DE3402628C2 - - Google Patents

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DE3402628C2
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Toyoo Funabashi Jp Nakayama
Shigeki Chiba Jp Nunomura
Ryoji Ichikawa Jp Matsui
Shin-Ichi Watanabe
Kimio Funabashi Jp Sudo
Toshiyuki Tokio/Tokyo Jp Okutome
Masateru Narita Jp Kurumi
Yojiro Kamakura Jp Sakurai
Takuo Sakura Jp Aoyama
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Torii & Co Ltd Tokio/tokyo Jp
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Description

Die Erfindung betrifft Amidinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel.
Gegenstand der Erfindung sind somit Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I)
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
In der obigen Formel (I) stehen die Reste
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom,
R4,ein Halogenatom, NO2,
R4bedeutet eine C1- bis C4-Alkylgruppe und R5steht für ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C4-Alkyl- oder Benzylgruppe; R6steht für eine C1- bis C4-Alkylgruppe;
R7steht für eine C1- bis C4-Alkylgruppe oder
R8bedeutet ein Wasserstoffatom, eine NO2- oder Guanidinogruppe; Xsteht für eine Einfachbindung, -(CH2)2- oder -CH=CH-; nsteht für 0 bis 4; R9 und R10 bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe der Formel R12CO-, worin
R12für eine C1- bis C4-Alkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe steht; Zsteht für eine Einfachbindung, eine C1- bis C4-Alkylen-, C1- bis C4-Alkenylen- oder C1- bis C4-Alkinylengruppe;
R11bedeutet eine C1- bis C4-Alkylgruppe; Ysteht für eine C1- bis C4-Alkylengruppe; und
Astellt einen heterocyclischen Ring dar.
Der heterocyclische Ring in der Formel (I) ist ein einzelner heterocyclischer Ring oder ein heterocyclischer Ring, der mit einem oder zwei Benzolringen kondensiert ist. Es handelt sich dabei um einen heterocyclischen Ring, der 5 oder 6 Ringatome aufweist und ein oder zwei Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden sein können. Heteroatome sind Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome.
Beispiele für einen derartigen einzelnen heterocyclischen Ring sind
Beispiele für einen heterocyclischen Ring, der mit einem oder zwei Benzolringen kondensiert ist, sind:
Die in der Formel (I) angegebenen Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- oder Alkylgruppen sind gerad- oder verzweigtkettige Alkylen-, Alkenylen-, Alkinylen- oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Z kann beispielsweise eine Einfachbindung bedeuten oder für
stehen.
Nachstehend sind einige Bedeutungsmöglichkeiten für die aufgeführten Reste angegeben. So steht beispielsweise CH3 für R4; Cl oder Br für Halogen;
Erfindungsgemäß werden somit pharmazeutisch nützliche, neue Amidinoverbindungen und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon bereitgestellt.
Es werden auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Amidinoverbindungen sowie wirksame Anti-Trypsin-, Anti- Plasmin-, Anti-Kallikrein-, Anti-Thrombin- und Anti- Komplement-Mittel bereitgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhält man, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) oder eine reaktive Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel (III) oder, vorzugsweise, mit einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
Dabei besitzen R1, R2, R3, A und Z die angegebenen Bedeutungen. Die reaktiven Zwischenverbindungen, auf die hier Bezug genommen wird, sind gewöhnliche, bei der Dehydratisierungskondensation verwendete Säurehalogenide mit einem Carbonsäurederivat erhalten werden, gehören dazu.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird im folgenden näher beschrieben.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinem Formel (I) herstellen, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin, löst oder suspendiert, dann die Verbindung (II) mit einem Carbonsäure- Aktivator, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diphenylphosphorylazid (DPPA), die gewöhnlich als Dehydratations-Kondensations-Mittel verwendet werden, reagieren läßt und anschließend 6-Aminidino- 2-naphthol (III) oder vorzugsweise ein Säureadditionssalz davon zum Reaktionsprodukt gibt.
Verwendet man beispielsweise DCC als Dehydratations- Kondensations-Mittel, dann gibt man ein Carbonsäurederivat (II) zu einem Lösungsmittel, wie Pyridin, gibt dann 6-Amidino-2-naphthol (III) zu und rührt die Mischung bei einer Temperatur zwischen -30 und 80°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, 3 bis 5 Stunden lang, bis zur Beendigung der Reaktion. Diese Umsetzung kann man auch über Nacht durchführen. Aus der Reaktionsmischung fällt Dicyclohexylharnstoff (DCU) aus, während die erfindungsgemäße Verbindung (I) entweder zusammen mit dem DCU ausfällt oder in dem Lösungsmittel gelöst bleibt. Im ersteren Fall filtriert man beide Präzipitate ab, suspendiert dann in einem geeigneten Lösungsmitel, z. B. Dimethylformamid, und filtriert die Mischung, um unlöslichen DCU zu entfernen. Nach Zugabe eines Lösungsmsittels, z. B. Ethylether, Ethylacetat, Aceton, zum Filtrat filtriert man das Präzipitat ab und erhält die erfindungsgemäße Verbindung (I). Man kann auch so vorgehen, daß man das vereinigte Präzipitat von DCU und der erfindungsgemäßen Verbindung (I) abfiltriert, dann ein geeignetes Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Wasser, hinzugibt, um unlöslichen DCU abzufiltrieren, und das Filtrat zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gibt, um die erfindungsgemäße Verbindung (I) als Carbonat zu erhalten. Im letzteren Fall, bei dem die erfindungsgemäße Verbindung in der Reaktionsmischung gelöst bleibt, entfernt man DCU durch Filtration und vermischt das Filtrat mit einem Lösungsmittel, wie Ethylether, Aceton, Ethylacetat; man erhält dabei die erfindungsgemäße Verbindung (I).
Geht man nach einem anderen Verfahren vor, d. h. will man ein Säurehalogenid als reaktive Zwischenverbindung eines Carbonsäurederivats (II) einsetzen, dann setzt man letzteres Derivat (II) mit einer Verbindung um, die eine Säure in das entsprechende Säurehalogenid überführt. Derartige Verbindungen sind beispielsweise SOCl2, SOBr2, PCl5. Man synthetisiert dabei ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel (IV)
worin R1 und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom darstellt. Man gibt das Säurehalogenid zu einer Lösung von 6-Amidino-2-naphthol (III), vorzugsweise als Säureadditionssalz, in Dimethylformamid, Pyridin oder Dimethylsulfoxid und läßt in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels reagieren. Als Dehydrohalogenierungsmittel kann man anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, und organische Basen, wie Triethylamin, Pyridin, Dimethylanilin, verwenden. Von diesen Basen ist Pyridin bevorzugt. Obwohl die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -30° und 80°C leicht abläuft, führt man die Umsetzung vorzugsweise am Anfang unter Eiskühlung und dann bei Raumtemperatur durch, um Nebenreaktionen zu vermeiden. Die Umsetzung ist nach 2 bis 5 Stunden beendet. Man kann die Reaktion jedoch auch über Nacht durchführen. Nach Beendigung der Reaktion behandelt man die Reaktionsmischung auf übliche Weise. Verwendet man beispielsweise Pyridin als Reaktionsmedium, dann gibt man ein Lösungsmittel, wie Ethylether oder Ethylacetat, zur Reaktionsmischung, um ein festes Reaktionsprodukt auszufällen, das man dann aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Methanol-Ethylether- Gemisch, umkristallisiert, wobei man die erfindungsgemäße Verbindung (I) erhält.
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten, worin die Amidinogruppe geschützt ist, ersetzt man die Verbindung (III) durch die entsprechende Verbindung, bei der die Amidinogruppe geschützt ist, und läßt letztere Verbindung mit der Verbindung (II) reagieren. Durch Abspalten der Amidino-Schutzgruppe auf übliche Weise erhält man die erfindungsgemäße Verbindung (I).
Als Amidino-Schutzgruppe kann man die üblicherweise verwendeten Schutzgruppen einsetzen. Dazu zählen beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe. Als Verfahren zur Abspaltung von Amidino- Schutzgruppen kann man beispielsweise die reduzierende Eliminierung mittels Palladium-auf-Kohle oder eine Eliminierung mit Trifluoressigsäure oder HBr/Essigsäure nennen.
Man kann ferner die erfindungsgemäße Verbindung (I) gewünschtenfalls in der entsprechenden, reduzierten Form herstellen, indem man eine geeignete Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung geeigneter Reduktionsmittel reduziert. So kann man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), die eine Nitrogruppe aufweist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer Aminogruppe reduzieren.
Weiterhin kann man die erfindungsgemäßen Verbindungen gewünschtenfalls dadurch erhalten, daß man die Schutzgruppen für die Amino- und Hydroxylgruppen entfernt. Derartige Schutzgruppen, auf die hier Bezug genommen wird, sind beispielsweise Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl- und tert.-Butylgruppen. So kann man beispielsweise eine Verbindung mit einer Aminomethylgruppe erhalten, indem man die Schutzgruppe aus einer Verbindung, die eine Benzyloxycarbonyl-aminomethylgruppe aufweist, entfernt. Eine Verbindung mit einer Hydroxygruppe erhält man aus einer Verbindung, die eine Benzyloxygruppe aufweist.
Erforderlichenfalls kann man die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen in üblicher Weise herstellen. Dazu löst oder suspendiert man beispielsweise ein Carbonat einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem Lösungsmittel, z. B. Methanol, DMF, und löst das Carbonat durch Zugabe einer Säure auf, z. B. Methansulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure. Zu der erhaltenen Lösung gibt man ein Lösungsmittel, z. B. Ethylether, Ethylacetat, und erhält ein entsprechendes Säureadditionssalz. Als Säuren kann man pharmazeutisch verträgliche Säuren einsetzen. Dies sind beispielsweise anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze besitzen eine starke inhibierende Aktivität gegen Proteasen, d. h. gegen Trypsin, Plasmin, Kallikrein und Thrombin. Sie sind auch wirksam als Anti-Trypsin-Mittel für die Behandlung von Pankreatitis, als Anti-Plasmin- oder Anti-Kallikrein- Mittel gegen hämorrhagische Krankheiten und als Anti-Thrombin-Mittel gegen Thromben.
Die zuvor genannten Proteasen, ihre Rolle in einem lebenden Körper, ihre Auswirkungen auf die Krankheiten, die klinische Signifikanz dieser Protease-Inhibitoren und die Signifikanz der hier beschriebenen Tests werden im folgenden erklärt.
I. Trypsin
Trypsin ist eine Protease, die ursprünglich in Form des Proenzyms Trypsinogen in dem Pankreas existiert. Dieses Proenzym wird in den Dünndarm abgegeben, wo es durch Aktivierung mit der dort vorhandenen Enterokinase in Trypsin umgewandelt wird. Trypsin spielt eine Rolle als eines der Verdauungsenzyme. Falls das Trypsinogen jemals in dem Pankreas aktiviert wird, um Trypsin zu bilden, dann wird das Pankreasgewebe verletzt und es zeigen sich die klinischen Symptome der Pankreatitis. Aus einem Experiment, bei dem man Ratten als Testtiere verwendet, ist es tatsächlich bekannt, daß man, wenn man umgekehrt Trypsin in das Pankreas injiziert, den Ausbruch einer starken Pankreatitis beobachtet. Diese Krankheit kann jedoch durch Verabreichung eines Trypsin-Inhibitors geheilt werden. Aus dieser Tatsache kann gefolgert werden, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die eine starke Trypsin-inhibierende Wirkung besitzen, als Anti-Trypsin-Mittel nützlich sind, welche für die Behandlung von Pankreatitis klinisch wirksam sind.
II. Plasmin
Plasmin ist ein Enzym, das im Blut vorkommt. Gewöhnlich liegt es in Form des Proenzyms Plasminogen vor, das durch die Aktivierung mit einem Plasminogen-Gewebeaktivator, wie Urokinase, in Plasmin umgewandelt wird. Dieses Enzym wirkt umgekehrt wie Thrombin, d. h. es führt zur Auflösung von Fibrin. Aus diesem Grund spielt Plasmin eine wichtige Rolle, um den Blutfluß durch die Kapillaren sicherzustellen. Wenn dies jedoch aus irgendeinem Grund in abnormer Weise aktiviert wird, verursacht es hämorrhagische Krankheiten. Dieses Enzym spielt auch eine Rolle bei Entzündungen, wodurch die vaskuläre Permeabilität erhöht wird und wodurch Ödeme oder dergl. hervorgerufen werden. Ein Inhibitor für dieses Enzym ist somit als Arzneimittel zur Behandlung hämorrhagischer Krankheiten und Entzündungen nützlich.
III. Kallikrein
Kallikrein ist ein Enzym, das im Blut und in den anderen Organen und Drüsen weit verbreitet ist. Gewöhnlich liegt es in Form seines Präkursors Präkallikrein vor, das mit Hagemann-Faktor oder anderen Proteasen aktiviert wird. Dieses Enzym beteiligt sich an dem blutdrucksteigernden Kallikrein-Kinin-System, das dem blutdrucksenkenden Renin-Angiotensin-System entgegenwirkt, und spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle des Blutdrucks. Dieses Enzym beteiligt sich auch an dem exogenen Koagulationssystem. Außerdem spielt das aus Organen und Drüsen stammende Kallikrein eine wichtige Rolle bei der Verbesserung der lokalen Zirkulation. Jedoch verursacht eine abnorme Aktivierung, insbesondere eine abnorme lokale Aktivierung, dieses Enzyms aufgrund der Überlastung des Koagulationssystems eine Insuffizienz der lokalen Zirkulation, was zu Entzündungen, Ulcus oder dergl. führt. Ein Kallikrein-Inhibitor ist somit für die Kontrolle des Blutdrucks und als Arzneimittel für die Behandlung von Entzündungen oder Ulcus nützlich.
IV. Thrombin
Thrombin ist bekannt als ein Enzym mit blutkoagulierender Wirkung. Normalerweise wird Thrombin durch die Aktivierung von Prothrombin im Blut gebildet, wenn die Gefäßwand verletzt wird. Thrombin bewirkt die Zersetzung von Fibrinogen im Blut zu Fibrin. Das entstandene Fibrin lagert sich auf dem verletzten Teil der Gefäßwand ab und hindert somit Plasmabestandteile daran zu transsudieren. Gleichzeitig unterstützt es die Wiederherstellung des Gewebes. Wenn jedoch das Koagulationssystem aus irgendeinem Grund abnorm aktiviert wird, dann bildet sich in den Kapillaren des gesamten Körpers eine große Anzahl feiner Thromben. Die erfindungegemäß erhältlichen Verbindungen sind somit als Arzneimittel für die Behandlung derartiger Krankheiten nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen eine starke C1-Esterase (C1, C1) hemmende Aktivität, eine Fähigkeit, die Komplement-vermittelte Hämolyse zu inhibieren und eine therapeutische Aktivität gegen den Forssman-Schock. Bei dem Forssman-Schock soll die durch einen Immunkomplex verursachte Aktivierung des Komplementsystems eine wichtige Rolle spielen. Dies deutet darauf hin, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als Anti-Komplement-Mittel nützlich sind. Diese Anti-Komplement- Mittel sind für die Behandlung allergischer Krankheiten, wie Nephritis, die mit dem Komplement assoziiert sind, wirksam.
Die Rolle des Komplements im lebenden Körper, die Wechselwirkung zwischen einer Krankheit und dem Komplement, die klinische Signifikanz des Inhibitors und die Signifikanz der durchgeführten Tests (Inhibierung von C1, C1, Komplement-vermittelte Hämolyse und Forssman-Schock) werden im folgenden beschrieben.
Anti-Komplement-Aktivität (1) C1, C1
Das Komplement ist eines der Serumbestandteile und umfaßt neun Bestandteile von C1 bis C9. C1 wird in drei Subkomponenten C1q, C1 und C1 aufgeteilt. C1 und C1 bedeuten jeweils aktiviertes C1s und aktiviertes C1r. Von dem Komplement wurde zuerst angenommen, daß es bei dem den lebenden Körper vor Infektionen schützenden Prozeß mitwirkt, da es bakteriolytisch wirkt. Es wurde jedoch in letzter Zeit deutlich, daß es mit der Immunität eng zusammenhängt. Es konnte gezeigt werden, daß das Komplement durch den Immunkomplex fortschreitend von C1 bis C9 aktiviert wird und im Endstadium zu Zelltod oder Hämolyse führt (Aktivierung von C9). Es wurde auch offenbart, daß die im Laufe der Aktivierung des Komplement-Systems freigesetzten Fragmente (z. B. C3a, C5a) die Gefäßpermeabilität erhöhen und die Chemotaxis von polymorphkernigen Leukozyten oder die Immunadhärenz fördern. Seit der Zeit ist die Wechselwirkung zwischen der abnormen Aktivierung des Komplements und verschiedenen Krankheiten, insbesondere Immunkrankheiten, intensiv untersucht worden. Dabei beginnt die enge Verknüpfung der Autoimmunkrankheiten mit dem Komplement sichtbar zu werden. Beispiele für Autoimmunkrankheiten, die durch die abnorme Aktivierung des Komplements verursacht werden, sind beispielsweise autoimmune hämolytische Anämie, autoimmunes Absinken der Thrombozytenzahl, Leukopenie, Glomerulonephritis, systemischer Lupus erythematosu, Serumkrankheiten und Periarteriitis nodosa. Es ist zu erwarten, daß derartige Krankheiten durch Hemmung der Aktivierung des Komplements oder Hemmung des aktivierten Komplements im Frühstadium geheilt werden. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die C1-Esterase hemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen untersucht, wobei man C1-Esterase als zu untersuchendes Enzym verwendete. Außerdem wurde der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf das Komplementsystem untersucht, um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten zu beurteilen.
(2) Komplement-vermittelte Hämolyse
Die Komplement-vermittelte Hämolyse wird vielfach als Mittel benutzt, um die Titrierung des Komplements zu bestimmen. Das Prinzip dieses Verfahrens beruht auf der Tatsache, daß die Hämolyse durch die Aktivierung des Komplements verursacht wird, wenn letzteres zu einem Komplex (Immunkomplex) aus Erythrozyten und dem Antikörper davon gegeben wird. Das Ausmaß der Hämolyse variiert in Abhängigkeit von der zugegebenen Komplementmenge. Wenn daher eine bekannte Menge eines mit einem C1-Esterase- Inhibitor vermischten Komplements verwendet wird, wird die Hämolyse in Abhängigkeit von der Inhibitoraktivität unterdrückt. Die erfindungsgemäßen, eine C1-Esterase inhibierende Wirkung aufweisenden Verbindungen zeigten eine starke Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse, wie weiter unten gezeigt wird.
(3) Forssman-Schock
Im Gegensatz zu anderen Tieren besitzen Meerschweinchen auf der Oberfläche ihrer Organe ein spezifisches Antigen, das Forssman-Antigen genannt wird. Dieses Antigen reagiert spezifisch mit dem Antikörper von Schaf-Erythrozyten. Der Forssman-Schock basiert auf dem obengenannten Prinzip und stellt einen Schock dar, der durch die Verabreichung des Antikörpers von Schaf-Erythrozyten an einem Meerschweinchen verursacht wird. Der Forssman- Schock wurde von vielen Forschern genau studiert, und es konnte definitiv gezeigt werden, daß dieser Schock einen Modellfall darstellt, wo das Komplement die prinzipielle Rolle spielt. Es konnte auch gezeigt werden, daß der Schock mit einer klassischen Bahn asooziiert ist, in der das Komplementsystem, von C1 ausgehend, fortschreitend aktiviert wird. Da somit feststeht, daß das Komplement bei Autoimmunkrankheiten beteiligt ist, kann der Forssman-Schock als nützliches Mittel angesehen werden, um ein Arzneimittel auf Autoimmun-Krankheiten zu testen. Ein Arzneimittel, das bei der Behandlung des Forssman-Schocks wirksam ist, ist auch als Arzneimittel von Autoimmunkrankheiten nützlich.
(Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten)
Die Anti-Trypsin-, Anti-Plasmin-, Anti-Kallikrein- und Anti-Thrombin-Aktivitäten wurden bestimmt gemäß dem Verfahren von Muramatsu et al.(M. Muramatsu, T. Onishi, S. Makino, Y. Hayashi und S. Fujii, J.Of Biochem., 58, 214 [1965]). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Daten werden als molare Konzentration (ID50) der Testverbindung angegeben, bei der 50% der Wirksamkeit jedes Enzyms, TAME (Tosylarginin- methylester) zu hydrolysieren, inhibiert wird. Die Nummer der Verbindung entspricht der in den Beispielen angegebenen Nummer der Verbindung. Die Zahlen in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 × 10-5M. NE bedeutet, daß die prozentuale Inhibierung geringer als 10% ist.
Tabelle 1
(Anti-Komplement-Aktivität) (1) Anti-C1(C1, C1)-Aktivität und Hemmung der Komplement- vermittelten Hämolyse
Die Anti-C1-Esterase (C1, C1)-Aktivität wurde gemäß dem Verfahren von Okamura et al. bestimmt (K. Okamura, M. Muramatsu und B. Fujii, Biochem.Biophys.Acta , 295, 252-257 [1973]). Die Hemmung der Komplement-vermittelten Hämolyse wurde nach dem Verfahren von Baker et al. bestimmt (B. R. Baker und E. H. Erickson, J.Med.Chem., 12, 408-414 [1969]). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die Angaben in Tabelle 2 haben die folgenden Bedeutungen:
C1: molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähighkeit von C1 hemmt, AAME (Acetylarginin- methylester) zu hydrolysieren (ID50).
C1: molare Konzentration der Testverbindung, die 50% der Fähigkeit von C1 hemmt, ATEE (Acetyltyrosin- ethylester) zu hydrolysieren (ID50).
Die Angaben in Klammern zeigen die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration der Verbindung von 1 × 10-5M.
NE bedeutet, daß die prozentuale Inhibierung geringer als 10% ist.
Inhibierung der Komplement-vermittelten Hämolyse %: Die hemmende Wirkung ist als prozentuale Hemmung der Verbindung bei unterschiedlichen Konzentrationen angegeben.
Verbindung No.: Die in den Beispielen gezeigte Verbindungsnummer.
Tabelle 2
(2) Forssman-Schock
Das Experimnt wurde gemäß dem Verfahren von I. G. Offerness et al. durchgeführt (Biochem.Pharmacol., 27[14], 1873-1878 [1978]). Dabei wurden männliche Hartlay- Meerschweinchen mit ungefähr 300 g Körpergewicht verwendet. Jedem Meerschweinchen der Kontrollgruppe wurden 0,5 ml (minimale Dosis, um den Schock zu verursachen) Hämolysin (kommerzielles Hämolysin, 5000 E, bestimmt nach dem Verfahren von Ogata) intravenös verabreicht und die Zeit bis zum Eintreten des Exitus bestimmt. Bei der Testgruppe wurden jedem Meerschweinchen Hämolysin intravenös verabreicht, und zwar nach Verabreichung der Testverbindung (3 mg/kg). Dann wurde die Zeit gemessen, bis der Exitus eintrat. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Verabreichungsart
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden am besten oral verabreicht, obwohl sie auch durch Injektion verabreicht werden können. Sie werden als Arzneimittel entweder allein oder zusammen mit anderen Arzneimitteln verwendet. Im allgemeinen werden sie in Form eines pharmazeutischen Mittels verabreicht, obwohl sie auch als einfache Substanz ohne irgendeinen Zusatz verabreicht werden können. Beispiele für medizinische Mittel sind: Tabletten, Pulver, Kapseln, Sirupe und Lösungen. Die oralen Mittel können gewöhnliche Additiva, wie Bindemittel, Verdünnungsmittel, Gleitmittel, auflösende Mittel und Träger, enthalten. Orale Lösungen können in Form einer wäßrigen oder öligen Suspension, Lösung, Emulsion, in Form eines Sirups oder Elixiers oder in Form eines Trockensirups, der vor der Verwendung mit Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln wiederaufbereitet wird, verabreicht werden. Die Lösungen können gewöhnliche Zusätze, wie Suspendierungsmittel, den Geschmack verändernde Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel enthalten. Zur Injektion kann man wäßrige oder ölige Suspensionen verwenden.
Dosierung
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an Säugetiere (einschließlich des Menschen) oral in einer Dosis von 10 bis 200 mg/Tag oder durch intravenöse Injektion in einer Dosis von 1 bis 20 mg/Tag verabreicht werden. Diese Dosierungen sind jedoch nur beispielsweise angegeben. Eine für einen Patienten geeignete Dosis sollte in Abhängigkeit von seinem Alter, seinem Körpergewicht und den Krankheitssymptomen bestimmt werden.
Nachfolgend werden Beispiele für pharmazeutische Formulierungen gegeben.
Beispiele für pharmazeutische Formulierungen:
  •  
    (1) Kapseln:
    erfindungsgemäße Verbindung100,0 mg Lactose 59,0 mg kristalline Cellulose 33,4 mg Calciumcarboxymethylcellulose  3,6 mg Magnesiumstearat  4,0 mg Gesamt200,0 mg
  •  
    (2) Feines Granulat:
    erfindungsgemäße Verbindung 50,0 mg Lactose249,0 mg Mannit 75,0 mg Maisstärke110,0 mg Hydroxypropylcellulose 16,0 mg Gesamt500,0 mg
  •  
    (3) Injektionen:
    erfindungsgemäße Verbindung  5,0 mg Wasser für Injektionszwecke  2   ml
Die Injektionen werden auf gewöhnliche Weise hergestellt.
Toxizität
Die mittlere letale Dosis (LD50) der erfindungsgemäßen Verbindungen ist in Tabelle 4 wiedergegeben.
Tabelle 4
Es folgen Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die physikalischen Daten jeder Verbindung sind in Tabelle 5 zusammenfassend aufgeführt.
Tabelle 5
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 1) Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-5-methoxyfuran-2- carboxylat
Man löst 1,4 g 5-Methoxy-furan-2-carbonsäure in 10 ml trockenem Pyridin, gibt 2,5 g DCC zu der erhaltenen Lösung, rührt die Reaktionsmischung 30 min bei Raumtemperatur, gibt unter Rühren und Kühlen in Eis 2,8 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat zur Reaktionsmischung und rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man filtriert das Präzipitat ab, wäscht mit trockenem Pyridin, gibt DMF zu und rührt. Die unlöslichen Bestandteile entfernt man durch Filtrieren und gibt Ethylether zum Filtrat. Das Präzipitat filtriert man ab und wäscht es mit Aceton, wobei man 2,7 g 6-Amidino-2- naphthyl-5-methoxy-furan-2-carboxylat-methansulfonat erhält.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 2) Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-5-(p-guanidino-phenyl- ethyl)-furan-2-carboxylat
Zu 2,9 g 5-(p-Guanidinophenylethyl)-furan-2-carbonsäure- methansulfonat, 2,2 g 6-Amidino-2-naphthol-methansulfonat und 1,9 g DCC gibt man 15 ml trockenes Pyridin, rührt die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt das Filtrat unter Rühren zu 100 ml Ethylether. Man dekantiert den Ethylether ab, wiederholt diese Prozedur mehrere Male, löst das Filtrat in einer kleinen Menge Methanol und gibt die erhaltene Lösung unter Rühren zu einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonat- Lösung. Die ausgefallenen, unlöslichen Bestandteile filtriert man ab und wäscht mit Wasser und Aceton. Das Präzipitat suspendiert man in einer geringen Menge Methanol, gibt Methansulfonsäure zu der erhaltenen Suspension, filtriert die unlöslichen Bestandteile ab und gibt das Filtrat unter Rühren in 100 ml Ethylether. Den Ethylether dekantiert man ab, wiederholt dies mehrere Male, gibt Aceton zum Filtrat, rührt die Mischung und dekantiert, um Aceton zu entfernen. Zu der erhaltenen Mischung gibt man eine geringe Menge Ethanol und Isopropanol und rührt. Es präzipitiert ein blaßgelber Feststoff, den man abfiltriert, wobei man 2,5 g 6-Amidino-2-naphthyl- 5-(p-guanidinophenylethyl)-furan-2-carboxylat-dimethan- sulfonat erhält.
Die Verbindungen Nr. 3 bis 61 erhält man wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben.
Beispiel 3 (Verbindung Nr. 62) Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-pyrrolidin-2-carboxylat
Zu einer Lösung von 1,5 g 6-Amidino-2-naphthyl-1-benzyl- oxycarbonyl-pyrrolidin-2-carboxylat-methansulfonat in 10 ml Essigsäure gibt man 1 ml Anisol, gibt zu der Mischung unter Kühlen in Eis und Rühren 3 ml einer 30% HBr/Essigsäure-Lösung und rührt die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Präzipitat filtriert man ab, wäscht es ausreichend mit Ethylether und Aceton und kristallisiert aus einer Mischung von Methanol und Ethylether um, wobei man 1,1 g 6-Amidinio-2-naphthyl- pyrrolidin-2-carboxylat-dihydrobromid erhält.
Die Verbindungen Nr. 63 und 64 erhält man wie in Beispiel 3 beschrieben.
Beispiel 4 (Verbindung Nr. 65) Synthese von 6-Amidino-2-naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat Synthese der Verbindung (i)
Zu einer Lösung von 1,2 g 5-Nitrofuran-2-carbonsäure in 15 ml Ethylacetat gibt man 2,5 g Phosphorpentachlorid, rührt die erhaltene Mischung 45 min bei Raumtemperatur und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man eine ölige Substanz erhält; 5-Nitrofuran-2-carbonsäurechlorid.
Zu einer Lösung von 3,2 g 6-(Benzyloxycarbonyl-amino- iminomethyl)-2-naphthol in 40 ml Ethylacetat gibt man 1,2 g Triethylamin, gibt zu der erhaltenen Lösung unter Rühren und Kühlen in Eis 5-Nitrofuran-2-carbonsäurechlorid und rührt die Mischung danach über Nacht bei Raumtemperatur. Das Präzipitat filtriert man ab und wäscht es mit Wasser, wobei man 4,4 g 6-(Benzyloxycarbonylamino- iminomethyl)-2-naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat, Fp. 109 bis 112°C, erhält.
Synthese der Verbindung (ii) aus Verbindung (i)
Zu 460 mg 6-(Benzyloxycarbonylamino-iminomethyl)-2- naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat gibt man unter Rühren und Kühlen in Eis 2 ml Trifluoressigsäure und 3 Tropfen Anisol, rührt die Mischung über Nacht bei 35°C und gibt Ethylether zu der erhaltenen, klaren, gelben Lösung. Das ausgefallene, gelbe Pulver filtriert man ab und wäscht es mit Ethylether und Aceton, wobei man 400 mg 6-Amidino-2-naphthyl-5-nitrofuran-2-carboxylat-trifluor- acetat erhält.
Die Verbindung Nr. 66 erhält man wie in Beispiel 4 beschrieben.

Claims (3)

1. Amidinverbindungen der allgemeinen Formel (I) worin
R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils für ein Wasserstoffatom;
R4,Halogen, NO2; stehen;
R4eine C1- bis C4-Alkylgruppe bedeutet; R5ein Wasserstoffatom, eine C1- bis C4-Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet; R6für eine C1- bis C4-Alkylgruppe; R7für eine C1- bis C4-Alkylgruppe oder steht;
R8ein Wasserstoffatom, eine NO2- oder Guanidinogruppe bedeutet; Xfür eine Einfachbindung, -(CH2)2- oder -CH=CH- steht; nfür 0 bis 4 steht; R9 und R10 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe der Formel R12CO-, worin
R12für eine C1- bis C4-Alkylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe oder eine t-Butoxycarbonylgruppe steht, bedeuten; Zfür eine Einfachbindung, eine C1- bis C4-Alkylen-, C₁- bis C4-Alkenylen- oder C1- bis C4-Alkinylengruppe, steht;R11eine C1- bis C4-Alkylgruppe bedeutet; Yeine C1- bis C4-Alkylengruppe bedeutet; und Aeinen einzelnen, heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen oder einen heterocyclischen Ring mit 5 oder 6 Ringatomen bedeutet, welcher mit einem oder zwei Benzolringen kondensiert ist, mit ein oder zwei Heteroatomen, die gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind unter -O-, -S- oder -N-Atomen, bedeutet;
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Amidinverbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel (II) worin R¹, R2, R3, A und Z die angegebenen Bedeutungen besitzen,
oder eine reaktive Zwischenverbindung davon mit 6-Amidino-2-naphthol der Formel (III) oder vorzugsweise mit einem Säureadditionssalz davon umsetzt.
3. Pharmazeutische Mittel, enthaltend mindestens eine der Amidinverbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2162171B (en) * 1984-07-26 1988-01-27 Torii & Co Ltd Amidine compounds
US5238964A (en) * 1990-04-05 1993-08-24 Torii & Co., Ltd. Agent for treatment of cerebrovascular contraction
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JPH05213927A (ja) * 1992-02-10 1993-08-24 Torii Yakuhin Kk 新規フランカルボン酸アミジノナフチルエステル誘導体およびその酸付加塩
US5532267A (en) * 1992-02-10 1996-07-02 Torii & Co., Ltd. Amidinonaphthyl furancarboxylate derivatives and acid addition salts therof
GB9225141D0 (en) * 1992-12-01 1993-01-20 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
DK0724435T3 (da) * 1993-10-21 2002-11-25 Searle & Co Amidinoderivater, der er nyttige som nitrogenoxid-synthase-inhibitorer
PT798295E (pt) * 1994-12-02 2003-07-31 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novo derivado de amidinonaftilo ou sal deste
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
AU735144B2 (en) 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
HUP0101137A3 (en) 1998-04-10 2003-03-28 Japan Tobacco Inc Anticoagulant amidines and their pharmaceutical use
TWI248435B (en) * 1998-07-04 2006-02-01 Boehringer Ingelheim Pharma Benzimidazoles, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6248770B1 (en) 1998-07-09 2001-06-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles having antithrombotic activity
NZ513701A (en) * 1999-02-09 2001-09-28 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines as protease inhibitors
US6451832B2 (en) 1999-12-23 2002-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Benzimidazoles with antithrombotic activity
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
EP1285914B1 (de) * 2001-08-13 2007-12-19 PheneX Pharmaceuticals AG Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7109354B2 (en) * 2002-05-28 2006-09-19 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2554686A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-01 Astrazeneca Ab Compounds
US20080280872A1 (en) * 2004-02-18 2008-11-13 Craig Johnstone Benzamide Derivatives and Their Use as Glucokinase Activating Agents
TW200600086A (en) * 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
KR20070085371A (ko) 2004-10-16 2007-08-27 아스트라제네카 아베 페녹시 벤즈아미드 화합물의 제조 방법
GB0423044D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
GB0423043D0 (en) * 2004-10-16 2004-11-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2008542247A (ja) * 2005-05-24 2008-11-27 アストラゼネカ アクチボラグ グルコキナーゼモジュレーターとしての２−フェニル置換イミダゾール［４，５ｂ］ピリジン／ピラジンおよびプリン誘導体
TW200714597A (en) * 2005-05-27 2007-04-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20110053910A1 (en) * 2005-07-09 2011-03-03 Mckerrecher Darren 2 -heterocyclyloxybenzoyl amino heterocyclyl compounds as modulators of glucokinase for the treatment of type 2 diabetes
US20080234273A1 (en) * 2005-07-09 2008-09-25 Mckerrecher Darren Heteroaryl Benzamide Derivatives for Use as Glk Activators in the Treatment of Diabetes
NZ575512A (en) * 2005-07-09 2009-11-27 Astrazeneca Ab Heteroaryl benzamide derivatives for use as GLK activators in the treatment of diabetes
US9202182B2 (en) * 2005-08-11 2015-12-01 International Business Machines Corporation Method and system for analyzing business architecture
TW200738621A (en) * 2005-11-28 2007-10-16 Astrazeneca Ab Chemical process
TW200825063A (en) * 2006-10-23 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SA07280576B1 (ar) * 2006-10-26 2011-06-22 استرازينيكا ايه بي مركبات بنزويل أمينو سيكليل غير متجانسة بأعتبارها عوامل منشطة للجلوكوكيناز
AR064625A1 (es) * 2006-12-21 2009-04-15 Astrazeneca Ab Forma cristalina de 3-{[5-(azetidin-1-ilcarbonil)pirazin-2-il]oxi}-5-[(1-metiletil)oxi]-n-1h-pirazol-3-ilbenzamida
IE20070935A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Trinity College Dublin Guanidine based compounds and their use in the treatment of mental and neurological disorders.
MX2011001333A (es) 2008-08-04 2011-03-15 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolo [3, 4] pirimidin-4-ilo y sus usos para tratar la diabetes y obesidad.
GB0902434D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0902406D0 (en) * 2009-02-13 2009-04-01 Astrazeneca Ab Crystalline polymorphic form
AR076221A1 (es) * 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivado de pirazol [4,5-e] pirimidina y su uso para tratar diabetes y obesidad
AR076220A1 (es) 2009-04-09 2011-05-26 Astrazeneca Ab Derivados de pirazol [4,5 - e] pirimidina
CN102225903B (zh) * 2011-04-21 2014-11-26 任建东 脒基胍基取代芳杂环类化合物的合成方法及其用途
CN109651346A (zh) * 2018-12-31 2019-04-19 瑞声科技（南京）有限公司 一种萘基杂环化合物及其应用
CN110563688B (zh) * 2019-09-25 2022-09-13 延边大学 具有抗补体活性的苯并吡喃类化合物及其用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3652591A (en) * 1967-05-26 1972-03-28 Hoechst Ag Diamidine compounds
US4131673A (en) * 1974-11-08 1978-12-26 Mitsubishi Chemical Industries, Limited N2 -arylsulfonyl-L-argininamides and the pharmaceutically acceptable salts thereof
FR2407198A1 (fr) * 1977-10-27 1979-05-25 Torii & Co Ltd Esters amino- ou guanidino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphtoiques
US4256887A (en) * 1978-04-06 1981-03-17 Merck & Co., Inc. 1,2,4-Triazoles and a method for their preparation
JPS55167275A (en) * 1979-06-15 1980-12-26 Kowa Co Preparation of amidinophenyl ester derivative
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JPS57179146A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine compound
GB2095239B (en) * 1981-02-27 1985-03-06 Torii & Co Ltd Novel amidine compounds
US4490388A (en) * 1981-02-27 1984-12-25 Torii & Co., Ltd. Amidine compound and anticomplement agent comprising same
JPS57179147A (en) * 1981-04-28 1982-11-04 Torii Yakuhin Kk Amidine derivative
US4433152A (en) * 1981-05-25 1984-02-21 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Amidinopiperidine derivatives
JPS57203060A (en) * 1981-06-05 1982-12-13 Kowa Co Piperazine derivative
EP0071433A1 (de) * 1981-07-28 1983-02-09 Kowa Company, Ltd. Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JPH0368859B2 (de) 1991-10-30
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FR2540118A1 (fr) 1984-08-03
DE3402628A1 (de) 1984-08-02
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GB2134901A (en) 1984-08-22

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