PT2814489T - Composições e métodos para a modulação de amidases específicas para n-aceiletanolaminas para utilização na terapia de doenças inflamatórias - Google Patents

Composições e métodos para a modulação de amidases específicas para n-aceiletanolaminas para utilização na terapia de doenças inflamatórias Download PDF

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Federica Della Valle Maria
Marcolongo Gabriele
Di Marzo Vincenzo
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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA A MODULAÇÃO DE AMIDASES ESPECÍFICAS PARA N-ACEILETANOLAMINAS PARA UTILIZAÇÃO NA TERAPIA DE DOENÇAS
INFLAMATÓRIAS
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a composições e métodos para a modulação de amidases capazes de hidrolisar N-aciletanolaminas utilizáveis para tratar doenças inflamatórias.
Estado da arte
Palmitoiletanolamida (PEA), uma substância lipídica que pertence à família da N-aciletanolamina (NAE), é presentemente considerada uma molécula endógena importante capaz de controlar a reatividade dos tecidos e os fenómenos inflamatórios e álgicos relacionados, ambos ao nível do tecido periférico enervado e ao nível do tecido nervoso central, espinal e supra-espinal. Na verdade, a PEA reduz consideravelmente a inflamação neurogénica induzida pela substância P e exerce um efeito anti-inflamatório em muitas outras formas de inflamação aguda, tais como edema de dextrano, formalina e carragenano; anafilaxia passiva da pele, edema de TPA, dermatite de DNFB em murganhos e dermatite alérgica em cães. Para além disso, é também conhecido que a PEA exerce efeitos anti-inflamatórios consideráveis mesmo em modelos de inflamação crónica, tais como, por exemplo granuloma de carragenano. A PEA também revelou ser ativa, tanto no modelo animal como na patologia humana, para controlar a dor neuropática induzida por lesão ou alteração do sistema nervoso, tanto central como periférico. Por último, evidências recentes revelaram a capacidade da PEA para reduzir a neuroinflamação, que carateriza numerosas doenças do sistema nervoso central, tais como a esclerose múltipla e a doença de Alzheimer.
As enzimas FAAH (Hidrolase da Amida de Ácidos Gordos) e NAAA (Amidase Ácida hidrolisante de N-Aciletanolamina) são hidrólases endógenas específicas, que degradam, mais ou menos especificamente, N-Aciletanolaminas (NAE); NAAA, em particular é presentemente considerada uma amidase específica para a degradação da PEA. As enzimas de degradação das N-aciletanolaminas foram consideradas, durante alguns anos, alvos terapêuticos na medida em que foi considerado que bloqueá-las, mais ou menos especificamente, conduzindo ao aumento de PEA endógena no tecido, pode ser útil para curar doenças inflamatórias também associadas com a dor. Em particular, foi revelado que tanto o fenótipo de animal geneticamente modificado para não possuir FAAH (animais com FAAH desativados), e o bloqueamento farmacológico da enzima, determinam a redução da resposta inflamatória em vários modelos experimentais. Com o objetivo de obter o bloqueamento farmacológico de FAAH, foram sintetizados vários compostos que possuem a estrutura química de carbamato marcado com "URB-n", capazes de inibir de forma irreversível FAAH. Em particular uma molécula marcada com (éster 3'-carbamoil-bifenil-3-ίlico do ácido ciclo-hexil carbâmico) revelou ser capaz de reduzir consideravelmente a inflamação em vários modelos experimentais, incluindo edema de carragenano, colite experimental, resposta inflamatória do hipotálamo induzida por LPS e dor inflamatória de LPS. A administração intraperitoneal desses compostos possui efeitos adversos consideráveis sobre o Sistema Nervoso Central. Estudos recentes levaram à síntese de bloqueadores enzimáticos de FAAH, do designado tipo de segunda geração, ainda do tipo químico do carbamato, incluindo o composto marcado com URB694, caraterizado por maior reatividade em relação a FAAH, e por caraterísticas farmacocinéticas mais favoráveis. Por ultimo foram sintetizadas moléculas capazes de bloquear FAAH periférico sem afetar o sistema central. Esses estudos conduziram à síntese de um derivado de p-hidroxifenilo, designado URB937, que não é capaz de atravessar a barreira hemato-encefálica integral.
Outros estudos concentraram-se, por outro lado, numa série de bloqueadores FAAH que pertencem à família das aril piperazinil ureias, incluindo um composto designado JNJ-1661010: uma molécula que se revelou ser seletiva na inibição de FAAH-2, através de uma ligação covalente semi-estável com a mesma enzima.
Outros grupos de investigação sintetizaram bloqueadores de enzimas específicas, possuindo a função imida inserida num anel de betalactamo, capazes de inibir reversivelmente FAAH.
Para além dos bloqueadores de FAAH, bloqueadores seletivos da enzima NAAA, cuja NAAA é considerada altamente específica para a degradação de PEA, foram também recentemente sintetizados tal como, por exemplo, (S)-N-(2-oxo-3-oxetanil)-3-fenilpropionamida, capaz de bloquear seletivamente NAAA e, desse modo, a degradação de PEA.
Na Pesquisa de moléculas mais ou menos seletivas mas mais e mais ativas no bloqueamento de FAAH e/ou NAAA com o objetivo de determinar o aumento dos níveis endógenos de N-aciletanolaminas, e em particular PEA, não foi considerado até ao presente que o bloqueamento farmacológico obtido com substâncias não-fisiológicas e por isso não rapidamente metabolizáveis fisiologicamente, pode determinar alterações metabólicas - mesmo muito consideráveis - para o organismo. E sendo isto devido ao fato de o papel regulador das enzimas destinado a modular a disponibilidade dos substratos, tal como PEA, produzido à medida da necessidade de células especificas do organismo (tal como por exemplo mastócitos, microglia, astroglia, por sua vez destinada a regular a sensibilização central ou periférica) é extremamente difícil. Foi na verdade observado que o bloqueamento de FAAH é capaz de determinar os efeitos paradoxais hiperativos inflamatórios celulares. Isto depende provavelmente do fato de, de modo a exercer adequadamente o seu efeito regulador nas células implicadas na inflamação neurogénica e na actividade de neuroinflamação, a PEA - após a determinação do efeito pleiotrópico no complexo recetor (PPAR-μ, CB2, GPR-55, etc) envolvido na ativação das células de regulação - deve ser rapidamente transformada nos seus componentes (ácido palmítico e etanolamina). Para além disso, um efeito paradoxal seguindo o bloqueamento de FAAH (por exemplo por URB597) foi repetidamente documentado; o bloqueamento das enzimas de degradação determina um desequilíbrio do sistema endocanabinóide que consiste, por exemplo, numa redução dos níveis de 2-Araquidonoilglicerol (2-AG) em certas áreas cerebrais e na espinal medula simultaneamente com o aumento de Anandamida (AEA), um aumento que revelou ser na verdade bastante perigoso devido às alterações do efeito tónico nos recetores CB e em particular em CB1.
Também deve ser tido em consideração que muitos dos bloqueadores sintéticos das enzimas de degradação das N-acilamidas, conhecidas até à data, revelam uma fraca seletividade contra as enzimas alvo. URB597, por exemplo, inibe as esterases hepáticas em mais de 40%.
Daquilo que foi mencionado acima, surge a necessidade, na presença de estímulos potencialmente inflamatórios, de modular farmacologicamente - e não bloquear - as amidases específicas para as N-acilamidas e em particular a enzima NAAA, de modo a não alterar o equilíbrio biológico de regulação sensível das células que, de modo a manter a sua homeostasia correta, utiliza os mecanismos biológicos complexos, intimamente interligados uns aos outros, de síntese rápida para responder às necessidades e igualmente rápida degradação de PEA.
Entre as estruturas químicas de oxazole e tiazole conhecidas até à data, os únicos utilizados para tentar inibir FAAH incluem algumas estruturas ceto-heterocíclicas (na prática ceto-oxazoles ou ceto-tiazoles).
Pelo contrário, embora conhecidos da literatura os derivados de oxazolina de ácidos gordos, este tipo de estruturas nunca foram avaliadas até ao presente para a inibição de FAAH e/ou NAAA, ou para a possível atividade de inibição nos processos inflamatórios.
Em particular foi utlizada PEA oxazolina - até à data -exclusivamente como um intermediário de síntese na preparação de polímeros de poli-2-oxazolina especiais. US2005/0075380 revela a utilização de undecil-oxazolinas como agentes anti-inflamatórios. Jarrahian A et al: "Structure-activity relationships among N-arachidonylethanolamine (Anandamide) head group analogues for the anandamide transporter.", JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY JUN 2000, vol. 74, no. 6, páginas 2597-2606, revela oxazolinas contendo cadeias laterais mais longas como inibidores de FAAH.
Sumário da invenção
Os inventores do presente pedido de patente descobriram surpreendentemente que a modulação de NAAA, uma enzima de degradação especifica de PEA, pode ser obtida, farmacologicamente, através de um novo método que consiste na utilização de moléculas de oxazole, possuindo simultaneamente duas atividades importantes: a) a capacidade de modular - e não bloquear - a atividade enzimática da amidase especifica de PEA (a enzima NAAA mencionada acima); b) a capacidade de ser rapidamente transformada, através de processos totalmente fisiológicos, em PEA, um substrato especifico para a mesma enzima.
Assim, uma molécula fornecida simultaneamente com ambas as atividades acimas mencionadas é capaz, por um lado, de otimizar a atividade enzimática de NAAA, determinando desse modo a disponibilidade máxima de acilamida utilizável biologicamente (em particular PEA) e, simultaneamente, garantir - através da atividade da amidase especifica - o "regresso" indispensável para o sistema biológico, dos componentes da molécula de acilamida (ácido palmítico e etanolamina no caso de PEA), evitando desse modo interferir com posterior síntese fisiológica para satisfazer a necessidade de PEA.
Em particular os inventores do presente pedido de patente "descobriram surpreendentemente" que a oxazolina de PEA é capaz de inibir simultaneamente de forma eficaz - embora fracamente em relação aos bloqueadores conhecidos até à data - a enzima NAAA contrária à estrutura análoga não-cíclica (PEA) e, desse modo, determinar um efeito marcadamente anti-inflamatório superior aqueles que foram determinados pela estrutura análoga não-cíclica (PEA) .
Para além disso, os inventores descobriram que outras estruturas de oxazole ou oxazolina derivadas de acilamidas de ácidos gordos saturados ou monoinsaturados com a cadeia compreendida entre 14 e 20 carbonos, alguns dos quais são conhecidos e outros desconhecidos, são também capazes de determinar a inibição da enzima NAAA.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção refere-se a um composto selecionado a partir de: - 2-pentadecil-2-oxazolina, - 2-heptadecil-2-oxazolina, - 2-tridecil-2-oxazolina, - 2-(8-heptadecenil)-2-oxazolina e
- 2-pentadecil-2-oxazole para utilização como um agente anti-inflamatório possuindo atividade moduladora de inibição de enantiómeros, diastereoisómeros e racematos das enzimas FAAH e NAAA e seus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos e misturas, polimorfismos, sais e solvatos.
Um outro objeto da invenção é o composto 2-pentadecil-2-oxazole.
Preparação dos compostos da invenção A preparação dos compostos heterocíclicos acima (2-oxazolinas, 2-oxazoles) são vastamente documentados na literatura cientifica e de patentes (Vorbuggen H. Tetrahedron 1993, vol. 49, 9353-9372 e referências incluídas). Os compostos da invenção foram preparados de acordo com os métodos descritos, introduzindo adaptações adequadas de tempos a tempos úteis para melhorar os métodos em termos da segurança e baixo custo do processo, da qualidade e do rendimento dos produtos. Estes foram geralmente obtidos através de reações de condensação a partir das amidas correspondentes de ácidos carboxílicos como descrito nos exemplos 1, 2, 3, 4 e 17.
As reações de condensação-ciclização foram realizadas começando com os compostos de fórmula (Ia) na presença de agentes ou catalisadores de condensação adequados, à temperatura ambiente ou aquecendo até à temperatura compreendida entre 150 e 350 °C ou utilizando microondas. A síntese dos compostos da invenção foi ainda descrita através dos seguintes exemplos de preparação, adicionados apenas a título de exemplo não-limitante da invenção.
Os exemplos de preparação 1-6 referem-se aos produtos conhecidos na literatura, mas descritos para utilizações diferentes daqueles reivindicados pela presente invenção.
Exemplo 1: Preparação de 2-pentadecil-2-oxazolina (PEA-OXA)
Foi suspenso 3,0 g de N- (2-hidroxietil)palmitamida a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma baixa pressão. 0 resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. 0 produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecido a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,5 mm de Hg. A fração que destila a cerca de 175 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 92% de rendimento). O produto de 2-pentadecil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C18H35NO; C=76,81%, H=12,53%, N=4,94 %, 0=5,68%; Mr 281,5; ESI-MS: 282 (MH+); Ponto de fusão 46-48°C; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol.
Exemplo 2: Preparação de 2-heptadecil-2-oxazolina (SEA-OXA) São suspensos 3,28 g de N-(2-hidroxietil)octadecanamida a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de acetato de etilo, isolado e seco sob vácuo. 0 produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,01 mm
Hg. A fração que destila a cerca de 225 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 90% de rendimento) O produto 2-heptadecil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C20H39NO; C=77,61%, H=12,70%, N=4,53%, 0=5,68%; Mr 309,5; ESI-MS: 310 (MH+); Ponto de fusão 51-53 °C; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol.
Exemplo 3: Preparação de 2-tridecil-2-oxazolina (MEA-OXA) São suspensos 2,72 g de N-(2-hidroxietil)miristamida a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 2,6 g de trifluorometanossulfonato de prata. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. O precipitado esbranquiçado formado é separado por filtração, a solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,5 mm Hg. A fração que destila a cerca de 160 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 90% de rendimento) O produto 2-tridecil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Sólido ceroso; Fórmula molecular C16H31NO; C=75,83%, H=12,33%, N=5,53%, 0=6,31%; Mr 253,5; ESI-MS: 254 (MH+); Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol.
Exemplo 4: Preparação de 2-(8-heptadecenil)-2-oxazolina (OEA—OXA) São suspensos 3,26 g de N-(2-hidroxietil) oleamida a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 5 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é utilizado sem posterior purificação. É suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo acastanhado é purificado por destilação sob alto vácuo a cerca de 0,5 mm Hg. A fração que destila a cerca de 180 °C é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Rendimento: cerca de 88%) O produto 2-(8-heptadecenil)-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C20H37NO; C=78,12%, H=12,13%, N=4,55%, 0=5,20%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 307,5; ESI-MS: 308 (MH+).
Exemplo 5: Preparação de 2-pentadecil-4,4-dimetil-2- oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 5 g de 2-amino-2-metil-l-propandiol e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas em atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação e o excesso de 2- amino-2-metil-l-propandiol são eliminados por destilação sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. 0 resíduo é aquecido mais uma vez a 200 °C durante 6 horas sob vácuo de 15 mm Hg para eliminar a água produzia pela condensação. O resíduo obtido é purificado por destilação sob alto vácuo a 0,05 mm Hg. (Rendimento: cerca de 90%) O produto 2-pentadecil-4,4-dimetil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C20H39NO; C=77,61%, H=12,70%, N=4,53%, 0=5,17%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 309,5; ESI-MS: 310 (MH+).
Exemplo 6: Preparação de 2-pentadecil-4,4-bis(hidroximetil)- 2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 5 g de 2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas em atmosfera de azoto. A mistura é arrefecida e o resíduo é solubilizado utilizando 40 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é aquecido mais uma vez a 200 °C durante 6 horas sob vácuo de 15 mmHg para eliminar a água produzida pela condensação. O resíduo obtido é purificado por cristalização fria a partir de acetato de etilo. (Rendimento: cerca de 90%) O produto 2-pentadecil-4,4-bis(hidroximetil)-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C20H39NO3; C=70,34%, H=ll,51%, N=4,10%, 0=14,05%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 341,5; ESI-MS: 342 (MH+).
Exemplo 7: Preparação de 2-tetradecil-2-oxazolina (C15EA-OXA) (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,56 g de pentadecanoato de etilo com 5 g de etanolamina e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação e o excesso de etanolamina são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado utilizando 50 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é anidrifiçada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecido a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,5 mmHg. A fração que destila a cerca de 165 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 94% de rendimento) 0 produto 2-tetradecil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C17H33NO; C=76, 34%, H=12,44%, N=5,24%, 0=5,98%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 267,5; ESIMS: 268 (MH+); Ponto de fusão 41- 44 °C.
Exemplo 8: Preparação de 2-hexadecil-2-oxazolina (C17EA-OXA) (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,85 g de met il-heptadecanoato com 5 g de etanolamina e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. 0 metanol produzido pela reação e o excesso de etanolamina são eliminados por destilação sob vácuo. 0 resíduo é solubilizado utilizando 50 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é anidrifiçada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. 0 resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de acetato de etilo, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida à temperatura ambiente. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,5 mmHg. A fração que destila a cerca de 190 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 90% de rendimento) O produto 2-hexadecil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO; C=77,23%, H=12,62%, N=4,74%, 0=5,41%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 295,5; ESIMS: 296 (MH+); Ponto de fusão 49- 51 °C.
Exemplo 9: Preparação de 2-pentadecil-5(R)-metil-2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 5 g de R-(-)-l-amino-2-propanol e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado utilizando 50 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é anidrificada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. 0 resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,3 mmHg. A fração que destila a cerca de 190 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 90% de rendimento) O produto 2-pentadecil-5(R)-metil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO; C=77,23%, H=12,62%, N=4,74%, 0=5,41%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).
Exemplo 10: Preparação de 2-pentadecil-5(S)-metil-2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 5 g de S-(+)-l-amino-2-propanol e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado utilizando 50 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é anidrificada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. 0 resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro, e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,3 mmHg. A fração que destila a cerca de 190 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 91% de rendimento). O produto 2-pentadecil-5(S)-metil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO; C=77,23%, H=12,62%, N=4,74%, 0=5,41%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).
Exemplo 11: Preparação de 2-pentadecil-4(R)-metil-2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO)
São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 5 g de R-(-)-2-amino-l-propanol e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado utilizando 50 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é anidrificada utilizando Na2S04 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. 0 produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecido a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,3 mmHg. A fração que destila a cerca de 190 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 94% de rendimento) O produto 2-pentadecil-4(R)-metil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO; C=77,23%, H=12,62%, N=4,74%, 0=5,41%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).
Exemplo 12: Preparação de 2-pentadecil-4(S)-metil-2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 5 g de S-(+)-2-amino-l-propanol e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 120 °C durante 5 horas sob atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação e a amina em excesso são eliminados por destilação sob vácuo. O resíduo é solubilizado utilizando 50 ml de acetato de etilo. A solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água, que é eliminada. A fase orgânica é anidrificada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 15 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,3 mmHg. A fração que destila a cerca de 190 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 92% de rendimento) O produto 2-pentadecil-4(S)-metil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO; C=77,23%, H=12,62%, N=4,74%, 0=5,41%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 295,5; ESI-MS: 296 (MH+).
Exemplo 13: Preparação de 2-pentadecil-4-hidroximetil-2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) Método de preparação: São solubilizados 0,91 g de 2-amino-l,3-propandiol e 1,13 g de trietilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano a 0 °C. A solução é agitada e colocada sob atmosfera de azoto. A solução de 2,74 g de cloreto de palmitoílo é adicionada gota-a-gota lentamente durante um período de 30 minutos. Após mais 30 min de agitação à temperatura ambiente, a mistura é evaporada a seco. O resíduo é solubilizado utilizando 15 ml de acetato de etilo e extraído utilizando 10 ml de água que é eliminada. A fase orgânica é anidrif içada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. 0 resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metilico, isolado e seco sob vácuo. 0 produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e são adicionados 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é purificado através de cromatografia de flash numa coluna de gel de sílica utilizando - como eluente - uma mistura de hexano e acetato de etilo 1:3. As frações que contêm o produto puro são recombinadas e evaporadas a seco sob vácuo. (Cerca de 90% de rendimento) O produto 2-pentadecil-4-hidroximetil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO2; C=73,26%, H=ll,97%, N=4,50%, 0=10,27%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 311,5; ESI-MS: 312 (MH+).
Exemplo 14: Preparação de 2-pentadecil-4-metiloxicarbonil-2-oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São solubilizados 7,78 g de cloridrato do éster metilico de L-serina em 200 ml de água destilada. A solução é arrefecida até 0 °C e são adicionados 6,18 g de K2CO3. A solução de 13,7 g de cloreto de palmitoílo em 50 ml de tetra-hidrofurano é adicionada gota-a-gota lentamente durante um período de 30 minutos a uma solução de éster metilico de serina, sob agitação vigorosa. Após mais 30 min de agitação à 0 °C, a fase aquosa é separada e extraída mais uma vez utilizando 25 ml de tetra-hidrofurano. As duas fases orgânicas são lavadas utilizando 50 ml de solução saturada de NaCl, depois recombinada e evaporada a seco. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 200 ml de éter terc-butil metílico. São recuperadas 14,5 gramas de intermediário éster metílico de N-palmitoil-L-serina puro. 0 produto seco cristalizado é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 100 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 6 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é suspenso em 200 ml de tolueno anidro e são adicionados 5,5 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 40 °C durante 2 horas, depois é arrefecida a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é purificado através de cromatografia de flash numa coluna de gel de sílica utilizando - como eluente - uma mistura de hexano e acetato de etilo 1:5. As frações que contêm o produto puro são recombinadas e evaporadas a seco sob vácuo, (cerca de 88% de rendimento). O produto 2-pentadecil-4-metiloxicarbonil-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C20H37NO3; C=70,75%, H=10,98%, N=4,13%, 0=14,14%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 339,5; ESI-MS: 340 (MH+).
Exemplo 14b: Preparação de 2-pentadecil-4-carboxi-2- oxazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São suspensos 3,4 g do produto do exemplo 14 em 100 ml de metanol/água 1:1 e tratados utilizando 10 ml de NaOH a IN. A mistura é aquecida a 45 °C durante 1 hora sob agitação, depois o metanol é evaporado sob vácuo. São adicionados 11 ml de HC1 a IN e o produto precipitado é separado por filtração, lavado 3 vezes utilizando 10 ml de água e por último seco sob alto vácuo. O sólido amorfo é cristalizado a partir de 30 ml de acetato de etilo, separado por filtração e seco sob alto vácuo. O produto 2-pentadecil-4-carboxi-2-oxazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H35NO3; C=70,ll%, H=10,84%, N=4,30%, 0=14,75%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 325,5.
Exemplo 15: Preparação de 2-pentadecil-2-oxazina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO) São suspensos 3,14 g de N-(3-hidroxipropil)palmitamida a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de SOCI2. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois à temperatura ambiente durante 8 horas. A solução assim obtida é evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de acetato de etilo, isolado e seco sob vácuo. O produto cristalizado é suspenso em 20 ml de tolueno anidro e 1,3 g de terc-butóxido de potássio. A mistura é aquecida a 45 °C durante 3 horas, depois é arrefecido a 4 °C. A solução é extraída 3 vezes utilizando 6 ml de água e os extratos são eliminados. A fase orgânica é evaporada a seco a uma pressão baixa e o resíduo é destilado sob alto vácuo a cerca de 0,5 mmHg. A fração que destila a cerca de 205 °C e solidifica à temperatura ambiente é recolhida e conservada em atmosfera inerte. (Cerca de 88% de rendimento) O produto 2-pentadecil-2-oxazina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C19H37NO; C=77,23%, H=12,62%, N=4,74%, 0=5,41%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 295,5. ESI-MS: 296 (MH+).
Exemplo 16: Preparação de 2-pentadecil-2-tiazolina (NÃO FAZ PARTE DA INVENÇÃO)
São solubilizados 4,5 g de dicloridrato de cistamina e 2,26 g de trietilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano a 0 °C. A solução é agitada sob atmosfera de azoto. A solução de 2,74 g de cloreto de palmitoílo é adicionada gota-a-gota lentamente durante um período de 30 minutos. Após mais 30 min de agitação à temperatura ambiente, a mistura é evaporada a seco. O resíduo é solubilizado utilizando 15 ml de acetato de etilo e extraído utilizando 10 ml de água que é eliminada. A fase orgânica é evaporada a seco sob vácuo. O resíduo é recuperado utilizando 40 ml de metanol/água 3:1. A mistura é reduzida com 200 mg de metal zinco em grânulos e 10 ml de ácido clorídrico a 4N. Após separação do excesso de metal zinco e concentração sob vácuo a cerca de 10 ml, a massa é extraída utilizando 20 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 2 vezes utilizando 10 ml de água, anidrificada utilizando Na2SC>4 e evaporada a seco sob vácuo. A tioamida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é suspenso a 0 °C e sob atmosfera de gás azoto em 20 ml de Piridina e são adicionados 1,15 g de cloreto de mesilo. A reação é mantida a 0 °C durante 1 hora depois trazido para 45 °C e mantido sob agitação durante mais 4 horas sob atmosfera de azoto. A solução é então evaporada a seco a uma pressão baixa. O resíduo é recuperado utilizando 30 ml de acetato de etilo e a solução é extraída 3 vezes utilizando 10 ml de água que é eliminada. A fase orgânica é evaporada sob vácuo e o resíduo é purificado por cristalização a partir de 15 ml de éter terc-butil metílico. (Cerca de 84% de rendimento em cloreto de palmitoílo) 0 produto 2-pentadecil-2-tiazolina possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C18H35NS; C=72, 66%, H=ll,86%, N=4,71%, S=10,78%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 297,5. ESI-MS: 298 (MH+).
Exemplo 17: Preparação de 2-pentadecil-2-oxazole São misturados 2,7 g de palmitato de metilo com 1,05 g de acetale dimetílico de aminoacetaldeído e aquecidos até ao refluxo num frasco equipado com condensador a 110 °C durante 3 horas sob atmosfera de azoto. O metanol produzido pela reação é eliminado por destilação sob vácuo. A amida bruta assim obtida é utilizada sem posterior purificação. O resíduo é arrefecido à temperatura ambiente e são adicionados 38,5 g de ácido polifosfórico, ainda sob atmosfera de azoto para remover a humidade. A mistura é aquecida sob agitação durante 4 h a 150 °C, depois arrefecida e são adicionados 100 g de mistura de
água/gelo, por último a mistura é neutralizada com NaOH. A mistura é extraída 2 vezes utilizando 20 ml de acetato de etilo. A fase orgânica é concentrada por evaporação sob vácuo. O resíduo acastanhado obtido é purificado por destilação sob alto vácuo a 0,05 mm Hg. (Rendimento: cerca de 88%) O produto 2-pentadecil-2-oxazole possui as seguintes caraterísticas: Fórmula molecular C18H33NO; C=77,36%, H=ll,90%, N=5,01%, 0=5,72%; Solubilidade: fracamente solúvel em água, >10 mg/ml em etanol; Mr 279,5; ESI-MS: 279 (MH+); Ponto de fusão: sólido deliquescente.
Exemplos biológicos
A) Método para determinar a atividade na enzima NAAA 0 efeito das amostras a serem analisadas na atividade enzimática da NAAA (Amidase Ácida de Hidrolisação de N-
Aciletanolamina) foi determinado em linhas celulares transfetadas permanentemente de forma adequada (HEK-NAAA). As células foram homogeneizadas utilizando TRIS-HC1 20 Mm (pH 7,4) através de um homogeneizador Dounce. Subsequentemente, foi realizada uma centrifugação moderada (10 min, 800 g, 4 °C) para remover os resíduos celulares. A fração celular que contém as membranas foi obtida através de centrifugação subsequente (30 min, 12000 g, 4 °C) . As membranas (50 mg/amostra) foram incubadas durante 30 min a 37 °C com [14C]PEA (20 mM; 10000 cpm/amostra; 5 nCi/nmols) na presença e na ausência das substâncias a serem testadas. A incubação foi bloqueada adicionando 2 volumes de CHCI3/CH3OH (l:l/v:v). A radioatividade associada a uma fase aquosa contendo [ 14C]Etanolamina (produzida pela hidrólise do substrato radioativo) foi determinada através de um β-Counter (Beckman Counter, LS6500 Scintillation Counters, Milan).
Resultados obtidos A Tabela 1 apresenta a média dos resultados obtidos a partir das 10 experiências: TAB 1
Como observável, os compostos da invenção provocam a inibição parcial de NAAA se comparados com o bloqueador exógeno de (S)-N- (2-oxo-3-oxetanil)-3-fenilpropionamida, que se adapta adequadamente ao objetivo e obter a modulação da atividade da enzima na qual a presente invenção se baseia. Os compostos do estado da arte por outro lado, i.e. PEA, SEA, OEA e MEA, todos apresentam uma IC50 não determinada superior a 50 mM, não revelando desse modo qualquer atividade inibidora em relação a NAAA. B) Método para determinar atividade anti-inflamatória O modelo experimental de edema das pernas é induzido através de injeção sub-plantar de uma solução de carragenano (contendo 50 μΐ de solução salina estéril e 1% de carragenano) na perna direita do animal (rato). A intervalos de tempo específicos, o volume plantar é medido através de um pletismómetro (Ugo Basile, Milão, Itália). O aumento do volume plantar é avaliado como a diferença entre o valor obtido nos intervalos de tempo específicos e o volume no tempo basal (tempo 0) medido imediatamente antes da administração do carragenano.
Resultados obtidos
Os resultados obtidos a partir de 5 experiências diferentes, cada um envolvendo 10 animais por grupo, foram reunidos numa tabela (tab 2) em percentagem com respeito aos animais tratados com carragenano isoladamente (carragenano = 100): TAB 2
Os resultados indicados acima demonstram que o composto da invenção (PEA-OXA) possui uma atividade anti-inflamatória superior em relação àquela da PEA análoga da arte anterior, especialmente entre 2 e 5 horas a partir da administração de carragenano.
Como descrito anteriormente, sem referência a uma teoria particular, parece que o efeito farmacológico é mediado pela capacidade das 2-oxazolinas, 2-oxazinas, 2-tiazolinas e 2-oxazoles derivadas de N-acil-alcanolaminas - e em particular oxazolina de PEA - para modular de um modo inibidor a atividade das enzimas de degradação específicas - em particular de NAAA -, determinando desse modo a disponibilidade máxima da acilamida utilizável biologicamente (em particular de PEA) e, ao mesmo tempo, garantindo a indispensável "restituição" aos sistema biológico, os componentes da molécula de acilamida (no caso de PEA, ácido palmítico e etanolamina), evitado desse modo interferir com - como contrariamente ocorre utilizando substâncias sintéticas exógenas gue blogueiam as referidas enzimas - a outra síntese fisiológica de PEA para suprir as necessidades.
Assim, um composto da invenção, como definido acima para utilização como um modulador inibidor da atividade das enzimas FAAH e NAAA constitui um objetivo da invenção.
Um outro objetivo da invenção é um composto da invenção para a utilização definida acima em combinação com um ou mais compostos diferentes de fórmula (I) ou com palmitoiletanolamida, para uma administração combinada, separada ou seguencial.
Os compostos da invenção podem ser utilizados como agentes anti-inflamatórios. Em particular, os compostos da invenção podem ser utilizados no tratamento de: 1- processos inflamatórios neuro-imunogénicos ao nivel dos órgãos periféricos e sistemas do organismo gue suportam doenças tais como a) a síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, doença celíaca; b) cistite intersticial, cistite recorrente, inflamações associadas a tratamentos de guimioterapia utilizados no tratamento de carcinoma do intestino; c) vulvodinia, vestibulodinia, vestibulite vulvar; d) vaginite de etiologia diferente; e) lesões na endometriose; f) prostatite crónica não bacteriana, hipertrofia prostática benigna; g) miastenia gravis; h) artropatias de origem traumática ou degenerativa ou imunológica que afetam as articulações móveis e/ou semimóveis; i) as doenças dolorosas dos discos intervertebrais devidas a neo-inervação e neo-vascularização do tecido cartilagíneo e das estruturas ligamentosas associadas - núcleos pulposos (nucleus pulposus) e/ou anéis fibrosos (anulus fibrosus), ligamentos longitudinais anterior e posterior, ligamento supraespinal; j) síndromes de cefalgia devidos a e não devidos a inflamação do tecido da meninge; k) inflamações dos tecidos mucosos e mucosocutâneos da cavidade oral e da polpa dentária; 1) doenças baseadas em inflamações da pele e dos apêndices cutâneos tais como dermatite seborreica da pele e do coro cabeludo, acne, pitiríase versicolor, dermatite de contato, dermatite de contato irritativa, dermatite atópica, psoríase, lichen planus, lúpus eritematoso, alopecia aereata m) i doenças baseadas em inflamações do sistema venoso tais como insuficiência venosa crónica, estenose da coronária após angioplastia, aterosclerose; n) doenças baseadas em inflamações do sistema respiratório tais como asma, renite, faringite, laringite, bronquite, amigdalite, tosse recorrente; o) febre recorrente de base auto-inflamatória do tipo PFAPA em idade pediátrica e não pediátrica; p) neuralgia dermoepidérmica de base neuropática das fibras pequenas, nociceptiva e/ou pruriceptiva, tais como neuralgia pós-herpética, neuralgia associada à diabetes, neuralgia devida a infecção com HIV, prurido neuropático e/ou psicogénico; q) granuloma que afeta o tecido dermoepidérmico; r) síndromes de aderência devido a peritonite e/ou intervenções cirúrgicas laparotómicas e/ou laparoscópicas; s) doenças dermatológicas, mesmo do tipo de génese imunológica, caraterizada por processos neuroinflamatórios, tanto agudos como crónicos; t) doenças de componente inflamatória elevada da região ocular, tanto agudas como crónicas, tais cornos uveite, irite, iridociclite, glaucoma, esclerite, conjuntivite, ceratoconjuntivite, blefarite, neurite ótica, retinite pigmentosa, corioretinite, sindrome do olho seco e em particular sindrome de Sjogren's; u) as doenças da região auricular com elevado componente inflamatório tais como otite externa ceruminosa, otite externa eczematosa, otite média na forma aguda recorrente ou crónica, otite média catarral, otite interna, sindrome de Meniere, neuronite vestibular; v) doenças de proporção osteossintese/osteólise alterada; w) doenças dolorosas e não dolorosas do nervo periférico de base inflamatória, tóxica, infecciosa, traumática e dismetabólicas. 2- processos neuroinflamatórios, também associados a neurodegeneração, que ocorrem afetando estruturas nervosas da espinal medula devido a: a) nocividades traumáticas, dismetabólicas ou degenerativas, tais como estenose da cavidade medular tal como espondilose e espondilolistese ou lesões traumáticas devido a flexo-extensão da coluna vertebral; b) distúrbios inflamatórios que afetam as estruturas nervosas encefálicas (acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, doença de Parkinson, sindrome fibromiálgica) com ocorrência subsequente de dores periféricas, presentemente classificadas como Sindromes de Dor Central; c) distúrbios inflamatórios crónicos do Sistema Osteoarticular, de origem artrítica ou de artrose ou traumática, e do Sistema Nervoso
Periférico principalmente caraterizado por dor crónica e/ou neuropática; 3- processos neuroinflamatórios, também associados a neurodegeneração, que ocorrem afetando estruturas nervosas de determinadas áreas encefálicas devido a nocividades traumáticas, neurotóxicas, dismetabólicas, ou degenerativas tais como estados de dificuldade hipóxica (acidente vascular cerebral, Acidente isquémico transitório), demência senil e pré-senil também do tipo Alzheimer, traumatismos crânio-encefálicos, doença de Parkinson, Esclerose múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica.
Os compostos da invenção podem ser formulados para administração oral, bocal, parentérica, retal, intravesical ou transdérmica ou numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação (através da boca ou do nariz).
Para a administração oral, as composições farmacêuticas podem, por exemplo, estar na forma de comprimidos ou cápsulas preparadas de forma convencional utilizando excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropil metilcelulose) ; agentes de enchimento (por exemplo lactose, celulose microcristalina ou hidrogenofosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); agentes de desintegração (por exemplo amido de batata ou amido de glicolato de sódio); ou agentes de inibição (por exemplo sulfato de lauril de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos utilizando os métodos bem conhecidos na arte. As preparações líquidas para a administração oral podem, por exemplo, estar na forma de soluções, xaropes ou suspensões ou podem estar na forma de produtos liofilizados ou granulados pra serem reconstituídos, antes da utilização, utilizando água ou outros veículos adequados. Essas preparações líquidas podem ser preparadas através de métodos convencionais utilizando aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo xaropes de sorbitol, celulose ou derivados de gorduras hidrogenadas comestíveis); agentes emulsificantes (por exemplo lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo óleo de amêndoas, ésteres à base de óleos, álcool etílico ou óleos vegetais fraccionados); e conservantes (por exemplo p-hidrobenzoatos de metilo ou propilo ou ácido sórbico). A preparação também pode conter adequadamente aromatizantes, agentes corantes e agentes adoçantes.
As preparações para administração oral podem ser formuladas adequadamente para permitir a libertação controlada do ingrediente ativo.
Para a administração bocal, as composições podem estar na forma de comprimidos, pílulas ou grânulos formulados convencionalmente, adequados para absorção ao nível da mucosa bocal. Formulações bocais típicas são comprimidos para administração sublingual.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser formulados para administração parentérica por injeção. As formulações para as injeções podem estar na forma de uma dosagem única, por exemplo em frascos, com um conservante adicionado. As composições podem estar em formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos aquosos à base de óleo e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para ser reconstituído, antes da utilização, utilizando um veículo adequado, por exemplo utilizando água estéril.
De acordo com a presente invenção, os compostos também podem ser formulados de acordo com composições retais tais como supositórios ou enema de retenção, por exemplo contendo os componentes básicos dos supositórios comuns, tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos.
Para administração tópica, os compostos da invenção podem ser formulados como cremes, pomadas, géis, gotas para os olhos ou outras formulações normalmente utilizadas para esse efeito.
Adicionalmente às composições previamente descritas, os compostos também podem ser formulados como preparações de depósito. Essas formulações de ação longa podem ser administradas por implantação (por exemplo através de implantação subcutânea, transcutânea ou intramuscular) ou por injeção intramuscular. Assim, por exemplo, os compostos, de acordo com a presente invenção podem ser formulados utilizando materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo na forma de uma emulsão num óleo adequado) ou resinas de permuta iónica ou como derivados minimamente solúveis, por exemplo como um sal minimamente solúvel.
De acordo com a presente invenção a dosagem dos compostos propostos para administração a um homem (com peso corporal de cerca de 70 Kg) varia entre 0,1 mg e 1 g e, preferencialmente entre 1 mg e 600 mg do ingrediente ativo por unidade de dosagem. A unidade de dosagem pode ser administrada, por exemplo, 1 a 4 vezes por dia. A dosagem irá depender do método de administração selecionado. Deve ser considerado que pode surgir a necessidade de variar continuamente a dosagem dependendo da idade e do peso do doente, assim como a gravidade da condição clínica a ser tratada. Por último, a dosagem exata e o método de administração estará à discrição do médico ou veterinário que administra a dosagem.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais, tais como por exemplo aquelas descritas em Remington' s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17a edição, 1985.
Exemplos de formulações
Exemplo A Comprimidos para utilização oral
Cada comprimido contém: - PEA-OXA mg 300,00 - Celulose microcristalina mg 78,47 - Croscarmelose de sódio mg 45,00 - Polivinilpirrolidona mg 10,00 - Estearato de magnésio mg 4,00 - Polisorbato 80 mg 2,00 - Revestimento gastro-resistente baseado em macrogol 400, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), polisorbato 80
Exemplo B comprimidos para utilização oral
Cada comprimido contém: - PEA-OXA mg 600,00 - Celulose microcristalina mg 156,94 - Croscarmelose de sódio mg 90,00 - Polivinilpirrolidona mg 20,00 - Estearato de magnésio mg 8,00 - Polisorbato 80 mg 4.00 - Revestimento gastro-resistente baseado em macrogol 400, copollmero de ácido metacrilico-acrilato de etilo (1:1), polisorbato 80
Exemplo C comprimidos para utilização oral
Cada comprimido contém: - PEA-OXA mg 300,00 - PEA ultra-micronizada mg 300,00 - Celulose microcristalina mg 156,94 - Croscarmelose de sódio mg 90,00 - Polivinilpirrolidona mg 20,00 - Estearato de magnésio mg 8,00 - Polisorbato 80 mg 4,00 - Revestimento gastro-resistente baseado em macrogol 400, copollmero de ácido metacrilico-acrilato de etilo (1:1), polisorbato 80
Exemplo D comprimidos para utilização oral
Cada comprimido contém: - PEA-OXA mg 200,00 - Diacereina mg 600,00 - Celulose microcristalina mg 200,00 - Croscarmelose de sódio mg 120.00 - Polivinilpirrolidona mg 30.00 - Estearato de magnésio mg 8.00 - Polisorbato 80 mg 5,00 Revestimento gastro-resistente baseado em macrogol 400, copolimero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), polisorbato 80
Exemplo E comprimidos para utilização oral
Cada comprimido contém: - PEA-OXLE mg 100,00 - PEA ultra-micronizada mg 500,00 - Celulose microcristalina mg 156,94 - Croscarmelose de sódio mg 90,00 - Polivinilpirrolidona mg 20,00 - Estearato de magnésio mg 8,00 - Polisorbato 80 mg 4,00 - Polisorbato 80 mg 5,00 Revestimento gastro-resistente baseado em macrogol 400, copolimero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), polisorbato 80
Exemplo F cápsulas à base de óleo de gelatina mole
Cada cápsula de gelatina mole contém: - PEA-OXA mg 300,00 - MEA-OXA mg 100,00 - Óleo vegetal mg 400,00 - Lecitina de soja mg 60,00 - Monostearato de glicerilo mg 12,00 - Polisorbato 80 mg 5,00 Revestimento gastro-resistente baseado em macrogol 400, copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), polisorbato 80
Exemplo G microgrânulos para utilização sublingual
Uma dosagem de 1 g de microgrânulos para absorção sublingual : - PEA-OXA mg 600,00 - Sorbitol em pó mg 384,00 - Palmitato sacarose mg 13,00 - Polisorbato 80 (origem vegetal) mg 3,00
Exemplo H frascos com recipiente com tampa para utilização oral
Uma dose de 5 ml de suspensão estéril, para utilização pediátrica, num frasco com recipiente de tampa perfurável, contém:
No recipiente de tampa perfurável: - PEA-OXA mg 50,00 - Lactose mg 50,00
No frasco: - Carboximetilcellulose mg 25,00 - Água bi-destilada q.s. para ml 5,00
Exemplo I microgrânulos que se desintegram na boca para utilização oral
Uma dosagem de 5 g de microgrânulos que se desintegram na boca, contém: - PEA-OXA mg 300,00 - PEA ultra-micronizada mg 150,00 - Luteolina mg 100,00 - Açúcar não-cariogénico mg 200,00 - Excipientes farmacologicamente aceitáveis q.s. para g 5,00
Exemplo L frascos liofilizados
Cada frasco liofilizado de 4 ml contém: - PEA-OXA mg 50,00 - hidroxipropil-p-ciclodextrina mg 500,00 - Manitol mg 80,00 - Polivinilpirrolidona mg 20,00
Cada frasco com 3 ml de solvente contém: - Na2HP04 mg 4,0 - NaH2P04 mg 1,12 - água Bi-destilada q.s. para ml 3,00
Exemplo M gotas para os olhos
Cada 5 ml de frasco de gotas para os olhos, contém: - PEA ultra-micronizada mg 1,25 - PEA-OXA mg 1,25 - metil^-ciclodextrina mg 50,0 - Sal de sódio de ácido hialurónico mg 5,0 - Na2HP04 mg 4,8 - NaH2P04 mg 1,42 - NaCl mg 35,0 - água Bi-destilada q.s. para ml 5,00
Exemplo N cápsulas à base de óleo de gelatina mole para utilização veterinária
Cada cápsula de gelatina mole, para utilização veterinária (cão e gato), contém: - PEA-OXA mg 100,00 - Fosfatidilserina mg 50,00 - Resveratrol mg 60,00 - Excipientes à base de óleo mg 300,00
Exemplo O supositórios para utilização retal
Cada supositório contém: - PEA-OXA mg 200,00 - Triglicéridos de ácidos gordos saturados mg 1000,00
Exemplo P Creme para utilização dermatológica 100 g de creme contém: - PEA-OXA g 1,000 - Acetato de alfa tocoferol g 4,000 - α-Ciclodextrina g 10,0 - Hialurato de sódio g 0,040 - Óleo de rícino hidrogenado (40)OE g 15,0 - Noveon AA1 g 0,160 - Bronopol g 0,005 - Aroma g 0,015 - Excipientes e água q.s. para g 100
Exemplo Q gel para utilização tópica oral 100 g de gel oral contém: - PEA-OXA g 0,500 - OEA-OXA g 0,500 - Glicerol g 10,000 - α-Ciclodextrina g 5,000 - Alginato de sódio g 2,500 - Hialuronato de sódio g 0,040 - Bronopol g 0,050 - Triclosan g 0,300 - Água destilada q.s. para g 100,00
Exemplo R gel vaginal 100 g de gel vaginal contém: - PEA-OXA g 1,000 - SEA-OXA g 1,000 - 2-feniletanol g 0,150 - Glicerol g 10,000 - α-Ciclodextrina g 5,000 - Óleo de rícino hidrogenado (40) OE g 1,000 - Metil-p-oxibenzoato g 0,100 - Noveon AA1 g 1,000 - Hialuronato de sódio g 0,080 - Aroma g 0,200 - Água destilada q.s. para g 100,00
Exemplo S frascos para instilação intravesical
Cada frasco estéril de 50 ml contém: PEA-OXA mg 300,00 Adelmidrol mg 1000,00 β-Ciclodextrina g 3,000 Ácido hialurónico mg 500,00 Água bi-destilada estéril q.s. para ml 50,00 Exemplo T frasco para administração intravenosa
Cada frasco estéril de 500 ml contém: PEA-OXA mg 500 Lípidos de soja g 50,0 Fosfolípidos de ovo g 6,0 Água bi-destilada estéril q.s. para ml 500,0

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula geral (I):
    <I> seus enantiómeros, diastereoisómeros, racematos e misturas, polimorfismos, sais, solvatos, que é 2-pentadecil-2-oxazole.
  2. 2. Composto selecionado a partir de: - 2-pentadecil-2-oxazolina, - 2-heptadecil-2-oxazolina, - 2-tridecil-2-oxazolina, - 2-(8-heptadecenil)-2-oxazolina e - 2-pentadecil-2-oxazole para utilização como um agente anti-inflamatório possuindo atividade de modulador de inibição das enzimas FAAH e NAAA.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de processos inflamatórios neuro-imunogénicos ao nível dos órgãos periféricos e sistemas do organismo que suportam doenças tais como a) a síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, doença celíaca; b) cistite intersticial, cistite recorrente, inflamações associadas a tratamentos de quimioterapia utilizados no tratamento do carcinoma do intestino; c) vulvodinia, vestibulodinia, vestibulite vulvar; d) vaginite de diferente etiologia; e) lesões da endometriose; f) prostatite crónica não bacteriana, hipertrofia prostática benigna; g) miastenia gravis; h) artropatias de origem traumática ou degenerativa ou imunológica que afeta as articulações móveis e/ou semimóveis; i) as doenças dolorosas dos discos intervertebrais devidas a neo-inervação e neovascularização do tecido cartilaginoso e das estruturas ligamentosas ligadas - núcleos pulposos (nucleus pulposus) e/ou anéis fibrosos (anulus fibrosus), ligamentos longitudinais anterior e posterior, ligamento supraespinal; j) síndromes de cefalgia devidos a e não devidos a inflamação do tecido da meninge; k) inflamações dos tecidos mucosos e mucosocutâneos da cavidade oral e da polpa dentária; 1) doenças baseadas em inflamações da pele e dos apêndices cutâneos tais como dermatite seborreica da pele e do coro cabeludo, acne, pitiríase versicolor, dermatite de contato, dermatite de contato irritativa, dermatite atópica, psoríase, lichen planus, lúpus eritematoso, alopecia aereata m) doenças baseadas em inflamações do sistema venoso tais como insuficiência venosa crónica, estenose da coronária após angioplastia, aterosclerose; n) doenças baseadas em inflamações do sistema respiratório tais como asma, rinite, faringite, laringite, bronquite, amigdalite, tosse recorrente; o) febre recorrente de base auto-inflamatória do tipo PFAPA em idade pediátrica e não pediátrica; p) neuralgia dermoepidérmica de base neuropática das fibras pequenas, nociceptiva e/ou pruriceptiva, tais como neuralgia pós-herpética, neuralgia associada à diabetes, neuralgia devida a infecção com HIV, prurido neuropático e/ou psicogénico; q) granuloma que afeta o tecido dermoepidérmico; r) síndromes de aderência devido a peritonite e/ou intervenções cirúrgicas laparotómicas e/ou laparoscópicas; s) doenças dermatológicas, mesmo do tipo de génese imunológica, caraterizada por processos neuroinflamatórios, tanto agudos como crónicos; t) doenças de componente inflamatória elevada da região ocular, tanto agudas como crónicas, tais cornos uveíte, irite, iridociclite, glaucoma, esclerite, conjuntivite, ceratoconjuntivite, blefarite, neurite ótica, retinite pigmentosa, corioretinite, síndrome do olho seco e em particular síndrome de Sjogren's; u) as doenças da região auricular com elevado componente inflamatório tais como otite externa ceruminosa, otite externa eczematosa, otite média na forma aguda recorrente ou crónica, otite média catarral, otite interna, síndrome de Meniere, neuronite vestibular; v) doenças de proporção osteossíntese/osteólise alterada; w) doenças dolorosas e não dolorosas do nervo periférico de base inflamatória, tóxica, infecciosa, traumática e dismetabólicas.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de processos neuroinflamatórios, também associados à neurodegeneração, que ocorrem afetando estruturas nervosas da espinal medula devido a: a) nocividades traumáticas, dismetabólicas ou degenerativas tais como estenose da cavidade medular tal como espondilose e espondilolistese ou lesões traumáticas devido à flexoextensão da coluna vertebral; b) distúrbios inflamatórios que afetam as estruturas nervosas encefálicas (acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, doença de Parkinson, síndrome fibromiálgica) com ocorrência subsequente de dores periféricas, presentemente classificadas como Síndromes de Dor Central; c) distúrbios inflamatórios crónicos do Sistema Osteoarticular, de origem artrítica ou de artrose ou traumática, e do Sistema Nervoso Periférico principalmente caraterizado por dor crónica e/ou neuropática;
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2, para utilização no tratamento de processos neuroinflamatórios, também associados à neurodegeneração, que ocorre afetando estruturas nervosas de determinadas áreas encefálicas devido a nocividades traumáticas, neurotóxicas, dismetabólicas, ou degenerativas tais como estados de dificuldade hipóxica tais como acidente vascular cerebral e acidente isquémico transitório, demências senil e pré-senil também do tipo Alzheimer, traumas crânio-encefálicos, doença de Parkinson, Esclerose múltipla, Esclerose Lateral Amiotrófica.
  6. 6. Composição farmacêutica que compreende um ou mais compostos da reivindicação 2 para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-5 juntamente com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  7. 7. Composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 6, em que a referida composição farmacêutica se destina a administração oral, parentérica ou tópica.
  8. 8. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em associação com um ou mais compostos diferentes listados na reivindicação 2, para uma administração combinada, separada ou sequencial.
  9. 9. Composto para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, em associação com palmitoiletanolamida, para uma administração combinada, separada ou sequencial.
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