"Acides 4-thiazolidine-carboxyliques à activité antihypertensive" La présente invention concerne des dérivés de l'acide 4-thiazolidine-carboxylique et de ses sels, ces dérivés étant utiles comme agents antihypertensifs. Ces composés répondent à la formule :
<EMI ID=1.1>
dans laquelle
R représente un groupe mercapto-alkyle inférieur, un groupe
acylmercapto-alkyle inférieur, un groupe alkyle supérieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe alkyle supérieur
<EMI ID=2.1>
aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué, un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisi(s) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino,
un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou
un groupe carboxy ;
peut également être un groupe benzofuryle, un groupe benzothiényle, un groupe indolyle, un groupe benzofuryle substitué, un groupe benzothiényle substitué ou un groupe indolyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisie) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou un groupe carboxy,
le ou les substituants pouvant également être choisi(s) parmi des groupes hydroxy-alkyle inférieurs ;
R <2> représente un atome d'hydrogène ou un groupe benzoyle ;
A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée
contenant 1 à 3 atomes de carbone (par exemple, -CH2-
<EMI ID=3.1>
dans cette formule :
le groupe alkyle ou le groupe alkylène inférieur est
saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée et il contient 1 à 6 atomes de carbone ;
le groupe alkyle supérieur est saturé ou insaturé, à chaîne
<EMI ID=4.1>
le groupe acyle est un groupe acétyle, un groupe pivaloyle, un groupe benzoyle substitué ou non substitué, un groupe benzyloxycarbonyle, etc. ;
le groupe aralkyle est un groupe benzyle, etc. ;
l'invention concerne également les sels de ces composés. La même remarque est d'application dans la description ci-après.
<EMI ID=5.1>
vention sont des mercaptoacylamino-acides et des mercaptoacylamino-acides S-substitués. Ces mercaptoacylamino-acides exercent une activité inhibitrice contre l'enzyme de transformation de
<EMI ID=6.1>
antihypertensifs. Les mercaptoacylamino-acides S-substitués libèrent 1 e mercaptoacylamino-acide par clivage enzymatique et/ou chimique lorsqu'ils sont administrés à l'homme ou à l'animal.
Les composés de formule I peuvent être préparés par les procédés décrits ci-après.
On fait réagir un acide de formule :
<EMI ID=7.1>
avec un acide alcanoique ou un halogénure dlalcanoyle répondant à la formule :
<EMI ID=8.1>
par un procédé connu dans lequel on active le composé de formule III avant la réaction avec l'acide II, pour former ensuite un anhydride mixte, un anhydride symétrique, un chlorure d'acide, un ester actif, etc. et obtenir ainsi les composés répondant à la formule I. Ensuite, on peut transformer le composé obtenu
en un composé de formule I dans laquelle est un atome d'hydrogène, par hydrolyse ou par réduction (par exemple, par traitement avec l'acide chlorhydrique, l'acide p-toluène-sulfonique, etc. ; par traitement alcalin avec l'hydroxyde de sodium, l'ammoniac, etc. ; par réduction catalytique avec du charbon palladi< etc. ; par traitement avec un métal alcalin dans de 1 ' ammoniaque liquide).
On prépare les composés de formule I d'une autre manière en faisant réagir un acide de formule II avec un acide
<EMI ID=9.1>
formule :
<EMI ID=10.1>
et en faisant réagir l'haloacide obtenu de formule :
<EMI ID=11.1>
avec 19 acide thiobenzoïque ou le benzylmercaptan.
On peut ensuite transformer le composé obtenu en
<EMI ID=12.1>
en procédant à une hydrolyse ou à une réduction de la même manière que celle indiquée ci-dessus.
Dans les formules :
R<3> est un groupe acylmercapto-alkyle inférieur, un groupe
alkyle supérieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe alkyle supérieur substitué, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué,
un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisi(s) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou un groupe carboxy ;
ce ou ces substituants pouvant également être choisis parmi des groupes hydroxy-alkyle inférieurs ;
R4 est un groupe benzoyle ou un groupe benzyle ;
R4 pouvant également être un groupe alkylcarbamoyle ou
un groupe phénylcarbamoyle ;
X est un atome d'halogène (par exemple, un atome de brome
ou un atome de chlore) ;
Y est un groupe hydroxy ou un atome d'halogène.
Les composés de formule I dont on a effectué la synthèse par les procédés décrits ci-dessus, peuvent former les sels classiques généralement utilisés comme médicaments, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de calcium, d'aluminium,!
<EMI ID=13.1>
Parmi les composés de formule I, il y a les stéréoisomères rentrant dans les limites de la présente invention, étant donné qu'ils comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Le spectre de résonance magnétique nu-
<EMI ID=14.1>
mercaptopropanoyl)-2-phényl-4-thiazolidine-carboxylique (composé 15) à 23[deg.]C comporte une paire de signaux du proton C(4)-méthine à 5,45 parties par million (dd, J=4,0, 6,OHz) et à 4,84 parties par million (dd, J=7,5, 8,OHz), de même qu'une autre paire de signaux du proton C(2)-méthine à 6,46 parties par million
(singulet) et à 6,26 parties par million (singulet) tandis que,
à 100[deg.]C, il comporte le signal du proton C(4)-méthine à 5 parties
<EMI ID=15.1>
à 6,32 parties par million (singulet). Ce composé présente le même type de spectre que l'acide (2R, 4R)-3-acétyl-2-phényl-4- thiazolidine-carboxylique dont la configuration a été déterminée
<EMI ID=16.1>
En conséquence, il est prouvé que le composé 15 a la configuration
(2R, 4R). Dans les tableaux I et II, les lettres "a" et "b"
du numéro du composé indiquent les diastéréoisomères ayant, l'un, la configuration (2R, 4R) et l'autre, la configuration (2S, 4R).
On donnera ci-après des exemples, étant cependant entendu que la présente invention n'y est nullement limitée.
EXEMPLE 1
<EMI ID=17.1>
On dissout 4,5 g d'acide (4R)-2-(4-méthylphényl)4-thiazolidine-carboxylique et 4e3 g de carbonate de sodium dans
25 ml d'eau puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace,
<EMI ID=18.1>
mercapto-2-méthylpropanoyle. Au terme de l'addition, tout en refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant une heure et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué. On extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir une huile. On purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie dans une colonne de
gel de silice pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement :
4 g (48%) ; point de fusion : 131-132[deg.]C (acétate d'éthyle/hexane),
<EMI ID=19.1>
1650, 1610, 915.
Analyse (C22H23N04S2) .
Calculé : C 61,52 ; H 5,40 ; N 3,26
Trouvé : C 61,60 ; H 5,42 ; N 3,26.
EXEMPLE 2
<EMI ID=20.1>
4-thiazolidine-carboxylique et 13,2 g de triéthylamine dans 200 ml d'acétone déshydratée puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 11,7 g de chlorure de
<EMI ID=21.1>
refroidissant à la glace, on agite le mélange pendant une heure.
A ce mélange, on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N dans de l'éther et l'on filtre le précipité. On concentre le filtrat
sous vide et on dissout l'huile obtenue dans de l'acétate d'éthyle, on lave avec de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir
le composé sous rubrique ; rendement : 12 g (58%) ; point de
<EMI ID=22.1>
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
EXEMPLE 3
<EMI ID=25.1>
On dissout 10,8 g d'acide (4R)-2-(2-thiényl)-4thiazolidine-carboxylique et 10,6 g de carbonate de sodium dans
100 ml d'eau puis, tout en agitant et en refroidissant à la glace, on ajoute goutte à goutte 8,6 g de chlorure de 3-bromopropanoyle. Au terme de l'addition, tout en refroidissant à la glace, on
agite le mélange pendant 2 heures. A cette solution réactionnelle, on ajoute 8,8 g de thiobenzoate de potassium et on agite à la température ambiante pendant 1 heure. On acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec une solution de chlorure de sodium saturé, on la sèche sur
du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement : 11,6 g (57%)
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
EXEMPLE 4
<EMI ID=28.1>
tétrahydrofuranne déshydraté. A cette solution, tout en agitant, on ajoute 6,8 g de chloroformiate d'isobutyle en maintenant la
<EMI ID=29.1>
à la température ambiante pendant 10 minutes. A cette solution, on ajoute goutte à goutte 10,8 gd'acide (4R)-2-(2-thiényl)-4-thiazolidine-
<EMI ID=30.1>
mixte constituée de 5 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml dteau. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. A ce mélange réactionnel, on ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide pour obtenir le composé sous
<EMI ID=31.1>
1650, 1620, 920.
<EMI ID=32.1>
EXEMPLE 5
<EMI ID=33.1>
lidine-carboxylique (composé 46)
A 4,2 g d'acide (4R)-3-(S-benzoyl-3-mercaptopropa-
<EMI ID=34.1>
40 ml d'ammoniac concentré et l'on agite la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant une heure. On élimine l'ammo-niac en excès sous vide et on extrait le sous-produit obtenu
(benzamide) avec de l'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait l'huile obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la couche d'acétate d'éthyle avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide jusqu'à siccité pour obtenir le composé sous rubrique ; rendement : 2,2 g (70%) ; point de
<EMI ID=35.1>
1724, 1626.
<EMI ID=36.1>
Les tableaux I, II et III ci-après reprennent différents composés et différentes constantes physiques, y compris les composés spécifiés dans les exemples.
<EMI ID=37.1>
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
<EMI ID=52.1>
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
<EMI ID=61.1>
Le puissant effet antihypertensif des composés de
<EMI ID=62.1>
pare avec celui de certains composés antihypertensifs, ainsi qu'on l'exposera ci-après. On a constaté que l'inhibiteur de
<EMI ID=63.1>
tenu de ce qui précède, la Demanderesse a étudié les activités pharmacologiques des composés de la présente invention sous l'aspect de l'activité inhibitrice contre cette enzyme.
ESSAI PHARMACOLOGIQUE 1
Parmi les procédés de mesure de l'activité sur l'enzyme de transformation de l'angiotensine I, on connaît le titrage biologique pour la réponse contractile de muscles lisses isolés ou la réponse vasomotrice d'animaux normaux, de même que le titrage biochimique pour l'enzyme isolée des poumons ou d'autres organes d'animaux. On a constaté que le titrage biologique mentionné en premier lieu était plus avantageux que le second lorsqu'il s'agit d'examiner la transformation de l'angiotensine 1 en angiotensine II in vivo.
En conséquence, pour la présente étude, on a adopté le titrage biologique pour la réponse contractile de l'iléon isolé de cobaye vis-à-vis de l'angiotensine I.
Mesure de l'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation
<EMI ID=64.1>
de "Nihon Koden", on enregistre, pendant 90 secondes, les contrac- <EMI ID=65.1>
"Nihon Koden".
On ajoute les composés d'essai au bain 5 minutes avant l'addition d'angiotensine I.
L'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
A : intensité contractile de l'angiotensine 1 avant
l'addition du composé ;
B : intensité contractile de l'angiotensine I après
l'addition du composé.
<EMI ID=68.1>
(qui détruit la bradykinine ayant une action contractile sur l'iléon isolé de cobaye) est identique à l'enzyme de transforma-
<EMI ID=69.1>
les composés d'essai inhibent la réponse contractile à l'angiotensine I, tandis qu'ils augmentent la réponse à la bradykinine. ESSAI PHARMACOLOGIQUE 2
On mesure l'activité de l'enzyme de transformation
<EMI ID=70.1>
1637 (1971)]. En d'autres mots, on mesure la capacité d'absorption de l'acide hippurique qui est libéré par incubation d'hippuryl-L-histidyl-L-leucine (HHL) comme substrat en présence de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I extraite du poumon de lapin.
Mesure de l'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I :
Le mélange réactionnel est le suivant :
100 mM d'un tampon de phosphate (pH : 8,3)
300 mM de chlorure de sodium
<EMI ID=71.1>
d'acétate d'éthyle afin d'extraire l'acide hippurique. On recueille 1 ml de couche d'acétate d'éthyle et on l'évapore jusqu'à siccité, puis on dissout le résidu obtenu dans 1 ml d'eau.
On mesure la capacité d'absorption de cette solution à 228 nm.
L'activité inhibitrice de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I est calculée par la formule suivante :
<EMI ID=72.1>
A : capacité d'absorption de la solution réactionnelle
avant l'addition du composé ;
B : capacité d'absorption de la solution réactionnelle
après addition du composé.
Concentration du composé donnant une inhibition de 50% de l'enzyme de transformation de l'angiotensine I (CI$0).
On incube la solution contenant les composés à une
<EMI ID=73.1>
tage d'inhibition à chaque concentration conformément à la formule ci-dessus, puis on détermine la valeur CI$0, soit la concentration du composé donnant lieu à l'inhibition de 50% de l'activité d'enzyme.
Les résultats obtenus sont repris dans le tableau IV.
ESSAI PHARMACOLOGIQUE 3
On utilise des rats mâles de la famille "Wistar" pesant environ 200 à 300 g.
Sous anesthésie à l'éther, on introduit des canules en polyéthylène dans l'artère carotidienne et la veine jugulaire. On raccorde la canule introduite dans l'artère carotidienne à un transducteur électrique, tandis que l'on raccorde la canule introduite dans la veine jugulaire à un appareil d'infusion en continu. Lorsque les animaux se réveillent et sortent de l'anesthésie,
<EMI ID=74.1>
300 ng/kg au moyen de l'appareil d'infusion en continu et l'on enregistre la réponse vasomotrice au moyen d'un polygraphe
(nNihon Koden", "RM-150").
Par voie orale, on administre les composés de l'in-
<EMI ID=75.1>
en une dose de 0,3 ml par 100 g du poids du corps, puis on mesure, en fonction de la durée, la réponse vasomotrice à l'angiotensine I infusée par voie intraveineuse.
L'activité inhibitrice des composés vis-à-vis de
<EMI ID=76.1>
le pourcentage d'inhibition de la réponse vasomotrice à l'angiotensine I.
Le tableau V montre les changements survenant dans le pourcentage d'inhibition des composés de la présente invention en fonction de la durée.
ESSAI DE TOXICITE
La toxicité aiguë des composés de la présente invention est indiquée dans le tableau VI ci-après.
(Animaux expérimentaux)
On place des rats mâles de la famille "ddy-SLC" (âge : 4 semaines ; poids : 19-21 g) dans une chambre d'élevage
<EMI ID=77.1>
les nourrit librement avec un régime alimentaire constitué de pastilles ("CE-2", "Clea Japan Inc."), de même qu'avec de l'eau ad libitum pendant une semaine. Pour l'expérience, on choisit les rats présentant une croissance normale.
(Mode d'administration)
On met les composés d'essai en suspension dans une solution de gomme adragante à 0,5% (pour administration par voie orale) ou on les dissout dans de l'eau distillée (pour
<EMI ID=78.1>
on les administre en une dose de 0,5 ml/20 g du poids du corps. Tableau IV : Activité inhibitrice des composés vis-à-vis de
<EMI ID=79.1>
<EMI ID=80.1>
Tableau IV (suite)
<EMI ID=81.1>
<EMI ID=82.1>
50% de l'activité de bradykinine produisant la contraction de l'iléon de cobaye.
<EMI ID=83.1>
carboxylique.
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Tableau VI
<EMI ID=87.1>
D'après les essais pharmacologiques ci-dessus, on
<EMI ID=88.1>
vention sont utiles comme agents antihypertensifs. Ces composés peuvent être administrés en combinaison avec des diurétiques tels que l'hydrofluméthiazide, le furosémide et le bumétanide, de même qu'avec d'autres agents antihypertensifs. Ces composés
<EMI ID=89.1>
Parmi les formes de dosage, il y a les comprimés, les capsules, les granulés, les poudres, les suppositoires, les injections, etc. Lors du traitement de l'hypertension, ces préparations peuvent contenir non seulement des excipients généraux, mais également d'autres agents antihypertensifs tels que la réserpine, l'a-méthyldopa, la guanéthidine, la clonidine, l'hydralazine, etc. La dose est réglée en fonction du sympt8me, de la forme de dosage, etc. Toutefois, une dose quotidienne habituelle se situe entre 1 et 5.000 mg, de préférence, entre 10 et 1.000 mg en une dose unique ou en quelques doses subdivisées.
EXEMPLES DE FORMULATIONS
Médicaments pour administration par voie orale
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
Sur ces comprimés, on peut appliquer un enrobage pelliculaire habituel, de même qu'un enrobage de sucre.
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
<EMI ID=94.1>
REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule :
<EMI ID=95.1>
dans laquelle
R représente un groupe mercapto-alkyle inférieur, un groupe
acylmercapto-alkyle inférieur, un groupe alkyle supérieur, un groupe cycloalkyle, un groupe aralkyle, un groupe phényle, un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyridyle, un groupe naphtyle, un groupe alkyle supérieur ; substitué, un groupe cycloalkyle substitué, un groupe aralkyle substitué, un groupe phényle substitué, un groupe furyle substitué, un groupe thiényle substitué, un groupe pyridyle substitué ou un groupe naphtyle substitué dans lequel le ou les substituants est ou sont choisi(s) parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxy, un groupe mercapto, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylène inférieur-dioxy, un groupe acyloxy, un groupe acylmercapto, un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe alkyl inférieur-amino, un groupe acylamino ou un groupe carboxy ;
<EMI ID=96.1>
A représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée
contenant 1 à 3 atomes de carbone ;
de même que les sels de ce composé.