FR2540118A1 - Nouvelles amidines - Google Patents
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Abstract
Les amidines répondant à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables sont des composés nouveaux et sont utiles en tant qu'agents anti-trypsine, anti-plasmine, anti-kallikréine et anti-thrombine puissants. Ils sont également utiles en tant qu'agents anti-complément puissants.
Description
254)113
NOUVELLE AMIDINES
La présente invention concerne de nouvelles amidines répondant à la formule (I) NH R 2- R e (I) et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement
acceptables.
Dans la formule (I) ci-dessus, R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atome d'hydrogène, R 4 un halogène, HN NO 2, H N (CH 2)n-,l H 2 N R +
R 4 ", S -, (C 2
S(CH 2)n R 5 O-0 (CH 2)n-, R 5-S-(CH 2)nf R 6-CO-, R 4 R 7-COO-(CH 2)n ' R 8 X-; R 4 reprsente un groupe X-; R 4 représente un groupe alkyle; R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle; R 6 représente un groupe alkyle, CZ, ou h CH 2 O; R 7 représente R 9 O un groupe alkyle ou N-(CH 2)nc; R 8 R 10 représente un atome d'hydrogène, NO 2 ou un groupe
guanidino; X représente une simple liaison,-(CH 2)2-
ou -C Hz CH; N est un nombre de O à 4; R 9 et R 10 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical amino; Z représente une simple
liaison, un groupe alkylène, alcénylène ou alcy-
2540 18
nylène, - -
N \O Rll ou -Y; Rll représente un groupe alkyle; Y représente un groupe alkylène; et A représente un noyau hétérocyclique. Le noyau hétérocyclique de la formule ( 1) est de préférence un noyau hétérocyclique simple ou un noyau hétérocyclique condensé formé avec un ou deux noyaux benzéniques et/ou d'autres noyaux hétérocycliques, mieux encore un noyau hétérocyclique contenant un ou deux hétéro atomes, qui peuvent être identiques ou différents, tels que O, S ou N. Comme exemples de noyaux hétérocycliques simples, on citera: yn_ N-o Yj N UN QN Qo O (NO (N) Comme exemples de noyaux hétérocycliques condenses avec un ou deux noyaux benzéniques et/ou d'autres noyaux hétérocycliques, on citera: cry N O o cx 7 N ou y Nv
Q W-N
ou N Z D n) Le groupe alkylène, alcênylène, alcynylène ou alkyle représenté par Z dans la formule (I) est de préférence un groupe alkylène, alcénylène, alcynylène
ou alkyle à chaine linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4.
Comme exemples de Z, on citera une simple liaison,
-CH 2-, -(CH 2)2-, -(CH 2)3-' -CH=CH-, -CH=C-
I
C 2 H 5
-C, -CH 2
H
N-OCH 3
Ri, R 2 et R 3, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, R 4, un halogène, NO 2, R S_( (CH(CH 2) R-O(CH 2)-, R-S-(CH 2)n E N _ C 2)n-'
H 2 N R 4
R R 6-CO-' R 7-COO-(CH 2)n ou R 4, R 5, R 6, R 7, R 8 et N sont tels que définis ci-dessus. Le groupe alkyle contenu dans R 1, R 2 ou R 3 est de préférence un groupe alkyle à chalne linéaire
ou ramifiée en C 1 à C 4.
Le groupe protecteur du radical amino repré-
senté par R 9 ou R 10 est de préférence R 12 CO-, o R 12 est un groupe alkyle, un groupe benzyloxycarbonyle
ou t-butoxycarbonyle.
Comme exemples des groupes suivants, on citera CH 3 pour R 4; Cú ou Br pour l'halogène;
HN HN
CH 2 pour (CH 2 -
H 2 N 2
H 3 C + R 4 +
3 S-CH pour S-(CH 2) -; CH 3, C 2 H 50, HO-CH 2-, n-
H 3 C R 4
CH 20 ou CH 20-CH 2pour R 5-0-(CH 2)n-; H 3 C-S-CH 2-
o
pour R 5-S-(CH 2)n-; CH 3 CO-, ou CH 2 OCO-
C 2 pour R 6-CO-; CH 3-COO-, CH 3-COO-CH 2-, H 2 NCH 2-( COOCH 2 ou 0 CH 2 OCONHCH 2 -(c COOCH 2-pour R 7-COO-(CH 2)n-;et HN >N
>, 02 N CH=CH ou HN t (CH 2)2-
H 2 N R 8 pour 8 X_
%.
Un des buts de l'invention est de fournir
de nouveaux composés amidinés pharmaceutiquement utili-
sables et leurs sels d'addition aux acides pharmaceu-
tiquement acceptables.
Un autre but de l'invention est de fournir un procédé de préparation de ces nouveaux composés amidino. Un autre but de l'invention est de fournir
des agents anti-trypsine anti-plasmine anti-kalli-
kréine et anti-thrombine puissants.
Un autre but de l'invention est de fournir
des agents anti-compléments puissants.
Le composé (I) de l'invention peut être préparé par réaction entre un acide carboxylique répondant a la formule (II) ou un de ses intermédiaires réactifs et le 6-amidino-2-naphtol répondant a la formule (III) ou de préférence un de ses sels d'addition
aux acides.
R 1
R 2 Z-COOH + HO -C NH
C M I
R 3 NH 2
(II) (III)
-Ri, R 2, R 3, A et Z sont tels que définis ci-dessus.
L'expression "intermédiaires réactifs" désigne ici des halogénures d'acides et des anhydrides d'acides
communément utilisés dans la condensation par déshy-
dratation et les intermédiaires réactifs formes en faisant réagir le dicyclohexyl carbodiimide (DCC), le diphényl phosphorylazide (DPPA), etc, avec un
dérivé d'acide carboxylique.
Le procédé de préparation du présent
composé est décrit en détail ci-dessous.
Le composé de l'invention (I) peut se préparer en dissolvant ou en mettant ensuspension un acide carboxylique (II) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, la pyridine, etc, puis en laissant le composé (II) réagir avec un activateur
d'acide carboxylique tel que le dicyclohexyl carbo-
diimide (DCC), le diphényl phosphoryl azide (DPPA), etc,
qui est habituellement utilisé comme agent de déshy-
dratation-condensation, et en ajoutant du 6-amidino-2-
naphtol (III) ou de préférence un de ses sels
d'addition aux acides au produit de la réaction.
Par exemple, lorsqu'on utilise du DCC comme agent de déshydratationcondensation, on ajoute un dérivé d'acide carboxylique (II) à un solvant tel que la pyridine, puis on ajoute du 6-amidino-2-naphtol (III), et on agite le mélange à une température entre -30 et 80 C, de preférence à la température ambiante, pendant 3 à 5 heures pour terminer la réaction, bien qu'il n'y ait pas d'inconvénient à la poursuivre pendant une nuit La dicyclohexylurée (DCU) précipite du mélange réactionnel, tandis que le composé de l'invention (I) soit précipite avec la DCU, soit reste dissous dans le solvant Dans le premier cas, les deux précipités sont recueillis par filtration, puis mis en suspension dans un solvant approprié tel que le diméthylformamide etc et le mélange est filtré pour éliminer la DCU insoluble Après avoir ajouté au filtrat un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, l'acétone, etc, on recueille le précipité par filtration, ce qui fournit le composé de l'invention (I) On peut aussi recueillir par filtration le précipité combiné de DCU et du composé
de l'invention ( 1), puis l'ajouter à un solvant appro-
prié tel que le diméthylformamide, l'eau, etc pour éliminer la DCU insoluble par filtration, ajouter le filtrat à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir le composé de l'invention (I) sous forme de carbonate Dans ce dernier cas, lorsque le composé de l'invention reste dissous dans le mélange réactionnel, la DCU est éliminée par filtration et le filtrat est mélangé avec un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétone, l'acétate d'éthyle, etc.
pour obtenir le composé de l'invention (I).
Dans un autre procédé, lorsqu'on souhaite utiliser un halogénure d'acide comme intermédiaire réactif d'un dérivé d'acide carboxylique (II), on laisse réagir ce dernier dérivé (II) avec un agent d'acidhalogénation tel que SOCU 2, SO Br 2, PCî 5 etc.
pour obtenir par synthèse un halogénure d'acide repré-
senté par la formule (IV).
R 1
R 2 Z COX(IV)
R 3
dans laquelle R 1 et Z sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome d'halogène L'halogénure
d'acide est ajouté à une-solution de 6-amidino-2-
naphtol (III), de préférence sous la forme d'un sel
d'addition aux acides, il est dissous dans du diméthyl-
formamide, de la pyridine, du sulfoxyde de diméthyle etc et mis à réagir en présence d'un agent de déshydrohalogénation Les agents de déshydrohalogénation pouvant être utilisés comprennent des bases minérales telles que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de sodiumetc et des bases organiques
telles que la triéthylamine, la pyridine, la diméthy-
laniline, etc Parmi ces bases, on préfère la pyridine.
Bien que la réaction s'effectue aisément à une tempé-
rature dans l'intervalle de -30 à 80 C, on préfère, pour éviter des réactions secondaires, effectuer la réaction à un stade précoce sous refroidissement à la glace, puis à la température ambiante La réaction est achevée en 2 à 5 heures, bien que le mélange
réactionnel puisse être abandonné pendant une nuit.
Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle Par exemple,
lorsqu'on utilise de la pyridine comme milieu réac-
tionnel, on ajoute au mélange réactionnel un solvant tel que l'éther éthylique ou l'acétate d'éthyle pour précipiter un produit de réaction solide qui est ensuite recristallisé dans un solvant approprié tel que le mélange méthanol-éther éthylique pour obtenir
le composé de l'invention (I).
Le composé (III) est remplacé par le composé correspondant dans lequel un groupe amidino est protege, et ce dernier composé peut être mis a réagir avec le composé (II) pour obtenir le composé (I) dans lequel le groupe amidino est protégé En éliminant
le groupe protecteur de l'amidino de la manière habi-
telle, on peut obtenir le composé de l'invention (I).
-Le groupe protecteur de l'amidino peut être un de ceux classiquement utilisés Comme exemples de ceux-ci, on citera un groupe benzyloxycarbonyle ou t-butoxycarbonyle Comme exemples de procédés d'élimination du groupe protecteur de l'amidino, on
citera une élimination réductrice par le palladium-
carbone ou une élimination par l'acide trifluoracétique
ou H Br/acide acétique.
En outre, si on le désire, le composé de l'invention (I) peut être préparé sous la forme réduite correspondante par réduction d'un composé approprié répondant à la formule (I) en utilisant un agent réducteur approprié Par exemple, un composé répondant à la formule (I) ayant un groupe nitro est transformé en un composé répondant à la formule (I)
ayant un groupe amino par la réduction.
De plus, si on le désire, le composé de l'invention peut être obtenu par élimination de
groupes protecteurs des groupes amino et hydroxyle.
L'expression "groupes protecteurs" désigne ici ceux qui sont communément utilisés, tels que par exemple les groupes benzyloxycarbonyle, tertbutoxycarbonyle, benzyle et tert-butyle Par exemple, on obtient un composé ayant un groupe aminométhyle en éliminant le groupe protecteur d'un composé ayant un groupe benzyloxycarbonylaminométhyle et un composé ayant un groupe hydroxyle à partir d'un composé ayant
un groupe benzyloxy.
Si nécessaire, les sels d'addition aux acides du composé de l'invention peuvent être préparés d'une manière habituelle Par exemple, on dissout le carbonate du composé de l'invention ou on le met en suspension dans un solvant tel que le méthanol, le DMF etc, et on fait dissoudre le carbonate par addition d'un acide tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide chlorhydrique, etc A la solution obtenue, on ajoute un solvant tel que l'éther éthylique, l'acétate d'éthyle, etc pour
obtenir un sel d'addition aux acides correspondants.
Les acides qui peuvent être utilisés sont des acides pharmaceutiquement acceptables parmi lesquels des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et l'acide phosphorique et des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acice méthanesulfonique, l'acide
succinique, l'acide fumarique et l'acide maléique.
Le composé de l'invention et son sel d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptable possèdent des activités inhibitrices puissantes contre des protéases, c'est-à-dire la trypsine, la plasmine, la kallikréine
et la thrombine et sont efficaces comme agents anti-
trypsine pour le traitement de la pancréatite, comme agents anti-plasmine ou anti-kallikréine pour les maladies hémorragiques, et comme agents antithrombines
pour le thrombus.
En ce qui concerne les protéases mentionnées ci-dessus,leurs rôles dans l'organisme vivant, la relation avec les maladies, l'importance clinique de ces inhibiteurs de protéases et l'importance des essais qui sont effectués ici seront expliqués ci-après: I Trypsine: La trypsine est une protéase existant initialement sous la forme de la proenzyme trypsinogène dans le pancréas et la proenzyme est secrétée dans l'intestin grêle ou elle est transformée en trypsine par activation avec l'entérokinase qui s'y trouve. La trypsine est une des enzymes digestives Si par hasard, le trypsinogène est activé dans le pancréas pour former de la trypsine, le tissu pancréatique est lésé et manifeste cliniquement les symptômes de la pancréatite En fait, il est connu que dans une expérience utilisant le rat comme animal d'essai, lorsqu'inversement de la trypsine est injectée dans le pancréas, l'apparition d'une pancréatite intense
est observée, mais la maladie est soignée par l'admi-
nistration d'un inhibiteur de la trypsine A partir
de ce fait, on peut supposer que le composé de l'in-
vention ayant une forte activité inhibitrice de la
trypsine est utile comme agent anti-trypsine clini-
quement efficace pour le traitement de la pancréatite.
II Plasmine: La plasmine est une enzyme existant
dans le sang, habituellement sous la forme de la pro-
enzyme plasminogène qui est transformée en plasmine par activation avec un activateur tissulaire du plasminogène tel que l'urokinase Cette enzyme agit à l'inverse de la thrombine, c'est-à-dire qu'elle agit en dissolvant la fibrine Pour cette raison,
la plasmine joue un rôle important en assurant l'écou-
lement du sang à travers les capillaires Cependant lorsque cette enzyme est activée de manière anormale pour une raison quelconque, elle provoque des maladies
hémorragiques Cette enzyme participe aussi à l'in-
flammation, augmentant la perméabilité vasculaire et provoquant l'oedème, etc Par conséquent, un inhibiteur de cette enzyme est utilisable comme médicament pour
traiter les maladies hémorragiques et l'inflammation.
III Kallikréine: La kallikréine est une enzyme largement répandue dans le sang et d'autres organes et glandes, habituellement sous la forme de son précurseur, la prékallikréine qui est activée par le facteur de Hageman ou par d'autres protéases Cette
enzyme participe au système hypotenseur kallikréine-
kinine qui neutralise le système rénine-angiotensine hypertenseur et joue un rôle important dans la régulation de la pression sanguine Cette enzyme
participe aussi au système de coagulation exogène.
En outre, la kallikréine provenant d'organes ou de glandes joue un rôle important dans l'amélioration de la circulation locale Cependant, une activation anormale, en particulier une activation locale anormale de cette enzyme provoque une insuffisance de circulation locale dfe à l'exagération du système de coagulation, provoquant une inflammation, un ulcère, etc Par conséquent, un inhibiteur de la kallikréine est utile pour la régulation de la
pression sanguine et comme médicament pour le trai-
tement de l'inflammation ou de l'ulcère.
IV Thrombine: La thrombine est connue comme une
enzyme ayant une activité de coagulation du sang.
A l'état normal, la thrombine est formée par activation de la prothrombine dans le sang lorsque la paroi vasculaire est lésée La thrombine agit en décomposant le fibrinogène du sang en fibrine Les dépôts de fibrine qui en résultent sur la partie lésée de la paroi vasculaire empêchent les constituants du plasma de transuder et en même temps favorisent la restauration des tissus Cependant, lorsque le système de coagulation est anormalement activé pour une raison quelconque, un grand nombre de fins thrombus sont formés dans les capillaires dans le corps entier Par conséquent, le présent composé est utile comme médicament pour
le traitement d'une telle maladie.
Le composé de l'invention et ses sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une forte activité inhibitrice de la Cl estérase (Clr, Cle), une capacité d'inhiber l'hémolyse
provoquée par le complément, et une activité thérapeu-
tique contre le choc de Forssman, dans lequel l'acti-
vation du système du complément provoquée par un
complexe immun passe pour jouer un rôle important.
Ceci indique que le composé de l'invention est utile comme agent anticomplément efficace pour le traitement de maladies allergiques telles que la néphrite associée
au complément.
Le rôle du complément dans l'organisme vivant,
les relations mutuelles entre une maladie et le complé-
ment, l'importance clinique de l'inhibiteur et l'im-
portance des essais (inhibition de Cli, Cli, hémolyse provoquée par le complément et choc de Forssman) effectués
par la demanderesse sont décrits ci-dessous.
Activité anti-complément: ( 1) Clr, Cis Le complément est un des constituants du sérum et comprend 9 constituants de C 1 à C 9 g C 1 est séparé en trois sous-constituants Clq, C 1 r et Cls Cls et Clr désignent respectivement Cls et Clr activés On pensait que le complément effectuait d'abord une partie du processus de protection contre l'infection de l'organisme humain, car il manifeste une bactériolyse, mais on
a découvert récemment une relation intime avec l'immunité.
Il a été montré que le complément est activé progressi-
vement par le complexe immun de C 1 à C 9 et présente une cytolyse ou une hémolyse au stade final (activation de C 9) Il a été également indiqué que les fragments (par exemple C 3 a, C 5 a) libérés au cours de l'activation du système du complément exagèrent la perméabilité vasculaire et favorisent la chimiotaxie des leucocytes polynucléaires ou l'adhérence immune Depuis cette époque, les relations entre l'activation anormale du complément et diverses maladies, en particulier des maladies immunitaires, ont fait l'objet d'études poussées, et on commence à révéler l'association intime
existant entre les maladies auto-immunes et le complé-
ment Comme exemples de maladies auto-immunes provoquées par une activation anormale du complément, on citera l'anémie hémolytique auto- immune, la thrombocytopénie auto-immune, la leucopénie, la glomérulonéphrite, le lupus érhythémateux systêmique, la maladie sérique et la périartérite noueuse On peut s'attendre & soigner ces maladies en inhibant l'activation du complément ou en inhibant le complément activé à un stade précoce La demanderesse a examiné l'effet d'inhibition de la Cl estérase du composé de l'invention en utilisant la Cl estérase comme enzyme cible, et en outre, l'influence du composé de l'invention sur le système du complément pour estimer l'utilité du
composé de l'invention comme médicament pour le trai-
tement des maladies auto-immunes.
( 2) Hémolyse provoquée par le complément: L'hémolyse provoquée par le complément est largement utilisée comme un moyen de titrer le complément Le principe de cette méthode est basé
sur le fait que l'hémolyse est provoquée par l'acti-
vation du complément lorsque ce dernier est ajouté à un complexe (complexe immun) d'érythrocytes et de l'anticorps de ceux-ci Le degré d'hémolyse varie
proportionnellement à la quantité de complément ajoutée.
Par conséquent, lorsqu'on utilise une quantité connue de complément mélangée avec un inhibiteur de Cl estérase, l'hémolyse doit être supprimée proportionnellement & l'activité inhibitrice Le composé de l'invention ayant une activité inhibitrice de la C 1 estérase, a montré une forte inhibition de l'hémolyse provoquée par le
complément comme on le montrera ci-après.
( 3) Choc de Forssman A la différence des autres animaux, le cobaye possède a la surface de ses organes un antigène spécifique appelé antigène de Forssman, qui réagit spécifiquement avec l'anticorps de l'érythrocyte de mouton Le choc de Forssman est basé sur le principe ci- dessus, il s'agit du choc causé par l'administration
d'anti-corps d'érythrocytes de mouton à un cobaye.
Le choc de Forssman a été étudié en détail dans de nombreuses recherches et il a été montré nettement
que ce choc est un modèle dans lequel le -
complément joue le rôle principal et que le choc est associé à une voie classique dans laquelle le système du complément est activé progressivement en partant de-Cl Comme la participation du complément aux maladies auto-immunes a été établie, on peut dire que le choc de Forssman est un moyen utile pour
essayer un médicament pour les maladies auto-immunes.
Un médicament efficace pour le traitement du choc de Forssman est utile comme médicament des maladies auto-immunes.
(Activités anti-trypsine, anti-plasmine, anti-
kallikréine et anti-thrombine).
Les activités anti-trypsine, anti-plasmine,
anti-kallikréine et anti-thrombine ont été déter-
minées par la méthode de Muramatsu et coll (M Muramatsu, T Onishi, S Makino, Y Hayashi et S Fujii, J of Biochem, 58, 214 ( 1965)) Les résultats sont donnés dans le tableau 1 Les résultats résumés dans le tableau 1 sont exprimés en concentration molaire (DI 50) du composé d'essai qui inhibe 50 % de l'activité d'hydrolyse du TAME (ester méthylique de la tosylar-
ginine) de chaque enzyme Le numéro du composé corres-
pond au numéro de composé indiqué dans les exemples.
Le chiffre entre parenthèses indique le pourcentage d'inhibition pour une concentration du composé de 1 X 10 5 M NE indique que le pourcentage d'inhibition
est inférieur à 10 %.
Composé Trypsine Plasmine Kallikrèire Thrombine No.
TABLEAU 1
lxlo 8 2,xlo-7 4 xl O 7 2 xlo-6 lxlo 7 sxlo 7 4 xl O-7 xlo 7 2 xlo 7 lxlo 6
2 X 10 6
3 xl O 6
è 7
2 X 10-
< 10-8
6 xl O 6
2 X 10 7
lxlo 9
9 X 10 6
2 X 10 6
1 X 10 7
X 10 6
6 xl O 6 6 xl O 8 3 xl(-6
8 X 10 7
4 xl O-7 4 xl O-7 lxlo-6
1 X 10-6
4 xl O-7 3 xl O 6 2 xlo-6
9 X 10-7
xlo-7 3 xl O-7 3 xl O-6 3 xl O-6
3 xl O-
3 xl O-7 (NE) 2 xl O-6
1 X 10-7
8 X 10-7
2 xl O-6 ( 31) 7 xl O-6 4 xl O-6 3 xl O 6 ( 31) (NE) 3 xl O 7 3 xl O 7 (NE) ( 43) xlo 7 2 xl O 6 4 xlo 6 2 xl O 6 2 xl O 7 xlo-6 (NE) (NE) 2 xl O-6 2 xl O-6 (NE)
1 X 10-5
1 X 10-5
( 17)
X 10 6
( 41) (NE) (NE) 2 xl O 6 ( 17) (NE) 2 xl O 7 xlo-7 4 xl O-7 7 xl O-7 3 xlo-7 4 xl O-7 6 xl O 7 3 xlo-7 3 xlo-7 7 xl O 6 7 xl O 6 2 xl O-6 2 xl O7 3 xl O-6 (NE) ( 40) 9 xlo-8 ( 11) ( 13) ( 46) 4 xl O 6 ( 14) ( 41) 3 xl O 6 ( 131 il 6 1 (Activité anti-complément) ( 1) Activité anti-Cl (Clr, Cls) et inhibition de 1 'hémolyse provoquée par le complément: L'activité de l'estérase anti-Cl (Clr, Cls) a été déterminée par la méthode d'Okamura et coll.
(K Okamura, M Muramatsu et B Fujii, Biochem Biophys.
Acta, 295, 252-257 ( 1973)) L'inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément a été déterminée selon la méthode de Baker et al (B R Baker et E H Erickson, J Med Chem, 12, 408-414 ( 1969)) Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 2 Les chiffres du tableau 2 ont les significations suivantes: Clr: concentration molaire du composé
d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de C 1 l d'hydro-
lyser l'AAME (ester méthylique de l'acétylarginine)
(DI 50)
Cls: concentration molaire du composé
d'essai qui inhibe 50 % de la capacité de Cls d'hydro-
lyser l'ATEE (ester éthylique de l'acétyltyrosine) (DI 50).
Le chiffre entre parenthèse indique l'inhibition en pourcentage pour une concentration du composé de lx 10 -5 M. NE indique que l'inhibition en pourcentage
est inférieure à 10 %.
Inhibition de l'hémolyse provoquée par le complément (%): L'activité inhibitrice est indiquée en
pourcentage d'inhibition du composé à diverses con-
centrations. N du composé: c'est le numéro du composé
indiqué dans les exemples.
Activité Inhibition de l'hémolyse composé, anti-Cl provoquée par le complément M
NO 4 -5 -6 7
c 17 rCls lx 1 o lx 1 o lx 1 o lxlo-
TABLEAU 2
6 xl O 8 2 xl O-7 xlo-7 6 xl O-7 3 xl O-7 3 xl O-7 lxlo-7 3 xl O-7 2 xl O-7 3 xl O-6 4 xl O-6 4 xl O-6 7 xl O-8 7 xl O-7 ( 31) 2 xl O-6 4 xl O-7 2 xl O-7 4 xl O-7 4 xl O-6 3 xl O-7 4 xl O-7 4 xl O-6 4 xl O-6 4 xl O-6 9 xlo-7 4 xl O-7 (NE) 6 xl O-6 3 xl O-7 4 xl O-7 3 xl O-7 2 xl O-6 -7 18 xlo 1 28 9 - il NE NE à suivre Table 2 (snite) ( 42) 3 x 10 7 ( 18) x 106 ( 29) 3 x 10-6 2 x 10 6 ( 45) ( 30) 6 x 10 '7 x 10-7 ( 20) ( 18) (NE) 4 x 10-7 ( 16) 7 x 10-6 ( 28) '
_________ J I ______ I _______ I _______ I ______ J ______
( 2) choc de Forssman: L'expérience a été effectuée selon la méthode de I G Offerness et Coll (Biochem Pharmacol, 27 ( 14), 1873-1878 ( 1978) On a utilisé des cobayes Hartlay mâles d'un poids corporel d'environ 300 g Chacun des cobayes du groupe témoin a reçu par voie intraveineuse de l'hémolysine (dose minima pour provoquer le choc) (hémolysine du commerce, 5 000 U selon la méthode d'Ogata) et on a déterminé le temps écoulé jusqu'à la mort Pour
le groupe d'essai, chaque cobaye a reçu par voie intra-
veineuse de l'hémolysine après l'administration du composé d'essai ( 3 mg/kg), et on a déterminé le temps écoulé jusqu'à la mort Les résultats obtenus sont
donnés dans le tableau 3.
TABLEAU 3
* Groupe témoin Groupe ayant reçu le composé (s> composé NI 1 278 survie e 318 survie 296 survie _ _ Méthode d'administration: La meilleure méthode d'administration du composé de l'invention est l'administration orale, bien qu'on puisse l'administrer par injection Il est utilisé comme médicament, soit seul, soit en combinaison avec d'autres médicaments On l'administre en général sous la forme d'une composition médicinale, bien qu'on puisse l'administrer comme substance simple sans aucun additif Comme exemples de composition médicinale, on citera des comprimés, des poudres, des capsules, des sirops et des solutions Une composition orale peut contenir des additifs communs tels que des liants,
dès diluants, des lubrifiants, des agents de désin-
tégration et des excipients Des solutions orales peuvent être sous forme de suspension, solution, émulsion, sirop ou élixir aqueux ou huileux, ou sous forme d'un sirop sec qui, avant l'emploi, est réajusté avec de l'eau ou un autre solvant approprié Les solutions peuvent contenir des additifs communs tels que des agents de suspension, des parfums, des diluants ou des émulsifiants Pour l'injection, on peut utiliser
des suspensions aqueuses ou des suspensions huileuses.
Posologie: Le composé de l'invention peut être administré à des mammifères (y compris l'homme) par voie orale à la dose de 10 à 200 mg par jour ou par injection intraveineuse à la dose de 1 à 20 mg par jour. Cependant, ces doses ne sont indiquées qu'à titre d'exemple La dose appropriée à un malade doit être déterminée en fonction de l'age et du poids corporel
du malade et des caractéristiques de la maladie.
Des exemples de formulation pharmaceutique
sont donnés ci-dessous.
Exemples de formulations pharmaceutiques: ( 1) capsules: composé de l'invention 100,0 mg lactose 59,0 mg cellulose cristalline 33,4 mgcarboxymnéthylcellulose calcique 3,6 mg stearate de magnésium 4,0 mg Total 200,0 mg ( 2) granulés fins: composé de l'invention 50,0 mg lactose 249,0 mg Mannitol 75,0 amidon de mals 110,0 hydroxypropylcellulose 16,0 Total 500,0 mg ( 3) Injections: composé de l'invention 5,0 mg eau pour injection 2 ml
Compléter en injection de la manière habi-
tuelle. Toxicité La dose léthale médiane (DL 50) du composé
de l'invention est donnée dans le tableau 4.
TABLEAU 4
Composé DL 50 mg/kg (souris) No I P P O. l 200 2500 Des exemples de préparation des composés
de l'invention sont donnés ci-dessous Les caracté-
ristiques physiques de chaque composé sont résumées
dans le tableau 5.
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66 S-CH -HBR 1730
H C1, 2 O
b MSA signifie méthanesul fonate Ts OH signifie toluènesulfonate u J TFA signifie trifluoroacétate uy) UV oe% Exemple 1 (composé n 1) Synthèse du 5-méthoxy-furane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle cn H 3 CO a COO 9 NH NH 2 Dans 10 ml de pyridine sèche, on dissout 1,4 g d'acide 5-méthoxyfurane-2-carboxylique A la solution obtenue, on ajoute 2,5 g de DCC et on agite
le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la tempé-
rature ambiante On ajoute au mélange réactionnel, en agitant et en refroidissant dans de la glace, 2,8 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2naphtol On agite le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration, on le lave à la pyridine sèche, on l'ajoute à du DMF et on l'agite On sépare par filtration les matières insolubles et on ajoute de l'éther éthylique au filtrat On recueille le précipité par filtration et on le lave avec de l'acétone, on obtient 2,7 g de méthanesulfonate de 5-méthoxy-furane-2- carboxylate
de 6-amidino-2-naphtyle.
Exemple 2 (composé N O 2)
Synthèse du 5-(p-guanidino-phényléthyl)-
furane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle.
R NH< CH 2 CH 2 NF-L Co Q NH 2
H H
A 2,9 g de méthanesulfonate de l'acide -(p-guanidinophényléthyl)-furane-2carboxylique, 2,2 g de méthanesulfonate de 6-amidino-2-naphtol
et 1,9 g de DCC, on ajoute 15 ml de pyridine anhydre.
On agite le mélange réactionnel une nuit à la tempé- rature ambiante On sépare les matières insolubles par filtration et on ajoute le filtrat à 100 ml
d'éther éthylique en agitant On effectue la décan-
tation pour éliminer l'éther éthylique Après avoir répété le mode opératoire plusieurs fois, on dissout le filtrat dans une faible quantité de méthanol et on ajoute la solution obtenue à une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium en agitant On recueille les matières insolubles qui ont précipité
par filtration et on les lave à l'eau et à l'acétone.
On met en suspension le précipité dans une faible
quantité de méthanol et on ajoute de l'acide méthane-
sulfonique à la suspension obtenue On sépare les matières insolubles par Jiltration et on ajoute le filtrat, en agitant, à 100 ml d'éther éthylique On élimine l'éther éthylique par décantation Après avoir répété le mode opératoire plusieurs fois, on ajoute de l'acétone au filtrat On agite le mélange et on le décante pour éliminer l'acétone Au mélange obtenu, on ajoute une faible quantité d'éthanol et d'isopropanol et on agite On recueille un solide jaune pale qui précipite par filtration, et l'on
obtient 2,5 g de diméthanesulfonate de 5-(p-guanidino-
phényléthyl)-furane-2-carboxylate de 6-amidino-2-
naphtyle.
Les composés n 3 à 61 ont été obtenus
comme dans les exemples 1 et 2.
Exemple 3 (Composé n 62) Synthèse du pyrrolidine-2-carboxylate de 6amidino-2-naphtyle.
H COO NH
NH 2 A une solution de 1,5 g de méthanesulfonate de 1benzyloxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyledans 10 ml d'acide acétique, on ajoute 1 ml d'anisole On ajoute au mélange, tout en refroidissant à la glace et en agitant, 3 ml d'une solution à 30 % de H Br/acide acétique On agite ensuite le mélange obtenu pendant une nuit à la température ambiante On recueille le précipité par filtration et on le lave avec une quantité suffisante d'éther éthylique et d'acétone Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther éthylique, on obtient 1,1 g de dibromhydrate du pyrrolidine-2-carboxylate
de 6-amidino-2-naphtyle.
Les composés n 63 et 64 ont été obtenus
comme dans l'exemple 3.
Exemple 4 (composé n 65) Synthèse du 5-nitrofurane-2-carboxylate de 6amidino-2-naphtyle. O 2 N a COO NOH
NECOCH 2 <(
O 02 N COO ONH ii NH 2 Synthèse du composé (i)
A une solution de 1,2 g d'acide 5-nitrofurane-2-
carboxylique dans 15 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 2,5 g de pentachlorure de phosphore On agite le mélange obtenu pendant 45 minutes à la température ambiante Par distillation du solvant, on obtient
une substance huileuse, le chlorure de l'acide 5-nitro-
furane-2-carboxylique.
A une solution de 3,2 g de 6-(benzyloxycarbonyl-
aminoiminométhyl)-2-naphtol dans 40 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,2 g de triéthylamine A la solution obtenue, tout en refroidissant dans la glace et en agitant, on ajoute
du chlorure de l'acide 5-nitrofurane-2-carboxylique.
On agite ensuite le mélange pendant une nuit à la tem-
pérature ambiante On recueille le précipité par fil-
tration et on le lave a l'eau, ce qui fournit 4,4 g
de 5-nitrofurane-2-carboxylate de 6-(benzyloxycarbonyl-
aminoiminométhyl)-2-naphtyle,F = 109 112 C.
Synthèse du composé (ii) à partir du composé (i) A 460 mg de 5nitrofurane-2-carboxylate de 6-(benzyloxycarbonylaminoiminométhyl)-2naphtyle,on ajoute,tout en refroidissant à la glace et en agitant,
2 ml d'acide trifluoracétique et 3 gouttes d'anisole.
On agite le mélange pendant une nuit à 350 C A la solution jaune limpide obtenue, on ajoute de l'éther
SR 2419 JP MDT
éthylique On recueille par filtration la poudre jaune qui précipite et on la lave à l'éther éthylique et à l'acétone On obtient 400 mg de trifluoracétate
du 5-nitrofurane-2-carboxylate de 6-amidino-2-naphtyle.
Le composé ne 66 est obtenu comme dans l'exemple 4.
Claims (4)
1 Amidines répondant à la formule (I) R 1
R 2 Z-COO NH ()
R 3 NH 2
dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun un atcse d'hydrogène,
EN R +
>,NO 2, >(CH 2) 4 S-(CH 2)n-, R 5-O-(CH 2)n-
R 4,un haloe N, H Nn R 4 2 N 4 5 RS(CH 2) n_' R 6-CO-, R 7-CCO-(CH 2)n X-; R 4 représente un groupe alkyle; R 5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou benzyle; R 6 représente un groupe alkyle, CEZ ou 4 > CH 2 O; R 7 représente un groupe alkvle ou 9 N-(CH 2)n; R représente n 8 un atome d'hydrogène, NO 2 ou un groupe guanidino; X représente une simple liaison, -(CH 2)2 ou -CH=CH; n est un nombre de O à 4; R 9 et Ro 10 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino; Z représente une simple liaison, un groupe alkylène, alcénylène, ou alcynylène, -C or -y; Rll représente un N O Rll groupe alkyle; Y représente un groupe alkylène; et A représente un noyau hétérocyclique; et leurs sels
d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
2 Amidines suivant la revendication 1,
caractérisées en ce que A représente un noyau hétéro-
cyclique unique ou un noyau hétérocyclique condensé avec un ou deux noyaux benzéniques et/ou d'autres noyaux hétérocycliques, et leurs sels d'addition
aux acides pharmaceutiquement acceptables.
3 Amidines suivant l'une quelconque des
revendications 1 ou 2, caractérisées en ce que A repré-
sente un groupe hétérocyclique contenant I ou 2 hétéro atomes qui sont identiques ou différents, O,
S ou N, et leurs sels d'addition aux acides pharma-
ceutiquement acceptables.
4 Amidines suivant l'une quelconque-des -
revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le groupe
aikyle, alkylêne, alcénylène ou alcynylêne est un groupe alkyle, alkylène, alcénylène ou alcynylène à cha Ine linéaire ou ramifiée en C 1 à C 4, et ses
sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables.
Amidines suivant l'une quelconque des
revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le
groupe protecteur du groupe amino est un groupe R 12 CO-, dans lequel R 12 représente un groupe alkyle, un groupe benzyloxycarbonyle ou tbutoxycarbonyle, et leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement
acceptables.
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---|---|---|---|
JP58012190A JPS59139357A (ja) | 1983-01-28 | 1983-01-28 | アミジン誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
FR2540118A1 true FR2540118A1 (fr) | 1984-08-03 |
FR2540118B1 FR2540118B1 (fr) | 1987-10-02 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FR8401318A Expired FR2540118B1 (fr) | 1983-01-28 | 1984-01-27 | Nouvelles amidines |
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Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2162171B (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-27 | Torii & Co Ltd | Amidine compounds |
US5238964A (en) * | 1990-04-05 | 1993-08-24 | Torii & Co., Ltd. | Agent for treatment of cerebrovascular contraction |
ZA928276B (en) * | 1991-10-31 | 1993-05-06 | Daiichi Seiyaku Co | Aromatic amidine derivates and salts thereof. |
US5532267A (en) * | 1992-02-10 | 1996-07-02 | Torii & Co., Ltd. | Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof |
JPH05213927A (ja) * | 1992-02-10 | 1993-08-24 | Torii Yakuhin Kk | 新規フランカルボン酸アミジノナフチルエステル誘導体およびその酸付加塩 |
GB9225141D0 (en) * | 1992-12-01 | 1993-01-20 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
CA2170735A1 (fr) * | 1993-10-21 | 1995-04-27 | Foe S. Tjoeng | Derives amidino utiles comme inhibiteurs de l'oxyde nitrique-synthase |
PT798295E (pt) * | 1994-12-02 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Novo derivado de amidinonaftilo ou sal deste |
US5849759A (en) * | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
AU735144B2 (en) | 1997-07-23 | 2001-07-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts |
US6114532A (en) * | 1998-02-03 | 2000-09-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals |
US6291514B1 (en) | 1998-02-09 | 2001-09-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors |
IL138899A0 (en) | 1998-04-10 | 2001-11-25 | Japan Tobacco Inc | Amidene derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
TWI248435B (en) * | 1998-07-04 | 2006-02-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US6248770B1 (en) | 1998-07-09 | 2001-06-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazoles having antithrombotic activity |
JP2002536446A (ja) * | 1999-02-09 | 2002-10-29 | 3−ディメンショナル ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | プロテアーゼ阻害剤としての、ヘテロアリールアミジン類、メチルアミジン類およびグアニジン類 |
US6451832B2 (en) | 1999-12-23 | 2002-09-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Benzimidazoles with antithrombotic activity |
SE0102299D0 (sv) * | 2001-06-26 | 2001-06-26 | Astrazeneca Ab | Compounds |
ATE381542T1 (de) * | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
SE0102764D0 (sv) * | 2001-08-17 | 2001-08-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
MX249034B (es) * | 2002-05-28 | 2007-09-14 | Dimensional Pharm Inc | Amidinas de tiofeno novedosas, composiciones de las mismas, y metodos para tratar enfermedades y condiciones mediadas por el complemento. |
GB0226930D0 (en) | 2002-11-19 | 2002-12-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
ATE426597T1 (de) * | 2004-02-18 | 2009-04-15 | Astrazeneca Ab | Benzamidderivate und deren verwendung als glucokinaseaktivierende mittel |
EP1718625A1 (fr) * | 2004-02-18 | 2006-11-08 | AstraZeneca AB | Composes |
TW200600086A (en) * | 2004-06-05 | 2006-01-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
BRPI0516595A (pt) | 2004-10-16 | 2008-09-23 | Astrazeneca Ab | processo para fabricar um composto, e, composto |
GB0423044D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0423043D0 (en) * | 2004-10-16 | 2004-11-17 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US20110059941A1 (en) * | 2005-05-24 | 2011-03-10 | Peter William Rodney Caulkett | 2-phenyl substituted imidazol [4,5b] pyridine/pyrazine and purine derivatives as glucokinase modulators |
TW200714597A (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP2305674A1 (fr) * | 2005-07-09 | 2011-04-06 | AstraZeneca AB | Dérivés hétéroarylbenzamide utilisés en tant qu'activateurs de la GLK dans le traitement du diabète |
EP2027113A1 (fr) * | 2005-07-09 | 2009-02-25 | AstraZeneca AB | Dérivés d'hétéroaryl benzamide utilisés en tant qu'activateurs de la glk dans le traitement du diabète |
JP2009500442A (ja) * | 2005-07-09 | 2009-01-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | 2型糖尿病を処置するためのグルコキナーゼのモジュレーターとしての2−ヘテロシクリルオキシベンゾイルアミノヘテロシクリル化合物 |
US9202182B2 (en) * | 2005-08-11 | 2015-12-01 | International Business Machines Corporation | Method and system for analyzing business architecture |
TW200738621A (en) * | 2005-11-28 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
TW200825063A (en) * | 2006-10-23 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
TW200825060A (en) * | 2006-10-26 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
UY30822A1 (es) * | 2006-12-21 | 2008-07-31 | Astrazeneca Ab | Fnueva forma cristalina de 3-{[5-azetidin-1-ylcabonyl)pyrazin-2-yl]oxy}-5-[1-methylethyloxy]-n-1h-pyrazol-3-ylbenzamida, composiciones conteniéndola, procesos de preparacion y aplicaciones |
IE20070935A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-24 | Trinity College Dublin | Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders. |
BRPI0917589A2 (pt) | 2008-08-04 | 2015-11-17 | Astrazeneca Ab | composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar doenças, processo, combinação farmacêutica, e, reação de metiloxirano-2-carboxilato (ix) com um álcool roh |
GB0902434D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
GB0902406D0 (en) * | 2009-02-13 | 2009-04-01 | Astrazeneca Ab | Crystalline polymorphic form |
WO2010116176A1 (fr) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Dérivé de pyrazolo [4, 5-e] pyrimidine et son utilisation pour traiter le diabète et l'obésité |
WO2010116177A1 (fr) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Astrazeneca Ab | Dérivé de pyrazolo [4,5-e] pyrimidine et son utilisation pour traiter le diabète et l'obésité |
CN102225903B (zh) * | 2011-04-21 | 2014-11-26 | 任建东 | 脒基胍基取代芳杂环类化合物的合成方法及其用途 |
CN109651346A (zh) * | 2018-12-31 | 2019-04-19 | 瑞声科技(南京)有限公司 | 一种萘基杂环化合物及其应用 |
CN110563688B (zh) * | 2019-09-25 | 2022-09-13 | 延边大学 | 具有抗补体活性的苯并吡喃类化合物及其用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652591A (en) * | 1967-05-26 | 1972-03-28 | Hoechst Ag | Diamidine compounds |
JPS55167275A (en) * | 1979-06-15 | 1980-12-26 | Kowa Co | Preparation of amidinophenyl ester derivative |
EP0048433A2 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-03-31 | TORII & CO., LTD. | Dérivés d'amidine, leur procédé de préparation et les agents anti-complément les contenant |
FR2500825A1 (fr) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Torii & Co Ltd | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4131673A (en) * | 1974-11-08 | 1978-12-26 | Mitsubishi Chemical Industries, Limited | N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof |
DE2846691C2 (de) * | 1977-10-27 | 1983-11-10 | Torii & Co., Ltd., Tokyo | Amino- oder Guanidino-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoesäureester, Verfahren z u deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US4256887A (en) * | 1978-04-06 | 1981-03-17 | Merck & Co., Inc. | 1,2,4-Triazoles and a method for their preparation |
JPS57179146A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Torii Yakuhin Kk | Amidine compound |
US4490388A (en) * | 1981-02-27 | 1984-12-25 | Torii & Co., Ltd. | Amidine compound and anticomplement agent comprising same |
JPS57179147A (en) * | 1981-04-28 | 1982-11-04 | Torii Yakuhin Kk | Amidine derivative |
US4433152A (en) * | 1981-05-25 | 1984-02-21 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Amidinopiperidine derivatives |
JPS57203060A (en) * | 1981-06-05 | 1982-12-13 | Kowa Co | Piperazine derivative |
EP0071433A1 (fr) * | 1981-07-28 | 1983-02-09 | Kowa Company, Ltd. | Médicament pour le traitement du diabète |
US4563527A (en) * | 1984-07-19 | 1986-01-07 | Torii & Co., Ltd. | Amidine compounds |
-
1983
- 1983-01-28 JP JP58012190A patent/JPS59139357A/ja active Granted
-
1984
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- 1984-01-26 DE DE19843402628 patent/DE3402628A1/de active Granted
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3652591A (en) * | 1967-05-26 | 1972-03-28 | Hoechst Ag | Diamidine compounds |
JPS55167275A (en) * | 1979-06-15 | 1980-12-26 | Kowa Co | Preparation of amidinophenyl ester derivative |
EP0048433A2 (fr) * | 1980-09-16 | 1982-03-31 | TORII & CO., LTD. | Dérivés d'amidine, leur procédé de préparation et les agents anti-complément les contenant |
FR2500825A1 (fr) * | 1981-02-27 | 1982-09-03 | Torii & Co Ltd | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
PATENT ABSTRACTS OF JAPAN, vol. 5, no. 45 (C-48)[717], 25 mars 1981; & JP - A - 55 167 275 (KOUWA K.K.) 26-12-1980 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS59139357A (ja) | 1984-08-10 |
DE3402628C2 (fr) | 1987-08-20 |
GB2134901A (en) | 1984-08-22 |
JPH0368859B2 (fr) | 1991-10-30 |
GB8402161D0 (en) | 1984-02-29 |
FR2540118B1 (fr) | 1987-10-02 |
DE3402628A1 (de) | 1984-08-02 |
GB2134901B (en) | 1986-08-20 |
US4634783A (en) | 1987-01-06 |
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