WO2017188357A1 - 置換ジヒドロピロロピラゾール化合物および他の乾癬治療薬が組み合わせて投与される医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
一般式(I): [式中、2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、L2は、単結合等を示し、L3は、単結合等を示し、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基等を示し、R5は、水素原子等を示す]で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
Description
本発明は、置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグ、および、他の乾癬治療薬が、組み合わせて投与される医薬組成物に関する。
乾癬は、慢性の皮膚角化疾患であり、その症状として、赤い発疹と白色の鱗屑を伴う発疹が現れる。乾癬は、遺伝的もしくは環境的な要因によって発病すると考えられているが、病因がいまだはっきりと特定されておらず、完治できる治療薬が存在しない疾患である。
現在、乾癬の治療には、ステロイド、ビタミンD剤、もしくはそれらの合剤が主に用いられている。また最近では、JAK阻害剤のトファシチニブ(Tofacitinib)、PDE4阻害剤のアプレミラスト(Apremilast)が、いずれも経口の乾癬治療薬として承認されており、患者の選択肢は広がりつつある。このような現状において、これらの乾癬治療薬との併用効果を示す医薬は、乾癬の治療に新たなオプションを提供できる観点から、有用であると考えられる。
一方、CDK7(サイクリン依存性キナーゼ7)は当初、出芽酵母におけるmRNA転写制御因子として同定され、その後、細胞周期制御とmRNA転写制御の二つの役割を果たすことが明らかとなった。(非特許文献1参照)。CDK7を含むCDKファミリー(CDKs)は、炎症性細胞・免疫細胞の増殖、アポトーシスの制御、炎症性メディエーターの転写制御等を介して炎症反応に関わることが知られており、その阻害はこれらに起因する疾患に対して有望と考えられている(非特許文献2参照)。事実、CDKsを阻害する化合物が、慢性閉塞性肺疾患の病態形成に重要な好中球のアポトーシス等を介して、ブレオマイシン誘発の肺障害モデルで気管支肺胞洗浄液(BALF)中の炎症性細胞数の抑制を示すことが報告されている(非特許文献3参照)。また、乾癬患者の皮膚組織においては、CDKsの活性制御因子であるサイクリンD1/A/Bの発現が亢進していることも報告されている(非特許文献4参照)。
これまでにCDK7を特異的に阻害する化合物が乾癬に有用であること、また、CDK7を特異的に阻害する化合物と他の薬剤との併用効果があることを具体的に示した報告はない。
Cell Cycle 2006,5,546-554
Br.J.Pharmacol.2009,158(4),1004-1016.
Cell Death and Differentiation 2012,19,1950-1961.
Br.J.Dermatol.2008,143(5),950-956.
Nature 2014,511,616-620.
Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.
Bioorganic&Medicinal Chemistry 2010,18(5),1844-1853.
ChemMedChem 2007,2,841-852.
本発明者等は、特定の構造を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物が、乾癬の治療薬および/または予防薬(好ましくは、治療薬)として有用であることを見出し、さらに当該化合物のプロドラッグとなり得る化合物をも見出し、本発明を完成させた。
なお、特許文献1乃至9、および、非特許文献8乃至10には、6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格を有する化合物が記載されているが、本発明に係る化合物またはその薬理上許容される塩は開示されていない。
また、CDK7を阻害する化合物としては、特許文献10にピラゾロピリミジン誘導体が、特許文献11、12にピラゾロトリアジン誘導体が、特許文献13、および、非特許文献7にフェニル誘導体が、特許文献14乃至20に複素環化合物が開示されているが、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格を有する化合物は開示されていない。
本発明は、新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグを含む医薬組成物であって、他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物(好適には、乾癬の治療もしくは予防のための医薬組成物);
乾癬の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬組成物を製造するための置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグ、および、他の乾癬治療薬を組み合わせての使用;および
置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグ、および、他の乾癬治療薬の薬剤的な有効量が、組み合わせて温血動物(好適には、ヒト)に投与されることによる、乾癬の治療もしくは予防(好適には、治療)のための方法を提供する。
乾癬の治療もしくは予防(好適には、治療)のための医薬組成物を製造するための置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグ、および、他の乾癬治療薬を組み合わせての使用;および
置換ジヒドロピロロピラゾール化合物もしくはその薬理上許容される塩、またはそのプロドラッグ、および、他の乾癬治療薬の薬剤的な有効量が、組み合わせて温血動物(好適には、ヒト)に投与されることによる、乾癬の治療もしくは予防(好適には、治療)のための方法を提供する。
本発明は、一つの側面から以下の[1]~[23]を提供する。
[1]一般式(I):
[式中、
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[2]一般式(II):
[式中、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[3]L2およびL3が、単結合を示す、[2]記載の医薬組成物。
[4]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[2]記載の医薬組成物。
[5]一般式(III):
[式中、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[6]L2およびL3が、単結合を示す、[5]記載の医薬組成物。
[7]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[5]記載の医薬組成物。
[8]一般式(IV):
[式中、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[9]L2およびL3が、単結合を示す、[8]記載の医薬組成物。
[10]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[8]記載の医薬組成物。
[11]一般式(V)もしくは(VI):
[式中、
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R7は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[12]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[11]記載の医薬組成物。
[13][1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、1以上の他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[14][1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療薬を有効成分として含有する、医薬組成物。
[15]前記他の乾癬治療薬が、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、および、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬からなる群より選択される、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]前記他の乾癬治療薬が、ビタミンD3誘導体、ビタミンD2誘導体、ビタミンE、レチノイド製剤、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、リドカイン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸デキサメタゾン、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、グリチルレチン酸、ピリドキシン、プレドニゾロン、クロラムフェニコール・硫酸フラジオマイシン、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、塩酸オキシテトラサイクリン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、サラゾピリン、コルヒチン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、エテンザミド、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク、トルメチンナトリウム、ナプトメン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノブロフェン、オキサブロジン、ザルトプロフェン、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムセレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブナトリウム、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール塩酸塩、アセトアニリド、フェナセチン、フェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン、スルフィンピラゾン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、SC-560、N-(5-アミノ-2-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ブリアキヌマブ、リツキシマブ、セルトリズマブ ペゴル、クロロキン、タクロリムス、D-ペニシラミン、アザチオプリン、ゴリムマブ、シクロスポリン、ベリムマブ、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、DTCM-グルタルイミド、サリドマイド、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブ、マリゾニブ、MLN-4924、IMD―2560、IMD―0354、IMD―1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、SN-50、T-5224、トファシチニブ、フォスタマチニブ、カナキヌマブ、サリルマブ、バリシチニブ、ASP5094、ASP015K、TAK-020、ABT-494、シルクマブ、デノスマブ、オゾラリズマブ、ナミルマブ、マブリリムマブ、アバタセプト、アタシセプト、JTE-052、MT-1303、JTE-051、JTE-151、イブジラスト、フィンゴモリド、可溶性インターロイキン-1受容体抗体、アナキンラ、インターロイキン-10、インターロイキン2製剤、インターロイキン12製剤、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ(AIN-457)、イキセキズマブ(LY-2439821)、AMG827、BMS-582949、TNF-αワクチン、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エファリツマブ、SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-702、パラピモド、PH797804、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、CC-359、CC-930、ベンタマピモド、XG-104、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、ミゾリビン、イグラチモド、アプレミラスト、ロフルミラスト、AN2728、M5200、DRM02、RVT-051、OPA-15406、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、アリメマジン酒石酸塩、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチンレボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、SLx-2119、PRX-167700、および、レフルノミドからなる群より選択される、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]前記他の乾癬治療薬が、トファシチニブである、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]前記他の乾癬治療薬が、アプレミラストである、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[19]乾癬を治療または予防するための、[1]乃至[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[20][1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療薬を組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、乾癬の治療または予防方法。
[21]乾癬の治療剤または予防剤である医薬組成物の製造のための、[1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[22]乾癬を治療または予防するための、[1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[23]乾癬の治療または予防に使用するための、[1]乃至[33]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療剤の組み合わせ。
[1]一般式(I):
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[2]一般式(II):
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[3]L2およびL3が、単結合を示す、[2]記載の医薬組成物。
[4]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[2]記載の医薬組成物。
[5]一般式(III):
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[6]L2およびL3が、単結合を示す、[5]記載の医薬組成物。
[7]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[5]記載の医薬組成物。
[8]一般式(IV):
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[9]L2およびL3が、単結合を示す、[8]記載の医薬組成物。
[10]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[8]記載の医薬組成物。
[11]一般式(V)もしくは(VI):
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R7は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[12]L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、[11]記載の医薬組成物。
[13][1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、1以上の他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[14][1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療薬を有効成分として含有する、医薬組成物。
[15]前記他の乾癬治療薬が、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、および、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬からなる群より選択される、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[16]前記他の乾癬治療薬が、ビタミンD3誘導体、ビタミンD2誘導体、ビタミンE、レチノイド製剤、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、リドカイン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸デキサメタゾン、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、グリチルレチン酸、ピリドキシン、プレドニゾロン、クロラムフェニコール・硫酸フラジオマイシン、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、塩酸オキシテトラサイクリン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、サラゾピリン、コルヒチン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、エテンザミド、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク、トルメチンナトリウム、ナプトメン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノブロフェン、オキサブロジン、ザルトプロフェン、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムセレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブナトリウム、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール塩酸塩、アセトアニリド、フェナセチン、フェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン、スルフィンピラゾン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、SC-560、N-(5-アミノ-2-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ブリアキヌマブ、リツキシマブ、セルトリズマブ ペゴル、クロロキン、タクロリムス、D-ペニシラミン、アザチオプリン、ゴリムマブ、シクロスポリン、ベリムマブ、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、DTCM-グルタルイミド、サリドマイド、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブ、マリゾニブ、MLN-4924、IMD―2560、IMD―0354、IMD―1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、SN-50、T-5224、トファシチニブ、フォスタマチニブ、カナキヌマブ、サリルマブ、バリシチニブ、ASP5094、ASP015K、TAK-020、ABT-494、シルクマブ、デノスマブ、オゾラリズマブ、ナミルマブ、マブリリムマブ、アバタセプト、アタシセプト、JTE-052、MT-1303、JTE-051、JTE-151、イブジラスト、フィンゴモリド、可溶性インターロイキン-1受容体抗体、アナキンラ、インターロイキン-10、インターロイキン2製剤、インターロイキン12製剤、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ(AIN-457)、イキセキズマブ(LY-2439821)、AMG827、BMS-582949、TNF-αワクチン、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エファリツマブ、SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-702、パラピモド、PH797804、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、CC-359、CC-930、ベンタマピモド、XG-104、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、ミゾリビン、イグラチモド、アプレミラスト、ロフルミラスト、AN2728、M5200、DRM02、RVT-051、OPA-15406、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、アリメマジン酒石酸塩、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチンレボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、SLx-2119、PRX-167700、および、レフルノミドからなる群より選択される、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[17]前記他の乾癬治療薬が、トファシチニブである、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[18]前記他の乾癬治療薬が、アプレミラストである、[1]乃至[14]のいずれかに記載の医薬組成物。
[19]乾癬を治療または予防するための、[1]乃至[18]のいずれかに記載の医薬組成物。
[20][1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療薬を組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、乾癬の治療または予防方法。
[21]乾癬の治療剤または予防剤である医薬組成物の製造のための、[1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[22]乾癬を治療または予防するための、[1]乃至[12]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[23]乾癬の治療または予防に使用するための、[1]乃至[33]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、1以上の他の乾癬治療剤の組み合わせ。
本発明は、別の側面から以下の[24]~[55]を提供する。
[24](S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド
からなる化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[25](R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[26](-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパン-1-カルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[27](R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[28](R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[29](R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[30](R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[31](R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[32](R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[33](+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[34](-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[35]N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[36]N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[37](R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[38](R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[39](R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[40](R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[41](R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[42](R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[43](R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[44]N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[45][24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[46][24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する、医薬組成物。
[47]前記他の乾癬治療薬が、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、および、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬からなる群より選択される、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[48]前記他の乾癬治療薬が、ビタミンD3誘導体、ビタミンD2誘導体、ビタミンE、レチノイド製剤、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、リドカイン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸デキサメタゾン、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、グリチルレチン酸、ピリドキシン、プレドニゾロン、クロラムフェニコール・硫酸フラジオマイシン、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、塩酸オキシテトラサイクリン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、サラゾピリン、コルヒチン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、エテンザミド、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク、トルメチンナトリウム、ナプトメン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノブロフェン、オキサブロジン、ザルトプロフェン、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムセレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブナトリウム、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール塩酸塩、アセトアニリド、フェナセチン、フェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン、スルフィンピラゾン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、SC-560、N-(5-アミノ-2-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ブリアキヌマブ、リツキシマブ、セルトリズマブ ペゴル、クロロキン、タクロリムス、D-ペニシラミン、アザチオプリン、ゴリムマブ、シクロスポリン、ベリムマブ、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、DTCM-グルタルイミド、サリドマイド、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブ、マリゾニブ、MLN-4924、IMD―2560、IMD―0354、IMD―1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、SN-50、T-5224、トファシチニブ、フォスタマチニブ、カナキヌマブ、サリルマブ、バリシチニブ、ASP5094、ASP015K、TAK-020、ABT-494、シルクマブ、デノスマブ、オゾラリズマブ、ナミルマブ、マブリリムマブ、アバタセプト、アタシセプト、JTE-052、MT-1303、JTE-051、JTE-151、イブジラスト、フィンゴモリド、可溶性インターロイキン-1受容体抗体、アナキンラ、インターロイキン-10、インターロイキン2製剤、インターロイキン12製剤、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ(AIN-457)、イキセキズマブ(LY-2439821)、AMG827、BMS-582949、TNF-αワクチン、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エファリツマブ、SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-702、パラピモド、PH797804、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、CC-359、CC-930、ベンタマピモド、XG-104、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、ミゾリビン、イグラチモド、アプレミラスト、ロフルミラスト、AN2728、M5200、DRM02、RVT-051、OPA-15406、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、アリメマジン酒石酸塩、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチンレボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、SLx-2119、PRX-167700、および、レフルノミドからなる群より選択される、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[49]前記他の乾癬治療薬が、トファシチニブである、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[50]前記他の乾癬治療薬が、アプレミラストである、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[51]乾癬を治療または予防するための、[24]乃至[50]のいずれかに記載の医薬組成物。
[52][24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、乾癬の治療または予防方法。
[53]乾癬の治療剤または予防剤である医薬組成物の製造のための、[24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[54]乾癬を治療または予防するための、[24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[55]乾癬の治療または予防に使用するための、[24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療剤の組み合わせ。
[24](S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド
からなる化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[25](R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[26](-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパン-1-カルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[27](R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[28](R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[29](R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[30](R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[31](R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[32](R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[33](+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[34](-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[35]N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[36]N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[37](R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[38](R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[39](R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[40](R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[41](R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[42](R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[43](R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[44]N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[45][24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
[46][24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する、医薬組成物。
[47]前記他の乾癬治療薬が、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、および、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬からなる群より選択される、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[48]前記他の乾癬治療薬が、ビタミンD3誘導体、ビタミンD2誘導体、ビタミンE、レチノイド製剤、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、リドカイン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸デキサメタゾン、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、グリチルレチン酸、ピリドキシン、プレドニゾロン、クロラムフェニコール・硫酸フラジオマイシン、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、塩酸オキシテトラサイクリン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、サラゾピリン、コルヒチン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、エテンザミド、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク、トルメチンナトリウム、ナプトメン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノブロフェン、オキサブロジン、ザルトプロフェン、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムセレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブナトリウム、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール塩酸塩、アセトアニリド、フェナセチン、フェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン、スルフィンピラゾン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、SC-560、N-(5-アミノ-2-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ブリアキヌマブ、リツキシマブ、セルトリズマブ ペゴル、クロロキン、タクロリムス、D-ペニシラミン、アザチオプリン、ゴリムマブ、シクロスポリン、ベリムマブ、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、DTCM-グルタルイミド、サリドマイド、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブ、マリゾニブ、MLN-4924、IMD―2560、IMD―0354、IMD―1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、SN-50、T-5224、トファシチニブ、フォスタマチニブ、カナキヌマブ、サリルマブ、バリシチニブ、ASP5094、ASP015K、TAK-020、ABT-494、シルクマブ、デノスマブ、オゾラリズマブ、ナミルマブ、マブリリムマブ、アバタセプト、アタシセプト、JTE-052、MT-1303、JTE-051、JTE-151、イブジラスト、フィンゴモリド、可溶性インターロイキン-1受容体抗体、アナキンラ、インターロイキン-10、インターロイキン2製剤、インターロイキン12製剤、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ(AIN-457)、イキセキズマブ(LY-2439821)、AMG827、BMS-582949、TNF-αワクチン、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エファリツマブ、SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-702、パラピモド、PH797804、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、CC-359、CC-930、ベンタマピモド、XG-104、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、ミゾリビン、イグラチモド、アプレミラスト、ロフルミラスト、AN2728、M5200、DRM02、RVT-051、OPA-15406、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、アリメマジン酒石酸塩、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチンレボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、SLx-2119、PRX-167700、および、レフルノミドからなる群より選択される、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[49]前記他の乾癬治療薬が、トファシチニブである、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[50]前記他の乾癬治療薬が、アプレミラストである、[24]乃至[46]のいずれかに記載の医薬組成物。
[51]乾癬を治療または予防するための、[24]乃至[50]のいずれかに記載の医薬組成物。
[52][24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む、乾癬の治療または予防方法。
[53]乾癬の治療剤または予防剤である医薬組成物の製造のための、[24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[54]乾癬を治療または予防するための、[24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療剤を組み合わせての使用。
[55]乾癬の治療または予防に使用するための、[24]乃至[44]のいずれかに記載の化合物、または、その薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療剤の組み合わせ。
本発明の一般式(I)で表される化合物の具体例としては、例えば、下記表1乃至20に示すような化合物を挙げることができる。なお、下記表1乃至20中、Meはメチル基を示し、Etはエチル基を示し、nPrはn-プロピル基を示し、iPrはイソプロピル基を示し、cPrはシクロプロピル基を示し、nBuはn-ブチル基を示し、iBuはイソブチル基を示し、tBuはtert-ブチル基を示し、cHexはシクロヘキシル基を示し、Phはフェニル基を示し、2-F-Phは2-フルオロフェニル基を示し、3-F-Phは3-フルオロフェニル基を示し、4-F-Phは4-フルオロフェニル基を示し、2-Cl-Phは2-クロロフェニル基を示し、3-Cl-Phは3-クロロフェニル基を示し、4-Cl-Phは4-クロロフェニル基を示し、2-Me-Phは2-メチルフェニル基を示し、3-Me-Phは3-メチルフェニル基を示し、4-Me-Phは4-メチルフェニル基を示し、2-Pyは2-ピリジル基を示し、3-Pyは3-ピリジル基を示し、4-Pyは4-ピリジル基を示し、Bnはベンジル基を示し、-は単結合を示し、「(R)-」、及び、「(S)-」は、下記の一般式(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)、(Vc)、(VIa)、(VIb)、および、(VIc)中の「*」を付した炭素原子の立体配置を示し、「racemic」はラセミ体であることを示し、「(+)」は右旋性の光学活性体であること示し、「(-)」は左旋性の光学活性体であることを示す。また、表中、L3として記載された各化学構造は、対応する一般式において、「*」を付した炭素原子に当該化学構造の左側に位置する原子が結合するものとする。例えば、化合物番号II-11の化合物の場合、L3に相当するCH2(CMe)2は、メチレン炭素原子(CH2)が「*」を付した炭素原子に結合し、ジメチルメチレン炭素原子(CMe)2がR5に隣接する酸素原子と結合することを意味する。
本発明の一般式(I)で表される特定の構造を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物またはその薬理上許容される塩は、その化合物自身またはその代謝物が優れたCDK7阻害活性、キナーゼ阻害作用に関する高い選択性、および、優れた安全性を有している。従って、一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物は、乾癬の治療薬および/または予防薬として有用である。
本発明の一実施形態について、以下に説明する。なお、本明細書中、「一般式(I)で表される化合物」等を便宜上、それぞれ「化合物(I)」等ともいう。以下に定義または例示される各種の置換基は、任意に選択して組み合わせることができる。
本明細書中、「プロドラッグ」とは、動物体内に投与されることにより、代謝反応を受け、CDK7阻害作用を有する化合物を生成する化合物またはその塩のことを意味する。
本発明の一実施形態は、一般式(I)で表される化合物またはその薬学上許容される塩含む医薬組成物であって、他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物である。
一般式(I)において、
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す。
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す。
本明細書中、「置換されていてもよい」との語は、当該基が無置換のものであってもよく、置換基でさらに置換されたものであってもよいことを意味する。
上記置換基は、1価の基を意味し、例えば、直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基、C3-6シクロアルケニル基、直鎖もしくは分岐C2-6アルキニル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、オキソ基(=O)、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ニトロ基、カルボキシ基(-COOH)、カルバモイル基(-CONH2)、N-モノC1-6アルキルカルバモイル基、N,N-ジC1-6アルキルカルバモイル基、C1-6アルカノイルオキシ基(-OCOR、RはC1-6アルキル基)、C6-10アリール基、複素環基、C6-10アリールオキシ基、C7-12アラルキル基、および、C7-12アラルキルオキシ基が挙げられる。上記置換基は、さらにハロゲン原子、水酸基、アミノ基、シアノ基、オキソ基(=O)、直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基等で置換されていてもよい。置換基がアミノ基またはカルボキシ基の場合には、その塩の形態であってもよい。
当該基が置換基を2つ以上有する場合には、2つの置換基が互いに結合して環状構造を形成してもよい。2つの置換基が互いに結合して環状構造を形成する場合としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、メチレンジオキシ基が挙げられる。具体的には、ベンゼン環にメチレンジオキシ基が結合した場合、当該置換基は1,3-ベンゾジオキソール基となり、1,2-エチレン基の同じ炭素原子に2つのメチル基を有して、互いに結合した場合、当該基は下記式(M-1)または(M-2)で表される基となり、1,2-エチレン基の同じ炭素原子にメチル基とエチル基を有して、エチル基の2位とメチル基が結合した場合、当該基は下記式(N-1)または(N-2)で表される基となる。
本明細書記載の直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基とは、炭素数1乃至6の直鎖もしくは分岐アルキル基を意味する。直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-エチルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、または、2,3-ジメチルブチル基のようなC1-6アルキル基が挙げられる、上記置換基は、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基である。
ハロゲン原子で置換されたC1-6アルキル基としては、例えば、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、ジブロモメチル基、ジヨードメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、1-フルオロエチル基、2-フルオロエチル基、2-クロロエチル基、2-ブロモエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、2,2-ジクロロエチル基、2,2,2-トリクロロエチル基、1-フルオロプロピル基、2-フルオロプロピル基、3-フルオロプロピル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、1-フルオロメチルエチル基、1-ジフルオロメチルエチル基、1-トリフルオロメチルエチル基、1-フルオロ-1-メチルエチル基、4-フルオロブチル基、パーフルオロブチル基、5-フルオロペンチル基、パーフルオロペンチル基、6-フルオロヘキシル基、または、パーフルオロヘキシル基が挙げられる。
アリール基で置換されたC1-6アルキル基は、例えばC7―11アラルキル基であってもよい。C7―11アラルキル基は、合計炭素数7~11の、アリール基を有するアルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基およびナフチルメチル基が挙げられる。
本明細書記載のC3-6シクロアルキル基とは、炭素数3乃至6の環状アルキル基を意味する。C3-6シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の単環;ビシクロ[3.1.0]ヘキシル基等の縮合環;スピロ[2.3]ヘキシル基等のスピロ環が挙げられる。上記置換基は、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基である。
本明細書記載の直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基とは、炭素数2乃至6の直鎖もしくは分岐アルケニル基を意味する。直鎖もしくは分岐C2-6アルケニル基としては、例えば、ビニル基、プロペン-1-イル基、プロペン-2-イル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基、3-ブテニル基、1-メチル-1-プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基、1-ペンテニル基、2-ペンテニル基、3-ペンテニル基、4-ペンテニル基、5-ペンテニル基、1-メチル-1-ブテニル基、2-メチル-1-ブテニル基、3-メチル-1-ブテニル基、4-メチル-1-ブテニル基、1-メチル-2-ブテニル基、2-メチル-2-ブテニル基、3-メチル-2-ブテニル基、4-メチル-2-ブテニル基、1-メチル-3-ブテニル基、2-メチル-3-ブテニル基、3-メチル-3-ブテニル基、4-メチル-3-ブテニル基、1,2-ジメチル-1-プロペニル基、1-ヘキセニル基、2-ヘキセニル基、3-ヘキセニル基、4-ヘキセニル基、5-ヘキセニル基、6-ヘキセニル基およびこれらの構造異性体のようなアルケニル基が挙げられる。
本明細書記載のC3-6シクロアルケニル基とは、炭素数3乃至6のシクロアルケニル基を意味する。C3-6シクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基およびシクロヘキセニル基が挙げられる。
本明細書記載のC2-6アルキニル基とは、炭素数2乃至6のアルキニル基を意味する。C2-6アルキニル基としては、例えば、エチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が挙げられる。
本明細書記載のC1-6アルコキシ基とは、オキシ基(-O-)と、当該オキシ基に結合した直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、または、C3-6シクロアルキル基からなる基を意味する。C1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、ブトキシ基、シクロブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
本明細書記載のC1-6アルキルアミノ基とは、1個もしくは独立して選択される2個の上記直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、または、C3-6シクロアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。C1-6アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブトキシ基、シクロブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基が挙げられる。
本明細書記載のハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書記載のC6-10アリール基とは、炭素数6乃至10のアリール基を意味する。C6-10アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
本明細書記載の複素環基とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を少なくとも1つ有する環状基を意味し、芳香族複素環基であってもよく、非芳香族複素環基であってもよい。芳香族複素環基としては、例えば、ピリジン基、ピリミジン基、ピリダジン基、ピラジン基、トリアジン基、ピロール基、イミダゾール基、ピラゾール基、インドール基、インダゾール基、フラン基、ベンゾフラン基、チオフェン基、ベンゾチオフェン基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基およびオキサジアゾール基が挙げられる。非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基およびチオモルホリニル基が挙げられる。
本明細書記載のC6-10アリールオキシ基とは、オキシ基(-O-)と、当該オキシ基に結合した上記C6-10アリール基からなる基を意味する。C6-10アリールオキシ基としては、フェニルオキシ基、1-ナフチルオキシ基、2-ナフチルオキシ基等が挙げられる。
本明細書記載のC7-12アラルキル基とは、上記C6-10アリール基に置換された上記C1-6アルキル基を意味する。C7-12アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
本明細書記載のC7-12アラルキルオキシ基とは、オキシ基(-O-)と、当該オキシ基に結合した上記C7-12アラルキル基からなる基を意味する。C7-12アラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基等が挙げられる。
RとしてのC1-3アルキル基は、炭素数1乃至3のアルキル基であり、上記C1-6アルキル基のうち、炭素数1乃至3のものに相当する。C1-3アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
2つのRが互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基とは、上記C1-6アルキル基のうち、炭素数2乃至5のものに相当するC2-5アルキル基から、さらに1つの水素原子を除いてなる2価の基を意味する。C2-5アルキレン基としては、1,2-エチレン基、1,2-プロピレン基、1,3-プロピレン基、1,2-ブチレン基、1,3-ブチレン基、1,4-ブチレン基、2,3-ブチレン基、1,2-ペンチレン基、1,3-ペンチレン基、1,4-ペンチレン基、1,5-ペンチレン基、2,3-ペンチレン基、2,4-ペンチレン基が挙げられる。
L3としての直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基とは、上記C1-6アルキル基からさらに1つの水素原子を除いてなる2価の基を意味する。C1-6アルキレン基としては、例えば、メチレン基、1,1-エチレン基、1,2-エチレン基、1,1-プロピレン基、1,2-プロピレン基、2,2-プロピレン基、1,3-プロピレン基が挙げられる。
R1、R2またはR3としての直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基は、炭素数1乃至4の直鎖もしくは分岐アルキル基であり、上記C1-6アルキル基のうち、炭素数1乃至4のものに相当する。
R4としての直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、および、複素環基は、上記置換基と同様に定義される。
R5としての、直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基とは、炭素数1乃至16のアルキル基を意味する。直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基等のC1-16アルキル基が挙げられる。
R5としてのC3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、および、複素環基は、上記置換基と同様に定義される。
本実施形態に係る化合物は、一般式(II)、一般式(III)、または、一般式(IV)のいずれかの化学式で表される化合物であってもよい。
一般式(II)、一般式(III)、および、一般式(IV)において、L2、L3、R1、R2、R3、R4およびR5は、一般式(I)と同様に定義される。
一般式(I)乃至(IV)において、L2は、酸素原子、または-NH-で表される2価のアミノ基であってもよい。L3は、単結合、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であってもよい。
一般式(I)乃至(IV)におけるL2およびL3として、好ましくは、L2およびL3が単結合であるか、またはL2が、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基である。
一般式(I)乃至(IV)において、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であってもよい。R4は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であってもよい。R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であってもよい。
一般式(I)乃至(IV)において、好ましくは、L2は、単結合、または-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(I)乃至(IV)において、別の態様として好ましくは、L2およびL3は、単結合であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(I)乃至(IV)において、更に別の態様として好ましくは、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(I)乃至(IV)において、より好ましくは、L2は、単結合、または-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、ハロゲン原子、オキソ基、または、直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基で置換された直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(I)乃至(IV)において、別の態様としてより好ましくは、L2およびL3は、単結合であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、ハロゲン原子、オキソ基、または、直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基で置換された直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(I)乃至(IV)において、更に別の態様としてより好ましくは、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基または置換されていてもよい複素環基であり、R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、ハロゲン原子、オキソ基、または、直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基で置換された直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または、ハロゲン原子で置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(I)乃至(IV)において、特に好ましくは、L2は、単結合、または、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、または、下記式(O-1)、(O-2)、(M-2)もしくは(N-1)で表される基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよいフェニル基、または、チエニル基であり、R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、ハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または、C3-6シクロアルキル基である。なお、本明細書中、式(O-1)で表される化学構造を「C(Me)2CH2」ともいい、式(O-2)で表される化学構造を「CH2C(Me)2」ともいい、式(M-2)で表される化学構造を「CH2-1,1-シクロプロピレン」ともいい、式(N-1)で表される化学構造を「1,1-シクロブチレン-CH2」ともいう。
一般式(I)乃至(IV)において、別の態様として特に好ましくは、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、上記式(O-1)、(O-2)、(M-2)もしくは(N-1)で表される基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよいフェニル基、または、チエニル基であり、R5は、水素原子、直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、ハロゲン原子で置換された直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、または、C3-6シクロアルキル基である。
本実施形態に係る化合物(I)またはその薬理上許容される塩の中でも、一般式(V)で表されるように、R5がオキソ基で置換されており、該オキソ基とR5が結合する酸素原子とがエステル結合を形成する化合物、または、一般式(VI)で表されるように、R5が酸素原子を含む置換基によって置換されたアルキレン基で、該酸素原子とR5が結合する酸素原子とを含むアセタール基が形成されている化合物は、プロドラッグとして作用する化合物であり得る。化合物(V)または化合物(VI)は、経口吸収性および皮膚透過性により優れる傾向があり、かつ、代謝により化合物(I)(ただし、R5が水素原子である)を生じ得る。
一般式(V)および一般式(VI)において、R、R1、R2、R3、R4、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。R6は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、R8およびR9は、それぞれ独立に水素原子またはC1-4アルキル基を示す。R7は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す。R6またはR7としての直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、C3-6シクロアルキル基、C6-10アリール基、および、複素環基、ならびにこれらを置換する置換基は、一般式(I)乃至(IV)中の基と同様に定義される。
R6は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、または置換されていてもよいC6-10アリール基であってもよい。R7は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基であってもよい。
一般式(V)および一般式(VI)におけるL2およびL3として、好ましくは、L2が、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基である。
一般式(V)において、好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,2-エチレン基または1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、単結合、または、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R6は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基である。
一般式(V)において、別の態様として好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,2-エチレン基または1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R6は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基である。
一般式(V)において、好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、単結合、または、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R6は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基である。
一般式(V)において、別の態様として好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R6は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基である。
一般式(VI)において、好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,2-エチレン基または1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、単結合、または、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基であり、R7は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(VI)において、別の態様として好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,2-エチレン基または1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基であり、R7は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(VI)において、好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、単結合、または、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基であり、R7は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
一般式(VI)において、別の態様として好ましくは、2つのRは、互いに結合して1,3-プロピレン基を形成している基であり、L2は、-NH-で表される2価のアミノ基であり、L3は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基であり、R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基であり、R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基であり、R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基であり、R7は、置換基を有してもよい直鎖もしくは分岐C1-15アルキル基、または、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基である。
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩としては、具体的には、以下に示す化合物群から選択される化合物またはその薬理上許容される塩である。
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート、
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート、
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム、
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート、
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート、
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート、
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド、
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド、および
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、単一の光学活性体であってもよく、複数の光学活性体の混合物であってもよい。
本実施形態に係る化合物に幾何異性体又は回転異性体が存在する場合、それらの異性体も本発明の範囲に含まれ、また、プロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明に包含される。
本実施形態に係る「薬理上許容される塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩;酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸との塩;メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩;リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩;アンモニア、モルホリン、グルコサミン、エチレンジアミン、グアニジン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等との四級アンモニウム塩等が挙げられる。
本実施形態に係る化合物またはその薬理上許容される塩は、水和物、または、溶媒和物を形成することができ、その各々またはそれらの混合物は、本発明に包含される。
本実施形態に係る化合物は、構成する原子の一つまたは複数で非天然の比率の原子同位体を含むこともある。原子同位体としては、例えば、重水素(2H)、トリチウム(3H)、炭素-14(14C)、フッ素-18(18F)、硫黄-35(35S)、または、ヨウ素-125(125I)などが挙げられる。これらの化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本実施形態に係る化合物のすべての同位体変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明に包含される。
次に、化合物(I)またはその薬理上許容される塩の製造方法について、説明する。なお、化合物(I)またはその薬理上許容される塩は、以下の製造方法によって製造された化合物またはその薬理上許容される塩に限定されるものではない。
以下に示す製造法において、化合物中に所望の反応を阻害するか、あるいは副反応を受ける部分構造(例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、アミド基、又は、チオール基等)が存在する場合、それらの部分構造に保護基を導入して所望の反応を行い、その後に当該保護基を除去することによって目的物を得ることができる。
保護基の導入反応および除去反応は有機合成化学で常用される方法(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)に準じて実施できる。
本発明化合物の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例で詳細に説明する。
化合物(I)は、例えば、以下の製造方法1乃至4の方法により、化合物(A)を出発原料として製造することができる。なお、化合物(A)の製造方法については、後述する。
<化合物(I)の製造方法1>
製造方法1は、化合物(A)を出発原料として、工程1乃至3を経て化合物(I)を製造する方法である。製造方法1は、L2が酸素原子または-NH-で表される2価のアミノ基である場合に、好適な製造方法である。製造方法1において、R、R1、R2、R3、R4、R5、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。P1基は、アミノ基の保護基を示し、Xは、脱離基を示す。なお、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換していてもよく、2位に置換していてもよい。便宜上、化合物(A)として、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換した化学式を用いて説明する。
製造方法1は、化合物(A)を出発原料として、工程1乃至3を経て化合物(I)を製造する方法である。製造方法1は、L2が酸素原子または-NH-で表される2価のアミノ基である場合に、好適な製造方法である。製造方法1において、R、R1、R2、R3、R4、R5、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。P1基は、アミノ基の保護基を示し、Xは、脱離基を示す。なお、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換していてもよく、2位に置換していてもよい。便宜上、化合物(A)として、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換した化学式を用いて説明する。
P1基は、当業者にアミノ基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。P1基としては、例えば、ベンジル基、p-メトキシフェニルメチル基、o-ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいC7―11アラルキル基;アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいアシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Boc基(tert-ブトキシカルボニル基)、Cbz基(ベンジルオキシカルボニル基)、Fmoc基(フルオレニルメチルオキシカルボニル基)、Teoc基(トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基)等の置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基;Alloc基(アリルオキシカルボニル基)等のアルケニルオキシカルボニル基;メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基;p-トルエンスルホニル基等のC6-10アリールスルホニル基が挙げられる。
X基は、当業者に脱離基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Xとしては、例えば、ハロゲン原子;イミダゾリル基;スクシニル-N-オキシ基、ベンゾトリアゾリル-N-オキシ基等のアミノオキシ基;ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。また、Xは、水酸基であってもよい。
(工程1)
工程1は、化合物(A)とアシル化剤を反応させて、化合物(B)を得る工程である。
工程1は、化合物(A)とアシル化剤を反応させて、化合物(B)を得る工程である。
アシル化剤としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N’-ジスクシンイミジル カルボナート、炭酸エステル等を使用することができる。
アシル化剤の使用量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、0.4乃至3.0モルであり、より好ましくは、0.7乃至1.5モルである。
工程1は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程1は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミンが挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、3乃至6モルである。
工程1の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、-100乃至-20℃であり、好ましくは-80乃至-60℃である。
(工程2)
工程2は、化合物(B)と化合物(C)を反応させて、化合物(D)を得る工程である。
工程2は、化合物(B)と化合物(C)を反応させて、化合物(D)を得る工程である。
工程2において、L2基は酸素原子または-NH-で表される2価のアミノ基である。すなわち、化合物(C)は、アルコールまたはアミンである。
化合物(C)の使用量は、化合物(B)1モルに対して、好ましくは、1乃至20モルであり、より好ましくは、2乃至5モルである。化合物(C)および化合物(B)は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
工程2は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程2は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミン;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、1乃至20モルであり、より好ましくは、2乃至5モルである。
工程2の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、0乃至120℃であり、好ましくは25乃至100℃である。
(工程3)
工程3は、化合物(D)のP1基を除去させて、化合物(I)を製造する工程である。
工程3は、化合物(D)のP1基を除去させて、化合物(I)を製造する工程である。
工程3の反応条件は、使用するP1基の種類によって、当業者が適宜選択することができる。例えば、P1基がアラルキル基の場合には、加水素分解によって行ってもよく、プロトン酸またはルイス酸を用いて行ってもよい。また、P1基がBoc基の場合には、プロトン酸またはルイス酸で処理することによって行うことができ、P1基がCbz基の場合には、加水素分解または塩基で処理することによって行うことができ、P1基がTeoc基の場合には、テトラブチルアンモニウム フルオリド等のフッ化物イオンを生じる試薬を用いることができる。また、P1基がメトキシカルボニル基やエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基の場合には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)等の有機アミン、または、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基の存在下、加熱することによって行ってもよい。
工程3によって得られる化合物(I)は、当業者に周知の方法により、その薬理上許容可能な塩へと変換することができる。
<化合物(I)の製造方法2>
製造方法2は、化合物(C)を出発原料として、工程4および5を経て化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法2は、L2が酸素原子または-NH-で表される2価のアミノ基である場合に、好適な製造方法である。製造方法2において、R、R1、R2、R3、R4、R5、L2、L3、P1およびXは、上記製造方法1と同様に定義される。
製造方法2は、化合物(C)を出発原料として、工程4および5を経て化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法2は、L2が酸素原子または-NH-で表される2価のアミノ基である場合に、好適な製造方法である。製造方法2において、R、R1、R2、R3、R4、R5、L2、L3、P1およびXは、上記製造方法1と同様に定義される。
(工程4)
工程4は、化合物(C)とアシル化剤を反応させて、化合物(E)を得る工程である。
工程4は、化合物(C)とアシル化剤を反応させて、化合物(E)を得る工程である。
工程4において、L2基は酸素原子または-NH-で表される2価のアミノ基である。すなわち、化合物(C)は、アルコールまたはアミンである。
アシル化剤としては、例えば、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール(CDI)、N,N’-ジスクシンイミジル カルボナート、炭酸エステル等を使用することができる。
アシル化剤の使用量は、化合物(C)1モルに対して、好ましくは、1乃至5モルであり、より好ましくは、1乃至2モルである。
工程4は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程4は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミンが挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(C)1モルに対して、好ましくは、1乃至5モルであり、より好ましくは、1乃至2モルである。
工程4の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、0乃至100℃であり、好ましくは20乃至40℃である。
(工程5)
工程5は、化合物(E)と化合物(A)を反応させて、化合物(D)を得る工程である。
工程5は、化合物(E)と化合物(A)を反応させて、化合物(D)を得る工程である。
化合物(E)の使用量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、1乃至5モルであり、より好ましくは、1乃至2モルである。化合物(E)および化合物(A)は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
工程5は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程5は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミンが挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、1乃至5モルである。
工程5の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、0乃至100℃であり、好ましくは20乃至40℃である。
<化合物(I)の製造方法3>
製造方法3は、化合物(A)と化合物(F)とを反応させて化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法3は、L2が単結合である場合に、好適な製造方法である。製造方法3において、R、R1、R2、R3、R4、R5、L2、L3およびP1は、上記製造方法1と同様に定義される。
製造方法3は、化合物(A)と化合物(F)とを反応させて化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法3は、L2が単結合である場合に、好適な製造方法である。製造方法3において、R、R1、R2、R3、R4、R5、L2、L3およびP1は、上記製造方法1と同様に定義される。
(工程6)
工程6は、化合物(A)と化合物(F)を縮合させて、化合物(D)を得る工程である。上記縮合反応は、アミド結合形成反応に用いる試薬を用いて、化合物(F)を酸ハライド、カルボン酸無水物、酸アジド、または、活性エステルに変換した後に化合物(A)と反応させる。なお、上記アミド結合形成反応に用いる試薬は、当業者にアミド結合形成反応に用いる試薬として知られる試薬であれば、特に制限は無い。
工程6は、化合物(A)と化合物(F)を縮合させて、化合物(D)を得る工程である。上記縮合反応は、アミド結合形成反応に用いる試薬を用いて、化合物(F)を酸ハライド、カルボン酸無水物、酸アジド、または、活性エステルに変換した後に化合物(A)と反応させる。なお、上記アミド結合形成反応に用いる試薬は、当業者にアミド結合形成反応に用いる試薬として知られる試薬であれば、特に制限は無い。
化合物(F)の使用量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、1乃至5モルである。化合物(F)は、有機溶媒に溶解させて反応液に加えてもよい。
工程6は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程6は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミンが挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(A)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、1乃至5モルである。
工程6の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、0乃至100℃であり、好ましくは20乃至40℃である。
<化合物(I)の製造方法4>
製造方法4は、化合物(H)を出発原料として、工程7および工程8を経て化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法4において、R、R1、R2、R3、R4、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。P1基は、アミノ基の保護基を示し、P2は、水酸基の保護基を示す。なお、P1基は上記製造方法1と同様に定義される。
製造方法4は、化合物(H)を出発原料として、工程7および工程8を経て化合物(D)を得た後、上記製造方法1の工程3にしたがい、化合物(I)へと変換する方法である。製造方法4において、R、R1、R2、R3、R4、L2およびL3は、一般式(I)と同様に定義される。P1基は、アミノ基の保護基を示し、P2は、水酸基の保護基を示す。なお、P1基は上記製造方法1と同様に定義される。
P2基は、当業者に水酸基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。P2基としては、例えば、ベンジル基、p-メトキシフェニルメチル基、o-ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいC7―11アラルキル基;アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいアシル基;トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基が挙げられる。
(工程7)
工程7は、化合物(H)の脱保護反応を行い、化合物(J)を得る工程である。P2基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程7は、化合物(H)の脱保護反応を行い、化合物(J)を得る工程である。P2基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
(工程8)
工程8は、化合物(J)と酸ハライド、酸無水物、または、アルキルハライドを反応させて、化合物(D)を得る工程である。
工程8は、化合物(J)と酸ハライド、酸無水物、または、アルキルハライドを反応させて、化合物(D)を得る工程である。
酸ハライド、酸無水物、または、アルキルハライドの使用量は、化合物(J)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、1乃至2モルである。
工程8は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程8は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミンが挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(J)1モルに対して、好ましくは、1乃至20モルであり、より好ましくは、1乃至5モルである。
工程8の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、-20乃至120℃であり、好ましくは15乃至100℃である。
<化合物(A)の製造方法>
化合物(A)は、例えば、以下の方法により化合物(A1)を出発原料として製造することができる。化合物(A1)は、例えば、WO2007/72153を参考にする、若しくは、下記工程11乃至15を経て製造することができる。
化合物(A)は、例えば、以下の方法により化合物(A1)を出発原料として製造することができる。化合物(A1)は、例えば、WO2007/72153を参考にする、若しくは、下記工程11乃至15を経て製造することができる。
化合物(A1)は、3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾールであり、ピラゾール骨格上の窒素原子がP1基で、5位の窒素原子がP3基で置換されていてもよい。なお、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格におけるピラゾールの酸性プロトンを置換することができればよい。したがって、P1基は4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換していてもよく、2位に置換していてもよい。便宜上、化合物(A1)および化合物(A2)として、4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール骨格の1位に置換した化学式を用いて説明する。
化合物(A1)において、P1は、化合物(A)における定義と同義である。P3基は、当業者にアミノ基の保護基として知られる置換基であれば、特に制限はない。P3基としては、例えば、ベンジル基、p-メトキシフェニルメチル基、o-ニトロフェニルメチル基等の置換されていてもよいC7―11アラルキル基;アセチル基、トリフルオロアセチル基等の置換されていてもよいC1-6アルキルカルボニル基、ベンゾイル基等の置換されていてもよいC6-10アリールカルボニル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、Boc基(tert-ブトキシカルボニル基)、Cbz基(ベンジルオキシカルボニル基)、Fmoc基(フルオレニルメチルオキシカルボニル基)、Teoc基(トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基)等の置換されていてもよいC1-6アルコキシカルボニル基;Alloc基(アリルオキシカルボニル基)等のアルケニルオキシカルボニル基;メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基;p-トルエンスルホニル基等の置換されていてもよいC6-10アリールスルホニル基が挙げられる。
式(A2)および(A3)において、R、R1、R2およびR3は、化合物(I)における定義と同義である。X基は、当業者に脱離基として知られる置換基であれば、特に制限はない。Xとしては、例えば、ハロゲン原子;イミダゾリル基;スクシニル-N-オキシ基、ベンゾトリアゾリル-N-オキシ基等のアミノオキシ基;ピバロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基が挙げられる。また、Xは、水酸基であってもよい。
化合物(A2)がカルボン酸(すなわち、Xが水酸基)である場合、当業者に周知の方法で酸無水物に変換した後に化合物(A1)と反応してもよく、当業者にアミド結合形成反応に用いる縮合剤として知られる試薬を用いて、化合物(A1)と反応してもよい。
化合物(A2)がカルボン酸(すなわち、Xが水酸基)である場合、当業者に周知の方法で酸無水物に変換した後に化合物(A1)と反応してもよく、当業者にアミド結合形成反応に用いる縮合剤として知られる試薬を用いて、化合物(A1)と反応してもよい。
(工程9)
工程9は、化合物(A1)と化合物(A2)を反応させて、化合物(A3)を得る工程である。
工程9は、化合物(A1)と化合物(A2)を反応させて、化合物(A3)を得る工程である。
化合物(A2)の使用量は、化合物(A1)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、1乃至3モルである。
工程9は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)が挙げられる。
工程9は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等の有機アミンが挙げられる。
添加する塩基の量は、化合物(A1)1モルに対して、好ましくは、1乃至20モルであり、より好ましくは、1乃至5モルである。
工程9の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、-40乃至100℃であり、好ましくは-20乃至20℃である。
(工程10)
工程10は、化合物(A3)の脱保護反応を行い、化合物(A)を得る工程である。P3基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程10は、化合物(A3)の脱保護反応を行い、化合物(A)を得る工程である。P3基の除去反応は当業者に周知の方法で行うこともできる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
<化合物(A1)の製造方法>
式(A6)、(A7)および(A8)において、P3は、化合物(A1)における定義と同義である。
(工程11)
工程11は、化合物(A4)とアクリロニトリルを反応させて、化合物(A5)を得る工程である。
工程11は、化合物(A4)とアクリロニトリルを反応させて、化合物(A5)を得る工程である。
アクリロニトリルの使用量は、化合物(A4)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルであり、より好ましくは、1乃至3モルである。
工程11は、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、水溶媒である。
工程11は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。添加する塩基の量は、化合物(A1)1モルに対して、好ましくは、0.8乃至2モルである。
工程11の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常、0乃至100℃であり、好ましくは50乃至90℃である。
(工程12)
工程12は、化合物(A5)のアミノ基をP3基で保護して、化合物(A6)を得る工程である。アミノ基のP3基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程12は、化合物(A5)のアミノ基をP3基で保護して、化合物(A6)を得る工程である。アミノ基のP3基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
(工程13)
工程13は、化合物(A6)の環化反応を行い、化合物(A7)を得る工程である。
工程13は、化合物(A6)の環化反応を行い、化合物(A7)を得る工程である。
工程13は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)トルエン等が挙げられる。
工程13は、反応を促進するために、さらに塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム等が挙げられる。添加する塩基の量は、化合物(A6)1モルに対して、好ましくは、1乃至3モルである。
工程13の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常20乃至150℃であり、好ましくは50乃至100℃である。
(工程14)
工程14は、化合物(A7)とヒドラジンを反応させ、化合物(A8)を得る工程である。
工程14は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール等が挙げられる。
工程14は、反応を促進するために、さらに酸を添加することができる。酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。添加する酸の量は、化合物(A7)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルである。
工程14の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常20乃至150℃であり、好ましくは50乃至120℃である。
工程14は、化合物(A7)とヒドラジンを反応させ、化合物(A8)を得る工程である。
工程14は、反応を溶媒中で行ってもよく、無溶媒で行ってもよい。溶媒を用いる場合には、反応に影響を与えない溶媒であれば限定は無く、好ましくは、有機溶媒である。有機溶媒としては、エタノール、n-プロパノール、n-ブタノール等が挙げられる。
工程14は、反応を促進するために、さらに酸を添加することができる。酸としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸等が挙げられる。添加する酸の量は、化合物(A7)1モルに対して、好ましくは、1乃至10モルである。
工程14の反応温度は、当業者が適宜設定することができる。反応温度としては、通常20乃至150℃であり、好ましくは50乃至120℃である。
(工程15)
工程15は、化合物(A7)のアミノ基をP1基で保護して、化合物(A1)を得る工程である。アミノ基のP1基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
工程15は、化合物(A7)のアミノ基をP1基で保護して、化合物(A1)を得る工程である。アミノ基のP1基による保護反応は当業者に周知の方法で行うことができる(例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第4版、T.W.Greene、P.G.M.Wuts著、John Wiley & Sons Inc.(2006年)等に記載の方法)。
<2.他の乾癬治療薬>
本実施形態に係る医薬組成物における「他の乾癬治療薬」は、乾癬の治療に用いられる薬剤であれば限定されず、例えば、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子(例えば、NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1)の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬等が挙げられる。
本実施形態に係る医薬組成物における「他の乾癬治療薬」は、乾癬の治療に用いられる薬剤であれば限定されず、例えば、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤(NSAIDs)、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子(例えば、NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1)の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬等が挙げられる。
本実施形態に係る医薬組成物における「他の乾癬治療薬」は、具体的には例えば、ビタミンD3誘導体、ビタミンD2誘導体、ビタミンE、レチノイド製剤、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、リドカイン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸デキサメタゾン、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、グリチルレチン酸、ピリドキシン、プレドニゾロン、クロラムフェニコール・硫酸フラジオマイシン、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、塩酸オキシテトラサイクリン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、サラゾピリン、コルヒチン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、エテンザミド、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク、トルメチンナトリウム、ナプトメン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノブロフェン、オキサブロジン、ザルトプロフェン、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムセレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブナトリウム、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール塩酸塩、アセトアニリド、フェナセチン、フェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン、スルフィンピラゾン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、SC-560、N-(5-アミノ-2-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ブリアキヌマブ、リツキシマブ、セルトリズマブ ペゴル、クロロキン、タクロリムス、D-ペニシラミン、アザチオプリン、ゴリムマブ、シクロスポリン、ベリムマブ、シグナル伝達に関係する分子(例えば、NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1)の阻害薬(例えば、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、DTCM-グルタルイミド、サリドマイド、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブ、マリゾニブ、MLN-4924、IMD―2560、IMD―0354、IMD―1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、SN-50、T-5224)、トファシチニブ、フォスタマチニブ、カナキヌマブ、サリルマブ、バリシチニブ、ASP5094、ASP015K、TAK-020、ABT-494、シルクマブ、デノスマブ、オゾラリズマブ、ナミルマブ、マブリリムマブ、アバタセプト、アタシセプト、JTE-052、MT-1303、JTE-051、JTE-151、イブジラスト、フィンゴモリド、可溶性インターロイキン-1受容体抗体、アナキンラ、インターロイキン-10、インターロイキン2製剤、インターロイキン12製剤、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ(AIN-457)、イキセキズマブ(LY-2439821)、AMG827、BMS-582949、TNF-αワクチン、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エファリツマブ、MAPK阻害薬(例えば、SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-702、パラピモド、PH797804、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、CC-359、CC-930、ベンタマピモド、XG-104)、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、ミゾリビン、イグラチモド、アプレミラスト、ロフルミラスト、AN2728、M5200、DRM02、RVT-051、OPA-15406、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、アリメマジン酒石酸塩、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチンレボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、SLx-2119、PRX-167700、レフルノミド等が挙げられる。他の乾癬治療薬として、好ましくは、トファシチニブ、またはアプレミラストである。
本実施形態に係る医薬組成物における「他の乾癬治療薬」は、1種単独を用いてもよく、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
<3.一般式(I)で表される化合物またはその薬学上許容される塩を含む医薬組成物であって、1以上の他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物>
本実施形態に係る医薬組成物は、具体的には、
(i)化合物(I)またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする医薬組成物であってもよく、または、
(ii)化合物(I)またはその薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する医薬組成物であってもよい。
本実施形態に係る医薬組成物は、具体的には、
(i)化合物(I)またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする医薬組成物であってもよく、または、
(ii)化合物(I)またはその薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する医薬組成物であってもよい。
上記(i)の医薬組成物において、化合物(I)またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物の投与時期に限定はなく、上記各組成物は、同時に、または異なる時間に投与され得る。上記(i)の医薬組成物において、化合物(I)またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物の一方を投与してから他方を投与するまでの期間に限定はないが、一方の薬理効果が残存する一定期間(例えば、1週間、好適には、2または3日間、より好適には、1日間、さらに好適には、2から6時間、さらにより好適には、1時間)内に他方を投与するのが好ましい。
化合物(I)またはその薬理上許容される塩、および他の乾癬治療薬は、必要に応じて、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、pH調節剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色剤、香料等を添加して、医薬組成物として使用することができる。本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、第十六改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により、目的に合わせて適宜調製することができる。
本実施形態に係る医薬組成物における、化合物(I)またはその薬理上許容される塩の含有量、および他の乾癬治療薬の含有量は、適宜調整することができる。
本実施形態に係る医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用製剤、注射剤(例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与)、点眼剤、点鼻剤、座剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、貼付剤、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用製剤、およびこれらの組み合わせ等、第十六改正日本薬局方 製剤総則に記載の剤形とすることができる。
本実施形態に係る医薬組成物において、化合物(I)またはその薬理上許容される塩、および他の乾癬治療薬は、それぞれ別異の製剤に有効成分として含有されてもよく、また、双方が、単一の製剤(配合剤)に有効成分として含有されてもよい。
賦形剤としては、例えば、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウムが挙げられ、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる。結合剤としては、例えば、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられ、崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびクエン酸カルシウムが挙げられる。コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールおよびシリコーン樹脂が挙げられ、安定化剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチルおよびベンジルアルコールが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等が挙げられ、緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸塩、リン酸、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられ、pH調節剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また、可溶化剤としては、例えば、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、マクロゴール4000、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール等が挙げられ、増粘剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、エデト酸、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、保存剤としては、例えば、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、および、スプレー剤等の経皮投与用医薬組成物が含んでいてもよい成分としては、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカン等の吸収促進剤;アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラルリン酸ヘキシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸エステル;セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ベヘニルアルコール等の脂肪族アルコール;プロピレングリコール、プロピレンジオール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等のグリコール類;ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤等が挙げられる。
化合物(I)またはその薬理上許容される塩の投与量、および他の乾癬治療薬の投与経路、ならびに投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜調整することができる。例えば、経口投与の場合、それぞれの有効成分を、通常1日当たり0.01乃至2000mg、好ましくは1乃至500mgを1回又は数回に分けて投与することができる。
軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、または、ゲル剤であれば、それぞれの有効成分が、通常0.00001%(w/v)乃至10%(w/v)、好ましくは0.001%(w/v)乃至5%(w/v)の濃度になるように調整したものを1回又は数回に分けて投与することができる。
以下に、本実施形態に係る化合物またはその薬学上許容される塩について、実施例(実施例1乃至89)、参考例(参考例1乃至108)、および、試験例(試験例1乃至6)を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるDIOLシリカゲルとは、富士シリシア化学社製CHROMATOREX(商品名)DIOL MB 100-40/75を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおけるDNHシリカゲルとは、富士シリシア化学社製CHROMATOREX(商品名)DNH MB 100-40/75を示す。
同位体の存在によりマススペクトルの値が複数観測される場合は、m/zが最小のもののみ記載した。マススペクトルのイオン化モードのDUISとは、ESIとAPCIのミックスモードである。
1H-NMRは、特記しない限り、テトラメチルシランを内部標準(0ppm)とする化学シフト(δ)で表示され、カップリング定数(J値)はHz単位で表記する。また、各ピークの分裂パターンの略号は、次のとおりの意味である。s:シングレット、d:ダブレット、t:トリプレット、q:カルテット、br:ブロード。
実施例及び参考例中に記載される略号は、通常、有機化学、薬学の分野で一般的に使用される意味で使用される。各略号は、具体的には、以下のように当業者に理解されるものである。
ATP:アデノシン三リン酸
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
Et:エチル
FBS:ウシ胎児血清
HEPES:N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸
MBP:ミエリン塩基タンパク
n-:ノルマル
NADPH:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
PBMC:末梢血単核球
PBS:リン酸緩衝塩化ナトリウム水溶液
TBME:tert-ブチルメチルエーテル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
tert-:ターシャリー
THF:テトラヒドロフラン
Tris:トリスヒドロキシアミノメタン
ATP:アデノシン三リン酸
Boc:tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz:ベンジルオキシカルボニル
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:ジチオスレイトール
Et:エチル
FBS:ウシ胎児血清
HEPES:N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸
MBP:ミエリン塩基タンパク
n-:ノルマル
NADPH:ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
PBMC:末梢血単核球
PBS:リン酸緩衝塩化ナトリウム水溶液
TBME:tert-ブチルメチルエーテル
TBS:tert-ブチルジメチルシリル
tert-:ターシャリー
THF:テトラヒドロフラン
Tris:トリスヒドロキシアミノメタン
(実施例1)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-18)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-18)
参考例3と同様に合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート308mg(0.698mmol)のTHF6ml溶液に、DIPEA0.23ml(1.4mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール472mg(3.44mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。次いで、反応液にメタノール2.7ml(67mmol)、トリエチルアミン2.7ml(19mmol)を加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で0.5時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジエチルエーテルで晶析を行い、得られた固体を濾取した。得られた固体に水20mlを加え撹拌後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物152mg(収率46%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.66 - 9.46 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.22- 7.15 (m, 1H), 6.18 & 6.06 (d, J = 7.7 Hz, total 1H), 4.88 (t, J = 5.9 Hz,1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 2.49 - 2.41(m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 6H), 0.17 -0.04 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジエチルエーテルで晶析を行い、得られた固体を濾取した。得られた固体に水20mlを加え撹拌後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物152mg(収率46%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.66 - 9.46 (m, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.22- 7.15 (m, 1H), 6.18 & 6.06 (d, J = 7.7 Hz, total 1H), 4.88 (t, J = 5.9 Hz,1H), 4.83 - 4.71 (m, 1H), 4.62 - 4.41 (m, 2H), 3.69 - 3.52 (m, 2H), 2.49 - 2.41(m, 2H), 2.30 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.44 (m, 6H), 0.17 -0.04 (m, 9H)。
(実施例2)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-11)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-11)
参考例7と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート 塩酸塩433mg(1.08mmol)の脱水ジクロロメタン7.5ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.90ml(5.2mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート275mg(0.928mmol)の脱水ジクロロメタン2.5ml溶液を-78℃で滴下しながら加え、同温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣457mgの脱水THF4ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.40ml(2.2mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール528mg(3.85mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら3.75時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン0.90ml(6.5mmol)、メタノール0.90ml(22mmol)を加えた後、加熱還流させながら1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物388mg(収率79%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):456[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.02 & 11.54 (br s, total 1H), 9.44 & 9.25 (br s, total1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.88 - 5.69(m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 1.63 (s,3H), 1.57 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.60 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣457mgの脱水THF4ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.40ml(2.2mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール528mg(3.85mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら3.75時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン0.90ml(6.5mmol)、メタノール0.90ml(22mmol)を加えた後、加熱還流させながら1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物388mg(収率79%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):456[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.02 & 11.54 (br s, total 1H), 9.44 & 9.25 (br s, total1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 5.88 - 5.69(m, 1H), 4.86 - 4.79 (m, 1H), 4.61 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 1.63 (s,3H), 1.57 (s, 3H), 1.08 - 1.01 (m, 2H), 0.83 - 0.60 (m, 2H), 0.07 (s, 9H)。
(実施例3)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号II-13)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号II-13)
参考例9と同様にして合成した5-tert-ブチル 1-エチル 6,6-ジメチル-3-[2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパンアミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート337mg(0.714mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ルチジン0.25ml(2.2mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート0.39ml(2.2mmol)を0℃で順次加え、同温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエン25mlを加え、それを減圧濃縮する操作を3回繰り返した後、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣292mgの脱水ジクロロメタン5ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.38ml(2.2mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート149mg(0.502mmol)を-78℃で加え、同温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液7mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで1回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣262mgの脱水THF3ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.27ml(1.6mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール255mg(1.86mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を加えた後、加熱還流させながら5.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.10mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物206mg(収率63%[3工程])を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):458[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.64 (br s, total 1H), 9.42 - 9.11 (m, 1H), 7.38 -7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.57 -4.41 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 0.04 (s,9H)。
反応終了後、反応液をジクロロメタンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエン25mlを加え、それを減圧濃縮する操作を3回繰り返した後、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣292mgの脱水ジクロロメタン5ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.38ml(2.2mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート149mg(0.502mmol)を-78℃で加え、同温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液7mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで1回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥して濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣262mgの脱水THF3ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.27ml(1.6mmol)、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール255mg(1.86mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を加えた後、加熱還流させながら5.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.10mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物206mg(収率63%[3工程])を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):458[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.64 (br s, total 1H), 9.42 - 9.11 (m, 1H), 7.38 -7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.21 - 6.05 (m, 1H), 4.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.57 -4.41 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 1.66 - 1.47 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 0.04 (s,9H)。
(実施例4)
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-20)
(S)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-20)
参考例13と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート454mg(0.997mmol)の脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下、(S)-(+)-2-フェニルグリシノール700mg(5.10mmol)、DIPEA0.35ml(2.0mmol)を室温で加えた後、60℃で4時間撹拌した。次いで、反応液にメタノール6ml、トリエチルアミン2mlを加え、60℃で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物404mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.64 - 9.47 (m, 1H), 7.40 -7.14 (m, 5H), 6.26 - 6.01 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m,1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14(m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H),0.60 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物404mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.64 - 9.47 (m, 1H), 7.40 -7.14 (m, 5H), 6.26 - 6.01 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m,1H), 4.60 - 4.43 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.14(m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H),0.60 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
(実施例5)
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号II-14)
(S)-3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号II-14)
参考例16と同様にして合成したエチル 3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート2.44g(6.41mmol)の脱水ジクロロメタン30ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA5.6ml(32mmol)、ビス(トリクロロメチル)カルボナート1.33g(4.48mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液を-78℃で順次加え、同温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣2.51gを得た。
得られた濃縮残渣474mgの脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下、(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール700mg(5.10mmol)、DIPEA0.35ml(2.0mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で2時間反応した。放冷後、メタノール6ml、トリエチルアミン2mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で3時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物321mg(収率56%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):472[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.67 (br s, total 1H), 9.42 - 9.16 (m, 1H), 7.38 - 7.25(m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H),4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m,6H), 1.26 (s, 6H), 0.90 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.56 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.02 (s,6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタンで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣2.51gを得た。
得られた濃縮残渣474mgの脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下、(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール700mg(5.10mmol)、DIPEA0.35ml(2.0mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で2時間反応した。放冷後、メタノール6ml、トリエチルアミン2mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で3時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合液をジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取し、次いで減圧乾燥することにより、標記化合物321mg(収率56%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):472[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.67 (br s, total 1H), 9.42 - 9.16 (m, 1H), 7.38 - 7.25(m, 4H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 6.20 - 6.04 (m, 1H), 4.88 (t, J = 5.8 Hz, 1H),4.82 - 4.72 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m,6H), 1.26 (s, 6H), 0.90 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.56 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.02 (s,6H)。
(実施例6)
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号VI-100)
(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号VI-100)
参考例4と同様にして合成した5-tert-ブチル 1-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート225mg(0.470mmol)より参考例5と同様の反応を行い得た粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート205mg[不純物を含む]に、窒素雰囲気下、参考例18と同様にして合成した(S)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル {2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル}カルボナート187mg(0.533mmol)のTHF3ml溶液、DIPEA0.28ml(1.6mmol)を室温で加え、同温度で15時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール0.70ml(17mmol)を加え、室温で4.5時間、加熱還流させながら2時間撹拌した後、反応液に(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール247mg(1.80mmol)を加え、加熱還流させながら4.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物22.7mg(収率9%[2工程])を白色固体として得た。更に濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物178mg(収率70%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):565[M+23(Na)]+,541[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.19 & 11.96 - 11.80 (m, total 1H), 9.85 - 9.44 (m,1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 4.63 - 4.18 (m, 2H), 3.72 - 3.50(m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.94 -1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 6H), 0.13 - 0.02 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物22.7mg(収率9%[2工程])を白色固体として得た。更に濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物178mg(収率70%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):565[M+23(Na)]+,541[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.19 & 11.96 - 11.80 (m, total 1H), 9.85 - 9.44 (m,1H), 7.45 - 7.26 (m, 5H), 5.81 - 5.68 (m, 1H), 4.63 - 4.18 (m, 2H), 3.72 - 3.50(m, 2H), 3.08 - 2.94 (m, 3H), 2.56 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.94 -1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.45 (m, 6H), 1.32 - 1.18 (m, 6H), 0.13 - 0.02 (m, 9H)。
(実施例7)
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号IV-1)
(S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号IV-1)
実施例6と同様にして合成した(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート175mg(0.322mmol)のメタノール2.5ml溶液に、窒素雰囲気下、ピリジニウム p-トルエンスルホナート9.6mg(0.038mmol)を0℃で加え、同温度で70分間撹拌した。
反応終了後、反応液にトリエチルアミン0.1mlを加えた後に減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35~25:75(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物124mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.11 & 11.97 - 11.79 (m, total 1H), 9.84 - 9.46 (m,1H), 7.46 - 7.20 (m, 5H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.18(m, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.93 -1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
反応終了後、反応液にトリエチルアミン0.1mlを加えた後に減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35~25:75(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物124mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.11 & 11.97 - 11.79 (m, total 1H), 9.84 - 9.46 (m,1H), 7.46 - 7.20 (m, 5H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.12 - 4.95 (m, 1H), 4.72 - 4.18(m, 2H), 3.80 - 3.54 (m, 2H), 2.60 - 2.38 (m, 2H), 2.30 - 2.10 (m, 2H), 1.93 -1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.43 (m, 6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
(実施例8)
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号III-3)
2-メトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号III-3)
参考例7と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート 塩酸塩2.15g(5.36mmol)の脱水ジクロロメタン72ml溶液に、DIPEA3.6ml(21mmol)を室温で加え、次いでドライアイス/アセトン冷媒中で冷却した後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート1.17g(3.94mmol)の脱水ジクロロメタン12ml溶液を30分かけて滴下し、同温度で6時間撹拌した。この際、反応の途中でDIPEA3.6ml(21mmol)を4回、DIPEA(1.0ml,5.7mmol)を1回、を順次追加した。
反応終了後、-78℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液46mlを加えた後、成り行きで室温まで昇温した。反応液を分液後、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサン20mlを加え、氷冷後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、白色固体1.96gを得た。
得られた白色固体40.4mg(0.0946mmol)に2-メトキシ-1-フェニルエタノール[国際公開第2012/138648号公報に記載の方法に準じて合成]224mg(1.48mmol)、炭酸カリウム26.0mg(0.188mmol)、1,2-ジメトキシエタン0.8ml、モレキュラーシーブ4A(粉末)80mgを室温で加えた後、80℃で26時間攪拌した。
反応終了後、不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチル10ml、水5ml、飽和塩化ナトリウム水溶液5mlを加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を4回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(1回目)、溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V):シリカゲル(2回目)、溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=98:2~95:5(V/V):シリカゲル(3回目),溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~95:5(V/V):DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~95:5(V/V))、及び、分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;0.1%ギ酸水溶液:0.1%ギ酸:アセトニトリル=50:50~5:95(V/V)))に付し、目的物を含む画分を希アンモニア水で中和後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリルと水を加えて溶解した後に凍結乾燥することにより、標記化合物4.1mg(収率8%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.86 (m, 1H), 10.11 - 9.61 (m, 1H),7.49 - 7.22 (m, 5H), 5.90 - 5.71 (m, 1H), 4.63 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m,2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 1.78 - 1.40 (m, 6H), 1.11 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.59(m, 2H), 0.11 - -0.04 (m, 9H)。
反応終了後、-78℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液46mlを加えた後、成り行きで室温まで昇温した。反応液を分液後、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサン20mlを加え、氷冷後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、白色固体1.96gを得た。
得られた白色固体40.4mg(0.0946mmol)に2-メトキシ-1-フェニルエタノール[国際公開第2012/138648号公報に記載の方法に準じて合成]224mg(1.48mmol)、炭酸カリウム26.0mg(0.188mmol)、1,2-ジメトキシエタン0.8ml、モレキュラーシーブ4A(粉末)80mgを室温で加えた後、80℃で26時間攪拌した。
反応終了後、不溶物を濾過し、濾液に酢酸エチル10ml、水5ml、飽和塩化ナトリウム水溶液5mlを加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を4回のシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル(1回目)、溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V):シリカゲル(2回目)、溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=98:2~95:5(V/V):シリカゲル(3回目),溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~95:5(V/V):DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~95:5(V/V))、及び、分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;0.1%ギ酸水溶液:0.1%ギ酸:アセトニトリル=50:50~5:95(V/V)))に付し、目的物を含む画分を希アンモニア水で中和後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリルと水を加えて溶解した後に凍結乾燥することにより、標記化合物4.1mg(収率8%[2工程])を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.86 (m, 1H), 10.11 - 9.61 (m, 1H),7.49 - 7.22 (m, 5H), 5.90 - 5.71 (m, 1H), 4.63 - 4.14 (m, 2H), 3.77 - 3.51 (m,2H), 3.30 - 3.29 (m, 3H), 1.78 - 1.40 (m, 6H), 1.11 - 0.92 (m, 2H), 0.81 - 0.59(m, 2H), 0.11 - -0.04 (m, 9H)。
(実施例9)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-49)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-49)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート216mg(0.489mmol)の1,4-ジオキサン4.5ml溶液に、アルゴン雰囲気下、(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール[Ark Pharm,Inc.から購入]379mg(2.51mmol)、DIPEA0.17ml(0.99mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応した。放冷後、メタノール1.0ml及びトリエチルアミン0.5mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物173mg(収率73%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.66 (s, total 1H), 9.61 -9.47 (m, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 5H), 6.46 & 6.38 (d, J= 8.0 Hz, total 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.33(m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.01 -1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテルで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物173mg(収率73%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.66 (s, total 1H), 9.61 -9.47 (m, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 5H), 6.46 & 6.38 (d, J= 8.0 Hz, total 1H), 4.92 - 4.83 (m, 1H), 4.66 - 4.33(m, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 2.01 -1.72 (m, 4H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
(実施例10)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-17)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-17)
参考例7と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート 塩酸塩468mg(1.17mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.72ml(4.1mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート235mg(0.791mmol)を-78℃で加え、同温度で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣490mgを得た。
得られた濃縮残渣113mgの脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール[Ark Pharm,Inc.から購入]105mg(0.692mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。次いで、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、加熱還流させながら2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.1mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~15:85(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物49mg(収率39%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.84 (br s, total 1H), 9.91 - 9.66 (m, 1H), 7.37 -7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.50 - 6.28 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.65- 4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m,2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.51 (br s,3H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.81 - 0.61 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣490mgを得た。
得られた濃縮残渣113mgの脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール[Ark Pharm,Inc.から購入]105mg(0.692mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。次いで、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、加熱還流させながら2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.1mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~15:85(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物49mg(収率39%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):470[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.84 (br s, total 1H), 9.91 - 9.66 (m, 1H), 7.37 -7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.50 - 6.28 (m, 1H), 4.92 - 4.80 (m, 1H), 4.65- 4.52 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m,2H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.00 - 1.77 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.51 (br s,3H), 1.06 - 0.93 (m, 2H), 0.81 - 0.61 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
(実施例11)
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-64)
(R)-N-(4-ヒドロキシ-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-64)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート100mg(0.227mmol)、(R)-4-アミノ-4-フェニルブタン-1-オール 塩酸塩[NetChem, Inc.より購入]138mg(0.684mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.24ml(1.4mmol)を室温で加え、100℃で3時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン1ml、エタノール1mlを加え、80℃で5時間加熱攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物91.3mg(収率81%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.73 (s, total 1H), 9.66 - 9.40 (m,1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.43 - 6.16(m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.49 - 2.42(m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.60 (br s, 3H), 1.55 -1.28 (m, 5H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物91.3mg(収率81%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.73 (s, total 1H), 9.66 - 9.40 (m,1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.43 - 6.16(m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.47 (br s, 2H), 4.38 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.49 - 2.42(m, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 4H), 1.60 (br s, 3H), 1.55 -1.28 (m, 5H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例12)
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-67)
(R)-N-(5-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-67)
1M水素化アルミニウムリチウム/THF溶液9.50ml(9.50mmol)の脱水THF40ml溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながら(R)-エチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-フェニルペンタノアート[Tetrahedron Lett.,1998,39,5951-5954.に記載の方法に準じて合成]2.02g(6.28mmol)の脱水THF20ml溶液を0℃で滴下し、同温度で2時間攪拌した。
反応終了後、THF50mlを加えた後、水0.4ml、1N水酸化ナトリウム水溶液1.6ml(1.6mmol)を加え、同温度で30分攪拌した。析出した固体をセライトフィルターを用いて濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣1.68gのジクロロメタン20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸2mlを室温で加え、同温度で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣1.35gを得た。
得られた濃縮残渣905mgの脱水THF3ml溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらDIPEA0.60ml(3.4mmol)加えた後、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート205mg(0.465mmol)を室温で加え、60℃で4時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン0.5ml、メタノール1mlを加え、60℃で3時間加熱攪拌し、次いで室温で15時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー(DNHシリカゲル、溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物131mg(収率55%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.58 -9.47 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H),6.38 - 6.15 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.88 -1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.30 (m, 10H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.13 - 0.06 (m, 9H)。
反応終了後、THF50mlを加えた後、水0.4ml、1N水酸化ナトリウム水溶液1.6ml(1.6mmol)を加え、同温度で30分攪拌した。析出した固体をセライトフィルターを用いて濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣1.68gのジクロロメタン20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸2mlを室温で加え、同温度で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣1.35gを得た。
得られた濃縮残渣905mgの脱水THF3ml溶液に、アルゴン雰囲気下で攪拌しながらDIPEA0.60ml(3.4mmol)加えた後、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート205mg(0.465mmol)を室温で加え、60℃で4時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン0.5ml、メタノール1mlを加え、60℃で3時間加熱攪拌し、次いで室温で15時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を更にシリカゲルクロマトグラフィー(DNHシリカゲル、溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物131mg(収率55%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.58 -9.47 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H),6.38 - 6.15 (m, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.88 -1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.30 (m, 10H), 1.27 - 1.14 (m, 1H), 0.13 - 0.06 (m, 9H)。
(実施例13)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-34)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-34)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.454mmol)の脱水THF3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.16ml(0.92mmol)、(S)-1-アミノ-2-メチル-1-フェニルプロパン-2-オール[IS Chemical Technologyより購入]385mg(2.33mmol)を室温で加え、60℃で4時間攪拌した。次いでメタノール1ml、トリエチルアミン1mlを室温で加え、同温度で15時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物182mg(収率81%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.74 -9.49 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.65 -4.35 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H),1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物182mg(収率81%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.74 -9.49 (m, 1H), 7.38 - 7.16 (m, 5H), 5.90 - 5.74 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.65 -4.35 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H),1.67 - 1.44 (m, 6H), 1.22 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例14)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-14)
(S)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-14)
参考例7と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート 塩酸塩468mg(1.17mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.72ml(4.1mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート235mg(0.791mmol)を-78℃で加え、同温度で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣490mgを得た。
得られた濃縮残渣112mgの脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(S)-1-アミノ-2-メチル-1-フェニルプロパン-2-オール[IS Chemical Technologyより購入]109mg(0.660mmol)を室温で順次加えた後、加熱還流させながら3時間撹拌した。次いで、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.1mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物100mg(収率77%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.90 (br s, total 1H), 10.02 - 9.68 (m, 1H), 7.38 -7.16 (m, 5H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.31 (m, 2H), 1.66 -1.43 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.81 - 0.61 (m,2H), 0.04 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。有機層と水層を分けた後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣490mgを得た。
得られた濃縮残渣112mgの脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.14ml(0.80mmol)、(S)-1-アミノ-2-メチル-1-フェニルプロパン-2-オール[IS Chemical Technologyより購入]109mg(0.660mmol)を室温で順次加えた後、加熱還流させながら3時間撹拌した。次いで、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、加熱還流させながら2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸0.1mlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~20:80(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物100mg(収率77%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.90 (br s, total 1H), 10.02 - 9.68 (m, 1H), 7.38 -7.16 (m, 5H), 5.89 - 5.71 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.31 (m, 2H), 1.66 -1.43 (m, 6H), 1.21 (s, 3H), 1.06 - 0.97 (m, 2H), 0.91 (s, 3H), 0.81 - 0.61 (m,2H), 0.04 (s, 9H)。
(実施例15)
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-85)
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-85)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート152mg(0.346mmol)、3-アミノ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン-1-オール[Synthetic Communications 1994,24(7),899-906.に記載の方法に準じて合成]201mg(1.12mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.18ml(1.0mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール4ml及びトリエチルアミン1mlを加え、室温で15時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=99:1~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~92:8(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率31%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.95 (br s, total 1H), 9.89 - 9.36 (m, 1H), 7.36 -7.17 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.30 -3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.06 (s, 3H),0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=99:1~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~92:8(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率31%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.95 (br s, total 1H), 9.89 - 9.36 (m, 1H), 7.36 -7.17 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.50 - 5.39 (m, 1H), 4.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 2H), 3.30 -3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.1, 10.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.06 (s, 3H),0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例16)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-70)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-70)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート132mg(0.300mmol)、参考例21と同様にして合成した(R)-4-アミノ-2-メチル-4-フェニルブタン-2-オール155mg(0.865mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.15ml(0.86mmol)を室温で加えた後、100℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール4ml及びトリエチルアミン1mlを加え、室温で18時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~91:9(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮に対しジクロロメタン/ジエチルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物104mg(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.73 (br s, 1H), 9.66 - 9.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J =5.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.45 (br s, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.14(m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 3.3, 14.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H),1.53 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル、水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加えた後、分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~91:9(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮に対しジクロロメタン/ジエチルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物104mg(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.73 (br s, 1H), 9.66 - 9.40 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.54 (d, J =5.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.84 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 1H), 4.45 (br s, 2H), 2.47 - 2.42 (m, 2H), 2.25 - 2.14(m, 2H), 2.02 - 1.74 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 3.3, 14.3 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H),1.53 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例17)
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-21)
(S)-N-(2-メトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-21)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート201mg(0.456mmol)の1,4-ジオキサン4.5ml溶液に、DIPEA0.16ml(0.91mmol)、(S)-2-メトキシ-1-フェニルアミン[J.Chem.Soc.,Perkin Transactions 1, 2002,20,2237-2242.に記載の方法に準じて合成]213mg(1.41mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応させた。次いで、メタノール1ml及びトリエチルアミン0.5mlを加えた後、再びマイクロウエーブ反応装置にて、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加えてから分液し、水層をジクロロメタン10mlで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、析出した不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物180mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.68 - 9.41 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.44 - 6.13 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 3.63(dd, J = 7.9, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.0, 9.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加えてから分液し、水層をジクロロメタン10mlで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、析出した不溶物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物180mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.68 - 9.41 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17(m, 1H), 6.44 - 6.13 (m, 1H), 5.02 - 4.92 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 3.63(dd, J = 7.9, 9.9 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 6.0, 9.9 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53(br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例18)
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-23)
(S)-N-[2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-23)
参考例23と同様にして合成した(S)-2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエタンアミン トリフルオロ酢酸塩210mg(0.697mmol)、DIPEA0.425ml(2.43mmol)の脱水1,4-ジオキサン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート107mg(0.243mmol)を室温で加え、100℃で1時間加熱攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン1ml、メタノール1mlを加え、80℃で1時間加熱攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物40.5mg(収率32%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):520[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 (br s, 1H), 10.12 - 9.41 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.70 (t, J = 76.0Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.13(dd, J = 8.3, 10.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m,2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09(s, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物40.5mg(収率32%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):520[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 (br s, 1H), 10.12 - 9.41 (m, 1H), 7.43 -7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 6.70 (t, J = 76.0Hz, 1H), 6.59 - 6.46 (m, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.13(dd, J = 8.3, 10.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m,2H), 2.24 - 2.15 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09(s, 9H)。
(実施例19)
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-25)
(S)-N-(2-エトキシ-1-フェニルエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-25)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート136mg(0.308mmol)、参考例24と同様にして合成した(S)-2-エトキシ-1-フェニルエタンアミン162mg(0.979mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.16ml(0.92mmol)を室温で加えた後、100℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮して得られた濃縮残渣にメタノール4ml及びトリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~91:9(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジエチルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びn-ヘキサンを加え、超音波処理後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物81mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.67 - 9.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m,2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.38 - 6.11 (m, 1H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 8.0, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 6.0,9.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H),1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz,3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=98:2~91:9(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/ジエチルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~67:33(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びn-ヘキサンを加え、超音波処理後、析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物81mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.67 - 9.47 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m,2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.38 - 6.11 (m, 1H), 4.99 - 4.91(m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 8.0, 9.9 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 6.0,9.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H),1.91 - 1.71 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.08 (t, J = 7.0 Hz,3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例20)
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-51)
(R)-N-(3-メトキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-51)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート138mg(0.314mmol)、参考例25と同様にして合成した(R)-3-メトキシ-1-フェニルプロパン-1-アミン163mg(0.987mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.16ml(0.92mmol)を室温で加えた後、100℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にメタノール4ml及びトリエチルアミン1mlを加え、室温で18時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5~88:12(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びn-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物88mg(収率56%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.73 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.35 - 7.28(m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.53 -4.40 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.26 -2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えた後、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5~88:12(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテル及びn-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物88mg(収率56%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.73 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.35 - 7.28(m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.41 (br s, 1H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.53 -4.40 (m, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.26 -2.15 (m, 2H), 2.08 - 1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例21)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム(化合物番号IV-95のナトリウム塩)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4.5.6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニル酢酸ナトリウム(化合物番号IV-95のナトリウム塩)
実施例44と同様にして合成した(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート98.0mg(0.171mmol)のエタノール15ml溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム/炭素[ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,52%含水]19.9mgを加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で50分撹拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。得られた濾液に炭酸水素ナトリウム14.8mg(0.176mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水、ジエチルエーテルを加えた後、減圧乾固することにより、標記化合物82mg(収率95%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 (br s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 -7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m,2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08(s, 9H)。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。得られた濾液に炭酸水素ナトリウム14.8mg(0.176mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水、ジエチルエーテルを加えた後、減圧乾固することにより、標記化合物82mg(収率95%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 (br s, 1H), 9.95 (br. s, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 -7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.48 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.41 (m,2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08(s, 9H)。
(実施例22)
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-107)
N-[1-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-107)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート201mg(0.456mmol)の1,4-ジオキサン5ml溶液に、アルゴン雰囲気下,DIPEA0.23ml(1.4mmol)、2-アミノ-2-(2-フルオロフェニル)エタノール[Amatek Chemicalより購入]212mg(1.37mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、65℃で4.5時間、さらに70℃で1.5時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%硫酸水素カリウム水溶液10mlで2回洗浄した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物131mg(収率59%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 - 11.66 (m, 1H), 9.94 - 9.30 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H),7.31 - 7.06 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.76(m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.10 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%硫酸水素カリウム水溶液10mlで2回洗浄した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物131mg(収率59%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 - 11.66 (m, 1H), 9.94 - 9.30 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H),7.31 - 7.06 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.98 (t, J = 6.0Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.76(m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.10 (s, 9H)。
(実施例23)
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-111)
(S)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-111)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート201mg(0.456mmol)の1,4-ジオキサン5.0ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.23ml(1.4mmol)、(S)-2-アミノ-2-(3-フルオロフェニル)エタノール[Amatek Chemicalより購入]212mg(1.37mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、室温で17時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液10mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物128mg(収率58%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.70 (m, 1H), 9.84 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H),7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.92 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09 (s,9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液10mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物128mg(収率58%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.70 (m, 1H), 9.84 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H),7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.21 (br s, 1H), 4.92 (t, J = 5.8Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.09 (s,9H)。
(実施例24)
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-113)
(S)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-113)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート201mg(0.456mmol)の1,4-ジオキサン5.0ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.23ml(1.4mmol)、(S)-2-アミノ-2-(4-フルオロフェニル)エタノール[Amatek Chemicalより購入]212mg(1.37mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間反応させた。反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、室温で15時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液10mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率63%)を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.75 - 9.43 (m, 1H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.28 - 6.02 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.8 Hz,1H), 4.81 -4.72 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 0.09(s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解させ、5%リン酸二水素カリウム水溶液10mlで2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlで1回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率63%)を淡黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):488[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.75 - 9.43 (m, 1H), 7.42 -7.33 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.28 - 6.02 (m, 1H), 4.89 (t, J = 5.8 Hz,1H), 4.81 -4.72 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26- 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 0.09(s, 9H)。
(実施例25)
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-115)
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-115)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート152mg(0.344mmol)、2-アミノ-2-(ピリジン-2-イル)エタノール 2塩酸塩[J&W PHARMLABより購入]223mg(1.06mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.60ml(3.4mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~78:22(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物78mg(収率48%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):469[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.79 - 9.45 (m, 1H), 8.54 -8.49 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 4.92 -4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H),2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~78:22(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物78mg(収率48%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):469[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.78 (br s, total 1H), 9.79 - 9.45 (m, 1H), 8.54 -8.49 (m, 1H), 7.74 (dt, J = 1.7, 7.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.19 - 6.00 (m, 1H), 4.92 -4.82 (m, 2H), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H),2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.50 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
(実施例26)
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-119)
N-[2-ヒドロキシ-1-(ピリジン-3-イル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-119)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.341mmol)、2-アミノ-2-(ピリジン-3-イル)エタノール 2塩酸塩[J&W PHARMLABより購入]218mg(1.03mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.60ml(3.4mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5~88:12(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=96:4~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=99:1~73:27(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物27mg(収率17%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.6 Hz,1H), 7.32 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.13 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz,1H), 4.84 -4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.14(m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5~88:12(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=96:4~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣を再々度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=99:1~73:27(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物27mg(収率17%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):471[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 8.54 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 4.7 Hz, 1H), 7.75 (ddd, J = 2.0, 2.0, 7.6 Hz,1H), 7.32 (dd, J = 4.7, 7.6 Hz, 1H), 6.39 - 6.13 (m, 1H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz,1H), 4.84 -4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.27 - 2.14(m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例27)
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-105)
(S)-N-(1-シクロヘキシル-2-ヒドロキシエチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-105)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート326mg(0.739mmol)の脱水THF4ml溶液に、窒素雰囲気下,DIPEA0.33ml(1.9mmol)、(S)-2-アミノ-2-シクロヘキシルエタノール[Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,926-929.に記載の方法に準じて合成]304mg(2.12mmol)を室温で加えた後、加熱還流させながら1.5時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン0.90ml(6.5mmol)、メタノール0.90ml(22mmol)を加えた後、加熱還流させながら1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸85μlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物295mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):476[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.70 -9.44 (m, 1H), 5.46 - 5.15 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz,1H), 4.49 - 4.21 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.10(m, 2H), 1.88 - 1.45 (m, 14H), 1.28 - 1.03 (m, 3H), 1.03 - 0.83 (m, 2H), 0.08(s, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に酢酸85μlを加えた後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対しジクロロメタン/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物295mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):476[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.71 (br s, total 1H), 9.70 -9.44 (m, 1H), 5.46 - 5.15 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz,1H), 4.49 - 4.21 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.10(m, 2H), 1.88 - 1.45 (m, 14H), 1.28 - 1.03 (m, 3H), 1.03 - 0.83 (m, 2H), 0.08(s, 9H)。
(実施例28)
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-103)
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-103)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート201mg(0.456mmol)の1,4-ジオキサン4.5ml溶液に、窒素雰囲気下、(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール235mg(2.27mmol)、DIPEA0.16ml(0.91mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトンを加えた後に超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物129mg(収率65%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):436[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.60 - 9.48 (m, 1H), 5.45 -5.20 (m, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H),2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (br s, 6H), 0.92 - 0.82 (m,6H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~96:4(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にアセトンを加えた後に超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物129mg(収率65%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):436[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.67 (br s, total 1H), 9.60 - 9.48 (m, 1H), 5.45 -5.20 (m, 1H), 4.62 - 4.24 (m, 3H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 2H),2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 3H), 1.60 (br s, 6H), 0.92 - 0.82 (m,6H), 0.08 (s, 9H)。
(実施例29)
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-101)
(S)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-101)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.454mmol)の1,4-ジオキサン4.5ml溶液に、(S)-2-アミノプロパン-1-オール170mg(2.26mmol)、DIPEA0.16ml(0.91mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物145mg(収率78%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):408[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.52 (s, 1H), 5.70 - 5.32 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m,1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (s,6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチル、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物145mg(収率78%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):408[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.52 (s, 1H), 5.70 - 5.32 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.77 - 3.64 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m,1H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (s,6H), 1.05 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.08 (s, 9H)。
(実施例30)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート(化合物番号V-86)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル アセタート(化合物番号V-86)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート360mg(0.816mmol)のTHF10ml溶液に、参考例27と同様にして合成した(S)-2-アミノ-2-フェニルエチル アセタート 塩酸塩883mg(4.09mmol)、DIPEA2.0ml(12mmol)を室温で加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で2時間反応した。次いで、メタノール1.1ml(27mmol)を加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応した。更にメタノール2.0ml(49mmol)及びトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)を加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル15ml、飽和塩化ナトリウム水溶液15mlを加え、分液した。水層をジクロロメタン15mlで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水にて冷却後、濾過した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Aを得た。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Bを得た。白色固体A及びBを酢酸エチルに溶解後にジエチルエーテルを加え,析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物142mg(収率34%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.71 (br. s, total 1H), 9.76 - 9.33 (m, 1H), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.65 - 6.38 (m, 1H),5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m,2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル15ml、飽和塩化ナトリウム水溶液15mlを加え、分液した。水層をジクロロメタン15mlで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水にて冷却後、濾過した。得られた固体を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Aを得た。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチル及びジエチルエーテルを少量加えた後に超音波処理し、氷水冷却後、濾過することにより白色固体Bを得た。白色固体A及びBを酢酸エチルに溶解後にジエチルエーテルを加え,析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物142mg(収率34%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.71 (br. s, total 1H), 9.76 - 9.33 (m, 1H), 7.43 -7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.65 - 6.38 (m, 1H),5.12 - 5.03 (m, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m,2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.53 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例31)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート(化合物番号V-87)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル プロピオナート(化合物番号V-87)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.369mmol)、トリエチルアミン0.10ml(0.74mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、無水プロピオン酸0.071ml(0.55mmol)、4-ジメチルアミノピリジン9.7mg(0.079mmol)を室温で順次加えた後、室温で5時間反応させた。次いで、メタノール1ml、トリエチルアミン0.5mlを加え、室温で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル10ml、水0.5ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlを加えて分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物138mg(収率71%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):526[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.70 - 9.39 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m,4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m,2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.91- 1.72 (m,2H), 1.67 - 1.47 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル10ml、水0.5ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlを加えて分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物138mg(収率71%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):526[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.70 - 9.39 (m, 1H), 7.45 - 7.30 (m,4H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m,2H), 4.32 - 4.19 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.27 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.91- 1.72 (m,2H), 1.67 - 1.47 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例32)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート(化合物番号V-88)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ブタノアート(化合物番号V-88)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート、及び(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートの混合物250mg(0.461mmol)、トリエチルアミン0.10ml(0.74mmol)の1,4-ジオキサン4.5ml溶液に、アルゴン雰囲気下、酪酸無水物0.09ml(0.6mmol)、4-ジメチルアミノピリジン9.0mg(0.074mmol)を室温で順次加えた後、100℃で1.5時間反応させた。次いで、メタノール1.5ml(37mmol)及びトリエチルアミン0.75ml(5.4mmol)を加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した後、得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~51:49(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物80mg(収率32%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.69 - 9.40 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m,2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.57 -4.38 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 4H),1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 8H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s,9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した後、得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~51:49(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣に水を加えて超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物80mg(収率32%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.65 (br s, total 1H), 9.69 - 9.40 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m,2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.64 - 6.39 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.57 -4.38 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 4H),1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.44 (m, 8H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s,9H)。
(実施例33)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート(化合物番号V-90)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ペンタノアート(化合物番号V-90)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.369mmol)、トリエチルアミン0.10ml(0.74mmol)の1,4-ジオキサン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、吉草酸無水物0.09ml(0.5mmol)、4-ジメチルアミノピリジン9.0mg(0.074mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間反応させた。次いで、メタノール1ml、トリエチルアミン0.5mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル10ml、10%リン酸二水素カリウム10mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を水10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~51:49(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水を加え超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物39mg(収率19%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.63 (br s, total 1H), 9.54 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m,2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.66 - 6.39 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H),4.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.92 - 1.73(m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 5H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル10ml、10%リン酸二水素カリウム10mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を水10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~51:49(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に精製水を加え超音波処理後、不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物39mg(収率19%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.63 (br s, total 1H), 9.54 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m,2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.66 - 6.39 (m, 1H), 5.14 - 5.04 (m, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 2H),4.25 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.92 - 1.73(m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.56 - 1.41 (m, 5H), 1.29 - 1.18 (m, 2H), 0.80 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例34)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート(化合物番号V-93)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル オクタノアート(化合物番号V-93)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート、及び(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートの混合物183mg(0.329mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン0.10ml(0.72mmol)、n-オクタン酸無水物0.15ml(0.51mmol)、4-ジメチルアミノピリジン10.6mg(0.087mmol)を室温で順次加えた後、同温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を加えた後、室温で20.5時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を追加し、50℃で2時間撹拌後、60℃に昇温して4時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え超音波処理後、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物115mg(収率58%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):596[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16 & 11.77 (br s, total 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.47 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.64 - 6.43 (m, 1H), 5.16 -5.02 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 -2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m,2H), 1.24 - 1.13 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~97:3(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え超音波処理後、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物115mg(収率58%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):596[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16 & 11.77 (br s, total 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.47 - 7.37(m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.64 - 6.43 (m, 1H), 5.16 -5.02 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 - 4.18 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.28 -2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.50 - 1.43 (m,2H), 1.24 - 1.13 (m, 8H), 0.83 - 0.75 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例35)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート(化合物番号V-94)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ドデカノアート(化合物番号V-94)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート202mg(0.373mmol)、トリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)、4-ジメチルアミノピリジン10mg(0.082mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、ドデカン酸無水物224mg(0.585mmol)を室温で加え、室温で1時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン1ml、メタノール1mlを加え、室温で16時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):652[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.66 (br s, total 1H), 9.83 - 9.28(m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.67 -6.35 (m, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s,3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H), 1.30 - 1.14 (m, 16H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.09(s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):652[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.66 (br s, total 1H), 9.83 - 9.28(m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.67 -6.35 (m, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.56 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 4H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s,3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H), 1.30 - 1.14 (m, 16H), 0.85 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.09(s, 9H)。
(実施例36)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート(化合物番号V-95)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル パルミタート(化合物番号V-95)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート220mg(0.406mmol)、トリエチルアミン0.115ml(0.825mmol)、パルミチン酸無水物300mg(0.606mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、4-ジメチルアミノピリジン10mg(0.082mmol)を室温で加え、同温度で1.5時間攪拌した。次いで、反応液へメタノール1.0ml、トリエチルアミン0.5mlを加え、室温で15時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物195mg(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):708[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.64 -9.50 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.63- 6.39 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H),2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H), 1.29 - 1.14 (m, 24H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.09 (s,9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物195mg(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):708[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.18 & 11.64 (br s, total 1H), 9.64 -9.50 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.63- 6.39 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 2H),2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.14 (m, 4H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.57 - 1.43 (m, 5H), 1.29 - 1.14 (m, 24H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.09 (s,9H)。
(実施例37)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート(化合物番号V-89)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル イソブタノアート(化合物番号V-89)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート247mg(0.456mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン0.15ml(1.1mmol)、イソブチリルクロリド0.060ml(0.57mmol)を室温で順次加えた後、同温度で100分間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を加えた後、室温で4.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物202mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.61 (br s, total 1H), 9.53 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m,2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 5.20 - 5.03 (m,1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.27 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 6H), 0.14 -0.05 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、得られた固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物202mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.61 (br s, total 1H), 9.53 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m,2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 6.71 - 6.34 (m, 1H), 5.20 - 5.03 (m,1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 4.33 - 4.15 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 3H), 2.27 - 2.13(m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.08 - 0.99 (m, 6H), 0.14 -0.05 (m, 9H)。
(実施例38)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート(化合物番号V-91)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ピバラート(化合物番号V-91)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート210mg(0.387mmol)、トリエチルアミン0.11ml(0.79mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、ピバル酸無水物0.12ml(0.59mmol)、4-ジメチルアミノピリジン10.5mg(0.086mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン0.5ml、メタノール1mlを加え、室温で14時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣にジイソプロピルエーテルを加え超音波処理後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物144mg(収率67%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.55 (s,1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.68 - 6.40(m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.49 -2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥した。得られた濃縮残渣にジイソプロピルエーテルを加え超音波処理後、不溶物を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物144mg(収率67%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.55 (s,1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.68 - 6.40(m, 1H), 5.20 - 5.09 (m, 1H), 4.48 (br s, 2H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.49 -2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例39)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート(化合物番号V-92)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル 3-メチルブタノアート(化合物番号V-92)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート、及び(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートの混合物201mg(0.371mmol)、トリエチルアミン0.10ml(0.74mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、イソ吉草酸無水物0.11ml(0.56mmol)、4-ジメチルアミノピリジン10.6mg(0.087mmol)を室温で加えた後、同温度で3時間反応させた。次いで、メタノール1.0ml及びトリエチルアミン0.5mlを加え、室温で15.5時間反応させた後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に再度メタノール1.0ml及びトリエチルアミン0.5mlを加え、40℃で6時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加え超音波処理し、一晩静置後に不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物97mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50 - 11.49 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.25 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H),4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m,4H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.87- 0.82 (m, 6H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチル8ml、水0.4ml、飽和塩化ナトリウム水溶液8mlを加え分液した。水層をジクロロメタン10mlで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え超音波処理した後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水を加え超音波処理し、一晩静置後に不溶物を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物97mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):554[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50 - 11.49 (m, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 -7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 6.84 - 6.25 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H),4.55 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m,4H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 0.87- 0.82 (m, 6H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例40)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート(化合物番号V-96)
(S)-2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル ベンゾアート(化合物番号V-96)
参考例30と同様にして合成した(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート132mg(0.244mmol)、トリエチルアミン0.068ml(0.49mmol)の脱水ジクロロメタン2.5ml溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化ベンゾイル0.042ml(0.36mmol)を室温で加え、同温度で1時間攪拌した。次いで、反応液へトリエチルアミン0.5ml、メタノール0.5mlを加え、室温で20時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物94mg(収率67%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):574[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.55 (br.s., 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.39 -7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H),4.57 - 4.44 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m,2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物94mg(収率67%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):574[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.55 (br.s., 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 4H), 7.39 -7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.73 - 6.59 (m, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H),4.57 - 4.44 (m, 4H), 2.48 - 2.42 (m, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m,2H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 0.08 (s, 9H)。
(実施例41)
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム(化合物番号V-97のナトリウム塩)
(S)-4-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)-4-オキソブタン酸ナトリウム(化合物番号V-97のナトリウム塩)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート201mg(0.456mmol)の1,4-ジオキサン7.0ml溶液に、参考例32と同様にして合成した(S)-2-アミノ-2-フェニルエチル ベンジル スクシナート トリフルオロ酢酸塩628mg(不純物を含む)、DIPEA1.0ml(5.7mmol)を加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間反応した。次いで、メタノール1ml、トリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で3時間反応した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、(S)-ベンジル (2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル)スクシナートを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣171mgのエタノール20ml溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム/炭素(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,52%含水)25.4mgを加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。濾液に1N水酸化ナトリウム水溶液0.26ml(0.26mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えた後、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物147mg(収率54%[2工程])を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:13.32 (br. s, 1H), 10.75 (br. s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 -7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.02 (m,1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.0,10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m,2H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H),0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、(S)-ベンジル (2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエチル)スクシナートを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣171mgのエタノール20ml溶液に、窒素雰囲気下、パラジウム/炭素(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,52%含水)25.4mgを加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換を行い、反応液をセライト濾過した。濾液に1N水酸化ナトリウム水溶液0.26ml(0.26mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えた後、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物147mg(収率54%[2工程])を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:13.32 (br. s, 1H), 10.75 (br. s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 -7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.11 - 5.02 (m,1H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 8.0,10.8 Hz, 1H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m,2H), 2.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H),0.08 (s, 9H)。
(実施例42)
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート(化合物番号VI-125)
(S)-(2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート(化合物番号VI-125)
参考例34と同様にして合成した(S)-(2-アミノ-2-フェニルエトキシ)メチル ピバラート272mg(1.08mmol)の脱水THF2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.15ml(0.86mmol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート162mg(0.368mmol)を室温で順次加えた後、加熱還流させながら130分間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml、メタノール0.8mlを加えた後、加熱還流させながら70分間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物176mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):584[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.64 (br s, total 1H), 9.59 - 9.49 (m, 1H), 7.41 -7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.42 & 6.28 (d, J = 8.0 Hz, total 1H), 5.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.57 -4.37 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.92- 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.14 - 0.06 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~98:2(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物176mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):584[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.64 (br s, total 1H), 9.59 - 9.49 (m, 1H), 7.41 -7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 6.42 & 6.28 (d, J = 8.0 Hz, total 1H), 5.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.02 - 4.94 (m, 1H), 4.57 -4.37 (m, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.49 - 2.40 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.92- 1.73 (m, 2H), 1.67 - 1.45 (m, 6H), 1.13 (s, 9H), 0.14 - 0.06 (m, 9H)。
(実施例43)
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号V-75)
(S)-2-アセトキシ-1-フェニルエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート(化合物番号V-75)
参考例2と同様にして合成した5-tert-ブチル 2-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート506mg(1.06mmol)を用いて参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート412mg(不純物を含む)の脱水THF4ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.70ml(4.0mmol)、参考例35と同様にして合成した(S)-2-({[(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)オキシ]カルボニル}オキシ)-2-フェニルエチル アセタート1.30g(3.84mmol)を室温で順次加えた後、加熱還流させながら1.5時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン2.0ml(14mmol)、メタノール1.5ml(37mmol)を加えた後、加熱還流させながら3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して、濃縮残渣225mgを得た。
得られた濃縮残渣の内、約50mgを分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素ニカリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮残渣を酢酸エチルで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物11.6mg(収率2%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.21 & 11.97 - 11.83 (m, total 1H), 9.87 - 9.45 (m, 1H),7.47 - 7.24 (m, 5H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 4.65 - 4.17 (m, 4H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m,6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮して、濃縮残渣225mgを得た。
得られた濃縮残渣の内、約50mgを分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素ニカリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮残渣を酢酸エチルで2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に対し酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル/n-ヘキサンで晶析を行い、析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより標記化合物11.6mg(収率2%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 12.21 & 11.97 - 11.83 (m, total 1H), 9.87 - 9.45 (m, 1H),7.47 - 7.24 (m, 5H), 5.99 - 5.85 (m, 1H), 4.65 - 4.17 (m, 4H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.71 - 1.43 (m,6H), 0.16 - 0.02 (m, 9H)。
(実施例44)
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート(化合物番号IV-97)
(S)-ベンジル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート(化合物番号IV-97)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート195mg(0.442mmol)の1,4-ジオキサン7ml溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例37と同様にして合成した(S)-ベンジル 2-アミノ-2-フェニルアセタート トリフルオロ酢酸塩565mg(不純物を含む)、DIPEA0.50ml(2.9mmol)を室温で加えた後、マイクロウエーブ反応装置に供し、100℃で1時間攪拌した。反応後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にメタノール4ml、トリエチルアミン1mlを加え、マイクロウエーブ反応装置に供し、80℃で1時間反応させた。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、標記化合物を主成分とする画分及び副生成物[(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート]を主成分とする画分をそれぞれ減圧濃縮した。標記化合物を主成分とする画分の濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99mg(収率39%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):574[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.63 - 9.44 (m, 1H), 7.51 -7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 8H), 6.81 - 6.47 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 2H),2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m,6H), 0.07 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、標記化合物を主成分とする画分及び副生成物[(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート]を主成分とする画分をそれぞれ減圧濃縮した。標記化合物を主成分とする画分の濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物99mg(収率39%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):574[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.70 (br s, total 1H), 9.63 - 9.44 (m, 1H), 7.51 -7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.23 (m, 8H), 6.81 - 6.47 (m, 1H), 5.42 (d, J = 7.2 Hz,1H), 5.17 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 2H),2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m,6H), 0.07 (s, 9H)。
(実施例45)
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート(化合物番号IV-99)
(S)-メチル 2-{6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-カルボキサミド}-2-フェニルアセタート(化合物番号IV-99)
実施例44の作業工程における1回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製時に回収した標記化合物を主成分とする画分の濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~55:45(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物29mg(収率13%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.71 (br s, total 1H), 9.63 - 9.46 (m, 1H), 7.48 -7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz,1H), 4.61 - 4.38 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m,2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 0.08 (s, 9H)。
マススペクトル(DUIS,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.71 (br s, total 1H), 9.63 - 9.46 (m, 1H), 7.48 -7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 6.73 - 6.56 (m, 1H), 5.36 (d, J = 7.2 Hz,1H), 4.61 - 4.38 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.49 - 2.38 (m, 2H), 2.27 - 2.10 (m,2H), 1.92 - 1.71 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 0.08 (s, 9H)。
(実施例46)
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-89)
N-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-89)
参考例40と同様にして合成した3-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-フェニルプロパン-1-オール249mg(1.33mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.30ml(1.7mmol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート178mg(0.403mmol)を室温で順次加えた後、80℃で7時間撹拌した。次いで、室温まで放冷した反応液に2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を加えた後、そのまま室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物155mg(収率74%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):520[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43 - 11.84 (m, 1H), 10.02 - 9.36 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.49 - 5.34 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物155mg(収率74%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):520[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43 - 11.84 (m, 1H), 10.02 - 9.36 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 6.61 (br s, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.49 - 5.34 (m, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 1H), 4.47 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例47)
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-286)
(S)-N-[1-(2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-286)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート 0.105g(0.238mmol)、(S)-2-アミノ-2-(2-クロロフェニル)エタノール[Amatek Chemical Co., Ltd.より購入]0.124g(0.723mmol)の脱水1,4-ジオキサン2.5ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.200ml(1.15mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間攪拌した。放冷後、メタノール0.50ml(12mmol)及び2-アミノエタノール0.070ml(1.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=84:16~33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0958g(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):504[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.75 (br s, total 1H), 9.71 - 9.52 (m, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.36 - 6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=84:16~33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0958g(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):504[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.75 (br s, total 1H), 9.71 - 9.52 (m, 1H), 7.51 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.2, 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 6.36 - 6.14 (m, 1H), 5.21 - 5.12 (m, 1H), 5.04 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 3.64 - 3.48 (m, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.42 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
(実施例48)
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-306)
(S)-N-[2-ヒドロキシ-1-(o-トリル)エチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-306)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート0.104g(0.235mmol)、(S)-2-アミノ-2-(o-トリル)エタノール塩酸塩[Acesys Pharmatech Ltd.より購入]0.131g(0.696mmol)の脱水1,4-ジオキサン2.5ml溶液に、窒素雰囲気下、DIPEA0.400ml(2.30mmol)を室温で加えた後、100℃で1時間加熱攪拌した。放冷後、メタノール0.50ml(12mmol)及び2-アミノエタノール0.070ml(1.2mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=84:16~33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0738g(収率65%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.63 - 9.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.28 - 6.05 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、10%リン酸二水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=84:16~33:67(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、残渣を少量のジクロロメタンに溶解し、n-ヘキサンを加え、超音波処理した後、析出した固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物0.0738g(収率65%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.66 (br s, total 1H), 9.63 - 9.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 3H), 6.28 - 6.05 (m, 1H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 4.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.41 (m, 6H), 0.10 (s, 9H)。
(実施例49)
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-227)
(S)-N-(1-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン-2-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-227)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート101mg(0.229mmol)の1,4-ジオキサン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.115ml(0.673mmol)、(S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール102mg(0.675mmol)を順次加えた後、100℃で1時間撹拌した。次いで、反応液を減圧濃縮し、メタノール2ml、トリエチルアミン0.5mlを室温で順次加え、マイクロウェーブ反応装置で80℃で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解し、5%リン酸二水素カリウム水溶液で2回洗浄した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、次いで50℃で減圧乾燥することにより標記化合物88.5mg(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.72 - 5.45 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.58 (br s, 3H), 1.50 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣を酢酸エチル5mlに溶解し、5%リン酸二水素カリウム水溶液で2回洗浄した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、次いで50℃で減圧乾燥することにより標記化合物88.5mg(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):484[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.71 (br s, total 1H), 9.54 (br s, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 5.72 - 5.45 (m, 1H), 4.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.17 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 1H), 3.44 - 3.28 (m, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.70 (m, 2H), 1.58 (br s, 3H), 1.50 (br s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例50)
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-125)
N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-125)
窒素雰囲気下、3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパン酸[Tetrahedron Lett.,2002(43),9691-9693.に記載の方法に準じて合成]139mg(0.540mmol)の脱水DMF3ml溶液に、DIPEA0.18ml(1.0mmol)、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロリン酸塩[COMU(商品名)]233mg(0.544mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で15分間撹拌した。次いで、参考例5と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-1(4H)-カルボキシラート158mg(0.418mmol)を0℃で加えた後、室温で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF4ml溶液に、トリエチルアミン0.25ml(1.8mmol)、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を室温で順次加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール2ml溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]25.4mgを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で1.5時間撹拌した。反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換し、次いで20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]68.3mgを室温で加えた後、再度減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物104mg(収率55%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):454[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.45 - 11.70 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 5.4, 8.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF4ml溶液に、トリエチルアミン0.25ml(1.8mmol)、2-アミノエタノール0.10ml(1.7mmol)を室温で順次加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール2ml溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]25.4mgを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で1.5時間撹拌した。反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換し、次いで20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]68.3mgを室温で加えた後、再度減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物104mg(収率55%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):454[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.45 - 11.70 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (dd, J = 5.4, 8.2 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例51)
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-126)
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-126)
参考例48と同様にして合成した(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド139mg(0.256mmol)のエタノール2ml溶液に、窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]58.4mgを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.85 (br s, total 1H), 9.73 - 9.44 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 5H), 1.58 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物55mg(収率47%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.85 (br s, total 1H), 9.73 - 9.44 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 5H), 4.81 - 4.63 (m, 2H), 4.33 - 4.11 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.64 (m, 5H), 1.58 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例52)
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-331)
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-331)
(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸263mg(1.58mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル0.24ml(2.8mmol)、DMF0.025ml(0.32mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート300mg(0.793mmol)、DIPEA0.55ml(3.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で15時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.37ml(4.0mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物224mg(収率62%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート300mg(0.793mmol)、DIPEA0.55ml(3.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で15時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.37ml(4.0mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物224mg(収率62%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.74 - 4.52 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例53)
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-332)
(S)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-332)
(S)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸263mg(1.58mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル0.24ml(2.8mmol)、DMF0.025ml(0.32mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート300mg(0.793mmol)、DIPEA0.55ml(3.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で15時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.37ml(4.0mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物206mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.45 (m, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート300mg(0.793mmol)、DIPEA0.55ml(3.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で15時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.37ml(4.0mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で3時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~35:65(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物206mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.86 (br s, total 1H), 9.71 - 9.45 (m, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.30 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.53 (m, 8H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例54)
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-127)
N-[5-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-127)
窒素雰囲気下、参考例50と同様に合成した3-メトキシ-2-フェニルプロパン酸212mg(1.18mmol)の脱水ジクロロメタン6ml溶液に、塩化オキサリル0.14ml(1.6mmol)、脱水DMF0.0060ml(0.077mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート156mg(0.413mmol)、DIPEA0.36ml(2.1mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.23ml(2.1mmol)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素2カリウム水溶液=40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで3回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物101mg(収率52%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50 - 11.61 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート156mg(0.413mmol)、DIPEA0.36ml(2.1mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.23ml(2.1mmol)を0℃で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mM リン酸水素2カリウム水溶液=40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで3回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物101mg(収率52%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.50 - 11.61 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.36 - 7.22 (m, 5H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.40 (dd, J = 5.7, 8.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.57 - 2.37 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例55)
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-376)
N-[5-(4-メトキシ-2-フェニルブタノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-376)
参考例52と同様にして合成した4-メトキシ-2-フェニルブタン酸154mg(0.793mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル0.14ml(1.6mmol)、DMF0.0092ml(0.12mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.28ml(1.6mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で3時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.185ml(1.98mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で14時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;XSelect(商品名)HSS C18,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物78mg(収率41%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.95 (br s, total 1H), 9.78 - 9.46 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.28ml(1.6mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で3時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.185ml(1.98mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で14時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;XSelect(商品名)HSS C18,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加えて溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物78mg(収率41%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.24 & 11.95 (br s, total 1H), 9.78 - 9.46 (m, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 4.79 - 4.57 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 1.88 - 1.62 (m, 6H), 1.57 (br s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例56)
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-31)
(S)-N-[5-(3-ヒドロキシ-2-フェニルプロパノイル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-31)
参考例53と同様にして合成した(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド45.8mg(0.0864mmol)のエタノール1ml溶液に、窒素雰囲気下、20%水酸化パラジウム/炭素[50wt%含水]13.6mgを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物19mg(収率50%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.96 (br s, total 1H), 9.98 - 9.65 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 1.68 (br s, 3H), 1.57 (br s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.56 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
反応終了後、反応容器内を減圧下窒素雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;ジクロロメタン:メタノール=99:1~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物19mg(収率50%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.25 & 11.96 (br s, total 1H), 9.98 - 9.65 (m, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 5H), 4.80 - 4.58 (m, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 1.68 (br s, 3H), 1.57 (br s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.80 - 0.56 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
(実施例57)
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-56)
(R)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物番号III-56)
(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸182mg(1.10mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル0.165ml(1.92mmol)、DMF0.017ml(0.22mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例38と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.549mmol)、DIPEA0.38ml(2.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で1.5時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.26ml(2.7mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=97:3~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物191mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.38 - 11.88 (m, 1H), 9.97 - 9.65 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.71 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.68 (br s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.58 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、アルゴン雰囲気下、参考例38と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.549mmol)、DIPEA0.38ml(2.2mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液に、0℃で滴下した後、室温で1.5時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.26ml(2.7mmol)を室温で反応液に加えた後、そのままの温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=97:3~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物191mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.38 - 11.88 (m, 1H), 9.97 - 9.65 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 5H), 4.96 (s, 1H), 4.71 - 4.49 (m, 1H), 4.29 (br d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.68 (br s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 2H), 0.78 - 0.58 (m, 2H), 0.01 (s, 9H)。
(実施例58)
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-336)
(R)-N-{5-[2-(ジフルオロメトキシ)-2-フェニルアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-336)
アルゴン雰囲気下、(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタート1.01g(4.17mmol)、ヨウ化銅(I)158mg(0.83mmol)のアセトニトリル15ml溶液に、60℃で2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸2.2ml(17mmol)のアセトニトリル20ml溶液を2mlずつ5分おきに分割添加し、そのままの温度で2時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、次いで目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣0.67gを無色油状物として得た。
得られた濃縮残渣0.67gのメタノール20ml溶液にアルゴン雰囲気下、パラジウム/炭素70mg(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,54%含水)を加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、窒素雰囲気へと置換し、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、濃縮残渣0.42gを薄黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のうち115mgの脱水ジクロロメタン3ml溶液に、塩化オキサリル0.072ml(0.82mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)を室温で順次加えた後、そのままの温度で15分間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート103mg(0.273mmol)、DIPEA0.24ml(1.4mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に室温で加えた後、そのままの温度で3.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.15ml(1.4mmol)を室温で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えた。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物48.1mg(収率36%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):491[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30 & 11.86 (br s, total 1H), 9.67 - 9.51 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 6.83 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.50 (m, 8H), 0.04 (s, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、次いで目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣0.67gを無色油状物として得た。
得られた濃縮残渣0.67gのメタノール20ml溶液にアルゴン雰囲気下、パラジウム/炭素70mg(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,54%含水)を加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、窒素雰囲気へと置換し、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、濃縮残渣0.42gを薄黄色固体として得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のうち115mgの脱水ジクロロメタン3ml溶液に、塩化オキサリル0.072ml(0.82mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)を室温で順次加えた後、そのままの温度で15分間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート103mg(0.273mmol)、DIPEA0.24ml(1.4mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に室温で加えた後、そのままの温度で3.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.15ml(1.4mmol)を室温で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えた。析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物48.1mg(収率36%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):491[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.30 & 11.86 (br s, total 1H), 9.67 - 9.51 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 6.83 (t, J = 76.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.83 - 4.61 (m, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 2.56 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 1.50 (m, 8H), 0.04 (s, 9H)。
(実施例59)
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-344)
(R)-N-[5-(2-エトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-344)
アルゴン雰囲気下、参考例55と同様にして得られた(R)-2-エトキシ-2-フェニル酢酸128mg(0.710mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、塩化オキサリル0.090ml(1.0mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート112mg(0.295mmol)、DIPEA0.30ml(1.7mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で30分間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.11ml(1.01mmol)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物69.7mg(収率50%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.85 (br s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.53 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様に合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート112mg(0.295mmol)、DIPEA0.30ml(1.7mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で30分間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.11ml(1.01mmol)を0℃で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解し、n-ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物69.7mg(収率50%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.85 (br s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.04 (s, 1H), 4.73 - 4.47 (m, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 - 1.53 (m, 8H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例60)
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-334)
(R)-1-(エチルジメチルシリル)-N-[5-(2-メトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-334)
窒素雰囲気下、(R)-2-メトキシ-2-フェニル酢酸107mg(0.646mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、塩化オキサリル0.080ml(0.93mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例12と同様に合成したエチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート117mg(0.299mmol)、DIPEA0.21ml(1.2mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.16ml(1.5mmol)を0℃で加えた後、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物115mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.84 (s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.52 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.53 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 6H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例12と同様に合成したエチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート117mg(0.299mmol)、DIPEA0.21ml(1.2mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.16ml(1.5mmol)を0℃で加えた後、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物115mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):469[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.26 & 11.84 (s, total 1H), 9.67 - 9.48 (m, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 4.71 - 4.52 (m, 1H), 4.35 - 4.23 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.56 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.52 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 0.53 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 6H)。
(実施例61)
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-364)
(R)-N-[5-(2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-364)
参考例57と同様の方法で合成した(R)-2-シクロプロポキシ-2-フェニル酢酸140mg(0.728mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらDMF0.006ml(0.08mmol)、塩化オキサリル0.083ml(0.95mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物80mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):481[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37 - 11.83 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物80mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):481[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37 - 11.83 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.40 (tt, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 0.69 - 0.53 (m, 2H), 0.51 - 0.39 (m, 2H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例62)
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-360)
(R)-N-[5-(2-イソプロポキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-360)
アルゴン雰囲気下、参考例58と同様にして合成した(R)-2-イソプロポキシ-2-フェニル酢酸165mg(0.849mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、塩化オキサリル0.10ml(1.2mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート128mg(0.338mmol)、DIPEA0.30ml(1.7mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~60:40(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.15ml(1.4mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物135mg(収率83%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.82 (m, 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 2H), 3.68 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート128mg(0.338mmol)、DIPEA0.30ml(1.7mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~60:40(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.15ml(1.4mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物135mg(収率83%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.82 (m, 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (s, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 2H), 3.68 (spt, J = 6.0 Hz, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
(実施例63)
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-340)
(R)-N-{6,6-ジメチル-5-[2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセチル]-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-340)
参考例60と同様の方法で合成した(R)-2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)酢酸160mg(不純物含む)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル0.083ml(0.95mmol)、DMF0.006ml(0.08mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物97.6mg(収率48%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):509[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.39 - 11.84 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.78 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.04 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物97.6mg(収率48%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):509[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.39 - 11.84 (m, 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.78 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.08 (br d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 2H), 2.23 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.04 (s, 9H)。
(実施例64)
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-352)
(R)-N-[6,6-ジメチル-5-(2-フェニル-2-プロポキシアセチル)-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-352)
アルゴン雰囲気下、参考例62と同様にして合成した(R)-2-フェニル-2-プロポキシ酢酸146mg(0.753mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、塩化オキサリル0.10ml(1.2mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート144mg(0.380mmol)、DIPEA0.33ml(1.9mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.17ml(1.6mmol)を室温で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物144mg(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43 - 11.75 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート144mg(0.380mmol)、DIPEA0.33ml(1.9mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.17ml(1.6mmol)を室温で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物144mg(収率80%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):483[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.43 - 11.75 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.03 (s, 1H), 4.71 - 4.47 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.41 - 3.24 (m, 1H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.04 (s, 9H)。
(実施例65)
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-394)
N-{5-[2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-394)
参考例64と同様の方法で合成した2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ酢酸229mg(不純物含む)の脱水ジクロロメタン2ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル0.150ml(1.71mmol)、DMF0.011ml(0.14mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート265mg(0.700mmol)、DIPEA0.620ml(3.55mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.230ml(2.11mmol)を室温で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解させた後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌し分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物174mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27 & 11.91 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (br s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート265mg(0.700mmol)、DIPEA0.620ml(3.55mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.230ml(2.11mmol)を室温で加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタンに溶解させた後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌し分液した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物174mg(収率53%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.27 & 11.91 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.58 - 2.36 (m, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (br s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例66)
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-389)
N-{5-[2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-389)
参考例67と同様の方法で合成した2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシ酢酸146mg(不純物含む)の脱水ジクロロメタン2ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル0.080ml(0.91mmol)、DMF0.010ml(0.13mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.528mmol)、DIPEA0.462ml(2.65mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.173ml(1.59mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物187mg(収率75%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.81 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.528mmol)、DIPEA0.462ml(2.65mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.173ml(1.59mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物187mg(収率75%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.81 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 3H), 5.03 (s, 1H), 4.75 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.59 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例67)
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-385)
(R)-N-{5-[2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-385)
参考例69と同様の方法で合成した(R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシ酢酸200mg(1.09mmol)の脱水ジクロロメタン2ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル0.111ml(1.27mmol)、DMF0.010ml(0.13mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.528mmol)、DIPEA0.500ml(2.86mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.173ml(1.59mmol)を室温で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物164mg(収率66%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.83 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート200mg(0.528mmol)、DIPEA0.500ml(2.86mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら室温で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.173ml(1.59mmol)を室温で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物164mg(収率66%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):473[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.83 (m, 1H), 9.60 (br s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.25 - 2.11 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例68)
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-399)
N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-399)
参考例72と同様の方法で合成した2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)酢酸60mg(不純物を含む)の脱水ジクロロメタン2ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら塩化オキサリル0.036ml(0.41mmol)、DMF0.005ml(0.07mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート120mg(0.317mmol)、DIPEA0.166ml(0.950mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.104ml(0.954mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物62mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 - 11.86 (m, 1H), 9.82 - 9.47 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート120mg(0.317mmol)、DIPEA0.166ml(0.950mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.104ml(0.954mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をメタノールに溶解させた後、水に加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物62mg(収率42%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.41 - 11.86 (m, 1H), 9.82 - 9.47 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 1.3, 5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
(実施例69)
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-401)
(-)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-401)
実施例68と同様にして合成したN-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド0.041g(0.089mmol)を光学分割分取クロマトグラフィー(カラム;CHIRALPAK(商品名)ID,溶出溶媒;n-ヘキサン:エタノール=85:15(V/V))に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物17mg(収率41%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=-51° (c=0.20,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール=85/15(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;7.6分
光学純度:>99%ee
比旋光度:[α]D 20=-51° (c=0.20,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール=85/15(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;7.6分
光学純度:>99%ee
(実施例70)
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-400)
(+)-N-{5-[2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセチル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-400)
実施例69の光学分割分取クロマトグラフィー操作において、後から溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物14mg(収率34%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=+66° (c=0.20,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール=85/15(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;9.7分
光学純度:>99%ee
比旋光度:[α]D 20=+66° (c=0.20,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):461[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 7.57 (dd, J = 1.2, 5.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 3.5, 5.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.74 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58 - 2.37 (m, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 0.06 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール=85/15(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;9.7分
光学純度:>99%ee
(実施例71)
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-179)
N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロブチル](フェニル)メチル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-179)
アルゴン雰囲気下、参考例73と同様にして合成した2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート131mg(0.243mmol)とエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート79mg(0.18mmol)の混合物の脱水1,4-ジオキサン3ml溶液に、DIPEA0.34ml(2.0mmol)、参考例74と同様にして合成した{1-[アミノ(フェニル)メチル]シクロブチル}メタノール235mg(1.23mmol)を室温で順次加えた後、90℃で1.5時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.21ml(1.9mmol)を室温で加え、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体187mgを得た。得られた固体を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮過程で析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物156mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):524[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34 - 11.78 (m, 1H), 9.87 - 9.34 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体187mgを得た。得られた固体を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。濃縮過程で析出した固体を濾取し、水で洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物156mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):524[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34 - 11.78 (m, 1H), 9.87 - 9.34 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.49 (br s, 1H), 4.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 5H), 1.61 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 0.08 (s, 9H)。
(実施例72)
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-200)
(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-200)
アルゴン雰囲気下、参考例76と同様にして合成した(R)-1-(2-アミノ-2-フェニルエチル)シクロプロパノール128mg(不純物を含む)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.26ml(1.5mmol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート154mg(0.349mmol)を室温で順次加えた後、90℃で2時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.16ml(1.5mmol)を室温で加え、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒に懸濁させて撹拌した後で不溶物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):510[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 & 11.80 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.51 - 6.33 (m, 1H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 2.61 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 3H), 1.90 - 1.50 (m, 9H), 0.55 - 0.37 (m, 3H), 0.18 - 0.04 (m, 10H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒に懸濁させて撹拌した後で不溶物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物139mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):510[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.23 & 11.80 (br s, total 1H), 9.75 - 9.47 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.51 - 6.33 (m, 1H), 5.54 - 5.37 (m, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 4.66 - 4.29 (m, 2H), 2.61 - 2.39 (m, 2H), 2.26 - 2.06 (m, 3H), 1.90 - 1.50 (m, 9H), 0.55 - 0.37 (m, 3H), 0.18 - 0.04 (m, 10H)。
(実施例73)
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-215)
(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-215)
アルゴン雰囲気下、参考例78と同様にして合成した(R)-1-アミノ-3-エチル-1-フェニルペンタン-3-オール118mg(0.568mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.20ml(1.1mmol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート128mg(0.290mmol)を室温で順次加えた後、90℃で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~40:60(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.13ml(1.2mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒に懸濁させ、室温で撹拌した後に不溶物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物123mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.68 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~40:60(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.13ml(1.2mmol)を室温で加えた後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒に懸濁させ、室温で撹拌した後に不溶物を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物123mg(収率79%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):540[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.68 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.95 - 1.73 (m, 3H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例74)
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-272)
(R)-N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-272)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート599mg(1.36mmol)の1,4-ジオキサン3ml溶液に、アルゴン気流下で参考例82と同様にして合成した(R)-4-アミノ-4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルブタン-2-オール134mg(不純物を含む)、DIPEA0.602ml(3.40mmol)を室温で順次加えた後、100℃で1時間攪拌した。次いで、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.318ml(3.40mmol)を室温で加え、そのままの温度で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=30:70~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物48mg(収率8%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.74 - 9.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.66 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 7H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;酢酸エチル:メタノール=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸二水素カリウム水溶液=30:70~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物48mg(収率8%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.77 (br s, total 1H), 9.74 - 9.41 (m, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.66 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.31 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.73 (m, 3H), 1.70 - 1.45 (m, 7H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例75)
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-254)
(R)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-254)
参考例87と同様にして合成した(R)-エチル 5-{[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート149mg(0.248mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.108ml(0.992mmol)を室温で一度に加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物101mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.77 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.1, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物101mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.77 (br s, total 1H), 9.71 - 9.47 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.76 - 4.60 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.03 - 1.74 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.1, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (br s, 3H), 1.54 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例76)
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-236)
(R)-N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-236)
参考例92と同様にして合成した(R)-エチル 5-{[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.249mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.109ml(1.00mmol)を室温で一度に加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物112mg(収率85%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.76 (br s, total 1H), 9.72 - 9.46 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~17:83(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物112mg(収率85%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.20 & 11.76 (br s, total 1H), 9.72 - 9.46 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.04 (m, 2H), 6.62 - 6.47 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.73 (m, 3H), 1.67 - 1.45 (m, 7H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例77)
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-221)
(R)-N-(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-221)
参考例96と同様にして合成した(R)-エチル 5-[(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート99mg(0.18mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.078ml(0.72mmol)を室温で一度に加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~16:84(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物72mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):478[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.81 (br s, total 1H), 9.71 - 9.44 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 7H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~16:84(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物72mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):478[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19 & 11.81 (br s, total 1H), 9.71 - 9.44 (m, 1H), 5.63 (br s, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 3H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.66 (m, 3H), 1.65 - 1.52 (m, 7H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.08 (s, 9H)。
(実施例78)
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-276)
N-[1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-276)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート0.745g(1.69mmol)の1,4-ジオキサン8ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらDIPEA1.47ml(8.44mmol)、参考例98と同様にして合成した3-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール1.00g(5.07mmol)を室温で順次加え、90℃で1.5時間撹拌した。次いで、反応溶液を室温まで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.738ml(6.78mmol)を室温で滴下し、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~19:81(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を60mlの酢酸エチルに溶かし、5%硫酸水素カリウム水溶液10mlで3回洗浄した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物509mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.80 (br s, total 1H), 9.68 - 9.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~19:81(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣を60mlの酢酸エチルに溶かし、5%硫酸水素カリウム水溶液10mlで3回洗浄した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物509mg(収率57%)を白色固体として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.80 (br s, total 1H), 9.68 - 9.44 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 1H), 5.46 (br s, 1H), 4.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 2H), 3.23 (dd, J = 4.2, 10.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.99 (m, 1H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 6H), 1.05 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例79)
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-258)
N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-258)
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート162mg(0.367mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.32ml(1.9mmol)、参考例100と同様にして合成した3-アミノ-3-(3-フルオロフェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール227mg(1.15mmol)を室温で加えた後、100℃で2.5時間反応した。放冷後、N,N-ジメチル-1,2-ジアミン0.12ml(1.1mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=81:19~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物159mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.89 (br s, total 1H), 9.79 - 9.40 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.41 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=81:19~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物159mg(収率82%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.89 (br s, total 1H), 9.79 - 9.40 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.56 - 5.41 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 10.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例80)
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-260)
(-)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-260)
実施例79と同様にして合成したN-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド0.129g(0.244mmol)を光学分割分取クロマトグラフィー(カラム;CHIRALPAK(商品名)ID,溶出溶媒;n-ヘキサン:エタノール:メタノール=95:5:1(V/V))に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物47mg(収率36%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=-53° (c=0.23,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.88 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール/メタノール=95/5/1(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;8.8分
光学純度:>99%ee
比旋光度:[α]D 20=-53° (c=0.23,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.88 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.56 - 5.40 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.9, 10.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶離液;n-ヘキサン/エタノール/メタノール=95/5/1(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;8.8分
光学純度:>99%ee
(実施例81)
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-259)
(+)-N-[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-259)
実施例80の光学分割分取クロマトグラフィー操作において、後から溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物45mg(収率35%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=+59° (c=0.22,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.94 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶出溶媒;n-ヘキサン/エタノール/メタノール=95/5/1(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;11.6分
光学純度:>98%ee
比旋光度:[α]D 20=+59° (c=0.22,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.94 (br s, total 1H), 9.78 - 9.41 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 4.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.30 (m, 2H), 3.25 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 3.05 (br dd, J = 3.8, 10.5 Hz, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.67 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
HPLC分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 4.6×250mm
溶出溶媒;n-ヘキサン/エタノール/メタノール=95/5/1(V/V)
流速;1.0ml/min
温度;40℃
検出波長;254nm
保持時間;11.6分
光学純度:>98%ee
(実施例82)
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-240)
N-[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-240)
参考例101と同様にして合成した3-アミノ-3-(2-フルオロフェニル)-2,2-ジメチルプロパン-1-オール225mg(1.14mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA0.32ml(1.9mmol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート166mg(0.376mmol)を室温で加えた後、100℃で2.5時間反応した。放冷後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.12ml(1.1mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=81:19~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物154mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.87 (br s, total 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.69 - 0.60 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル20mlを加え、5%硫酸水素カリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10ml、飽和塩化ナトリウム水溶液10mlで順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=81:19~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量のジクロロメタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体をろ取、減圧乾燥することにより、標記化合物154mg(収率77%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):530[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22 & 11.87 (br s, total 1H), 9.75 - 9.42 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.85 (m, 1H), 5.53 (br s, 1H), 5.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 2H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 4.0, 10.5 Hz, 1H), 2.56 - 2.39 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.47 (m, 6H), 1.10 (s, 3H), 0.69 - 0.60 (m, 3H), 0.09 (s, 9H)。
(実施例83)
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-225)
N-(1-ヒドロキシ-2,2,4-トリメチルペンタン-3-イル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-225)
アルゴン雰囲気下、参考例73と同様にして合成した2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート133mg(0.246mmol)とエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート80mg(0.18mmol)の混合物の脱水1,4-ジオキサン3ml溶液に、DIPEA0.37ml(2.1mmol)、参考例103と同様にして合成した3-アミノ-2,2,4-トリメチルペンタン-1-オ-ル189mg(1.30mmol)を室温で順次加えた後、90℃で2.5時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.23ml(2.1mmol)を室温で加え、そのままの温度で14時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物107mg(収率52%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):478[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.70 (m, 1H), 9.86 - 9.33 (m, 1H), 5.48 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 3.9, 10.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.59 (br s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.07 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物107mg(収率52%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):478[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.70 (m, 1H), 9.86 - 9.33 (m, 1H), 5.48 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 - 4.93 (m, 1H), 4.48 - 4.22 (m, 2H), 3.55 - 3.48 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 3.9, 10.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 5.4, 10.7 Hz, 1H), 2.58 - 2.38 (m, 2H), 2.26 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.61 (br s, 3H), 1.59 (br s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.07 (s, 9H)。
(実施例84)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-22)
(R)-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-22)
アルゴン雰囲気下、参考例38と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.53g(4.19mmol)の脱水ジクロロメタン20ml溶液に、DIPEA2.60ml(14.9mmol)を室温で加えた。次いで、ビス(トリクロロメチル)カルボナート700mg(2.36mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液を-78℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で0.5時間、更に室温に昇温して2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを-78℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~75:25(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体1.75gを得た。
アルゴン雰囲気下、参考例21と同様にして合成した(R)-4-アミノ-2-メチル-4-フェニルブタン-2-オール97.1mg(0.542mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.18ml(1.0mmol)、上記操作で得られた固体の一部130mgを室温で順次加えた後、90℃で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.12ml(1.1mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~25:75(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物96mg(収率62%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.95 - 9.67 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.57 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.98 (br s, 2H), 0.03 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを-78℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~75:25(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体1.75gを得た。
アルゴン雰囲気下、参考例21と同様にして合成した(R)-4-アミノ-2-メチル-4-フェニルブタン-2-オール97.1mg(0.542mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.18ml(1.0mmol)、上記操作で得られた固体の一部130mgを室温で順次加えた後、90℃で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のTHF2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.12ml(1.1mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~25:75(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物96mg(収率62%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.95 - 9.67 (m, 1H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.58 - 6.44 (m, 1H), 4.94 - 4.84 (m, 1H), 4.64 (br s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.57 (br s, 3H), 1.52 (br s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.97 (br s, 2H), 0.98 (br s, 2H), 0.03 (s, 9H)。
(実施例85)
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-25)
N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号III-25)
アルゴン雰囲気下、参考例38と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.53g(4.19mmol)の脱水ジクロロメタン20ml溶液に、DIPEA2.60ml(14.9mmol)を室温で加えた。次いで、ビス(トリクロロメチル)カルボナート700mg(2.36mmol)の脱水ジクロロメタン5ml溶液を-78℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で0.5時間、更に室温に昇温して2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを-78℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~75:25(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体1.75gを得た。
アルゴン雰囲気下、3-アミノ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン-1-オール[Synthetic Communications 1994,24(7),899-906.に記載の方法に準じて合成]109mg(0.608mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.20ml(1.1mmol)、上記操作で得られた固体の一部142mgを室温で順次加えた後、90℃で2.5時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.13ml(1.2mmol)を室温で加え、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物112mg(収率66%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.84 (m, 1H), 10.11 - 9.58 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.58 (m, 5H), 0.03 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを-78℃で加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1.5時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~75:25(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、白色固体1.75gを得た。
アルゴン雰囲気下、3-アミノ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン-1-オール[Synthetic Communications 1994,24(7),899-906.に記載の方法に準じて合成]109mg(0.608mmol)の脱水1,4-ジオキサン2ml溶液に、DIPEA0.20ml(1.1mmol)、上記操作で得られた固体の一部142mgを室温で順次加えた後、90℃で2.5時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.13ml(1.2mmol)を室温で加え、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物112mg(収率66%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):498[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.40 - 11.84 (m, 1H), 10.11 - 9.58 (m, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.85 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 - 0.94 (m, 2H), 0.76 - 0.58 (m, 5H), 0.03 (s, 9H)。
(実施例86)
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-142)
(-)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-142)
アルゴン雰囲気下、参考例73と同様にして合成した2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート545mg(1.16mmol)とエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート329mg(0.853mmol)の混合物の脱水1,4-ジオキサン7ml溶液に、DIPEA1.80ml(10.3mmol)、3-アミノ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン-1-オール[Synthetic Communications 1994,24(7),899-906.に記載の方法に準じて合成]1.16g(6.47mmol)を室温で順次加えた後、90℃で2時間撹拌した。反応液が室温になるまで放冷した後、N,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.90ml(8.3mmol)を室温で加え、そのままの温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/エタノール混合溶媒に溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体802mgを得た。
得られた固体の一部0.50gを光学分割分取クロマトグラフィー(カラム;CHIRALPAK(商品名)ID,溶出溶媒;n-ヘキサン:エタノール=90:10(V/V))に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル/水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物225mg(収率35%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=-66°(c=0.50,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.86 - 9.35 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒子径3um)
溶離液;CO2/メタノール=90/10(V/V)
流速;0.85ml/min
温度;40℃
検出波長;240nm
保持時間;5.3分
光学純度:>99%ee
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、酢酸エチルで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:酢酸エチル=100:0~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチル/エタノール混合溶媒に溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、白色固体802mgを得た。
得られた固体の一部0.50gを光学分割分取クロマトグラフィー(カラム;CHIRALPAK(商品名)ID,溶出溶媒;n-ヘキサン:エタノール=90:10(V/V))に付し、先に溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル/水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物225mg(収率35%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=-66°(c=0.50,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.35 - 11.77 (m, 1H), 9.86 - 9.35 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 3.45 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒子径3um)
溶離液;CO2/メタノール=90/10(V/V)
流速;0.85ml/min
温度;40℃
検出波長;240nm
保持時間;5.3分
光学純度:>99%ee
(実施例87)
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-141)
(+)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-141)
実施例86の光学分割分取クロマトグラフィー操作において、後から溶出する光学活性体を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をアセトニトリル/水混合溶媒に溶解させた後、凍結乾燥することにより、標記化合物223mg(収率35%)を白色固体として得た。
比旋光度:[α]D 20=+60°(c=0.50,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.76 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.44 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒子径3um)
溶離液;CO2/メタノール=90/10(V/V)
流速;0.85ml/min
温度;40℃
検出波長;240nm
保持時間;6.5分
光学純度:>99%ee
比旋光度:[α]D 20=+60°(c=0.50,メタノール)。
マススペクトル(CI,m/z):512[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.42 - 11.76 (m, 1H), 9.57 (br s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 4H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 6.86 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.44 - 3.23 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.59 - 2.40 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.64 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)分析:
カラム;CHIRALPAK(商品名)ID 2.1×150mm(粒子径3um)
溶離液;CO2/メタノール=90/10(V/V)
流速;0.85ml/min
温度;40℃
検出波長;240nm
保持時間;6.5分
光学純度:>99%ee
(実施例88)
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-356)
(R)-N-[5-(2-ブトキシ-2-フェニルアセチル)-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル]-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド(化合物番号IV-356)
参考例104と同様の方法で合成した(R)-ベンジル 2-ブトキシ-2-フェニルアセタート1.65g(5.53mmol)のメタノール8ml/水8ml溶液に、水酸化リチウム1水和物300mg(7.15mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で3時間反応させた。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣1.34gを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部150mgの脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらDMF0.006ml(0.08mmol)、塩化オキサリル0.083ml(0.95mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン溶液2mlに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸2水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分に酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物77mg(収率39%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):497[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34 - 11.89 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.02 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 2.59 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、濃縮残渣1.34gを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部150mgの脱水ジクロロメタン2ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながらDMF0.006ml(0.08mmol)、塩化オキサリル0.083ml(0.95mmol)を0℃で加え、室温で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン3ml溶液を、参考例47と同様の方法で合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート150mg(0.396mmol)、DIPEA0.350ml(2.00mmol)の脱水ジクロロメタン溶液2mlに、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、次いで減圧濃縮を行うことにより濃縮残渣を得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン2ml溶液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.130ml(1.19mmol)を室温で加えた後、室温で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて撹拌した後、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;アセトニトリル:1mMリン酸2水素カリウム水溶液=50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分に酢酸エチル及び水を加え、有機層と水層を分液した。得られた有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させた後、n-ヘキサンに加えて析出させた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物77mg(収率39%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):497[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34 - 11.89 (m, 1H), 9.56 (br s, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.02 (s, 1H), 4.68 - 4.49 (m, 1H), 4.40 (br d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 2H), 2.59 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.56 - 1.45 (m, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.05 (s, 9H)。
(実施例89)
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-145)
N-(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキサミド(化合物番号IV-145)
参考例108と同様にして合成したエチル 5-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート131mg(0.219mmol)のジクロロメタン3ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.095ml(0.87mol)を室温で一度に加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~13:87(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物62mg(収率54%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):526[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.76 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 6.75 - 6.52 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~13:87(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を少量の酢酸エチルに溶解させ、n-ヘキサンを加えることで固体を析出させた。固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、50℃で減圧乾燥することで、標記化合物62mg(収率54%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):526[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21 & 11.76 (br s, total 1H), 9.58 (br s, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 5H), 6.75 - 6.52 (m, 1H), 4.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.59 (br s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)。
アルゴン雰囲気下、脱水THF200mlに2Mリチウムジイソプロピルアミド/THF溶液214ml(428mmol)を加えた後、氷水冷却下で撹拌しながら、シクロブタンカルボン酸10.1ml(107mmol)を滴下し、成り行きで室温まで昇温させながら4時間撹拌した。次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド20ml(116mmol)を加え、ドライアイス/アセトン冷媒冷却下、内温-60℃以下を保ちながらクロロトリメチルシラン51ml(490mmol)を撹拌下に滴下した後、-78℃で16.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液にメタノール67mlを加え、0℃まで昇温した後、冷水134mlを加えた。2N塩酸を加えpH2.1に調整し、ジエチルエーテル268mlを加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液268mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液50ml、n-ヘキサン267mlを加えて分液した。次いで水層に1N塩酸を加えpH2.7に調整し、この溶液に酢酸エチル267mlを加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、氷水浴中で冷却した。生じた固体を濾過し、冷却したn-ヘキサンで掛け洗い後、減圧乾燥することにより標記化合物6.24g(収率34%)を白色固体として得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物4.33g(収率23%)を白色固体として取得した。
マススペクトル(CI,m/z):173[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.64 (br s, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.91 -1.70 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
反応終了後、反応液にメタノール67mlを加え、0℃まで昇温した後、冷水134mlを加えた。2N塩酸を加えpH2.1に調整し、ジエチルエーテル268mlを加えて分液し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液268mlで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液50ml、n-ヘキサン267mlを加えて分液した。次いで水層に1N塩酸を加えpH2.7に調整し、この溶液に酢酸エチル267mlを加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、氷水浴中で冷却した。生じた固体を濾過し、冷却したn-ヘキサンで掛け洗い後、減圧乾燥することにより標記化合物6.24g(収率34%)を白色固体として得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物4.33g(収率23%)を白色固体として取得した。
マススペクトル(CI,m/z):173[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.64 (br s, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 1.91 -1.70 (m, 2H), 0.06 (s, 9H)。
参考例1と同様にして合成した1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボン酸13.9g(80.4mmol)の脱水ジクロロメタン105ml溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル6.96ml(81.2mmol)、DMF0.32ml(4.14mmol)を-25℃~-10℃の間で順次滴下し、その後0℃に昇温して2時間撹拌した。本反応液を、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]8.74g(26.9mmol)、及びDIPEA23.5ml(135mmol)の脱水ジクロロメタン122ml溶液中に、アルゴン雰囲気下、0℃で滴下し、同温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液486mlを加えて分液した後、水層をジクロロメタン200mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~53:47(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物8.30g(収率64%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):479[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98 & 9.72 & 9.71 (s, total 1H), 4.50 - 4.37 (m, 4H), 2.53- 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.10 & 0.06 & 0.01 (s, total 9H)。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液486mlを加えて分液した後、水層をジクロロメタン200mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~53:47(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物8.30g(収率64%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):479[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.98 & 9.72 & 9.71 (s, total 1H), 4.50 - 4.37 (m, 4H), 2.53- 2.43 (m, 2H), 2.32 - 2.07 (m, 2H), 2.02 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 6H), 1.51 - 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.10 & 0.06 & 0.01 (s, total 9H)。
(参考例3)
エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例2と同様にして合成した5-tert-ブチル 2-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート8.30g(17.3mmol)の脱水ジクロロメタン81ml溶液に、アルゴン雰囲気下、2,6-ルチジン6.0ml(52mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート9.2ml(51mmol)を0℃で順次滴下し、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液64ml、ジクロロメタン64mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン72mlで2回抽出した後、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液72ml、飽和塩化ナトリウム水溶液72mlで順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に、トルエン5mlを加え減圧濃縮する操作を5回繰り返し、粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートを得た。
得られた粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート6.70gの脱水ジクロロメタン235ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA8.8ml(51mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート3.79g(12.8mmol)の脱水ジクロロメタン38ml溶液を-78℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。この際、反応開始後1時間、2時間、2.6時間の各時点でDIPEA1.0ml(5.7mmol)を追加した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。分液後、水層をジクロロメタン130mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、超音波処理した。冷蔵庫で冷却した後、析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物3.51g(収率46%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83 - 9.65 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.49 -4.37 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.13 - 0.08 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液64ml、ジクロロメタン64mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン72mlで2回抽出した後、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液72ml、飽和塩化ナトリウム水溶液72mlで順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に、トルエン5mlを加え減圧濃縮する操作を5回繰り返し、粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートを得た。
得られた粗エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート6.70gの脱水ジクロロメタン235ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA8.8ml(51mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート3.79g(12.8mmol)の脱水ジクロロメタン38ml溶液を-78℃で滴下し、同温度で3時間撹拌した。この際、反応開始後1時間、2時間、2.6時間の各時点でDIPEA1.0ml(5.7mmol)を追加した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液150mlを加え、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。分液後、水層をジクロロメタン130mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、超音波処理した。冷蔵庫で冷却した後、析出した固体を濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物3.51g(収率46%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.83 - 9.65 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.49 -4.37 (m, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.71 - 1.58 (m, 6H), 1.35 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 0.13 - 0.08 (m, 9H)。
参考例1と同様にして合成した1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボン酸24.52g(142mmol)の脱水ジクロロメタン180ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DMF0.55ml(7.1mmol)、塩化オキサリル12.2ml(142mmol)を0℃で滴下し、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:30℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン120ml溶液を、アルゴン雰囲気下、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]15.39g(47.4mmol)、DIPEA40.6ml(238mmol)の脱水ジクロロメタン180ml溶液中に0℃で滴下し、同温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶を5%硫酸水素カリウム水溶液800mlに注加し、撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン250mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物14.6g(収率64%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(EI,m/z):478[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:10.32 - 10.20 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 4H), 2.48- 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 9H),1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.07 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:30℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン120ml溶液を、アルゴン雰囲気下、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]15.39g(47.4mmol)、DIPEA40.6ml(238mmol)の脱水ジクロロメタン180ml溶液中に0℃で滴下し、同温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶を5%硫酸水素カリウム水溶液800mlに注加し、撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン250mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物14.6g(収率64%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(EI,m/z):478[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:10.32 - 10.20 (m, 1H), 4.46 - 4.32 (m, 4H), 2.48- 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.84 - 1.68 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 9H),1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.07 (s, 9H)。
参考例4と同様にして合成した5-tert-ブチル 1-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート10.02g(20.9mmol)の脱水ジクロロメタン100ml溶液に、アルゴン雰囲気下、2,6-ルチジン7.26ml(62.7mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート11.3ml(62.7mmol)を0℃で滴下し、同温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、ジクロロメタン60mlを加えた。分液した後、水層をジクロロメタン60mlで2回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、飽和塩化ナトリウム水溶液60mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエンを加え、それを減圧濃縮する操作を3回繰り返すことにより、標記化合物7.43g(収率94%)を淡黄色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):378[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.48 - 2.38(m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、ジクロロメタン60mlを加えた。分液した後、水層をジクロロメタン60mlで2回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、飽和塩化ナトリウム水溶液60mlで順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣にトルエンを加え、それを減圧濃縮する操作を3回繰り返すことにより、標記化合物7.43g(収率94%)を淡黄色固体として得た。
マススペクトル(EI,m/z):378[M]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:10.03 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.48 - 2.38(m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.31 (t, J = 7.1Hz, 3H), 0.06 (s, 9H)。
1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボン酸[J.Org.Chem.,1982,47(5),893-895.に記載の方法に準じて合成]1.05g(6.63mmol)の脱水ジクロロメタン20ml溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル0.70ml(8.2mmol)、DMF0.020ml(0.26mmol)を0℃で加え、同温度で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:25℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA1.80ml(10.3mmol)、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]839mg(2.59mmol)を0℃で加え、同温度で20.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.19g(不純物を含む)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):465[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:10.09 & 9.92 (s, total 1H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 1.72 (s,3H), 1.65 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 12H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m,2H), 0.17 - 0.07 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:25℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA1.80ml(10.3mmol)、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]839mg(2.59mmol)を0℃で加え、同温度で20.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.19g(不純物を含む)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):465[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:10.09 & 9.92 (s, total 1H), 4.70 - 4.46 (m, 4H), 1.72 (s,3H), 1.65 (s, 3H), 1.54 - 1.44 (m, 12H), 1.15 - 1.07 (m, 2H), 0.84 - 0.78 (m,2H), 0.17 - 0.07 (m, 9H)。
参考例6と同様にして合成した5-tert-ブチル 2-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート1.19g(不純物を含む)の酢酸エチル20ml溶液に、窒素雰囲気下で、4N塩化水素/酢酸エチル4.0ml(16mmol)を室温で加え、同温度で6.5時間撹拌した。その後、4N塩化水素/酢酸エチル2.0ml(8.0mmol)を追加し、室温で更に14.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物0.91g(収率88%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):365[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99 (br s, 2H), 9.91 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 4.2, 6.0 Hz, 2H), 0.87 (dd, J = 4.2,6.0 Hz, 2H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで掛け洗いした後、減圧乾燥することにより、標記化合物0.91g(収率88%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):365[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.99 (br s, 2H), 9.91 (s, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 4H), 1.63 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.08 (dd, J = 4.2, 6.0 Hz, 2H), 0.87 (dd, J = 4.2,6.0 Hz, 2H), 0.08 (s, 9H)。
アルゴン雰囲気下で脱水THF100mlに2Mリチウムジイソプロピルアミド/THF溶液200ml(400mmol)を加え、次いでイソブタン酸4.7ml(51mmol)を0℃で滴下した後、室温で4時間撹拌した。ヘキサメチルリン酸トリアミド10ml(58mmol)を加えた後、クロロトリメチルシラン29ml(230mmol)を-78℃で滴下し、室温まで徐々に昇温させながら24時間撹拌した。
反応終了後、反応液にメタノール25ml、水50mlを加えた。次いで、2N塩酸を加えて溶液を酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。分液した後、水層に1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をn-ヘキサンに懸濁させ、超音波処理した後、不溶物を濾取した。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分及び前述の濾取した固体を合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.66g(収率32%)を白色固体として取得した。
マススペクトル(CI,m/z):161[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:1.22 (s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
反応終了後、反応液にメタノール25ml、水50mlを加えた。次いで、2N塩酸を加えて溶液を酸性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣を2N水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、酢酸エチルで洗浄した。分液した後、水層に1N塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をn-ヘキサンに懸濁させ、超音波処理した後、不溶物を濾取した。濾液は減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分及び前述の濾取した固体を合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.66g(収率32%)を白色固体として取得した。
マススペクトル(CI,m/z):161[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:1.22 (s, 6H), 0.08 (s, 9H)。
参考例8と同様にして合成した2-メチル-2-(トリメチルシリル)プロパン酸1.30g(8.11mmol)の脱水ジクロロメタン25ml溶液に、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル0.85ml(9.9mmol)、DMF0.040ml(0.52mmol)を0℃で順次加え、同温度で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:25℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA2.30ml(13.2mmol)、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]1.08g(3.33mmol)を0℃で順次加え、同温度で17.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.28g(収率82%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):467[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.87 - 7.74 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 1.84 & 1.78 (s, total 6H), 1.55 - 1.48(m, 9H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 6H), 0.10 - 0.04(m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮(湯浴温度:25℃)して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、DIPEA2.30ml(13.2mmol)、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]1.08g(3.33mmol)を0℃で順次加え、同温度で17.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで3回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.28g(収率82%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):467[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.87 - 7.74 (m, 1H), 4.60 - 4.47 (m, 4H), 1.84 & 1.78 (s, total 6H), 1.55 - 1.48(m, 9H), 1.47 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 6H), 0.10 - 0.04(m, 9H)。
アルゴン雰囲気下で、脱水THF200mlに2Mリチウムジイソプロピルアミド/THF溶液214ml(428mmol)を加えた後、シクロブタンカルボン酸10.7ml(112mmol)を氷水冷却下で滴下し、成り行きで室温まで昇温させながら撹拌した。次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド20ml(120mmol)を加えた。ドライアイス/エタノール冷媒で冷却後、クロロ(エチル)ジメチルシラン67.6ml(485mmol)を-75℃~-69℃で滴下し、-60℃以下の温度で一晩撹拌した。
反応終了後、反応液にメタノール67ml、次いで冷水134mlを滴下後、室温にした。2N塩酸240mlを加えて酸性(pH2.0)にし、ジエチルエーテル200mlを加えた後、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液250mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液41mlを加え、n-ヘキサン250mlで洗浄した。水層に1N塩酸82mlを加え、再び酸性(pH2.0)にした。この溶液を酢酸エチル250mlで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物11.7g(収率59%)を白色固体して得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.71 (br s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.19 -2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.55 (q, J = 7.9Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
反応終了後、反応液にメタノール67ml、次いで冷水134mlを滴下後、室温にした。2N塩酸240mlを加えて酸性(pH2.0)にし、ジエチルエーテル200mlを加えた後、分液した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液250mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液41mlを加え、n-ヘキサン250mlで洗浄した。水層に1N塩酸82mlを加え、再び酸性(pH2.0)にした。この溶液を酢酸エチル250mlで抽出し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物11.7g(収率59%)を白色固体して得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.71 (br s, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.19 -2.08 (m, 2H), 1.91 - 1.73 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.55 (q, J = 7.9Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
(参考例11)
5-tert-ブチル 2-エチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート
5-tert-ブチル 2-エチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート
参考例10と同様にして合成した1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボン酸11.7g(62.8mmol)の脱水ジクロロメタン81ml溶液に、アルゴン雰囲気下で塩化オキサリル5.3ml(62mmol)、DMF0.24ml(3.1mmol)を氷水冷却下で順次加え、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン5ml溶液を、窒素雰囲気下、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]6.73g(20.7mmol)、DIPEA18ml(100mmol)の脱水ジクロロメタン94ml溶液に、氷水冷下で滴下し、同温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液350mlを加えて分液後、水層をジクロロメタン150mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~53:47(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物7.51g(収率74%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):493[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82 - 9.69 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 4H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 6H), 1.49- 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz,3H), 0.57 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.09 (s, 6H)。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン5ml溶液を、窒素雰囲気下、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]6.73g(20.7mmol)、DIPEA18ml(100mmol)の脱水ジクロロメタン94ml溶液に、氷水冷下で滴下し、同温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に5%硫酸水素カリウム水溶液350mlを加えて分液後、水層をジクロロメタン150mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~53:47(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物7.51g(収率74%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):493[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.82 - 9.69 (m, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 4H), 2.49 -2.42 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 6H), 1.49- 1.42 (m, 9H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 0.91 (t, J = 7.9 Hz,3H), 0.57 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.09 (s, 6H)。
参考例11と同様にして合成した5-tert-ブチル 2-エチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート7.27g(14.8mmol)の脱水ジクロロメタン70ml溶液に、アルゴン雰囲気下、2,6-ルチジン5.1ml(44mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート7.8ml(43mmol)を氷冷下で順次滴下し、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液57ml及びジクロロメタン57mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン60mlで2回抽出し、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、飽和塩化ナトリウム水溶液60mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加えて減圧濃縮する操作を5回行い、標記化合物5.92g(不純物を含む)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):393[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz,2H), 3.92 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m,2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (t, J = 8.1Hz, 3H), 0.56 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液57ml及びジクロロメタン57mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン60mlで2回抽出し、得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液60ml、飽和塩化ナトリウム水溶液60mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加えて減圧濃縮する操作を5回行い、標記化合物5.92g(不純物を含む)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):393[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.68 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz,2H), 3.92 (s, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m,2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 6H), 0.91 (t, J = 8.1Hz, 3H), 0.56 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 0.08 (s, 6H)。
(参考例13)
エチル 5-(クロロカルボニル)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
エチル 5-(クロロカルボニル)-3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例11と同様にして合成した5-tert-ブチル 2-エチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート7.27g(14.8mmol)を用いて参考例12と同様にして合成したエチル 3-[1-(エチルジメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-6,6-ジメチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート5.92g(不純物を含む)の脱水ジクロロメタン200ml溶液に、アルゴン雰囲気下、DIPEA7.3ml(43mmol)を室温で加えた後、ビス(トリクロロメチル)カルボナート3.24g(10.9mmol)の脱水ジクロロメタン33ml溶液を-60℃以下で滴下し、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液130mlを加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタン100mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、再度減圧濃縮することにより標記化合物5.13g(収率76%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85 - 9.76 (m, 1H), 4.88- 4.81 & 4.53 - 4.48 (m, total 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.24(m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H),0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.58 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液130mlを加え、攪拌しながら成り行きで室温まで昇温した。分液後、水層をジクロロメタン100mlで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、再度減圧濃縮することにより標記化合物5.13g(収率76%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):455[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.85 - 9.76 (m, 1H), 4.88- 4.81 & 4.53 - 4.48 (m, total 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H), 2.35 - 2.24(m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H),0.92 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 0.58 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 6H)。
アルゴン雰囲気下、脱水THF100mlに2Mリチウムジイソプロピルアミド/THF溶液100ml(200mmol)を加えた後、イソブタン酸4.7ml(51mmol)を0℃で滴下し、室温に昇温後4時間攪拌した。次いで、ヘキサメチルリン酸トリアミド10ml(58mmol)を加えた後、クロロ(エチル)ジメチルシラン32ml(230mmol)を-78℃で滴下した。滴下終了後、成り行きで室温に昇温しながら1日撹拌した。
反応終了後、氷水冷却下でメタノール25ml、次いで水50mlを加えた。その後、2N塩酸を加え酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、それを酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層に1N塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.24g(収率25%)を白色固体して得た。
マススペクトル(CI,m/z):175[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:11.57 (br s, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.62 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.06 (s, 6H)。
反応終了後、氷水冷却下でメタノール25ml、次いで水50mlを加えた。その後、2N塩酸を加え酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、それを酢酸エチルで洗浄した。次いで、水層に1N塩酸水溶液を加え酸性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~99:1(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.24g(収率25%)を白色固体して得た。
マススペクトル(CI,m/z):175[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:11.57 (br s, 1H), 1.23 (s, 6H), 0.95 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.62 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.06 (s, 6H)。
(参考例15)
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート
5-tert-ブチル 1-エチル 3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート
参考例14と同様にして合成した2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパン酸4.7g(27mmol)の脱水ジクロロメタン40ml溶液に、アルゴン雰囲気下で、塩化オキサリル2.3ml(27mmol)を0℃で滴下し、同温度で10分間撹拌した。次いで、DMF0.10ml(1.3mmol)を0℃で加え、同温度で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン20ml溶液を、アルゴン雰囲気下で、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]2.9g(8.9mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に0℃で滴下し、次いでDIPEA7.9ml(45mmol)を加え、0℃で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.18g(収率74%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):481[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.88 - 7.73 (m, 1H), 4.62 - 4.46(m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.55- 1.41 (m, 12H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.99 - 0.88 (m,3H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 6H)。
反応終了後、反応液を室温で減圧濃縮して、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン20ml溶液を、アルゴン雰囲気下で、5-tert-ブチル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]2.9g(8.9mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に0℃で滴下し、次いでDIPEA7.9ml(45mmol)を加え、0℃で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.18g(収率74%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):481[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.88 - 7.73 (m, 1H), 4.62 - 4.46(m, 4H), 1.87 - 1.75 (m, 6H), 1.55- 1.41 (m, 12H), 1.31 - 1.26 (m, 6H), 0.99 - 0.88 (m,3H), 0.66 - 0.53 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 6H)。
参考例15と同様にして合成した5-tert-ブチル 1-エチル 3-[2-(エチルジメチルシリル)-2-メチルプロパンアミド]-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート3.18g(6.62mmol)の脱水ジクロロメタン30ml溶液に、アルゴン雰囲気下、2,6-ルチジン2.3ml(20mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート3.6ml(20mmol)を0℃で順次滴下し、同温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えた後、減圧濃縮を行うことにより、標記化合物2.44g(収率97%)を淡黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):381[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.77 (s, 1H),4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.55 (s,6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。残渣にトルエンを加えた後、減圧濃縮を行うことにより、標記化合物2.44g(収率97%)を淡黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):381[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.77 (s, 1H),4.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.55 (s,6H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.32 - 1.25 (m, 6H), 0.93 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.60 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 0.05 (s, 6H)。
(S)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-2-フェニルエタノール[Angew.Chem.Int.Ed.,2012,51(31),7825-7829.に記載の方法に準じて合成]664mg(2.63mmol)のジクロロメタン15ml溶液に、窒素雰囲気下で、2-メトキシ-1-プロペン0.33ml(3.5mmol)、ピリジニウム p-トルエンスルホナート68.3mg(0.272mmol)を0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~97:3(V/V))に付し、(S)-3,3,8,8,9,9-ヘキサメチル-6-フェニル-2,4,7-トリオキサ-8-シラデカンを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣347mgのTHF10ml溶液に、窒素雰囲気下で、テトラブチルアンモニウム フルオリド428mg(1.64mmol)を0℃で加え、同温度で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒で2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物160mg(収率29%[2工程])を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.27 (m,5H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.2, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.0, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、ジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=98:2~97:3(V/V))に付し、(S)-3,3,8,8,9,9-ヘキサメチル-6-フェニル-2,4,7-トリオキサ-8-シラデカンを含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣347mgのTHF10ml溶液に、窒素雰囲気下で、テトラブチルアンモニウム フルオリド428mg(1.64mmol)を0℃で加え、同温度で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌した後、酢酸エチル/n-ヘキサン混合溶媒で2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより標記化合物160mg(収率29%[2工程])を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.27 (m,5H), 4.89 - 4.83 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 3.2, 9.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.0, 9.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。
参考例17と同様にして合成した(S)-2-[(2-メトキシプロパン-2-イル)オキシ]-1-フェニルエタノール157mg(0.747mmol)の脱水アセトニトリル4ml溶液に、窒素雰囲気下で、トリエチルアミン0.16ml(1.2mmol)、N,N’-ジスクシンイミジル カルボナート233mg(0.908mmol)を室温で加え、同温度で6時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物190mg(収率72%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.33 (m,5H), 5.86 (dd, J = 3.4, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.8,11.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 4H),1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。分液した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物190mg(収率72%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.33 (m,5H), 5.86 (dd, J = 3.4, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 8.8,11.0 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 3.4, 11.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.81 (s, 4H),1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 3H)。
(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン酸[Shanhai HC Biotech CO.,LTD.より購入]2.01g(12.2mmol)の脱水メタノール100ml溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら塩化チオニル1.32ml(18.2mmol)を室温で滴下した後、同温度で24時間撹拌した。その後65℃に昇温して9.5時間攪拌した。
放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物2.55g(収率97%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67 (br s, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.35 (br s, 3H), 3.20 (dd, J = 6.0, 16.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 8.6, 16.3 Hz, 1H)。
放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理し、析出した固体を濾取、減圧乾燥することにより、標記化合物2.55g(収率97%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.67 (br s, 3H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 -7.36 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 1H), 3.35 (br s, 3H), 3.20 (dd, J = 6.0, 16.3 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 8.6, 16.3 Hz, 1H)。
参考例19と同様にして合成した(R)-メチル 3-アミノ-3-フェニルプロパノアート 塩酸塩2.55g(11.8mmol)のジクロロメタン50ml溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃で撹拌しながら、DIPEA10.5ml(60.3mmol)、トリフルオロ酢酸無水物1.75ml(12.4mmol)を順次滴下し、同温度で2時間撹拌し、さらに室温で一晩攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.75g(収率85%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):276[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 5.46 - 5.39 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz,1H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.75g(収率85%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):276[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.80 - 7.64 (m, 1H), 7.39 - 7.25 (m, 5H), 5.46 - 5.39 (m,1H), 3.65 (s, 3H), 3.00 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 5.5, 16.2 Hz,1H)。
参考例20と同様にして合成した(R)-メチル 3-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセタミド)プロパノアート506mg(1.84mmol)の脱水THF5ml溶液に、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら1.4Mメチルマグネシウムブロミド/THF溶液6.60ml(9.24mmol)を室温で滴下し、室温で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下し、室温に戻してしばらく攪拌した。反応液にジクロロメタン及び水、さらに希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10に調整した後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)アセトアミドを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣427mgのエタノール5ml溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム64.6mg(1.71mmol)を数回に分割して加えた後、室温で14時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム77.0mg(2.04mmol)を数回に分割して加え、室温で2時間攪拌した後、75℃で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下した後、室温で攪拌した。ジクロロメタンと水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10にした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物160mg(収率49%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.05(dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 10.7, 14.0 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.8,14.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下し、室温に戻してしばらく攪拌した。反応液にジクロロメタン及び水、さらに希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10に調整した後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、(R)-2,2,2-トリフルオロ-N-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-フェニルブチル)アセトアミドを含む画分を減圧濃縮し、濃縮残渣を得た。
得られた濃縮残渣427mgのエタノール5ml溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム64.6mg(1.71mmol)を数回に分割して加えた後、室温で14時間攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム77.0mg(2.04mmol)を数回に分割して加え、室温で2時間攪拌した後、75℃で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを滴下した後、室温で攪拌した。ジクロロメタンと水を加え、希水酸化ナトリウム水溶液を加えて水層のpHを10にした後、分液した。水層をジクロロメタンで抽出し、得られた全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物160mg(収率49%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.26 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.05(dd, J = 2.8, 10.7 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 10.7, 14.0 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.8,14.0 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
(S)-tert-ブチル (2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバマート[Novo Chemy Ltd.より購入]1.00g(4.21mmol)の脱水アセトニトリル30ml溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヨウ化銅(I)165mg(0.866mmol)を室温で加え、同温度で30分間攪拌した。次いで、2-(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸0.87ml(8.4mmol)の脱水アセトニトリル10ml溶液を45℃で40分かけて1mlずつ分割添加し、同温度で1時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水、酢酸エチルを加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥し、標記化合物213mg(収率18%)を黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):288[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.67 (t, J = 75.9Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に水、酢酸エチルを加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を再度シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル95:5~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥し、標記化合物213mg(収率18%)を黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):288[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 5H), 6.67 (t, J = 75.9Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.42 - 1.23 (m, 9H)。
参考例22と同様にして合成した(S)-tert-ブチル [2-(ジフルオロメトキシ)-1-フェニルエチル]カルバマート210mg(0.731mmol)の脱水ジクロロメタン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下、トリフルオロ酢酸1mlを室温で加え、同温度で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することで標記化合物210mg(収率95%)を黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59 (br s, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 6.76 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することで標記化合物210mg(収率95%)を黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.59 (br s, 3H), 7.54 - 7.40 (m, 5H), 6.76 (t, J = 74.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.59 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 2H)。
(S)-2-アミノ-2-フェニルエタノール1.40g(10.2mmol)、1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン3.0ml(15mmol)の脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、55%水素化ナトリウム481mg(11.0mmol)を室温で分割添加し、同温度で発泡が収まるまで攪拌した。次いで、ヨウ化エチル0.82ml(10mmol)を室温で滴下し、同温度で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.17g(収率69%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):166[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25- 7.19 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (dd, J= 8.0, 9.3 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.17g(収率69%)を淡黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):166[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.25- 7.19 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.28 (dd, J= 8.0, 9.3 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
(R)-3-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール[Ark Pharm,Inc.より購入]1.53g(10.1mmol)、1,4,7,10,13-ペンタオキサシクロペンタデカン3.0ml(15mmol)の脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下で、撹拌しながら、55%水素化ナトリウム473mg(10.9mmol)を室温で分割添加し、同温度で発泡が収まるまで攪拌した。次いで、ヨウ化メチル0.62ml(10mmol)を0℃で滴下した後、室温で17時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.49g(収率89%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):166[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.85(dd, J = 6.4, 7.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93 - 1.63 (m,4H)。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテル加え、分液した。水層をジエチルエーテルで抽出した後、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.49g(収率89%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):166[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35 - 7.26 (m, 4H), 7.24 - 7.15 (m, 1H), 3.85(dd, J = 6.4, 7.4 Hz, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.93 - 1.63 (m,4H)。
(S)-tert-ブチル(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバマート[Novo Chemy Ltd.より購入]10g(42mmol)、トリエチルアミン7.1ml(51mmol)の脱水ジクロロメタン100mlに、アルゴン雰囲気下、無水酢酸4.80ml(50.8mmol)を0℃で滴下し、室温まで昇温後20時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン(100ml)で2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~72:28(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物10.5g(収率89%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H),7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1H), 4.02(dd, J = 8.8, 11.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlを加えた後、分液した。水層をジクロロメタン(100ml)で2回抽出し、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=93:7~72:28(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物10.5g(収率89%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H),7.30 - 7.22 (m, 1H), 4.87 - 4.74 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.8, 11.0 Hz, 1H), 4.02(dd, J = 8.8, 11.0 Hz, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.43 - 1.20 (m, 9H)。
参考例26と同様にして合成した(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル アセタート10.5g(37.6mmol)の脱水ジクロロメタン110ml溶液に、アルゴン雰囲気下、4N塩化水素/1,4-ジオキサン溶液47ml(188mmol)を室温で加え、そのまま14時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理後、濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物6.78g(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M(Free体)+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.80 (br s, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 -7.38 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジエチルエーテルを加え、超音波処理後、濾過、減圧乾燥することにより、標記化合物6.78g(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):180[M(Free体)+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.80 (br s, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.49 -7.38 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.29 (m, 2H), 2.06 (s, 3H)。
(S)-tert-ブチル (2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバマート[Novo Chemy Ltd.より購入]10.01g(42.2mmol)の脱水DMF200ml溶液に、アルゴン雰囲気下、60%水素化ナトリウム2.58g(64.5mmol)を0℃で加え、同温度で20分間攪拌した。次いで、臭化ベンジル5.50ml(46.3mmol)を0℃で加え、同温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物9.94g(収率72%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 10H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.49 (s, 2H),3.61 - 3.46 (m, 2H), 1.46 - 1.15 (m, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物9.94g(収率72%)を白色固体として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.44(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 10H), 4.84 - 4.73 (m, 1H), 4.49 (s, 2H),3.61 - 3.46 (m, 2H), 1.46 - 1.15 (m, 9H)。
(参考例29)
(S)-エチル 5-{[2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
(S)-エチル 5-{[2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例28と同様にして合成した(S)-tert-ブチル [2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエチル]カルバマート9.94g(30.4mmol)のジクロロメタン120ml溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリフルオロ酢酸30mlを室温で加え、同温度で1時間攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥して、濃縮残渣10.25gを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部3.02g、DIPEA3.10ml(17.8mmol)の脱水1,4-ジオキサン50ml溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.95g(4.42mmol)を室温で加え、60℃で8時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.86g(収率67%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):632[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80 (s, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 10H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.12 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥して、濃縮残渣10.25gを得た。
得られた濃縮残渣のうちの一部3.02g、DIPEA3.10ml(17.8mmol)の脱水1,4-ジオキサン50ml溶液に、アルゴン雰囲気下、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.95g(4.42mmol)を室温で加え、60℃で8時間攪拌した。
反応終了後、反応液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.86g(収率67%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):632[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.80 (s, 1H), 7.43 - 7.18 (m, 10H), 6.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 8.0, 10.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 6.0, 10.0 Hz, 1H), 2.58- 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.55(s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.12 (s, 9H)。
(参考例30)
(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチルー3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
(S)-エチル 5-[(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバモイル]-6,6-ジメチルー3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例29と同様にして合成した(S)-エチル 5-{[2-(ベンジルオキシ)-1-フェニルエチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.86g(2.94mmol)の2-プロパノール30ml溶液に、アルゴン雰囲気下、20%水酸化パラジウム/炭素0.19g(50wt%含水)を室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で1.5時間攪拌した。アルゴン雰囲気へ置換後、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣の2-プロパノール30ml溶液に、アルゴン雰囲気下、20%水酸化パラジウム/炭素0.19g(50wt%含水)を室温で加え、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で3.5時間攪拌した。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換後、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.34g(収率84%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):542[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 -1.85 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.13 (s, 9H)。
反応終了後、アルゴン雰囲気へ置換後、反応液をセライト濾過した。セライト上の固体を酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.34g(収率84%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):542[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.81(s, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H),4.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.2Hz, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 -1.85 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.13 (s, 9H)。
(S)-tert-ブチル (2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバマート[Novo Chemy Ltd.より購入]496mg(2.09mmol)及び無水コハク酸227mg(2.26mmmol)の脱水DMF3ml溶液に、窒素雰囲気下、4-ジメチルアミノピリジン26.2mg(0.214mmol)を室温で加え、室温で3時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル0.270ml(2.27mmol)を室温で加え、室温で15時間撹拌した。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物872mg(収率98%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):428[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.39 - 7.25 (m, 10H), 5.21 - 5.08 (m, 3H), 5.04- 4.90 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 1.42 (br s, 9H)。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄した後、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=86:14~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物872mg(収率98%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):428[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.39 - 7.25 (m, 10H), 5.21 - 5.08 (m, 3H), 5.04- 4.90 (m, 1H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 2.70 - 2.59 (m, 4H), 1.42 (br s, 9H)。
参考例31と同様にして合成した(S)-ベンジル {2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエチル} スクシナート608mg(1.42mmol)のジクロロメタン10ml溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸2.0ml(26mmol)を室温で加え、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返し、標記化合物813mg(不純物を含む)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57 (br s, 3H), 7.53 - 7.30 (m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 2.66 (s, 4H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣にトルエンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返し、標記化合物813mg(不純物を含む)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.57 (br s, 3H), 7.53 - 7.30 (m, 10H), 5.09(s, 2H), 4.67 - 4.55 (m, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 2.66 (s, 4H)。
(S)-tert-ブチル (2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)カルバマート[Novo Chemy Ltd.より購入]4.09g(17.2mmol)の脱水THF80ml溶液に、窒素雰囲気下、60wt%水素化ナトリウム0.762g(19.1mmol)を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。次いで、クロロメチル ピバラート2.65ml(18.3mmol)を0℃で加え、同温度で25分間、更に室温に昇温して2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え撹拌した後、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒で2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物3.32g(収率55%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):352[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.36 - 7.23 (m,5H), 5.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 5.19 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.91 (dd, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m,1H), 1.41 (br s, 9H), 1.18 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え撹拌した後、酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒で2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物3.32g(収率55%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):352[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.36 - 7.23 (m,5H), 5.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.33 - 5.21 (m, 1H), 5.19 (d, J = 6.3Hz, 1H), 4.80 (br s, 1H), 3.91 (dd, J= 4.4, 9.6 Hz, 1H), 3.87 - 3.77 (m,1H), 1.41 (br s, 9H), 1.18 (s, 9H)。
参考例33と同様にして合成した(S)-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルエトキシ}メチル ピバラート3.32g(9.45mmol)の脱水ジクロロメタン50ml溶液に、窒素雰囲気下、トリフルオロ酢酸6.0ml(78mmol)を0℃で加え、同温度で2時間撹拌後、室温に昇温して70分間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れて中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.83g(収率77%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):252[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.40 - 7.24 (m,5H), 5.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H),5.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21(dd, J = 3.8, 8.8 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 3.8, 9.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 9.6Hz, 1H), 1.21 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れて中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DNHシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.83g(収率77%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):252[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.40 - 7.24 (m,5H), 5.36 (d, J = 6.1 Hz, 1H),5.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.21(dd, J = 3.8, 8.8 Hz, 1H), 3.78(dd, J = 3.8, 9.6 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 8.8, 9.6Hz, 1H), 1.21 (s, 9H)。
(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル アセタート[J.Org.Chem.,2013,78(22),11618-11622.に記載の方法に準じて合成]0.84g(4.7mmol)の脱水アセトニトリル30ml溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミン0.90ml(6.4mmol)、N,N’-ジスクシンイミジル カルボナート1.33g(5.19mmol)を室温で順次加え、同温度で15時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層を酢酸エチルで1回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.28g(収率85%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):322[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.34 (m,5H), 5.95 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz,1H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H),4.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83(s, 4H), 2.12 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、それを水で洗浄した。有機層と水層を分けた後、水層を酢酸エチルで1回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.28g(収率85%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):322[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.34 (m,5H), 5.95 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz,1H), 4.39 (d, J = 5.2 Hz, 1H),4.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83(s, 4H), 2.12 (s, 3H)。
(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニル酢酸2.50g(9.95mmol)のDMF30ml溶液に、窒素雰囲気下、撹拌しながら炭酸カリウム1.47g(10.6mmol)を室温で分割添加し、次いで、臭化ベンジル1.20ml(10.1mmol)を室温で滴下し、同温度で7時間攪拌後、室温で3日放置した。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で2回洗浄した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~79:21(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.24g(収率95%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):342[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.61 -5.50 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 9H)。
反応終了後、反応液にトルエンを加え、水で2回洗浄した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~79:21(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物3.24g(収率95%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):342[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.27 (m, 8H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.61 -5.50 (m, 1H), 5.40 - 5.33 (m, 1H), 5.23 - 5.08 (m, 2H), 1.49 - 1.29 (m, 9H)。
参考例36と同様にして合成した(S)-ベンジル 2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-フェニルアセタ-ト462mg(1.35mmol)のジクロロメタン10ml溶液に、トリフルオロ酢酸2.0ml(26mmol)を室温で加え、室温で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロメタンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返すことにより、標記化合物572mg(不純物を含む)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93 (br s, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.38 -7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 5.27 (d, J = 12.5 Hz,1H), 5.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にジクロロメタンを加え、減圧濃縮する操作を数回繰り返すことにより、標記化合物572mg(不純物を含む)を得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.93 (br s, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 5H), 7.38 -7.31 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.40 (br s, 1H), 5.27 (d, J = 12.5 Hz,1H), 5.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H)。
1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボン酸[J.Org.Chem.,1982(47)5,893-895.に記載の方法に準じて合成]9.70g(61.3mmol)の脱水ジクロロメタン120ml溶液に、窒素雰囲気下、塩化オキサリル6.60ml(76.9mmol)、脱水DMF0.25ml(3.2mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン30ml溶液をDIPEA19.0ml(109mmol)、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]9.94g(30.6mmol)の脱水ジクロロメタン170ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで1回、酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。不純物を含む画分の濃縮残渣については再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、先に得られた精製体と合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣10.63gを得た。
得られた濃縮残渣の酢酸エチル100ml溶液に、窒素雰囲気下、4N塩化水素/酢酸エチル60.0ml(240mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、その懸濁液を室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を水に溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、室温で5分間撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物8.27g(収率73%[2工程])を微橙色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):365[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:10.02 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.12 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン30ml溶液をDIPEA19.0ml(109mmol)、5-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート[Journal of Medicinal Chemistry 2012,55(10),4728-4739.に記載の方法に準じて合成]9.94g(30.6mmol)の脱水ジクロロメタン170ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で24時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで1回、酢酸エチルで2回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。不純物を含む画分の濃縮残渣については再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~75:25(V/V))に付し、先に得られた精製体と合わせて減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣10.63gを得た。
得られた濃縮残渣の酢酸エチル100ml溶液に、窒素雰囲気下、4N塩化水素/酢酸エチル60.0ml(240mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁させ、その懸濁液を室温で撹拌した。不溶物を濾取し、取得した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体を水に溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加え、室温で5分間撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物8.27g(収率73%[2工程])を微橙色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):365[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:10.02 (s, 1H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 1.14 - 1.08 (m, 2H), 0.84 - 0.77 (m, 2H), 0.12 (s, 9H)。
アルゴン雰囲気下、脱気した脱水THF32mlに、活性亜鉛粉末3.29g(50.3mmol)を室温で加えた後、40℃に加熱した。次いで、反応液にエチル ブロモジフルオロアセタート8.60ml(66.1mmol)を40℃で分割添加した後、40℃で1時間撹拌した。室温まで放冷した反応液にN-ベンジリデン-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド[Org. Lett.,2005,7,5493-5496.に記載の方法に準じて合成]3.47g(16.6mmol)の脱水THF18ml溶液を室温で加えた後、室温で23時間撹拌した。
反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で10分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣4.08gを得た。
得られた濃縮残渣の一部1.01gの脱水THF20ml溶液に、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウム136mg(6.23mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を発泡が治まるまで滴下しながら加えた後、更に過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物573mg(収率48%[2工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):292[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.33 (m, 5H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 3H), 1.25 (s, 9H)。
反応終了後、反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、室温で10分間撹拌した。得られた懸濁液をセライトフィルターを用いて濾過し、次いで除去した固体を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を分液した。水層を酢酸エチルで2回抽出後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣4.08gを得た。
得られた濃縮残渣の一部1.01gの脱水THF20ml溶液に、窒素雰囲気下で水素化ホウ素リチウム136mg(6.23mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を発泡が治まるまで滴下しながら加えた後、更に過剰量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温で10分間撹拌した。次いで、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、次いで減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物573mg(収率48%[2工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):292[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.33 (m, 5H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.74 (m, 3H), 1.25 (s, 9H)。
窒素雰囲気下、参考例39と同様にして合成したN-(2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-フェニルプロピル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド568mg(1.95mmol)のエタノール5ml溶液に、4N塩化水素/1,4-ジオキサン2.0ml(8.0mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物254mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):188[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.32 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 9.8, 13.1 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 8.6, 12.4, 17.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物254mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):188[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.32 (m, 5H), 4.44 (dd, J = 9.8, 13.1 Hz, 1H), 3.88 (ddd, J = 8.6, 12.4, 17.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 1H)。
メチル 2-[(2-シアノエチル)アミノ]-2-メチルプロパノアート[J.Med.Chem.,1968,11(3),616-618.に記載の方法に準じて合成]5.00g(29.4mmol)のトルエン23ml溶液に、アルゴン雰囲気下、攪拌しながらDIPEA15.5ml(90.7mol)、30-35%クロロギ酸ベンジル トルエン溶液[東京化成工業(株)より購入]32.0mlを室温で順次加え、そのままの温度で1.5時間攪拌した。次いで50℃で1.5時間攪拌した後、室温まで放冷しN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン4.80ml(44.1mmol)を室温で加え、そのままの温度で2.5時間攪拌した。
反応終了後、反応液を2N塩酸に注ぎ、攪拌した。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=84:16~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物8.32g(収率93%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):305[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 3H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。
反応終了後、反応液を2N塩酸に注ぎ、攪拌した。水層と有機層とを分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=84:16~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物8.32g(収率93%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):305[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.50 (br s, 3H), 2.76 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H)。
1mol/L カリウム tert-ブトキシド THF溶液52ml(52mmol)を60℃に加熱し、アルゴン気流下、攪拌しながら参考例41と同様にして合成したメチル 2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](2-シアノエチル)アミノ}-2-メチルプロパノアート12.1g(39.7mmol)の脱水THF30ml溶液を滴下し、加熱還流させながら1時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水90mlを加え、さらに2N塩酸を加え、pH<2に調整した。その混合液から酢酸エチル100mlで2回抽出を行い、全有機層を合わせて水100ml、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮を行い溶媒の半量を留去した。得られた溶液に活性炭12gを加え室温で30分間攪拌し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル10mlで希釈し、そこへn-ヘキサン50mlを加え、析出した固体を破砕した後、室温で30分間攪拌した。固体成分をろ取し、50℃で減圧乾燥することで標記化合物8.27g(収率76%)を薄黄色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):273[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 (br s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水90mlを加え、さらに2N塩酸を加え、pH<2に調整した。その混合液から酢酸エチル100mlで2回抽出を行い、全有機層を合わせて水100ml、飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮を行い溶媒の半量を留去した。得られた溶液に活性炭12gを加え室温で30分間攪拌し、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をジイソプロピルエーテル10mlで希釈し、そこへn-ヘキサン50mlを加え、析出した固体を破砕した後、室温で30分間攪拌した。固体成分をろ取し、50℃で減圧乾燥することで標記化合物8.27g(収率76%)を薄黄色固体として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):273[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.32 (br s, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 2H), 1.51 - 1.35 (m, 6H)。
参考例42と同様にして合成したベンジル 4-シアノ-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボキシラート200mg(0.734mmol)のエタノール5ml溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながら酢酸0.336ml(5.87mmol)を室温で加え、室温で5分間攪拌した。次いで、ヒドラジン一水和物0.178ml(3.66mmol)を攪拌下に室温で滴下し、加熱還流下で12時間攪拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水15mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8とした。その混合溶液から酢酸エチルで3回抽出し、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V)→1,2-ジクロロエタン:メタノール=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物141mg(収率67%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):287[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.20 (br s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 5.05 - 4.77 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 1.58- 1.46 (m, 6H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に水15mlを加えた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pH8とした。その混合溶液から酢酸エチルで3回抽出し、全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=50:50~0:100(V/V)→1,2-ジクロロエタン:メタノール=80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物141mg(収率67%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):287[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:11.20 (br s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 5.05 - 4.77 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 1.58- 1.46 (m, 6H)。
参考例43と同様にして合成したベンジル 3-アミノ-6,6-ジメチル-4,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H)-カルボキシラート400mg(1.40mmol)の脱水THF4ml溶液に、アルゴン気流下、攪拌しながらDIPEA0.594ml(3.49mmol)を室温で加え、室温で3分間攪拌した。次いで、クロロギ酸エチル0.133ml(1.40mmol)を攪拌下に0℃で滴下し、0℃で30分間攪拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで2回抽出した。全有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=71:29~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物200mg(収率40%)を白色泡状物として、標記化合物の異性体(5-ベンジル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)190mg(収率38%)を白色泡状物としてそれぞれ得た。
標記化合物(5-ベンジル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)
マススペクトル(CI,m/z):359[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 3H)。
標記化合物の異性体(5-ベンジル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)
マススペクトル(CI,m/z):359[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 3H)。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合溶液から酢酸エチルで2回抽出した。全有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=71:29~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物200mg(収率40%)を白色泡状物として、標記化合物の異性体(5-ベンジル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)190mg(収率38%)を白色泡状物としてそれぞれ得た。
標記化合物(5-ベンジル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)
マススペクトル(CI,m/z):359[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 2H), 1.62 - 1.49 (m, 6H), 1.36 - 1.28 (m, 3H)。
標記化合物の異性体(5-ベンジル 1-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-1,5(4H,6H)-ジカルボキシラート)
マススペクトル(CI,m/z):359[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.78 - 5.65 (m, 2H), 5.19 - 5.05 (m, 2H), 4.36 - 4.17 (m, 4H), 1.79 - 1.66 (m, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 3H)。
アルゴン雰囲気下、参考例1と同様にして合成した1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボン酸885mg(5.14mmol)の脱水ジクロロメタン20ml溶液に、塩化オキサリル0.530ml(6.17mmol)、DMF0.020mL(0.26mmol)を0℃で順次加え、そのままの温度で1時攪拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン10ml溶液を、DIPEA2.25ml(12.9mmol)、参考例44と同様にして合成した5-ベンジル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート920mg(2.57mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に0℃で滴下した後、室温で24時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その溶液からジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を合わせ、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物991mg(収率75%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 - 9.70 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン10ml溶液を、DIPEA2.25ml(12.9mmol)、参考例44と同様にして合成した5-ベンジル 2-エチル 3-アミノ-6,6-ジメチルピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート920mg(2.57mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に0℃で滴下した後、室温で24時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その溶液からジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を合わせ、5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物991mg(収率75%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):513[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 - 9.70 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 4.63 - 4.50 (m, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 2.58 - 2.41 (m, 2H), 2.31 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 0.12 - 0.06 (m, 9H)。
参考例45と同様にして合成した5-ベンジル 2-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート150mg(0.293mmol)の2-プロパノール4ml溶液に10%パラジウム/炭素[N.E.CHEMCAT社製、PE type、50%含水]75mg、酢酸1mlを室温で順次加えた。水素雰囲気に置換した後、室温で1時間攪拌した。
反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、中和した。これを酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物101mg(収率91%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):379[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 0.15 (s, 9H)。
反応終了後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトを加え、濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌し、中和した。これを酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:メタノール=100:0~86:14(V/V))に付し目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記化合物101mg(収率91%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):379[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 0.15 (s, 9H)。
参考例2と同様にして合成した5-tert-ブチル 2-エチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキシラート57.1g(119mmol)のジクロロメタン500ml溶液に、窒素雰囲気下、2,6-ジメチルピリジン28.0ml(242mmol)、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホナート43.0ml(238mmol)を0℃で順次滴下し、撹拌しながら0℃で2時間反応させた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1000mlに注ぎ入れた後、室温で撹拌し、次いで分液した。水層を酢酸エチル500mlで2回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加え減圧濃縮する操作を3回行った後、得られた褐色油状物を一晩冷蔵保存し、次いでジエチルエーテル50ml及びn-ヘキサン100mlを加え、室温で0.5時間撹拌した。析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物17.0g(収率38%)を白色固体して得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):379[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 9H), 0.14 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1000mlに注ぎ入れた後、室温で撹拌し、次いで分液した。水層を酢酸エチル500mlで2回抽出した後、得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣に、トルエンを加え減圧濃縮する操作を3回行った後、得られた褐色油状物を一晩冷蔵保存し、次いでジエチルエーテル50ml及びn-ヘキサン100mlを加え、室温で0.5時間撹拌した。析出した固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより、標記化合物17.0g(収率38%)を白色固体して得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):379[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.86 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 9H), 0.14 (s, 9H)。
(参考例48)
(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド
(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド
窒素雰囲気下、(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパン酸[Tetrahedron Lett.,2002(43),9691-9693.に記載の方法に準じて合成]168mg(0.657mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に、塩化オキサリル0.10ml(1.2mmol)、脱水DMF0.010ml(0.13mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で3.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート127mg(0.335mmol)、DIPEA0.23ml(1.3mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で19時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物142mg(収率78%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):545[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 10H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.14 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート127mg(0.335mmol)、DIPEA0.23ml(1.3mmol)の脱水ジクロロメタン3ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。次いで、反応液にトリエチルアミン1.0ml(7.2mmol)、メタノール1.0ml(25mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で19時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌し、次いで、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物142mg(収率78%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):545[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.16 (m, 10H), 4.89 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 5.3, 8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.3, 8.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.49 (m, 2H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.14 (s, 9H)。
窒素雰囲気下、3-(2-フェニルアセチル)オキサゾリジン-2-オン[Tetrahedron,1998(54)2697-2708.に記載の方法に準じて合成]506mg(2.46mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液に、四塩化チタン0.33ml(3.0mmol)を0℃で加えた後、そのままの温度で5分間撹拌した。次いで、DIPEA0.52ml(3.0mmol)を0℃で加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。次いで、クロロメチルメチルエーテル0.37ml(4.9mmol)を0℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に水を0℃で加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物522mg(収率85%)を橙色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):250[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 6.8, 9.2, 11.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に水を0℃で加えて撹拌し、次いでジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物522mg(収率85%)を橙色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):250[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 5.38 (dd, J = 4.6, 10.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.95 (ddd, J = 6.8, 9.2, 11.0 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 4.6, 9.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H)。
窒素雰囲気下、参考例49と同様にして合成した3-(3-メトキシ-2-フェニルプロパノイル)オキサゾリジン-2-オン517mg(2.07mmol)のTHF12ml/水4ml溶液に、過酸化水素水[30%]1.0ml(9.7mmol)を室温で、水酸化リチウム111mg(4.63mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。次いで、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液10ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mlを0℃で少しずつ加えた後、室温で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してTHFを留去した。濃縮残渣をジクロロメタンで2回洗浄した後、6N塩酸を加えてpH2に調整し、次いでこの溶液を酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物331mg(収率89%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してTHFを留去した。濃縮残渣をジクロロメタンで2回洗浄した後、6N塩酸を加えてpH2に調整し、次いでこの溶液を酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~65:35(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物331mg(収率89%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.27 (m, 5H), 4.01 - 3.95 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 4.8, 9.2 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 4.8, 8.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H)。
ベンジル フェニルアセタート0.45ml(2.2mmol)の脱水DMF6ml溶液に、アルゴン雰囲気下、55%水素化ナトリウム139mg(3.19mmol)を0℃で加えた後、そのままの温度で30分間撹拌した。次いで、反応液に2-ブロモエチルメチルエーテル0.35ml(3.7mmol)を0℃で加えた後、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物528mg(収率84%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):285[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.34 - 7.21 (m, 10H), 5.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物528mg(収率84%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):285[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.34 - 7.21 (m, 10H), 5.15 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 4H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H)。
参考例51と同様にして合成したベンジル 4-メトキシ-2-フェニルブタノアート528mg(1.86mmol)のエタノール7ml溶液に、アルゴン雰囲気下、10%Pd-C(54.33%含水、N.E.CHEMCAT社製PE-type)130mgを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液をセライト濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物304mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37 (br s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 3.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。
反応終了後、反応液をセライト濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=60:40~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物304mg(収率84%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.37 (br s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 3.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.16 (m, 5H), 2.26 - 2.14 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 1H)。
(参考例53)
(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド
(S)-N-{5-[3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパノイル]-6,6-ジメチル-1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-3-イル}-1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド
窒素雰囲気下、(S)-3-(ベンジルオキシ)-2-フェニルプロパン酸[Tetrahedron Lett.,2002(43),9691-9693.に記載の方法に準じて合成]51.9mg(0.202mmol)の脱水ジクロロメタン2ml溶液に、塩化オキサリル0.040ml(0.47mmol)、脱水DMF0.0050ml(0.065mmol)を0℃で順次加えた後、そのままの温度で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例38と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート47.0mg(0.129mmol)、DIPEA0.10ml(0.57mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.10ml(0.92mmol)を0℃で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物48mg(収率70%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):531[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 9H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮することにより濃縮残渣を得た。
窒素雰囲気下、得られた濃縮残渣の脱水ジクロロメタン1ml溶液を、参考例38と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロプロパンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート47.0mg(0.129mmol)、DIPEA0.10ml(0.57mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液に0℃で加えた後、そのままの温度で2時間撹拌した。次いで、反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン0.10ml(0.92mmol)を0℃で加えた後、室温で3時間撹拌した。
反応終了後、ジクロロメタンで希釈した反応液を5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄した後、分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出した後、得られた全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=80:20~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物48mg(収率70%)を微黄色泡状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):531[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.20 (m, 9H), 4.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 5.4, 8.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.09 - 1.04 (m, 2H), 0.81 - 0.76 (m, 2H), 0.10 (s, 9H)。
アルゴン雰囲気下、(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタート1.01g(4.17mol)のヨードエタン20ml(0.25mol)溶液に酸化銀1.93g(8.33mmol)を室温で加え、60℃で18時間攪拌した。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.03g(収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分を酢酸エチルで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.03g(収率91%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.65 - 3.46 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
参考例54と同様にして合成した(R)-ベンジル 2-エトキシ-2-フェニルアセタート1.03g(3.81mmol)のメタノール20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、パラジウム/炭素0.11(ASCA2(商品名),N.E.CHEMCAT社製,54%含水)を加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、室温で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物0.63g(収率92%)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80 (br s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 4.84 (s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液をセライト濾過し、固体成分をメタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物0.63g(収率92%)を薄黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.80 (br s, 1H), 7.44 - 7.28 (m, 5H), 4.84 (s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 - 3.20 (m, 1H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
1Mジエチル亜鉛 n-ヘキサン溶液7.50ml(7.50mmol)の脱水ジクロロメタン4ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、ジヨードメタン0.750ml(9.31mmol)の脱水ジクロロメタン1ml溶液を0℃で滴下し、同温度で30分間撹拌した。次いで、(R)-ベンジル 2-フェニル-2-(ビニルオキシ)アセタート500mg(1.86mmol)[J. Am. Chem. Soc.,2006,128,2587-2593.に記載の方法に準じて合成]の脱水ジクロロメタン1ml溶液を撹拌下に、0℃で滴下し、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物416mg(収率79%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物416mg(収率79%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 0.76 - 0.65 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。
参考例56と同様の方法で合成した(R)-ベンジル 2-シクロプロポキシ-2-フェニルアセタート416mg(1.47mmol)のメタノール2ml/水2ml溶液に、水酸化リチウム一水和物93mg(2.2mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で2時間反応させた。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物274mg(収率97%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):191[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.48 - 7.32 (m, 5H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 2.9, 6.0 Hz, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H)。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物274mg(収率97%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):191[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.48 - 7.32 (m, 5H), 4.99 (s, 1H), 3.43 (tt, J = 2.9, 6.0 Hz, 1H), 0.76 - 0.64 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H)。
アルゴン雰囲気下、(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタート1.46g(6.03mmol)の2-ヨードプロパン14.0ml(140mmol)懸濁液に、酸化銀(I)2.79g(12.0mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら加熱還流下で14.5時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣675mgを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のメタノール10ml/水2.0ml溶液に、水酸化リチウム一水和物176mg(4.19mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で4時間反応させた。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテルを加えて撹拌した後、分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣467mgを得た。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;1vol% ギ酸/アセトニトリル:1vol% ギ酸水溶液=20:80~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで3回抽出し、次いで全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物346mg(収率30%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.74 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 3.62 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣675mgを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のメタノール10ml/水2.0ml溶液に、水酸化リチウム一水和物176mg(4.19mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で4時間反応させた。
反応終了後、反応液に水、ジエチルエーテルを加えて撹拌した後、分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、濃縮残渣467mgを得た。得られた濃縮残渣を分取HPLC(カラム;X-Bridge(商品名)ODS,溶出溶媒;1vol% ギ酸/アセトニトリル:1vol% ギ酸水溶液=20:80~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮してアセトニトリルを留去した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルで3回抽出し、次いで全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物346mg(収率30%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.74 (br s, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 4.95 (s, 1H), 3.62 (spt, J = 6.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。
(R)-エチル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタート25.0g(139mmol)の重クロロホルム10ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、40% 1-トリフルオロメチル-3,3-ジメチル-1,2-ベンゾヨードキソール[Togni Reagent II(商品名)、珪藻土混合物、東京化成工業(株)より購入]3.75g(4.75mmol)、ビス(トリフルオロメチルスルホニル)イミド亜鉛(II)0.900g(1.44mmol)を室温で加え、室温で88時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物421mg(不純物含む)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):249[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.53 - 7.36 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物421mg(不純物含む)を黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):249[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.53 - 7.36 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例59と同様の方法で合成した(R)-エチル 2-フェニル-2-(トリフルオロメトキシ)アセタート421mg(不純物含む)のメタノール3ml/水3ml溶液に、水酸化リチウム一水和物93mg(2.2mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら室温で4時間反応させた。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物390mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):219[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.52 - 7.37 (m, 5H), 5.57 (s, 1H)。
反応終了後、反応液にジエチルエーテルを加えて分液した。水層に2N塩酸を加えてpH2に調整した後、酢酸エチルで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物390mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):219[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.52 - 7.37 (m, 5H), 5.57 (s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタート1.58g(6.52mmol)の1-ヨードプロパン14.5ml(149mmol)懸濁液に、酸化銀(I)3.03g(13.1mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら80℃で14時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.23g(収率66%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):285[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43 - 7.27 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.46 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.23g(収率66%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):285[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.43 - 7.27 (m, 8H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.46 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.28 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
アルゴン雰囲気下、参考例61と同様にして合成した(R)-ベンジル 2-フェニル-2-プロポキシアセタート1.23g(4.33mmol)のエタノール15ml溶液に、10%パラジウム/炭素[PE type(商品名),N.E.CHEMCAT社製,54%含水]274mgを室温で加えた後、減圧下水素雰囲気へと置換し、撹拌しながら室温で1.5時間反応させた。
反応終了後、反応容器内を減圧下アルゴン雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物892mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.78 (br s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 3.47 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
反応終了後、反応容器内を減圧下アルゴン雰囲気へと置換した。反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、除去した固体をエタノールで洗浄した後、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物892mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):195[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:12.78 (br s, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 3.47 (td, J = 6.6, 9.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.25 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
4-フルオロマンデル酸800mg(4.70mmol)の脱水DMF20ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、55%水素化ナトリウム450mg(10.3mmol)を0℃で分割添加し、同温度で1時間撹拌した。次いで、ヨードメタン0.732ml(11.8mmol)を0℃で滴下した後、室温で2時間撹拌した。さらにヨードメタン0.732ml(11.8mmol)を0℃で滴下した後、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物247mg(収率27%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物247mg(収率27%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.40 (s, 3H)。
参考例63と同様にして合成したメチル 2-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシアセタート247mg(1.25mmol)のTHF5ml溶液に、撹拌しながら、1N水酸化ナトリウム水溶液2.0ml(2.0mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物260mg(不純物含む)を茶色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物260mg(不純物含む)を茶色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
3-フルオロフェニルボロン酸1.00g(7.15mmol)の脱水トルエン30ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、50%エチル オキソアセタート トルエン溶液[Apollo scientific limitedより購入]2.20g(10.8mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル107mg(0.359mmol)を室温で加え、減圧下窒素雰囲気へと置換した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)92.0mg(0.100mmol)を撹拌下に室温で加え、80℃で9時間反応させた。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物263mg(収率19%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物263mg(収率19%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.14 (m, 2H), 3.50 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
アルゴン雰囲気下、参考例65と同様の方法で合成したエチル 2-(3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセタート263mg(1.33mmol)のヨードメタン8.0ml(130mmol)溶液に、酸化銀615mg(2.65mmol)を室温で加え、同温度で撹拌しながら3時間反応させた。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物155mg(収率55%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):213[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物155mg(収率55%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):213[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
参考例66と同様にして合成したエチル 2-(3-フルオロフェニル)-2-メトキシアセタート155mg(0.730mmol)のTHF5ml溶液に、撹拌しながら、1N水酸化ナトリウム水溶液1.0ml(1.0mmol)を室温で加え、同温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物144mg(不純物含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.46 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物144mg(不純物含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.46 (s, 3H)。
(R)-2-(2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸[Combi-Blocksより購入]1.00g(5.88mmol)の脱水DMF20ml溶液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、55%水素化ナトリウム310mg(7.10mmol)を0℃で分割添加し、同温度で1時間撹拌した。次いで、ヨードメタン0.842ml(13.5mmol)を0℃で滴下した後、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物858mg(収率74%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物858mg(収率74%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):199[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.50 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
参考例68と同様にして合成した(R)-メチル 2-(2-フルオロフェニル)-2-メトキシアセタート858mg(4.33mmol)のTHF10ml溶液に、撹拌しながら、1N水酸化ナトリウム水溶液5.2ml(5.2mmol)を室温で加え、50℃で3時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物390mg(収率49%)を茶色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
反応終了後、室温まで放冷した後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮することにより、標記化合物390mg(収率49%)を茶色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):185[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 3.43 (s, 3H)。
チオフェン-2-ボロン酸1.00g(7.82mmol)の脱水トルエン30ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら、50%エチル オキソアセタート トルエン溶液[Apollo scientific limitedより購入]2.40g(11.8mmol)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル117mg(0.392mmol)を室温で加え、減圧下窒素雰囲気へと置換した。次いで、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)101mg(0.110mmol)を撹拌下に室温で加え、80℃で9時間反応させた。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物86mg(収率6%)を黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.29 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応液をセライトフィルターを用いて濾過し、ろ液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物86mg(収率6%)を黄色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.29 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.37 (m, 1H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 3.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
アルゴン雰囲気下、参考例70と同様の方法で合成したエチル 2-ヒドロキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセタート86mg(0.46mmol)のヨードメタン4.0ml(64mmol)溶液に、酸化銀214mg(0.923mmol)を室温で加え、同温度で撹拌しながら3時間反応させた。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物68.5mg(収率74%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.33 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
反応終了後、セライトフィルターを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物68.5mg(収率74%)を無色油状物として得た。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.33 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
参考例71と同様にして合成したエチル 2-メトキシ-2-(チオフェン-2-イル)アセタート68mg(0.34mmol)のTHF3ml溶液に、撹拌しながら、1N水酸化ナトリウム水溶液0.5ml(0.5mmol)を室温で加え、同温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物60mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):171[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.36 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.48 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に1N塩酸を加えてpHを2に調整し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物60mg(不純物含む)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(DUIS,m/z):171[M-1]-。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.36 (dd, J = 1.2, 5.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 3.5, 5.1 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.48 (s, 3H)。
(参考例73)
2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート、および、エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートの混合物
2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート、および、エチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラートの混合物
アルゴン雰囲気下、参考例47と同様にして合成したエチル 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート8.03g(21.2mmol)の脱水ジクロロメタン100ml溶液にDIPEA12.9ml(74.1mmol)を室温で加えた。次いで、ビス(トリクロロメチル)カルボナート4.40g(14.8mmol)の脱水ジクロロメタン10ml溶液を-78℃で滴下しながら加えた後、そのままの温度で1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15→75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した後に冷凍庫で15分間静置した。析出した固体を濾別し、取り除いた固体をn-ヘキサンで洗浄することにより得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート2.90g(収率25%)とエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.75g(収率19%)の混合物を白色泡状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):539[M+1]+,441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.99 - 9.84 (m, total 1H), 4.97 (s, 0.85H), 4.84 - 4.79 (m, total 1.15H), 4.59 - 4.51 (m, total 2H), 2.64 - 2.53 (m, total 2H), 2.39 - 2.28 (m, total 2H), 2.03 - 1.92 (m, total 2H), 1.82 - 1.75 (m, total 6H), 1.51 - 1.44 (m, total 3H), 0.19 - 0.13 (m, total 9H)。
反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンを加えた後、成り行きで室温まで昇温させながら1時間撹拌した。反応液を分液後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=85:15→75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にn-ヘキサンを加え、室温で10分間撹拌した後に冷凍庫で15分間静置した。析出した固体を濾別し、取り除いた固体をn-ヘキサンで洗浄することにより得られた濾液を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、2-エチル 5-(トリクロロメチル) 6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-2,5(4H,6H)-ジカルボキラート2.90g(収率25%)とエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート1.75g(収率19%)の混合物を白色泡状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):539[M+1]+,441[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:9.99 - 9.84 (m, total 1H), 4.97 (s, 0.85H), 4.84 - 4.79 (m, total 1.15H), 4.59 - 4.51 (m, total 2H), 2.64 - 2.53 (m, total 2H), 2.39 - 2.28 (m, total 2H), 2.03 - 1.92 (m, total 2H), 1.82 - 1.75 (m, total 6H), 1.51 - 1.44 (m, total 3H), 0.19 - 0.13 (m, total 9H)。
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル2.07g(23.2mmol)のトルエン20ml溶液に、ベンズアルデヒド2.36ml(23.2mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物235mg(1.23mmol)を室温で順次加えた後、室温で5分間撹拌した。次いで、シクロブタンカルボアルデヒド1.80ml(23.2mmol)を室温で加えた後、60℃で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣2.20gを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール10ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム199mg(5.26mmol)を0℃で分割添加した後、0℃で0.5時間、更に室温で2.5時間撹拌した。次いで、反応液に水酸化カリウム990mg(17.7mmol)、水5.0mlを室温で加えた後、加熱還流下で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>10に調整した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を1,2-ジクロロエタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物859mg(収率19%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):192[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、濃縮残渣2.20gを得た。
アルゴン雰囲気下、得られた濃縮残渣のエタノール10ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム199mg(5.26mmol)を0℃で分割添加した後、0℃で0.5時間、更に室温で2.5時間撹拌した。次いで、反応液に水酸化カリウム990mg(17.7mmol)、水5.0mlを室温で加えた後、加熱還流下で2.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>10に調整した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を1,2-ジクロロエタンに溶解させた後、n-ヘキサンを加えて析出させた固体を濾取し、n-ヘキサンで洗浄してから減圧乾燥することにより、標記化合物859mg(収率19%[2工程])を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):192[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.41 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.25 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 1H)。
アルゴン雰囲気下、参考例20と同様にして合成した(R)-メチル 3-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセタミド)プロパノアート1.01g(3.67mmol)の脱水THF10ml溶液にオルトチタン酸テトライソプロピル0.22ml(0.75mmol)を0℃で加えた後、1Mエチルマグネシウムブロミド/THF溶液11.0ml(11.0mmol)を0℃で1時間かけて滴下しながら加えた後、そのままの温度で3時間、次いで室温に昇温して1.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、不溶物をセライトフィルターを用いて濾別した。ろ取した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を分液した。水層を酢酸エチルで1回抽出した後、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物489mg(収率49%)を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):274[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67 (br s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 5.2, 14.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 9.2, 14.2 Hz, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.11 - 0.04 (m, 1H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて撹拌した後、不溶物をセライトフィルターを用いて濾別した。ろ取した固体を酢酸エチルで洗浄した後、濾液を分液した。水層を酢酸エチルで1回抽出した後、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~75:25(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物489mg(収率49%)を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):274[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.67 (br s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 5.33 - 5.05 (m, 2H), 2.01 (dd, J = 5.2, 14.2 Hz, 1H), 1.93 (dd, J = 9.2, 14.2 Hz, 1H), 0.57 - 0.46 (m, 2H), 0.45 - 0.37 (m, 1H), 0.11 - 0.04 (m, 1H)。
アルゴン雰囲気下、参考例75と同様にして合成した(R)-N-[2-(1-ヒドロキシシクロプロピル)-1-フェニルエチル]-2,2,2-トリフルオロアセタミド412mg(1.51mmol)のエタノール7ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム174mg(4.60mmol)を室温で加えた後、室温で14.5時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加えた後、室温で撹拌した。水を追加して不溶物を溶解した後、ジクロロメタンで2回抽出した。全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物259mg(不純物を含む)を微黄色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):178[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 1.3, 9.4, 13.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 0.58 - 0.51 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H)。
マススペクトル(CI,m/z):178[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 1.3, 9.4, 13.9 Hz, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 0.58 - 0.51 (m, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 1H), 0.21 - 0.14 (m, 1H)。
参考例20と同様にして合成した(R)-メチル 3-フェニル-3-(2,2,2-トリフルオロアセタミド)プロパノアート700mg(2.54mmol)の脱水THF10ml溶液に、アルゴン雰囲気下、1Mエチルマグネシウムブロミド-THF溶液7.63ml(7.63mmol)を0℃で滴下した後、室温で6時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物714mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):304[M+1]+。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物714mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):304[M+1]+。
参考例77にて合成した(R)-N-(3-エチル-3-ヒドロキシ-1-フェニルペンチル)-2,2,2-トリフルオロアセタミド714mg(不純物を含む)の水1ml/メタノール5ml溶液に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム651mg(4.71mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物120mg(収率23%[2工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):208[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 2.6, 10.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.86 - 0.71 (m, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物120mg(収率23%[2工程])を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):208[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 2.6, 10.9 Hz, 1H), 1.66 - 1.41 (m, 4H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 0.86 - 0.71 (m, 6H)。
4-フルオロベンズアルデヒド2.0g(16mmol)の脱水THF20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、メチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート6.47g(19.4mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で20時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(v/v))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.74g(収率94%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加えて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(v/v))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物2.74g(収率94%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.66 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.13 - 7.03 (m, 2H), 6.41 - 6.33 (m, 1H), 3.81 (s, 3H)。
(S)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン2.79ml(13.3mmol)の脱水THF30ml溶液に、アルゴン雰囲気下、1.6M n-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液7.80ml(12.5mmol)を-78℃で滴下した後、そのままの温度で30分間撹拌した。次いで、参考例79と同様にして合成した(E)-メチル 3-(4-フルオロフェニル)アクリラート1.5g(8.3mmol)のTHF5ml溶液を-78℃で加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.53g(収率47%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.16 (m, 12H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 5.4, 14.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.7, 14.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.53g(収率47%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.43 - 7.16 (m, 12H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 5.4, 9.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.65 (dd, J = 5.4, 14.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 9.7, 14.9 Hz, 1H), 1.27 - 1.21 (m, 3H)。
参考例80と同様にして合成した(R)-メチル 3-{ベンジル[(S)-1-フェニルエチル]アミノ}-3-(4-フルオロフェニル)プロパノアート1.35g(3.45mmol)の脱水THF20ml溶液に、アルゴン気流下、1Mメチルマグネシウムブロミド-THF溶液10.4ml(10.4mmol)を0℃で滴下した後、室温で20時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物850mg(収率63%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48 - 7.09 (m, 14H), 4.21 (s, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 9.2, 13.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物850mg(収率63%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(ESI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.48 - 7.09 (m, 14H), 4.21 (s, 1H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.10 (dd, J = 9.2, 13.9 Hz, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 3H), 0.69 (s, 3H)。
参考例81と同様にして合成した(R)-4-{ベンジル[(S)-1-フェニルエチル]アミノ}-4-(4-フルオロフェニル)-2-メチルブタン-2-オール850mg(2.17mmol)のメタノール10ml溶液に、アルゴン気流下、20%水酸化パラジウム/炭素(50%含水)425mgを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で7時間撹拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物248mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物248mg(不純物を含む)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
3-フルオロベンズアルデヒド1.27ml(12.1mmol)の脱水THF25ml溶液に、アルゴン気流下、メチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート5.25g(15.7mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で16時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.75g(収率80%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.75g(収率80%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.65 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.44 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
(S)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン3.25ml(15.5mmol)の脱水THF30ml溶液に、アルゴン雰囲気下、1.6M n-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液9.11ml(14.6mmol)を-78℃で滴下した後、そのままの温度で1時間撹拌した。次いで、参考例83と同様にして合成した(E)-メチル 3-(3-フルオロフェニル)アクリラート1.75g(9.71mmol)のTHF5ml溶液を-78℃で加えた後、そのままの温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.22g(収率58%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.09 (m, 13H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 5.4, 15.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.4, 15.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物2.22g(収率58%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.09 (m, 13H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 5.4, 15.2 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 9.4, 15.2 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
参考例84と同様にして合成した(R)-メチル 3-{ベンジル[(S)-1-フェニルエチル]アミノ}-3-(3-フルオロフェニル)プロパノアート2.22g(5.67mmol)の脱水THF20ml溶液に、アルゴン雰囲気下、1Mメチルマグネシウムブロミド-THF溶液17.0ml(17.0mmol)を0℃で滴下した後、室温で17時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.95g(収率88%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.22 (m, 11H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.6, 14.7 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.95g(収率88%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.42 - 7.22 (m, 11H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.6, 14.7 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 3.4, 14.7 Hz, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.03 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.62 (s, 3H)。
参考例85と同様にして合成した(R)-4-{ベンジル[(S)-1-フェニルエチル]アミノ}-4-(3-フルオロフェニル)-2-メチルブタン-2-オール1.1g(2.8mmol)のメタノール10ml溶液に、アルゴン気流下、20%水酸化パラジウム/炭素(50%含水)200mgを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で6時間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気に置換後、ぎ酸アンモニウム0.354g(5.61mmol)を室温で加え、60℃で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物276mg(収率50%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 10.5, 13.9 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 3.0, 13.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物276mg(収率50%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 1.63 (dd, J = 10.5, 13.9 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 3.0, 13.9 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
(参考例87)
(R)-エチル 5-{[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
(R)-エチル 5-{[1-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例86と同様にして合成した(R)-4-アミノ-4-(3-フルオロフェニル)-2-メチルブタン-2-オール70mg(0.35mmol)の1,4-ジオキサン5ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらDIPEA0.31ml(1.8mol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート172mg(0.390mmol)を室温で順次加え、90℃で2時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~27:73(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物149mg(収率70%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):602[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.11 (s, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~27:73(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物149mg(収率70%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):602[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.71 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.67 - 4.60 (m, 2H), 4.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 3.2, 14.2 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.11 (s, 9H)。
2-フルオロベンズアルデヒド1.26ml(12.1mmol)の脱水THF25ml溶液に、アルゴン気流下、メチル 2-(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート5.25g(15.7mmol)を室温で加えた後、そのままの温度で17時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.58g(収率73%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にTBME20mlを加え、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~90:10(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.58g(収率73%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):181[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.83 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.55 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H)。
(S)-N-ベンジル-1-フェニルエタンアミン2.94ml(14.1mmol)の脱水THF30ml溶液に、アルゴン気流下、1.6M n-ブチルリチウム n-ヘキサン溶液8.22ml(13.2mmol)を-78℃で滴下した後、そのままの温度で1時間撹拌した。次いで、参考例88と同様にして合成した(E)-メチル 3-(2-フルオロフェニル)アクリラート1.58g(8.77mmol)のTHF5ml溶液を-78℃で滴下した後、そのままの温度で1時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.27g(収率37%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.03 (m, 14H), 4.75 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 6.8, 14.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.9, 14.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.27g(収率37%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.45 - 7.03 (m, 14H), 4.75 (dd, J = 6.8, 8.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.79 (dd, J = 6.8, 14.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 8.9, 14.9 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
参考例89と同様にして合成した(R)-メチル 3-{ベンジル[(S)-1-フェニルエチル]アミノ}-3-(2-フルオロフェニル)プロパノアート1.27g(3.24mmol)の脱水THF15ml溶液に、アルゴン気流下、1Mメチルマグネシウムブロミド-THF溶液9.73ml(9.73mmol)を0℃で滴下した後、室温で17時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10g(収率87%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.51 - 7.08 (m, 14H), 5.58 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 11.3, 14.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 (s, 3H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=95:5~85:15(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.10g(収率87%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):392[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,CDCl3)δ:7.51 - 7.08 (m, 14H), 5.58 (s, 1H), 4.72 (dd, J = 3.1, 11.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 11.3, 14.6 Hz, 1H), 1.32 (dd, J = 3.1, 14.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.53 (s, 3H)。
参考例90と同様にして合成した(R)-4-{ベンジル[(S)-1-フェニルエチル]アミノ}-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルブタン-2-オール1.1g(2.8mmol)のメタノール10ml溶液に、アルゴン気流下、20%水酸化パラジウム/炭素(50%含水)200mgを室温で加え、水素雰囲気に置換後、室温で6時間撹拌した。次いで、アルゴン雰囲気に置換後、ギ酸アンモニウム354mg(5.61mmol)を室温で加え、60℃で2時間攪拌した。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物265mg(収率48%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.7, 10.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 10.4, 13.8 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈した後セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOL,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=75:25~50:50(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物265mg(収率48%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 2.7, 10.4 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 10.4, 13.8 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
(参考例92)
(R)-エチル 5-{[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
(R)-エチル 5-{[1-(2-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-3-メチルブチル]カルバモイル}-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例91と同様にして合成した(R)-4-アミノ-4-(2-フルオロフェニル)-2-メチルブタン-2-オール70mg(0.35mmol)の1,4-ジオキサン5ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらDIPEA0.309ml(1.77mol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート235mg(0.533mmol)を室温で順次加え、90℃で2時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35~29:71(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物150mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):602[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.79 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 6.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.13 (s, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=65:35~29:71(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物150mg(収率70%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):602[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.79 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.27 - 7.07 (m, 3H), 6.70 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 - 5.16 (m, 1H), 4.71 - 4.54 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 - 1.14 (m, 6H), 0.13 (s, 9H)。
(R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペンタン酸600mg(2.59mmol)のジクロロメタン6ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4-ジメチルアミノピリジン63mg(0.52mmol)、メタノール0.53ml(13mmol)を室温で順次加えた。
次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩746mg(3.89mmol)を撹拌下に0℃で一度に加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物630mg(収率99%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):246[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.72 & 6.37 (br d, J = 9.2 Hz, total 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 4.6, 15.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.4, 15.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.86 - 0.73 (m, 6H)。
次いで、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩746mg(3.89mmol)を撹拌下に0℃で一度に加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液から酢酸エチルで2回抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~80:20(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物630mg(収率99%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):246[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.72 & 6.37 (br d, J = 9.2 Hz, total 1H), 3.71 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 3H), 2.44 (dd, J = 4.6, 15.0 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.4, 15.0 Hz, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 0.86 - 0.73 (m, 6H)。
参考例93と同様にして合成した(R)-メチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルペンタノアート630mg(2.57mmol)の脱水THF6ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら1Mメチルマグネシウムブロミド-THF溶液7.7ml(7.7mol)を0℃で滴下し、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物133mg(収率21%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):246[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.53 & 6.14 (br d, J = 8.9 Hz, total 1H), 4.09 (s, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 11H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 6H)。
反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた残渣を得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物133mg(収率21%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):246[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:6.53 & 6.14 (br d, J = 8.9 Hz, total 1H), 4.09 (s, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 1.63 - 1.50 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 11H), 1.06 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.80 - 0.74 (m, 6H)。
参考例94と同様にして合成した(R)-tert-ブチル (5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)カルバマート133mg(0.542mmol)の1,4-ジオキサン2ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4N塩化水素/1,4-ジオキサン0.678ml(2.71mol)を室温で一度に加え、室温で3時間撹拌した。次いで、4N塩化水素/1,4-ジオキサン0.678ml(2.71mol)を撹拌下に室温で一度に加え、室温で15時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。そこにn-ヘキサン5mlを加えて室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥することで標記化合物58mg(収率59%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):146[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25 - 4.63 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 9.8, 15.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。そこにn-ヘキサン5mlを加えて室温で2時間撹拌した。析出した固体を濾取、n-ヘキサンで洗浄、減圧乾燥することで標記化合物58mg(収率59%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):146[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25 - 4.63 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 2.0, 15.0 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 9.8, 15.0 Hz, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
(参考例96)
(R)-エチル 5-[(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
(R)-エチル 5-[(5-ヒドロキシ-2,5-ジメチルヘキサン-3-イル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート260mg(0.590mmol)の1,4-ジオキサン4ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらDIPEA0.342ml(1.96mol)、参考例95と同様にして合成した(R)-4-アミノ-2,5-ジメチルヘキサン-2-オール 塩酸塩57mg(0.31mmol)を室温で順次加え、90℃で1.5時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物99mg(収率57%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):550[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 6H), 0.15 - 0.08 (m, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=70:30~30:70(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物99mg(収率57%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):550[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.78 (s, 1H), 5.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 2.58 - 2.43 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 8H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.89 - 0.78 (m, 6H), 0.15 - 0.08 (m, 9H)。
カルバミン酸エチル2.63g(29.5mmol)のトルエン25ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4-フルオロベンズアルデヒド3.1ml(29mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物0.281g(1.48mmol)を室温で順次加え、室温で5分間撹拌した。次いで、イソブチルアルデヒド2.68ml(29.5mmol)を撹拌下に室温で滴下し、60℃で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、次いで室温で5分間撹拌した。有機層と水層を分液した後、分けた水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~69:31(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物3.85g(収率49%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):268[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、次いで室温で5分間撹拌した。有機層と水層を分液した後、分けた水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~69:31(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物3.85g(収率49%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):268[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.87 (s, 3H)。
参考例97と同様にして合成したエチル [1-(4-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル]カルバマート3.84g(14.4mmol)のエタノール20ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム0.326g(8.62mmol)を0℃で分割添加し、室温で1時間撹拌した。次いで、水酸化カリウム1.61g(28.7mmol)、水(10ml)を撹拌下に室温で加えた後、加熱還流下で2時間撹拌した。
反応終了後、放冷した反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えてpH2とし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性(pH9)にした後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、ろ過、減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより、標記化合物1.93g(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
反応終了後、放冷した反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えてpH2とし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性(pH9)にした後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水、ろ過、減圧濃縮、減圧乾燥を行うことにより、標記化合物1.93g(収率68%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.74 (s, 3H), 0.65 (s, 3H)。
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル2.63g(29.5mmol)のトルエン25ml溶液に、3-フルオロベンズアルデヒド3.10ml(29.5mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物288mg(1.51mmol)を室温で順次加えた後、室温で5分間撹拌した。次いで、イソブチルアルデヒド2.70ml(29.7mmol)を室温で加えた後、Dean-Stark装置を装着して加熱還流下で3時間撹拌した。次いで、イソブチルアルデヒド2.70ml(29.7mmol)を追加した後、加熱還流下で更に3時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物4.61g(収率59%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):268[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物4.61g(収率59%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):268[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.59 (s, 1H), 7.95 (br d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 6.2, 7.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.06 (m, 3H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H)。
アルゴン雰囲気下、参考例99と同様にして合成したエチル [1-(3-フルオロフェニル)-2,2-ジメチル-3-オキソプロピル]カルバマート4.75g(17.8mmol)のエタノール12ml溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム352mg(9.30mmol)を0℃で分割添加した後、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン75mlを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン25mlで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣(3.91g)にエタノール12ml、85%水酸化カリウム2.45g(37.1mmol)を加え、4時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水50ml、ジクロロメタン50mlを加え、室温で撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.58g(収率74%)を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.99 (br s, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン75mlを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン25mlで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=78:22~57:43(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣(3.91g)にエタノール12ml、85%水酸化カリウム2.45g(37.1mmol)を加え、4時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水50ml、ジクロロメタン50mlを加え、室温で撹拌した。分液した後、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物2.58g(収率74%)を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.25 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.99 (br s, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル2.62g(29.4mmol)のトルエン25ml溶液に、2-フルオロベンズアルデヒド3.05ml(29.2mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物286mg(1.51mmol)を室温で順次加えた後、室温で5分間反応させた。次いで、イソブチルアルデヒド2.70ml(29.7mmol)を60℃で加えた後、同温度で5.5時間反応させた。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、室温で5分間撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
得られた残渣6.23gのエタノール15ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム478mg(12.6mmol)を0℃で分割添加した後、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン75mlを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン25mlで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=77:23~56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣5.03gにエタノール15ml、85%水酸化カリウム3.08g(46.7mmol)を加え、5時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水50ml、ジクロロメタン100mlを加え、室温で撹拌した後、分液し、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出した。得られた全有機層の濁りが解消するまでジエチルエーテルを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物3.60g(収率63%)を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.01 (br s, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れ、室温で5分間撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮を行った。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより濃縮残渣を得た。
得られた残渣6.23gのエタノール15ml溶液に、アルゴン雰囲気下、撹拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム478mg(12.6mmol)を0℃で分割添加した後、室温で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン75mlを加えた。この溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液50mlに注ぎ入れ、発泡が収まるまで室温で撹拌した後、分液した。水層をジクロロメタン25mlで抽出し、全有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル,溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=77:23~56:44(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。
得られた残渣5.03gにエタノール15ml、85%水酸化カリウム3.08g(46.7mmol)を加え、5時間加熱還流した。
放冷後、減圧濃縮し、水50ml、ジクロロメタン100mlを加え、室温で撹拌した後、分液し、水層をジクロロメタン50mlで2回抽出した。得られた全有機層の濁りが解消するまでジエチルエーテルを加えた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、ろ液を減圧濃縮することにより、標記化合物3.60g(収率63%)を微黄色粘稠液体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):198[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 5.03 (br s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.35 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.21 (d, J=10.5 Hz, 1H), 2.01 (br s, 2H), 0.73 (s, 3H), 0.71 - 0.66 (m, 3H)。
アルゴン雰囲気下、カルバミン酸エチル2.06g(23.1mmol)のトルエン20ml溶液に、イソブチルアルデヒド6.00ml(66.1mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物224mg(1.18mmol)を室温で順次加えた後、室温で5分間、60℃で4時間撹拌した。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.55g(収率31%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):216[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55 (s, 1H), 7.11 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.2, 10.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた後、室温で撹拌した。分液した後、水層をトルエンで1回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=90:10~60:40(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.55g(収率31%)を微黄色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):216[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.55 (s, 1H), 7.11 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 6.2, 10.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 1H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
アルゴン雰囲気下、参考例102と同様にして合成したエチル (2,2,4-トリメチル-1-オキソペンタン-3-イル)カルバマート1.55g(7.20mmol)のエタノール10ml溶液に、水素化ホウ素ナトリウム176mg(4.66mmol)を0℃で分割添加した後、0℃で1時間、更に室温で13.5時間撹拌した。次いで、反応液に水酸化カリウム853mg(15.2mmol)、水5.0mlを室温で加えた後、加熱還流下で3時間撹拌した。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>10に調整した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:n-ヘキサン=30:70~100:0→1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物577mg(収率55%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):146[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:3.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.87 (dspt, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 - 0.76 (m, 9H)。
反応終了後、反応液を減圧濃縮してエタノールを留去した。濃縮残渣に2N塩酸を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。分液して得られた水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH>10に調整した後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた全有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DIOLシリカゲル、溶出溶媒;1,2-ジクロロエタン:n-ヘキサン=30:70~100:0→1,2-ジクロロエタン:メタノール=95:5(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物577mg(収率55%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):146[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:3.23 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 1.87 (dspt, J = 1.8, 6.8 Hz, 1H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.81 - 0.76 (m, 9H)。
アルゴン雰囲気下、(R)-ベンジル 2-ヒドロキシ-2-フェニルアセタート2.34g(9.66mmol)の1-ヨードブタン25.0ml(219mmol)懸濁液に、酸化銀(I)4.55g(19.6mmol)を室温で加えた後、撹拌しながら80℃で10.5時間反応させた。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後 、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.65g(収率57%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):299[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.17 (m, 10H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.50 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
反応終了後、反応液を室温まで放冷した後 、セライトフィルターを用いて濾過した。濾物を酢酸エチルで洗浄後、全ての濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=97:3~93:7(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより、標記化合物1.65g(収率57%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):299[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.45 - 7.17 (m, 10H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.50 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 3.40 (td, J = 6.4, 9.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
アルゴン気流下、3-アミノ-2,2-ジメチル-3-フェニルプロパン-1-オール[Synthetic Communications, 1994,24(7),899-906.に記載の方法に準じて合成]1.00g(5.58mmol)のジクロロメタン5ml溶液に、トリエチルアミン2.34ml(16.8mmol)、ジ-tert-ブチル ジカーボネート2.56ml(11.1 mmol)を室温で順次加え、室温で2時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45g(収率93%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):280[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.18 (m, 6H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 9H), 0.83 - 0.73 (m, 6H)。
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=91:9~70:30(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物1.45g(収率93%)を白色固体として得た。
マススペクトル(CI,m/z):280[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37 - 7.18 (m, 6H), 4.97 - 4.75 (m, 1H), 4.62 - 4.32 (m, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 1.40 - 1.29 (m, 9H), 0.83 - 0.73 (m, 6H)。
参考例105と同様にして合成したtert-ブチル (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)カルバマート600mg(2.15mmol)のジクロロメタン6ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水酸化カリウム370mg(6.59mmol)を0℃で一度に加え、0℃で15分間撹拌した。次いで、ジメチル硫酸0.407ml(4.29mmol)を0℃で滴下し、室温で8時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液からジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~87:13(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物114mg(収率18%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):294[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35 - 7.16 & 6.95 - 6.82 (m, total 6H), 4.67 - 4.37 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.43 - 1.13 (m, 9H), 0.90 - 0.82 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)。
反応終了後、反応溶液に水を加え、その混合液からジクロロメタンで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=100:0~87:13(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物114mg(収率18%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):294[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.35 - 7.16 & 6.95 - 6.82 (m, total 6H), 4.67 - 4.37 (m, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 3.08 - 2.91 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.43 - 1.13 (m, 9H), 0.90 - 0.82 (m, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 3H)。
参考例106と同様にして合成したtert-ブチル (3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)カルバマート114mg(0.389mmol)の1,4-ジオキサン2ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら4N塩化水素/1,4-ジオキサン0.486ml(1.94mmol)を室温で一度に加え、室温で20時間撹拌した。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。水を加えて残渣を溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物71mg(収率95%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):194[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.34 - 7.16 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
反応終了後、反応溶液を濃縮した。水を加えて残渣を溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH8とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮することにより、標記化合物71mg(収率95%)を無色油状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):194[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:7.34 - 7.16 (m, 5H), 3.78 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.82 (br s, 2H), 0.83 (s, 3H), 0.70 (s, 3H)。
(参考例108)
エチル 5-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
エチル 5-[(3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロピル)カルバモイル]-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート
参考例107と同様にして合成した3-メトキシ-2,2-ジメチル-1-フェニルプロパン-1-アミン70mg(0.36mmol)の1,4-ジオキサン5ml溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらDIPEA0.315ml(1.81mol)、参考例3と同様にして合成したエチル 5-(クロロカルボニル)-6,6-ジメチル-3-[1-(トリメチルシリル)シクロブタンカルボキサミド]-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール-2(4H)-カルボキシラート176mg(0.399mmol)を室温で順次加え、90℃で2時間撹拌した。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=61:39~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物131mg(収率61%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):598[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.75 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.13 (s, 9H)。
反応終了後、室温まで放冷した反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その混合液から酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=61:39~40:60(V/V))に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記化合物131mg(収率61%)を白色泡状物として得た。
マススペクトル(CI,m/z):598[M+1]+。
1H-NMRスペクトル(400MHz,DMSO-d6)δ:9.75 (s, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.68 (s, 3H), 0.13 (s, 9H)。
[試験例1]
CDK7酵素阻害試験
緩衝液の調製は、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸緩衝液(HEPES緩衝液)(pH7.4)、ジチオスレイトール(DTT)、TritonX-100、塩化マグネシウム(MgCl2)を混和して行った。500μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。CDK7溶液は、市販のCDK7(Carna biosciences社製 Catalog No.04-108)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、Myelin Basic Protein(MBP)を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK7溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
CDK7酵素反応は、1.5mLマイクロチューブに、4℃にて10%ジメチルスルホキシド(DMSO)/90%注射用蒸留水で調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%トリクロロ酢酸(TCA)水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に2%TCA水溶液を加え、混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量(放射活性)を測定した。
CDK7に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
CDK7酵素阻害試験
緩衝液の調製は、N-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2-エタンスルホン酸緩衝液(HEPES緩衝液)(pH7.4)、ジチオスレイトール(DTT)、TritonX-100、塩化マグネシウム(MgCl2)を混和して行った。500μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。CDK7溶液は、市販のCDK7(Carna biosciences社製 Catalog No.04-108)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、Myelin Basic Protein(MBP)を緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK7溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
CDK7酵素反応は、1.5mLマイクロチューブに、4℃にて10%ジメチルスルホキシド(DMSO)/90%注射用蒸留水で調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%トリクロロ酢酸(TCA)水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に2%TCA水溶液を加え、混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1N水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、反応生成物のエネルギー量(放射活性)を測定した。
CDK7に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
本試験において本発明の化合物は優れたCDK7阻害活性を示し、例えば化合物番号II-13、II-14、III-11、III-14、III-17、III-22、III-25、III-31、IV-1、IV-18、IV-20、IV-21、IV-25、IV-34、IV-49、IV-64、IV-67、IV-70、IV-89、IV-95のナトリウム塩、IV-101、IV-103、IV-105、IV-107、IV-111、IV-113,IV-115、IV-119、IV-125、IV-126、IV-127、IV-142、IV-200、IV-221、IV-225、IV-227、IV-254、IV-260、IV-272、IV-286、IV-306、IV-331、IV-332、IV-334、IV-336、IV-344、IV-352、IV-360、IV-364、IV-385、IV-389、IV-394、IV-399、および、IV-400のKi値は50nM以下であった。
[試験例2]
CDK2酵素阻害試験
緩衝液の調製は、HEPES緩衝液(pH7.4)、DTT、TritonX-100、MgCl2を混和して行った。500μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。CDK2溶液は、市販のCDK2(Invitrogen社製 Catalog No.PV3267)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、MBPを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK2溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
CDK2酵素反応は、1.5mLマイクロチューブ中において、4℃にて10%DMSO/90%注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%TCA水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に2%TCA水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1NのNaOH水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
CDK2に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
CDK2酵素阻害試験
緩衝液の調製は、HEPES緩衝液(pH7.4)、DTT、TritonX-100、MgCl2を混和して行った。500μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。CDK2溶液は、市販のCDK2(Invitrogen社製 Catalog No.PV3267)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、MBPを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、500μM[γ-33P]ATP溶液、CDK2溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
CDK2酵素反応は、1.5mLマイクロチューブ中において、4℃にて10%DMSO/90%注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%TCA水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄した。次に2%TCA水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1NのNaOH水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
CDK2に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
本試験において本発明の化合物、例えば化合物番号II-13、II-14、III-11、III-22、III-25、IV-1、IV-18、IV-20、IV-21、IV-34、IV-49、IV-64、IV-67、IV-70、IV-95のナトリウム塩、IV-101、IV-103、IV-105、IV-115、IV-125、IV-179、IV-200、IV-225、IV-236、IV-240、IV-254、IV-272、IV-276、IV-340、IV-352、および、IV-360のCDK2阻害活性のKi値は1000nM以上であり、CDK2阻害活性に対してCDK7阻害活性が高い選択性を有していた。
[試験例3]
PAK4酵素阻害試験
緩衝液の調製は、トリスヒドロキシアミノメタン緩衝液(Tris緩衝液)(pH7.5)、DTT、TritonX-100、MgCl2、エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、β-グリセロールホスファート、オルトバナジン(V)酸ナトリウムを混和して行った。40μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。PAK4溶液は、市販のPAK4(Invitrogen社製 Catalog No.PV4212)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、MBPを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、40μM[γ-33P]ATP溶液、PAK4溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
PAK4酵素反応は、1.5mLマイクロチューブ内において、4℃にて10%DMSO/90%注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%TCA水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄する。次に2%TCA水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1NのNaOH水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
PAK4に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
PAK4酵素阻害試験
緩衝液の調製は、トリスヒドロキシアミノメタン緩衝液(Tris緩衝液)(pH7.5)、DTT、TritonX-100、MgCl2、エチレングリコールビス(β-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸(EGTA)、β-グリセロールホスファート、オルトバナジン(V)酸ナトリウムを混和して行った。40μM[γ-33P]ATP溶液は、10mM ATP溶液と市販の[γ-33P]ATP溶液(Perkin Elmer社製 Code No.NEG-302H)を緩衝液で希釈して用いた。PAK4溶液は、市販のPAK4(Invitrogen社製 Catalog No.PV4212)を緩衝液で希釈して用いた。基質溶液は、MBPを緩衝液で希釈して用いた。反応溶液の調製は、4℃にて緩衝液、40μM[γ-33P]ATP溶液、PAK4溶液、基質溶液を混和して反応溶液とした。
PAK4酵素反応は、1.5mLマイクロチューブ内において、4℃にて10%DMSO/90%注射用蒸留水に調製した被験化合物溶液を5μL、反応溶液を45μL加え、マイクロチューブをウォーターバスインキュベーターにて30℃で20分間反応させて行った。反応後4℃に冷却しながら、各マイクロチューブに10%TCA水溶液を加えて、混和し反応を停止した。4℃にて10分静置後、遠心機で遠心し、上清を廃棄する。次に2%TCA水溶液を加え混和後、遠心機で遠心し上清を廃棄した。この洗浄操作を2回行った。洗浄後、沈殿を1NのNaOH水溶液で溶解し、液体シンチレーションカウンターにより、放射活性を測定した。
PAK4に対する被験化合物の阻害活性の算出は、MBPに結合する33Pの量を50%阻害する被験化合物濃度(IC50値)として、EXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて行った。
Ki値の算出は、以下の計算式に従って行った。Sは反応溶液中に含まれるATP濃度を、KmはMichaelis-Menten定数を表す。
Ki=IC50/(1+S/Km)
本試験において本発明の化合物、例えば化合物番号II-13、II-14、III-11、III-22、III-25、IV-1、IV-18、IV-20、IV-21、IV-34、IV-49、IV-64、IV-67、IV-70、IV-95のナトリウム塩、IV-101、IV-103、IV-105、IV-115、IV-125、IV-142、IV-179、IV-200、IV-225、IV-236、IV-254、IV-258、IV-276、IV-340、IV-360、IV-364、IV-385、IV-389、および、IV-399のPAK4阻害活性のKi値は500nM以上であり、PAK4阻害活性に対してCDK7阻害活性が高い選択性を有していた。
[試験例4]
ヒトPBMC各種刺激剤カクテル誘発IL-17産生抑制試験
健常成人よりヘパリン下採血した血液よりFicoll-Paque(GE Healthcare社製 17-1440-02)を用い、PBMCを分離し回収した。回収したPBMCを更にフラスコで一定時間培養後、上清の非接着細胞を回収し、T-cell浮遊液とした。T cell Activation Plate Anti-Human CD3 96wellプレート(Corning社製 REF.354725)に、DMSOに溶解した被験化合物、および終濃度2μg/mL CD28抗体(BioLegend社製 Cat.No.302914)、終濃度10μg/mL ヒトIFN-γ抗体(BD Biosciences社製 Cat.No.554698)、終濃度10μg/mL ヒトIL-4抗体(BD Biosciences社製 Cat.No.554481)、終濃度20ng/mL ヒトIL-6(BioLegend社製 Cat.No.570802)、終濃度10ng/mL ヒトIL-23(BioLegend社製 Cat.No.574102)、終濃度10ng/mL ヒトIL-1β(PEPROTECH社製 Cat.No.200-01B)、終濃度10ng/mL ヒトTGF-β(BioLegend社製 Cat.No.580702)を含む10%FBS(GIBCO社製 REF.10082)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB(GIBCO社製 REF.15240-096)、1%non essential amino acid(GIBCO社製 REF.11140-050)、1%ピルビン酸(GIBCO社製 REF.11140)含有RPMI1640培地(GIBCO社製 REF.11875)を100μLずつ添加した。次いで2×105cells/mLに調整したT-cell浮遊液を各ウェルに100μL添加した(DMSO終濃度 0.1%)。被験化合物を添加しないウェルには、DMSOのみを添加した。炭酸ガスインキュベーター内で5日間インキュベートした後に、培養上清を回収し、IL-17含量測定まで-20℃に保存した。
培養上清中IL-17含量測定にはサンドイッチELISAキット(Quantikine Human IL-17、R&D Systems社製)を用いた。各サンプルのIL-17含量は、キット付属のStandard IL-17の標準曲線から算出した。DMSOのみ添加の場合の各種刺激剤カクテルによるIL-17産生量を100%とし、被験化合物各濃度におけるIL-17産生抑制率を算出した。添加した被験化合物の濃度と被験化合物のIL-17産生抑制率から、IL-17産生を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
ヒトPBMC各種刺激剤カクテル誘発IL-17産生抑制試験
健常成人よりヘパリン下採血した血液よりFicoll-Paque(GE Healthcare社製 17-1440-02)を用い、PBMCを分離し回収した。回収したPBMCを更にフラスコで一定時間培養後、上清の非接着細胞を回収し、T-cell浮遊液とした。T cell Activation Plate Anti-Human CD3 96wellプレート(Corning社製 REF.354725)に、DMSOに溶解した被験化合物、および終濃度2μg/mL CD28抗体(BioLegend社製 Cat.No.302914)、終濃度10μg/mL ヒトIFN-γ抗体(BD Biosciences社製 Cat.No.554698)、終濃度10μg/mL ヒトIL-4抗体(BD Biosciences社製 Cat.No.554481)、終濃度20ng/mL ヒトIL-6(BioLegend社製 Cat.No.570802)、終濃度10ng/mL ヒトIL-23(BioLegend社製 Cat.No.574102)、終濃度10ng/mL ヒトIL-1β(PEPROTECH社製 Cat.No.200-01B)、終濃度10ng/mL ヒトTGF-β(BioLegend社製 Cat.No.580702)を含む10%FBS(GIBCO社製 REF.10082)、1%ペニシリン/ストレプトマイシン/アンホテルシンB(GIBCO社製 REF.15240-096)、1%non essential amino acid(GIBCO社製 REF.11140-050)、1%ピルビン酸(GIBCO社製 REF.11140)含有RPMI1640培地(GIBCO社製 REF.11875)を100μLずつ添加した。次いで2×105cells/mLに調整したT-cell浮遊液を各ウェルに100μL添加した(DMSO終濃度 0.1%)。被験化合物を添加しないウェルには、DMSOのみを添加した。炭酸ガスインキュベーター内で5日間インキュベートした後に、培養上清を回収し、IL-17含量測定まで-20℃に保存した。
培養上清中IL-17含量測定にはサンドイッチELISAキット(Quantikine Human IL-17、R&D Systems社製)を用いた。各サンプルのIL-17含量は、キット付属のStandard IL-17の標準曲線から算出した。DMSOのみ添加の場合の各種刺激剤カクテルによるIL-17産生量を100%とし、被験化合物各濃度におけるIL-17産生抑制率を算出した。添加した被験化合物の濃度と被験化合物のIL-17産生抑制率から、IL-17産生を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
本試験において本発明の化合物は優れたIL-17産生抑制活性を示し、例えば、化合物番号IV-70、IV-85、IV-142、IV-179、IV-200、IV-254、IV-258、IV-272、IV-276、IV-331、IV-334、IV-336、IV-340、IV-344、IV-352、IV-360、IV-364、IV-385、IV-389、および、IV-399のIC50値は50nM以下であった。
[試験例5]
ヒトケラチノサイト増殖抑制試験
ヒトケラチノサイト増殖抑制作用の測定は、Schaferらの方法(British Journal of Pharamacology、159、842(2011))を改変して実施した。
ヒトケラチノサイト(NHEK-Neo Pooled、Lonza社製 Cat.No.00192906)を、KGM-GoldBulletKit(Lonza社製 Cat.No.00192060)で培養し、96ウェルプレートに2.0×103cells/wellずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、DMSOに溶解した被験化合物(DMSO終濃度 0.1%)を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。2日間培養後、Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所社製 343-07623))を用いて、その吸光度を測定した。
被験化合物濃度とCell Counting Kit-8の吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
本試験において本発明の化合物は優れたヒトケラチノサイト増殖抑制活性を示し、例えば化合物番号III-14、III-17、III-56、IV-21、IV-23、IV-25、IV-34、IV-49、IV-51、IV-70、IV-85、IV-111、IV-113、IV-331、IV-334、IV-336、および、IV-344のIC50値は500nM以下であった。
ヒトケラチノサイト増殖抑制試験
ヒトケラチノサイト増殖抑制作用の測定は、Schaferらの方法(British Journal of Pharamacology、159、842(2011))を改変して実施した。
ヒトケラチノサイト(NHEK-Neo Pooled、Lonza社製 Cat.No.00192906)を、KGM-GoldBulletKit(Lonza社製 Cat.No.00192060)で培養し、96ウェルプレートに2.0×103cells/wellずつ播種した。炭酸ガスインキュベーターで一晩培養し、DMSOに溶解した被験化合物(DMSO終濃度 0.1%)を加えて、炭酸ガスインキュベーター中に静置した。2日間培養後、Cell Counting Kit-8(同仁化学研究所社製 343-07623))を用いて、その吸光度を測定した。
被験化合物濃度とCell Counting Kit-8の吸光度から各濃度の細胞増殖抑制率を算出し、細胞増殖を50%抑制するのに必要な被験化合物の濃度(IC50値)をEXSUS(バージョン8.0.0又はバージョン8.0.1、CACエクシケア社製)を用いて算出した。
本試験において本発明の化合物は優れたヒトケラチノサイト増殖抑制活性を示し、例えば化合物番号III-14、III-17、III-56、IV-21、IV-23、IV-25、IV-34、IV-49、IV-51、IV-70、IV-85、IV-111、IV-113、IV-331、IV-334、IV-336、および、IV-344のIC50値は500nM以下であった。
[試験例6]
マウスイミキモド誘発乾癬モデルを用いた耳肥厚抑制試験
イミキモド誘発乾癬モデル試験は、Leslie van der Fitsらの方法(J.Immunol.182,5836(2009))を改変して実施した。
実験動物は、雌性BALB/c系マウス(日本チャールス・リバー社供給)を用いた。試験開始日にマウスの右耳介の厚さをシックネスゲージ(型式SMD-565J、テクロック社製)で測定した。被験化合物投与液(塗布時は0.01%メタノール溶液、経口時は0.5%メチルセルロース懸濁液)を塗布、または経口投与し、その60分後にベセルナクリーム5%(イミキモド5%含有、持田製薬株式会社製)を5mg右耳介内側に塗布した。被験化合物投与液塗布または経口投与とイミキモド塗布を4日間実施し5日目に再度右耳介の厚さを測定した。5日目の溶媒投与群の右耳介の厚さの増加を100%とし、被験化合物の各投与用量における増加の抑制率(%)を算出した。
マウスイミキモド誘発乾癬モデルを用いた耳肥厚抑制試験
イミキモド誘発乾癬モデル試験は、Leslie van der Fitsらの方法(J.Immunol.182,5836(2009))を改変して実施した。
実験動物は、雌性BALB/c系マウス(日本チャールス・リバー社供給)を用いた。試験開始日にマウスの右耳介の厚さをシックネスゲージ(型式SMD-565J、テクロック社製)で測定した。被験化合物投与液(塗布時は0.01%メタノール溶液、経口時は0.5%メチルセルロース懸濁液)を塗布、または経口投与し、その60分後にベセルナクリーム5%(イミキモド5%含有、持田製薬株式会社製)を5mg右耳介内側に塗布した。被験化合物投与液塗布または経口投与とイミキモド塗布を4日間実施し5日目に再度右耳介の厚さを測定した。5日目の溶媒投与群の右耳介の厚さの増加を100%とし、被験化合物の各投与用量における増加の抑制率(%)を算出した。
本試験において本発明の化合物は優れた耳肥厚抑制活性を示し、例えば、0.01%メタノール溶液の塗布で化合物番号III-56、IV-70、IV-85、IV-142、IV-145、IV-179、IV-200、IV-254、IV-258、IV-272、IV-276、IV-331、IV-334、IV-336、IV-340、IV-344、IV-352、IV-356、IV-360、IV-364、IV-385、IV-389、および、IV-399は50%以上の抑制率を示した。
[試験例7]
マウスイミキモド誘発乾癬モデルを用いた耳肥厚抑制試験(併用試験)
イミキモド誘発乾癬モデル試験は、Leslie van der Fitsらの方法(J.Immunol.182,5836(2009))を改変して実施した。
実験動物は、雌性BALB/c系マウス(日本チャールス・リバー社供給)を用いた。試験開始日にマウスの右耳介の厚さをシックネスゲージ(テクロック社製)で測定した。
単一の薬剤投与群については、他の乾癬治療薬(0.5%メチルセルロース懸濁液;10mg/kg)もしくは溶媒(0.5%メチルセルロース)を経口投与し、その1時間後に、他の乾癬治療薬投与群については1%のプロピレングリコール(以下PG)を含有するワセリンを、溶媒投与群については被験化合物溶液(0.0001%の被験化合物および1%のPGを含有するワセリン)をそれぞれ塗布し、さらにその6時間後にベセルナクリーム5%(イミキモド5%含有、持田製薬株式会社製)を一定量右耳介内側に塗布した。
併用投与群については、他の乾癬治療薬(0.5%メチルセルロース懸濁液)を経口投与し、その1時間後に被験化合物溶液(0.0001%の被験化合物および1%のPGを含有するワセリン)を塗布し、さらにその6時間後にベセルナクリーム5%(イミキモド5%含有、持田製薬株式会社製)を4mg右耳介内側に塗布した。
被験化合物の塗布および/または他の乾癬治療薬の経口投与、溶媒の経口投与、イミキモド塗布を4日間実施し5日目に再度右耳介の厚さを測定した。5日目の溶媒投与群の耳耳介の厚さの増加を100%とし、被験化合物および/または他の乾癬治療薬の各投与用量における増加の抑制率(%)を算出した。
マウスイミキモド誘発乾癬モデルを用いた耳肥厚抑制試験(併用試験)
イミキモド誘発乾癬モデル試験は、Leslie van der Fitsらの方法(J.Immunol.182,5836(2009))を改変して実施した。
実験動物は、雌性BALB/c系マウス(日本チャールス・リバー社供給)を用いた。試験開始日にマウスの右耳介の厚さをシックネスゲージ(テクロック社製)で測定した。
単一の薬剤投与群については、他の乾癬治療薬(0.5%メチルセルロース懸濁液;10mg/kg)もしくは溶媒(0.5%メチルセルロース)を経口投与し、その1時間後に、他の乾癬治療薬投与群については1%のプロピレングリコール(以下PG)を含有するワセリンを、溶媒投与群については被験化合物溶液(0.0001%の被験化合物および1%のPGを含有するワセリン)をそれぞれ塗布し、さらにその6時間後にベセルナクリーム5%(イミキモド5%含有、持田製薬株式会社製)を一定量右耳介内側に塗布した。
併用投与群については、他の乾癬治療薬(0.5%メチルセルロース懸濁液)を経口投与し、その1時間後に被験化合物溶液(0.0001%の被験化合物および1%のPGを含有するワセリン)を塗布し、さらにその6時間後にベセルナクリーム5%(イミキモド5%含有、持田製薬株式会社製)を4mg右耳介内側に塗布した。
被験化合物の塗布および/または他の乾癬治療薬の経口投与、溶媒の経口投与、イミキモド塗布を4日間実施し5日目に再度右耳介の厚さを測定した。5日目の溶媒投与群の耳耳介の厚さの増加を100%とし、被験化合物および/または他の乾癬治療薬の各投与用量における増加の抑制率(%)を算出した。
下記表21及び22に示すように、本発明の化合物(例えば、IV-331)は、トファシチニブまたはアプレミラストと組み合わせて用いることにより、相乗的な耳肥厚抑制作用を示した。
[試験例8]
ヒト肝臓ミクロソーム画分を用いた代謝試験
ヒト肝臓ミクロソーム(Xenotech社製 CatNo.H610)2mgタンパク相当を懸濁させた反応組成液(NADPH産生系溶液A(Corning社製 REF.451220)50μL、NADPH産生系溶液B(Corning社製 REF.451200)10μL、250mM UDP-グルクロン酸40μL、UGT Reaction Mix溶液B(Corning社製 REF.451320)200μL、蒸留水590μL)に、DMSO(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.043-07216)に溶解した被験化合物(一般式(V)または(VI)で表されるプロドラッグ)10μL(DMSO終濃度 1.0%)を加え、37℃で5分間インキュベートした。
高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製 型式LC-20Aシリーズ)にて被験化合物(一般式(V)または(VI)で表されるプロドラッグ)及び生成した薬理活性体であるアルコール体のピーク面積(測定UV波長245nm)を算出した。
HPLC条件;カラム:Phenomenex Kinetex C18(Phenomenex社製 PartNo.00D-4462-AN),2.1mm×100mm,2.6μm,カラム温度40℃、溶離液;A液:0.1%ギ酸(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.063-04192)、
B液:アセトニトリル(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.019-08631)/メタノール(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.138-06473)/ギ酸=500/500/1,グラジエント条件;0→3分:A液90%、3→11分:A液20%→5%、11→15分:A液5%、分析時間20分)
ヒト肝臓ミクロソーム画分を用いた代謝試験
ヒト肝臓ミクロソーム(Xenotech社製 CatNo.H610)2mgタンパク相当を懸濁させた反応組成液(NADPH産生系溶液A(Corning社製 REF.451220)50μL、NADPH産生系溶液B(Corning社製 REF.451200)10μL、250mM UDP-グルクロン酸40μL、UGT Reaction Mix溶液B(Corning社製 REF.451320)200μL、蒸留水590μL)に、DMSO(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.043-07216)に溶解した被験化合物(一般式(V)または(VI)で表されるプロドラッグ)10μL(DMSO終濃度 1.0%)を加え、37℃で5分間インキュベートした。
高速液体クロマトグラフィー(島津製作所社製 型式LC-20Aシリーズ)にて被験化合物(一般式(V)または(VI)で表されるプロドラッグ)及び生成した薬理活性体であるアルコール体のピーク面積(測定UV波長245nm)を算出した。
HPLC条件;カラム:Phenomenex Kinetex C18(Phenomenex社製 PartNo.00D-4462-AN),2.1mm×100mm,2.6μm,カラム温度40℃、溶離液;A液:0.1%ギ酸(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.063-04192)、
B液:アセトニトリル(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.019-08631)/メタノール(和光純薬工業株式会社製 CodeNo.138-06473)/ギ酸=500/500/1,グラジエント条件;0→3分:A液90%、3→11分:A液20%→5%、11→15分:A液5%、分析時間20分)
本試験において、例えば、化合物番号V-86は、5分インキュベート後では、生成するアルコール体である化合物番号IV-18のピークのみが検出された。
本試験において、本発明のプロドラッグは、速やかに薬理活性体に変換された。
前記試験例1乃至6、および8の結果より、一般式(I)で表される特定の構造を有する新規な置換ジヒドロピロロピラゾール化合物またはその薬理上許容される塩は、それ自体が優れたCDK7阻害活性と高い選択性を有するか、優れたCDK7阻害活性と高い選択性を有する化合物のプロドラッグとして機能し、前記試験例7の結果より、一般式(I)で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする医薬組成物は、乾癬の治療薬および/または予防薬として有用といえる。
Claims (19)
- 一般式(I):
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - 一般式(II):
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - L2およびL3が、単結合を示す、請求項2記載の医薬組成物。
- L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、請求項2記載の医薬組成物。
- 一般式(III):
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - L2およびL3が、単結合を示す、請求項5記載の医薬組成物。
- L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、請求項5記載の医薬組成物。
- 一般式(IV):
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R5は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - L2およびL3が、単結合を示す、請求項8記載の医薬組成物。
- L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、請求項8記載の医薬組成物。
- 一般式(V)もしくは(VI):
2つのRは、それぞれ独立にC1-3アルキル基を示す、または、互いに結合してC2-5アルキレン基を形成している基を示し、
L2は、単結合、酸素原子、または、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、
L3は、単結合、または、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示し、
R1、R2およびR3は、それぞれ独立に、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-4アルキル基を示し、
R4は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC1-6アルコキシ基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R7は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-16アルキル基、置換されていてもよいC3-6シクロアルキル基、置換されていてもよいC6-10アリール基、または、置換されていてもよい複素環基を示し、
R8およびR9は、それぞれ独立に、水素原子またはC1-4アルキル基を示す]
で表される化合物またはその薬理上許容される塩を含む医薬組成物であって、
他の乾癬治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。 - L2が、-NH-で表される2価のアミノ基を示し、L3が、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐C1-6アルキレン基を示す、請求項11記載の医薬組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する組成物、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する組成物が、同時にまたは異なる時間に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項1乃至12のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩、および、他の乾癬治療薬を有効成分として含有する、医薬組成物。
- 前記他の乾癬治療薬が、ビタミン誘導体、ステロイド剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ抑制薬、PDE4阻害薬、TNF阻害薬、抗ヒスタミン薬、シグナル伝達に関係する分子の阻害薬、インターロイキン阻害薬、インターロイキン受容体拮抗薬、インターロイキン薬、MAPK阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、サイトカイン産生抑制薬、JAK阻害薬、T細胞阻害薬、B細胞阻害薬、代謝拮抗薬、金製剤、共刺激分子関連タンパク質製剤、および、ジヒドロオロト酸脱水素酵素(DHODH)阻害薬からなる群より選択される、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記他の乾癬治療薬が、ビタミンD3誘導体、ビタミンD2誘導体、ビタミンE、レチノイド製剤、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール、フランカルボン酸モメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノニド、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、アムシノニド、吉草酸ジフルコルトロン、リドカイン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸デキサメタゾン、ハルシノニド、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルオシノロンアセトニド、硫酸フラジオマイシン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、グリチルレチン酸、ピリドキシン、プレドニゾロン、クロラムフェニコール・硫酸フラジオマイシン、酢酸ヒドロコルチゾン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロタミトン、塩酸オキシテトラサイクリン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、サラゾピリン、コルヒチン、サルファサラジン、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、エテンザミド、メフェナム酸、ジクロフェナク、スリンダク、インドメタシン、フェルビナク、エトドラク、トルメチンナトリウム、ナプトメン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、フェノブロフェン、オキサブロジン、ザルトプロフェン、ケトロラク、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムセレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブナトリウム、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エピリゾール、エモルファゾン、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール塩酸塩、アセトアニリド、フェナセチン、フェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、スルピリン、イソプロピルアンチピリン、スルフィンピラゾン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、SC-560、N-(5-アミノ-2-ピリジニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド、エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブ、セクキヌマブ、トシリズマブ、ブリアキヌマブ、リツキシマブ、セルトリズマブ ペゴル、クロロキン、タクロリムス、D-ペニシラミン、アザチオプリン、ゴリムマブ、シクロスポリン、ベリムマブ、フマル酸ジメチル、デヒドロキシメチルエポキシキノマイシン、DTCM-グルタルイミド、サリドマイド、セスキテルペンラクトン、レスベラトロール、クルクミン、ジインドリルメタンノスカピン、パルテノライド、ボルテゾミブ、イキサゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブ、マリゾニブ、MLN-4924、IMD―2560、IMD―0354、IMD―1041、BAY-11-7082、BAY-11-7085、MLN120B、BMS-345541、SC-514、PS-1145、デノスマブ、ボリノスタット、ロミデプシン、SN-50、T-5224、トファシチニブ、フォスタマチニブ、カナキヌマブ、サリルマブ、バリシチニブ、ASP5094、ASP015K、TAK-020、ABT-494、シルクマブ、デノスマブ、オゾラリズマブ、ナミルマブ、マブリリムマブ、アバタセプト、アタシセプト、JTE-052、MT-1303、JTE-051、JTE-151、イブジラスト、フィンゴモリド、可溶性インターロイキン-1受容体抗体、アナキンラ、インターロイキン-10、インターロイキン2製剤、インターロイキン12製剤、ブリアキヌマブ、セクキヌマブ(AIN-457)、イキセキズマブ(LY-2439821)、AMG827、BMS-582949、TNF-αワクチン、ナタリズマブ、ベドリズマブ、エファリツマブ、SCI0469、BIRB796、SB203580、VX-702、パラピモド、PH797804、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、CC-359、CC-930、ベンタマピモド、XG-104、サリチル酸軟膏、尿素軟膏、メトトレキサート、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ペニシラミン、ブシラミン、ロベンザリット二ナトリウム、サラゾスルファピリジン、アクタリット、ミゾリビン、イグラチモド、アプレミラスト、ロフルミラスト、AN2728、M5200、DRM02、RVT-051、OPA-15406、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナスト、アンレキサノン、イブジラスト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼラスチン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラトロダスト、シクレソニド、マレイン酸クロルフェニラミン、アリメマジン酒石酸塩、フマル酸クレマスチン、塩酸ホモクロルシクリジン、フェキソフェナジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸セチリジン、オキサトミド、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、ロラタジン、トラマドール、プロメタジン、ヒドロキシジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、メキタジン、フマル酸エメダスチン、プソイドエフェドリン、ベシル酸ベポタスチンレボセチリジン、オロパタジン塩酸塩、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリズマブ、ガリキシマブ、メトホルミン塩酸塩、ビジリズマブ、アミノプテリン、パゾパニブ塩酸塩、フェザキヌマブ、ルキソリチニブリン酸塩、イクセキズマブ、グセルクマブ、SLx-2119、PRX-167700、および、レフルノミドからなる群より選択される、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記他の乾癬治療薬が、トファシチニブである、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記他の乾癬治療薬が、アプレミラストである、請求項1乃至14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 乾癬を治療または予防するための、請求項1乃至18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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