KR101854879B1

KR101854879B1 - 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 n-아실에탄올아민에 특이적인 아미다제의 조절용 조성물 및 조절 방법

Info

Publication number: KR101854879B1
Application number: KR1020147025782A
Authority: KR
Inventors: 발레 프란체스코 델라; 발레 마리아 페데리카 델라; 가브리엘레 마르콜론고; 마르초 빈첸초 디; 살바토레 쿠초크레아
Original assignee: 에피테크 그룹 에스.알.엘.
Priority date: 2012-02-17
Filing date: 2012-02-17
Publication date: 2018-05-04
Also published as: CN104244948A; EP2814489B1; US20150057269A1; WO2013121449A8; AU2012327209A1; DK2814489T3; EP2814489A1; ES2648188T3; US9512091B2; CA2864259A1; CN104244948B; PT2814489T; AR090066A1; WO2013121449A1; IN2014DN06850A; JP5982016B2; JP2015511239A; AU2012327209A8; AU2012327209B2; CA2864259C

Abstract

본 발명은 염증성 질환의 치료에 사용가능한 N-아실에탄올아민을 가수분해할 수 있는 아미다제의 조절을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 일반식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 혼합물, 다형체, 염, 용매화물에 관한 것이다:

식 중에서: (a) R은 13 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 라디칼 또는 이중 결합을 지니는 13 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼이고; (b) X는 O 또는 S이고; (c) Y는 서로 동일하거나 또는 다른, -CH₃, -CH₂OH, -COOCH₃, -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는 2 또는 3개의 탄소 원자 알킬렌 잔기이다. Y는 바람직하게는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH(CH₂OH)-, -CH₂-C((CH₂OH)₂)-, -CH=CH-, -CH₂-CH(COOCH₃)-, -CH₂-CH(COOH)-일 수 있다.

Description

염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 N-아실에탄올아민에 특이적인 아미다제의 조절용 조성물 및 조절 방법 {Compositions and methods for the modulation of specific amidases for N-acylethanolamines for use in the therapy of inflammatory diseases}

본 발명은 염증성 질환의 치료에 사용가능한 N-아실에탄올아민을 가수분해할 수 있는 아미다제의 조절을 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

N-아실에탄올아민 (NAE)의 패밀리에 속하는 지질 물질인, 팔미토일에탄올아미드 (PEA)는 신경지배를 받는(innervated) 말초 조직 수준 및 중추 신경, 척수 및 척수상방(supra-spinal) 조직 수준 모두에서, 조직의 반응성 및 연관된 염증성 및 알러지성(algic) 현상을 조절할 수 있는 중요한 내인성(endogenous) 분자로 본다. 실제로, PEA는 물질 P(substance P)에 의해 유도되는 신경인성(neurogenic) 염증을 상당히 감소시키고, 그것은 덱스트란, 포르말린 및 카라기난 부종(edema)과 같은 급성 염증의 많은 다른 형태; 수동 피부 아나필락시스(passive skin anaphylaxis), TPA 부종, 쥐에서의 DNFB 피부염 및 개에서의 알러지성 피부염에서 항-염증성 효과를 가한다. 또한, PEA가 예를 들면 카라기난 육아종과 같은 만성 염증 모델에서도 상당한 항-염증성 효과를 가하는 것이 알려져 있다. PEA는 또한 동물 모델 및 인간 병리(pathology) 모두에서, 신경계, 즉 중추 및 말초의 병변 또는 변화에 의해 유도되는 신경병증성(neuropathic) 통증을 조절하는데 활성이 있는 것으로 밝혀졌다. 마지막으로, 최근 증거는 다발성 경화증 및 알츠하이머병과 같은, 수많은 중추신경계의 질환의 특징이 되는, 신경염증(neuroinflammation)을 감소시키는 PEA의 능력을 보여 주었다.

FAAH (패티 엑시드 아미드 하이드롤라제) 및 NAAA (N-아실에탄올아민하이드롤라이징 엑시드 아미다제) 효소는 N-아실에탄올아민 (NAE)을 거의 특이적으로 분해하는, 특이적 내인성 하이드롤라제이며; 특히, NAAA는 현재 PEA의 분해에 특이적인 아미다제로 간주된다. N-아실에탄올아민 분해 효소는, 거의 특이적으로, 그것을 차단하는 것이 내인성 PEA의 조직 증가를 초래하여, 또한 통증과 연관된 염증성 질환을 치료하는데 유용할 수 있을 것으로 여겨지는 치료 표적으로 수년 동안, 간주되었다. 특히, 유전적으로 FAAH-부족(less) 동물 표현형 (FAAH-녹아웃 동물), 및 효소의 약리적(pharmacological) 차단 모두가 다수의 실험용 모델에서 염증성 반응의 감소를 결정하는 것으로 밝혀졌다. FAAH의 약리적 차단을 얻는 목적으로, FAAH를 비가역적으로 억제할 수 있는, "URB-n"-표시된(marked) 카르바메이트 화학 구조를 갖는 다양한 화합물이 합성되었다. 특히 URB597-표시된 분자 (시클로헥실 카르밤산 3'-카르바모일-바이페닐-3-일 에스테르)는 카라기난 부종, 실험적 대장염(experimental colitis), LPS-유도된 시상하부의 염증성 반응 및 LPS 염증성 통증을 포함하는, 다양한 실험 모델에서 염증을 상당히 감소시킬 수 있음이 밝혀졌다. 각 화합물의 복강내(intraperitoneal) 투여는 중추 신경계 (central nervous system)에 상당한 부작용을 갖는다. 최근 연구는 URB694-뚜렷한 화합물을 포함하며, FAAH에 대한 더 큰 반응성 및 더욱 유리한 약동학적 특징으로 특징짓는, URB694-표시된 화합물을 포함하는, 여전히 카르바메이트 화학적 형태의, 이른바 2차 세대 형태의, FAAH의 효소적 차단제의 합성으로 이어져왔다. 마지막으로 중추 신경계(central system)에 영향을 미치지 않고 말초 FAAH를 차단할 수 있는 분자가 합성되었다. 그러한 연구는 인테그랄 헤마토-뇌수 경계(integral haemato-encephalic barrier)를 관통할 수 없는, URB937로 표시되는 유도체, p-히드록시페닐의 합성으로 이어졌다.

대신에 다른 연구들이 동일한 효소와의 반-안정한(semi-stable) 공유 결합을 통하여, FAAH-2의 억제에 선택적인 것으로 밝혀진 분자인, JNJ-1661010로 표시된 화합물을 포함하는, 아릴 피페라지닐 유레아의 패밀리에 속하는 FAAH 차단제의 시리즈에 집중되었다.

다른 연구 그룹은 베타-락탐 고리 내에 삽입된 이미드 작용기를 가지고, FAAH를 가역적으로 억제할 수 있는, 특이적 효소의 차단제를 합성하였다.

FAAH 차단제 이외에, NAAA 및 그로 인해 PEA의 분해를 선택적으로 차단할 수 있는, 예를 들면, (S)-N-(2-옥소-3-옥세타닐)-3-페닐프로피온아미드와 같은, 선택적 NAAA 효소 차단제가, NAAA는 PEA의 분해에 매우 특이적인 것으로 여겨짐, 또한 최근에 합성되었다.

N-아실에탄올아민 및 특히 PEA의 내인성 수준의 증가를 측정하기 위한 목적으로 FAAH 및/또는 NAAA의 차단에 거의 선택적이지만 더욱 활성적인 분자의 연구에서, 비-생리학적 물질로 수득하고 그에 따라 생리학적으로 빠르게 대사적이지 않은 약리적 차단이 유기체에 대한 - 꽤 상당한 - 대사성 변형(metabolic alteration)을 측정할 수 있음은 지금까지 고려되지 않았다. 그리고 이는 효소의 조절 역할(regulatory role)이 (예를 들면 비만세포(mastocite), 미세아교세포(microglia), 성상세포(astroglia)와 같은, 결국 중추성(central) 또는 말초성 감작(peripheral sensitisation)을 조절하도록 의도되는) 유기체의 특정 세포에 의해 온 디맨드(on demand) 생산된, PEA와 같은 기질의 이용가능성을 조절하도록(modulate) 의도하고 있어, 극히 어렵다. FAAH의 차단이 세포 염증성 고활성 역설적 효과(hyperactive paradoxical effect)를 측정할 수 있다는 것이 실제로 관찰되었다. 이것은 아마도 신경원성 염증 및 신경 염증(neuroinflammation) 활성에 포함된 세포에 그의 조절(regulatory) 효과를 적절하게 가하기 위해, PEA가 - 조절 세포(regulation cell)의 활성화에 포함된 수용체 복합체 (PPAR-α, CB2, GPR-55, 등)에 대한 다면적 효과(pleiotropic effect)의 측정에 관해 - 그것의 성분(팔미트산 및 에탄올아민)으로 빨리 변형되어야(transformed) 하는 사실에 의존한다. 또한, FAAH의 차단 (예를 들면 URB597에 의해)의 결과로서 따르는 역설적 영향이 반복적으로 입증되었다; 분해 효소의 차단은 예를 들면 CB 수용체 상에서 및 특히 CB₁ 상에서 토닉 효과(tonic effect)의 변형으로 인해 실제로 아주 위험한 것으로 밝혀진 증가인, 아난다미드 (AEA)의 증가로, 특정한 대뇌 영역(cerebral area) 및 척수에서 동시에 2-아라키도노일글리세롤의 수준의 감소에 있는, 엔도카나비노이드(endocannabinoid) 시스템의 불균형을 결정한다.

또한 지금까지 알려진, N-아실아미드의 분해 효소의 수많은 합성 차단제가 표적 효소에 대해 열악한 선택성을 나타낸 것을 명심해야 한다. URB597는 예를 들면, 간 에스터라제를 40% 보다 더 억제한다.

전술된 것으로부터 세포의 정확한 항상성을 유지하기 위해, 서로 밀접하게 상호연결되어 있으며, PEA의 빠른 온 디맨드 합성 및 동등하게 빠른 분해의 생물학적 작용기전 복합체를 이용하는, 세포의 생물학적 균형의 섬세한 조절을 변형시키지 않도록, 잠재적인 염증성 자극의 존재에서, N-아실아미드에 대한 특이적 아미다제 및 특히 NAAA 효소의 - 차단이 아니라 - 약리적 조절에 대한 요구가 생겨난다.

지금까지 알려진 옥사졸 및 티아졸 화학 구조 중, FAAH를 억제도록 시도하는데 사용된 유일한 것들은 일부 케토헤테로시클릭 구조 (실제로 케토-옥사졸 또는 케토-티아졸)를 포함한다.

반대로, 비록 문헌으로부터 알려졌으나, 이러한 형태의 구조는 지금까지 FAAH 및/또는 NAAA의 억제에 대해 또는 염증성 진행에서 가능한 억제 활성에 대해 결코 평가된 적이 없었다

특히 PEA 옥사졸린은 - 지금까지 - 특별한 폴리-2-옥사졸린 폴리머의 제조에서 합성 중간체로서 오직 이용되어 왔다.

본 특허 출원의 발명자들은 놀랍게도 PEA의 특이적 분해 효소인, NAAA의 조절이 옥사졸 또는 티아졸 분자를 이용하면서, 동시에 두 개의 중요한 활성: a) PEA의 특이적 아미다제의 효소적 활성 (전술된 NAAA 효소)을 조절하는 - 차단하는 것이 아닌 - 능력; b) 전적으로 생리학적 과정을 통해 빠르게 통일한 효소의 특이적 기질인 PEA로 변형되는 능력을 갖는 것으로 이루어진 새로운 방법에 의해, 약리적으로 수득될 수 있다는 것을 발견하였다.

따라서, 두 개의 전술한 활성이 제공된 분자는, 한편으로는 NAAA 효소적 활성을 최적할 수 있으며, 그에 따라 생물학적으로 사용가능한 아실아미드 (특히 PEA)의 최대 이용가능성을 결정할 수 있고, 동시에 - 특이적 아미다제의 활성을 통해 - 아실아미드 분자의 성분(PEA의 경우 팔미트산 및 에탄올 아민)의 생물학적 시스템에 필수불가결한 "복귀(return)"를 보장할 수 있으며, 따라서 추가적인 PEA의 온-디맨드(on-demand) 생리학적 합성을 방해하는 것을 피할 수 있다.

특히 본 특허 출원의 발명자들은 PEA의 옥사졸린이 동시에 유사 비-시클릭(non-cyclic) 구조 (PEA)와 상반되는 NAAA 효소를 - 비록 지금까지 알려진 차단제와 약하게 관련되더라도 - 효율적으로 억제할 수 있고, 따라서, 유사 비-시클릭 구조 (PEA)에 의해 결정되는 것보다 현저하게 더 높은 항-염증성 효과를 결정할 수 있음을 "놀랍게도 발견하였다".

또한, 발명자들은 일부는 알려졌고 나머지는 알려져 있지 않은, 14 내지 20개의 탄소를 포함하는 사슬을 갖는 포화 또는 단일불포화 지방산의 아실아미드로부터 유래된 다른 옥사졸, 옥사진 또는 티아졸 구조가 또한 NAAA 효소의 억제를 결정할 수 있음을 발견하였다.

본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 일반식 (I)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체(racemes) 및 혼합물, 다형체, 염, 용매화물을 가리킨다:

식 중에서:

(a) R은 13 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 라디칼 또는 이중 결합을 지니는 13 내지 19개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼이고;

(b) X는 O 또는 S이고;

(c) Y는 서로 동일하거나 또는 다른, 및 -CH₃, -CH₂OH, -COOCH₃, -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환되는, 2 또는 3개의 탄소 원자 알킬렌 잔기(residue)이다.

Y는 바람직하게는 -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH(CH₃)-CH₂-, -CH₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-, -CH₂-CH(CH₂OH)-, -CH₂-C((CH₂OH)₂)-, -CH=CH-, -CH₂-CH(COOCH₃)-, -CH₂-CH(COOH)-일 수 있다.

특히, 본 발명은 NAAA 효소의 조절체(modulator)로 사용하기 위한, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

바람직한 양태에 따르면, 본 발명은 항-염증제(anti-inflammatory)로서 사용하기 위한, 상기에서 정의된 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.

바람직한 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물은 X = 산소를 갖는다.

본 발명의 추가 목적은 X가 산소인 경우라면, R은 C13, C15 또는 C17 포화 또는 불포화 라디칼이 아닌, 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물이다.

본 발명의 화합물의 제조

본 발명의 일반식 (I) (2-옥사졸린, 2-옥사진, 2-티아졸린, 2-옥사졸)과 관련될 수 있는 헤테로시클릭 화합물의 제조는 학술 및 특허 문헌 (Vorbuggen H. Tetrahedron 1993, vol. 49, 9353-9372 및 참조문헌 포함)에서 광범위하게 기록되었다. 본 발명의 화합물을 공정의 저렴함 및 안전성, 산물의 품질 및 수율 면에서 방법을 개선하는 데 유용한 적절한 대응을 때때로 도입한, 기술된 방법에 따라 제조하였다. 그것은 일반적으로 화학식 (Ia)의 카르복실산의 해당 아미드로부터 축합반응을 통해 수득된다.

식 중에서 Z는 그룹 Y-X-H 또는 그룹 -CH₂-CH(OR'OR")이고, R, Y 및 X는 화학식 (I)에서 명시된 의미를 갖고, R' 및 R"은 -CH₃, -C₂H₅이거나 또는 함께 프로필렌 잔기를 구성하여, 두 개의 산소 원소 및 가까운 탄소와 디옥솔란(dioxolane) 잔기를 형성할 수 있다.

화학식 (Ia)의 화합물은 축합-고리화 반응을 겪어, 본 발명의 대상인 화학식 (I)의 헤테로시클릭 화합물을 수득한다. 축합-고리화 반응은 적절한 축합제 또는 촉매의 존재에서, 상온(ambient temperature)에서 또는 150 내지 350℃를 포함하는 온도에서 가열 또는 마이크로웨이브 사용에 의해, 화학식 (Ia)의 화합물로부터 시작하는 것으로 수행된다.

본 발명의 화합물의 합성은 또한 단지 본 발명의 비-제한 실시예로서 추가된, 하기 제조 실시예를 통해 기술된다.

제조 실시예 1-6은 문헌에 공지되었으나, 본 발명에 의해 청구된 것과 상이한 용도를 위해 기술된 산물을 가리킨다.

실시예 1: 2- 펜타데실 -2- 옥사졸린 ( PEA - OXA )의 제조

3.0 g의 N-(2-히드록시에틸)팔미타미드를 20 ml의 SOCl₂ 중에 0℃ 및, 질소 가스 분위기(atmosphere)에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15시간 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다(dry evaporate). 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화된 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고. 잔여물을 약 0.5 mm Hg에서 고진공(high vacuum) 하에 증류시켰다. 약 175℃에서 증류되고 상온에서 고체화된 분획을 수집하고 불활성 분위기(inert atmosphere)에서 보존하였다. (약 92% 수율)

2-펜타데실-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₈H₃₅NO; C=76.81%, H=12.53%, N=4.94%, O=5.68%; Mr 281.5; ESI-MS: 282 (MH+); 녹는점 46-48℃; 용해도: 물에서 난용성(poorly soluble), 에탄올에서 >10 mg/ml.

실시예 2: 2- 헵타데실 -2- 옥사졸린 ( SEA - OXA )의 제조

3.28 g의 N-(2-히드록시에틸)옥타데칸아미드를 20 ml의 SOCl₂ 중에 0℃, 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그리고 나서 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 에틸 아세테이트로부터 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 약 0.01 mm Hg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 225℃에서 증류되고 상온에서 고체화된 분획을 수집하고 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 90% 수율)

2-헵타데실-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₂₀H₃₉NO; C=77.61%, H=12.70%, N=4.53%, O=5.68%; Mr 309.5; ESI-MS: 310 (MH+); 녹는점 51-53℃; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml.

실시예 3: 2- 트리데실 -2- 옥사졸린 ( MEA - OXA )의 제조

2.72 g의 N-(2-하이드록시에틸)미리스타미드를 20 ml의 SOCl₂ 중에 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 2.6 g의 실버 트리플루오로메탄술포네이트를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 형성된 백색을 띄는 침전물을 여과로 분리하였고, 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 약 0.5 mm Hg에서 고진공 하에 증류시켰다. 약 160℃에서 증류되고 상온에서 고체화된 분획을 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 90% 수율)

2-트리데실-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 왁스와 같은(Waxy) 고체; 분자식 C₁₆H₃₁NO; C=75.83%, H=12.33%, N=5.53%, O=6.31%; Mr 253.5; ESI-MS: 254 (MH+); 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml.

실시예 4: 2-(8- 헵타데세닐 )-2- 옥사졸린 ( OEA - OXA )의 제조

3.26 g의 N-(2-히드록시에틸)올레아미드를 20 ml의 of SOCl₂ 중에 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그다음 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 사용하였다. 그것을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 갈색을 띄는 잔여물을 약 0.5 mm Hg에서 고진공 하에 증류에 의해 정제하였다. 약 180℃에서 증류된 분획을 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (수율: 약 88%)

2-(8-헵타데세닐)-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C20H37NO; C=78.12%, H=12.13%, N=4.55%, O=5.20%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10mg/ml; Mr 307.5; ESI-MS: 308 (MH+).

실시예 5: 2- 펜타데실 -4,4-디메틸-2- 옥사졸린의 제조

2.7 g의 메틸 팔미테이트를 5 g의 2-아미노-2-메틸-1-프로판디올과 혼합하고, 질소 분위기에서 120℃에서 5시간 동안 응축기(condenser)를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 2-아미노-2-메틸-1-프로판디올을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은(raw) 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 15 mm Hg의 고진공 하에서 200℃에서 6시간 동안 한번 더 열처리하여, 축합에 의해 생산된 물을 제거하였다. 수득한 잔여물을 0.05 mm Hg에서 고진공 하에 증류에 의해 정제하였다. (수율: 약 90%)

2-펜타데실-4,4-디메틸-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C20H39NO; C=77.61%, H=12.70%, N=4.53%, O=5.17%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10mg/ml; Mr 309.5; ESI-MS: 310 (MH+).

실시예 6: 2- 펜타데실 -4,4- 비스 ( 히드록시메틸 )-2- 옥사졸린의 제조

2.7g의 메틸 팔미테이트를 5 g의 2-아미노-2-히드록시메틸-1,3-프로판디올과 혼합하고, 질소 분위기에서 120℃에서 5시간 동안 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 잔여물을 40 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가적인 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 15 mmHg의 진공 하에서 6 시간 동안 200℃에서 한번 더 가열하여, 축합에 의해 생산된 물을 제거하였다. 수득한 잔여물을 에틸 아세테이트로부터의 냉결정화(cold crystallization)에 의해 정제하였다. (수율: 약 90%)

2-펜타데실-4,4-비스(히드록시메틸)-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₂₀H₃₉NO₃; C=70.34%, H=11.51%, N=4.10%, O=14.05%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 341.5; ESI-MS: 342 (MH+).

실시예 7: 2- 테트라데실 -2- 옥사졸린 ( C15EA - OXA )의 제조

2.56 g의 메틸 펜타데카노에이트를 5 g 에탄올아민과 혼합하고, 질소 분위기 하에서 5시간 동안 120℃에서 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 에탄올아민을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 50 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화하고(anhydrified), 진공에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 20 ml의 SOCl₂ 중에 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 약 0.5 mmHg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 165℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 상온 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 94% 수율)

2-테트라데실 -2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₇H₃₃NO; C=76.34%, H=12.44%, N=5.24%, O=5.98%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 267.5; ESI-MS: 268 (MH+); 녹는점 41-44℃.

실시예 8: 2- 헥사데실 -2- 옥사졸린 ( C17EA - OXA )의 제조

2.85 g의 메틸헵타데카노에이트를 5 g의 에탄올아민과 혼합하고, 120℃에서 5시간 동안 질소 분위기에서 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 에탄올아민을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 50 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화시키고, 진공하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 20 ml의 SOCl₂ 중에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 다음 그것을 상온에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고 잔여물을 약 0.5 mmHg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 190℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 수집하고 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 90% 수율)

2-헥사데실-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO; C=77.23%, H=12.62%, N=4.74%, O=5.41%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 295.5; ESI-MS: 296 (MH+); 녹는점 49-51℃.

실시예 9: 2- 펜타데실 -5(R)- 메틸 -2- 옥사졸린의 제조

2.7 g의 메틸 팔미테이트를 5 g의 R-(-)-1-아미노-2-프로판올과 혼합하고, 120℃에서 5시간 동안 질소 분위기에서 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 아민을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 50 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화시키고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 20 ml의 SOCl₂중에 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 약 0.3 mmHg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 190℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 90% 수율)

2-펜타데실-5(R)-메틸-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO; C=77.23%, H=12.62%, N=4.74%, O=5.41%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 295.5; ESI-MS: 296 (MH+).

실시예 10: 2- 펜타데실 -5(S)- 메틸 -2- 옥사졸린의 제조

2.7 g의 메틸 팔미테이트를 5 g의 S-(+)-1-아미노-2-프로판올과 혼합하고, 120℃에서 5시간 동안 질소 분위기에서 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 아민을 진공하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 50 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화하고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 20 ml의 SOCl₂ 중에 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화된 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 약 0.3 mmHg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 190℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 91% 수율).

2-펜타데실-5(S)-메틸-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO; C=77.23%, H=12.62%, N=4.74%, O=5.41%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 295.5; ESI-MS: 296 (MH+).

실시예 11: 2- 펜타데실 -4(R)- 메틸 -2- 옥사졸린의 제조

2.7 g의 메틸 팔미테이트를 5 g의 R-(-)-2-아미노-1-프로판올과 혼합하고, 질소 분위기에서 5시간 동안 120℃에서 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 아민을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 50 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화하고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 수득한 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 20 ml의 SOCl₂ 중에 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15 시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고 잔여물을 약 0,3 mmHg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 190℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 수집하고 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 94% 수율)

2-펜타데실-4(R)-메틸-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO; C=77.23%, H=12.62%, N=4.74%, O=5.41%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 295.5; ESI-MS: 296 (MH+).

실시예 12: 2- 펜타데실 -4(S)- 메틸 -2- 옥사졸린의 제조

2.7 g의 메틸 팔미테이트를 5 g의 S-(+)-2-아미노-1-프로판올과 혼합하고, 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 120℃에서 5시간 동안 질소 분위기에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올 및 과량의 아민을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 잔여물을 50 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시켰다. 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 그것을 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화하고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 20 ml의 SOCl₂ 중에 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공 하에서 건조시켰다. 결정화된 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고 잔여물을 약 0.3 mmHg에서 고진공 하에 증류하였다. 약 190℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (About 92% 수율)

2-펜타데실-4(S)-메틸-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO; C=77.23%, H=12.62%, N=4.74%, O=5.41%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 295.5; ESI-MS: 296 (MH+).

실시예 13: 2- 펜타데실 -4- 히드록시메틸 -2- 옥사졸린의 제조

제조 방법:

0.91 g의 2-아미노-1,3-프로판디올 및 1.13 g의 트리에틸아민을 0℃에서 15 ml의 테트라히드로퓨란 중에 용해시켰다. 용액을 교반하고, 질소 분위기 하에 놓았다. 2.74 g의 팔미토일 클로라이드의 용액을 30분 내에 천천히 적상으로(dropwise) 첨가하였다. 상온에서 또 다른 30 분 교반 후, 혼합물을 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시키고, 10 ml의 물을 이용하여 추출하고 폐기하였다. 유기상을 Na₂SO₄를 이용하여 무수화하고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 20 ml의 SOCl₂ 중에 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 6 시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공 하에서 건조시켰다. 결정화된 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트 1:3의 혼합물을 - 용리액으로서 - 이용하여 실리카 겔 컬럼에서 플래쉬(flash) 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 산물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. (약 90% 수율)

2-펜타데실-4-히드록시메틸-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO₂; C=73.26%, H=11.97%, N=4.50%, O=10.27%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 311.5; ESI-MS: 312 (MH+).

실시예 14: 2- 펜타데실 -4- 메틸옥시카르보닐 -2- 옥사졸린의 제조

7.78 g의 L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 200 ml의 증류수 중에 용해시켰다. 용액을 0℃에서 냉각하고, 6.18 g의 K₂CO₃를 첨가하였다. 50 ml의 테트라히드로퓨란 중 13.7 g의 팔미토일 클로라이드의 용액을 격렬한 교반 하에 메틸 에스테르 세린의 용액에 적상으로 천천히 30분 내에 첨가하였다. 0℃에서 또 다른 30분의 교반 후, 수 상(aqueous phase)을 분리하고, 25 ml의 테트라히드로퓨란을 이용하여 한번 더 추출하였다. 두 개의 유기상을 50 ml의 포화 NaCl 용액을 이용하여 세척하고, 그리고 나서 합치고, 건식 증발시켰였다. 잔여물을 200 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하였다. 14.5 그램의 순수(pure) N-팔미토일-L-세린 메틸 에스테르 중간체를 회수하였다.

건조 결정화된 산물을 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 100 ml의 SOCl₂ 중에 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그리고 나서 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을200 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 5.5 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다. 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 헥산 및 에틸 아세테이트 1:5의 혼합물을 - 용리액으로서 - 이용하여 실리카 겔 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 순수한 산물을 함유하는 분획을 합치고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. (약 88% 수율).

2-펜타데실-4-메틸옥시카르보닐-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₂₀H₃₇NO₃; C=70.75%, H=10.98%, N=4.13%, O=14.14%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 339.5; ESI-MS: 340 (MH+).

실시예 14b: 2- 펜타데실 -4- 카르복시 -2- 옥사졸린의 제조

3.4 g의 실시예 14의 산물을 100 ml의 메탄올/물 1:1 중에 현탁하고, 10 ml의 NaOH 1N를 이용하여 처리하였다. 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반 하에 가열하고, 그리고 나서 메탄올을 진공 하에서 증발시켰다. 11 ml의 HCl 1N을 첨가하고, 침전된 산물을 여과에 의해 분리하고, 10 ml의 물을 이용하여 3회 세척하고, 마지막으로 고 진공 하에서 건조시켰다. 무정형 고체를 30 ml의 에틸 아세테이트로부터 결정화하고, 여과에 의해 분리하고, 고 진공 하에서 건조시켰다.

2-펜타데실-4-카르복시-2-옥사졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₅NO₃; C=70.11%, H=10.84%, N=4.30%, O=14.75%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 325.5.

실시예 15: 2- 펜타데실 -2- 옥사진의 제조

3.14 g의 N-(3-히드록시프로필)팔미타미드를 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 20 ml의 SOCl₂ 중에 현탁하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 상온에서 8 시간 동안 교반하였다. 그에 따라 얻어진 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 에틸 아세테이트로부터의 결정화에 의해 정제하고, 단리하고, 진공하에서 건조시켰다. 결정화 산물을 20 ml의 무수 톨루엔 중에 현탁하고, 1.3 g의 포타슘 터트-부톡사이드를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 가열하고, 그리고 나서 4℃에서 냉각하였다. 용액을 6 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 추출물을 폐기하였다(disposed). 유기상을 저압에서 건식 증발시키고, 잔여물을 약 0.5 mmHg에서 고 진공 하에서 증류하였다. 약 205℃에서 증류하고 상온에서 고체화한 분획을 수집하고, 불활성 분위기에서 보존하였다. (약 88% 수율)

2-펜타데실-2-옥사진 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₉H₃₇NO; C=77.23%, H=12.62%, N=4.74%, O=5.41%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 295.5. ESI-MS: 296 (MH+).

실시예 16: 2- 펜타데실 -2- 티아졸린의 제조

4.5 g의 시스타민 디히드로클로라이드 및 2.26 g의 트리에틸아민을 0℃에서 15 ml의 테트라히드로퓨란 중에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기 하에서 교반하였다. 2.74 g의 팔미토일 클로라이드의 용액을 30 분 내에 적상으로 천천히 첨가하였다. 또 다른 상온에서 30분의 교반 후, 혼합물을 건식 증발시켰다. 잔여물을 15 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 용해시키고, 10 ml의 물을 이용하여 추출하고 그것을 폐기하였다. 유기상을 진공 하에서 건식 증발하였다. 잔여물을 40 ml의 메탄올/물 3:1를 이용하여 회수하였다. 혼합물을 200 mg의 과립(granule) 안의 금속 아연 및 10 ml의 염산 4N으로 환원시켰다. 과량의 금속 아연의 분리 및 진공 하에서 약 10 ml로 농축 후, 물질(mass)을 20 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 10 ml의 물을 이용하여 2회 세척하고, Na₂SO₄를 이용하여 무수화하고, 진공 하에서 건식 증발시켰다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 티오아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 0℃ 및 질소 가스 분위기 하에서 20 ml의 피리딘 중에 현탁하고, 1.15 g의 메실 클로라이드를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 유지시킨 다음, 45℃로 가져오고, 질소 분위기 하에서 또 다른 4 시간 동안 교반 하에 유지시켰다. 그리고 나서 용액을 저압에서 건식 증발시켰다. 잔여물을 30 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 회수하고, 용액을 10 ml의 물을 이용하여 3회 추출하고, 폐기하였다. 유기상을 진공 하에서 증발시키고, 잔여물을 15 ml의 터트-부틸 메틸 에테르로부터의 결정화에 의해 정제하였다. (팔미토일 클로라이드에서 약 84% 수율)

2-펜타데실-2-티아졸린 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₈H₃₅NS; C=72. 66%, H=11.86%, N=4.71%, S=10.78%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10 mg/ml; Mr 297.5. ESI-MS: 298 (MH+).

실시예 17: 2- 펜타데실 -2- 옥사졸의 제조

2.7 g의 메틸 팔미테이트를 1.05 g의 아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈과 혼합하고, 질소 분위기 하에서 110℃에서 3시간 동안 응축기를 갖춘 플라스크 내에서 환류하여 가열하였다. 반응에 의해 생산된 메탄올을 진공 하에서 증류에 의해 제거하였다. 그에 따라 얻어진 가공되지 않은 아미드를 추가 정제 없이 사용하였다. 잔여물을 상온에서 냉각하고, 습기를 제거를 위해 여전히 질소 분위기 하에서 38.5 g의 폴리인산을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 교반 하에 가열하고, 그 다음 냉각하고, 100 g의 물/얼음 혼합물을 첨가하고, 마지막으로 혼합물을 NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출하였다. 유기상을 진공 하에서 증발에 의해 농축하였다. 수득된 갈색을 띄는 잔여물을 0.05 mm Hg에서 고 진공 하에 증류에 의해 정제하였다. (수율: 약 88%)

2-펜타데실-2-옥사졸 산물은 다음의 특징을 갖는다: 분자식 C₁₈H₃₃NO; C=77.36%, H=11.90%, N=5.01%, O=5.72%; 용해도: 물에서 난용성, 에탄올에서 >10mg/ml; Mr 279.5; ESI-MS: 279 (MH+); 녹는점: 조해성(deliquescent) 고체.

생물학적 실시예

A) NAAA 효소에 대한 활성 측정 방법

NAAA (N-아실에탄올아민 히드롤라이징 엑시드 아미다제)의 효소적 활성을 분석한 시료의 효과를 적절히 영구적으로 형질감염된(transfacted) 세포주 (HEK-NAAA)에서 측정하였다. 세포를 다운스(daunce)에 의해 TRIS-HCl 20 Mm (pH 7.4)를 이용하여 균질화시켰다. 그 후 세포 데브리스(cellular debris)를 제거하기 위해 온건한(mild) 원심분리 (10 분, 800 g, 4 ℃)를 수행하였다. 막을 포함하는 세포 분획을 후속 원심분리 (30 분, 12000 g, 4 ℃)에 의해 수득하였다. 막 (50 μg/시료)을 테스트될 시료의 존재 및 부존재에서 [¹⁴C]PEA (20 μM; 10000 cpm/sample; 5 nCi/nmols)로 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션을 2 부피의 CHCl₃/CH₃OH (1:1/v:v)를 첨가하는 것에 의해 차단시켰다. [¹⁴C]에탄올아민 (방사성 물질의 가수분해에 의해 생산됨)을 포함하는 수 상(aqueous phase)과 연관된 방사능을 β-카운터(Counter) (Beckman Counter, LS6500 신틸레이션 계수기, 밀란)로 측정하였다.

수득 결과

표 1은 10 실험으로부터 수득한 평균 데이터를 보여준다:

테스트 화합물	NAAA 의 억제( inhibition ) IC50 (30 분 인큐베이션 후)
PEA (팔미토일에탄올아미드)	> 50.0 μM
SEA (스테아릴에탄올아미드)	> 50.0 μM
OEA (올레오일에탄올아민)	> 50.0 μM
MEA (미리스토일 에탄올아미드)	> 50.0 μM

PEA-OXA (실시예 1 화합물)	24.2±0.018μM
SEA-OXA (실시예 2 화합물)	35.0±0.021μM
MEA-OXA (실시예 3 화합물)	41.5±0.032μM
OEA-OXA (실시예 4 화합물)	38.4±0.034μM
PEA-OXLE (실시예 17 화합물)	32.1±0.031μM

(S)-N-(2-옥소-3-옥세타닐)-3-페닐프로피온아미드 (NAAA 외인성 합성 차단제의 공지 예)	0.42 μM

관찰된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 (S)-N-(2-옥소-3-옥세타닐)-3-페닐프로피온아미드 외인성 차단제와 비교할 경우, NAAA의 부분적 억제를 초래하며, 이는 본 발명이 기반으로 하는 효소의 활성의 조절을 얻는 목적에 적절하게 순응한다. 대신에 공지 화합물, 즉 PEA, SEA, OEA 및 MEA의 상태는 모두 50 μM보다 큰, 따라서 NAAA에 관한 억제 활성을 나타내지 않는 미-측정된 IC50를 보여준다.

B) 항-염증성 활성 측정 방법

다리의 부종의 실험용 모델은 동물 (래트)의 오른쪽 다리에 카라기난 용액 (50 μl의 멸균 식염수 및 1%의 카라기난 함유)의 아족저 주입(sub-plantar injection)을 통해 유도된다.

특정 시간 간격에서 족저 부피를 플레티스모미터(plethysmometer) (Ugo Basile, 밀란, 이탈리아)로 측정하였다. 족저 부피의 증가는 특정 시간 간격에서 얻어진 수치와 카라기난 투여 전에 즉시 측정된 기초(basal) (시간 0)에서 얻어진 부피의 차이로 평가한다.

수득 결과

그룹 당 10 마리의 동물을 각각 포함하는, 5개의 상이한 실험으로부터 수득한 데이터를 카라기난 단독으로 (카라기난 =100) 처리된 동물에 대한 퍼센트로 표에 나타냈다(tabled):

	30 분	1 시간	2 시간	3 시간	4 시간	5 시간	6 시간
카라기난	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0	100.0
카라기난 + PEA (33 μM/Kg)	89.2 ±2.2	82 ±1.8	78.3 ±1.6	73.9 ±2.1	70.1 ±1.9	54.5 ±0.63	32.9 ±0.41
카라기난 + PEA-OXA (실시예 1 화합물) (30 mg/Kg) μM/Kg	88.2 ±2.0	81.2 ±2.1	66.6 ±0.78	59.6 ±0.62	51.4 ±0.58	43.0 ±0.42	31.2 ±0.22

상기에 표시된 데이터는 본 발명의 화합물 (PEA-OXA)이 공지 기술의 유사 PEA의 것에 대해 특히 카라기난 투여로부터 2 내지 5 시간 사이에, 더 큰 항-염증성 활성을 갖는 것을 보여준다.

이전에 기술한 바와 같이, 특정 이론 참조 없이, 약리적 효과가 특이적 분해 효소 - 특히 NAAA - 의 활성을 억제 방식으로 조절하는 N-아실-알칸올아민에서 유래한 2-옥사졸린, 2-옥사진, 2-티아졸린 및 2-옥사졸 - 및 특히 PEA의 옥사졸린 - 의 능력에 의해 매개되는 것으로 여겨져, 따라서 생물학적으로 사용가능한 아실아미드 (특히 PEA)의 최대 이용가능성을 결정할 수 있고, 동시에 아실아미드 분자의 성분 (PEA, 팔미트산 및 에탄올아민의 경우)의 생물학적 시스템으로의 필수불가결한 "복원(restitution)"을 보장하고, 그에 따라 - 그것은 대신 상기 효소를 차단하는 외인성 합성 물질을 이용하여 발생함으로써 - 추가적인 PEA의 온-디맨드 생리적 합성을 방해하는 것을 피한다.

따라서, FAAH 및 NAAA 효소의 활성의 억제성 조절체(inhibitory modulator)로서 사용하기 위한 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 목적을 구성한다.

본 발명의 추가 목적은 조합, 개별 또는 연속 투여를 위해, 하나 이상의 상이한 화학식 (I)의 화합물 또는 팔미토일에탄올아미드와 조합하여, 상기에서 정의된 용도를 위한 화학식 (I)의 화합물이다.

화학식 (I)의 화합물은 항-염증성 작용제로서 이용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 다음의 치료에 이용될 수 있다:

1- a) 과민성 대장 증후군, 크론병, 셀리악병(coeliac disease); b) 간질성 방광염, 재발성 방광염(recurrent cystitis), 장암(bowel carcinoma)의 치료에 이용되는 화학요법 치료와 연관된 염증; c) 외음부 동통(vulvodynia), 전정통(vestibulodynia), 외음부 전정염(vulvar vestibulitis); d) 상이한 병인(aetiology)의 질염; e) 자궁내막증 병변(endometriosis lesion); f) 만성 비세균성 전립선염, 전립선 비대증; g) 중증 근무력증; h) 이동 및/또는 반이동 관절(mobile and/or semimobile joint)에 영향을 미치는 외상적(traumatic) 또는 퇴행성 또는 면역학적 기원(origin)의 관절증(arthropathies); i) 연골 조직 및 부착된 인대 구조(attached ligamentous structure) - 수핵(nucleus pulposus) 및/또는 섬유판(fibrous ring) (섬유륜(anulus fibrosus)), 전종 및 후종 인대, 극상인대(supraspinous ligament)의 신신경분포(neo-innervation) 및 신혈관형성(neo-vascularisation)에서 기인한 추간판(intervertebral disc)의 통증성 질환; j) 뇌막 조직(meningeal tissue)의 염증에서 기인한 및 기인하지 않은 두통 증후군(cephalgia syndrome); k) 구강 및 치수(dental pulp)의 점액(mucous) 및 피부점막(mucocutaneousus) 조직의 염증; l) 피부 및 두피 지루성 피부염, 여드름(acne), 어루러기(pityriasis versicolor), 접촉성 피부염, 자극성 접촉 피부염(irritative contact dermatitis), 아토피 피부염, 건선, 편평태선, 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 원형 탈모증(alopecia aereata)과 같은 피부 및 피부 부속기(cutaneous appendage)의 염증성-기반 질환; m) 만성정맥부전, 혈관확장술(angioplasty) 이후 관상동맥 재협착(coronary restenosis), 죽상동맥경화증과 같은 정맥계(venous system)의 염증성-기반 질환; n) 천식, 비염, 인두염(pharyngitis), 후두염, 기관지염, 편도염, 재발성 기침(recurrent coughing)과 같은 호흡계(respiratory system)의 염증성-기반 질환; o) 소아 및 비-소아(non-paediatric) 연령에서 PFAPA 유형의 자가-염증성-기반 회귀열(recurrent fever); p) 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병 연관 신경통, HIV 감염에서 기인한 신경통, 신경병증성(neuropathic) 및/또는 심인성(psychogenic) 가려움(itch)과 같은, 소섬유(small fibre)의, 침해수용성(nociceptive) 및/또는 고유수용성(pruriceptive), 신경병증성(neuropathic)-기반 표피진피 신경통(dermoepidermal neuralgia); q) 표피진피 조직에 영향을 미치는 육아종; r) 복막염 및/또는 개복(laparotomic) 및/또는 복강경(laparoscopic) 외과 수술에서 기인한 유착 증후군(aderential syndrome); s) 급성 및 만성인, 신경염증성 반응(neuroinflammatory process)을 특징으로 하는, 면역적 발생(immunological genesis) 형태의, 피부 질환; t) 포도막염, 홍채염, 홍체모양체염, 녹내장, 공막염, 결막염, 각결막염, 안검염, 시신경염, 망막색소변성증, 맥락망막염(chorioretinitis), 안구건조증 및 특히 쉐그렌 증후군과 같은, 급성 및 만성인 안 부위(ocular region)의 고 염증성 요소(component) 질환; u) 귀지성 외이염(external ceruminous otitis), 습진성 외이염(external eczematous otitis), 급성 재발성 또는 만성형 중이염, 카타르성 중이염(catarrhal otitis media), 내이염, 메니에르 신드롬, 전정신경염과 같은 고 염증성 요소를 갖는 귀 부위(auricular region)의 질환; v) 변형된 골접합(osteosynthesis)/골용해(osteolysis) 비율로 인한 질환; w) 말초 신경의 염증성, 독성, 전염성, 외상성(traumatic), 대사이상성(dysmetabolic)-기반 통증성 및 무통증성 질환과 같은 질환을 지원하는(support) 유기체의 말초 기관 및 시스템의 수준에서 신경-면역원성 염증성 반응(neuro-immunogenic inflammatory processe).

2- a) 척추증(spondylisis) 및 척추전방전위증(spondylolisthesis)과 같은 골수강(medullary cavity)의 협착 또는 척추의 플렉소-익스텐션(flexo-extension)에서 기인한 외상성 병변(traumatic lesion)과 같은 외상성, 대사이상성, 또는 퇴행성(degenerative) 병독(noxae); b) 현재 중추성통증증후군으로 분류되는, 말초 통증(peripheral pain)의 발생이 뒤따르는, 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병, 섬유근육통 증후군(fibromyalgic syndrome)과 같은 뇌수 신경 구조(encephalic nervous structure)에 영향을 미치는 염증성 고통(inflammatory distress); c) 골관절계(Osteoarticular System)의, 관절염(arthritic) 또는 관절증(arthrosis) 또는 외상 원인(traumatic origin)의, 및 만성적 및/또는 신경병증 통증을 주로 특징으로 하는 말초 신경계(peripheral nervous system)의 만성 염증성 고통(choronic inflammatory distress)에서 기인한 척수의 신경 구조에 영향을 미치는 것이 발생하고, 또한 신경퇴화(neurodegeneration)와 연관된, 신경염증성 반응(neuroinflammatory processes).

3- 뇌졸중(stroke) 및 일과성허혈발작(TIA-Trans Ischemic Attack)과 같은 저산소성 곤란(hypoxic distress) 상태, 또한 알츠하이머형의 노년 및 초로기 치매, 두개-뇌수 외상(cranio-encephalic trauma), 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성측색경화증과 같은 외상성, 신경-독성(neuro-toxic), 대사이상성, 또는 퇴화성 병독(degenerative noxae)에서 기인한 특정 뇌수 영역(encephalic area)의 신경 구조에 영향을 미치는 것이 발생하고, 또한 신경퇴화와 연관된, 신경염증성 반응.

본 발명의 화합물은 경구(oral), 구강(buccal), 비구강, 직장, 방광내(intravesical) 또는 경피 투여를 위해, 또는 흡입 또는 공기주입(insufflation) (입 및 코를 통한)에 의한 투여에 적절한 제형으로 제제화될 수 있다.

경구 투여를 위해, 약학적 조성물은 예를 들면 결합제 (예를 들면, 사전겔화(pregelatinised) 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈, 또는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스); 충진제 (예를 들면, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 또는 칼슘 하이드로겐 포스페이트); 윤활제 (예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 또는 실리카); 분해제 (예를 들면, 감자 전분, 또는 소디움 글리코레이트 전분); 또는 억제제 (예를 들면, 소디움 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 이용하여 통상적으로 제조되는 정제 또는 캡슐의 제형일 수 있다. 정제는 당해 기술분야에서 잘 알려져 있는 방법을 이용하여 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제는, 예를 들면 용액, 시럽 또는 현탁액의 제형일 수 있고, 또는 이들은 사용 전에 물 또는 기타 적절한 담체를 이용하여 재구성되도록(reconsituted) 동결 건조되거나 또는 입자화된 제품의 제형일 수 있다. 그러한 액상제는 현탁제 (예를 들면, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스, 또는 식용가능한 경화유지 유도체); 유화제 (예를 들면, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 담체 (예를 들면, 아몬드유, 오일-기반 에스테르, 에틸릭 알콜 또는 분획화된(fractionated) 식물성 오일); 및 보존제 (예를 들면, 메틸- 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산)과 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 이용하여 통상적인 방법을 통해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절하게 향료, 착색제 및 감미료를 함유할 수 있다.

경구 투여를 위한 제제는 유효성분의 방출제어(controlled release)를 허용하도록 적절하게 제제화될 수 있다.

구강 투여를 위해, 조성물은 구강 점막의 수준(buccal-mucosa level)에서 흡수에 적절한, 통상적으로 제제화된 정제, 환제 또는 과립의 제형일 수 있다. 일반적인 구강 제형은 설하 투여용 정제이다.

본 발명에 따른 화합물은 주사에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 보존제가 첨가된, 1회 투여 제형, 예를 들면 파이얼(phial)일 수 있다. 조성물은 오일-기반 또는 수성 담체에서 현탁액, 용액, 또는 유화액과 같은 형태일 수 있고, 그것은 현탁화제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 약학적(formulary) 제제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 사용 전, 유효성분은 적절한 담체를 이용하여, 예를 들면 멸균수를 이용하여, 재구성된 분말의 형태일 수 있다.

본 발명에 따르면, 화합물은 또한 예를 들면 좌약, 또는 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 일반적인 좌약의 기본 성분을 함유한 정체 관장(retention enema)과 같이 직장 조성물에 따라서 제형화될 수도 있다.

국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 크림, 연고, 겔, 점안액(eye-drop) 또는 그러한 목적을 위해 통상적으로 이용되는 기타 제형으로 제제화될 수 있다.

이전에 기술된 조성물 이외에도, 화합물은 또한 데포제(depot preparation)로 제제화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 제형은 주입 (예를 들면, 피하, 경피, 또는 근육내 주입을 통해) 또는 근육내 주사에 의해서 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들면 적절한 오일 내의 유화액의 형태) 또는 이온-교환 수지를 이용하거나, 또는 최소한 용해가능한 유도체, 예를 들면 최소한 용해가능한 염으로서 제제화될 수 있다.

본 발명에 따르면 사람(체중 약 70 Kg)에게 투여하기 위해서 제안된 화합물의 투여량은 단위 투여량당 유효성분 0.1 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 600 mg이다. 단위 투여량은, 예를 들면 1일 당 1 내지 4회 투여될 수 있다. 투여량은 선택된 투여 방법에 의존할 것이다. 치료되기 위해 환자의 연령 및 체중, 및 임상 증상의 중증도에 따라 투여량을 지속적으로 변화시킬 필요가 생길 수 있음이 고려되어야 한다. 마지막으로, 정확한 투여량 및 투여 방법은 최종적으로 투여량을 투여하는 의사 또는 수의사의 재량일 것이다.

본 발명의 약학적 조성물은 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985에 기재된 것과 같은, 통상적 방법에 따라 제조될 수 있다.

제제예( Examples of formulations )

실시예 A 경구용 정제

각 정제는 다음을 함유한다:

- PEA-OXA mg 300.00

- 미세결정 셀룰로스 mg 78,47

- 크로스카르멜로스 소듐 mg 45,00

- 폴리비닐피롤리돈 mg 10.00

- 마그네슘 스테아레이트 mg 4.00

- 폴리소르베이트 80 mg 2.00

- 마크로골 400, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 (1:1)의 공중합체, 폴리소르베이트 80에 기반한 위-저항성 피막(Gastro-resistant coating)

실시예 B 경구용 정제

각 정제는 다음을 함유한다:

- PEA-OXA mg 600.00

- 미세결정 셀룰로스 mg 156.94

- 크로스카르멜로스 소듐 mg 90.00

- 폴리비닐피롤리돈 mg 20.00

- 마그네슘 스테아레이트 mg 8.00

- 폴리소르베이트 80 mg 4.00

- 마크로골 400, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 (1:1)의 공중합체, 폴리소르베이트 80에 기반한 위-저항성 피막

실시예 C 경구용 정제

각 정제는 다음을 함유한다:

- PEA-OXA mg 300.00

- 초-미세화된(Ultra-micronized) PEA mg 300.00

- 미세결정 셀룰로스 mg 156.94

- 크로스카르멜로스 소듐 mg 90.00

- 폴리비닐피롤리돈 mg 20.00

- 마그네슘 스테아레이트 mg 8.00

- 폴리소르베이트 80 mg 4.00

실시예 D 경구용 정제

각 정제는 다음을 함유한다:

- PEA-OXA mg 200.00

- 디아세레인 mg 600.00

- 미세결정 셀룰로스 mg 200.00

- 크로스카르멜로스 소듐 mg 120.00

- 폴리비닐피롤리돈 mg 30.00

- 마그네슘 스테아레이트 mg 8.00

- 폴리소르베이트 80 mg 5.00

실시예 E 경구용 정제

각 정제는 다음을 함유한다:

- PEA-OXLE mg 100.00

- 초-미세화된 PEA mg 500.00

- 미세결정 셀룰로스 mg 156.94

- 크로스카르멜로스 소듐 mg 90.00

- 폴리비닐피롤리돈 mg 20.00

- 마그네슘 스테아레이트 mg 8.00

- 폴리소르베이트 80 mg 4.00

실시예 F 연질 젤라틴 오일-기반 캡슐

각 연질 젤라틴 캡슐은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA mg 300.00

- MEA-OXA mg 100.00

- 식물 오일 mg 400.00

- 대두 렉시틴 mg 60.00

- 모노스테아레이트 글리세릴 mg 12.00

실시예 G 설하용 미세과립

설하 흡수를 위한 미세과립의 1 g 투여량:

- PEA-OXA mg 600.00

- 분말 소르비톨 mg 384.00

- 팔미테이트 수크로스 mg 13.00

- 폴리소르베이트 80 (식물 기원) mg 3.00

실시예 H 경구용 캡-용기( cap - container )를 갖는 병

관통가능한(pierceable) 캡-용기를 갖는 병 안에, 소아용을 위한, 5 ml 용량의 멸균 현탁액은 다음을 포함한다:

관통가능한 캡- 콘테이너 안:

- PEA-OXA mg 50.00

- 락토오스 mg 50.00

병 안:

- 카르복시메틸셀룰로스 mg 25.00

- 이중-증류수(Bi-distilled water) ml 5.00 까지 채움

실시예 I 경구용 구강-내( in - mouth ) 붕해성 ( disintegrable ) 미세과립

5 g 투여량의 구강-내 붕해성 미세과립은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA mg 300.00

- 초-미세화된 PEA mg 150.00

- 루테올린 mg 100.00

- 비우식성(non-cariogenic) 설탕 mg 200.00

- 약리학적으로 허용가능한 부형제 g 5.00 까지 채움

실시예 L 동결건조된 파이얼( phial )

각 4 ml 동결건조된 파이얼은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA mg 50.00

- 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 mg 500.00

- 만니톨 mg 80.00

- 폴리비닐피롤리돈 mg 20.00

각 3 ml 용매 파이얼은 다음을 포함한다:

- Na₂HPO₄ mg 4.0

- NaH₂PO₄ mg 1.12

- 이중-증류수 ml 3.00 까지 채움

실시예 M 점안( eye - drop )

각 5 ml 점안 병은 다음을 포함한다:

- 초-미세화된 PEA mg 1.25

- PEA-OXA mg 1.25

- 메틸-β-시클로덱스트린 mg 50.0

- 히알루론산 소듐 염 mg 5.0

- Na₂HPO₄ mg 4.8

- NaH₂PO₄ mg 1.42

- NaCl mg 35.0

- 이중-증류수 ml 5.00 까지 채움

실시예 N 수의학적 용도를 위한 연질 젤라틴 오일-기반 캡슐

수의학적 용도 (개 및 고양이)를 위한, 각 연질 젤라틴 캡슐은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA mg 100.00

- 포스파티딜세린 mg 50.00

- 레스베라톨 mg 60.00

- 오일-기반 부형제 mg 300.00

실시예 O 직장용 좌약

각 좌약은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA mg 200.00

- 포화 지방산 트리글리세리드 mg 1000.00

실시예 P 피부용을 위한 크림

100 g의 크림은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA g 1.000

- 알파 토코페롤 아세테이트 g 4.000

- β-시클로덱스트린 g 10.0

- 소듐 히알루로네이트 g 0.040

- 수소화된 피마자유 (40)OE g 15.0

- Noveon AA1 g 0.160

- 브로노폴(Bronopol) g 0.005

- 향료(flavour) g 0.015

- 부형제 및 물 g 100 까지 채움

실시예 Q 국소 경구용 겔

100 g의 경구 겔은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA g 0.500

- OEA-OXA g 0.500

- 글리세롤 g 10.000

- β-시클로덱스트린 g 5.000

- 소듐 알지네이트 g 2.500

- 소듐 히알루로네이트 g 0.040

- 브로노폴 g 0.050

- 트리클로산 g 0.300

- 증류수 g 100.00 까지 채움

실시예 R 질 겔 ( vaginal gel )

100 g의 질 겔은 다음을 포함한다:

- PEA-OXA g 1.000

- SEA-OXA g 1.000

- 2-페닐에탄올 g 0.150

- 글리세롤 g 10.000

- β-시클로덱스트린 g 5.000

- 수소화 피마자유 (40) OE g 1.000

- 메틸-p-옥시벤조에이트 g 0.100

- Noveon AA1 g 1.000

- 소듐 히알루로네이트 g 0.080

- 향료 g 0.200

- 증류수 g 100.00 까지 채움

실시예 S 방광내 점적주입(intravesical instillation)을 위한 병

각 500 ml 멸균 병은 다음을 포함한다:

PEA-OXA mg 300.00

아델미드롤(Adelmidrol) mg 1000.00

β-시클로덱스트린 g 3.000

히알루론산 mg 500.00

멸균 이중-증류수 ml 50.00 까지 채움

실시예 T 정맥내 투여를 위한 병

각 500 ml 멸균 병은 다음을 포함한다:

PEA-OXA mg 500

대두 지질(Soy lipid) g 50.0

난황 인지질(Egg phospholipid) g 6.0

멸균 이중-증류수 ml 500.0 까지 채움

Claims

일반식 (I)의 화합물:

그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 다형체, 염, 용매화물 또는 이들의 혼합물로서, 상기 화합물은 2-펜타데실-1,3-옥사졸인 화합물.
일반식 (I)의 화합물,

그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 다형체, 염, 용매화물 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 항염증제 약학적 조성물로서,
상기 화합물은 2-펜타데실-2-옥사졸린, 2-헵타데실-2-옥사졸린, 2-트리데실-2-옥사졸린, 2-(8-헵타데세닐)-2-옥사졸린 및 2-펜타데실-1,3-옥사졸로 구성된 군에서 선택되는 하나인 것이고,
상기 약학적 조성물은 FAAH 및 NAAA 효소 활성의 억제성 조절체(inhibitory modulator)로서 사용하기 위한 것인 항염증제 약학적 조성물.
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청구항 2에 있어서, a) 과민성 대장 증후군, 크론병, 셀리악병(coeliac disease); b) 간질성 방광염, 재발성 방광염(recurrent cystitis), 장암(bowel carcinoma)의 치료에 이용되는 화학요법 치료와 연관된 염증; c) 외음부 동통(vulvodynia), 전정통(vestibulodynia), 외음부 전정염(vulvar vestibulitis); d) 상이한 병인(aetiology)의 질염; e) 자궁내막증 병변(endometriosis lesion); f) 만성 비세균성 전립선염, 전립선 비대증; g) 중증 근무력증; h) 이동 및/또는 반이동 관절에 영향을 미치는 외상적 또는 퇴행성 또는 면역학적 기원(origin)의 관절증(arthropathies); i) 연골 조직 및 부착된 인대 구조(attached ligamentous structure) - 수핵(nucleus pulposus) 및/또는 섬유판(fibrous ring) (섬유륜(anulus fibrosus)), 전종 및 후종 인대, 극상인대(supraspinous ligament)의 신신경지배(neo-innervation) 및 신혈관형성(neo-vascularisation)에서 기인한 추간판(intervertebral disc)의 통증 질환; j) 뇌막 조직(meningeal tissue)의 염증에서 기인한 및 기인하지 않은 두통 증후군(cephalgia syndrome); k) 구강 및 치수(dental pulp)의 점액(mucous) 및 피부점막(mucocutaneousus) 조직의 염증; l) 피부 및 두피 지루성 피부염, 여드름(acne), 어루러기(pityriasis versicolor), 접촉성 피부염, 자극성 접촉 피부염(irritative contact dermatitis), 아토피 피부염, 건선, 편평태선, 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 원형 탈모증(alopecia aereata)과 같은 피부 및 피부 부속기(cutaneous appendage)의 염증성-기반 질환; m) 만성정맥부전, 혈관확장술(angioplasty) 이후 관상동맥 재협착(coronary restenosis), 죽상동맥경화증과 같은 정맥계(venous system)의 염증성-기반 질환; n) 천식, 비염, 인두염(pharyngitis), 후두염, 기관지염, 편도염, 재발성 기침(recurrent coughing)과 같은 호흡계(respiratory system)의 염증성-기반 질환; o) 소아 및 비-소아 연령에서 PFAPA 유형의 자가-염증성-기반 회귀열(recurrent fever); p) 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia), 당뇨병 연관 신경통, HIV 감염에서 기인한 신경통, 신경병증성(neuropathic) 및/또는 심인성(psychogenic) 가려움(itch)과 같은, 소섬유(small fibre)의, 침해수용성(nociceptive) 및/또는 고유수용성(pruriceptive), 신경병증성-기반 표피진피 신경통(dermoepidermal neuralgia); q) 표피진피 조직에 영향을 미치는 육아종; r) 복막염 및/또는 개복(laparotomic) 및/또는 복강경(laparoscopic) 외과 수술에서 기인한 유착 증후군(aderential syndrome); s) 급성 및 만성인, 신경염증성 반응(neuroinflammatory process)을 특징으로 하는, 면역적 발생(immunological genesis) 형태의, 피부 질환; t) 포도막염, 홍채염, 홍체모양체염, 녹내장, 공막염, 결막염, 각결막염, 안검염, 시신경염, 망막색소변성증, 맥락망막염(chorioretinitis), 안구건조증 및 특히 쉐그렌 증후군과 같은, 급성 및 만성인 안 부위(ocular region)의 고 염증성 요소(component) 질환; u) 귀지성 외이염(external ceruminous otitis), 습진성 외이염(external eczematous otitis), 급성 재발성 또는 만성형 중이염, 카타르성 중이염(catarrhal otitis media), 내이염, 메니에르 신드롬, 전정신경염과 같은 고 염증성 요소를 갖는 귀 부위(auricular region)의 질환; v) 변형된 골접합(osteosynthesis)/골용해(osteolysis) 비율로 인한 질환; w) 말초 신경의 염증성, 독성, 전염성, 외상성, 대사이상성(dysmetabolic)-기반 통증 및 무통증 질환과 같은 질환을 지원하는(support) 유기체의 말초 기관 및 시스템의 수준에서 신경-면역원성 염증성 반응(neuro-immunogenic inflammatory processe)의 치료에 사용하기 위한 것인 항염증제 약학적 조성물.
청구항 2에 있어서, a) 척추증(spondylisis) 및 척추전방전위증(spondylolisthesis)과 같은 골수강(medullary cavity)의 협착 또는 척추의 플렉소-익스텐션(flexo-extension)에서 기인한 외상성 병변(traumatic lesion)과 같은 외상성, 대사이상성, 또는 퇴행성(degenerative) 병독(noxae); b) 현재 중추성통증증후군으로 분류되는, 말초 통증(peripheral pain)의 발생이 뒤따르는, 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병, 섬유근육통 증후군(fibromyalgic syndrome)과 같은 뇌수 신경 구조(encephalic nervous structure)에 영향을 미치는 염증성 고통(inflammatory distress); c) 골관절계(Osteoarticular System)의, 관절염(arthritic) 또는 관절증(arthrosis) 또는 외상 원인(traumatic origin)의, 및 만성적 및/또는 신경병증 통증을 주로 특징으로 하는 말초 신경계(peripheral nervous system)의 만성 염증성 고통(choronic inflammatory distress)에서 기인한 척수의 신경 구조에 영향을 미치는 것이 발생하고, 또한 신경퇴화(neurodegeneration)와 연관된, 신경염증성 반응(neuroinflammatory processes)의 치료에 사용하기 위한 것인 항염증제 약학적 조성물.
청구항 2에 있어서, 뇌졸중(stroke) 및 일과성허혈발작(TIA-Trans Ischemic Attack)과 같은 저산소성 곤란(hypoxic distress) 상태, 또한 알츠하이머형의 노년 및 초로기 치매, 두개-뇌수 외상(cranio-encephalic trauma), 파킨슨병, 다발성 경화증, 근위축성측색경화증과 같은 외상성, 신경-독성(neuro-toxic), 대사이상성, 또는 퇴화성 병독(degenerative noxae)에서 기인한 특정 뇌수 영역(encephalic area)의 신경 구조에 영향을 미치는 것이 발생하고, 또한 신경퇴화와 연관된, 신경염증성 반응의 치료에 사용하기 위한 것인 항염증제 약학적 조성물.
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청구항 2에 있어서, 약학적으로 허용가능한 부형제 및 하나 이상의 상기 일반식 (I)의 화합물을 더 포함하는 항염증제 약학적 조성물.
청구항 9에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구, 비경구, 또는 국소 투여를 위한 것인 항염증제 약학적 조성물.
청구항 2 및 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 조합, 개별 또는 연속 투여를 위해, 하나 이상의 다른 상기 일반식 (I)의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 것인, 항염증제 약학적 조성물.
청구항 2 및 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 조합, 개별 또는 연속 투여를 위해, 팔미토일에탄올아미드와 조합하여 사용하기 위한 것인, 항염증제 약학적 조성물.
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