DE3402628A1 - Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel - Google Patents

Amidinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel

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DE3402628A1
DE3402628A1 DE19843402628 DE3402628A DE3402628A1 DE 3402628 A1 DE3402628 A1 DE 3402628A1 DE 19843402628 DE19843402628 DE 19843402628 DE 3402628 A DE3402628 A DE 3402628A DE 3402628 A1 DE3402628 A1 DE 3402628A1
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Setsuro Toyonaka Fujii
Masateru Narita Kurumi
Ryoji Ichikawa Matsui
Toyoo Funabashi Nakayama
Shigeki Chiba Nunomura
Toshiyuki Tokyo Okutome
Yojiro Kamakura Sakurai
Kimio Funabashi Sudo
Shin-Ichi Watanabe
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Torii and Co Ltd
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖT-TEFr '.D-R-AVERISfER ΚΙΝΖΕφ^φΗ) £ 0 Q DR. ING. WOLFRAM BUNTE (19οβ-ΐ97β) ΊΑΠ?6?8
REITSTÖTTER. KIN2EBACH 8t PARTNER POSTFACH 7ΘΟ, DOOOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENTATTORNEYS
TELEFON: (Ο89) 2 71 09 83 TELEX: O5Z1S2O8 ISAR D
BAUERSTRASSE 22, D-BOOO MÜNCHEN
München,26. Januar 1984 M/25
UNSERE AKTE: OUR REF:
BETREFF: RE
Torii & Co. , Ltd. 3, Nihonbashi-Honcho-3-chome, Chuo-ku, Tokyo, Japan
Amidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und
sie enthaltende Mittel
POSTANSCHRIFT; D-BOOO MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
M/25 005 N (^
Die Erfindung betrifft Amidinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
R. -£ A A- Z - COO ^θΥ-Λ //H
(D
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In der obigen Formel (I) stehen die Reste
R1, R2 und R-z jeweils für ein Wasserstoff atom, HN
R4, einen Halogenrest, NO2, ^>-
H2N
RiN S N. - COO-(I NH
/, 		NH2
-A-+- \ <
2 \
R3
O)-\
— Z
I-, R5-O-(CHg)n-, R5-S-(CHg)n-,
25 R4
R8
R7-COO-(CH2) - oder <^o\— X- ; R4 bedeutet eine
Alkylgruppe und Rc steht für ein V/asserstoffatom, eine Alkyl- oder Benzylgruppe; Rg steht für eine Alkylgruppe, jO
Cl-/ 0 \- oder /0N-CH2O-; R7 steht für eine Alkyl-
M/25 005 & (,
gruppe oder N"(CH2'n""\ )"♦ R8 bedeutet ein 5 R10
Wasserstoffatom, eine NO2- oder Guanidinogruppe; X steht für eine Einfachbindung, -(CH2)2- oder -CH=CH-; η steht für 0 bis 4; Rq und R10 bedeuten jeweils ein Wasser s to ff atom oder eine Amino-Schutzgruppe;
Z steht für eine Einfachbindung, eine Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe, -C- oder
-Y-^ 0 >-; R11 bedeutet eine Alkylgruppe; Y steht für
eine Alkylengruppe; und
A stellt einen heterocyclischen Ring dar.
Der heterocyclische Ring in der Formel (I) ist vorzugsweise ein einzelner heterocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring, der mit einem oder zwei Benzolringen und/oder anderen heterocyclischen Ringen kondensiert ist. Insbesondere bevorzugt handelt es sich um einen heterocyclischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können. Als Heteroatome kann man Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome nennen.
CO Beispiele für einen derartigen einzelnen heterocyclischen Ring sind
M/25 005
U U U
ο—n
^N
oder
Beispiele für einen heterocyclischen Ring, der mit einem oder zwei Benzolringen und/oder anderen heterocyclischen Ringen kondensiert ist, sind:
OI" O
S-
Die oben für den Rest Z in der Formel (I) angegebenen Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- oder Alkylgruppen sind 3C vorzugsweise ^erad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- oder Alkylgruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen. Z kann beispielsweise eine Ein-
M/25 005 h ?
fachbindung bedeuten oder für -CH2-, -(CHp) ο"» 5 -CH=CH-, -CH=C- , -C- oder -CH9-/ O)- stehen.
C2H5 N-OCH
R1, R2 und R^, die gleich oder verschieden sein können, stehen Jeweils für ein Wasserstoff atom, R^, ein Halogen-
10 HN, R4 +
atom, NO0, >-(CHo)„-, JTS-(CH5) -, Re-O-(CH5) -, 1 2f χ <d η . y^ d χι ο Zn '
H2N' R4
R5-S-(CH2)n-, R6-CO-, R7-COO-(CH2)- oder
R4, Rc, Rg, Ry, Ro und η haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die in den Resten R1, R2 oder R, enthaltene Alkylgruppe ist vorzugsweise eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Die Amino-Schutzgruppe für die Reste RQ oder R10 ist vorzugsweise eine Verbindung der Formel R12CO-, worin R12 eine Alkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder t-Butoxycarbonylgruppe darstellt.
Nachstehend sind einige Bedeutungsmöglichkeiten für die aufgeführten Reste angegeben. So steht beispielsweise KIi
CIi* für R/ ;Cl oder Br für Halogen; 3-CH2- für
HN-^ 2
>(CH2)n-;
H2N
35
M/25 005
HC +
- für
H3C
,S-(CH-) —; CH-.Q, C~ H1-O, HO-CH0 —,
^ 2 η 3 2 5 2
Κ4
CH20-oder<(p/— CH2O-CH2- für R5-O-(CH2Jn-; H3C-S-CH2-
für R5-S-(CH2) -; CH3CO-,
Ci
für Rg-CO-; CH3-COO-, CH3-COO-CH2-, H2NCH2-(^V- COOCH2-oder (θ}— CH2OCONHCH2 -\_)— COOCH2- für R7-COO-(CH2) ß-; Und
CO-
ΟΓ oder
CH2OCO-
CH=CH- Od.
Erfindungsgemäß werden somit pharmazeutisch nützliche, neue Amidinoverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon "bereitgestellt.
Es werden auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Amidinoverbindungen sowie wirksame Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein-, Anti-Thrombin- und AntiKomplement-Mittel bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält man, indem man eine Carbonsäure der all gemeinen Formel (II) oder eine reaktive Zwischenverbindung davon mit 6-AiTiidino-2-naphthol der Formel (III)
oder, vorzugsweise, mit einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
Z-COOH + HO
NH
NH,
(II)
(III)
M/25 005 5
Dabei besitzen R., Rp, R-?, A und Z die oben angegebenen Bedeutungen. Die reaktiven Zwischenverbindungen, auf die hier Bezug genommen wird, sind gewöhnliche, bei der Dehydratisierungskondensation verwendete Säurehalogenide und Säureanhydride. Auch die reaktiven Zwischenverbindungen, die durch Umsetzen von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergl. mit einem Carbonsäurederivat erhalten werden, gehören dazu·
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden näher beschrieben.
Man kann die erf indungs gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellen, indem man eine Carbonsäure der Formel (H) in einem organischen Lösungsmittel,
20 wie Dimethylformamid, Pyridin oder dergl., löst oder
suspendiert, dann die Verbindung (II) mit einem Carbonsäure-Aktivator, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA) oder dergl., die gewöhnlich als Dehydratations-Kondensations-Mittel verwendet werden, reagieren läßt und anschließend 6-Aminidino-2-naphthol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon zum Reaktionsprodukt gibt.
Verwendet man beispielsweise DCC als Dehydratations-Kondensations-Mittel, dann gibt man ein Carbonsäurederivat (II) zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin, gibt dann 6-Amiciino-2-naphthol (III) zu und rührt die Mischung bei einer Temperatur zwischen -30 und 800C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 3 bis 5 Stunden lang, bis zur Beendigung der Reaktion. Diese Umsetzung kann
M/25 005 >
AA
auch über Nacht durchführen. Aus der Reaktionsmischung fällt Dieyelohexylharnstoff (DCU) aus, während die er- findungsgemäße Verbindung (I) entweder zusammen mit dem DCU ausfällt oder in dem Lösungsmittel gelöst bleibt. Im ersteren Fall filtriert man beide Präzipitate ab, suspendiert dann in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid oder dergl., und filtriert die Mischung, um unlöslichen DCU zu entfernen. Nach Zugabe eines Lösungsmittels, z.B. Ethylether, Ethylacetat, Aceton oder dergl., zum Filtrat filtriert man das Präzipitat ab und erhält die erfindungsgemäße Verbindung (i). Man kann auch so vorgehen, daß man das vereinigte Präzipitat von DCU und der erfindungsgemäßen Verbindung (I) abfiltriert, dann ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser oder dergl., hinzugibt, um unlöslichen DCU abzufiltrieren, und das Filtrat zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gibt, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) als Carbonat zu erhalten. Im letzteren Fall, bei dem die erfindungsgemäße Verbindung in der Reaktionsmischung gelöst bleibt, entfernt man DCU durch Filtration und vermischt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Ethylether, Aceton, Ethyl acetat oder dergl.; man erhält dabei die erfindungsge mäße Verbindung.(I).
Geht man nach einem anderen Verfahren vor, d.h. will man ein Säurehalogenid als reaktive Zwischenverbindung eines Carbonsäurederivats (II) einsetzen, dann setzt man letzteres Derivat (II) mit einer Verbindung um, die eine Säure in das entsprechende Säurehalogenid überführt. Derartige Verbindungen sind beispielsweise SOCl2, SOBr2, PCIc oder dergl. Man synthetisiert dabei ein Säurehalo-
35 genid der allgemeinen Formel (IV)
M/25 005 h
Z - COX (IV)
worin R. und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt. Man gibt das Säurehalogenid zu einer Lösung von 6-Amidino-2-naphthol (III), vorzugsweise als Säureadditionssalz, in Dimethylformamid, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder dergl. und läßt in Gegenwart eines
DehydrohalogenierungsmitteIs reagieren. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und dergl., und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethy!anilin und dergl., verwenden. Von diesen Basen ist Pyridin bevorzugt. Obwohl die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -30° und 800C leicht abläuft, führt man die Umsetzung vorzugsweise am Anfang unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durch, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Umsetzung ist nach 2 bis 5 Stunden beendet. Man kann die Reaktion jedoch auch über Nacht durchführen. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man die Reaktionsmischung auf übliche Weise. Verwendet man beispielsweise Pyridin als Reaktionsmedium, dann gibt man ein Lösungsmittel, wie Ethylether oder Ethylacetat, zur Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das man dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Methanol-Ethylether-Gemisch, umkristallisiert, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhält.
Um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin die Amidinogruppe geschützt ist, ersetzt man die Ver-
M/25 005
bindung (III) durch die entsprechende Verbindung, bei der die Amidino gruppe geschützt ist, und läßt letztere Verbindung mit der Verbindung (II) reagieren. Durch Abspalten der Amidino-Schutzgruppe auf übliche Weise erhält man die erfindungsgemäße Verbindung (I).
Als Amidino-Schutzgruppe kann man die üblicherweise verwendeten Schutzgruppen einsetzen. Dazu zählen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe. Als Verfahren zur Abspaltung von Amidino-Schutzgruppen kann man beispielsweise die reduzierende Eliminierung mittels Palladium-auf-Kohle oder eine EIiminierung mit Trifluoressigsäure oder HBr/Essigsäure nennen.
Man kann ferner die erfindungsgemäße Verbindung (I) gewünschtenfalls in der entsprechenden, reduzierten Form -herstellen, indem man eine geeignete Verbindung der Formel (I) unter Verwendung geeigneter Reduktionsmittel reduziert. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), die eine Nitrogruppe aufweist, zu einer Verbindung der Formel (I) mit einer Aminogruppe redu-
25 zieren.
Weiterhin kann man die erfindungs gemäßen Verbindungen gewünschtenfalls dadurch erhalten, daß man die Schutzgruppen für die Amino- und Hydroxylgruppen entfernt. Derartige Schutzgruppen, auf die hier Bezug genommen wird, sind beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert.-Butylgruppen. So kann man beispielsweise eine Verbindung mit einer Aminomethylgruppe erhalten, indem man die Schutzgruppe aus einer Verbindung, die eine Benzyloxycarbonyl-aminomethylgruppe
M/25 005 1\
aufweist, entfernt. Eine Verbindung mit einer Hydroxy gruppe erhält man aus einer Verbindung, die eine Benzyl-5 oxygruppe aufweist.
Erforderlichenfalls kann man die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise herstellen. Dazu löst oder suspendiert man beispielsweise ein Carbonat einer erfindungs gemäßen Verbindung in einem Lösungsmittel, z.B. Methanol, DMF oder dergl., und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure auf, z.B. Methansulf onsäure, Chlorwasserstoff säure oder dergl. Zu der erhaltenen Lösung gibt man ein Lösungsmittel, z.B.Ethylether, Ethylacetat oder dergl., und erhält ein entsprechendes Säureadditionssalz. Als Säuren kann man pharmazeutisch verträgliche Säuren einsetzen. Dies sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische
20 Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Methansulf onsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure.
Die erfindungs gemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen eine starke inhibierende Aktivität gegen Proteasen, d.h. gegen Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind auch wirksam als Anti-Trypsin-Mittel für die Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti - Ka Hi krein-Mittel gegen hämorrhagische Krankheiten und als Anti-Thrombin-Mittel gegen Thromben.
Die zuvor genannten Proteasen, ihre Rolle in einem lebenden Körper, ihre Auswirkungen auf die Krankheiten, die klinische Signifikanz dieser Proteaseinhibitoren
M/25 005 ttf
ι λ~>
und die Signifikanz der hier beschriebenen Tests werden im folgenden erklärt.
5
I. Trypsin:
Trypsin ist eine Protease, die ursprünglich in Form des Proenzyms Trypsinogen in dem Pankreas existiert. Dieses Proenzym wird in den Dünndarm abgegeben, wo es durch Ak-
10 tivierung mit der dort vorhandenen Enterokinase in
Trypsin umgewandelt wird. Trypsin spielt eine Rolle als eines der Verdauungsenzyme. Falls das Trypsinogen jemals in dem Pankreas aktiviert wird, um Trypsin zu bilden, dann wird das Pankreas gewebe verletzt und es zeigen sich die klinischen Symptome der Pankreatitis. Aus einem Experiment, bei dem man Ratten als Testtiere verwendet, ist es tatsächlich bekannt, daß man, wenn man umgekehrt Trypsin in das Pankreas injiziert, den Ausbruch einer starken Pankreatitis beobachtet. Diese Krankheit kann jedoch durch Verabreichung eines Trypsin-Inhibitors geheilt werden. Aus dieser Tatsache kann gefolgert werden, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die eine starke Trypsin-inhibierende Wirkung besitzen, als Anti-Trypsin-Mittel nützlich sind, welche für die Be-
25 handlung von Pankreatitis klinisch wirksam sind.
II. Plasmin:
Plasmin ist ein Enzym, das im Blut vorkommt. Gewöhnlich liegt es in Form des Proenzyms Plasminogen vor, das durch die Aktivierung mit einem Plasminogen-Gewebeaktivator, wie Urokinase, in Plasmin umgewandelt wird. Dieses Enzym wirkt umgekehrt wie Thrombin, d.h. es führt zur Auflösung von Fibrin. Aus diesem Grund spielt Plasmin eine wichtige Rolle, um den Blutfluß durch die Kapillaren sicherzustellen. Wenn dies jedoch aus irgend-
M/25 005 1£
ι A(o
einem Grund in abnormer Weise aktiviert wird, verursacht es hämorrhagische Krankheiten. Dieses Enzym spielt auch eine Rolle bei Entzündungen, wodurch die vaskuläre Permeabilität erhöht wird und wodurch Ödeme oder dergl. hervorgerufen werden. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist somit als Arzneimittel zur Behandlung hämorrhagiseher Krankheiten und Entzündungen nützlich.
III. Kallikrein:
Kallikrein ist ein Enzym, das im Blut und in den anderen Organen und Drüsen weit verbreitet ist. Gewöhnlich liegt es in Form seines Präkursors Präkallikrein vor, das mit Hagemann-Faktor oder anderen Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym beteiligt sich an dem blutdrucksteigernden Kallikrein-Kinin-System, das dem blutdrucksenkenden Renin-Angiotensin-System entgegenwirkt, und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks» Dieses Enzym beteiligt sich auch an dem exogenen Koagulationssystem. Außerdem spielt das aus Organen und Drüsen stammende Kallikrein eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der lokalen Zirkulation. Jedoch verursacht eine abnorme Aktivierung, insbesondere eine abnorme lokale Aktivierung, dieses Enzyms aufgrund der Überlastung des Koagulationssystems eine Insuffizienz der lokalen Zirkulation, was zu Entzündungen, Ulcus oder dergl.führt. Ein Kallikrein-Inhibitor ist somit für die Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.
IV. Thrombin:
Thrombin ist bekannt als ein Enzym mit blutkoagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch die Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn die Ge-
M/25 005 ^5
ι A~\
fäßwand verletzt wird. Thrombin bewirkt die Zersetzung von Fibrinogen im Blut zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich auf dem verletzten Teil der Gefäßwand ab und hindert somit Plasmabestandteile daran zu transsudieren. Gleichzeitig unterstützt es die Wiederherstellung des Gewebes. Wenn jedoch das Koagulationssystem aus irgendeinem Grund abnorm aktiviert wird, dann bildet sich in den Kapillaren des gesamten Körpers eine große Anzahl feiner Thromben. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind somit als Arzneimittel für die Behandlung derartiger Krankheiten nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen eine starke C1-Esterase (C1r, el's) hemmende Aktivität, eine Fähigkeit, die Komplement-vermittelte Hämolyse zu inhibieren und eine therapeutische Aktivität gegen den Forssman-Schock. Bei dem Forssman-Schock soll die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen. Dies deutet darauf hin, daß die erfindungs gemäßen Verbindungen als Anti-Komplement-Mittel nützlich sind. Diese Anti-Komple ment-Mittel sind für die Behandlung allergischer Krank heiten, wie Nephritis, die mit dem Komplement assoziiert sind, wirksam.
Die Rolle des Komplements im lebenden Körper, die We chselwirkung zwischen einer Krankheit und dem Komplement, die klinische Signifikanz des Inhibitors und die Signifikanz der durchgeführten Tests (Inhibierung von C1r, els', Komplement-vermittelte Hämolyse und Forssman-Schock) werden im folgenden beschrieben.
35
M/25 005 14
Anti-Komplement-Aktivi tat: (1) C1r, C1s
5
Das Komplement ist eines der Serumbestandteile und umfaßt neun Bestandteile von C1 bis C9. C1 wird in drei Subkomponenten C1q, C1r und CIs1 aufgeteilt. C1s und C1r bedeuten jeweils aktiviertes C1s und aktiviertes C1r. Von dem Komplement wurde zuerst angenommen, daß es bei dem den lebenden Körper vor Infektionen sdiitzenden Prozeß mitwirkt, da es bakteriolytisch wirkt. Es wurde jedoch in letzter Zeit deutlich, daß es mit der Immunität eng zusammenhängt. Es konnte gezeigt werden, daß das Komplement durch den Immunkomplex fortschreitend von C1 bis C9 aktiviert wird und im Endstadium zu Zelltod oder Hämolyse führt (Aktivierung von C9). Es wurde auch offenbart, daß die im Laufe der Aktivierung des Komplement-Systems freigesetzten Fragmente (z.B. C3a, C5a) die Gefäßpenneabilitat erhöhen und die Chemotaxis von polymorphkernigen Leukozyten oder die Immunadhärenz fördern. Seit der Zeit ist die Wechselwirkung zwischen der abnormen Aktivierung * des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunkrankheiten, intensiv untersucht worden. Dabei beginnt die enge Verknüpfung der Autoimmunkrankheiten mit dem Komplement sichtbar zu werden. Beispiele für Autoimmunkrankheiten, die durch die abnorme Aktivierung des Komplements verursacht werden, sind beispielsweise autoimmune hämolytische Anämie, autoimmunes Absinken der Thrombozytenzahl, Leukopenie, Glomerulonephritis, systemischer Lupus erythematosu, Serumkrankheiten und Periarteriitis nodosa. Es ist zu erwarten, daß derartige Krankheiten durch Hemmung der Aktivierung des Komplements oder Hemmung des aktivierten Komplements im Frühstadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wur-
M/25 005 tS
ι Jf\
de die C1-Esterase hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, wobei man C1-Esterase als zu untersuchendes Enzym verwendete. Außerdem wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Komplementsystem untersucht, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten zu beurteilen. 10
(2) Komplement-vermittelte Hämolyse (complement mediated nemolysis)
Die Komplement-vermittelte Hämolyse wird vielfach als Mittel benutzt, um die Titrierung des Komplements zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß die Hämolyse durch die Aktivierung des Komplements verursacht wird, wenn letzteres zu einem Komplex (Immunkomplex) aus Erythrozyten und dem Antikörper davon gegeben wird. Das Ausmaß der Hämolyse variiert in Abhängigkeit von der zugegebenen Komplementmenge. Wenn daher eine bekannte Menge'eines mit einem C1-Esteraseinhibitor vermischten Komplements verwendet wird, wird die Hämolyse in Abhängigkeit von der Inhibitoraktivität unterdrückt. Die erfindungsgemäßen, eine C1-Esterase inhibierende Wirkung aufweisenden Verbindungen zeigten eine starke Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse, wie weiter unten gezeigt wird.
30 (3) Forssman-Schock
Im Gegensatz zu anderen Tieren besitzen Meerschweinchen auf der Oberfläche ihrer Organe ein spezifisches Antigen, das Forssman-Antigen genannt wird. Dieses Antigen reagiert spezifisch mit dem Antikörper von Schaf-Erythro-
M/25 005 ^
zyten. Der Forssman-Schock basiert auf dem obengenannten Prinzip und stellt einen Schock dar, der durch die Verabreichung des Antikörpers von Schaf-Erythrozyten an einem Meerschweinchen verursacht wird. Der Forssman-Schock wurde von vielen Forschern genau studiert, und es konnte definitiv gezeigt werden, daß dieser Schock einen Modellfall darstellt, wo das Komplement die prinzipielle Rolle spielt. Es konnte auch gezeigt werden, daß der Schock mit einer klassischen Bahn assoziiert ist, in der das Komplementsystem, von C1 ausgehend, fortschreitend aktiviert wird. Da somit feststeht, daß das Komplement bei Autoimmunokrankheiten beteiligt ist, kann der Forssman-Schock als nützliches Mittel angesehen werden, um ein Arzneimittel auf Autoimmun-JCrankheiten zu testen. Ein Arzneimittel, das bei der Behandlung des Forssman-Schocks wirksam ist, ist auch als Arzneimittel von Autoimmunkrankheiten nützlich.
(Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Akvititäten)
Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden bestimmt gemäß dem Verfahren von Muramatsu et al. [M.Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi und S.Fujii, J.Of Biochem., 58, 214 (1965)]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Daten werden als molare Konzentration (ID,-q) der Testverbindung angegeben, bei der 50% der Wirksamkeit jedes Enzyms, TAME (Tosylarginin-methylester) zu hydrolysieren, inhibiert wird. Die Nummer der Verbindung entspricht der in den Beispielen angegebenen Nummer der Verbindung. Die Zahlen in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10""5M. NE bedeutet, daß die prozentuale Inhibierung geringer als 10% ist.
M/25 005
Trypsin Tabelle 1 Kallikrein Thrombin
Verbind.
No.		 IxIO"8 Plasmin 3xlO~7 2xlO"7
1 2xlO~7 4xlO~7 3xlO~7 5xlO"7
2 4xlO~7 4xlO~7 (NE) 4xlO~7
3 2xlO~6 IxIO"6 (43) 7xlO~7
4 IxIO"7 IxIO"6 5xlO~7 3xlO"7
5 5xlO"7 4xlO"7 2xlO"6 4xlO"7
7 4xlO"7 3xlO"6 4xlO"6 6xlO~7
8 5xlO~7 2xlO"6 2xlO"6 3xlO"7
9 2xlO~7 9xlO~7 2xlO~7 3xlO"7
11 IxIO"6 5xlO"7 5xlO"6 7xlO"6
14 2xlO"6 3xlO~7 (NE) 7xlO"6
16 3xlO"6 3xlO"6 (NE) 2xlO"6
17 2xlO~7 3xlO"6 2xlO"6 2xlO~7
22 <10"8 3xlO"7 2xlO"6 3xlO"6
23 6xlO~6 3xlO"7 (NE) (NE)
28 2xlO"7 (NE) lxlO~5 (40)
33 IxIO"9 2xlO"6 lxlO~5 9xlO~8
35 9xlO"6 lxlO~7 (17) (H)
38 2xl0"6 8xlO~7 5xlO"6 (13)
42 IxIO"7 2xlO"6 (41) (46)
43 5xlO"6 (31) (NE) 4xlO~6
45 6xlO"6 7xlO"6 (NE) (14)
50 6xlO~8 4x10~6 2xlO~6 (41)
55 3xlO"6
M/25 005
Tabelle 1 (Fortsetzung) (31) (17) 3x10"
61 (NE) (NE) (13)
65
3xlO"6
8xlO~7
,-6
[Anti-Komplement-Aktivität]
(1) Anti-C1(C1r, Cl?)-Aktivität und Hemmung der Komple-
ment-vermittelten Hämolyse:
Die Anti-C1-Esterase (C1r, C1i")-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Okamura et al. bestimmt [K.Okamura, M.Muramatsu und B. Fujii, Bioehem.Biophys.Acta, 295.
252-257 (1973)]. Die Hemmung der Komplement-vermittelten Hämolyse wurde nach dem Verfahren von Baker et al. bestimmt [B.R.Baker und E.H.Erickson, J.Med.Chem., 12, 408-414 (1969)]. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Angaben in Tabelle 2 haben äie fol-
20 genden Bedeutungen:
C1r: molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von C1r hemmt, AAME (Acetylarginin-methylester) zu hydrolysieren (ID^q).
25 C1s": molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von CIs" hemmt, ATEE (Acetyltyrosin-ethylester) zu hydrolysieren (IDk0)·
Die Angaben in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 χ 10"5M.
NE bedeutet, daß die prozentuale Inhibierung geringer als 10% ist.
Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse %: Die hemmende Wirkung ist als prozentuale Hemmung der Verbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen angegeben.
Verbindung No.: Die in den Beispielen gezeigte Verbindungsnummer.
M/25 005
Tabelle 2
Verbin
dung		 Anti-C1-AKtivi-
tät		 CIs InniDierung der Komplement
vermittelten Hämolyse (%) 		IxIO"5 IxIO"6 1x10 7
5 No. CIr 2xlO"7 lxlO"4 100 98 99
1 6xlO~8 4xlO~7 100 100 97 89
2 2xlO~7 4xlO~6 100 100 100 100
3 5xlO"7 3xlO"7 100 65 30 NE
10 4 6xlO~7 4xlO~7 100 98 97 83
5 3xlO~7 4xlO"6 100 98 96 98
7 3xlO"7 4xl0"6 100 100 97 92
8 lxlO"7 4xlO"6 100 100 96 77
15 9 3xlO~7 9xlO"7 100 100 99 88
11 2xlO"7 4xlO~7 100 94 72 20
14 3xlO"6 (NE) 98 99 99 98
20 16 4x10"6 6xlO"6 100 10 0 95 90
17 4xlO"6 3xlO"7 100 96 58 34
22 7xlO"8 4xlO"7 100 99 95 91
23 7xlO"7 3xlO~7 100 55 28 NE
25 28 (31) 2xl0"6 88
33 2xlO~6 8xlO~7
35 4xlO~7
M/25 005
Tabelle 2 (Fortsetzung) 6xlO~7 100 98 75 46
38 (42) 5xlO~7
43 3xlO"7 (20) 100 97 99 97
45 (18) (18)
50 5xlO~6 (NE)
52 (29) 4xlO"7
55 3xlO~6 (16) 100 100 89 80
61 2xlO~6 7xlO"6
64 (45) (28)
65 (30)
(2) Forssman-Schock:
Das Experiment wurde gemäß dem Verfahren von I*G.Offerness et al. durchgeführt [Biochem.Pharmacol., 27(14), 1873-1878 (1978)]. Dabei wurden männliche Hartlay-Meerschweinchen mit ungefähr 300 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock zu verursachen) Hämolysin (kommerzielles Hämolysin, 5000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) intravenös verabreicht und die Zeit bis zum Eintreten des Exitus bestimmt. Bei der Testgruppe wurden jedem Meerschweinchen Hämolysin intravenös verabreicht, und zwar nach Verabreichung der Testverbindung (3 mg/kg). Dann wurde die Zeit gemessen, bis der Exitus eintrat. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
M/25 005 SI
Tabelle 3
Kontrollgruppe Gruppe, der die Verbindung Nr. 1 ver-(see; abreicht worden war
278 Überleben
318 »
296 »
10 Verabreichungsart:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am besten oral verabreicht, obwohl sie auch durch Injektion verabreicht werden können. Sie werden als Arzneimittel entweder allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet. Im allgemeinen werden sie in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, obwohl sie auch als einfache Substanz ohne irgendeinen Zusatz verabreicht werden können. Beispiele für medizinische Mittel sind: Tabletten, PuI-ver, Kapseln, Sirupe und Lösungen. Die oralen Mittel können gewöhnliche Additiva, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, auflösende Mittel und Träger, enthalten. Orale Lösungen können in Form einer wäßrigen oder öligen Suspension, Lösung, Emulsion, in Form eines Sirups oder Elixiers oder in Form eines Trockensirups, der vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln wiederaufbereitet wird, verabreicht werden. Die Lösungen können gewöhnliche Zusätze, wie Suspendierungsmittel, den Geschmack verändernde Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.
M/25 005 2£
Dosierung:
5 Die erfindungsgeraäßen Verbindungen können an Säugetiere (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag oder durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 1 bis 20 mg/Tag verabreicht werden. Diese Dosierungen sind jedoch nur beispielsweise angegeben. Eine 10 für einen Patienten geeignete Dosis sollte in Abhängigkeit von seinem Alter, seinem Körpergewicht und den Krank heitssymptomen bestimmt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Formu-15 lierungen gegeben.
Beispiele für pharmazeutische Formulierungen:
(1) Kapseln'. mg erfindungsgemäße Verbindung 100,0
Lactose 59,0
kristalline Cellulose 33,4
Calciumcarboxymethylcellulose 3,6
Magnesiumstearat 4,0
Gesamt 200,0
(2) Feines Granulat :
erfindungsgemäße Verbindung 50,0
Lactose 249,0
Mannit 75,0
Maisstärke 110,0
Hydroxypropylcellulose 16,0
Gesamt 500,0
(3) Injektionen .'
erfindungsgemäße Verbindung 5,0 mg
Wasser für Injektionszwecke 2 ml
M/25 005 2$
1 Ό*'
Die Injektionen werden auf gewöhnliche Weise hergestellt.
5
Toxizität:
Die mittlere letale Dosis (LD1-Q) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 wiedergegeben.
Verbindung
No.		 Tabelle 4
mg/kg (Maus)		 P.O.
1 I.P. 2500
200
Es folgen Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die physikalischen Daten jeder Verbindung sind in Tabelle 5 zusammenfassend aufgeführt.
Tabelle 5
Verbindung
No.		 1 -—·—ff~~\ Z Salz Fp . 0C (-C00-)
1 H3CO 4^]L - MSA 222
(Zers.)
2 HN ^
^-NH-@V- CH9CH9 JTJ.
H2N U 		- 2MSA 123-126
3 - MSA 225-228
4 - MSA 228-231
5 - MSA 219-220
6 Bit -^^O^· - MSA 232-234
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VO
co
M/25 005
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1)
Synthese von S-Amidino^-naphthyl-Sniiethoxyfuran^-carb-
oxylat
H3CO
•0-
'COO
Man löst 1,4 g 5-Methoxy-furan-2-carbonsäure in 10 ml trockenem Pyridin, gibt 2,5 g DCC zu der erhaltenen Lösung, rührt die Reaktionsmischung 30 min bei Raumtemperatur, gibt unter Rühren und Kühlen in Eis 2,8 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zur Reaktionsmischung und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert das Präzipitat ab, wäscht mit trockenem Pyridin, gibt DMF zu und rührt. Die unlöslichen Bestandteile entfernt man durch Filtrieren und gibt Ethylether zum Filtrat. Das Präzipitat filtriert man ab land wäscht es mit Aceton, wobei man 2,7 g 6-Amidino-2-naphthyl-S-methoxy-furan^-carboxylat-methansulfonat erhält.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2)
Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-5-(p-guanidino-phenyl-
ethyl) -f uran-2-carboxylat
COO
M/25 005 %
Zu 2,9 g 5-(p-Guanidinophenylethyl)-furan-2-carbonsäuremethansulfonat, 2,2 g ö-Amidino^-naphthol-methansulfonat und 1,9 g DCC gibt man 15 ml trockenes Pyridin, rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt das Filtrat unter Rühren zu 100 ml Ethylether. Man dekantiert den Ethylether ab, wiederholt diese Prozedur mehrere Male, löst das Filtrat in einer kleinen Menge Methanol und gibt die erhaltene Lösung unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung. Die ausgefallenen, unlöslichen Bestandteile filtriert man ab und wäscht mit Wasser und Aceton. Das Präzipitat suspendiert man in einer geringen Menge Methanol, gibt Methansulfonsäure zu der erhaltenen Suspension, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt das Filtrat unter Rühren in 100 ml Ethylether. Den Ethylether dekantiert man ab, wiederholt dies mehrere Male, gibt Aceton zum Filtrat, rührt die Mischung und dekantiert, um Aceton zu entfernen. Zu der erhaltenen Mischung .gibt man eine geringe Menge Ethanol und Isopropanol und rührt. Es präzipitiert ein blaßgelber Feststoff, den man abfiltriert, wobei man 2,5 g 6-Amidino-2-naphthyl-5-(p-guanidinophenylethyl)-furan-2-carboxylat-dimethan- sulfonat erhält.
Die Verbindungen Nr. 3 bis 61 erhält man wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Beispiel 3 (Verbindung Nr. 62)
Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-pyrrolidin-2-carboxylat
QR H COO
M/25 005
4Jl
Zu einer Lösung von 1,5 g 6-Amidino-2-naphthy 1-1 -benzyloxycarbonyl-pyrrolidin^-carboxylat-methansulfonat in
10 ml Essigsäure gibt man 1 ml Anisol, gibt zu der Mischung unter Kühlen in Eis und Rühren 3 ml einer 3O?6
HBr/Essigsäure-Lösung und rührt die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Präzipitat filtriert man ab, wäscht es ausreichend mit Ethylether und Aceton und kristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Ethylether um, wobei man 1,1 g 6-Amidino-2-naphthylpyrrolidin-2-carboxylat-dihydrobromid erhält.
Die Verbindungen Nr. 63 und 64 erhält man wie in Beispiel 3 beschrieben.
Beispiel 4 (Verbindung Nr. 65)
Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-5--nitro:furan-2-carb-
oxylat
COO
(i)
COO
(ü)
Synthese der Verbindung (i)
Zu einer Lösung von 1,2 g 5-Nitrofuran-2-carbonsäure
in 15 ml Ethylacetat gibt man 2,5 g Phosphorpentachlorid, rührt die erhaltene Mischung 45 min bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man eine ölige Substanz erhält; 5-Nitrofuran-2-carbonsäurechlorid.
Μ/25 005
Zu einer Lösung von 3,2 g 6-(Benzyloxycarbony1-aminoiminomethyl)-2-naphthol in 40 ml Ethylacetat gibt man 1,2 g Triethylamin, gibt zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und Kühlen in Eis 5-Nitrofuran-2-carbonsäurechlorid und rührt die Mischung danach über Nacht bei Raumtemperatur. Das Präzipitat filtriert man ab und wäscht es mit Wasser, wobei man 4,4 g 6-(Benzyloxycarlο bonylamino-iminomethyl)-2-naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat, Fp. 109 bis 1120C, erhält.
Synthese der Verbindung (ii) aus Verbindung (i) Zu 460 mg 6-(Benzyloxycarbonylamino-iminomethyl)-2-
naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat gibt man unter Rühren und Kühlen in Eis 2 ml Trifluoressigsäure und 3 Tropfen Anisol, rührt die Mischung über Nacht bei 350C und gibt Ethylether zu der erhaltenen, klaren, gelben Lösung. Das ausgefallene, gelbe Pulver filtriert man ab und wäscht es mit Ethylether und Aceton, wobei man 400 mg 6-Amidino-2-naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat-trifluoracetat erhält.
Die Verbindung Nr. 66 erhält man wie in Beispiel 4 beschrieben.

Claims (8)

  1. M/25 005 1
    Patentansprüche Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
    z-coo
    10
    worin
    R1, R2 und R-* jeweils für ein Wasserstoff a torn,
    R. Halogen, NO0, ^-(CH0) -, S-(CH0) -,
    H- c. S c, Π ^ c-Χί
    R5-O-(CH2)n-, R5-S-(CH2)n-, R6-CO-, R7-COO-CCH2)n- oder
    R8
    20
    -X- stehen; R1+ eine Alkylgruppe bedeutet; R5
    ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet; Rg für eine Alkylgruppe,
    Cl -^ 0 \- oder ί 0 \ -CH2O- steht; R7 für eine Alkyl-
    RQ
    gruppe oder N"^CIi2^n"\ )"" s"te-l:1"t5 R8 e^n Wasser" ρ —
    R10
    0 stoffatorn, eine IiOp- oder Guanidinogruppe bedeutet; X für eine Einfachbindung, -(CH2)2- oder -CH=CH- steht; η für 0 bis 4 steht; Rg und R10 jeweils ein V.asserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe bedeuten;
    Z für eine Einfachbindung, eine Alkylen-,A1-
    kenylen- oder Alkinylengruppe, -C- oder
    Il
    N \
    M/25 005 2
    -Y-( O)- steht; R11 eine Alkylgruppe bedeutet; Y eine
    Alkylengruppe bedeutet; und
    A einen heterocyclischen Ring bedeutet; und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
    10
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin A
    einen einzelnen, heterocyclischen Ring oder einen heterocyclischen Ring bedeutet, welcher mit einem oder zwei Benzolringen und/oder anderen heterocyclischen Ringen kondensiert ist, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
  3. 3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin A eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die ein
    20 oder zwei 0-, S- oder N-Heteroatome enthält, welche
    gleich oder verschieden sein können, und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
  4. 4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , worin die Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe eine gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und die pharmazeutisch verträglichen f j'uveadditionssalze davon.
  5. 5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Amino-Schutzgruppe die Formel R12CO- besitzt, worin R12 eine Alkyl-, Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe bedeutet, und die pharmazeutisch ver-
    35 träglichen Säureadditionssalze davon.
    M/25 005 3
  6. 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II)
    Z-COOH (II)
    worin R^, R2, R^, A und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    oder eine reaktive Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel (III)
    oder vorzugsweise mit einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
  7. 7. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
  8. 8. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Inhibierung von Proteasen, z.B. Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin, zur Behandlung von Pankreatitis, hämorrhagisehen Krankheiten und Thromben.
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