JPH0291054A - 新規有機ニトレート及びそれらの製造方法 - Google Patents

新規有機ニトレート及びそれらの製造方法

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JPH0291054A
JPH0291054A JP1192477A JP19247789A JPH0291054A JP H0291054 A JPH0291054 A JP H0291054A JP 1192477 A JP1192477 A JP 1192477A JP 19247789 A JP19247789 A JP 19247789A JP H0291054 A JPH0291054 A JP H0291054A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規有機ニトレート（Ｎｉｔｒａｒｅ）及び
それらの製造方法に関する。
有機のニトレート（硝酸エステル）は、心臓疾患の治療
に良好である。
それらはその効力を前の負担及びあとの負担（Ｖ。
ｒ−ｕｌｄ　Ｎａｃｈｌａｓｔ）の低下による心臓負担
の軽減によるか、冠状動脈の拡張による心臓への酸素供
給の改善によって発揮させる。
然し乍ら、最近数年で判ったことは、従来治療に使用さ
れた有機ニトレート、例えばグリセロールトリニトレー
ト（ＧＴＮ）、イソソルビット−５−モノニトレート又
はイソソルビットジニトレートなどは比較的短期間に有
機体に多重且つ連続して投与する場合、その効果の明白
な衰退、ニトレートトレランスを現わすということであ
る。数多くの実験はスルフィドリル基の存在が、ニトレ
ートトレランスの発生を阻害し、すでに発生したトレラ
ンスを弱めつるということを示している。
トレランスの発生のメカニズムは、今日以下の様に理解
されている。
現在の知見によると、有機ニトロ化合物の薬学的効力は
システィンの存在に係っている。このものと有機ニトレ
ートは共通の全工程を形成する。そして、その分解によ
り殊にＮｏ−ラジカルが遊離する。このものは、目的た
る酵素、即ち平滑筋細胞の溶解性グアニレ−トチクラー
ゼを活性化する。
更にｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐの形成により開始される従伴反応は
、ついで弛緩若しくは血管拡張を起させる６反応性があ
り短命で従来なお仮説的な中間生成物としては、硝酸の
チオエステル又はチオニトレートが問題になる。分子内
の置換及びその他の随伴反応、（このものは未だ解明さ
れていない）により最終時にニトロソチアゾールの生成
が要求される。そこから次いで、窒素モノオキシド若し
くは亜硝酸イオンが遊離する。ＧＳＩ＋−リダクターゼ
の助けでのこの酵素に左右される分解は薬学的作用とし
ては大切でない。何故なら、そのものは専ら亜硝酸イオ
ンに導くからである。非酵素的な分解は、前述の様にシ
スティンを必要とし、従って用量依存的に消耗可能であ
る（ＳＨ基−ｐｏｏｌの消耗（Ｈｒｓｃｈｏｆｐｕｎｇ
）　）。即ち、長期にわたって、もはや充分にＮｏは元
々のグアニルチクラーゼの活性化剤として形成されるこ
とがない、そして臨床的に効力衰退を示す。
本発明の物質は、特別に構成された化合物で、ニトレー
ト脂肪酸にトレードアルカン酸（Ｎｉｔｒａｔｅａｌｋ
ａｎｓａｕｒｅ）　）及び含硫アミノ酸若しくはペプタ
イドから合成されている。本発明の課題は、従ってその
一般的な構造原理に基づいてニトレートトレランス又は
既に発生したトレランスを阻害し又は衰退させることを
特徴とするスルフヒドリル基を有する有機ニトレートを
提供するにある。
を有することにより解決された。
式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケノ
キシ、ジ低級アルキル−アミノ−低級アルコキシ、アシ
ルアミノ−低級アルコキシ、アシルオキシ−低級アルコ
キシ、アリルオキシ、アリル低級アルキルオキシ、置換
アリルオキシ又は置換アリル−低級アルコキシ、その際
置換基はメチル基、ハロゲン又はメトキシでありニアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリ
ル−低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ又はペプチ
ッド結合を介したアミノ酸残基である。
Ｒ１は水素１−６個の炭素原子を有するアルキル。
置換低級アルキル、その際置換基はハロゲン、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、アリルオキシ、アミノ、低級アル
キルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリルアミ
ノ、メルカプト、低級アルキルチオ、アリルチオである
。
Ｒ２は、Ｒ１同様水素又は低級アルキルを意味し、Ｒ３
は、水素又は低級アルキルであり。
Ｒ４は、水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフェ
ニル、フェニル低級アルキル、メトキシ−フェニル−低
級アルキル、ヒドロキシフェニル−低級アルキル、ヒド
ロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミノ
−低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカプ
ト−低級アルキル又は低級アルキルチオ−低級アルキル
であり、低級アルキル−８−Ｃ−０−Ｒ１ ？ 低級アルキル−３−Ｃ−Ｎ−Ｒ１低級アルキルチオ−低
級アルキル。
ＲとＲ５は、相互にチオールラクトンを形成して結合し
ていることが出来る。
ＲとＲ４は、相互にエステル又はアミドを形成して結合
していることが出来る。
Ｒ３とＲ４は、相互に２−４個の炭素原子のアルキレン
橋、２−３個の炭素原子及び硫黄原子を有するアルキレ
ン橋、上記の様なアルキレン橋、二重結合を含みヒドロ
キシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はジ低級アルキ
ルで置換されている３−４個の炭素原子を有するアルキ
レン橋を形成して結合されていることができ、 ｍとｎ及び０は、０−１０なる数値を意味する、で示さ
れる化合物、並びにその薬学的に認められる塩。
本発明によると、このニトレート脂肪酸成分はＣ−Ｃ，
なる鎖長を有し、直鎖状、分岐ラセミ形又は、光学的ア
イソマーである、殊にアミノ酸はシスティン、メチオニ
ン又はホモシスティンを使用する。有利にはアミノ酸は
立体化学的なＬ−型を有する。
システィン及び／又はメチオニンは、メチル−エチル−
又はプロピルエステルとしてのメチオニンとして存在す
ることが出来る。
システィンのＳＨ基は、システィンがＣ２ないしＣ７な
る炭素原子を有する低級アルカンカルボン酸とエステル
化していることができる。
特に有利な本発明では、化学式は次記化学式を有してい
る。
Ｎ−（２−ニトレートアセチル（Ｎｉｔｒａｔｏａｃｅ
ｔｙｌ）　）−システィン エチルエステル Ｎ−（２−ニトレートブチリル）−システィンＳ−ビバ
ロイルーシステインエチルエステルＮ−（３−ニトレー
トブチリル）−システィンＮ−（３−ニトレートピバロ
イル）−メチオニンＮ−（３−ニトレートピバロイル）
−システィン本発明によると医薬は、本発明の化合物又
は混合物を含有している。
これら医薬は、Ｗ環器疾患の治療に例えば、冠動脈拡張
剤として、高血圧心不全の治療、末梢血脈の拡張、並び
に脳及び腎血管の拡張に使用できる。
最後にこの化合物は、自体公知の方法で対応するニトレ
ート脂肪酸または、それらの反応性誘導体をアミノ酸若
しくはペプタイドと縮合して製造し、場合により側鎖ア
ルキル化又はアシル化の別の反応工程にかけることが出
来る。
本発明に使用するニトレート脂肪酸の反応性誘導体は、
例えば酸ハロゲニド、酸無水物、活性化アミド又は、活
性化エステルである。殊に酸クロリド、酸アジド、対照
的酸無水物活性化エステル。
有機又は無機酸の混合無水物が使用される。
ニトレート脂肪酸とアミノ酸のアミノ基との縮合反応は
、不活性溶剤中でも、そして酸アミド結合の生成を促進
する縮合剤、カルボジイミド、例えばＮＮ’　−ジシク
ロへキシルカルボジイミド又は。
類似のカルボジイミド、イミン化合物、例えばジフェニ
ルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン又は。
ペンタメチレン−ケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン又
は、ホスファート又はホスホフィツト例えば、トリエチ
ルホスフィツト、エチルポリホスファ−ト又はイソブロ
ビルポリホスファートの存在下１は４８時間の時間で一
１０℃から使用した溶剤の還流温度までの温度で実施で
きる。
以下、実施例は本発明を更に説明するものであり、それ
らに本発明は限定されるものでない。
実施例１゜ Ｎ−（３−ニトレート（Ｎｉｔｒａｔｅ）ブチリル）−
シ第１の操作 ３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの鹸化３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステル（アルドリッチ）１３．２ｇ　（
０，１モル）を、水１００ｍ１に溶かした水酸化ナトリ
ウム４．０ｇ　（０，１モル）と混合する。この反応は
溶液が均質になったときは終了している。
あと処理は、得られた溶液を１０ｍ１の濃塩酸で酸性に
し、２回それぞれ１００ｍ１の酢酸エチルで抽出して行
った０次いで、この溶液を遠心分離にかけたが稀薄な液
状の油が残留した。
収率　８．８１ｇ　（理論値１０．４ｇ）３−ヒドロキ
シ酪酸 第２の操作 ３−ヒドロキシ酪酸のニトロ化 ８．８１ｇ　（０，０８ｍ１）のヒドロキシ酪酸と５０
　ｍ　ｇの尿素とを５０ｍ１酢酸中で５℃で溶かした。
６．２７ｍ１　（０，１５モル）の硝酸１次いで冷却下
１４．１７ｍ１　（０，１５モル）の無水酢酸を適加す
る。この反応混合物を一晩撹拌した。
あと処理は、得られた溶液を２００ｍ１の氷水と混合し
酢酸エチルで抽出して行った。この有機相は炭酸水素ナ
トリウムで抽出した。炭酸水素すトリウム相を濃塩酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出した、最後にその溶液を遠
心分離にかける。薄い液状油が残留する。
３−ニトレートヒドロキシ酪酸の収量は９．４ｇ（理論
値１１．９ｇ）であった。
第３の操作 １６．６ｇ　（０，１１モル）の３−ニトレート酪酸を
１００ｍ１のジクロルメタンに溶かす、窒素導入下１５
℃で徐々に１７．９ｇ　（０，１２モル）のシスティン
エチルエステルを加える０次いで。
徐々に１５℃で窒素気流を導入しながら、２４゜７ｇ　
（０，１２モル）のジシクロへキシルカルボジイミド（
ＤＣＣ）をジシクロメタン８０ｍ１に溶かし滴加する０
反応終了後、生成したジシクロヘキシル尿素を濾去し、
その溶液を１５０ｍ１゜０．１規定塩酸で洗う６次いで
その溶液を遠心分離にかける。
このものの精製は、カラムクロマトグラフィーとエタノ
ール／ｎ−ヘキサンからの再結晶により行った。
収率は６．ｓｓｇ　（理論的には３０．８３　ｇ）Ｆｐ
ニア７．８℃ １０．３１ｇ　（０，０５モル）のＤＣＣを８０ｍ１の
メチレンクロリドに溶かし、同時に窒素気流導入しなが
らゆっくり滴下する０反応終了後、溶液を濾過し炭酸水
素ナトリウム、次いで塩酸で洗う、この溶液を遠心分離
にかけると油が残る。
あと処理はカラムクロマトグラフィー又は冷時結晶化に
より行う。
収率は１．９５ｇ　（理論値１２．０５ｇ）Ｎ−（３−
ニトレートブチリル）−メチオニンエチルエステル（無
色油）である。
実施例３ 実施例２ ６．３５ｇ　（０，０４３モル）のニトレート酪酸、１
７．４７ｇ　（０，０４３モル）のメチオニンエチルエ
ステル及びスバーテルシュピッツエジメチルアミノピリ
ジン（ＤＭＡＰ）を撹拌下、１０°Ｃに冷却下１００ｍ
１のジシクロメタンに溶かす。
第１操作 ニトレートピバリン酸メチルエステルの製法２５．０ｇ
　（０，１９モル）のヒドロキシピパリン酸メチルエス
テル及び０．１２ｇの尿素を室温で２５０ｍ１のメチレ
ンクロリドに溶かし、撹拌し乍ら５℃に冷却する。これ
に撹拌し乍ら２３゜８ｇ　（０，３８モル）の硝酸（１
００％）を温度が１０℃を超さない様に滴加する。次い
で、５℃に冷却し、撹拌し乍ら３８．６ｇ　（０，３８
モル）の無水酢酸を温度が１０℃を超さないように滴加
する。１５分氷水中で冷却下撹拌し、次いで徐々に室温
に暖め、−夜室温で更に撹拌する。この沈澱物を撹拌下
、徐々に５００ｍ１の氷水に入れる。
メチレンクロリド相を分離し、それぞれ１回１００ｍ１
の水（蒸留）、１００ｍ１の飽和炭酸水素すトリウム水
溶液、そしてｌｏｏｍｌの水（蒸留）で洗う。このメチ
レンクロリド抽出物を、次いでローターペーパーにかけ
最大４０℃の浴温で水流ポンプで乾燥するまで濃縮する
。淡黄色油状残留物が油圧真空中で６０℃の浴温で透明
で移液状として留出する。
収率：３１．５ｇ会理論値の９４．０％第２操作 ニトレートピバリン酸の製造 １４、ｏｇ　（ｏ、３５０モル）の水酸化ナトリウムを
蒸留水に溶かし約１０℃に冷却する。これに撹拌し乍ら
、３１．０ｇ　（０，１７５モル）のニドレートピバリ
ン酸メチルエステルを２５０ｍ１のメタノールに溶かし
た溶液に加える。その時、反応混合物は黄変し、温度は
約２５℃に上昇する。
込物を９０分撹拌し、２９．５ｍｌ　（０，３５モル）
の３７％塩酸で中和し、メタノールをローターペーパー
で完全に留去する。水相を２回、それぞれ２００ｍ１の
メチレンクロリドで抽出する。
−緒にしたメチレンクロリド抽出液を１回５０ｍ１の水
（蒸留）で洗い、メチレンクロリド相をローターペーパ
ーで乾燥するまで濃縮する。無色の油状残渣を１００ｍ
１の酢酸エチルに溶かし、改めてローターベーパーで乾
燥するまで濃縮する。
その際、固形の白色残渣が残り、これから溶剤の残余を
油ポンプ真空（０，４トル）で約４０’Ｃの浴温で１５
分間ローターペーパーで除去する。固形白色の残渣２５
．４４ｇ　（理論値の８９．１％）を１００ｍ１の沸Ｉ
ｎｎ−ヘキサンに溶かし、　２ｍｌのジイソプロピルエ
ーテルと混合する。室温に冷却後結晶核を加えて生成物
を晶出させる。この生成物を７２時間０℃で放置し、結
晶を濾去する。
２回それぞれ１０ｍ１のｎ−ヘキサンで洗った後真空箱
に入れ約２トルで室温で重量が一定になるまで乾燥する
。
Ｆｐ：５４．２℃ 収率：　２３．６６ｇ＝　８２．９％（理論値）第３操
作 １０．７ｇ　（７１，７ｍｍｏｌ）のＬ−システィンエ
チルエステルの塩基を窒素雰囲気中、２００　ｍ　ｌの
メチレンクロリドに室温で撹拌溶解する。これに１１　
、４　ｇ　（７０−、Ｏｍｍｏｌ）の結晶ニトロキシピ
バリン酸を加え撹拌下、室温で溶かす。この混合物に撹
拌上窒素雰囲気中１４．８．ｇ　（７１，７關ｏ１）の
Ｎ−Ｎ−ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＣ）を５０　ｍ　
ｌのメチレンクロリドに溶かした溶液に室温で約１５分
滴加する。その際、温度は３５℃に上昇する。更に、撹
拌すると、白色のジシクロヘキシル尿素が析出する。こ
の仕込物を室温に冷却し、−夜窒素雰囲気中で撹拌する
。このジシクロヘキシル尿素を次いでガラスフフィルタ
ーフリット上に濾過し、１回５０ｍ１のメチレンクロリ
ドで洗う。合一したメチレンクロリド溶液を１回１００
ｍ１の１ｎ塩酸で、そして２面それぞれ１００ｍ１蒸留
水で洗う（窒素雰囲気中）。次いでローターペーパー中
で約４０℃の浴温で水流真空（最初５５０ｍｂａｒから
約２０ｍｂａｒまで）で濃縮する。淡褐色の油が得られ
る。
収率２１．２ｇ′＝理論値の１０’２．９％この物をエ
タノール／ヘキサンから冷時結晶して精製した。
収率１３．４２ｇ；理論値の６１．５％のＮ−（３−ニ
トレートピバロイル）−システィンエチルエステルが淡
ローズ色油として得られる。
第４操作 Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−アセチル−シ
スティンエチルエステルの製造 Ｎ−（３−二１〜レートピバロイル）−システィンエチ
ルエステル１０．３ｇ　（３５，０ｍｍｏｌ）を７０ｍ
１のジクロルメタンに溶かし、冷却下これに４、３ｇ　
（４２，０ｍｍｏｌ）の無水酢酸の１０ｍ１ジクロルメ
タンの溶液を冷時消却する。次いで５゜０　ｇ　（４９
、０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを２０ｍ１のジクロ
ルメタンに溶かし、冷時撹拌下消却する。反応終了後仕
込物を１ｎ塩酸、１０％重炭酸水素液及び水で洗う。ジ
クロルメタン抽出液をローターペーパーで乾燥するまで
濃縮する。１１゜６ｇの淡黄色の油状生成物が得られる
。これからエタノール／水から冷時再結晶して結晶核を
加えて結晶生成物（理論値に対し“６６．３％）を得た
。
Ｆｐ：＜５°Ｃ 第４操作／変法Ｉ Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−８−ブチリル−シ
スティンエチルエステルの製造 第４操作で説明した無水酢酸の代りに６．７ｇ（４２，
○ｍｍｏｌ）の酪酸無水物を使用する。同じ反応と後処
理で１３．０ｇの淡黄油状生成物が得られる。これから
第４操作に説明した様に、冷時結晶して９．７ｇの結晶
生成物に７６．２％対理論値）が得られた。
Ｆｐ：＜５℃ 第４操作／変法２ Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−ピバロイル−
システィンエチルエステルの製造第４操作で説明した無
水酢酸の代りに７．８ｇ（４２，０＋ｎ＋＋＋ｏｌ）の
ピバリン酸無水物を使用すると、同じ反応と後処理で１
４．１ｇの淡黄油状物が得られる。これから第４操作で
説明した様に、結晶化により１０．５ｇの結晶性生成物
（ニア９゜５％対理論値）が得られた。
ＦＰ：３８℃ 実施例４ Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−メチオニンエチル
エステルの製造 １２．４ｇ　（７０，０ｍｍｏｌ）のＬ−メチオニンエ
チルエステルの塩基を窒素雰囲気中２５０ｍ１のメチレ
ンクロライドに室温で撹拌溶解する。これに１１．４　
ｇ　（７０，０ｍｍｏｌ）の結晶ニトレートピバリン酸
を加え、撹拌上室温で溶かす。この混合物に撹拌下、窒
素雰囲気中１４．ｓｇ　（７１゜７　ｍｍｏｌ）のＮ−
Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を５０ｍ１のメチレンクロラ
イドに溶かした溶液を、室温で約１５分間に消却する。
その際、温度は３５℃に上昇する。更に、撹拌をすると
遊離の白色ジシクロヘキシル尿素が析出する。この仕込
物を室温に冷却し、−夜窒素雰囲気中で撹拌する。この
ＤＣＣ−尿素を次いで、ガラスフィルターフリットで濾
過し、１回５０ｍ１のメチレンクロライドで洗う。合一
したメチレンクロライド溶液を１回１００ｍ１の１ｎ塩
酸、２回それぞれ１００　ｍ　ｌの水（蒸留）で洗う（
窒素雰囲気中）。次いで、ローターベーパ巾約４０℃の
浴温水流ポンプ真空（最初５００　ｍｂａｒあと約２Ｑ
ｍｂａｒ）で濃縮する。
淡黄色油が得られる。
収率２４．９ｇ；１１０．３％（理論値に対し）の粗製
のＮ−（３−ニトレートピバロイル）Ｌ−メチオニンエ
チルエステルが得られる。
この粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製する。
収率１７．６ｇ”７８．０％（対理論値）Ｎ−（３−ニ
トレートピバロイル）−メチオニンエチルエステルが無
色油として得られる。
実施例５ Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−Ｓ−アセチルシ
スティンの製造 第１操作 １２−ニトレートラウリン酸の製法 ５４．１ｇ　（０，２５０モル）の１２−ヒドロキシラ
ウリル酸と０．３ｇの尿素とを軽く加温しつつ、１．３
Ｑのクロロホルムに溶かし、撹拌し乍ら２０℃に冷却す
る。撹拌し乍ら徐々に２３．６ｇ　（０，３７５モル）
の硝酸（１００％）を滴加する。その際、温度は２７℃
に上昇する。次いで。
２０℃に冷却、撹拌し乍ら３８．３ｇ　（０，３７５モ
ル）の無水酢酸を冷却下消却する。その際、２５℃なる
温度範囲に保持した。室温で一夜撹拌する。最後に５回
それぞれ０．５Ｑの水（蒸留）で洗う。硫酸ナトリウム
上で乾燥し、粉末活性炭素で澄明にしたクロロホルム相
をローターベーパにかけ５０℃の浴温で水流ポンプ真空
で乾燥するまで濃縮する。油状残渣６０．ｓｇを５００
ｍ１の沸騰ｎ−ヘキサンに溶かし、室温に冷却した後−
夜冷蔵庫中に０℃で放置する。結晶析出した生成物を濾
取し、２回それぞれ５０ｍ１のｎ−ヘキサンで洗う。最
後に生成物を真空乾燥器中、室温で約２トルないし重量
が一定になるまで乾燥する。
Ｆｐ　：　２９℃ 収率３９．４ｇ”６０．３％対理論値 第２操作 １２−ニトレートラウリン酸クロリドの製法２、６１　
ｇ　（１０ｍｍｏｌ）のニトレートラウリン酸を５０ｍ
１のメチレンクロリドに溶がし、４．４４　ｇ　（３５
ｍ＋ｗｏｌ）のオキザリルクロリドを５０ｍ１のメチレ
ンクロリド中、室温で撹拌、消却する。
−夜撹拌する。最後に生成物を回転蒸発機で乾燥するま
で濃縮する。
収率二３ｇ　理論値に対し９３．２％ 第３操作 Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−システィンの製
造 窒素雰囲気中６．０６ｇ　（５０龍ｏ１）のＬ−システ
ィンを３００ｍｌＤＭＦ中に撹拌し乍ら入れる。
５、６ｇ　（２０１１１０１０１）の１２−二トレート
ラウリル酸クロリドを５０ｍ１のジクロルメタンに消却
する。
透明な溶液が全く得られなかったので、６０”Ｃに加温
した。最後に１００ｍ１水（蒸留水）を加え。
−夜室温で撹拌した１次いで、３００ｍ１の水（蒸留水
）で稀め、何回もそれぞれ２００ｍ１の酢酸エチルで抽
出した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、つい
で濃縮した。残渣を１００ｍ１のエーテルに抽出し、−
夜冷！［に０℃で放置し、結晶させた。白色の結晶が得
られた。
Ｆｐ　：　７４−７５℃ 収率４．１ｇのＮ−（１２−ニトレートラウロイル）−
システィン 第４操作 Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−Ｓ−アセチルシ
スティンの製造 窒素雰囲気中で１．８２ｇ　（５ｍｍｏｌ）のＮ−（１
２−ニトレートラウロイル）−システィンを２０ｍ１の
酢酸エチル中に入れる。次いで、０℃に冷却し２．５ｍ
ｌの無水酢酸を消却する。次いで、−５℃で１　、５２
　ｇ　（１５ｍｍｏｌ）の１−リエチルアミンを酢酸エ
チル５ｍｌに溶かしたものを徐々に消却する。反応溶液
は水で洗い、乾燥するまで濃縮する。
Ｆｐ：ＲＴで油 収率２ｇ；９８．４％（対理論値） 実施例６ Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−システィンエチ
ルエステルの製造 ４ｇ　（２６，８＋ｕ＋ｏｌ）のシスティンエチルエス
テル−塩基を５０ｍ１のメチレンクロリドに溶がし、撹
拌し乍ら２．８　ｇ　（１０ｍｍｏｌ）の１２−ニトレ
ートラウリン酸クロリドを５０ｍ１メチレンクロリドに
溶かしたものに消却し、−夜撹拌する。析出したシステ
ィンエチルエステル塩酸を濾去し、溶剤をローターベー
パにとる。油状の残渣（６ｇ）を１００　ｍ　ｌのエー
テルに溶かし、−夜Ｏ℃で冷濠庫中に放置する。析出し
た生成物を濾取する。
Ｆｐ：５９−６０℃ 収率１６ｇ；４０．ｏ％（対理論値） 実施例７ Ｎ−にトレードプロピオニル チルエステルの製造 第１操作 ３２ｇ　（０，２８モル）の乳酸エチルエステルを３０
０ｍ１のジクロルメタンに溶かす。１００ｍｇの尿素を
加え５−１０℃の温度で２２．５ｍ１（０，５６モル）
の１００％硝酸を満願する。この溶液をＯ″Ｃに冷却す
る。次いで、温度が５℃を超さない様に５２．８ｍｌ　
（０，５６モル）のアセトンアンヒドリドを加える。こ
の溶液を一夜室温に放置し、次いで２５０ｍ１の水で洗
う。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥。濾過後
ジクロルメタンを留去する。得られた油状残渣を蒸留し
て後処理する。
収率３０．３４ｇ二６６．４％（対理論値）Ｋｐ　：　
３４℃（０，２５トル） 第２操作 ニトレーＩへ乳酸の製造 ３０ｇ　（０，１８モル）のニトレート乳酸エチルエス
テルを８０ｍ１のジオキサンに溶かす。この溶液を３０
ｍ１の水及び２ｇ　（０，０２モル）の硫酸と混合し１
９時間還流させる。溶液を約５゜ｍｌの容量に濃縮し、
ついで３００ｍ１の水で稀める。ｐＨ値を炭酸水素ナト
リウムを加えて７−８に調整する。未反応のエステルは
ジクロルメタンで抽出して除去する。
水相を濃硫酸でｐＨ１に調整し、３回それぞれ１５０ｍ
１の酢酸エチルで抽出する。抽出物を合一し、硫酸ナト
リウム上で乾燥する。濾過後酢酸エチルを完全に遠心蒸
発機で除く。
収率１４．６ｇ無色油８５９．２％対理論値第３操作 Ｎ−（２−ニトレートプロピオニル）システィンエチル
エステルの製造 窒素雰囲気中で１７ｇ　（０，１３モル）のニトレート
乳酸と１８．９ｇ　（０，１３モル）のシスティンエチ
ルエステルを１０−４５℃で２００ｍ１のジクロルメタ
ンに溶かす。１５−２０℃で２８゜６ｇ　（０，１４モ
ル）のＮ−Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドと７５
ｍ１のジシクロメタンとを満願する。１時間後、析出し
たＮ−Ｎ−ジシクロヘキシル尿素を濾過し、７５ｍ１の
ジシクロメタンで洗う。濾液を２回それぞれ５０ｍ１の
０゜１ｎ塩酸で抽出する。有機相をローテーション蒸発
機で完全にａ縮する。結晶状の粗生成物（２２゜４ｇ）
を１００ｍ１のエタノール／ｎ−ヘキサン（１：　１）
から再結晶する。
収率７．６ｇ；２２．６％対理論値 Ｆｐ：９２．８％ 本発明の化合物の薬学的効果を実験（Ｖｅｒｓｕｃｈｓ
ａｎｏｒｄｎｕｎｇ）により更に説明する。
ルチプマノメーター及び頚動脈を経由して導入されたア
インシュベン（Ｅｉｎｓｃｈｗｅｍｍ）カテーテルで測
定された。動脈システムでの作用の説明をするために収
縮（５ｙｓｔｏｌｉｓｃｈｅｒ）、平均及び拡張期の血
圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を測定した。そこから末
梢抵抗（ＴＫＲ）及び動脈気室（ＣＯＭＰＬ）の伸長性
を計算した。低圧システムは、中枢静脈圧（ＣＶＰ）及
び肺動脈圧（ＰＡＰ）により説明された。参考物質とし
て、インソルビット−５−モノニトレート（ＩＳＭ−５
）を使用した。
薬学的実験１ 新しい有機ニトレートの、その有機ニトレート作用を証
明するための成犬での循環パラメーターに対する影響 試験目的は、これら新規なニトレートが静脈内投与及び
経口投与で、成犬について各種循環パラメーターにどの
様に作用するかを決定することであり、実験はすべて訓
練したピーグル種の犬で行われた。即ち、循環パラメー
ターは、動脈カテーテ添付カーブ１及び２は、本発明に
よる有機ニトレートの効カスベクトルをグラフにより説
明したものである。
カーブ１は、経口及び静脈投与のｌ５Ｍ−５の作用を示
している。何れの投与法でもｌ５Ｍ−５は収縮血圧を僅
かに低下させ、平均圧はほとんど影響されない。気室伸
長性は著しく上昇し、血圧システムの圧力は低下してい
る。
カーブ２は、対応する循環断面でのＮ−（３−二トレー
ドピバロイル）−メチオニンエチルエステルにトレード
−Ｐ　ｉ　ｖ−Ｍｅ　ｔ　ｈ−Ｅ　ｔ）の対応する作用
を示すものである。この場合も、静脈内投与と経口投与
との比較は、良好な生理的利用性を示している。
物質Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−システィンエ
チルエステルは、同様に良好な生理的利用性とニトレー
ト典型的な効力経過を示している。
これら結果は、試験した二つの物質がｌ５Ｍ−５と対比
出来る良好な生理的な利用性を有することを示している
。
ｙｙ＆　（ｋ　ｎ　！　　５（Ｌｌ’１Ｍ＝３ 〔１１ｒＪ′″Ｊ Ｃ閉Ｍ） １ｓｔ’＋−５（Ｒ１）　　ｑｌｊ６　　／７）、５．
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ＣＭｌ■コ 、％ ？Ｏ ｌλ０ ＋５゜ ＋２゜ １Ｏ ｃ１ａ？／１ 責÷ｈｐギ＞＋　　（ｆｉｎ　７’−［）ｔｌ　Ｓｏ）
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ｏ　４’７ｇ　／ｉ）、　＆、Ｇ３ｈ５Ａ３ｓｋｏ８’
＋　　＜ｔｏｏ−／、ｐｅｓｏ＞＞ｔＩＸｎ　ｔ　５＠
１ｓ、　　ｕ゛５薬学的試験２ 出現しないトレランスを証明するために摘出してベルフ
ンヂールト（ｐｅｒｆｕｎｄｉｅｒｔｅｎ　）された心
臓での冠状動脈拡張剤に対する、新規有機ニトレートの
作用。
この試験の目的は摘出してベルフンヂールト（摘出機宜
の人工的血流をほどこされた）ラット心臓での新規有機
ニトレート化合物の作用とトレランス生成を調べること
であった。その為にラットの心臓を分割し「作動心１１
１１４　（”ｗｏｒｋｉｎｇ　ｈｅａｒｔ”）として作
成した。
この心臓は、この試験において特定の循環操作を受けた
。そこから、一定の酸素消費と冠流が起る。
ニトレート状の化合物の作用は、このモデルで薬学的に
誘導された冠状動脈流の上昇において測定できる。
摘出し、作動しているラットの心臓に於いて、冠状動脈
の抵抗をニトレート作用を証明する為のパラメーターと
して選んだ。約１ｇの重量を有するラットの心臓に左前
房を経て、栄養物含有す酸素で飽和された血漿類似の溶
液をペルフンヂールトした。左心室は、大動脈中の一定
の圧力に対し。
その溶液をポンプした。生理学的な条件に従い、この溶
液の一部は心臓を自分で養うために、冠状動脈を流れる
。一定の心臓操作では、それから冠抵抗が計算できる割
合は一定である。ニトレート又はその他の冠状動脈拡張
剤の添加により冠動脈の抵抗に低下が起る。それ故、心
臓に一定の濃度の有機ニトレートを入れると、抵抗の当
初の２０分以内の低下後１部分的な効力喪失を示す。こ
れら物質は、このモデルでは、同様に冠状動脈拡張効果
を示すが、その効果には効力の損失は随伴しない、６０
分後にも冠状抵抗の最大の低下が完全に存在している。
試験した物質は、１０−４モルのニトログリセリンニト
レートの同一用量で比較した。ニトログリセリンの連続
的な注射は７．６±１　、８８ｍｌ／ｍｉｎ　”　ｇｗ
ｗ　（ｘ＋ＳＤ）だけ急速な冠血流上昇を出現させる。
２０分以内に血流は、５５゜９％低下する゛。更に注射
をする場合、ニトログリセリン作用はそのまま経過する
。これら新規なニトレートは、この実験モデルで同様に
冠血流の上昇を示した。そして極めて僅かばかりの効力
後退を起した。この成果は、説明した新規化合物が従来
のニトレートの様なトレランス性を示さないことを示し
ている。
表１ 抽出し、ペルフンヂールトしたラット心臓でのニトログ
リセリンに比較しての新規有機ニトレートの冠血流に対
する作用Ｙ±ＳＥＭ、　ｎ　２７１００１Ｍ　　　ニト
ログリセリン ７．６±０．７１ ５６．０ 最後にＮ−（３−ニトレートピバロイル）−システィン
エチルエステルにトレード−Ｐｉｖ−Ｃｙ−Ｅｔ）をモ
ルモットの心臓で試験した。ニトレート−Ｐｉｖ−Ｃｙ
−Ｅｔは５作動心臓モデル（モルモット心ｌ１Ｉ）で、
既に極めて僅かの用量範囲で冠血流の濃度依存性上昇を
示した。
２５％の血流上昇は、既に３８０μｇのニトレート−Ｐ
ｉｖ−Ｃｙ−Ｅｔ／Ｑ注射溶媒（１，３μモル／Ｑに対
応）で既に達成された。対応する濃度は５　ｍ　ｇ　／
　Ｉ２のグリセロールトリニトレート（ＧＴＮ）につい
て少なくともファクター１２だけ高い。
かくしてニトレーｈ−Ｐ　ｉ　ｖ−Ｃｙ−Ｅ　ｔでは、
特別の血管活性化合物である。冠拡張効果のトレランス
展開の表現としての減衰は、どの用量でも１時間の注射
試験の間認められなかった。そのことからニトレート−
Ｐ　ｉ　ｖ−Ｃｙ−Ｅ　ｔがＧＴＮと異なって、何等の
血管トレランスを起すことがないことが結論できる。
ニトレート−Ｐｉｖ−Ｃｙ−Ｅｔは摘出グアニレ−トチ
クラーゼで単位時間当りのｃ　Ｇ　Ｍ　Ｐの増加した生
成に対応して、濃度に左右される酵素の活性化を示す（
曲線を参照）。これら化合物の特異性は、その際、従来
の有機ニトロ化合物と対比して、システィンの不存在下
でも、生体内での活性化を起す事である。このことは、
同時にニトレート−Ｐｉｖ−Ｃｙ−Ｅｔと化学的化合物
が、例えば、所謂作動心臓モデルにおいてトレランスを
起すことがないという、臨床的な長時間の使用が、臨床
上の殊に大きな意義があるとの知見を説明している。
グアニレ−トチクラーゼの５０％最高活性化（ＥＤｓｏ
）に必要な濃度は、２００／＆ｍ／Ｑである６ＧＴＨの
比肩すべき値（５ｍｍｏｌ／　ｎシスティン存在下に於
いて）は８０μｍｏｌだけ変動する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒはヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケノ
    キシ、ジ低級アルキル−アミノ−低級アルコキシ、アシ
    ルアミノ−低級アルコキシ、アシルオキシ−低級アルコ
    キシ、アリルオキシ、アリル低級アルキルオキシ、置換
    アリルオキシ又は置換アル−低級アルコキシ、その際置
    換基はメチル基、ハロゲン又はメトキシであり：アミノ
    、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリル
    −低級アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ又はペプチッ
    ド結合を介したアミノ酸残基である。 Ｒ＾１は水素１−６個の炭素原子を有するアルキル、置
    換低級アルキル、その際置換基はハロゲン、ヒドロキシ
    、低級アルコキシ、アリルオキシ、アミノ、低級アルキ
    ルアミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、アリルアミノ
    、メルカプト、低級アルキルチオ、アリルチオである。 Ｒ＾２は、Ｒ＾１同様水素又は低級アルキルを意味し、
    Ｒ＾３は、水素又は低級アルキルであり、 Ｒ＾４は、水素、低級アルキル、フェニル、メトキシフ
    ェニル、フェニル低級アルキル、メトキシ−フェニル−
    低級アルキル、ヒドロキシフェニル−低級アルキル、ヒ
    ドロキシ低級アルキル、アルコキシ低級アルキル、アミ
    ノ−低級アルキル、アシルアミノ低級アルキル、メルカ
    プト−低級アルキル又は低級アルキルチオ−低級アルキ
    ルであり、Ｒ＾５は、低級アルキルチオ、ＳＨ、Ｓ−ア
    シル、▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化
    学式、表等があります▼、 低級アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、 低級アルキル▲数式、化学式、表等があります▼、低級
    アルキルチオ−低級アルキル、 ＲとＲ＾５は、相互にチオールラクトンを形成して結合
    していることが出来る。 ＲとＲ＾４は、相互にエステル又はアミドを形成して結
    合していることが出来る。 Ｒ＾３とＲ＾４は、相互に２−４個の炭素原子のアルキ
    レン橋、２−３個の炭素原子及び硫黄原子を有するアル
    キレン橋、上記の様なアルキレン橋、二重結合を含みヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキル又はジ低級ア
    ルキルで置換されている３−４個の炭素原子を有するア
    ルキレン橋を形成して結合されていることができ、 ｍとｎ及びｏは、０−１０なる数値を意味する、で示さ
    れる化合物、並びに薬学的に認められるその塩 ２）ニトレート脂肪酸成分がＣ＿２−Ｃ＿６なる鎖長を
    有し、直鎖状、分岐ラセミ形又は、光学的アイソマーで
    ある請求項１の化合物 ３）アミノ酸が殊にシステイン、メチオニン又はホモシ
    ステインであることを特徴とする請求項１及び２の化合
    物 ４）アミノ酸が立体化学的なＬ−型で存在している請求
    項１−３の化合物 ５）アミノ酸システイン及び／又はメチオニンがメチル
    −、エチル−又はプロピルエステルとして存在すること
    を特徴とする請求項１−４の化合物６）システインがＣ
    ＿２ないしＣ＿６なる鎖長のアルカンカルボン酸のＳＨ
    −基でエステル化していることを特徴とする請求項１−
    ４の化合物 ７）下記化学式を有することを特徴とする請求項１−５
    の化合物 Ｎ−（２−ニトレートアセチル）−システインエチルエ
    ステル Ｎ−（２−ニトレートアセチル）−Ｓ−アセチル−シス
    テインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートアセチル）−メチオニンメチルエ
    ステル Ｎ−（２−ニトレートプロピオニル）−システイン Ｎ−（２−ニトレートプロピオニル）−システインエチ
    ルエステル Ｎ−（２−ニトレートプロピオニル）−メチオニンエチ
    ルエステル Ｎ−（２−ニトレートブチリル）−システインＮ−（２
    −ニトレートブチリル）−システインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートブチリル）−Ｓ−アセチル−シス
    テインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートブチリル）−Ｓ−ブチリル−シス
    テインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートブチリル）−メチオニンエチルエ
    ステル Ｎ−（２−ニトレートイソブチリル）−システイン Ｎ−（２−ニトレートイソブチリル）−システインエチ
    ルエステル Ｎ−（２−ニトレートイソブチリル）−Ｓ−ベンゾイル
    −システインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートイソブチリル）−Ｓ−アセチル−
    システインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートイソブチリル）−Ｓ−ピバロイル
    −システインエチルエステル Ｎ−（２−ニトレートイソブチリル）−メチオニンエチ
    ルエステル Ｎ−（３−ニトレートブチリル）−システインＮ−（３
    −ニトレートブチリル）−システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートブチリル）−Ｓ−アセチル−シス
    テインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートブチリル）−Ｓ−プロピオニル−
    システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートブチリル）−メチオニンエチルエ
    ステル Ｎ−（３−ニトレートブチリル）−ホモシステインチオ
    ラクトン Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−システインＮ−（
    ３−ニトレートピバロイル）−システインエチルエステ
    ル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−アセチル−シ
    ステインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−プロピオニル
    −システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−ブチリル−シ
    ステインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−イソブチリル
    −システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−ピバロイル−
    システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−Ｓ−ベンゾイル−
    システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−メチオニンエチル
    エステル Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−メチオニン Ｎ−（３−ニトレートピバロイル）−ホモシステインチ
    オラクトン Ｎ−（２−ニトレートヘキサノイル）−システインエチ
    ルエステル Ｎ−（２−ニトレートヘキサノイル）−Ｓ−プロピオニ
    ル−システインエチルエステル Ｎ−（３−ニトレートヘキサノイル）−システインエチ
    ルエステル Ｎ−（３−ニトレートヘキサノイル）−メチオニンメチ
    ルエステル Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−システイン Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−システインエチ
    ルエステル Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−Ｓ−アセチル−
    システイン Ｎ−（１２−ニトレートラウロイル）−Ｓ−ピバロイル
    −システイン ８）請求項１−６の化合物又は混合物を含有することを
    特徴とする医薬 ９）自体公知の方法で対応するニトレート脂肪酸または
    、それらの反応性誘導体をアミノ酸若しくはペプタイド
    のアミノ基と結合することと、場合により側鎖アルキル
    化の為の別の反応工程を用いることによりそれら化合物
    を製造することを特徴とする請求項１−７の方法
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