎖(0.69mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 152㎎(0.354mmol)을 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 20분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 5와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 104㎎(0.274mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 2-아미노에탄올 0.10㎖(1.7mmol)를 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 톨루엔을 첨가한 후, 다시 감압 농축하는 조작을 2회 반복한 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 75㎎(수율 60%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 454[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.53-11.80(m, 1H), 9.69(br s, 1H), 7.30-7.21(m, 2H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.85-6.78(m, 2H), 4.90(q, J = 6.5㎐, 1H), 4.87-4.78(m, 1H), 4.67-4.57(m, 1H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.87-1.74(m, 2H), 1.67-1.58(m, 6H), 1.46(d, J = 6.5㎐, 3H), 0.06(s, 9H).

(실시예 69)

(S)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1259)

질소 분위기하에서, (S)-2-페녹시프로판산 58.6㎎(0.353mmol)의 탈수 DMF 2㎖ 용액에, DIPEA 0.12㎖(0.69mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 153㎎(0.356mmol)을 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 20분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 5와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 104㎎(0.275mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 2-아미노에탄올 0.10㎖(1.7mmol)를 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 454[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.92(br s, total 1H), 9.81-9.55(m, 1H), 7.30-7.21(m, 2H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.85-6.78(m, 2H), 4.96-4.74(m, 2H), 4.71-4.54(m, 1H), 2.56-2.38(m, 2H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.69-1.54(m, 6H), 1.46(d, J = 6.5㎐, 3H), 0.06(br s, 9H).

(실시예 70)

N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1238)

참고예 57과 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-5-(2-페녹시아세틸)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.143g(0.279mmol)의 메탄올 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.150㎖(1.38mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 10% 인산 2수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 62:38(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해하고, n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.0876g(수율 71%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 441[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.29 & 11.89(br s, total 1H), 9.84-9.56(m, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 6.95-6.89(m, 3H), 4.78(s, 2H), 4.73-4.56(m, 2H), 2.56-2.35(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.93-1.54(m, 8H), 0.08(s, 9H).

(실시예 71)

(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-1140)

질소 분위기하에서, (R)-2-페녹시프로판산 143㎎(0.861mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.12㎖(1.4mmol), 탈수 DMF 0.0050㎖(0.065mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축함으로써 농축 잔사를 얻었다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 46과 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 154㎎(0.424mmol), DIPEA 0.38㎖(2.2mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.24㎖(2.2mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석한 반응액을 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 155㎎(수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 441[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.33&12.02(br s, total 1H), 10.03-9.76(m, 1H), 7.30-7.22(m, 2H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.85-6.78(m, 2H), 4.95-4.70(m, 2H), 4.67-4.51(m, 1H), 1.70-1.52(m, 6H), 1.45(d, J = 6.4㎐, 3H), 0.98(br s, 2H), 0.80-0.59(m, 2H), 0.01(br s, 9H).

(실시예 72)

N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1354)

참고예 60과 마찬가지의 방법으로 합성한 3-(벤질옥시)-2-페녹시프로판산 340㎎(불순물을 포함함)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, DMF 0.005㎖(0.07mmol), 염화옥살릴 0.140㎖(1.63mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 236㎎(0.625mmol), DIPEA 0.550㎖(3.16mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.340㎖(3.12mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 90:10)에 부치고, 목적물을 고순도로 포함하는 일부의 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 11.7㎎(수율 3.3%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 얻어진 목적물을 포함하는 나머지 획분을 합쳐서 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 162㎎(수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 561[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.30 & 11.92(br s, total 1H), 9.82-9.54(m, 1H), 7.38-7.20(m, 7H), 6.97-6.88(m, 1H), 6.88-6.80(m, 2H), 5.03-4.66(m, 3H), 4.60(s, 2H), 3.93-3.81(m, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.29-2.11(m, 2H), 1.91-1.71(m, 2H), 1.70-1.50(m, 6H), 0.07(s, 9H).

(실시예 73)

N-[5-(3-히드록시-2-페녹시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1330)

실시예 72와 마찬가지의 방법으로 합성한 N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 162㎎(0.289mmol)의 에탄올 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소 30㎎(50wt％ 함수)을 첨가하고, 감압하에서 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환을 행하고, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트 상의 고체를 에탄올로 세정하고, 전체 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 61㎎(수율 45%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 471[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.39-11.82(m, 1H), 9.70(br s, 1H), 7.32-7.22(m, 2H), 6.95-6.88(m, 1H), 6.85-6.78(m, 2H), 5.34-5.23(m, 1H), 4.92-4.82(m, 1H), 4.81-4.69(m, 2H), 3.85-3.71(m, 2H), 2.60-2.39(m, 2H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.89-1.71(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.60(s, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 74)

N-{5-[2-(4-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1270)

2-(4-클로로페녹시)프로판산[AK Scientific로부터 구입] 150㎎(0.748mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 염화옥살릴 0.080㎖(0.93mmol), DMF 0.004㎖(0.05mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.341mmol), DIPEA 0.300㎖(1.72mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 39㎎(수율 23%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 489[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.89(br s, total 1H), 9.79-9.53(m, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 6.90-6.77(m, 2H), 4.93(q, J = 6.4㎐, 1H), 4.90-4.72(m, 1H), 4.70-4.50(m, 1H), 2.60-2.36(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.93-1.70(m, 2H), 1.70-1.53(m, 6H), 1.46(d, J = 6.4㎐, 3H), 0.06(s, 9H).

(실시예 75)

N-{5-[2-(2-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1266)

2-(2-클로로페녹시)프로판산 150㎎(0.748mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 염화옥살릴 0.080㎖(0.93mmol), DMF 0.004㎖(0.05mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 16㎎(수율 10%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 489[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.92(br s, total 1H), 9.80-9.54(m, 1H), 7.45-7.38(m, 1H), 7.29-7.20(m, 1H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.89-6.83(m, 1H), 5.01(q, J = 6.5㎐, 1H), 4.92-4.74(m, 1H), 4.72-4.52(m, 1H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.93-1.71(m, 2H), 1.71-1.55(m, 6H), 1.51(d, J = 6.5㎐, 3H), 0.06(s, 9H).

(실시예 76)

N-{5-[2-(시클로헥실옥시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1255)

2-(시클로헥실옥시)프로판산[Enamine보다 구입] 120㎎(0.697mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 염화옥살릴 0.080㎖(0.93mmol), DMF 0.005㎖(0.07mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.341mmol), DIPEA 0.300㎖(1.72mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 37㎎(수율 24%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 461[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.39-11.73(m, 1H), 9.63(br s, 1H), 4.78-4.55(m, 2H), 4.23(q, J = 6.5㎐, 1H), 3.41-3.26(m, 1H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.90-1.72(m, 4H), 1.71-1.55(m, 8H), 1.50-1.39(m, 1H), 1.28-1.05(m, 8H), 0.07(s, 9H).

(실시예 77)

N-{5-[2-(3-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1268)

2-(3-클로로페녹시)프로판산[Combi-Blocks로부터 구입] 150㎎(0.748mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 염화옥살릴 0.080㎖(0.93mmol), DMF 0.005㎖(0.07mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 30㎎(수율 18%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 489[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.93(br s, total 1H), 9.79-9.56(m, 1H), 7.29(t, J = 8.3㎐, 1H), 7.00-6.94(m, 1H), 6.86(t, J = 2.1㎐, 1H), 6.83-6.77(m, 1H), 5.00(q, J = 6.4㎐, 1H), 4.90-4.73(m, 1H), 4.71-4.51(m, 1H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.27-2.10(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.70-1.53(m, 6H), 1.47(d, J = 6.4㎐, 3H), 0.06(s, 9H).

(실시예 78)

N-[5-(2-메톡시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1241)

2-메톡시프로판산[Combi-Blocks로부터 구입] 65.0㎎(0.624mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 교반하면서, DIPEA 0.200㎖(1.15mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 220㎎(0.514mmol)을 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.341mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.220㎖(2.02mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.

반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 61㎎(수율 46%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 393[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.28 & 11.86(br s, total 1H), 9.80-9.53(m, 1H), 4.82-4.44(m, 2H), 4.06(q, J = 6.4㎐, 1H), 3.20(s, 3H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.29-2.10(m, 2H), 1.93-1.55(m, 8H), 1.21(d, J = 6.4㎐, 3H), 0.08(s, 9H).

(실시예 79)

N-[5-(3-메톡시-2-페녹시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1348)

참고예 63과 마찬가지의 방법으로 합성한 3-메톡시-2-페녹시프로판산 116㎎(불순물 포함함)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, DMF 0.004㎖(0.05mmol), 염화옥살릴 0.070㎖(0.82mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 124㎎(0.329mmol), DIPEA 0.300㎖(1.72mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.

반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 75㎎(수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 485[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.94(br s, total 1H), 9.85-9.57(m, 1H), 7.34-7.21(m, 2H), 6.97-6.89(m, 1H), 6.88-6.78(m, 2H), 4.98-4.79(m, 2H), 4.78-4.59(m, 1H), 3.83-3.68(m, 2H), 3.34(s, 3H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.28-2.10(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.69-1.49(m, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 80)

N-{6,6-디메틸-5-[2-(피리딘-3-일옥시)프로파노일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1274)

2-(피리딘-3-일옥시)프로판산[Enamine로부터 구입] 114㎎(0.682mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 교반하면서, DIPEA 0.200㎖(1.15mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 250㎎(0.584mmol)을 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 172㎎(0.454mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.250㎖(2.30mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.

반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 89㎎(수율 43%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 456[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.88(s, total 1H), 9.76-9.60(m, 1H), 8.24-8.17(m, 1H), 8.17-8.09(m, 1H), 7.33-7.27(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 5.06(q, J = 6.3㎐, 1H), 4.93-4.79(m, 1H), 4.70-4.54(m, 1H), 2.57-2.38(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.91-1.71(m, 2H), 1.69-1.54(m, 6H), 1.50(d, J = 6.3㎐, 3H), 0.13-0.02(m, 9H).

(실시예 81)

N-{5-[3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1372)

참고예 66과 마찬가지의 방법으로 합성한 3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로판산 70.0㎎(0.335mmol)의 탈수 DMF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 교반하면서, DIPEA 0.150㎖(0.861mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 200㎎(0.467mmol)을 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 115㎎(0.304mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 57㎎(수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.48-11.69(m, 1H), 9.67(br s, 1H), 7.32-7.23(m, 2H), 6.96-6.88(m, 1H), 6.84-6.77(m, 2H), 4.87(br d, J = 12.0㎐, 1H), 4.81(dd, J = 4.5, 6.6㎐, 1H), 4.66(br d, J = 12.0㎐, 1H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.26(s, 6H), 2.24-2.12(m, 2H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.61(s, 3H), 0.07(s, 9H).

(실시예 82)

N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시-2-페닐아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1211)

2-페녹시-2-페닐아세트산[Enamine로부터 구입] 140㎎(0.613mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 염화옥살릴 0.080㎖(0.93mmol), DMF 0.005㎖(0.07mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 94㎎(수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 517[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.30 & 11.91(br s, total 1H), 9.57(br s, 1H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.31-7.23(m, 2H), 6.97-6.88(m, 3H), 5.91(s, 1H), 4.98-4.72(m, 1H), 4.40-4.21(m, 1H), 2.48-2.35(m, 2H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.60(s, 3H), 0.04(s, 9H).

(실시예 83)

N-{5-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1378)

참고예 69와 마찬가지의 방법으로 합성한 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로판산 170㎎(불순물 포함함)의 탈수 DMF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 교반하면서, DIPEA 0.250㎖(1.44mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 300㎎(0.700mmol)을 순차 첨가한 후, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.341mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 64시간 반응시켰다.

반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산 2수소칼륨 수용액=50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해서 용해한 후, 물에 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 49㎎(수율 26%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 560[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32 & 11.94(br s, total 1H), 9.84-9.59(m, 1H), 7.32-7.23(m, 2H), 6.97-6.89(m, 1H), 6.85-6.78(m, 2H), 4.97-4.80(m, 2H), 4.74-4.57(m, 1H), 3.14-2.80(m, 6H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.29-2.10(m, 4H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.70-1.52(m, 6H), 0.14-0.03(m, 9H).

(실시예 84)

N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-632)

질소 분위기하에서, 3-(벤질옥시)-2-페닐프로판산[Tetrahedron Lett., 2002(43), 9691-9693에 기재된 방법에 준해서 합성] 139㎎(0.540mmol)의 탈수 DMF 3㎖ 용액에, DIPEA 0.18㎖(1.0mmol), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노모르폴리노카르베늄헥사플루오로인산염[COMU(상품명)] 233㎎(0.544mmol)을 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 5와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 158㎎(0.418mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 THF 4㎖ 용액에, 트리에틸아민 0.25㎖(1.8mmol), 2-아미노에탄올 0.10㎖(1.7mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 에탄올 2㎖ 용액에, 20% 수산화 팔라듐/탄소[50wt％ 함수] 25.4㎎을 실온에서 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 용기 내를 감압하 질소 분위기로 치환하고, 계속해서 20% 수산화 팔라듐/탄소[50wt％ 함수] 68.3㎎을 실온에서 첨가한 후, 다시 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용기 내를 감압하 질소 분위기로 치환하였다. 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 계속해서 제거한 고체를 에탄올로 세정한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 104㎎(수율 55%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 454[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.45-11.70(m, 1H), 9.58(br s, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 4.81-4.64(m, 2H), 4.23(d, J = 12.0㎐, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.84(dd, J = 5.4, 8.2㎐, 1H), 3.52-3.44(m, 1H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.24-2.12(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.69(s, 3H), 1.58(s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 85)

(S)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-633)

참고예 70과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 139㎎(0.256mmol)의 에탄올 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소[50wt％ 함수] 58.4㎎을 실온에서 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용기 내를 감압하 질소 분위기로 치환하였다. 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 계속해서 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 35:65(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 55㎎(수율 47%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 455[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.24 & 11.85(br s, total 1H), 9.73-9.44(m, 1H), 7.35-7.20(m, 5H), 4.81-4.63(m, 2H), 4.33-4.11(m, 1H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.88-3.80(m, 1H), 3.52-3.44(m, 1H), 2.60-2.36(m, 2H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.89-1.64(m, 5H), 1.58(br s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 86)

(R)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1221)

질소 분위기하에서, (R)-3-(벤질옥시)-2-페닐프로판산[Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9691-9693에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.22g(4.76mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.55㎖(6.4mmol), 탈수 DMF 0.030㎖(0.39mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 903㎎(2.39mmol), DIPEA 1.70㎖(9.76mmol)의 탈수 디클로로메탄 15㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 1.0㎖(9.2mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석한 반응액을 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 고순도로 포함하는 일부의 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 43㎎(수율 3%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 얻어진 목적물을 포함하는 나머지 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.10g(수율 85%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 545[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.25 & 11.85(s, total 1H), 9.65-9.47(m, 1H), 7.38-7.20(m, 10H), 4.79-4.62(m, 1H), 4.52(d, J = 12.6㎐, 1H), 4.47(d, J = 12.6㎐, 1H), 4.31-4.15(m, 1H), 4.07-3.94(m, 2H), 3.57-3.47(m, 1H), 2.57-2.36(m, 2H), 2.25-2.09(m, 2H), 1.89-1.64(m, 5H), 1.63-1.50(m, 3H), 0.09-0.02(m, 9H).

(실시예 87)

(R)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1215)

실시예 86과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 1.10g(2.02mmol)의 에탄올 15㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소[50wt％ 함수] 326㎎을 실온에서 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용기 내를 감압하 질소 분위기로 치환하였다. 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 계속해서 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 10:90(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 96:4(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 708㎎(수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 455[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.25 & 11.82(s, total 1H), 9.66-9.47(m, 1H), 7.36-7.20(m, 5H), 4.83-4.62(m, 2H), 4.32-4.13(m, 1H), 3.99-3.90(m, 1H), 3.89-3.79(m, 1H), 3.53-3.42(m, 1H), 2.57-2.35(m, 2H), 2.25-2.09(m, 2H), 1.91-1.64(m, 5H), 1.63-1.52(m, 3H), 0.13-0.01(m, 9H).

(실시예 88)

(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1175)

(R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 263㎎(1.58mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 0.24㎖(2.8mmol), DMF 0.025㎖(0.32mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 실온에서 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 아르곤 분위기하에서, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 300㎎(0.793mmol), DIPEA 0.55㎖(3.2mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 0℃에서 적하한 후, 실온에서 15시간 교반하였다. 계속해서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.37㎖(4.0mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 35:65(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 224㎎(수율 62%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 455[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.26 & 11.86(br s, total 1H), 9.71-9.47(m, 1H), 7.44-7.27(m, 5H), 4.96(s, 1H), 4.74-4.52(m, 1H), 4.39-4.21(m, 1H), 3.31(s, 3H), 2.48-2.36(m, 2H), 2.26-2.07(m, 2H), 1.92-1.53(m, 8H), 0.05(s, 9H).

(실시예 89)

(S)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1176)

(S)-2-메톡시-2-페닐아세트산 263㎎(1.58mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 0.24㎖(2.8mmol), DMF 0.025㎖(0.32mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 35:65(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 206㎎(수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 455[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.26 & 11.86(br s, total 1H), 9.71-9.45(m, 1H), 7.46-7.26(m, 5H), 4.96(s, 1H), 4.73-4.53(m, 1H), 4.30(br d, J = 12.3㎐, 1H), 3.31(s, 3H), 2.47-2.36(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.89-1.53(m, 8H), 0.05(s, 9H).

(실시예 90)

N-[5-(3-메톡시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-634)

질소 분위기하에서, 참고예 72와 마찬가지로 합성한 3-메톡시-2-페닐프로판산 212㎎(1.18mmol)의 탈수 디클로로메탄 6㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.14㎖(1.6mmol), 탈수 DMF 0.0060㎖(0.077mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 156㎎(0.413mmol), DIPEA 0.36㎖(2.1mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.23㎖(2.1mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석한 반응액을 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 계속해서 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 101㎎(수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 469[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.50-11.61(m, 1H), 9.57(br s, 1H), 7.36-7.22(m, 5H), 4.70(d, J = 12.3㎐, 1H), 4.22(d, J = 12.3㎐, 1H), 3.99-3.92(m, 1H), 3.90-3.83(m, 1H), 3.40(dd, J = 5.7, 8.8㎐, 1H), 3.23(s, 3H), 2.57-2.37(m, 2H), 2.22-2.12(m, 2H), 1.86-1.74(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.57(s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 91)

N-[5-(4-메톡시-2-페닐부타노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1224)

참고예 74와 마찬가지로 하여 합성한 4-메톡시-2-페닐부탄산 154㎎(0.793mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 0.14㎖(1.6mmol), DMF 0.0092㎖(0.12mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 아르곤 분위기하에서, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.396mmol), DIPEA 0.28㎖(1.6mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 0℃에서 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 계속해서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.185㎖(1.98mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 14시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; XSelect(상품명) HSSC18, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산 2수소칼륨 수용액=50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해서 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 78㎎(수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 483[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.24 & 11.95(br s, total 1H), 9.78-9.46(m, 1H), 7.39-7.18(m, 5H), 4.79-4.57(m, 1H), 4.24(br d, J = 12.2㎐, 1H), 3.92-3.75(m, 1H), 3.29-3.21(m, 2H), 3.20(s, 3H), 2.59-2.37(m, 2H), 2.25-2.11(m, 3H), 1.88-1.62(m, 6H), 1.57(br s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 92)

(S)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-592)

참고예 75와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드 45.8㎎(0.0864mmol)의 에탄올 1㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소[50wt％ 함수] 13.6㎎을 실온에서 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용기 내를 감압하 질소 분위기로 치환하였다. 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 계속해서 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=99:1 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 19㎎(수율 50%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 441[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.25 & 11.96(br s, total 1H), 9.98-9.65(m, 1H), 7.37-7.19(m, 5H), 4.80-4.58(m, 2H), 4.33-4.10(m, 1H), 3.98-3.88(m, 1H), 3.88-3.80(m, 1H), 3.52-3.43(m, 1H), 1.68(br s, 3H), 1.57(br s, 3H), 1.05-0.91(m, 2H), 0.80-0.56(m, 2H), 0.01(s, 9H).

(실시예 93)

(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-1059)

(R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 182㎎(1.10mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 0.165㎖(1.92mmol), DMF 0.017㎖(0.22mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 아르곤 분위기하에서, 참고예 46과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.549mmol), DIPEA 0.38㎖(2.2mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 0℃에서 적하한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.26㎖(2.7mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=97:3 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 191㎎(수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 441[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.38-11.88(m, 1H), 9.97-9.65(m, 1H), 7.45-7.27(m, 5H), 4.96(s, 1H), 4.71-4.49(m, 1H), 4.29(br d, J = 12.8㎐, 1H), 3.31(s, 3H), 1.68(br s, 3H), 1.59(s, 3H), 1.05-0.91(m, 2H), 0.78-0.58(m, 2H), 0.01(s, 9H).

(실시예 94)

(R)-N-{5-[2-(디플루오로메톡시)-2-페닐아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1180)

아르곤 분위기하에서, (R)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 1.01g (4.17mmol), 요오드화구리(I) 158㎎(0.83mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 용액에, 60℃에서 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 2.2㎖(17mmol)의 아세토니트릴 20㎖ 용액을 2㎖씩 5분 간격으로 분할 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 농축 잔사 0.67g을 무색 유상물로서 얻었다.

얻어진 농축 잔사 0.67g의 메탄올 20㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서, 팔라듐/탄소 70㎎(ASCA2(상품명), N. E. CHEMCAT사 제조, 54% 함수)을 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 질소 분위기로 치환하고, 반응액을 셀라이트 여과하고, 고체 성분을 메탄올로 세정한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 농축 잔사 0.42g을 박 황색 고체로서 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사 중 115㎎의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.072㎖(0.82mmol), 탈수 DMF 0.010㎖(0.13mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 15분간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 103㎎(0.273mmol), DIPEA 0.24㎖(1.4mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘을 첨가해 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, n-헥산을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 48.1㎎(수율36%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 491[M+¹]+.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.30 & 11.86(br s, total 1H), 9.67-9.51(m, 1H), 7.48-7.37(m, 5H), 6.83(t, J = 76.0㎐, 1H), 5.78(s, 1H), 4.83-4.61(m, 1H), 4.24-4.07(m, 1H), 2.56-2.35(m, 2H), 2.24-2.10(m, 2H), 1.91-1.50(m, 8H), 0.04(s, 9H).

(실시예 95)

(R)-N-[5-(2-에톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1188)

아르곤 분위기하에서, 참고예 77과 마찬가지로 하여 얻어진 (R)-2-에톡시-2-페닐아세트산 128㎎(0.710mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.090㎖(1.0mmol), 탈수 DMF 0.010㎖(0.13mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 112㎎(0.295mmol), DIPEA 0.30㎖(1.7mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.11㎖(1.01mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 5% 황산 수소칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘을 첨가해 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, n-헥산을 첨가해서 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 69.7㎎(수율 50%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 469[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.26 & 11.85(br s, total 1H), 9.67-9.48(m, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 5.04(s, 1H), 4.73-4.47(m, 1H), 4.44-4.24(m, 1H), 3.62-3.40(m, 2H), 2.58-2.36(m, 2H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.90-1.53(m, 8H), 1.14(t, J = 7.0㎐, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 96)

(R)-1-(에틸디메틸실릴)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1178)

질소 분위기하에서, (R)-2-메톡시-2-페닐아세트산 107㎎(0.646mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.080㎖(0.93mmol), 탈수 DMF 0.0050㎖(0.065mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3시간 교반하였다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 12와 마찬가지로 합성한 에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 117㎎(0.299mmol), DIPEA 0.21㎖(1.2mmol)의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.16㎖(1.5mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석한 반응액을 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 115㎎(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 469[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.26 & 11.84(s, total 1H), 9.67-9.48(m, 1H), 7.42-7.27(m, 5H), 4.95(s, 1H), 4.71-4.52(m, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 3.30(s, 3H), 2.56-2.37(m, 2H), 2.26-2.11(m, 2H), 1.90-1.52(m, 8H), 0.88(t, J = 7.8㎐, 3H), 0.53(q, J = 7.8㎐, 2H), 0.09-0.01(m, 6H).

(실시예 97)

(R)-N-[5-(2-시클로프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1208)

참고예 86과 마찬가지의 방법으로 합성한 (R)-2-시클로프로폭시-2-페닐아세트산 140㎎(0.728mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 DMF 0.006㎖(0.08mmol), 염화옥살릴 0.083㎖(0.95mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.396mmol), DIPEA 0.350㎖(2.00mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조를 행함으로써 농축 잔사를 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.130㎖(1.19mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 80㎎(수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 481[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.37-11.83(m, 1H), 9.59(br s, 1H), 7.42-7.28(m, 5H), 5.10(s, 1H), 4.73-4.54(m, 1H), 4.35(d, J = 12.4㎐, 1H), 3.40(tt, J = 3.0, 6.1㎐, 1H), 2.59-2.37(m, 2H), 2.24-2.12(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.61(s, 3H), 0.69-0.53(m, 2H), 0.51-0.39(m, 2H), 0.05(s, 9H).

(실시예 98)

(R)-N-[5-(2-이소프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1204)

아르곤 분위기하에서, 참고예 87과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-2-이소프로폭시-2-페닐아세트산 165㎎(0.849mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.10㎖(1.2mmol), 탈수 DMF 0.0050㎖(0.065mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축, 감압 건조함으로써 농축 잔사를 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 128㎎(0.338mmol), DIPEA 0.30㎖(1.7mmol)의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하였다. 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조를 행함으로써 농축 잔사를 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 THF 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 135㎎(수율 83%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 483[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.40-11.82(m, 1H), 9.75-9.42(m, 1H), 7.40-7.27(m, 5H), 5.11(s, 1H), 4.65-4.38(m, 2H), 3.68(spt, J = 6.0㎐, 1H), 2.47-2.35(m, 2H), 2.23-2.09(m, 2H), 1.87-1.71(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.16(d, J = 6.0㎐, 3H), 1.13(d, J = 6.0㎐, 3H), 0.04(s, 9H).

(실시예 99)

(R)-N-{6,6-디메틸-5-[2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세틸]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1184)

참고예 89와 마찬가지의 방법으로 합성한 (R)-2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세트산 160㎎(불순물 포함함)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 염화옥살릴 0.083㎖(0.95mmol), DMF 0.006㎖(0.08mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.130㎖(1.19mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 97.6㎎(수율 48%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 509[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.39-11.84(m, 1H), 9.58(br s, 1H), 7.54-7.41(m, 5H), 6.06(s, 1H), 4.78(br d, J = 11.9㎐, 1H), 4.08(br d, J = 11.9㎐, 1H), 2.58-2.35(m, 2H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.60(s, 3H), 0.04(s, 9H).

(실시예 100)

(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페닐-2-프로폭시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1196)

아르곤 분위기하에서, 참고예 91과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-2-페닐-2-프로폭시아세트산 146㎎(0.753mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.10㎖(1.2mmol), 탈수 DMF 0.0050㎖(0.065mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 144㎎(0.380mmol), DIPEA 0.33㎖(1.9mmol)의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하였다. 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조를 행함으로써 농축 잔사를 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 THF 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.17㎖(1.6mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 144㎎(수율 80%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 483[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.43-11.75(m, 1H), 9.56(br s, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 5.03(s, 1H), 4.71-4.47(m, 1H), 4.39(br d, J = 12.5㎐, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.41-3.24(m, 1H), 2.60-2.36(m, 2H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.65-1.48(m, 5H), 0.87(t, J = 7.4㎐, 3H), 0.04(s, 9H).

(실시예 101)

N-{5-[2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1427)

참고예 93과 마찬가지의 방법으로 합성한 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산 229㎎(불순물 포함함)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 염화옥살릴 0.150㎖(1.71mmol), DMF 0.011㎖(0.14mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 265㎎(0.700mmol), DIPEA 0.620㎖(3.55mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.230㎖(2.11mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 후, 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반해 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 174㎎(수율 53%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 473[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.27&11.91(br s, total 1H), 9.58(br s, 1H), 7.47-7.36(m, 2H), 7.26-7.14(m, 2H), 4.99(s, 1H), 4.76-4.53(m, 1H), 4.32(br d, J = 12.4㎐, 1H), 3.29(s, 3H), 2.58-2.36(m, 2H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.69(br s, 3H), 1.60(s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 102)

N-{5-[2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1404)

참고예 96과 마찬가지의 방법으로 합성한 2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산 146㎎(불순물 포함함)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 염화옥살릴 0.080㎖(0.91mmol), DMF 0.010㎖(0.13mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.528mmol), DIPEA 0.462㎖(2.65mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 실온에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.173㎖(1.59mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 메탄올에 용해시킨 후, 물에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 187㎎(수율 75%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 473[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.40-11.81(m, 1H), 9.60(br s, 1H), 7.48-7.38(m, 1H), 7.24-7.13(m, 3H), 5.03(s, 1H), 4.75-4.54(m, 1H), 4.39(br d, J = 12.7㎐, 1H), 3.32(s, 3H), 2.59-2.36(m, 2H), 2.24-2.10(m, 2H), 1.88-1.72(m, 2H), 1.69(s, 3H), 1.60(s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 103)

(R)-N-{5-[2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1383)

참고예 98과 마찬가지의 방법으로 합성한 (R)-2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산 200㎎(1.09mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 염화옥살릴 0.111㎖(1.27mmol), DMF 0.010㎖(0.13mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.528mmol), DIPEA 0.500㎖(2.86mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 실온에서 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.173㎖(1.59mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 메탄올에 용해시킨 후, 물에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 164㎎(수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 473[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.42-11.83(m, 1H), 9.60(br s, 1H), 7.46-7.34(m, 2H), 7.27-7.18(m, 2H), 5.22(s, 1H), 4.75(d, J = 12.3㎐, 1H), 4.20(d, J = 12.3㎐, 1H), 3.32(s, 3H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.60(s, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 104)

N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1546)

참고예 101과 마찬가지의 방법으로 합성한 2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세트산 60㎎(불순물을 포함함)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 염화옥살릴 0.036㎖(0.41mmol), DMF 0.005㎖(0.07mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 120㎎(0.317mmol), DIPEA 0.166㎖(0.950mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.104㎖(0.954mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 메탄올에 용해시킨 후, 물에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 62㎎(수율 42%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 461[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.41-11.86(m, 1H), 9.82-9.47(m, 1H), 7.57(dd, J = 1.3, 5.0㎐, 1H), 7.13-7.06(m, 1H), 7.01(dd, J = 3.5, 5.0㎐, 1H), 5.26(s, 1H), 4.84-4.64(m, 1H), 4.41(br d, J = 12.4㎐, 1H), 3.28(s, 3H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.62(s, 3H), 0.06(s, 9H).

(실시예 105)

(-)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1548)

실시예 104와 마찬가지로 하여 합성한 N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 0.041g(0.089mmol)을 광학 분할 분취 크로마토그래피(칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID, 용출 용매; n-헥산:에탄올=85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 먼저 용출하는 광학 활성체를 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 17㎎(수율 41%)을 백색 고체로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁰=-51°(c=0.20, 메탄올).

질량 스펙트럼(CI, m/z): 461[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.23(br s, 1H), 9.67(br s, 1H), 7.57(dd, J = 1.2,5.0㎐, 1H), 7.13-7.06(m, 1H), 7.01(dd, J = 3.5, 5.0㎐, 1H), 5.26(s, 1H), 4.74(br d, J = 12.5㎐, 1H), 4.41(d, J = 12.5㎐, 1H), 3.28(s, 3H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.62(s, 3H), 0.06(s, 9H).

HPLC 분석:

칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID 4.6×250㎜

용리액; n-헥산/에탄올=85/15(Ⅴ/Ⅴ)

유속; 1.0㎖/min

온도; 40℃

검출 파장; 254㎚

유지 시간; 7.6분

광학 순도: >99%ee

(실시예 106)

(+)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1547)

실시예 105의 광학 분할 분취 크로마토그래피 조작에 있어서, 나중에 용출하는 광학 활성체를 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 14㎎(수율34%)을 백색 고체로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁰=+66°(c=0.20, 메탄올).

질량 스펙트럼(CI, m/z): 461[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.23(br s, 1H), 9.66(br s, 1H), 7.57(dd, J = 1.2,5.0㎐, 1H), 7.14-7.06(m, 1H), 7.01(dd, J = 3.5, 5.0㎐, 1H), 5.26(s, 1H), 4.74(br d, J = 12.4㎐, 1H), 4.41(d, J = 12.4㎐, 1H), 3.28(s, 3H), 2.58-2.37(m, 2H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.70(s, 3H), 1.62(s, 3H), 0.06(s, 9H).

HPLC 분석:

칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID 4.6×250㎜

용리액; n-헥산/에탄올=85/15(Ⅴ/Ⅴ)

유속; 1.0㎖/min

온도; 40℃

검출 파장; 254㎚

유지 시간; 9.7분

광학 순도: >99%ee

(실시예 107)

N-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸](페닐)메틸}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-718)

아르곤 분위기하에서, 참고예 102와 마찬가지로 하여 합성한 2-에틸 5-(트리클로로메틸) 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 131㎎(0.243mmol)과 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 79㎎(0.18mmol)의 혼합물의 탈수 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, DIPEA 0.34㎖(2.0mmol), 참고예 103과 마찬가지로 하여 합성한 {1-[아미노(페닐)메틸]시클로부틸}메탄올 235㎎(1.23mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액이 실온이 될 때까지 방냉한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.21㎖(1.9mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 백색 고체 187㎎을 얻었다. 얻어진 고체를 분취HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴: 1mM 인산 2수소칼륨 수용액=50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 농축 과정에서 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 156㎎(수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 524[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.34-11.78(m, 1H), 9.87-9.34(m, 1H), 7.35-7.27(m, 4H), 7.24-7.16(m, 1H), 6.75(d, J = 7.9㎐, 1H), 5.49(br s, 1H), 4.95(d, J = 7.9㎐, 1H), 4.47-4.20(m, 2H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.26-3.18(m, 1H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.98-1.74(m, 5H), 1.61(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.26-1.13(m, 1H), 0.08(s, 9H).

(실시예 108)

(R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-743)

아르곤 분위기하에서, 참고예 105와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-1-(2-아미노-2-페닐에틸)시클로프로판올 128㎎(불순물을 포함함)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.26㎖(1.5mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 154㎎(0.349mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액이 실온이 될 때까지 방냉한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.16㎖(1.5mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매에 현탁시켜서 교반한 후에 불용물을 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 139㎎(수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 510[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.23&11.80(br s, total 1H), 9.75-9.47(m, 1H), 7.43-7.37(m, 2H), 7.34-7.27(m, 2H), 7.23-7.17(m, 1H), 6.51-6.33(m, 1H), 5.54-5.37(m, 1H), 5.14-5.05(m, 1H), 4.66-4.29(m, 2H), 2.61-2.39(m, 2H), 2.26-2.06(m, 3H), 1.90-1.50(m, 9H), 0.55-0.37(m, 3H), 0.18-0.04(m, 10H).

(실시예 109)

(R)-N-(3-에틸-3-히드록시-1-페닐펜틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-759)

아르곤 분위기하에서, 참고예 107과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-1-아미노-3-에틸-1-페닐펜탄-3-올 118㎎(0.568mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 128㎎(0.290mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조를 행함으로써 농축 잔사를 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 THF 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매에 현탁시켜, 실온에서 교반한 후에 불용물을 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 123㎎(수율 79%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 540[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-11.68(m, 1H), 9.56(br s, 1H), 7.37-7.24(m, 4H), 7.19-7.13(m, 1H), 6.56(d, J = 5.8㎐, 1H), 4.91-4.81(m, 1H), 4.54-4.31(m, 3H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.95-1.73(m, 3H), 1.63-1.55(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.49-1.33(m, 4H), 0.82(t, J = 7.4㎐, 3H), 0.77(t, J = 7.4㎐, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 110)

(R)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-939)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트599㎎(1.36mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 기류하에서 참고예 111과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올 134㎎(불순물을 포함함), DIPEA 0.602㎖(3.40mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 100℃에서 1시간 교반하였다. 계속해서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.318㎖(3.40mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴: 1mM 인산 2수소칼륨 수용액=30:70 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 48㎎(수율 8%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.77(br s, total 1H), 9.74-9.41(m, 1H), 7.40-7.32(m, 2H), 7.14-7.05(m, 2H), 6.66-6.44(m, 1H), 4.94-4.84(m, 1H), 4.75-4.60(m, 1H), 4.52-4.31(m, 2H), 2.59-2.39(m, 2H), 2.27-2.11(m, 2H), 2.04-1.73(m, 3H), 1.70-1.45(m, 7H), 1.15(s, 3H), 1.13(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 111)

(R)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-911)

참고예 116과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-에틸 5-{[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 149㎎(0.248mmol)의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.108㎖(0.992mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층은 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 17:83(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 아세트산에틸에 용해시켜서, n-헥산을 첨가함으로써 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정, 50℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 101㎎(수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.77(br s, total 1H), 9.71-9.47(m, 1H), 7.37-7.26(m, 1H), 7.22-7.11(m, 2H), 7.02-6.92(m, 1H), 6.65-6.51(m, 1H), 4.95-4.87(m, 1H), 4.76-4.60(m, 1H), 4.55-4.35(m, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 2.03-1.74(m, 3H), 1.66(dd, J = 3.1, 14.2㎐, 1H), 1.59(br s, 3H), 1.54(br s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.13(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 112)

(R)-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-883)

참고예 121과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-에틸 5-{[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.249mmol)의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.109㎖(1.00mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층은 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 17:83(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 아세트산에틸에 용해시켜서, n-헥산을 첨가함으로써 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정, 50℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 112㎎(수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.20 & 11.76(br s, total 1H), 9.72-9.46(m, 1H), 7.54-7.43(m, 1H), 7.26-7.17(m, 1H), 7.17-7.04(m, 2H), 6.62-6.47(m, 1H), 5.23-5.14(m, 1H), 4.78-4.62(m, 1H), 4.55-4.35(m, 2H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 2.02-1.73(m, 3H), 1.67-1.45(m, 7H), 1.18(s, 3H), 1.15(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 113)

(R)-N-(5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-815)

참고예 125와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-에틸 5-[(5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 99㎎(0.18mmol)의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.078㎖(0.72mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층은 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 16:84(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 아세트산에틸에 용해시켜서, n-헥산을 첨가함으로써 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정, 50℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 72㎎(수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 478[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.19 & 11.81(br s, total 1H), 9.71-9.44(m, 1H), 5.63(br s, 1H), 4.47-4.25(m, 3H), 3.71-3.60(m, 1H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.27-2.11(m, 2H), 1.90-1.66(m, 3H), 1.65-1.52(m, 7H), 1.49-1.42(m, 1H), 1.10(s, 3H), 1.09(s, 3H), 0.82(d, J = 6.8㎐, 6H), 0.08(s, 9H).

(실시예 114)

N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-946)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.745g(1.69mmol)의 1,4-디옥산 8㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 DIPEA 1.47㎖(8.44mmol), 참고예 127과 마찬가지로 하여 합성한 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 1.00g(5.07mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 90℃에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서, 반응 용액을 실온까지 방냉한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.738㎖(6.78mmol)를 실온에서 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 19:81(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 농축 잔사를 60㎖의 아세트산에틸에 녹이고, 5% 황산 수소칼륨 수용액 10㎖로 3회 세정하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 아세트산에틸에 용해시켜서, n-헥산을 첨가함으로써 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정, 50℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 509㎎(수율 57%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(ESI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.80(br s, total 1H), 9.68-9.44(m, 1H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.17-7.09(m, 2H), 6.91-6.78(m, 1H), 5.46(br s, 1H), 4.65(d, J = 7.9㎐, 1H), 4.45-4.28(m, 2H), 3.23(dd, J = 4.2, 10.6㎐, 1H), 3.08-2.99(m, 1H), 2.60-2.39(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.65-1.49(m, 6H), 1.05(s, 3H), 0.64(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 115)

N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-918)

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 162㎎(0.367mmol)의 1,4-디옥산4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.32㎖(1.9mmol), 참고예 129와 마찬가지로 하여 합성한 3-아미노-3-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 227㎎(1.15mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 2.5시간 반응시켰다. 방냉 후, N,N-디메틸-1,2-디아민 0.12㎖(1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 20㎖를 첨가하고, 5% 황산 수소칼륨 수용액 10㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖, 포화 염화나트륨 수용액 10㎖로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=81:19 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 159㎎(수율 82%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.22 & 11.89(br s, total 1H), 9.79-9.40(m, 1H), 7.39-7.29(m, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.86(d, J = 8.0㎐, 1H), 5.56-5.41(m, 1H), 4.67(d, J = 8.0㎐, 1H), 4.49-4.27(m, 2H), 3.25(dd, J = 4.0, 10.6㎐, 1H), 3.05(dd, J = 4.0, 10.6㎐, 1H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.29-2.13(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.52(br s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.67(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 116)

(-)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-920)

실시예 115와 마찬가지로 하여 합성한 N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 0.129g(0.244mmol)을 광학 분할 분취 크로마토그래피(칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID, 용출 용매; n-헥산:에탄올:메탄올=95:5:1(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 먼저 용출하는 광학 활성체를 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 47㎎(수율 36%)을 백색 고체로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁰=-53°(c=0.23, 메탄올).

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.88(br s, total 1H), 9.78-9.41(m, 1H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.86(br d, J = 8.3㎐, 1H), 5.56-5.40(m, 1H), 4.67(d, J = 8.3㎐, 1H), 4.47-4.30(m, 2H), 3.25(br dd, J = 3.9, 10.5㎐, 1H), 3.05(br dd, J = 3.9, 10.5㎐, 1H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.90-1.73(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.67(s, 3H), 0.09(s, 9H).

HPLC 분석:

칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID 4.6×250㎜

용리액; n-헥산/에탄올/메탄올=95/5/1(Ⅴ/Ⅴ)

유속; 1.0㎖/min

온도; 40℃

검출 파장; 254㎚

유지 시간; 8.8분

광학 순도: >99%ee

(실시예 117)

(+)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-919)

실시예 116의 광학 분할 분취 크로마토그래피 조작에 있어서, 나중에 용출하는 광학 활성체를 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 45㎎(수율35%)을 백색 고체로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁰=+59°(c=0.22, 메탄올).

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.94(br s, total 1H), 9.78-9.41(m, 1H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.86(br d, J = 8.1㎐, 1H), 5.56-5.39(m, 1H), 4.67(d, J = 8.1㎐, 1H), 4.47-4.30(m, 2H), 3.25(br dd, J = 3.8, 10.5㎐, 1H), 3.05(br dd, J = 3.8, 10.5㎐, 1H), 2.59-2.40(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.90-1.73(m, 2H), 1.60(br s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.67(s, 3H), 0.09(s, 9H).

HPLC 분석:

칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID 4.6×250㎜

용출 용매; n-헥산/에탄올/메탄올=95/5/1(Ⅴ/Ⅴ)

유속; 1.0㎖/min

온도; 40℃

검출 파장; 254㎚

유지 시간; 11.6분

광학 순도: >98%ee

(실시예 118)

N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-890)

참고예 130과 마찬가지로 하여 합성한 3-아미노-3-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올 225㎎(1.14mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.32㎖(1.9mmol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 166㎎(0.376mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 2.5시간 반응시켰다. 방냉 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.12㎖(1.1mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 아세트산에틸 20㎖를 첨가하고, 5% 황산 수소칼륨 수용액 10㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖, 포화 염화나트륨 수용액 10㎖로 순차 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=81:19 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 디클로로메탄에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 154㎎(수율 77%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 530[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.22 & 11.87(br s, total 1H), 9.75-9.42(m, 1H), 7.53-7.44(m, 1H), 7.32-7.24(m, 1H), 7.23-7.17(m, 1H), 7.17-7.08(m, 1H), 6.96-6.85(m, 1H), 5.53(br s, 1H), 5.03(d, J = 7.9㎐, 1H), 4.46-4.26(m, 2H), 3.40-3.28(m, 1H), 3.08(dd, J = 4.0, 10.5㎐, 1H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.65-1.47(m, 6H), 1.10(s, 3H), 0.69-0.60(m, 3H), 0.09(s, 9H).

(실시예 119)

N-(1-히드록시-2,2,4-트리메틸펜탄-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-822)

아르곤 분위기하에서, 참고예 102와 마찬가지로 하여 합성한 2-에틸 5-(트리클로로메틸) 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 133㎎(0.246mmol)과 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 80㎎(0.18mmol)의 혼합물의 탈수 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, DIPEA 0.37㎖(2.1mmol), 참고예 132와 마찬가지로 하여 합성한 3-아미노-2,2,4-트리메틸펜탄-1-올 189㎎(1.30mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액이 실온이 될 때까지 방냉한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.23㎖(2.1mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 14시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 107㎎(수율 52%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 478[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.42-11.70(m, 1H), 9.86-9.33(m, 1H), 5.48(br d, J = 9.2㎐, 1H), 5.13-4.93(m, 1H), 4.48-4.22(m, 2H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.45(dd, J = 3.9, 10.7㎐, 1H), 3.04(dd, J = 5.4, 10.7㎐, 1H), 2.58-2.38(m, 2H), 2.26-2.12(m, 2H), 2.05-1.92(m, 1H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.61(br s, 3H), 1.59(br s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.89(d, J = 6.7㎐, 6H), 0.79(s, 3H), 0.07(s, 9H).

(실시예 120)

(R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-298)

아르곤 분위기하에서, 참고예 46과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.53g(4.19mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, DIPEA 2.60㎖(14.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 계속해서, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 700㎎(2.36mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액을 -78℃에서 적하하면서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 0.5시간, 또한 실온으로 승온하여 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 -78℃에서 첨가한 후, 그 결과 실온까지 승온시키면서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 분액 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조함으로써, 백색 고체 1.75g을 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 참고예 23과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-아미노-2-메틸-4-페닐부탄-2-올 97.1㎎(0.542mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.18㎖(1.0mmol), 상기 조작에서 얻어진 고체의 일부 130㎎을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조를 행함으로써 농축 잔사를 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 THF 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.12㎖(1.1mmol)를 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 25:75(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 96㎎(수율 62%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-11.77(m, 1H), 9.95-9.67(m, 1H), 7.36-7.23(m, 4H), 7.19-7.11(m, 1H), 6.58-6.44(m, 1H), 4.94-4.84(m, 1H), 4.64(br s, 1H), 4.40(br s, 2H), 2.00-1.88(m, 1H), 1.65(dd, J = 3.2, 14.2㎐, 1H), 1.57(br s, 3H), 1.52(br s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.13(s, 3H), 0.97(br s, 2H), 0.98(br s, 2H), 0.03(s, 9H).

(실시예 121)

N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅲ-353)

아르곤 분위기하에서, 참고예 46과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.53g(4.19mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, DIPEA 2.60㎖(14.9mmol)를 실온에서 첨가하였다. 계속해서, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 700㎎(2.36mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액을 -78℃에서 적하하면서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 0.5시간, 실온으로 더 승온하여 2시간 교반하였다.

아르곤 분위기하에서, 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올[Synthetic Communications 1994, 24(7), 899-906에 기재된 방법에 준해서 합성] 109㎎(0.608mmol)의 탈수 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol), 상기 조작에서 얻어진 고체의 일부 142㎎을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액이 실온이 될 때까지 방냉한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 112㎎(수율 66%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.40-11.84(m, 1H), 10.11-9.58(m, 1H), 7.37-7.26(m, 4H), 7.25-7.18(m, 1H), 6.85(br d, J = 8.2㎐, 1H), 5.53-5.39(m, 1H), 4.63(d, J = 8.2㎐, 1H), 4.45-4.25(m, 2H), 3.29-3.22(m, 1H), 3.07-2.98(m, 1H), 1.58(s, 3H), 1.51(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.03-0.94(m, 2H), 0.76-0.58(m, 5H), 0.03(s, 9H).

(실시예 122)

(-)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-673)

아르곤 분위기하에서, 참고예 102와 마찬가지로 하여 합성한 2-에틸 5-(트리클로로메틸) 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 545㎎(1.16mmol)과 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 329㎎(0.853mmol)의 혼합물의 탈수 1,4-디옥산7㎖ 용액에, DIPEA 1.80㎖(10.3mmol), 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올 [Synthetic Communications 1994, 24(7), 899-906에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.16g(6.47mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액이 실온이 될 때까지 방냉한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.90㎖(8.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸/에탄올 혼합 용매에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 백색 고체 802㎎을 얻었다.

얻어진 고체의 일부 0.50g을 광학 분할 분취 크로마토그래피(칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID, 용출 용매; n-헥산:에탄올=90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 먼저 용출하는 광학 활성체를 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세토니트릴/물 혼합 용매에 용해시킨 후, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 225㎎(수율 35%)을 백색 고체로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁰=-66°(c=0.50, 메탄올).

질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.35-11.77(m, 1H), 9.86-9.35(m, 1H), 7.36-7.27(m, 4H), 7.25-7.17(m, 1H), 6.86(br d, J = 8.2㎐, 1H), 5.45(br s, 1H), 4.64(d, J = 8.2㎐, 1H), 4.46-4.30(m, 2H), 3.45-3.23(m, 1H), 3.06-2.99(m, 1H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.90-1.73(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.06(s, 3H), 0.64(s, 3H), 0.09(s, 9H).

SFC(초임계 유체 크로마토그래피) 분석:

칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID 2.1×150㎜(입자 직경 3um)

용리액; CO₂/메탄올=90/10(Ⅴ/Ⅴ)

유속; 0.85㎖/min

온도; 40℃

검출 파장; 240㎚

유지 시간; 5.3분

광학 순도: >99%ee

(실시예 123)

(+)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-672)

실시예 122의 광학 분할 분취 크로마토그래피 조작에 있어서, 나중에 용출하는 광학 활성체를 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세토니트릴/물 혼합 용매에 용해시킨 후, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 223㎎(수율35%)을 백색 고체로서 얻었다.

비선광도: [α]_D ²⁰=+60°(c=0.50, 메탄올).

질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.42-11.76(m, 1H), 9.57(br s, 1H), 7.35-7.27(m, 4H), 7.25-7.18(m, 1H), 6.86(br d, J = 8.2㎐, 1H), 5.45(br s, 1H), 4.64(d, J = 8.2㎐, 1H), 4.44-4.30(m, 2H), 3.44-3.23(m, 1H), 3.06-2.98(m, 1H), 2.59-2.40(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.60(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.06(s, 3H), 0.64(s, 3H), 0.09(s, 9H).

SFC(초임계 유체 크로마토그래피) 분석:

칼럼; CHIRALPAK(상품명) ID 2.1×150㎜(입자 직경 3um)

용리액; CO₂/메탄올=90/10(Ⅴ/Ⅴ)

유속; 0.85㎖/min

온도; 40℃

검출 파장; 240㎚

유지 시간; 6.5분

광학 순도: >99%ee

(실시예 124)

(R)-N-[5-(2-부톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-1200)

참고예 133과 마찬가지의 방법으로 합성한 (R)-벤질 2-부톡시-2-페닐아세테이트 1.65g(5.53mmol)의 메탄올 8㎖/물 8㎖ 용액에, 수산화리튬1수화물 300㎎(7.15mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 3시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 디에틸에테르를 첨가해서 분액하였다. 수층에 2N 염산을 첨가해서 pH 2로 조정한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축함으로써, 농축 잔사 1.34g을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 중 일부 150㎎의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 DMF 0.006㎖(0.08mmol), 염화옥살릴 0.083㎖(0.95mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.396mmol), DIPEA 0.350㎖(2.00mmol)의 탈수 디클로로메탄 용액 2㎖에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축을 행함으로써 농축 잔사를 얻었다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가해서 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산 2수소칼륨 수용액=50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산에 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 77㎎(수율 39%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 497[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.34-11.89(m, 1H), 9.56(br s, 1H), 7.45-7.25(m, 5H), 5.02(s, 1H), 4.68-4.49(m, 1H), 4.40(br d, J = 12.7㎐, 1H), 3.57-3.39(m, 2H), 2.59-2.35(m, 2H), 2.24-2.09(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.61(s, 3H), 1.56-1.45(m, 2H), 1.40-1.28(m, 2H), 0.86(t, J = 7.3㎐, 3H), 0.05(s, 9H).

(실시예 125)

N-(3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 Ⅳ-676)

참고예 137과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-[(3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 131㎎(0.219mmol)의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.095㎖(0.87mol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층은 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 13:87(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 소량의 아세트산에틸에 용해시켜서, n-헥산을 첨가함으로써 고체를 석출시켰다. 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정, 50℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 62㎎(수율 54%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 526[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.21 & 11.76(br s, total 1H), 9.58(br s, 1H), 7.38-7.18(m, 5H), 6.75-6.52(m, 1H), 4.59(d, J = 7.7㎐, 1H), 4.52-4.30(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.13(d, J = 9.3㎐, 1H), 2.92(d, J = 9.3㎐, 1H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.29-2.12(m, 2H), 1.91-1.74(m, 2H), 1.59(br s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.12(s, 3H), 0.68(s, 3H), 0.09(s, 9H).

(참고예 1)

1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산

아르곤 분위기하에서, 탈수 THF 200㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 214㎖(428mmol)를 첨가한 후, 얼음물 냉각하에서 교반하면서, 시클로부탄카르복실산 10.1㎖(107mmol)를 적하하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 4시간 교반하였다. 계속해서, 헥사메틸 인산 트리아미드 20㎖(116mmol)를 첨가하고, 드라이아이스/아세톤 냉매 냉각하, 내온 -60℃ 이하를 유지하면서 클로로트리메틸실란 51㎖(490mmol)를 교반하에 적하한 후, -78℃에서 16.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 메탄올 67㎖를 첨가하고, 0℃까지 승온한 후, 냉수 134㎖를 첨가하였다. 2N 염산을 첨가해 pH 2.1로 조정하고, 디에틸에테르 268㎖를 첨가해서 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 268㎖로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액 50㎖, n-헥산 267㎖를 첨가해서 분액하였다. 계속해서 수층에 1N 염산을 첨가해 pH 2.7로 조정하고, 이 용액에 아세트산에틸 267㎖를 첨가해서 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 얼음물욕 중에서 냉각하였다. 발생한 고체를 여과하고, 냉각한 n-헥산으로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 6.24g(수율 34%)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 4.33g(수율 23%)을 백색 고체로서 취득하였다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 173[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 11.64(br s, 1H), 2.45-2.34(m, 2H), 2.17-2.06(m, 2H), 1.91-1.70(m, 2H), 0.06(s, 9H).

(참고예 2)

5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트

참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산 13.9g(80.4mmol)의 탈수 디클로로메탄 105㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 6.96㎖(81.2mmol), DMF 0.32㎖(4.14mmol)를 -25℃ 내지 -10℃의 사이에서 순차 적하하고, 그 후 0℃로 승온하여 2시간 교반하였다. 본 반응액을, 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 [Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 8.74g(26.9mmol) 및 DIPEA 23.5㎖(135mmol)의 탈수 디클로로메탄 122㎖ 용액 중에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액 486㎖를 첨가해서 분액한 후, 수층을 디클로로메탄 200㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=86:14 내지 53:47(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 8.30g(수율 64%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 479[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.98 & 9.72&9.71(s, total 1H), 4.50-4.37(m, 4H), 2.53-2.43(m, 2H), 2.32-2.07(m, 2H), 2.02-1.72(m, 2H), 1.65-1.55(m, 6H), 1.51-1.42(m, 9H), 1.38-1.31(m, 3H), 0.10 & 0.06&0.01(s, total 9H).

(참고예 3)

에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 2와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 8.30g(17.3mmol)의 탈수 디클로로메탄 81㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,6-루티딘 6.0㎖(52mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 9.2㎖(51mmol)를 0℃에서 순차 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 64㎖, 디클로로메탄 64㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 72㎖로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 72㎖, 포화 염화나트륨 수용액 72㎖로 순차 세정하고, 계속해서 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔 5㎖를 첨가해 감압 농축하는 조작을 5회 반복하고, 조 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 얻었다.

얻어진 조 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 6.70g의 탈수 디클로로메탄 235㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 8.8㎖(51mmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 3.79g(12.8mmol)의 탈수 디클로로메탄 38㎖ 용액을 -78℃에서 적하하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 이때, 반응 개시 후 1시간, 2시간, 2.6시간의 각 시점에서 DIPEA 1.0㎖(5.7mmol)를 추가하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 150㎖를 첨가하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 분액 후, 수층을 디클로로메탄 130㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=78:22 내지 57:43(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 초음파 처리하였다. 냉장고에서 냉각한 후, 석출한 고체를 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 3.51g(수율 46%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 441[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.83-9.65(m, 1H), 4.84(s, 2H), 4.49-4.37(m, 2H), 2.54-2.43(m, 2H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.95-1.83(m, 2H), 1.71-1.58(m, 6H), 1.35(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.13-0.08(m, 9H).

(참고예 4)

5-tert-부틸 1-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트

참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산 24.52g(142mmol)의 탈수 디클로로메탄 180㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DMF 0.55㎖(7.1mmol), 염화옥살릴 12.2㎖(142mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축(탕욕 온도: 30℃)하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 120㎖ 용액을, 아르곤 분위기하에서, 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 15.39g(47.4mmol), DIPEA 40.6㎖(238mmol)의 탈수 디클로로메탄 180㎖ 용액 중에 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응용을 5% 황산 수소칼륨 수용액 800㎖에 주입하고, 교반한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 250㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=91:9 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 14.6g(수율 64%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 478[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 10.32-10.20(m, 1H), 4.46-4.32(m, 4H), 2.48-2.39(m, 2H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.84-1.68(m, 8H), 1.52-1.40(m, 9H), 1.32(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.07(s, 9H).

(참고예 5)

에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트

참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 1-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트 10.02g(20.9mmol)의 탈수 디클로로메탄 100㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,6-루티딘 7.26㎖(62.7mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 11.3㎖(62.7mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 60㎖, 디클로로메탄 60㎖를 첨가하였다. 분액한 후, 수층을 디클로로메탄 60㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 60㎖, 포화 염화나트륨 수용액 60㎖로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 그것을 감압 농축하는 조작을 3회 반복함으로써, 표기 화합물 7.43g(수율 94%)을 담황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 378[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 10.03(s, 1H), 4.37(q, J = 7.1㎐, 2H), 3.85(s, 2H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.23-2.12(m, 2H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.41(s, 6H), 1.31(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.06(s, 9H).

(참고예 6)

5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트

1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복실산[J. Org. Chem., 1982, 47(5), 893-895에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.05g(6.63mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 염화옥살릴 0.70㎖(8.2mmol), DMF 0.020㎖(0.26mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축(탕욕 온도: 25℃)하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 15㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 1.80㎖(10.3mmol), 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 839㎎(2.59mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 20.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.19g(불순물을 포함함)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 465[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 10.09&9.92(s, total 1H), 4.70-4.46(m, 4H), 1.72(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.54-1.44(m, 12H), 1.15-1.07(m, 2H), 0.84-0.78(m, 2H), 0.17-0.07(m, 9H).

(참고예 7)

에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 염산염

참고예 6과 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 1.19g(불순물을 포함함)의 아세트산에틸 20㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 4N 염화수소/아세트산에틸 4.0㎖(16mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 6.5시간 교반하였다. 그 후, 4N 염화수소/아세트산에틸 2.0㎖(8.0mmol)를 추가하고, 실온에서 14.5시간 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시켜서, 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 취득한 고체를 디이소프로필에테르로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.91g(수율 88%[2 공정])를 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 365[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.99(br s, 2H), 9.91(s, 1H), 4.51-4.39(m, 4H), 1.63(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2㎐, 3H), 1.08(dd, J = 4.2, 6.0㎐, 2H), 0.87(dd, J = 4.2, 6.0㎐, 2H), 0.08(s, 9H).

(참고예 8)

2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판산

아르곤 분위기하에서 탈수 THF 100㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 200㎖(400mmol)를 첨가하고, 계속해서 이소부탄산 4.7㎖(51mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 헥사메틸 인산 트리아미드 10㎖(58mmol)를 첨가한 후, 클로로트리메틸실란 29㎖(230mmol)를 -78℃에서 적하하고, 실온까지 서서히 승온시키면서 24시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 메탄올 25㎖, 물 50㎖를 첨가하였다. 계속해서, 2N 염산을 첨가해서 용액을 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 2N 수산화나트륨 수용액에 용해시켜서, 아세트산에틸로 세정하였다. 분액한 후, 수층에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 n-헥산에 현탁시켜서, 초음파 처리한 후, 불용물을 여과 취출하였다. 여과액은 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 99:1(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분 및 전술한 여과 취출한 고체를 합쳐서 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.66g(수율 32%)을 백색 고체로서 취득하였다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 161[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 1.22(s, 6H), 0.08(s, 9H).

(참고예 9)

5-tert-부틸 1-에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트

참고예 8과 마찬가지로 하여 합성한 2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판산 1.30g(8.11mmol)의 탈수 디클로로메탄 25㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 염화옥살릴 0.85㎖(9.9mmol), DMF 0.040㎖(0.52mmol)를 0℃에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 3.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 15㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 2.30㎖(13.2mmol), 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.08g(3.33mmol)을 0℃에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 17.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=93:7 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.28g(수율 82%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 467[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.87-7.74(m, 1H), 4.60-4.47(m, 4H), 1.84 & 1.78(s, total 6H), 1.55-1.48(m, 9H), 1.47(t, J = 7.2㎐, 3H), 1.31-1.25(m, 6H), 0.10-0.04(m, 9H).

(참고예 10)

1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복실산

아르곤 분위기하에서, 탈수 THF 200㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 214㎖(428mmol)를 첨가한 후, 시클로부탄카르복실산 10.7㎖(112mmol)를 얼음물 냉각하에서 적하하고, 그 결과 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 계속해서, 헥사메틸 인산 트리아미드 20㎖(120mmol)를 첨가하였다. 드라이아이스/에탄올 냉매로 냉각 후, 클로로(에틸)디메틸실란 67.6㎖(485mmol)를 -75℃ 내지 -69℃에서 적하하고, -60℃ 이하의 온도에서 밤새 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 메탄올 67㎖, 계속해서 냉수 134㎖를 적하 후, 실온으로 하였다. 2N 염산 240㎖를 첨가해서 산성(pH 2.0)으로 하고, 디에틸에테르 200㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 250㎖로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액 41㎖를 첨가하고, n-헥산 250㎖로 세정하였다. 수층에 1N 염산 82㎖를 첨가하여, 다시 산성(pH 2.0)으로 하였다. 이 용액을 아세트산에틸 250㎖로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 11.7g(수율 59%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 11.71(br s, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.19-2.08(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 0.92(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.55(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.05(s, 6H).

(참고예 11)

5-tert-부틸 2-에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트

참고예 10과 마찬가지로 하여 합성한 1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복실산 11.7g(62.8mmol)의 탈수 디클로로메탄 81㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 5.3㎖(62mmol), DMF 0.24㎖(3.1mmol)를 얼음물 냉각하에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액을, 질소 분위기하에서, 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 6.73g(20.7mmol), DIPEA 18㎖(100mmol)의 탈수 디클로로메탄 94㎖ 용액에, 얼음물 수냉하에서 적하하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액 350㎖를 첨가해서 분액 후, 수층을 디클로로메탄 150㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=86:14 내지 53:47(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 7.51g(수율 74%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 493[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.82-9.69(m, 1H), 4.51-4.36(m, 4H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.32-2.23(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.62-1.55(m, 6H), 1.49-1.42(m, 9H), 1.38-1.31(m, 3H), 0.91(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.57(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.09(s, 6H).

(참고예 12)

에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 11과 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 7.27g(14.8mmol)의 탈수 디클로로메탄 70㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,6-루티딘 5.1㎖(44mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 7.8㎖(43mmol)를 빙냉하에서 순차 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 57㎖ 및 디클로로메탄 57㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 60㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 60㎖, 포화 염화나트륨 수용액 60㎖로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔을 첨가해서 감압 농축하는 조작을 5회 행하고, 표기 화합물 5.92g(불순물을 포함함)을 황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 393[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.68(s, 1H), 4.39(q, J = 7.0㎐, 2H), 3.92(s, 2H), 2.48-2.40(m, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 1.93-1.82(m, 2H), 1.33(t, J = 7.0㎐, 3H), 1.29(s, 6H), 0.91(t, J = 8.1㎐, 3H), 0.56(q, J = 8.1㎐, 2H), 0.08(s, 6H).

(참고예 13)

에틸 5-(클로로카르보닐)-3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 11과 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 7.27g(14.8mmol)을 사용해서 참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 5.92g(불순물을 포함함)의 탈수 디클로로메탄 200㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 7.3㎖(43mmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 3.24g(10.9mmol)의 탈수 디클로로메탄 33㎖ 용액을 -60℃ 이하에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 130㎖를 첨가하고, 교반하면서 그 결과 실온까지 승온하였다. 분액 후, 수층을 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=78:22 내지 57:43(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 다시 감압 농축함으로써 표기 화합물 5.13g(수율 76%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 455[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.85-9.76(m, 1H), 4.88-4.81&4.53-4.48(m, total 2H), 4.44(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.55-2.44(m, 2H), 2.35-2.24(m, 2H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.69-1.61(m, 6H), 1.34(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.92(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.58(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.13-0.07(m, 6H).

(참고예 14)

2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판산

아르곤 분위기하에서, 탈수 THF 100㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 100㎖(200mmol)를 첨가한 후, 이소부탄산 4.7㎖(51mmol)를 0℃에서 적하하고, 실온으로 승온 후 4시간 교반하였다. 계속해서, 헥사메틸인산트리아미드 10㎖(58mmol)를 첨가한 후, 클로로(에틸)디메틸실란 32㎖(230mmol)를 -78℃에서 적하하였다. 적하 종료 후, 그 결과 실온으로 승온하면서 1일 교반하였다.

반응 종료 후, 얼음물 냉각하에서 메탄올 25㎖, 계속해서 물 50㎖를 첨가하였다. 그 후, 2N 염산을 첨가해 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 그것을 아세트산에틸로 세정하였다. 계속해서, 수층에 1N 염산 수용액을 첨가해 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 99:1(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.24g(수율 25%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 175[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 11.57(br s, 1H), 1.23(s, 6H), 0.95(t, J = 8.0㎐, 3H), 0.62(q, J = 8.0㎐, 2H), 0.06(s, 6H).

(참고예 15)

5-tert-부틸 1-에틸 3-[2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판아미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트

참고예 14와 마찬가지로 하여 합성한 2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판산 4.7g(27mmol)의 탈수 디클로로메탄 40㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 염화옥살릴 2.3㎖(27mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 계속해서, DMF 0.10㎖(1.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 4시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액을, 아르곤 분위기하에서, 5-tert-부틸 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 2.9g(8.9mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액에 0℃에서 적하하고, 계속해서 DIPEA 7.9㎖(45mmol)를 첨가하고, 0℃에서 24시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 3.18g(수율 74%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 481[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.88-7.73(m, 1H), 4.62-4.46(m, 4H), 1.87-1.75(m, 6H), 1.55-1.41(m, 12H), 1.31-1.26(m, 6H), 0.99-0.88(m, 3H), 0.66-0.53(m, 2H), 0.09-0.02(m, 6H).

(참고예 16)

에틸 3-[2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판아미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트

참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 1-에틸 3-[2-(에틸디메틸실릴)-2-메틸프로판아미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트 3.18g(6.62mmol)의 탈수 디클로로메탄 30㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,6-루티딘 2.3㎖(20mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 3.6㎖(20mmol)를 0℃에서 순차 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가한 후, 감압 농축을 행함으로써, 표기 화합물 2.44g(수율 97%)을 담황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 381[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.77(s, 1H), 4.50(q, J = 7.2㎐, 2H), 4.15(s, 2H), 1.55(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2㎐, 3H), 1.32-1.25(m, 6H), 0.93(t, J = 8.0㎐, 3H), 0.60(q, J = 8.0㎐, 2H), 0.05(s, 6H).

(참고예 17)

(S)-2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에탄올

(S)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-2-페닐에탄올[Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51(31), 7825-7829에 기재된 방법에 준해서 합성] 664㎎(2.63mmol)의 디클로로메탄 15㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 2-메톡시-1-프로펜 0.33㎖(3.5mmol), 피리디늄p-톨루엔술포네이트 68.3㎎(0.272mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=98:2 내지 97:3(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, (S)-3,3,8,8,9,9-헥사메틸-6-페닐-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 347㎎의 THF 10㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 428㎎(1.64mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 교반한 후, 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매에서 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써 표기 화합물 160㎎(수율 29%[2 공정])을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.43-7.27(m, 5H), 4.89-4.83(m, 1H), 3.59(dd, J = 3.2, 9.8㎐, 1H), 3.45(dd, J = 9.0, 9.8㎐, 1H), 3.19(s, 3H), 2.82(d, J = 2.4㎐, 1H), 1.38(s, 3H), 1.37(s, 3H).

(참고예 18)

(S)-2,5-디옥소피롤리딘-1-일 {2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에틸}카보네이트

참고예 17과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-1-페닐에탄올 157㎎(0.747mmol)의 탈수 아세토니트릴 4㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리에틸아민 0.16㎖(1.2mmol), N,N'-디숙신이미딜카보네이트 233㎎(0.908mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 6시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜서, 그것을 물로 세정하였다. 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 65:35(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 190㎎(수율 72%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.42-7.33(m, 5H), 5.86(dd, J = 3.4, 8.8㎐, 1H), 3.83(dd, J = 8.8, 11.0㎐, 1H), 3.64(dd, J = 3.4, 11.0㎐, 1H), 3.20(s, 3H), 2.81(s, 4H), 1.38(s, 3H), 1.34(s, 3H).

(참고예 19)

에틸 4-(벤질옥시)-3-페닐부타노에이트

비스(아세토니트릴)(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)테트라플루오로보레이트 8.9㎎(0.023mmol)의 1,4-디옥산 3㎖-물 0.3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 수산화칼륨 23㎎(0.41mmol), 페닐붕소산 128㎎(1.05mmol), (E)-에틸 4-(벤질옥시)-2-부테노에이트[Tetrahedron Lett., 1982, 37, 9033-9036에 기재된 방법에 준해서 합성] 120㎎(0.545mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 30분 교반한 후, 60℃에서 6시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써 표기 화합물 160㎎(수율 98%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.36-7.18(m, 10H), 4.45(s, 2H), 3.97-3.89(m, 2H), 3.59-3.52(m, 2H), 3.39-3.33(m, 1H), 2.81(dd, J = 6.3, 15.6㎐, 1H), 2.59(dd, J = 8.5, 15.6㎐, 1H), 1.04(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 20)

에틸 6,6-디메틸-5-(3-옥소-3-페닐프로파노일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 및 호변이성체로서의 (Z)-에틸 5-(3-히드록시-3-페닐아크릴로일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

3-옥소-3-페닐프로판산[Chem. Pharm. Bull., 29(10), 2762(1981)에 기재된 방법에 준해서 합성] 487㎎(2.39mmol), DMF 10㎕(0.13mmol)의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 염화옥살릴 205㎕(2.39mmol)를 0℃에서 적하하고, 실온으로 승온 후 1.5시간 교반하였다.

얻어진 농축 잔사에 1,2-디클로로에탄 5㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 299㎎(0.790mmol), DIPEA 0.70㎖(4.1mmol)의 1,2-디클로로에탄 용액 5㎖에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 실온에서 적하하고, 동일 온도에서 5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 2-프로판올 5㎖를 첨가하고, 실온에서 14시간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=87:13 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 293㎎(수율 71%)(호변이성체를 포함함)을 미황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 525[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 15.71(s, 0.3H), 9.79(s, 0.3H), 9.75(s, 0.7H), 8.01-7.42(m, total 5H), 5.82(s, 0.3H), 4.85(s, 0.6H), 4.78(s, 1.4H), 4.47-4.38(m, total 2H), 4.18(s, 1.4H), 2.57-2.41(m, total 2H), 2.33-2.12(m, total2H), 1.93-1.81(m, total 2H), 1.75 & 1.64(s, total 6H), 1.38-1.31(m, total 3H), 0.11&0.08(s, total 9H).

(참고예 21)

(R)-메틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트 염산염

(R)-3-아미노-3-페닐프로판산[Shanhai HC Biotech CO., LTD.로부터 구입] 2.01g(12.2mmol)의 탈수 메탄올 100㎖ 용액에, 질소 분위기하에서 교반하면서 염화티오닐 1.32㎖(18.2mmol)를 실온에서 적하한 후, 동일 온도에서 24시간 교반하였다. 그 후 65℃에서 승온하여 9.5시간 교반하였다.

방냉 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리하고, 석출한 고체를 여과 취출, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.55g(수율 97%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 180[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.67(br s, 3H), 7.57-7.50(m, 2H), 7.45-7.36(m, 3H), 4.58(dd, J = 6.0, 8.6㎐, 1H), 3.35(br s, 3H), 3.20(dd, J = 6.0, 16.3㎐, 1H), 3.00(dd, J = 8.6, 16.3㎐, 1H).

(참고예 22)

(R)-메틸 3-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미드)프로파노에이트

참고예 21과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-아미노-3-페닐프로파노에이트 염산염 2.55g(11.8mmol)의 디클로로메탄 50㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 교반하면서, DIPEA 10.5㎖(60.3mmol), 트리플루오로아세트산 무수물 1.75㎖(12.4mmol)를 순차 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하고, 실온에서 밤새 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=91:9 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.75g(수율 85%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 276[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.80-7.64(m, 1H), 7.39-7.25(m, 5H), 5.46-5.39(m, 1H), 3.65(s, 3H), 3.00(dd, J = 5.5, 16.2㎐, 1H), 2.93(dd, J = 5.5, 16.2㎐, 1H).

(참고예 23)

(R)-4-아미노-2-메틸-4-페닐부탄-2-올

참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미드)프로파노에이트 506㎎(1.84mmol)의 탈수 THF 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 1.4M 메틸마그네슘브로미드/THF 용액 6.60㎖(9.24mmol)를 실온에서 적하하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 빙냉하에서 포화 염화암모늄 수용액 10㎖를 적하하고, 실온으로 되돌려 잠시 동안 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 및 물, 희수산화나트륨 수용액을 더 첨가해서 수층의 pH를 10으로 조정한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)아세트아미드를 포함하는 획분을 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 427㎎의 에탄올 5㎖ 용액에, 실온에서 수소화붕소나트륨 64.6㎎(1.71mmol)을 수회로 분할해서 첨가한 후, 실온에서 14시간 교반하였다. 또한 수소화붕소나트륨 77.0㎎(2.04mmol)을 수회로 분할해서 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 75℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액 10㎖를 적하한 후, 실온에서 교반하였다. 디클로로메탄과 물을 첨가하고, 희 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 수층의 pH를 10으로 한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 160㎎(수율 49%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 180[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.37-7.26(m, 4H), 7.21-7.15(m, 1H), 4.05(dd, J = 2.8, 10.7㎐, 1H), 1.66(dd, J = 10.7, 14.0㎐, 1H), 1.52(dd, J = 2.8, 14.0㎐, 1H), 1.22(s, 3H), 1.10(s, 3H).

(참고예 24)

(S)-tert-부틸[2-(디플루오로메톡시)-1-페닐에틸]카르바메이트

(S)-tert-부틸(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바메이트[Novo Chemy Ltd.로부터 구입] 1.00g(4.21mmol)의 탈수 아세토니트릴 30㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 요오드화구리(I) 165㎎(0.866mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 0.87㎖(8.4mmol)의 탈수 아세토니트릴 10㎖ 용액을 45℃에서 40분에 걸쳐 1㎖씩 분할 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 물, 아세트산에틸을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 수세 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸 95:5 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하고, 표기 화합물 213㎎(수율 18%)을 황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 288[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.55(d, J = 8.7㎐, 1H), 7.37-7.24(m, 5H), 6.67(t, J = 75.9㎐, 1H), 4.83-4.73(m, 1H), 3.95-3.86(m, 2H), 1.42-1.23(m, 9H).

(참고예 25)

(S)-2-(디플루오로메톡시)-1-페닐에탄아민 트리플루오로아세트산염

참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-tert-부틸[2-(디플루오로메톡시)-1-페닐에틸]카르바메이트 210㎎(0.731mmol)의 탈수 디클로로메탄 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 1㎖를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축, 감압 건조함으로써 표기 화합물 210㎎(수율 95%)을 황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.59(br s, 3H), 7.54-7.40(m, 5H), 6.76(t, J = 74.8㎐, 1H), 4.70-4.59(m, 1H), 4.19-4.11(m, 2H).

(참고예 26)

(S)-2-에톡시-1-페닐에탄아민

(S)-2-아미노-2-페닐에탄올 1.40g(10.2mmol), 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸 3.0㎖(15mmol)의 탈수 THF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 481㎎(11.0mmol)을 실온에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 발포가 수용될 때까지 교반하였다. 계속해서, 요오드화에틸 0.82㎖(10mmol)를 실온에서 적하하고, 동일 온도에서 24시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물, 디에틸에테르를 첨가하여, 분액하였다. 수층을 디에틸에테르로 추출한 후, 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.17g(수율 69%)을 담황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 166[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.39-7.33(m, 2H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.25-7.19(m, 1H), 4.01(dd, J = 4.9, 8.0㎐, 1H), 3.53-3.35(m, 3H), 3.28(dd, J = 8.0, 9.3㎐, 1H), 1.82(br s, 2H), 1.09(t, J = 7.0㎐, 3H).

(참고예 27)

(R)-3-메톡시-1-페닐프로판-1-아민

(R)-3-아미노-3-페닐프로판-1-올[Ark Pharm, Inc.로부터 구입] 1.53g (10.1mmol), 1,4,7,10,13-펜타옥사시클로펜타데칸 3.0㎖(15mmol)의 탈수 THF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 473㎎(10.9mmol)을 실온에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 발포가 수용될 때까지 교반하였다. 계속해서, 요오드화메틸 0.62㎖(10mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 17시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물, 디에틸에테르 첨가하여, 분액하였다. 수층을 디에틸에테르로 추출한 후, 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.49g(수율 89%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 166[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.35-7.26(m, 4H), 7.24-7.15(m, 1H), 3.85(dd, J = 6.4, 7.4㎐, 1H), 3.38-3.20(m, 2H), 3.19(s, 3H), 1.93-1.63(m, 4H).

(참고예 28)

2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산

벤조[d][1,3]디옥솔-4-카르바알데히드 7.09g(47.2mmol)의 메탄올 15㎖ 용액에, 실온에서 7M 암모니아/메탄올 용액 67.5㎖(472mmol)를 천천히 첨가한 후, 실온에서 18분간 교반하였다. 반응액을 얼음물 냉각하고, 트리메틸실란 카르보니트릴 14.1㎖(113mmol)를 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 밤새 교반하였다.

얻어진 농축 잔사 9.30g에, 아세트산 17㎖ 및 농염산 66.7㎖(776mmol)를 첨가하고, 가열 환류하면서 9시간 교반하였다.

방냉 후, 반응액을 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 8.33g에, 실온에서 4N 수산화나트륨 수용액 35.2㎖(141mmol) 및 1,4-디옥산 65㎖, 디-tert-부틸디카르보네이트 14.7㎖(64.1mmol)를 순차 첨가하고, 실온에서 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 디클로로메탄 100㎖를 첨가한 후, 농염산을 사용해서 pH를 1.75로 조정하였다. 불용물이 녹을 때까지 메탄올을 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 100㎖로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 아세트산에틸)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 10.22g(수율 73%[3 공정])을 흑색 점조 액체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 296[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 13.24-12.32(m, 1H), 7.48(d, J = 8.5㎐, 1H), 6.88-6.77(m, 3H), 6.04-6.01(m, 2H), 5.22(d, J = 8.5㎐, 1H), 1.38(s, 9H).

(참고예 29)

메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트

참고예 28과 마찬가지로 하여 합성한 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세트산 3.93g(13.3mmol)의 DMF 8㎖ 용액에, 탄산칼륨 3.86g(27.9mmol), 요오드화메틸 1.3㎖(21mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 밤새 정치하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 주입하고, 불용물이 용해할 때까지 물을 첨가한 후, 톨루엔으로 2회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 2.83g(수율 69%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(EI, m/z): 309[M]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 6.85-6.76(m, 3H), 6.03-5.97(m, 2H), 5.71-5.61(m, 1H), 5.49-5.39(m, 1H), 3.73(s, 3H), 1.47-1.39(m, 9H).

(참고예 30)

tert-부틸 [1-(벤조[d] [1, 3]디옥솔-4-일)-2-히드록시에틸]카르바메이트

참고예 29와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아세테이트 2.82g(9.13mmol)의 탈수 THF 30㎖ 용액에, 얼음물 냉각하에서 수소화 붕소 리튬 716㎎(32.9mmol)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 염화암모늄 수용액 150㎖에 주입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 농축 잔사에 디에틸에테르, n-헥산을 첨가하고, 생성한 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 흘려 씻은 후에 감압 건조하고, 표기 화합물 1.54g(수율 60%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 282[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.13(d, J = 8.3㎐, 1H), 6.84-6.75(m, 3H), 6.02-5.96(m, 2H), 4.82(t, J = 5.6㎐, 1H), 4.74-4.64(m, 1H), 3.54-3.40(m, 2H), 1.37(s, 9H).

(참고예 31)

2-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올

참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 tert-부틸 [1-(벤조[d][1, 3]디옥솔-4-일)-2-히드록시에틸]카르바메이트 1.04g(3.69mmol)의 디클로로메탄 17㎖ 용액에, 얼음물 냉각 하, 2,6-루티딘 1.3㎖(11mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 2.0㎖(11mmol)를 순차 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 14㎖, 디클로로메탄 14㎖를 첨가하였다. 또한 4N수산화나트륨 수용액을 첨가해 pH를 10 내지 11로 조정하고, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수탄산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 메탄올 2.5㎖ 및 트리에틸아민 2.5㎖를 첨가하고, 7시간 실온 교반하였다. 또한, 메탄올 5㎖를 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 제공하고, 80℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.696g(불순물을 포함함)을 미황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 6.95-6.91(m, 1H), 6.81-6.75(m, 2H), 5.98(d, J = 0.9㎐, 1H), 5.95(d, J = 0.9㎐, 1H), 4.86-4.63(m, 1H), 3.96(dd, J = 4.4, 7.9㎐, 1H), 3.51(dd, J = 4.4, 10.2㎐, 1H), 3.40-3.21(m, 1H), 1.98-1.72(m, 2H).

(참고예 32)

1-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)-2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]에탄아민

참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 tert-부틸 [1-(벤조[d][1, 3]디옥솔-4-일)-2-히드록시에틸]카르바메이트 1.04g(3.69mmol)을 사용하여, 참고예 31과 마찬가지로 하여 합성한 2-아미노-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)에탄올 0.691g (불순물을 포함함), 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 95.9㎎(0.785mmol)의 디클로로메탄 7㎖ 용액에, 트리에틸아민 1.10㎖(7.89mmol), 클로로(tert-부틸)디메틸실란 580㎎(3.85mmol)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물, 디클로로메탄을 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수탄산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.810g(74%[2 공정])을 미황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 6.95-6.91(m, 1H), 6.81-6.76(m, 2H), 5.97(d, J = 0.9㎐, 1H), 5.95(d, J = 0.9㎐, 1H), 3.99(dd, J = 5.5, 7.0㎐, 1H), 3.64(dd, J = 5.5, 9.7㎐, 1H), 3.53(dd, J = 7.0, 9.7㎐, 1H), 1.81(br s, 2H), 0.82(s, 9H), -0.04(s, 3H), -0.05(s, 3H).

(참고예 33)

4-아미노-4-페닐-2-부틴-1-올 염산염

2-(2-프로피닐옥시)테트라히드로-2H-피란 1.01㎖(7.28mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 1.3mol/l리튬비스(트리메틸실릴)아미드/THF 용액 5.65㎖(7.35mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 계속해서, (E)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드[Org. Lett., 2005, 7, 5493-5496에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.02g(4.87mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축해서 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 농축 잔사 2.10g의 메탄올 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액 4.85㎖(19.4mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온으로 승온 후 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 대해 디이소프로필에테르/메탄올로 정석을 행하여, 석출한 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 흘려 씻은 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 0.93g(수율 97%[2 공정])을 갈색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.97(br s, 3H), 7.66-7.60(m, 2H), 7.51-7.40(m, 3H), 5.78-5.07(m, 2H), 4.19(d, J = 1.8㎐, 2H).

(참고예 34)

(S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸 아세테이트

(S)-tert-부틸(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바메이트[Novo Chemy Ltd.로부터 구입] 10g(42mmol), 트리에틸아민 7.1㎖(51mmol)의 탈수 디클로로메탄 100㎖에, 아르곤 분위기하에서, 무수아세트산 4.80㎖(50.8mmol)를 0℃에서 적하하고, 실온까지 승온후 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 100㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄(100㎖)으로 2회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 10.5g(수율 89%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.53(d, J = 8.9㎐, 1H), 7.38-7.31(m, 4H), 7.30-7.22(m, 1H), 4.87-4.74(m, 1H), 4.15(dd, J = 4.8, 11.0㎐, 1H), 4.02(dd, J = 8.8, 11.0㎐, 1H), 1.98(s, 3H), 1.43-1.20(m, 9H).

(참고예 35)

(S)-2-아미노-2-페닐에틸 아세테이트 염산염

참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸 아세테이트 10.5g(37.6mmol)의 탈수 디클로로메탄 110㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 4N 염화수소/1,4-디옥산 용액 47㎖(188mmol)를 실온에서 첨가하고, 그대로 14시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 초음파 처리 후, 여과, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 6.78g(수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 180[M(Free체)+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.80(br s, 3H), 7.59-7.52(m, 2H), 7.49-7.38(m, 3H), 4.58(dd, J = 6.1, 6.1㎐, 1H), 4.39-4.29(m, 2H), 2.06(s, 3H).

(참고예 36)

(S)-tert-부틸[2-(벤질옥시)-1-페닐에틸]카르바메이트

(S)-tert-부틸 (2-히드록시-1-페닐에틸)카르바메이트[Novo Chemy Ltd.로부터 구입] 10.01g(42.2mmol)의 탈수 DMF 200㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 60% 수소화나트륨 2.58g(64.5mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 계속해서, 브롬화 벤질 5.50㎖(46.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 3회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 9.94g(수율 72%)을 백색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.44(d, J = 8.7㎐, 1H), 7.37-7.21(m, 10H), 4.84-4.73(m, 1H), 4.49(s, 2H), 3.61-3.46(m, 2H), 1.46-1.15(m, 9H).

(참고예 37)

(S)-에틸 5-{[2-(벤질옥시)-1-페닐에틸]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 36과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-tert-부틸 [2-(벤질옥시)-1-페닐에틸]카르바메이트 9.94g(30.4mmol)의 디클로로메탄 120㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 30㎖를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축, 감압 건조하여, 농축 잔사 10.25g을 얻었다.

얻어진 농축 잔사 중 일부 3.02g, DIPEA 3.10㎖(17.8mmol)의 탈수 1,4-디옥산 50㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.95g(4.42mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 8시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.86g(수율 67%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 632[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.80(s, 1H), 7.43-7.18(m, 10H), 6.56(d, J = 8.2㎐, 1H), 5.11-5.03(m, 1H), 4.66(d, J = 13.8㎐, 1H), 4.60(d, J = 13.8㎐, 1H), 4.52(s, 2H), 4.42(q, J = 7.1㎐, 2H), 3.74(dd, J = 8.0, 10.0㎐, 1H), 3.63(dd, J = 6.0, 10.0㎐, 1H), 2.58-2.52(m, 2H), 2.31-2.22(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.34(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.12(s, 9H).

(참고예 38)

(S)-에틸 5-[(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바모일]-6,6-디메틸―3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 37과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-에틸 5-{[2-(벤질옥시)-1-페닐에틸]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.86g(2.94mmol)의 2-프로판올 30㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소 0.19g(50wt％ 함수)을 실온에서 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 아르곤 분위기로 치환 후, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트 상의 고체를 아세트산에틸로 세정 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 2-프로판올 30㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소 0.19g(50wt％ 함수)을 실온에서 첨가하고, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 3.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환 후, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트 상의 고체를 아세트산에틸로 세정하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.34g(수율 84%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 542[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.81(s, 1H), 7.38-7.26(m, 4H), 7.23-7.17(m, 1H), 6.36(d, J = 7.5㎐, 1H), 4.87(t, J = 6.0㎐, 1H), 4.82-4.75(m, 1H), 4.66(s, 2H), 4.42(q, J = 7.2㎐, 2H), 3.67-3.55(m, 2H), 2.60-2.52(m, 2H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.62(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.34(t, J = 7.2㎐, 3H), 0.13(s, 9H).

(참고예 39)

(S)-벤질 {2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸} 숙시네이트

(S)-tert-부틸 (2-히드록시-1-페닐에틸)카르바메이트[Novo Chemy Ltd.로부터 구입] 496㎎(2.09mmol) 및 무수 숙신산 227㎎(2.26mmmol)의 탈수 DMF 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 4-디메틸아미노피리딘 26.2㎎(0.214mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 브롬화 벤질 0.270㎖(2.27mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하고, 물로 2회, 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=86:14 내지 65:35(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 872㎎(수율 98%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 428[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.39-7.25(m, 10H), 5.21-5.08(m, 3H), 5.04-4.90(m, 1H), 4.39-4.21(m, 2H), 2.70-2.59(m, 4H), 1.42(br s, 9H).

(참고예 40)

(S)-2-아미노-2-페닐에틸 벤질 호박산염 트리플루오로아세트산염

참고예 39와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-벤질{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에틸}숙시네이트 608㎎(1.42mmol)의 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 2.0㎖(26mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 감압 농축하는 조작을 수회 반복하고, 표기 화합물 813㎎(불순물을 포함함)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.57(br s, 3H), 7.53-7.30(m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.67-4.55(m, 1H), 4.38-4.27(m, 2H), 2.66(s, 4H).

(참고예 41)

(S)-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에톡시}메틸 피발레이트

(S)-tert-부틸(2-히드록시-1-페닐에틸)카르바메이트[Novo Chemy Ltd.로부터 구입] 4.09g(17.2mmol)의 탈수 THF 80㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 60wt％ 수소화나트륨 0.762g(19.1mmol)을 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 클로로메틸 피발레이트 2.65㎖(18.3mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 25분간, 실온으로 승온하여 2.5시간 더 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 물을 첨가해 교반한 후, 아세트산에틸과 n-헥산의 혼합 용매로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 3.32g(수율 55%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 352[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.36-7.23(m, 5H), 5.27(d, J = 6.3㎐, 1H), 5.33-5.21(m, 1H), 5.19(d, J = 6.3㎐, 1H), 4.80(br s, 1H), 3.91(dd, J = 4.4, 9.6㎐, 1H), 3.87-3.77(m, 1H), 1.41(br s, 9H), 1.18(s, 9H).

(참고예 42)

(S)-(2-아미노-2-페닐에톡시)메틸 피발레이트

참고예 41과 마찬가지로 하여 합성한 (S)-{2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐에톡시}메틸 피발레이트 3.32g(9.45mmol)의 탈수 디클로로메탄 50㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 6.0㎖(78mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반 후, 실온으로 승온하여 70분간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입해 중화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DNH 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.83g(수율 77%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 252[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.40-7.24(m, 5H), 5.36(d, J = 6.1㎐, 1H), 5.26(d, J = 6.1㎐, 1H), 4.21(dd, J = 3.8, 8.8㎐, 1H), 3.78(dd, J = 3.8, 9.6㎐, 1H), 3.59(dd, J = 8.8, 9.6㎐, 1H), 1.21(s, 9H).

(참고예 43)

(S)-2-({[(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)옥시]카르보닐}옥시)-2-페닐에틸 아세테이트

(S)-2-히드록시-2-페닐에틸 아세테이트[J. Org. Chem., 2013, 78(22), 11618-11622에 기재된 방법에 준해서 합성] 0.84g(4.7mmol)의 탈수 아세토니트릴 30㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 트리에틸아민 0.90㎖(6.4mmol), N,N'-디숙신이미딜카보네이트 1.33g(5.19mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시켜서, 그것을 물로 세정하였다. 유기층과 수층을 나눈 후, 수층을 아세트산에틸로 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.28g(수율 85%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 322[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.45-7.34(m, 5H), 5.95(dd, J = 5.2, 7.2㎐, 1H), 4.39(d, J = 5.2㎐, 1H), 4.38(d, J = 7.2㎐, 1H), 2.83(s, 4H), 2.12(s, 3H).

(참고예 44)

(S)-벤질 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세트산

(S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세트산 2.50g(9.95mmol)의 DMF 30㎖ 용액에, 질소 분위기하에서 교반하면서 탄산칼륨 1.47g(10.6mmol)을 실온에서 분할 첨가하고, 계속해서, 브롬화 벤질 1.20㎖(10.1mmol)를 실온에서 적하하고, 동일 온도에서 7시간 교반 후, 실온에서 3일 방치하였다.

반응 종료 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하고, 물로 2회 세정하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 79:21(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 3.24g(수율 95%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 342[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.37-7.27(m, 8H), 7.23-7.15(m, 2H), 5.61-5.50(m, 1H), 5.40-5.33(m, 1H), 5.23-5.08(m, 2H), 1.49-1.29(m, 9H).

(참고예 45)

(S)-벤질 2-아미노-2-페닐아세테이트 트리플루오로아세트산염

참고예 44와 마찬가지로 하여 합성한 (S)-벤질 2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-페닐아세테이트 462㎎(1.35mmol)의 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 트리플루오로아세트산 2.0㎖(26mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가하고, 감압 농축하는 조작을 수회 반복함으로써, 표기 화합물 572㎎(불순물을 포함함)을 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.93(br s, 3H), 7.54-7.44(m, 5H), 7.38-7.31(m, 3H), 7.27-7.21(m, 2H), 5.40(br s, 1H), 5.27(d, J = 12.5㎐, 1H), 5.21(d, J = 12.5㎐, 1H).

(참고예 46)

에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복실산[J. Org. Chem., 1982(47) 5, 893-895에 기재된 방법에 준해서 합성] 9.70g(61.3mmol)의 탈수 디클로로메탄 120㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 염화옥살릴 6.60㎖(76.9mmol), 탈수 DMF 0.25㎖(3.2mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 30㎖ 용액을 DIPEA 19.0㎖(109mmol), 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739에 기재된 방법에 준해서 합성] 9.94g(30.6mmol)의 탈수 디클로로메탄 170㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 24시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서 디클로로메탄으로 1회, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 불순물을 포함하는 획분의 농축 잔사에 대해는 다시 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 먼저 얻어진 정제체와 합해 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사 10.63g을 얻었다.

얻어진 농축 잔사의 아세트산에틸 100㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 4N 염화수소/아세트산에틸 60.0㎖(240mmol)를 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시켜서, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 취득한 고체를 디이소프로필에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 물에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 분액한 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 8.27g(수율 73%[2 공정])을 미주황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 365[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 10.02(s, 1H), 4.53(q, J = 7.2㎐, 2H), 4.16(s, 2H), 1.50-1.43(m, 9H), 1.14-1.08(m, 2H), 0.84-0.77(m, 2H), 0.12(s, 9H).

(참고예 47)

N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

아르곤 분위기하에서, 탈기한 탈수 THF 32㎖에, 활성 아연 분말 3.29g (50.3mmol)을 실온에서 첨가한 후, 40℃로 가열하였다. 계속해서, 반응액에 에틸 브로모디플루오로아세테이트 8.60㎖(66.1mmol)를 40℃로 분할 첨가한 후, 40℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 반응액에 N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-술핀아미드[Org. Lett., 2005, 7, 5493-5496에 기재된 방법에 준해서 합성] 3.47g(16.6mmol)의 탈수 THF 18㎖ 용액을 실온에서 첨가한 후, 실온에서 23시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 계속해서 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 2회 추출 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 65:35(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사 4.08g을 얻었다.

얻어진 농축 잔사의 일부 1.01g의 탈수 THF 20㎖ 용액에, 질소 분위기하에서 수소화 붕소 리튬 136㎎(6.23mmol)을 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 발포가 안정될 때까지 적하하면서 첨가한 후, 과잉량의 포화 염화암모늄 수용액을 더 첨가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 계속해서, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 계속해서 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 573㎎(수율 48%[2 공정])을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 292[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.42-7.33(m, 5H), 4.97-4.85(m, 1H), 4.37(d, J = 6.8㎐, 1H), 4.03-3.74(m, 3H), 1.25(s, 9H).

(참고예 48)

3-아미노-2,2-디플루오로-3-페닐프로판-1-올

질소 분위기하에서, 참고예 47과 마찬가지로 하여 합성한 N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 568㎎(1.95mmol)의 에탄올 5㎖ 용액에, 4N 염화수소/1,4-디옥산 2.0㎖(8.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 중화한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 254㎎(수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 188[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.46-7.32(m, 5H), 4.44(dd, J = 9.8, 13.1㎐, 1H), 3.88(ddd, J = 8.6, 12.4, 17.8㎐, 1H), 3.79-3.67(m, 1H).

(참고예 49)

2-(2-이소프로폭시-1-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온

2-이소프로폭시-1-페닐에탄올[J. Fluorine Chem., 2004, 125, 1779-1790.에 기재된 방법에 준해서 합성] 0.500g(2.78mmol), 이소인돌린-1,3-디온 0.818g (5.56mmol), 트리페닐포스핀 1.46g(5.57mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 0℃에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.10㎖(5.66mmol)를 첨가한 후, 실온으로 되돌려 실온에서 16시간 교반하였다.

반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하여, 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.677g(수율 79%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 310[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.93-7.83(m, 4H), 7.47-7.41(m, 2H), 7.39-7.27(m, 3H), 5.44(dd, J = 6.0, 9.9㎐, 1H), 4.33(t, J = 9.9㎐, 1H), 4.01(dd, J = 6.0, 9.9㎐, 1H), 3.61(spt, J = 6.1㎐, 1H), 1.02(d, J = 6.1㎐, 3H), 0.98(d, J = 6.1㎐, 3H).

(참고예 50)

2-이소프로폭시-1-페닐에탄아민

참고예 49와 마찬가지로 하여 합성한 2-(2-이소프로폭시-1-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온 0.670g(2.17mmol)의 에탄올 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 아세트산 0.37㎖(6.5mmol) 및 히드라진 1수화물 0.32㎖(6.6mmol)를 첨가하고, 3시간 가열 환류하였다.

방냉 후, 에탄올을 첨가하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 디클로로메탄, 5% 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 분액 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 0.348g(수율 90%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 180[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.43-7.37(m, 2H), 7.37-7.30(m, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 4.17(dd, J = 3.6, 9.2㎐, 1H), 3.66-3.55(m, 2H), 3.31(t, J = 9.2㎐, 1H), 1.20-1.14(m, 6H).

(참고예 51)

2-(2-페녹시-1-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온

2-페녹시-1-페닐에탄올[J. Org. Chem., 2011, 76, 1883-1886에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.04g(4.85mmol), 이소인돌린-1,3-디온 1.40g(9.52mmol), 트리페닐포스핀 2.45g(9.34mmol)의 탈수 디클로로메탄 40㎖의 용액에 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 0℃에서, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 1.90㎖(9.77mmol)를 첨가한 후, 실온으로 되돌려 실온에서 20시간 교반하였다.

반응액에 5% 황산 수소칼륨 수용액을 첨가하여, 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=93:7 내지 72:28(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 1.15g(불순물을 포함함)을 무색 점조 액체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 344[M+1]⁺.

(참고예 52)

2-페녹시-1-페닐에탄아민

참고예 51에서 합성한 2-(2-페녹시-1-페닐에틸)이소인돌린-1,3-디온 1.14g(불순물을 포함함)의 에탄올 15㎖ 용액에 질소 분위기하에서 교반하면서 아세트산 0.60㎖(10mmol), 계속해서 히드라진 1수화물 0.50㎖(10mmol)를 실온에서 첨가한 후, 2.5시간 가열 환류하였다.

방냉 후, 에탄올을 첨가하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사에 디클로로메탄 50㎖, 5% 탄산나트륨 수용액 50㎖를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 분액 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 0.59g(수율 58%[2 공정]) 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 214[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.49-7.43(m, 2H), 7.41-7.24(m, 5H), 6.98-6.88(m, 3H), 4.43(dd, J = 3.7, 9.0㎐, 1H), 4.09(dd, J = 3.7, 9.0㎐, 1H), 3.92(t, J = 9.0㎐, 1H).

(참고예 53)

3,3,8,8,9,9-헥사메틸-5-페닐-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸

2-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-페닐에탄올[WO201119090, page 43에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.78g(7.05mmol)의 탈수 디클로로메탄 35㎖ 용액을 빙냉하고, 질소 분위기하에서, 2-메톡시-1-프로펜 0.86㎖(9.1mmol), 계속해서 피리디늄p-톨루엔술포네이트 0.180g(0.716mmol)을 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 20㎖를 첨가해서 교반한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=99:1 내지 94:6(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 1.38g(수율 60%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.39-7.18(m, 5H), 4.74(dd, J = 5.4, 7.3㎐, 1H), 3.75(dd, J = 7.3, 10.4㎐, 1H), 3.54(dd, J = 5.4, 10.4㎐, 1H), 3.15(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.12(s, 3H), 0.84(s, 9H), -0.04(s, 3H), -0.07(s, 3H).

(참고예 54)

2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-2-페닐에탄올

참고예 53과 마찬가지로 하여 합성한 3,3,8,8,9,9-헥사메틸-5-페닐-2,4,7-트리옥사-8-실라데칸 1.36g(4.19mmol)의 탈수 THF 24㎖ 용액에 질소 분위기하에서 교반하면서 1M 테트라n-부틸암모늄 플루오라이드/THF 용액 6.3㎖(6.3mmol)를 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.

반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, n-헥산/아세트산에틸 혼합액(1:1(Ⅴ/Ⅴ))으로 3회 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=84:16 내지 63:37(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 0.697g(수율 79%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.37-7.23(m, 5H), 4.84(dd, J = 4.8, 7.0㎐, 1H), 3.70-3.58(m, 2H), 3.18(s, 3H), 2.34-2.20(m, 1H), 1.44(s, 3H), 1.21(s, 3H).

(참고예 55)

2,5-디옥소피롤리딘-1-일 {2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-2-페닐에틸}카보네이트

참고예 54와 마찬가지로 하여 합성한 2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-2-페닐에탄올 0.685g(3.26mmol)의 탈수 아세토니트릴 20㎖ 용액에 질소 분위기하에서 교반하면서, 비스(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)카보네이트 1.00g(3.90mmol), 트리에틸아민 0.70㎖(5.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응액을 감압 농축하고, 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=71:29 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 0.636g(수율 56%)을 무색 점조 액체로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.42-7.27(m, 5H), 5.04(dd, J = 3.7, 8.8㎐, 1H), 4.41(dd, J = 8.8, 11.1㎐, 1H), 4.24(dd, J = 3.7, 11.1㎐, 1H), 3.17(s, 3H), 2.83(s, 4H), 1.45(s, 3H), 1.13(s, 3H).

(참고예 56)

2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-2-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-(1H)-카르복실레이트

참고예 5와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-1(4H)-카르복실레이트 0.102g(0.269mmol), 및 참고예 55와 마찬가지로 하여 합성한 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 {2-[(2-메톡시프로판-2-일)옥시]-2-페닐에틸}카보네이트 0.145g(0.411mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.14㎖(0.80mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 메탄올 2.5㎖, 2-아미노에탄올 0.080㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 14시간 교반하였다.

반응액을 감압 농축하고, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 84:16(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 0.127g(불순물을 포함함)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 541[M-1]^-.

(참고예 57)

에틸 6,6-디메틸-5-(2-페녹시아세틸)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

2-페녹시아세트산 0.180g(1.19mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DMF 0.005㎖(0.07mmol)를 실온에서 첨가한 후, 빙냉하였다. 계속해서, 염화옥살릴 0.102㎖(1.19mmol)를 0℃에서 적하하고, 적하 종료 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 그 후, 반응 용액을 실온에서 감압 농축하였다.

질소 분위기하에서, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.171g(0.388mmol)의 탈수 디클로로메탄 3.5㎖ 용액에 DIPEA 0.35㎖(2.0mmol)를 실온에서, 계속해서 상기 조작에서 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액을 0℃에서 교반하면서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 2-프로판올 5㎖를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다.

반응액을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:아세트산에틸=100:0 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 0.148g(수율 74%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 513[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.78(s, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 6.99-6.90(m, 3H), 4.89-4.75(m, 4H), 4.43(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.56-2.44(m, 2H), 2.32-2.20(m, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.66(s, 6H), 1.35(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.12(s, 9H).

(참고예 58)

에틸 3-(벤질옥시)-2-브로모프로판에이트

3-(벤질옥시)-2-브로모프로판산 2.00g(7.72mmol)[WO2008128942, page 38에 기재된 방법에 준해서 합성]의 에탄올 20㎖ 용액에 아르곤 분위기하에서 교반하면서 농황산 1.00㎖(18.8mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.00g(불순물을 포함함)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 287, 289[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.38-7.27(m, 5H), 4.59(s, 2H), 4.32(dd, J = 5.9, 8.4㎐, 1H), 4.29-4.21(m, 2H), 3.97(dd, J = 8.4, 10.2㎐, 1H), 3.79(dd, J = 5.9, 10.2㎐, 1H), 1.30(t, J = 7.2㎐, 3H).

(참고예 59)

에틸 3-(벤질옥시)-2-페녹시프로판에이트

페놀 1.31g(13.9mmol)의 탈수 DMF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 608㎎(13.9mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 58과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 3-(벤질옥시)-2-브로모프로판에이트 2.00g(불순물을 포함함)의 탈수 DMF 5㎖ 용액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 얼음물을 첨가하고, 1N 염산으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.10g(수율 53%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 301[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.42-7.21(m, 7H), 7.02-6.89(m, 3H), 4.91-4.78(m, 1H), 4.68(d, J = 12.2㎐, 1H), 4.64(d, J = 12.2㎐, 1H), 4.23(q, J = 7.1㎐, 2H), 3.99-3.91(m, 2H), 1.24(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 60)

3-(벤질옥시)-2-페녹시프로판산

참고예 59와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 3-(벤질옥시)-2-페녹시프로판에이트 400㎎(1.33mmol)의 THF 10㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 12㎖(12mmol)를 실온에서 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 0℃에서 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 341㎎(불순물을 포함함)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 273[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.42-7.21(m, 7H), 7.08-6.90(m, 3H), 4.91-4.85(m, 1H), 4.67(d, J = 12.3㎐, 1H), 4.63(d, J = 12.3㎐, 1H), 4.03-3.90(m, 2H).

(참고예 61)

메틸 2-브로모-3-메톡시프로판에이트

28% 나트륨메톡시드 메탄올 용액 2.50g(13.0mmol)에 탈수 메탄올 20㎖를 첨가해서 조제한 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 에틸 2,3-디브로모프로판에이트 3.00g(11.5mmol)의 탈수 메탄올 20㎖ 용액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 1N 염산을 첨가해서 중화한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 감압 농축하는 조작을 수회 반복하였다. 톨루엔을 첨가하고, 침전물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 580㎎(수율 26%)을 주황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 197[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 4.33(dd, J = 5.8, 8.2㎐, 1H), 3.90(dd, J = 8.2, 10.2㎐, 1H), 3.81(s, 3H), 3.72(dd, J = 5.8, 10.2㎐, 1H), 3.41(s, 3H).

(참고예 62)

메틸 3-메톡시-2-페녹시프로판에이트

페놀 555㎎(5.90mmol)의 탈수 DMF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 260㎎(5.96mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 61과 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-브로모-3-메톡시프로판에이트 580㎎(2.94mmol)의 탈수 DMF 10㎖ 용액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 얼음물을 첨가한 후, 1N 염산을 첨가해서 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 380㎎(수율 61%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 211[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.33-7.23(m, 2H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 4.84(dd, J = 3.8, 5.3㎐, 1H), 3.91(dd, J = 5.3, 10.5㎐, 1H), 3.86(dd, J = 3.8, 10.5㎐, 1H), 3.78(s, 3H), 3.46(s, 3H).

(참고예 63)

3-메톡시-2-페녹시프로판산

참고예 62와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 3-메톡시-2-페녹시프로판에이트120㎎(0.571mmol)의 THF 2㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 0.700㎖(0.700mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 116㎎(불순물 포함함)을 갈색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 197[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.34-7.25(m, 2H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.99-6.91(m, 2H), 4.90-4.81(m, 1H), 3.98-3.84(m, 2H), 3.46(s, 3H).

(참고예 64)

에틸 3-히드록시-2-페녹시프로판에이트

참고예 59와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 3-(벤질옥시)-2-페녹시프로판에이트 3.00g(9.99mmol)의 에탄올 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 20% 수산화 팔라듐/탄소 200㎎(50% 함수)을 첨가하여, 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환을 행하고, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트 상의 고체를 에탄올로 세정하고, 전체 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.89g(수율 90%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 211[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.35-7. 25(m, 2H), 7.05-6.97(m, 1H), 6.95-6.88(m, 2H), 4.78(dd, J = 3.8, 5.3㎐, 1H), 4.29-4.22(m, 2H), 4.15-4.01(m, 2H), 2.22(t, J = 7.0㎐, 1H), 1.26(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 65)

에틸 3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로판에이트

참고예 64와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 3-히드록시-2-페녹시프로판에이트 470㎎(2.24mmol)의 탈수 디클로로메탄 12㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 데스-마르틴 퍼요오오디난 1.10g(2.59mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 티오황산나트륨 수용액 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 30분간 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다.

얻어진 농축 잔사 470㎎의 탈수 디클로로메탄 6㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 아세트산 0.260㎖(4.54mmol), 디메틸아민 THF 용액 4.50㎖(9.00mmol)를 실온에서 순차 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 720㎎(3.40mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다.

얻어진 농축 잔사 162㎎의 에탄올 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 10% 팔라듐/탄소 75㎎(54% 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type)을 첨가하여, 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 아르곤 분위기로 치환을 행하고, 반응액을 셀라이트 여과하였다. 셀라이트 상의 고체를 에탄올로 세정하고, 전체 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 94㎎(수율 18%[3 공정])을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 238[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.32-7.22(m, 2H), 7.01-6.94(m, 1H), 6.94-6.85(m, 2H), 4.79(dd, J = 4.4, 7.2㎐, 1H), 4.22(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.94(dd, J = 7.2, 13.2㎐, 1H), 2.85(dd, J = 4.4, 13.2㎐, 1H), 2.36(s, 6H), 1.24(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 66)

3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로판산

참고예 65와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로판에이트 129㎎(0.544mmol)의 THF 4㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 0.700㎖(0.700mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 1N 염산을 첨가해서 중화해 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 감압 농축하는 조작을 수회 반복하였다. 얻어진 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가해 초음파 처리한 후, 석출한 고체를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 75㎎(수율 66%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 210[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.31-7.22(m, 2H), 6.96-6.86(m, 3H), 4.75(dd, J = 5.3, 6.7㎐, 1H), 3.01(dd, J = 6.7, 13.0㎐, 1H), 2.95(dd, J = 5.3, 13.0㎐, 1H), 2.45(s, 6H).

(참고예 67)

에틸 2-브로모-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로파노에이트

3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 0.900g(6.27mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 트리에틸아민 1.70㎖(12.1mmol)를 실온에서 첨가하고, 계속해서 에틸 2,3-디브로모프로판에이트 1.50g(5.77mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 침전물을 여과 분별하고, 여과액을 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.30g(수율 79%)을 주황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 286[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 4.25(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.18(dd, J = 5.8, 9.5㎐, 1H), 3.27-3.19(m, 1H), 3.12-2.77(m, 5H), 2.31-2.16(m, 2H), 1.30(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 68)

에틸 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로판에이트

페놀 860㎎(9.14mmol)의 탈수 DMF 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 400㎎(9.17mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 67과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 2-브로모-3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로파노에이트 1.30g(4.54mmol)의 탈수 DMF 10㎖ 용액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 얼음물을 첨가한 후, 1N 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 476㎎(불순물 포함함)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 300[M+1]⁺.

(참고예 69)

3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로판산

참고예 68에서 합성한 에틸 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로판에이트 476㎎(불순물 포함함)의 THF 6㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 2.00㎖를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 393㎎(불순물 포함함)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 272[M+1]⁺.

(참고예 70)

(S)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드

질소 분위기하에서, (S)-3-(벤질옥시)-2-페닐프로판산[Tetrahedron Lett., 2002(43), 9691-9693에 기재된 방법에 준해서 합성] 168㎎(0.657mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.10㎖(1.2mmol), 탈수 DMF 0.010㎖(0.13mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3.5시간 교반하였다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 127㎎(0.335mmol), DIPEA 0.23㎖(1.3mmol)의 탈수 디클로로메탄 3㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 트리에틸아민 1.0㎖(7.2mmol), 메탄올 1.0㎖(25mmol)를 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 19시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 계속해서, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 142㎎(수율 78%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 545[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.43-7.37(m, 2H), 7.35-7.16(m, 10H), 4.89(d, J = 12.0㎐, 1H), 4.59(d, J = 12.0㎐, 1H), 4.50-4.39(m, 2H), 4.19-4.12(m, 1H), 4.05(dd, J = 5.3, 8.6㎐, 1H), 3.61(dd, J = 5.3, 8.8㎐, 1H), 2.62-2.49(m, 2H), 2.33-2.23(m, 2H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.86(s, 3H), 1.73(s, 3H), 0.14(s, 9H).

(참고예 71)

3-(3-메톡시-2-페닐프로파노일)옥사졸리딘-2-온

질소 분위기하에서, 3-(2-페닐아세틸)옥사졸리딘-2-온[Tetrahedron, 1998(54) 2697-2708에 기재된 방법에 준해서 합성] 506㎎(2.46mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액에, 사염화티타늄 0.33㎖(3.0mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 5분간 교반하였다. 계속해서, DIPEA 0.52㎖(3.0mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 클로로메틸 메틸에테르 0.37㎖(4.9mmol)를 0℃에서 적하하면서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 물을 0℃에서 첨가해서 교반하고, 계속해서 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 522㎎(수율 85%)을 주황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 250[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.44-7.38(m, 2H), 7.35-7.27(m, 3H), 5.38(dd, J = 4.6, 10.2㎐, 1H), 4.44-4.27(m, 2H), 4.18-4.07(m, 2H), 3.95(ddd, J = 6.8, 9.2, 11.0㎐, 1H), 3.50(dd, J = 4.6, 9.2㎐, 1H), 3.37(s, 3H).

(참고예 72)

3-메톡시-2-페닐프로판산

질소 분위기하에서, 참고예 71과 마찬가지로 하여 합성한 3-(3-메톡시-2-페닐프로파노일)옥사졸리딘-2-온 517㎎(2.07mmol)의 THF 12㎖/물 4㎖ 용액에, 과산화수소수[30%] 1.0㎖(9.7mmol)를 실온에서, 수산화리튬 111㎎(4.63mmol)을 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다. 계속해서, 10% 티오황산나트륨 수용액 10㎖, 포화 탄산수소나트륨 수용액 10㎖를 0℃에서 조금씩 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축해서 THF를 증류 제거하였다. 농축 잔사를 디클로로메탄으로 2회 세정한 후, 6N염산을 첨가해서 pH 2로 조정하고, 계속해서 이 용액을 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 65:35(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 331㎎(수율 89%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 181[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.38-7.27(m, 5H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.91(dd, J = 4.8, 9.2㎐, 1H), 3.63(dd, J = 4.8, 8.7㎐, 1H), 3.39(s, 3H).

(참고예 73)

벤질 4-메톡시-2-페닐부타노에이트

벤질 페닐아세테이트 0.45㎖(2.2mmol)의 탈수 DMF 6㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 55% 수소화나트륨 139㎎(3.19mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 2-브로모에틸메틸에테르 0.35㎖(3.7mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 528㎎(수율 84%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(ESI, m/z): 285[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.34-7.21(m, 10H), 5.15(d, J = 12.5㎐, 1H), 5.05(d, J = 12.5㎐, 1H), 3.83(t, J = 7.7㎐, 1H), 3.38-3.30(m, 1H), 3.29-3.20(m, 4H), 2.45-2.34(m, 1H), 2.06-1.95(m, 1H)

(참고예 74)

4-메톡시-2-페닐부탄산

참고예 73과 마찬가지로 하여 합성한 벤질 4-메톡시-2-페닐부타노에이트 528㎎(1.86mmol)의 에탄올 7㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 10% Pd-C(54.33% 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 130㎎을 실온에서 첨가하여, 수소 분위기로 치환 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 304㎎(수율 84%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 195[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.37(br s, 1H), 7.38-7.20(m, 5H), 3.61(t, J = 7.7㎐, 1H), 3.29-3.16(m, 5H), 2.26-2.14(m, 1H), 1.88-1.77(m, 1H)

(참고예 75)

(S)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드

질소 분위기하에서, (S)-3-(벤질옥시)-2-페닐프로판산[Tetrahedron Lett., 2002(43), 9691-9693에 기재된 방법에 준해서 합성] 51.9㎎(0.202mmol)의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.040㎖(0.47mmol), 탈수 DMF 0.0050㎖(0.065mmol)를 0℃에서 순차 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을, 참고예 46과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 47.0㎎(0.129mmol), DIPEA 0.10㎖(0.57mmol)의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액에 0℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.10㎖(0.92mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 디클로로메탄으로 희석한 반응액을 5% 황산 수소칼륨 수용액으로 세정한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 48㎎(수율 70%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 531[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.55(s, 1H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.34-7.20(m, 9H), 4.84(d, J = 12.0㎐, 1H), 4.60(d, J = 12.0㎐, 1H), 4.47(d, J = 12.0㎐, 1H), 4.42(d, J = 12.0㎐, 1H), 4.16(t, J = 8.8㎐, 1H), 4.02(dd, J = 5.4, 8.8㎐, 1H), 3.61(dd, J = 5.4, 8.8㎐, 1H), 1.85(s, 3H), 1.72(s, 3H), 1.09-1.04(m, 2H), 0.81-0.76(m, 2H), 0.10(s, 9H).

(참고예 76)

(R)-벤질 2-에톡시-2-페닐아세테이트

아르곤 분위기하에서, (R)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 1.01g (4.17mol)의 요오드 에탄 20㎖(0.25mol) 용액에 산화은 1.93g(8.33mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 18시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 고체 성분을 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.03g(수율 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.49-7.43(m, 2H), 7.38-7.27(m, 6H), 7.24-7.18(m, 2H), 5.19(d, J = 12.4㎐, 1H), 5.11(d, J = 12.4㎐, 1H), 4.92(s, 1H), 3.65-3.46(m, 2H), 1.27(t, J = 7.0㎐, 3H).

(참고예 77)

(R)-2-에톡시-2-페닐아세트산

참고예 76과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-벤질 2-에톡시-2-페닐아세테이트 1.03g(3.81mmol)의 메탄올 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 팔라듐/탄소 0.11(ASCA2(상품명), N. E. CHEMCAT사 제조, 54% 함수)을 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 고체 성분을 메탄올로 세정한 후, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 0.63g(수율 92%)을 박황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.80(br s, 1H), 7.44-7.28(m, 5H), 4.84(s, 1H), 3.60-3.50(m, 1H), 3.47-3.20(m, 1H), 1.15(t, J = 7.0㎐, 3H).

(참고예 78)

메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐](2-시아노에틸)아미노}-2-메틸프로파노에이트

메틸 2-[(2-시아노에틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트[J. Med. Chem., 1968, 11(3), 616-618에 기재된 방법에 준해서 합성] 5.00g(29.4mmol)의 톨루엔 23㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서 DIPEA 15.5㎖(90.7mol), 30-35% 클로로 포름산 벤질 톨루엔 용액[도쿄가세이고교(주)로부터 구입] 32.0㎖를 실온에서 순차 첨가하고, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다. 계속해서 50℃에서 1.5시간 교반한 후, 실온까지 방냉하여 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 4.80㎖(44.1mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 2N 염산에 주입하고, 교반하였다. 수층과 유기층을 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=84:16 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 8.32g(수율 93%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 305[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.43-7.28(m, 5H), 5.07(s, 2H), 3.64(t, J = 6.7㎐, 2H), 3.50(br s, 3H), 2.76(t, J = 6.7㎐, 2H), 1.45(s, 6H).

(참고예 79)

벤질 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트

1mol/L 칼륨 tert-부톡시드 THF 용액 52㎖(52mmol)를 60℃로 가열하고, 아르곤 기류하, 교반하면서 참고예 78과 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐](2-시아노에틸)아미노}-2-메틸프로파노에이트 12.1g(39.7mmol)의 탈수 THF 30㎖ 용액을 적하하고, 가열 환류시키면서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액에 물 90㎖를 첨가하고, 2N 염산을 더 첨가하여, pH<2로 조정하였다. 그 혼합액으로부터 아세트산에틸 100㎖로 2회 추출을 행하고, 전체 유기층을 합쳐서 물 100㎖, 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 순차 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축을 행해 용매의 절반량을 증류 제거하였다. 얻어진 용액에 활성탄 12g을 첨가해 실온에서 30분 교반하고, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 디이소프로필에테르 10㎖로 희석하고, 거기에 n-헥산 50㎖를 첨가하여, 석출한 고체를 파쇄한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 고체 성분을 여과 취출하고, 50℃에서 감압 건조함으로써 표기 화합물 8.27g(수율 76%)을 박황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 273[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.32(br s, 1H), 7.46-7.25(m, 5H), 5.18-5.02(m, 2H), 4.24-4.02(m, 2H), 1.51-1.35(m, 6H).

(참고예 80)

벤질 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트

참고예 79와 마찬가지로 하여 합성한 벤질 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 200㎎(0.734mmol)의 에탄올 5㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 교반하면서 아세트산 0.336㎖(5.87mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 히드라진 1수화물 0.178㎖(3.66mmol)를 교반하에 실온에서 적하하고, 가열 환류하에서 12시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액에 물 15㎖를 첨가한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여, pH 8로 하였다. 그 혼합 용액으로부터 아세트산에틸로 3회 추출하고, 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(Ⅴ/Ⅴ)→ 1,2-디클로로에탄:메탄올=80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 141㎎(수율 67%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 287[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 11.20(br s, 1H), 7.45-7.28(m, 5H), 5.18-5.05(m, 2H), 5.05-4.77(m, 2H), 4.28-4.14(m, 2H), 1.58-1.46(m, 6H).

(참고예 81)

5-벤질 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트

참고예 80과 마찬가지로 하여 합성한 벤질 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 400㎎(1.40mmol)의 탈수 THF 4㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 교반하면서 DIPEA 0.594㎖(3.49mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 3분간 교반하였다. 계속해서, 클로로 포름산 에틸 0.133㎖(1.40mmol)를 교반하에 0℃에서 적하하고, 0℃에서 30분간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=71:29 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 200㎎(수율 40%)을 백색 기포 형상물로서, 표기 화합물의 이성체(5-벤질 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트) 190㎎(수율38%)을 백색 기포 형상물로서 각각 얻었다.

표기 화합물 (5-벤질 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트)

질량 스펙트럼(CI, m/z): 359[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.45-7.29(m, 5H), 6.63-6.49(m, 2H), 5.19-5.04(m, 2H), 4.41-4.30(m, 2H), 4.28-4.15(m, 2H), 1.62-1.49(m, 6H), 1.36-1.28(m, 3H).

표기 화합물의 이성체(5-벤질 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트)

질량 스펙트럼(CI, m/z): 359[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ:7.45-7.29(m, 5H), 5.78-5.65(m, 2H), 5.19-5.05(m, 2H), 4.36-4.17(m, 4H), 1.79-1.66(m, 6H), 1.33-1.25(m, 3H).

(참고예 82)

5-벤질 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트

아르곤 분위기하에서, 참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산 885㎎(5.14mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.530㎖(6.17mmol), DMF 0.020mL(0.26mmol)를 0℃에서 순차 첨가하고, 그 상태의 온도에서 1시 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액을, DIPEA 2.25㎖(12.9mmol), 참고예 81과 마찬가지로 하여 합성한 5-벤질 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 920㎎(2.57mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액에 0℃에서 적하한 후, 실온에서 24시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 그 용액으로부터 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 합쳐서, 5% 황산 수소칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부쳐 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 991㎎(수율 75%)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 513[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.78-9.70(m, 1H), 7.45-7.29(m, 5H), 5.20-5.08(m, 2H), 4.63-4.50(m, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.31-2.18(m, 2H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.67-1.51(m, 6H), 1.39-1.29(m, 3H), 0.12-0.06(m, 9H).

(참고예 83)

에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 82와 마찬가지로 하여 합성한 5-벤질 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 150㎎(0.293mmol)의 2-프로판올 4㎖ 용액에 10% 팔라듐/탄소[N. E. CHEMCAT사 제조, PE type, 50% 함수] 75㎎, 아세트산 1㎖를 실온에서 순차 첨가하였다. 수소 분위기로 치환한 후, 실온에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트를 첨가하고, 여과하였다. 여과액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 중화하였다. 이것을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 맞추고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 86:14(Ⅴ/Ⅴ))에 첨부해 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 101㎎(수율 91%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 379[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 9.86(s, 1H), 4.52(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.22(s, 2H), 2.65-2.52(m, 2H), 2.38-2.26(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.50-1.43(m, 9H), 0.15(s, 9H).

(참고예 84)

참고예 2와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 57.1g(119mmol)의 디클로로메탄 500㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 2,6-디메틸피리딘 28.0㎖(242mmol), 트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트 43.0㎖(238mmol)를 0℃에서 순차 적하하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 1000㎖에 주입한 후, 실온에서 교반하고, 계속해서 분액하였다. 수층을 아세트산에틸 500㎖로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔을 첨가해 감압 농축하는 조작을 3회 행한 후, 얻어진 갈색 유상물을 밤새 냉장 보존하고, 계속해서 디에틸에테르 50㎖ 및 n-헥산 100㎖를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 17.0g(수율 38%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 379[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 9.86(s, 1H), 4.52(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.23(s, 2H), 2.64-2.52(m, 2H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.53-1.42(m, 9H), 0.14(s, 9H).

(참고예 85)

(R)-벤질 2-시클로프로폭시-2-페닐아세테이트

1M 디에틸아연 n-헥산 용액 7.50㎖(7.50mmol)의 탈수 디클로로메탄 4㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 디요오도메탄 0.750㎖(9.31mmol)의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, (R)-벤질 2-페닐-2-(비닐옥시)아세테이트 500㎎(1.86mmol)[J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 2587-2593에 기재된 방법에 준해서 합성]의 탈수 디클로로메탄 1㎖ 용액을 교반하에 0℃에서 적하하고, 실온에서 6시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 416㎎(수율 79%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.47-7.41(m, 2H), 7.38-7.28(m, 6H), 7.25-7.20(m, 2H), 5.20(d, J = 12.5㎐, 1H), 5.12(d, J = 12.5㎐, 1H), 5.01(s, 1H), 3.43(tt, J = 3.0, 6.1㎐, 1H), 0.76-0.65(m, 2H), 0.53-0.43(m, 2H).

(참고예 86)

(R)-2-시클로프로폭시-2-페닐아세트산

참고예 85와 마찬가지의 방법으로 합성한 (R)-벤질 2-시클로프로폭시-2-페닐아세테이트 416㎎(1.47mmol)의 메탄올 2㎖/물 2㎖ 용액에, 수산화리튬1수화물 93㎎(2.2mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 디에틸에테르를 첨가해서 분액하였다. 수층에 2N 염산을 첨가해서 pH 2로 조정한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 274㎎(수율 97%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 191[M-1]^-.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.48-7.32(m, 5H), 4.99(s, 1H), 3.43(tt, J = 2.9, 6.0㎐, 1H), 0.76-0.64(m, 2H), 0.61-0.43(m, 2H).

(참고예 87)

(R)-2-이소프로폭시-2-페닐아세트산

아르곤 분위기하에서, (R)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 1.46g (6.03mmol)의 2-요오도프로판 14.0㎖(140mmol) 현탁액에, 산화은(I) 2.79g (12.0mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 가열 환류하에서 14.5시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 실온까지 방냉한 후, 셀라이트 필터를 사용해서 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세정 후, 모든 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사 675㎎을 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 메탄올 10㎖/물 2.0㎖ 용액에, 수산화리튬1수화물 176㎎(4.19mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 물, 디에틸에테르를 첨가해서 교반한 후, 분액하였다. 수층에 2N 염산을 첨가해서 pH 2로 조정한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 농축 잔사 467㎎을 얻었다. 얻어진 농축 잔사를 분취 HPLC(칼럼; X-Bridge(상품명) ODS, 용출 용매; 1vol% 포름산/아세토니트릴:1vol%포름산 수용액=20:80 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 계속해서 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 346㎎(수율 30%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 195[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.74(br s, 1H), 7.43-7.27(m, 5H), 4.95(s, 1H), 3.62(spt, J = 6.1㎐, 1H), 1.15(d, J = 6.1㎐, 3H), 1.09(d, J = 6.1㎐, 3H).

(참고예 88)

(R)-에틸 2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세테이트

(R)-에틸 2-히드록시-2-페닐아세테이트 25.0g(139mmol)의 중클로로포름 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 40% 1-트리플루오로메틸-3,3-디메틸-1,2-벤즈요오독솔[Togni Reagent II(상품명), 규조토 혼합물, 도쿄가세이고교(주)로부터 구입] 3.75g(4.75mmol), 비스(트리플루오로메틸술포닐)이미드아연(Ⅱ) 0.900g(1.44mmol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 88시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 421㎎(불순물 포함함)을 황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 249[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.53-7.36(m, 5H), 5.52(s, 1H), 4.32-4.16(m, 2H), 1.25(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 89)

(R)-2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세트산

참고예 88과 마찬가지의 방법으로 합성한 (R)-에틸 2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세테이트 421㎎(불순물 포함함)의 메탄올 3㎖/물 3㎖ 용액에, 수산화리튬1수화물 93㎎(2.2mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액에 디에틸에테르를 첨가해서 분액하였다. 수층에 2N 염산을 첨가해서 pH 2로 조정한 후, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 390㎎(불순물 포함함)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 219[M-1]^-.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.52-7.37(m, 5H), 5.57(s, 1H).

(참고예 90)

(R)-벤질 2-페닐-2-프로폭시아세테이트

아르곤 분위기하에서, (R)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 1.58g (6.52mmol)의 1-요오도프로판 14.5㎖(149mmol) 현탁액에, 산화은(I) 3.03g (13.1mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 80℃에서 14시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 실온까지 방냉한 후, 셀라이트 필터를 사용해서 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세정 후, 모든 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=97:3 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.23g (수율 66%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 285[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.43-7.27(m, 8H), 7.26-7.20(m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.06(s, 1H), 3.46(td, J = 6.6, 9.0㎐, 1H), 3.40-3.28(m, 1H), 1.60-1.49(m, 2H), 0.85(t, J = 7.4㎐, 3H).

(참고예 91)

(R)-2-페닐-2-프로폭시아세트산

아르곤 분위기하에서, 참고예 90과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-벤질 2-페닐-2-프로폭시아세테이트 1.23g(4.33mmol)의 에탄올 15㎖ 용액에, 10% 팔라듐/탄소[PE type(상품명), N. E. CHEMCAT사 제조, 54% 함수] 274㎎을 실온에서 첨가한 후, 감압하 수소 분위기로 치환하고, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응 용기 내를 감압하 아르곤 분위기로 치환하였다. 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 제거한 고체를 에탄올로 세정한 후, 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 892㎎(불순물을 포함함)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 195[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 12.78(br s, 1H), 7.42-7.29(m, 5H), 4.83(s, 1H), 3.47(td, J = 6.6, 9.0㎐, 1H), 3.40-3.25(m, 1H), 1.61-1.49(m, 2H), 0.87(t, J = 7.4㎐, 3H).

(참고예 92)

메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트

4-플루오로만델산 800㎎(4.70mmol)의 탈수 DMF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 450㎎(10.3mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 요오드메탄 0.732㎖(11.8mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한 요오드메탄 0.732㎖(11.8mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 247㎎(수율 27%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 199[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.46-7.38(m, 2H), 7.11-7.02(m, 2H), 4.76(s, 1H), 3.73(s, 3H), 3.40(s, 3H).

(참고예 93)

2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산

참고예 92와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트 247㎎(1.25mmol)의 THF 5㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 2.0㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 260㎎(불순물 포함함)을 갈색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 185[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.49-7.36(m, 2H), 7.13-7.03(m, 2H), 4.77(s, 1H), 3.43(s, 3H).

(참고예 94)

에틸 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세테이트

3-플루오로페닐붕소산 1.00g(7.15mmol)의 탈수 톨루엔 30㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 50% 에틸 옥소 아세테이트 톨루엔 용액[Apollo scientific limited로부터 구입] 2.20g(10.8mmol), 2-(디-tert-부틸 포스피노)비페닐 107㎎(0.359mmol)을 실온에서 첨가하고, 감압하 질소 분위기로 치환하였다. 계속해서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 92.0㎎(0.100mmol)을 교반하에 실온에서 첨가하고, 80℃에서 9시간 반응시켰다.

반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 여과액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 263㎎(수율 19%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 199[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.38-7.29(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.19-7.13(m, 1H), 7.06-6.98(m, 1H), 5.15(d, J = 5.4㎐, 1H), 4.34-4.14(m, 2H), 3.50(d, J = 5.4㎐, 1H), 1.25(t, J = 7.2㎐, 3H).

(참고예 95)

에틸 2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트

아르곤 분위기하에서, 참고예 94와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시아세테이트 263㎎(1.33mmol)의 요오드메탄 8.0㎖(130mmol) 용액에, 산화은 615㎎(2.65mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 교반하면서 3시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 155㎎(수율 55%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 213[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.37-7.29(m, 1H), 7.25-7.15(m, 2H), 7.07-7.00(m, 1H), 4.75(s, 1H), 4.28-4.12(m, 2H), 3.43(s, 3H), 1.23(t, J = 7.1㎐, 3H).

(참고예 96)

2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산

참고예 95와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트 155㎎(0.730mmol)의 THF 5㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 1.0㎖(1.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 144㎎(불순물 포함함)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 185[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.41-7.32(m, 1H), 7.25-7.20(m, 1H), 7.19-7.13(m, 1H), 7.10-7.03(m, 1H), 4.79(s, 1H), 3.46(s, 3H).

(참고예 97)

(R)-메틸 2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트

(R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시아세트산[Combi-Blocks로부터 구입] 1.00g(5.88mmol)의 탈수 DMF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 55% 수소화나트륨 310㎎(7.10mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 요오드메탄 0.842㎖(13.5mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 858㎎(수율 74%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 199[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.50-7.42(m, 1H), 7.38-7.30(m, 1H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.13-7.05(m, 1H), 5.14(s, 1H), 3.43(s, 3H).

(참고예 98)

(R)-2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세트산

참고예 97과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세테이트 858㎎(4.33mmol)의 THF 10㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 5.2㎖(5.2mmol)를 실온에서 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 390㎎(수율 49%)을 갈색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 185[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.46-7.32(m, 2H), 7.22-7.05(m, 2H), 5.11(s, 1H), 3.43(s, 3H).

(참고예 99)

에틸 2-히드록시-2-(티오펜-2-일)아세테이트

티오펜-2-붕소산 1.00g(7.82mmol)의 탈수 톨루엔 30㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 50% 에틸 옥소 아세테이트 톨루엔 용액[Apollo scientific limited로부터 구입] 2.40g(11.8mmol), 2-(디-tert-부틸 포스피노)비페닐 117㎎(0.392mmol)을 실온에서 첨가하고, 감압하 질소 분위기로 치환하였다. 계속해서, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 101㎎(0.110mmol)을 교반하에 실온에서 첨가하고, 80℃에서 9시간 반응시켰다.

반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 여과액에 물을 첨가해서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 86㎎(수율 6%)을 황색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.29(dd, J = 1.2,5.1㎐, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 7.00(dd, J = 3.6, 5.1㎐, 1H), 5.43-5.37(m, 1H), 4.37-4.22(m, 2H), 3.48(d, J = 6.4㎐, 1H), 1.30(t, J = 7.2㎐, 3H).

(참고예 100)

에틸 2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세테이트

아르곤 분위기하에서, 참고예 99와 마찬가지의 방법으로 합성한 에틸 2-히드록시-2-(티오펜-2-일)아세테이트 86㎎(0.46mmol)의 요오드메탄 4.0㎖(64mmol) 용액에, 산화은 214㎎(0.923mmol)을 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 교반하면서 3시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 셀라이트 필터를 사용해서 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 68.5㎎(수율 74%)을 무색 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.33(dd, J = 1.2,5.1㎐, 1H), 7.16-7.10(m, 1H), 7.00(dd, J = 3.5, 5.1㎐, 1H), 5.02(s, 1H), 4.33-4.17(m, 2H), 3.44(s, 3H), 1.28(t, J = 7.2㎐, 3H).

(참고예 101)

2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세트산

참고예 100과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세테이트 68㎎(0.34mmol)의 THF 3㎖ 용액에, 교반하면서, 1N 수산화나트륨 수용액 0.5㎖(0.5mmol)를 실온에서 첨가하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해서 pH를 2로 조정하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 60㎎(불순물 포함함)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 171[M-1]^-.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.36(dd, J = 1.2,5.1㎐, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.02(dd, J = 3.5, 5.1㎐, 1H), 5.07(s, 1H), 3.48(s, 3H).

(참고예 102)

2-에틸 5-(트리클로로메틸) 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트, 및 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트의 혼합물

아르곤 분위기하에서, 참고예 84와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 8.03g(21.2mmol)의 탈수 디클로로메탄 100㎖ 용액에 DIPEA 12.9㎖(74.1mmol)를 실온에서 첨가하였다. 계속해서, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 4.40g(14.8mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액을 -78℃에서 적하하면서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가한 후, 그 결과 실온까지 승온시키면서 1시간 교반하였다. 반응액을 분액 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15→75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 실온에서 10분간 교반한 후에 냉동고에서 15분간 정치하였다. 석출한 고체를 여과 분별하고, 제거한 고체를 n-헥산으로 세정 함으로써 얻어진 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 2-에틸 5-(트리클로로메틸) 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 2.90g (수율 25%)과 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.75g(수율 19%)의 혼합물을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(ESI, m/z): 539[M+1]⁺, 441[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 9.99-9.84(m, total 1H), 4.97(s, 0.85H), 4.84-4.79(m, total 1.15H), 4.59-4.51(m, total 2H), 2.64-2.53(m, total 2H), 2.39-2.28(m, total 2H), 2.03-1.92(m, total 2H), 1.82-1.75(m, total 6H), 1.51-1.44(m, total 3H), 0.19-0.13(m, total 9H).

(참고예 103)

{1-[아미노(페닐)메틸]시클로부틸}메탄올

아르곤 분위기하에서, 카르밤산에틸 2.07g(23.2mmol)의 톨루엔 20㎖ 용액에, 벤즈알데히드 2.36㎖(23.2mmol), p-톨루엔술폰산1수화물 235㎎(1.23mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 시클로부탄카르보알데히드 1.80㎖(23.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입한 후, 실온에서 교반하였다. 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 농축 잔사 2.20g을 얻었다.

아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 에탄올 10㎖ 용액에, 수소화붕소나트륨 199㎎(5.26mmol)을 0℃에서 분할 첨가한 후, 0℃에서 0.5시간, 실온에서 2.5시간 더 교반하였다. 계속해서, 반응액에 수산화칼륨 990㎎(17.7mmol), 물 5.0㎖를 실온에서 첨가한 후, 가열 환류하에서 2.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축해서 에탄올을 증류 제거하였다. 농축 잔사에 2N 염산을 첨가한 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 분액해서 얻어진 수층에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH>10으로 조정한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 859㎎(수율 19%[2 공정])을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 192[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.36-7.25(m, 4H), 7.24-7.16(m, 1H), 3.97(s, 1H), 3.41(d, J = 10.7㎐, 1H), 3.25(d, J = 10.7㎐, 1H), 2.06-1.92(m, 2H), 1.79-1.63(m, 2H), 1.61-1.50(m, 1H), 1.47-1.37(m, 1H).

(참고예 104)

(R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

아르곤 분위기하에서, 참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미드)프로파노에이트 1.01g(3.67mmol)의 탈수 THF 10㎖ 용액에 오르토 티타늄산 테트라이소프로필 0.22㎖(0.75mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 1M 에틸마그네슘 브로마이드/THF 용액 11.0㎖(11.0mmol)를 0℃에서 1시간 걸쳐서 적하하면서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 3시간, 계속해서 실온으로 승온하여 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가해서 교반한 후, 불용물을 셀라이트 필터를 사용해서 여과 분별하였다. 여과 취출한 고체를 아세트산에틸로 세정한 후, 여과액을 분액하였다. 수층을 아세트산에틸로 1회 추출한 후, 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 75:25(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 489㎎(수율 49%)을 미황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 274[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.67(br s, 1H), 7.37-7.30(m, 4H), 7.30-7.21(m, 1H), 5.33-5.05(m, 2H), 2.01(dd, J = 5.2, 14.2㎐, 1H), 1.93(dd, J = 9.2, 14.2㎐, 1H), 0.57-0.46(m, 2H), 0.45-0.37(m, 1H), 0.11-0.04(m, 1H).

(참고예 105)

(R)-1-(2-아미노-2-페닐에틸)시클로프로판올

아르곤 분위기하에서, 참고예 104와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드412㎎(1.51mmol)의 에탄올 7㎖ 용액에, 수소화붕소나트륨 174㎎(4.60mmol)을 실온에서 첨가한 후, 실온에서 14.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 교반하였다. 물을 추가해서 불용물을 용해한 후, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 259㎎(불순물을 포함함)을 미황색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 178[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.38-7.24(m, 4H), 7.21-7.14(m, 1H), 4.15(dd, J = 4.0, 9.4㎐, 1H), 1.82(ddd, J = 1.3, 9.4, 13.9㎐, 1H), 1.51-1.44(m, 1H), 0.58-0.51(m, 1H), 0.49-0.42(m, 1H), 0.41-0.34(m, 1H), 0.21-0.14(m, 1H).

(참고예 106)

(R)-N-(3-에틸-3-히드록시-1-페닐펜틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드

참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-페닐-3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미드)프로파노에이트 700㎎(2.54mmol)의 탈수 THF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1M 에틸마그네슘 브로마이드-THF 용액 7.63㎖(7.63mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 6시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 714㎎(불순물을 포함함)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 304[M+1]⁺.

(참고예 107)

(R)-1-아미노-3-에틸-1-페닐펜탄-3-올

참고예 106에서 합성한 (R)-N-(3-에틸-3-히드록시-1-페닐펜틸)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 714㎎(불순물을 포함함)의 물 1㎖/메탄올 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 탄산칼륨 651㎎(4.71mmol)을 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 120㎎(수율 23%[2 공정])을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 208[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.38-7.25(m, 4H), 7.22-7.15(m, 1H), 4.01(dd, J = 2.6, 10.9㎐, 1H), 1.66-1.41(m, 4H), 1.38-1.25(m, 2H), 0.86-0.71(m, 6H)

(참고예 108)

(E)-메틸 3-(4-플루오로페닐)아크릴레이트

4-플루오로벤즈알데히드 2.0g(16mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 메틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 6.47g(19.4mmol)을 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 TBME 20㎖를 첨가해서 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.74g(수율 94%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 181[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.66(d, J = 16.0㎐, 1H), 7.55-7.47(m, 2H), 7.13-7.03(m, 2H), 6.41-6.33(m, 1H), 3.81(s, 3H).

(참고예 109)

(R)-메틸 3-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트

(S)-N-벤질-1-페닐에탄아민 2.79㎖(13.3mmol)의 탈수 THF 30㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1.6Mn-부틸리튬 n-헥산 용액 7.80㎖(12.5mmol)를 -78℃에서 적하한 후, 그 상태의 온도에서 30분간 교반하였다. 계속해서, 참고예 108과 마찬가지로 하여 합성한 (E)-메틸 3-(4-플루오로페닐)아크릴레이트 1.5g(8.3mmol)의 THF 5㎖ 용액을 -78℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.53g(수율 47%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 392[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.43-7.16(m, 12H), 7.08-6.96(m, 2H), 4.42(dd, J = 5.4, 9.7㎐, 1H), 3.97(q, J = 6.9㎐, 1H), 3.72(d, J = 14.7㎐, 1H), 3.65(d, J = 14.7㎐, 1H), 3.47(s, 3H), 2.65(dd, J = 5.4, 14.9㎐, 1H), 2.52(dd, J = 9.7, 14.9㎐, 1H), 1.27-1.21(m, 3H).

(참고예 110)

(R)-4-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올

참고예 109와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트 1.35g(3.45mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 1M 메틸마그네슘브로미드-THF 용액 10.4㎖(10.4mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 850㎎(수율 63%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(ESI, m/z): 392[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.48-7.09(m, 14H), 4.21(s, 1H), 4.09-3.98(m, 1H), 3.92-3.85(m, 1H), 3.74(d, J = 15.1㎐, 1H), 3.63(d, J = 15.1㎐, 1H), 2.10(dd, J = 9.2, 13.9㎐, 1H), 2.02-1.93(m, 1H), 0.93(d, J = 6.8㎐, 3H), 0.82(s, 3H), 0.69(s, 3H).

(참고예 111)

(R)-4-아미노-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올

참고예 110과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올 850㎎(2.17mmol)의 메탄올 10㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 20% 수산화 팔라듐/탄소(50% 함수) 425㎎을 실온에서 첨가하여, 수소 분위기로 치환 후, 실온에서 7시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 248㎎(불순물을 포함함)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 198[M+1]⁺.

(참고예 112)

(E)-메틸 3-(3-플루오로페닐)아크릴레이트

3-플루오로벤즈알데히드 1.27㎖(12.1mmol)의 탈수 THF 25㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 메틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 5.25g(15.7mmol)을 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 16시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 TBME 20㎖를 첨가하여, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.75g(수율 80%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 181[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.65(d, J = 16.1㎐, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 7.32-7.27(m, 1H), 7.25-7.19(m, 1H), 7.12-7.05(m, 1H), 6.44(d, J = 16.1㎐, 1H), 3.82(s, 3H).

(참고예 113)

(R)-메틸 3-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트

(S)-N-벤질-1-페닐에탄아민 3.25㎖(15.5mmol)의 탈수 THF 30㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1.6Mn-부틸리튬 n-헥산 용액 9.11㎖(14.6mmol)를 -78℃에서 적하한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 참고예 112와 마찬가지로 하여 합성한 (E)-메틸 3-(3-플루오로페닐)아크릴레이트 1.75g(9.71mmol)의 THF 5㎖ 용액을 -78℃에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.22g(수율 58%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 392[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.45-7.09(m, 13H), 7.00-6.91(m, 1H), 4.44(dd, J = 5.4, 9.4㎐, 1H), 3.98(q, J = 6.9㎐, 1H), 3.73(d, J = 14.6㎐, 1H), 3.66(d, J = 14.6㎐, 1H), 3.49(s, 3H), 2.63(dd, J = 5.4, 15.2㎐, 1H), 2.54(dd, J = 9.4, 15.2㎐, 1H), 1.25(d, J = 6.9㎐, 3H).

(참고예 114)

(R)-4-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올

참고예 113과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-3-(3-플루오로페닐)프로파노에이트 2.22g(5.67mmol)의 탈수 THF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1M 메틸마그네슘브로미드-THF 용액 17.0㎖(17.0mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 17시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.95g(수율 88%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z):392 [M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.42-7.22(m, 11H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.13-7.07(m, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 5.45(s, 1H), 4.32-4.20(m, 2H), 4.17-4.05(m, 1H), 3.61(d, J = 13.2㎐, 1H), 2.39(dd, J = 10.6, 14.7㎐, 1H), 1.40(dd, J = 3.4, 14.7㎐, 1H), 1.12(s, 3H), 1.03(d, J = 7.0㎐, 3H), 0.62(s, 3H).

(참고예 115)

(R)-4-아미노-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올

참고예 114와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올 1.1g(2.8mmol)의 메탄올 10㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 20% 수산화 팔라듐/탄소(50% 함수) 200㎎을 실온에서 첨가하여, 수소 분위기로 치환후, 실온에서 6시간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기로 치환 후, 포름산암모늄 0.354g(5.61mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 276㎎(수율 50%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 198[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.37-7.28(m, 1H), 7.25-7.14(m, 2H), 7.03-6.95(m, 1H), 4.08(dd, J = 3.0, 10.5㎐, 1H), 1.63(dd, J = 10.5, 13.9㎐, 1H), 1.52(dd, J = 3.0, 13.9㎐, 1H), 1.22(s, 3H), 1.09(s, 3H).

(참고예 116)

(R)-에틸 5-{[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 115와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-아미노-4-(3-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올 70㎎(0.35mmol)의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 DIPEA 0.31㎖(1.8mol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 172㎎(0.390mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 27:73(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 149㎎(수율 70%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 602[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.78(s, 1H), 7.36-7.26(m, 1H), 7.19-7.12(m, 2H), 7.01-6.93(m, 1H), 6.71(d, J = 6.2㎐, 1H), 4.96-4.88(m, 1H), 4.67-4.60(m, 2H), 4.54(d, J = 13.6㎐, 1H), 4.41(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.59-2.42(m, 2H), 2.29-2.21(m, 2H), 2.02-1.84(m, 3H), 1.66(dd, J = 3.2, 14.2㎐, 1H), 1.59(s, 3H), 1.54(s, 3H), 1.33(t, J = 7.1㎐, 3H), 1.14(s, 3H), 1.13(s, 3H), 0.11(s, 9H).

(참고예 117)

(E)-메틸 3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트

2-플루오로벤즈알데히드 1.26㎖(12.1mmol)의 탈수 THF 25㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 메틸 2-(트리페닐포스포르아닐리덴)아세테이트 5.25g(15.7mmol)을 실온에서 첨가한 후, 그 상태의 온도에서 17시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 TBME 20㎖를 첨가하여, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 90:10(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.58g(수율 73%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 181[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.83(d, J = 16.3㎐, 1H), 7.57-7.50(m, 1H), 7.40-7.33(m, 1H), 7.20-7.07(m, 2H), 6.55(d, J = 16.3㎐, 1H), 3.82(s, 3H).

(참고예 118)

(R)-메틸 3-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트

(S)-N-벤질-1-페닐에탄아민 2.94㎖(14.1mmol)의 탈수 THF 30㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 1.6Mn-부틸리튬n-헥산 용액 8.22㎖(13.2mmol)를 -78℃에서 적하한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 참고예 117과 마찬가지로 하여 합성한 (E)-메틸 3-(2-플루오로페닐)아크릴레이트 1.58g(8.77mmol)의 THF 5㎖ 용액을 -78℃에서 적하한 후, 그 상태의 온도에서 1시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.27g(수율37%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 392[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.45-7.03(m, 14H), 4.75(dd, J = 6.8, 8.9㎐, 1H), 4.05(q, J = 6.9㎐, 1H), 3.81(d, J = 14.6㎐, 1H), 3.65(d, J = 14.6㎐, 1H), 3.44(s, 3H), 2.79(dd, J = 6.8, 14.9㎐, 1H), 2.65(dd, J = 8.9, 14.9㎐, 1H), 1.20(d, J = 6.9㎐, 3H).

(참고예 119)

(R)-4-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올

참고예 118과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-3-(2-플루오로페닐)프로파노에이트 1.27g(3.24mmol)의 탈수 THF 15㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 1M 메틸마그네슘브로미드-THF 용액 9.73㎖(9.73mmol)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 17시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 85:15(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.10g(수율 87%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z):392 [M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl₃)δ: 7.51-7.08(m, 14H), 5.58(s, 1H), 4.72(dd, J = 3.1, 11.3㎐, 1H), 4.31(d, J = 12.9㎐, 1H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.55(d, J = 12.9㎐, 1H), 2.47(dd, J = 11.3, 14.6㎐, 1H), 1.32(dd, J = 3.1, 14.6㎐, 1H), 1.11(s, 3H), 1.06(d, J = 7.0㎐, 3H), 0.53(s, 3H).

(참고예 120)

(R)-4-아미노-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올

참고예 119와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-{벤질[(S)-1-페닐에틸]아미노}-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올 1.1g(2.8mmol)의 메탄올 10㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 20% 수산화 팔라듐/탄소(50% 함수) 200㎎을 실온에서 첨가하여, 수소 분위기로 치환 후, 실온에서 6시간 교반하였다. 계속해서, 아르곤 분위기로 치환 후, 포름산암모늄 354㎎(5.61mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25 내지 50:50(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 265㎎(수율 48%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 198[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.61-7.55(m, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.39(dd, J = 2.7, 10.4㎐, 1H), 1.64(dd, J = 10.4, 13.8㎐, 1H), 1.52(dd, J = 2.7, 13.8㎐, 1H), 1.22(s, 3H), 1.09(s, 3H).

(참고예 121)

(R)-에틸 5-{[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 120과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-아미노-4-(2-플루오로페닐)-2-메틸부탄-2-올 70㎎(0.35mmol)의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 DIPEA 0.309㎖(1.77mol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 235㎎(0.533mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=65:35 내지 29:71(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 150㎎(수율 70%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 602[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.79(s, 1H), 7.54-7.46(m, 1H), 7.27-7.07(m, 3H), 6.70(d, J = 5.8㎐, 1H), 5.24-5.16(m, 1H), 4.71-4.54(m, 3H), 4.42(q, J = 7.2㎐, 2H), 2.58-2.44(m, 2H), 2.32-2.22(m, 2H), 2.02-1.87(m, 3H), 1.67-1.57(m, 4H), 1.53(s, 3H), 1.34(t, J = 7.2㎐, 3H), 1.19-1.14(m, 6H), 0.13(s, 9H).

(참고예 122)

(R)-메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트

(R)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산 600㎎(2.59mmol)의 디클로로메탄 6㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 4-디메틸아미노피리딘 63㎎(0.52mmol), 메탄올 0.53㎖(13mmol)를 실온에서 순차 첨가하였다.

계속해서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 746㎎(3.89mmol)을 교반하에 0℃에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 630㎎(수율 99%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 246[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 6.72&6.37(br d, J =9.2㎐, total 1H), 3.71-3.61(m, 1H), 3.60-3.52(m, 3H), 2.44(dd, J = 4.6, 15.0㎐, 1H), 2.30(dd, J = 9.4, 15.0㎐, 1H), 1.71-1.58(m, 1H), 1.36(s, 9H), 0.86-0.73(m, 6H).

(참고예 123)

(R)-tert-부틸 (5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)카르바메이트

참고예 122와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-메틸 3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-4-메틸펜타노에이트 630㎎(2.57mmol)의 탈수 THF 6㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 1M 메틸마그네슘브로미드-THF 용액 7.7㎖(7.7mol)를 0℃에서 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=91:9 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 133㎎(수율 21%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 246[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 6.53&6.14(br d, J =8.9㎐, total 1H), 4.09(s, 1H), 3.47-3.39(m, 1H), 1.63-1.50(m, 1H), 1.42-1.33(m, 11H), 1.06(s, 3H), 1.05(s, 3H), 0.80-0.74(m, 6H).

(참고예 124)

(R)-4-아미노-2,5-디메틸헥산-2-올 염산염

참고예 123과 마찬가지로 하여 합성한 (R)-tert-부틸(5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)카르바메이트 133㎎(0.542mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 4N 염화수소/1,4-디옥산 0.678㎖(2.71mol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 4N 염화수소/1,4-디옥산 0.678㎖(2.71mol)를 교반하에 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 거기에 n-헥산 5㎖를 첨가해서 실온에서 2시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정, 감압 건조함으로써 표기 화합물 58㎎(수율 59%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 146[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 8.25-4.63(m, 3H), 3.16-3.04(m, 1H), 1.96-1.82(m, 1H), 1.58(dd, J = 2.0, 15.0㎐, 1H), 1.49(dd, J = 9.8, 15.0㎐, 1H), 1.21(s, 3H), 1.17(s, 3H), 0.91(d, J = 6.8㎐, 3H), 0.89(d, J = 6.8㎐, 3H).

(참고예 125)

(R)-에틸 5-[(5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 260㎎(0.590mmol)의 1,4-디옥산 4㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 DIPEA 0.342㎖(1.96mol), 참고예 124와 마찬가지로 하여 합성한 (R)-4-아미노-2,5-디메틸헥산-2-올 염산염 57㎎(0.31mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 90℃에서 1.5시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 30:70(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 99㎎(수율 57%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 550[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.78(s, 1H), 5.83(d, J = 7.7㎐, 1H), 4.55(d, J = 13.6㎐, 1H), 4.47(d, J = 13.6㎐, 1H), 4.42(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.30(s, 1H), 3.73-3.62(m, 1H), 2.58-2.43(m, 2H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.75-1.57(m, 8H), 1.50-1.42(m, 1H), 1.34(t, J = 7.1㎐, 3H), 1.10(s, 3H), 1.08(s, 3H), 0.89-0.78(m, 6H), 0.15-0.08(m, 9H).

(참고예 126)

에틸 [1-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소 프로필]카르바메이트

카르밤산에틸 2.63g(29.5mmol)의 톨루엔 25㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 4-플루오로벤즈알데히드 3.1㎖(29mmol), p-톨루엔술폰산1수화물 0.281g (1.48mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 이소부틸알데히드 2.68㎖(29.5mmol)를 교반하에 실온에서 적하하고, 60℃에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 계속해서 실온에서 5분간 교반하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 나눈 수층을 톨루엔으로 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 탈수, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 69:31(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 3.85g(수율 49%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 268[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.59(s, 1H), 7.95(d, J = 10.1㎐, 1H), 7.43-7.33(m, 2H), 7.21-7.12(m, 2H), 5.04(d, J = 10.1㎐, 1H), 4.01-3.93(m, 2H), 1.15(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.94(s, 3H), 0.87(s, 3H).

(참고예 127)

3-아미노-3-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올

참고예 126과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 [1-(4-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소 프로필]카르바메이트 3.84g(14.4mmol)의 에탄올 20㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 수소화붕소나트륨 0.326g(8.62mmol)을 0℃에서 분할 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 계속해서, 수산화칼륨 1.61g(28.7mmol), 물(10㎖)을 교반하에 실온에서 첨가한 후, 가열 환류하에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 방냉한 반응액을 감압 농축해서 에탄올을 증류 제거하였다. 농축 잔사에 2N 염산을 첨가해서 pH 2로 하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 염기성(pH 9)으로 한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 탈수, 여과, 감압 농축, 감압 건조를 행함으로써, 표기 화합물 1.93g(수율 68%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 198[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.38-7.29(m, 2H), 7.15-7.03(m, 2H), 3.81(s, 1H), 3.25(d, J = 10.5㎐, 1H), 3.13(d, J = 10.5㎐, 1H), 0.74(s, 3H), 0.65(s, 3H).

(참고예 128)

에틸 [1-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소 프로필]카르바메이트

아르곤 분위기하에서, 카르밤산에틸 2.63g(29.5mmol)의 톨루엔 25㎖ 용액에, 3-플루오로벤즈알데히드 3.10㎖(29.5mmol), p-톨루엔술폰산1수화물 288㎎(1.51mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서, 이소부틸 알데히드 2.70㎖(29.7mmol)를 실온에서 첨가한 후, Dean-Stark 장치를 장착해서 가열 환류하에서 3시간 교반하였다. 계속해서, 이소부틸 알데히드 2.70㎖(29.7mmol)를 추가한 후, 가열 환류하에서 또한 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입한 후, 실온에서 교반하였다. 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 4.61g(수율 59%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 268[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.59(s, 1H), 7.95(br d, J = 10.2㎐, 1H), 7.36(dt, J = 6.2, 7.9㎐, 1H), 7.27-7.06(m, 3H), 5.07(d, J = 10.2㎐, 1H), 4.06-3.89(m, 2H), 1.18-1.12(m, 3H), 0.94(s, 3H), 0.88(s, 3H).

(참고예 129)

3-아미노-3-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올

아르곤 분위기하에서, 참고예 128과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 [1-(3-플루오로페닐)-2,2-디메틸-3-옥소 프로필]카르바메이트 4.75g(17.8mmol)의 에탄올 12㎖ 용액에, 교반하면서 수소화붕소나트륨 352㎎(9.30mmol)을 0℃에서 분할 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 디클로로메탄 75㎖를 첨가하였다. 이 용액을 포화 염화암모늄 수용액 50㎖에 주입하고, 발포가 수용될 때까지 실온에서 교반한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 25㎖로 추출하고, 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=78:22 내지 57:43(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다.

얻어진 잔사(3.91g)에 에탄올 12㎖, 85% 수산화칼륨 2.45g(37.1mmol)을 첨가하고, 4시간 가열 환류하였다.

방냉 후, 감압 농축하고, 물 50㎖, 디클로로메탄 50㎖를 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 분액한 후, 수층을 디클로로메탄 50㎖로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.58g(수율 74%)을 미황색 점조 액체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 198[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.36-7.25(m, 1H), 7.19-7.08(m, 2H), 7.06-6.97(m, 1H), 5.00(br s, 1H), 3.81(s, 1H), 3.25(d, J = 10.5㎐, 1H), 3.14(d, J = 10.5㎐, 1H), 1.99(br s, 2H), 0.77(s, 3H), 0.66(s, 3H).

(참고예 130)

3-아미노-3-(2-플루오로페닐)-2,2-디메틸프로판-1-올

아르곤 분위기하에서, 카르밤산에틸 2.62g(29.4mmol)의 톨루엔 25㎖ 용액에, 2-플루오로벤즈알데히드 3.05㎖(29.2mmol), p-톨루엔술폰산1수화물 286㎎(1.51mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 실온에서 5분간 반응시켰다. 계속해서, 이소부틸알데히드 2.70㎖(29.7mmol)를 60℃에서 첨가한 후, 동일 온도에서 5.5시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써 농축 잔사를 얻었다.

얻어진 잔사 6.23g의 에탄올 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 교반하면서, 수소화붕소나트륨 478㎎(12.6mmol)을 0℃에서 분할 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 디클로로메탄 75㎖를 첨가하였다. 이 용액을 포화 염화암모늄 수용액 50㎖에 주입하고, 발포가 수용될 때까지 실온에서 교반한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 25㎖로 추출하고, 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 탈수하고, 여과 후, 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=77:23 내지 56:44(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다.

얻어진 잔사 5.03g의 에탄올 15㎖, 85% 수산화칼륨 3.08g(46.7mmol)을 첨가하고, 5시간 가열 환류하였다.

방냉 후, 감압 농축하고, 물 50㎖, 디클로로메탄 100㎖를 첨가하고, 실온에서 교반한 후, 분액하고, 수층을 디클로로메탄 50㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층의 탁도가 해소될 때까지 디에틸에테르를 첨가한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 3.60g(수율 63%)을 미황색 점조 액체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 198[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.55-7.49(m, 1H), 7.30-7.21(m, 1H), 7.20-7.13(m, 1H), 7.12-7.03(m, 1H), 5.03(br s, 1H), 4.15(s, 1H), 3.35(d, J = 10.5㎐, 1H), 3.21(d, J = 10.5㎐, 1H), 2.01(br s, 2H), 0.73(s, 3H), 0.71-0.66(m, 3H).

(참고예 131)

에틸 (2,2,4-트리메틸-1-옥소 펜탄-3-일)카르바메이트

아르곤 분위기하에서, 카르밤산에틸 2.06g(23.1mmol)의 톨루엔 20㎖ 용액에, 이소부틸알데히드 6.00㎖(66.1mmol), p-톨루엔술폰산1수화물 224㎎(1.18mmol)을 실온에서 순차 첨가한 후, 실온에서 5분간, 60℃에서 4시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 주입한 후, 실온에서 교반하였다. 분액한 후, 수층을 톨루엔으로 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 60:40(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.55g(수율 31%)을 미황색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 216[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.55(s, 1H), 7.11(br d, J = 10.4㎐, 1H), 4.01(q, J = 7.1㎐, 2H), 3.67(dd, J = 6.2, 10.4㎐, 1H), 1.80-1.66(m, 1H), 1.17(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.98(s, 3H), 0.90(s, 3H), 0.80(d, J = 6.8㎐, 3H), 0.75(d, J = 6.8㎐, 3H).

(참고예 132)

3-아미노-2,2,4-트리메틸펜탄-1-올

아르곤 분위기하에서, 참고예 131과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 (2,2,4-트리메틸-1-옥소 펜탄-3-일)카르바메이트 1.55g(7.20mmol)의 에탄올 10㎖ 용액에, 수소화붕소나트륨 176㎎(4.66mmol)을 0℃에서 분할 첨가한 후, 0℃에서 1시간, 실온에서 13.5시간 더 교반하였다. 계속해서, 반응액에 수산화칼륨 853㎎(15.2mmol), 물 5.0㎖를 실온에서 첨가한 후, 가열 환류하에서 3시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응액을 감압 농축해서 에탄올을 증류 제거하였다. 농축 잔사에 2N 염산을 첨가한 후, 디에틸에테르로 세정하였다. 분액해서 얻어진 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH>10으로 조정한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:n-헥산=30:70 내지 100:0→ 1,2-디클로로에탄:메탄올=95:5(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 577㎎(수율 55%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 146[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 3.23(d, J = 10.4㎐, 1H), 3.15(d, J = 10.4㎐, 1H), 2.36(d, J = 1.8㎐, 1H), 1.87(dspt, J = 1.8, 6.8㎐, 1H), 0.88(d, J = 6.8㎐, 3H), 0.81-0.76(m, 9H).

(참고예 133)

(R)-벤질 2-부톡시-2-페닐아세테이트

아르곤 분위기하에서, (R)-벤질 2-히드록시-2-페닐아세테이트 2.34g (9.66mmol)의 1-요오도부탄 25.0㎖(219mmol) 현탁액에, 산화은(I) 4.55g (19.6mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 80℃에서 10.5시간 반응시켰다.

반응 종료 후, 반응액을 실온까지 방냉한 후, 셀라이트 필터를 사용해서 여과하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세정 후, 모든 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=97:3 내지 93:7(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 1.65g(수율 57%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 299[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.45-7.17(m, 10H), 5.18-5.09(m, 2H), 5.05(s, 1H), 3.50(td, J = 6.4, 9.2㎐, 1H), 3.40(td, J = 6.4, 9.2㎐, 1H), 1.58-1.46(m, 2H), 1.38-1.26(m, 2H), 0.85(t, J = 7.4㎐, 3H).

(참고예 134)

tert-부틸 (3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)카르바메이트

아르곤 기류하, 3-아미노-2,2-디메틸-3-페닐프로판-1-올[Synthetic Communications, 1994, 24(7), 899-906에 기재된 방법에 준해서 합성] 1.00g (5.58mmol)의 디클로로메탄 5㎖ 용액에, 트리에틸아민 2.34㎖(16.8mmol), 디-tert-부틸디카르보네이트 2.56㎖(11.1mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=91:9 내지 70:30(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 1.45g(수율 93%)을 백색 고체로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 280[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.37-7.18(m, 6H), 4.97-4.75(m, 1H), 4.62-4.32(m, 1H), 3.22-3.08(m, 1H), 3.05-2.90(m, 1H), 1.40-1.29(m, 9H), 0.83-0.73(m, 6H).

(참고예 135)

tert-부틸 (3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)카르바메이트

참고예 134와 마찬가지로 하여 합성한 tert-부틸 (3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)카르바메이트 600㎎(2.15mmol)의 디클로로메탄 6㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 수산화칼륨 370㎎(6.59mmol)을 0℃에서 한 번에 첨가하고, 0℃에서 15분간 교반하였다. 계속해서, 디메틸 황산 0.407㎖(4.29mmol)를 0℃에서 적하하고, 실온에서 8시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 87:13(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 114㎎(수율 18%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 294[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.35-7.16&6.95-6.82(m, total 6H), 4.67-4.37(m, 1H), 3.28-3.19(m, 3H), 3.08-2.91(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 1.43-1.13(m, 9H), 0.90-0.82(m, 3H), 0.81-0.70(m, 3H).

(참고예 136)

3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민

참고예 135와 마찬가지로 하여 합성한 tert-부틸 (3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)카르바메이트 114㎎(0.389mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 4N 염화수소/1,4-디옥산 0.486㎖(1.94mmol)를 실온에서 한 번에 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다.

반응 종료 후, 반응 용액을 농축하였다. 물을 첨가해서 잔사를 녹인 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 pH 8로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축함으로써, 표기 화합물 71㎎(수율 95%)을 무색 유상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 194[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 7.34-7.16(m, 5H), 3.78(s, 1H), 3.23(s, 3H), 3.13(d, J = 8.8㎐, 1H), 2.92(d, J = 8.8㎐, 1H), 1.82(br s, 2H), 0.83(s, 3H), 0.70(s, 3H).

(참고예 137)

에틸 5-[(3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트

참고예 136과 마찬가지로 하여 합성한 3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로판-1-아민 70㎎(0.36mmol)의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 기류하 교반하면서 DIPEA 0.315㎖(1.81mol), 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 176㎎(0.399mmol)을 실온에서 순차 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반하였다.

반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 그 혼합액으로부터 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=61:39 내지 40:60(Ⅴ/Ⅴ))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 131㎎(수율 61%)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.

질량 스펙트럼(CI, m/z): 598[M+1]⁺.

¹H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d₆)δ: 9.75(s, 1H), 7.38-7.20(m, 5H), 6.78(d, J = 8.3㎐, 1H), 4.64-4.50(m, 3H), 4.42(q, J = 7.1㎐, 2H), 3.40(s, 3H), 3.15(d, J = 9.2㎐, 1H), 2.93(d, J = 9.2㎐, 1H), 2.57-2.45(m, 2H), 2.32-2.23(m, 2H), 1.97-1.82(m, 2H), 1.61(s, 3H), 1.52(s, 3H), 1.35(t, J = 7.0㎐, 3H), 1.13(s, 3H), 0.68(s, 3H), 0.13(s, 9H).

[시험예 1]

CDK7 효소 저해 시험

완충액의 조제는, N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 완충액(HEPES 완충액)(pH 7.4), 디티오트레이톨(DTT), TritonX-100, 염화마그네슘(MgCl₂)을 혼화해 행하였다. 500μM[γ-³³P]ATP 용액은, 10mM ATP 용액과 시판중인 [γ-³³P]ATP 용액(Perkin Elmer사 제조 Code No. NEG-302H)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. CDK7 용액은, 시판중인 CDK7(Carna biosciences사 제조 Catalog No. 04-108)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 기질 용액은, Myelin Basic Protein(미엘린 염기 단백; MBP)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 반응 용액의 조제는, 4℃에서 완충액, 500μM[γ-³³P] ATP 용액, CDK7 용액, 기질 용액을 혼화해서 반응 용액으로 하였다.

CDK7 효소 반응은, 1.5mL 마이크로튜브에, 4℃에서 10% 디메틸술폭시드(DMSO)/90% 주사용 증류수에 조제한 피검 화합물 용액을 5μL, 반응 용액을 45μL 첨가하고, 마이크로튜브를 워터 배스 인큐베이터로 30℃에서 20분간 반응시켜 행하였다. 반응 후 4℃로 냉각하면서, 각 마이크로튜브에 10% 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가하고, 혼화해 반응을 정지하였다. 4℃에서 10분 정치 후, 원심기로 원심하고, 상청을 폐기하였다. 다음에 2% TCA 수용액을 첨가하고, 혼화후, 원심기로 원심하고 상청을 폐기하였다. 이 세정 조작을 2회 행하였다. 세정 후, 침전을 1N 수산화나트륨(NaOH) 수용액으로 용해하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해, 반응 생성물의 에너지양(방사 활성)을 측정하였다.

CDK7에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 산출은, MBP에 결합하는 ³³P의 양을 50% 저해하는 피검 화합물 농도(IC₅₀값)로서, EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해 행하였다.

Ki값의 산출은, 이하의 계산식에 따라 행하였다. S는 반응 용액 중에 포함되는 ATP 농도를, Km은 Michaelis-Menten(미카엘리스-멘텐) 상수를 나타낸다.

Ki=IC₅₀/(1+S/Km)

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 CDK7 저해 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅱ-114, II-116, III-114, III-170, III-226, III-298, III-353, III-592, III-1059, III-1140, Ⅳ-2, Ⅳ-114, Ⅳ-117, Ⅳ-119, Ⅳ-123, Ⅳ-139, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-283, Ⅳ-291, Ⅳ-299, Ⅳ-362, Ⅳ-378, Ⅳ-403의 나트륨염, Ⅳ-438, Ⅳ-442, Ⅳ-446, Ⅳ-450, Ⅳ-455, Ⅳ-475, Ⅳ-495, Ⅳ-510, Ⅳ-519, Ⅳ-527, Ⅳ-534, Ⅳ-542, Ⅳ-632, Ⅳ-633, Ⅳ-634, Ⅳ-673, Ⅳ-743, Ⅳ-786, Ⅳ-787, Ⅳ-815, Ⅳ-822, Ⅳ-862, Ⅳ-911, Ⅳ-920, Ⅳ-939, Ⅳ-959, Ⅳ-1067, Ⅳ-1175, Ⅳ-1176, Ⅳ-1178, Ⅳ-1180, Ⅳ-1188, Ⅳ-1196, Ⅳ-1204, Ⅳ-1208, Ⅳ-1215, Ⅳ-1241, Ⅳ-1255, Ⅳ-1258, Ⅳ-1274, Ⅳ-1330, Ⅳ-1348, Ⅳ-1372, Ⅳ-1383, Ⅳ-1404, Ⅳ-1427, Ⅳ-1546, 및 Ⅳ-1547의 Ki값은 50nM 이하였다.

[시험예 2]

CDK2 효소 저해 시험

완충액의 조제는, HEPES 완충액(pH 7.4), DTT, TritonX-100, MgCl₂을 혼화해 행하였다. 500μM[γ-³³P]ATP 용액은, 10mM ATP 용액과 시판하고 있는 [γ-³³P]ATP 용액(Perkin Elmer사 제조 Code No. NEG-302H)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. CDK2 용액은, 시판중인 CDK2(Invitrogen사 제조 Catalog No.PV3267)를 완충액으로 희석해서 사용하였다. 기질 용액은, MBP를 완충액으로 희석해서 사용하였다. 반응 용액의 조제는, 4℃에서 완충액, 500μM[γ-³³P]ATP 용액, CDK2 용액, 기질 용액을 혼화해서 반응 용액으로 하였다.

CDK2 효소 반응은, 1.5mL 마이크로튜브 중에 있어서, 4℃에서 10% DMSO/90% 주사용 증류수에 조제한 피검 화합물 용액을 5μL, 반응 용액을 45μL 첨가하고, 마이크로튜브를 워터 배스 인큐베이터로 30℃에서 20분간 반응시켜 행하였다. 반응 후 4℃로 냉각하면서, 각 마이크로튜브에 10% TCA 수용액을 첨가하고, 혼화해 반응을 정지하였다. 4℃에서 10분 정치 후, 원심기로 원심하고, 상청을 폐기하였다. 다음에 2% TCA 수용액을 첨가해 혼화 후, 원심기로 원심하고 상청을 폐기하였다. 이 세정 조작을 2회 행하였다. 세정 후, 침전을 1N의 NaOH 수용액으로 용해하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해, 방사 활성을 측정하였다.

CDK2에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 산출은, MBP에 결합하는 ³³P의 양을 50% 저해하는 피검 화합물 농도(IC₅₀값)로서, EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해 행하였다.

Ki값의 산출은, 이하의 계산식에 따라 행하였다. S는 반응 용액 중에 포함되는 ATP 농도를, Km은 Michaelis-Menten 상수를 나타낸다.

Ki=IC₅₀/(1+S/Km)

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 번호 Ⅱ-114, II-116, III-114, III-298, III-353, Ⅳ-2, Ⅳ-114, Ⅳ-115, Ⅳ-117, Ⅳ-119, Ⅳ-123, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-283, Ⅳ-291, Ⅳ-299, Ⅳ-403의 나트륨염, Ⅳ-438, Ⅳ-442, Ⅳ-450, Ⅳ-455, Ⅳ-475, Ⅳ-495, Ⅳ-534, Ⅳ-632, Ⅳ-718, Ⅳ-743, Ⅳ-822, Ⅳ-883, Ⅳ-890, Ⅳ-911, Ⅳ-939, Ⅳ-946, Ⅳ-1184, Ⅳ-1196, Ⅳ-1204 및 Ⅳ-1258의 CDK2 저해 활성의 Ki값은 1000nM 이상이며, CDK2 저해 활성에 비해서 CDK7 저해 활성이 높은 선택성을 갖고 있었다.

[시험예 3]

PAK4 효소 저해 시험

완충액의 조제는, 트리스히드록시아미노메탄 완충액(Tris 완충액)(pH 7.5), DTT, TritonX-100, MgCl₂, 에틸렌글리콜비스(β-아미노에틸에테르)-N,N,N',N'-4아세트산(EGTA), β-글리세롤포스페이트, 오르토바나듐(Ⅴ)산나트륨을 혼화해 행하였다. 40μM[γ-³³P]ATP 용액은, 10mM ATP 용액과 시판중인 [γ-³³P]ATP 용액(Perkin Elmer사 제조 Code No. NEG-302H)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. PAK4 용액은, 시판중인 PAK4(Invitrogen사 제조 Catalog No. PV4212)를 완충액으로 희석해서 사용하였다. 기질 용액은, MBP를 완충액으로 희석해서 사용하였다. 반응 용액의 조제는, 4℃에서 완충액, 40μM[γ-³³P]ATP 용액, PAK4 용액, 기질 용액을 혼화해서 반응 용액으로 하였다.

PAK4 효소 반응은, 1.5mL 마이크로튜브 내에서, 4℃에서 10% DMSO/90% 주사용 증류수에 조제한 피검 화합물 용액을 5μL, 반응 용액을 45μL 첨가하고, 마이크로튜브를 워터 배스 인큐베이터로 30℃에서 20분간 반응시켜 행하였다. 반응 후 4℃로 냉각하면서, 각 마이크로튜브에 10% TCA 수용액을 첨가하고, 혼화해 반응을 정지하였다. 4℃에서 10분 정치 후, 원심기로 원심하고, 상청을 폐기한다. 다음으로 2% TCA 수용액을 첨가해 혼화 후, 원심기로 원심하고 상청을 폐기하였다. 이 세정 조작을 2회 행하였다. 세정 후, 침전을 1N의 NaOH 수용액으로 용해하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해, 방사 활성을 측정하였다.

PAK4에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 산출은, MBP에 결합하는 ³³P의 양을 50% 저해하는 피검 화합물 농도(IC₅₀값)로서, EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해 행하였다.

Ki=IC₅₀/(1+S/Km)

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물 번호 Ⅱ-114, II-116, III-114, III-298, III-353, Ⅳ-2, Ⅳ-114, Ⅳ-115, Ⅳ-117, Ⅳ-119, Ⅳ-123, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-283, Ⅳ-291, Ⅳ-299, Ⅳ-403의 나트륨염, Ⅳ-438, Ⅳ-442, Ⅳ-450, Ⅳ-455, Ⅳ-475, Ⅳ-495, Ⅳ-534, Ⅳ-632, Ⅳ-673, Ⅳ-718, Ⅳ-743, Ⅳ-822, Ⅳ-883, Ⅳ-911, Ⅳ-918, Ⅳ-946, Ⅳ-1184, Ⅳ-1204, Ⅳ-1208, Ⅳ-1258, Ⅳ-1383, Ⅳ-1404 및 Ⅳ-1546의 PAK4 저해 활성의 Ki값은 500nM 이상이며, PAK4 저해 활성에 비해서 CDK7 저해 활성이 높은 선택성을 갖고 있었다.

[시험예 4]

인간 대장암(HCT-116) 세포 증식 억제 시험

인간 대장암 세포 증식 억제 작용의 측정은, 시막(Simak) 등의 방법(Cancer Research, 69, 6208(2009))을 개변해서 실시하였다.

인간 대장암 세포주(HCT-116)(DS 파마바이오메디컬사 제조 Cat. No. EC91091005)를, 10% FBS(GIBCO사 제조 REF. 10082-147), 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(GIBCO사 제조 REF. 15240-096) 함유의 McCoy's 5a(GIBCO사 제조 REF. 16600-082) 배지에서 배양하고, 96 웰 플레이트(Corning사 제조 REF. 353072)에 1.0×10³cells/well(셀/웰)씩 파종하였다. 탄산 가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, 다음날 새로운 10% FBS 함유의 McCoy's 5a 배지로 교환하고, DMSO(와코준야쿠가부시키가이샤 제조 Code No. 043-07216)에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1%)을 첨가하고, 탄산 가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 3일간 배양 후, In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(시험관 내 독성학 검정 키트 술포로다민 B 기반)(SIGMA사 제조 Pcode 1001910706)를 사용하여, 각 웰의 흡광도를 측정하였다.

피검 화합물 농도와 Sulforhodamine(술포로다민) B의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50% 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC₅₀값)를 EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 HCT-116 세포 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅱ-114, II-116, III-114, III-170, III-226, III-298, III-353, III-592, III-1059, III-1140, Ⅳ-2, Ⅳ-114, Ⅳ-117, Ⅳ-119, Ⅳ-123, Ⅳ-131, Ⅳ-139, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-235, Ⅳ-283, Ⅳ-291, Ⅳ-299, Ⅳ-354, Ⅳ-362, Ⅳ-378, Ⅳ-438, Ⅳ-442, Ⅳ-446, Ⅳ-450, Ⅳ-475, Ⅳ-495, Ⅳ-510, Ⅳ-519, Ⅳ-527, Ⅳ-534, Ⅳ-558, Ⅳ-562, Ⅳ-632, Ⅳ-633, Ⅳ-634, Ⅳ-672, Ⅳ-673, Ⅳ-718, Ⅳ-743, Ⅳ-759, Ⅳ-786, Ⅳ-787, Ⅳ-815, Ⅳ-822, Ⅳ-861, Ⅳ-862, Ⅳ-883, Ⅳ-890, Ⅳ-911, Ⅳ-918, Ⅳ-939, Ⅳ-946, Ⅳ-959, Ⅳ-1067, Ⅳ-1175, Ⅳ-1176, Ⅳ-1178, Ⅳ-1180, Ⅳ-1184, Ⅳ-1188, Ⅳ-1196, Ⅳ-1204, Ⅳ-1208, Ⅳ-1211, Ⅳ-1215, Ⅳ-1224, Ⅳ-1241, Ⅳ-1255, Ⅳ-1258, Ⅳ-1266, Ⅳ-1268, Ⅳ-1274, Ⅳ-1330, Ⅳ-1348, Ⅳ-1383, Ⅳ-1404, Ⅳ-1427 및 Ⅳ-1546의 IC₅₀값은 500nM 이하였다.

[시험예 5]

인간 유방암(MCF-7) 세포 증식 억제 시험

인간 유방암 세포 증식 억제 작용의 측정은, Simak 등의 방법(Cancer Research, 69, 6208(2009))을 개변해서 실시하였다.

인간 유방암 세포주(MCF-7) DS 파마바이오메디컬사 제조 Cat. No. EC86012803을, 10% FBS(GIBCO사 제조 REF. 10082-147), non essential amino acid(비필수 아미노산)(GIBCO사 제조 REF. 11140-050), 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(GIBCO사 제조 REF. 15240-096) 함유의 MEM(GIBCO사 제조 REF. 11095-080) 배지에서 배양하고, 96 웰 플레이트(Corning사 제조 REF. 353072)에 3.0×10³cells/well씩 파종하였다. 탄산 가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, 다음날 새로운 10% FBS, non essential amino acid, 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B 함유의 MEM 배지로 교환하고, DMSO(와코준야쿠가부시키가이샤 제조 Code No. 043-07216)에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1%)을 첨가하고, 탄산 가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 3일간 배양 후, In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA사 제조 Pcode 1001910706)를 사용하여, 각 웰의 흡광도를 측정하였다.

피검 화합물 농도와 Sulforhodamine B의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50% 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC₅₀값)를 EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 MCF-7 세포 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅳ-114, Ⅳ-117, Ⅳ-123, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-291, Ⅳ-438, Ⅳ-455, Ⅳ-475 및 Ⅳ-495의 IC₅₀값은 500nM 이하였다.

[시험예 6]

인간 Peripheral Blood Mononuclear Cell(말초 혈액 단핵 세포; PBMC) CD3/CD28 유발 IL-2 산생 억제 시험

건강한 성인으로부터 헤파린하에 채혈한 혈액으로부터 Ficoll-Paque(GE Healthcare사 제조 17-1440-02)를 사용하여, PBMC를 분리해 회수하였다. T cell Activation Plate(T세포 활성화 플레이트) Anti-Human(항-인간) CD3 96웰 플레이트(Corning사 제조 REF. 354725)에 DMSO에 용해한 피검 화합물 및 2μg/mL의 anti-hCD28(R&D System사 제조 Cat No. MAB342)을 포함하는 10% FBS(GIBCO사 제조 REF. 10082) 함유 RPMI1640 배지(GIBCO사 제조 REF. 11875)를 100μL씩 첨가하고, 계속해서 세포수가 2×10⁶cells/mL가 되도록 조정한 PBMC 부유액 100μL를 첨가하였다(DMSO 최종 농도 0.1%). 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰에는, 0.1% DMSO, 2μg/mL의 anti-hCD28을 포함하는 10% FBS 함유 RPMI1640 배지를 마찬가지로 첨가하였다. 탄산 가스 인큐베이터 내에서 2일간 인큐베이팅한 후에, 배양 상청을 회수하였다. 회수한 배양 상청은, IL-2 함량 측정까지 -20℃에서 보존하였다.

배양 상청 중 IL-2 함량 측정에는 샌드위치 ELISA 키트 Quantikine Human(퀀티카인 인간) IL-2(R&D Systems사 제조 Cat. No. S2050)를 사용하였다. 각 샘플의 IL-2 함량은, 키트 부속의 Standard(표준) IL-2의 표준 곡선으로부터 산출하였다. DMSO만 첨가하는 경우 CD3/CD28 자극에 의한 IL-2 산생량을 100%로 하고, 피검 화합물 각 농도에 있어서의 IL-2 산생 억제율을 산출하였다. 첨가한 피검 화합물의 농도와 피검 화합물의 IL-2 산생 억제율로부터, IL-2 산생을 50% 저해하는 피검 화합물 농도를 IC₅₀값(nM)으로서 EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 IL-2 산생 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅱ-114, III-114, III-170, III-226, Ⅳ-114, Ⅳ-123, Ⅳ-139, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-235, Ⅳ-283, Ⅳ-299, Ⅳ-354, Ⅳ-450, Ⅳ-510, Ⅳ-519, Ⅳ-527, Ⅳ-1175, Ⅳ-1178, Ⅳ-1180, Ⅳ-1188 및 Ⅳ-1255의 IC₅₀값은 50nM 이하였다.

[시험예 7]

인간 PBMC 각종 자극제 칵테일 유발 IL-17 산생 억제 시험

건강한 성인으로부터 헤파린하에 채혈한 혈액으로부터 Ficoll-Paque(GE Healthcare사 제조 17-1440-02)를 사용하여, PBMC를 분리해 회수하였다. 회수한 PBMC를 또한 플라스크에서 일정 시간 배양 후, 상청의 비접착 세포를 회수하여, T-cell 부유액으로 하였다. T cell Activation Plate Anti-Human CD3 96웰 플레이트(Corning사 제조 REF. 354725)에, DMSO에 용해한 피검 화합물 및 최종 농도 2μg/mL CD28 항체(BioLegend사 제조 Cat. No. 302914), 최종 농도 10μg/mL 인간 IFN-γ 항체(BD Biosciences사 제조 Cat. No. 554698), 최종 농도 10μg/mL 인간 IL-4 항체(BD Biosciences사 제조 Cat. No. 554481), 최종 농도 20ng/mL 인간 IL-6(BioLegend사 제조 Cat. No. 570802), 최종 농도 10ng/mL 인간 IL-23(BioLegend사 제조 Cat. No. 574102), 최종 농도 10ng/mL 인간 IL-1β(PEPROTECH사 제조 Cat No. 200-01B), 최종 농도 10ng/mL 인간 TGF-β(BioLegend사 제조 Cat. No. 580702)를 포함하는 10% FBS(GIBCO사 제조 REF. 10082), 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(GIBCO사 제조 REF. 15240-096), 1% non essential amino acid(GIBCO사 제조 REF. 11140-050), 1% 피루브산(GIBCO사 제조 REF. 11140) 함유 RPMI1640 배지(GIBCO사 제조 REF. 11875)를 100μL씩 첨가하였다. 계속해서 2×10⁵cells/mL로 조정한 T-cell 부유 액을 각 웰에 100μL 첨가하였다(DMSO 최종 농도 0.1%). 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰에는, DMSO만을 첨가하였다. 탄산 가스 인큐베이터 내에서 5일간 인큐베이팅한 후에, 배양 상청을 회수하고, IL-17 함량 측정까지 -20℃에서 보존하였다.

배양 상청 중 IL-17 함량 측정에는 샌드위치 ELISA 키트(Quantikine Human IL-17, R&D Systems사 제조)를 사용하였다. 각 샘플의 IL-17 함량은, 키트 부속의 Standard IL-17의 표준 곡선으로부터 산출하였다. DMSO만 첨가한 경우 각종 자극제 칵테일에 의한 IL-17 산생량을 100%로 하고, 피검 화합물 각 농도에 있어서의 IL-17 산생 억제율을 산출하였다. 첨가한 피검 화합물의 농도와 피검 화합물의 IL-17 산생 억제율로부터, IL-17 산생을 50% 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC₅₀값)를 EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 IL-17 산생 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅳ-299, Ⅳ-354, Ⅳ-673, Ⅳ-718, Ⅳ-743, Ⅳ-911, Ⅳ-918, Ⅳ-939, Ⅳ-946, Ⅳ-1175, Ⅳ-1178, Ⅳ-1180, Ⅳ-1184, Ⅳ-1188, Ⅳ-1196, Ⅳ-1204, Ⅳ-1208, Ⅳ-1383, Ⅳ-1404 및 Ⅳ-1546의 IC₅₀값은 50nM 이하였다.

[시험예 8]

인간 케라티노사이트 증식 억제 시험

인간 케라티노사이트 증식 억제 작용의 측정은, 샤퍼(Schafer) 등의 방법(British Journal of Pharamacology, 159, 842(2011))을 개변해서 실시하였다.

인간 케라티노사이트(NHEK-Neo Pooled, Lonza사 제조 Cat.No. 00192906)를, KGM-Gold Bullet Kit(KGM-골드 불렛 키트)(Lonza사 제조 Cat. No.00192060)에서 배양하고, 96웰 플레이트에 2.0×10³cells/well씩 파종하였다. 탄산 가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, DMSO에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1%)을 첨가하고, 탄산 가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 2일간 배양 후, Cell Counting Kit-8(세포 계수 키트-8)(도진가가쿠겐큐쇼사 제조 343-07623))을 사용하여, 그 흡광도를 측정하였다.

피검 화합물 농도와 Cell Counting Kit-8의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50% 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC₅₀값)를 EXSUS(버전 8.0.0 또는 버전 8.0.1, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 인간 케라티노사이트 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅲ-170, III-226, III-1059, Ⅳ-123, Ⅳ-131, Ⅳ-139, Ⅳ-171, Ⅳ-227, Ⅳ-235, Ⅳ-299, Ⅳ-354, Ⅳ-378, Ⅳ-519, Ⅳ-527, Ⅳ-1175, Ⅳ-1178, Ⅳ-1180 및 Ⅳ-1188의 IC₅₀값은 500nM 이하였다.

[시험예 9]

래트 아주반트 관절염 모델에 있어서의 IL-6 산생 억제 시험

래트 아주반트 관절염 모델을 사용한 단회 투여 약효 시험은 마가리. 케이(Magari. K) 등의 방법(J. Rheumatol. 30(10), 2193(2003))을 개변해서 실시하였다.

실험 동물은 LEW계 래트(암컷, 일본 찰스·리버사 공급)를 사용하였다. 래트에, 기염제로서 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)의 가열 사균체(Difco사 제조 264010)와 유동 파라핀(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 128-04375)으로 제작한 아주반트를, 이소플루란(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 099-06571) 흡입 마취하에서, 오른쪽 뒷발 바닥부 피하에 투여하여, 관절염 모델을 제작하였다. 약 2주 후에 왼발 부종을 발 용적 측정기(UNICOM사 제조 형식 TK-101CMP)로 측정하고, 왼발 부종의 평균 용적이 군 사이에서 균등하게 되도록 군 분리를 행하였다. 피검 화합물 또는 용매만을 투여하고 소정 시간 후에, 이소플루란 마취하에서 복부로부터 탈혈 치사시켜서, 왼쪽 발목을 채취하고, 세단 후, 액체 질소를 사용해서 동결하였다. 채취한 왼쪽 발목 부분은 크라이오 프레스(마이크로테크·니치온사 제조 형식 번호 CP-100WP)로 파쇄한 후, 완충액을 첨가하고, 4℃에서 밤새 진탕 후, 원심하여 상청을 회수하였다. 완충액의 조제는, Tris 완충액(pH 7.4), 염화나트륨(NaCl), 불화페닐메틸술포닐(PMSF), TritonX-100, EDTA-free complete(EDTA-무함유 완전) 정제(Roche사 제조 REF. 11 873 580 001), 오츠카 증류수(오츠카세이야쿠가부시키가이샤 제조 제품 번호 1323)를 혼화해 행하였다. 회수한 상청 중의 IL-6을 샌드위치 ELISA 키트(R&D System사 제조 Catalog No.S6050)를 사용하여 측정하였다.

각 샘플의 IL-6 함량은, 키트 부속의 Standard IL-6의 표준 곡선으로부터 산출하였다. 용매 투여 컨트롤군의 IL-6 산생량을 100%로 하고, 피검 화합물 각 투여 용량에 있어서의 IL-6 산생 억제율(%)을 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 IL-6 산생 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 Ⅱ-114, Ⅳ-2, Ⅳ-119, Ⅳ-171 및 Ⅳ-235는 10㎎/㎏의 투여로 50% 이상의 억제율을 나타내고, 화합물 번호 Ⅳ-123, Ⅳ-139, Ⅳ-227, Ⅳ-299 및 Ⅳ-632는 3㎎/㎏의 투여로 50% 이상의 억제율을 나타내었다.

[시험예 10]

래트 아주반트 관절염 모델에 있어서의 발부종 억제 시험

실험 동물은 LEW계 래트(암컷, 일본 찰스·리버사 공급)를 사용하였다. 래트에, 기염제로서 마이코박테리아 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)의 가열 사균체(Difco사 제조 264010)와 유동 파라핀(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 128-04375)으로 제작한 아주반트를, 이소플루란(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 099-06571) 흡입 마취하에 오른쪽 뒷발 바닥부 피하에 투여하여, 관절염 모델을 제작하였다. 또한 사균체를 포함하지 않는 유동 파라핀을 마찬가지의 방법으로 투여하여, 무처치군으로 하였다. 피검 화합물 또는 용매만의 투여는, 아주반트의 주사일(0일째)로부터 27일째까지 1일 1회로 28회 경구 투여하였다. 아주반트 투여 후 7 내지 28일째에 수회, 아주반트 투여 오른쪽 뒷발 및 비투여 왼쪽 뒷발의 용적을 발 용적 측정 장치(UNICOM사 제조 형식 TK-101CMP)로 측정하고, 부종률을 다음 식으로부터 산출하였다.

부종률(%)=[{(측정 시의 바닥부 용적)-(시험 개시 전의 바닥부 용적)}/(시험 개시 전의 바닥부 용적)]×100

또한, 용매를 투여한 대조군에 대한 부종 억제율을 다음 식으로부터 산출하였다.

부종 억제율(%)=[1-{(피검 화합물 투여군의 부종률)-(무처치군의 부종률)}/{(대조군의 부종률)-(무처치군의 부종률)}]×100

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 부종 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 10㎎/㎏의 투여로, 화합물 번호 Ⅳ-114, Ⅳ-171은 50% 이상의 억제율을 나타내었다.

[시험예 11]

인간 대장암 세포(HCT116) 피하 이식 누드마우스에 있어서의 종양 증식 억제 시험

인간 대장암 세포주(HCT-116)(DS 파마바이오메디컬사 제조 Cat. No. EC91091005)를, 10% FBS(GIBCO사 제조 REF. 10082-147), 1% 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(GIBCO사 제조 REF. 15240-096) 함유의 McCoy's 5a 배지에서 배양하고, PBS(GIBCO사 제조 REF. 10010-031) 또는 Hanks(행크스)액(HBSS(-))(GIBCO사 제조 REF. 14025-076)으로 1.0×10⁸cells/mL로 조정하였다. 조정한 세포 현탁액을 BALB/c-nu/nu 마우스(암컷, 일본 찰스·리버사 공급)의 우측 복부 피하에 1마리당 0.1mL 주입하였다. 일정 기간 사육 후, 종양의 긴 직경(㎜) 및 짧은 직경(㎜)을 전자 노기스(미츠토요사 제조 Cat. 500-712-10)로 측정하고, 종양 체적을 다음 식으로부터 산출하였다.

종양 체적(㎣)=(긴 직경)×(짧은 직경)×(짧은 직경)×0.5

종양 체적이 50 내지 200㎣ 범위 내인 개체를 선발하고, 종양 체적이 거의 동등하게 되도록 군 분리한 후, 피검 화합물 또는 용매만을 경구 투여하였다. 투여 개시 첫날을 0일째로 하고, 3일째까지 1일 1회 경구 투여를 반복하고, 4일째에 종양 직경을 측정하였다. 용매 투여 컨트롤군의 0일째로부터의 종양 체적 증가를 100%로 하고, 피검 화합물 각 투여 용량에 있어서의 종양 체적 억제율(%)을 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 종양 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 100㎎/㎏의 투여로, 화합물 번호 Ⅲ-170, Ⅳ-171, Ⅳ-299 및 Ⅳ-632는, 50% 이상의 억제율을 나타내었다.

[시험예 12]

마우스 이미퀴모드 유발 건선 모델을 사용한 귀 비후 억제 시험

이미퀴모드 유발 건선 모델 시험은, 레슬리 판 데르 피츠(Leslie van der Fits) 등의 방법(J. Immunol. 182, 5836(2009))을 개변해서 실시하였다. 실험 동물은, BALB/c 마우스를 사용하였다(암컷, 일본 찰스·리버사 공급). 시험 개시일에 마우스의 우이개의 두께를 두께 측정기(테크로크사 제조 형식 SMD-565J)로 측정하였다. 피검 화합물 용액 또는 용매만을 도포 또는 경구 투여하고, 그 60분 후에 이미퀴모드(모치다세이야쿠가부시키가이샤 제조 베셀나 크림 5%)를 5㎎ 우이개 내측에 도포하였다. 피검 화합물 용액 또는 용매 투여와 이미퀴모드 도포 부착을 4일간 실시하고 5일째에 다시 우이개의 두께를 측정하였다 . 5일째의 용매 투여군의 우이개의 두께 증가를 100%로 하고, 피검 화합물의 각 투여 용량에 있어서의 증가의 억제율(%)을 산출하였다.

본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 활성을 나타내고, 예를 들어 1% 메탄올 용액의 도포로 화합물 번호 Ⅳ-114, Ⅳ-123, Ⅳ-227, V-1442, V-1446, V-1454, V-1462, V-1470 및 V-1474는 50% 이상의 억제율을 나타내고, 0.01% 메탄올 용액의 도포로 화합물 번호 Ⅲ-1059, Ⅳ-299, Ⅳ-354, Ⅳ-673, Ⅳ-676, Ⅳ-718, Ⅳ-743, Ⅳ-911, Ⅳ-918, Ⅳ-939, Ⅳ-946, Ⅳ-1175, Ⅳ-1178, Ⅳ-1180, Ⅳ-1184, Ⅳ-1188, Ⅳ-1196, Ⅳ-1200, Ⅳ-1204, Ⅳ-1208, Ⅳ-1383, Ⅳ-1404 및 Ⅳ-1546은 50% 이상의 억제율을 나타내었다.

[시험예 13]

인간 간장 마이크로솜 획분을 사용한 대사 시험

인간 간장 마이크로솜(Xenotech사 제조 CatNo. H610) 2㎎ 단백 상당을 현탁시킨 반응 조성액(NADPH 산생계 용액 A(Corning사 제조 REF. 451220) 50μL, NADPH 산생계 용액 B(Corning사 제조 REF. 451200) 10μL, 250mM UDP-글루쿠론산 40μL, UGT Reaction Mix(반응 혼합) 용액 B(Corning사 제조 REF. 451320) 200μL, 증류수 590μL)에, DMSO(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 043-07216)에 용해한 피검 화합물(일반식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)로 표시되는 프로드러그) 10μL(DMSO 최종 농도 1.0%)를 첨가하고, 37℃에서 5분간 인큐베이팅하였다.

고속 액체 크로마토그래피(시마즈세이사쿠쇼사 제조 형식 LC-20A 시리즈)로 피검 화합물(일반식 (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)로 표시되는 프로드러그) 및 생성한 약리 활성체인 알코올체의 피크 면적(측정 UV 파장 245㎚)을 산출하였다.

HPLC 조건; 칼럼: Phenomenex Kinetex C18(Phenomenex사 제조 Part No.00D-4462-AN), 2.1㎜×100㎜, 2.6μm, 칼럼 온도 40℃, 용리액; A액: 0.1% 포름산(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 063-04192),

B액: 아세토니트릴(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No.019-08631)/메탄올(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조 Code No. 138-06473)/포름산=500/500/1, 구배 조건; 0→3분: A액 90%, 3→11분: A액 20%→5%, 11→15분: A액 5%, 분석 시간 20분)

본 시험에 있어서, 예를 들어 화합물 번호 Ⅴ-1442는, 5분 인큐베이팅 후에는, 생성하는 알코올체인 화합물 번호 Ⅳ-114의 피크만이 검출되었다.

본 시험에 있어서, 본 발명의 프로드러그는, 신속하게 약리 활성체로 변환되었다.

상기 시험예 1 내지 13의 결과로부터, 본 발명의 화합물은, 그 자체가 우수한 CDK7 저해 활성과 높은 선택성을 갖거나, 우수한 CDK7 저해 활성과 높은 선택성을 갖는 화합물의 프로드러그로서 기능하며, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다고 할 수 있다.

본 발명의 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 특정한 구조를 갖는 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 그 자체가 우수한 CDK7 저해 활성을 갖거나, 또는 우수한 CDK7 저해 활성을 갖는 화합물의 프로드러그로서 기능할 수 있는 것이며, 의약(예를 들어, 암 또는 염증성 질환의 치료약 및/또는 예방약)으로서 유용하다.

Claims

일반식 (Ⅰ):

[식 중,
L¹은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
제1항에 있어서, L¹이, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
일반식 (Ⅱ):

[식 중,
L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
제3항에 있어서, R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
일반식 (Ⅲ):

[식 중,
L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄]
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
제5항에 있어서, R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4알킬기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
일반식 (Ⅳ):

[식 중,
L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁵는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
제7항에 있어서, R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
일반식 (Ⅴ) 혹은 (Ⅵ):

[식 중,
L¹은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L²는, 단결합, 산소 원자, 치환될 수 있는 질소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
L³은, 단결합, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐렌기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐렌기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐렌기를 나타내고,
R¹, R² 및 R³은, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-4 알키닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁴는, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-6 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁶은, 수소 원자, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6알콕시기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁷은, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-16 알킬기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알케닐기, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_2-16 알키닐기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬기, 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알케닐기, 치환될 수 있는 C_6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 복소환기를 나타내고,
R⁸ 및 R⁹는, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C_1-4알킬기를 나타냄]
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
제9항에 있어서, L¹이, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-6 알킬렌기, 또는 치환될 수 있는 C_3-6 시클로알킬렌기를 나타내고, R¹, R² 및 R³이, 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C_1-4 알킬기를 나타내는, 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(S)-N-(2-히드록시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
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N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-히드록시프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[(2S)-1-히드록시-3-메틸-1-페닐부탄-2-일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-히드록시-1-페닐-2-부틴-1-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 아세테이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 프로피오네이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 부타노에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 펜타노에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 옥타노에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 도데카노에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 팔미테이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 이소부타노에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 피발레이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 3-메틸부타노에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 벤조에이트,
(S)-2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에틸 에틸 카보네이트,
(S)-4-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)-4-옥소 부탄산나트륨,
(S)-(2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐에톡시)메틸 피발레이트,
(S)-2-아세톡시-1-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,
(S)-벤질 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트,
(S)-메틸 2-{6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5-카르복사미드}-2-페닐아세테이트,
N-(2,2-디플루오로-3-히드록시-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-이소프로폭시-1-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(2-페녹시-1-페닐에틸)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(S)-N-[1-(2-클로로페닐)-2-히드록시에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(S)-N-[2-히드록시-1-(o-톨릴)에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(S)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-히드록시-3-메틸부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(S)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
2-히드록시-2-페닐에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트,
(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(S)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시프로파노일)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드,
N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(3-히드록시-2-페녹시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-(4-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-(2-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-(시클로헥실옥시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-(3-클로로페녹시)프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(2-메톡시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(3-메톡시-2-페녹시프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{6,6-디메틸-5-[2-(피리딘-3-일옥시)프로파노일]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[3-(디메틸아미노)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[6,6-디메틸-5-(2-페녹시-2-페닐아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-2-페녹시프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(S)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-{5-[3-(벤질옥시)-2-페닐프로파노일]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(S)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(3-메톡시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(4-메톡시-2-페닐부타노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(S)-N-[5-(3-히드록시-2-페닐프로파노일)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드,
(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드,
(R)-N-{5-[2-(디플루오로메톡시)-2-페닐아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[5-(2-에톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-1-(에틸디메틸실릴)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[5-(2-시클로프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[5-(2-이소프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-{6,6-디메틸-5-[2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세틸]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페닐-2-프로폭시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(R)-N-{5-[2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(-)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
(+)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸](페닐)메틸}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-(3-에틸-3-히드록시-1-페닐펜틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-(5-히드록시-2,5-디메틸헥산-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(-)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(+)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[1-(2-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(1-히드록시-2,2,4-트리메틸펜탄-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(-)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(+)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
(R)-N-[5-(2-부톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드, 및
N-(3-메톡시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드
로 이루어지는 화합물군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(-)-N-(3-히드록시-2,2-디메틸-1-페닐프로필)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판-1-카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[6,6-디메틸-5-(2-페닐-2-프로폭시아세틸)-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-{5-[2-(2-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[5-(2-에톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[5-(2-시클로프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[5-(2-이소프로폭시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(+)-N-{5-[2-메톡시-2-(티오펜-2-일)아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(-)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
N-{5-[2-(3-플루오로페닐)-2-메톡시아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
N-[1-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-2,2-디메틸프로필]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[1-(3-플루오로페닐)-3-히드록시-3-메틸부틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-{6,6-디메틸-5-[2-페닐-2-(트리플루오로메톡시)아세틸]-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[2-(1-히드록시시클로프로필)-1-페닐에틸]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-(3-히드록시-3-메틸-1-페닐부틸)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-N-{5-[2-(디플루오로메톡시)-2-페닐아세틸]-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일}-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
(R)-1-(에틸디메틸실릴)-N-[5-(2-메톡시-2-페닐아세틸)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]시클로부탄카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
N-{[1-(히드록시메틸)시클로부틸](페닐)메틸}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
제32항에 있어서, CDK7 저해제인, 의약 조성물.
제32항 또는 제33항에 있어서, 암 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한, 의약 조성물.
제34항에 있어서, 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, 의약 조성물.
제35항에 있어서, 상기 자기 면역 질환이 류마티스 관절염인, 의약 조성물.
제35항에 있어서, 상기 자기 면역 질환이 건선인, 의약 조성물.