DE60126046T2

DE60126046T2 - Bizyklische Amino-Pyrazon Derivate, deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60126046T2
Application number: DE60126046T
Authority: DE
Inventors: Guillaume De Nanteuil; Philippe Gloanec; Tony Verbeuren; Alain Rupin; Marie-Odile Vallez
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2000-12-14
Filing date: 2001-12-13
Publication date: 2007-11-29
Anticipated expiration: 2021-12-14
Also published as: US6686358B2; NO322149B1; HK1047101A1; CN1358723A; NZ516129A; CY1106376T1; HU0105328D0; EA004678B1; SI1215213T1; HUP0105328A3; EP1215213B1; NO20016069D0; EP1215213A2; CA2364199C; DE60126046D1; AR031662A1; AU781614B2; JP2002212184A; FR2818277A1; DK1215213T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue bicyclische Amino-pyrazinon-Derivate, das Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen sowie ihre Verwendung als Inhibitoren von mit Trypsin verwandten Serinproteasen.
Eine dieser Serinproteasen, Thrombin, ist das Schlüsselenzym der Koagulation (Blutgerinnung) und spielt eine zentrale Rolle bei der Pathologie von venösen und arteriellen Thrombosen, insbesondere aufgrund ihres starken Vermögens der Selbstverstärkung der Koagulationskaskade (F. Toti et coll., Sang, Thrombose, Vaisseaux, 4 (1992), 483-494 und T.M. Reilly et coll., Blood Coagulation and Fibrinolysis, 3 (1992), 513-517).
Die direkte und spezifische Inhibierung von Thrombin ist wirksamer und birgt geringere Blutungsrisiken als die Behandlung mit Heparin. Derzeit existieren direkte Thrombininhibitoren, wobei diese Peptidsubstanzen den Nachteil besitzen, bei oraler Verabreichung nicht wirksam zu sein.
Es wurden in der Literatur bereits peptidomimetische Derivate beschrieben, die oral eine antithrombotische Wirkung besitzen. Dies trifft insbesondere auf die in den Patenten EP 293 881 , EP 471 651 , EP 615 978 und EP 792 883 beschriebenen Boronsäurederivate und die in den Patenten WO 94 29336, WO 95 23609, WO 00 26210 und EP 1 069 132 beschriebenen Derivate zu.
Es wäre daher von besonderem Interesse, neue Inhibitoren von Serinproteasen zu synthetisieren, um die Stärke und die Selektivität der bereits in der Literatur beschriebenen Verbindungen zu verbessern.
Die Aktivität dieser neuen Verbindungen wird durch die Verlängerung von verschiedenen Koagulationsdauern objektiviert.
Weiterhin sind diese Verbindungen bei oraler Verabreichung wirksam.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
in der:

– R₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl substituiert ist,
–
einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bedeutet, der zuzusätzlich zu dem Stickstoffatom ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus O und S und Gruppen -NR₃ enthalten kann, worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet,
– n eine ganze Zahl bedeutet, welche die Beziehung 1 ≤ n ≤ 6 erfüllt,
– R₂ eine der folgenden Gruppen bedeutet:
in denen:
– X eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom darstellt,
– R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt,
– R₅ eine der folgenden Gruppen bedeutet:
– R_aNHCOHN-, in der R_a ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet,
– R_bSO₂NHCO(NH)_p-, in der R_b eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆-Alkylgruppe und p 0 oder 1 bedeuten,
– HON = C(NH₂)-, HN=C(NHOH)-,
– R_c-(CH₂)_m-Y-, in der: Y CH₂, O, S oder R_aN darstellt, m eine ganze Zahl bedeutet, welche die Beziehung 0 ≤ m ≤ 3 erfüllt, R_c einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 7 Kettengliedern bedeutet, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel aufweist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen aufweist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind) substituiert ist, oder c: ein bicyclisches System der Formel
darstellt, in dem: X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 7 Kettengliedern bildet, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, welcher Heterocyclus mindestens eine Carbonylfunktion aufweist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind) substituiert ist, deren Isomere, deren N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.

Als pharmazeutisch annehmbare Säuren kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Camphersäure, etc.
Als pharmazeutisch annehmbare Basen kann man in nicht einschränkender Weise nennen: Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin, etc.
Unter einer Arylgruppe versteht man Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Aminogruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist) oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist)), geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkoxy, Amino (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen), geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Carbomethoxy und Carbamoylmethoxy (gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen N-substituiert).
Unter einer Heteroarylgruppe versteht man eine aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Aminogruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist) oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sein kann)), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Phenyl, Amino (gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen N-substituiert), Carbomethoxy und Carbamoylmethoxy (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen).
Als Heteroarylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Thienyl-, Pyridyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- und Pyridazinyl-gruppen nennen.
Unter einer Cycloalkylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kettengliedern, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Amino (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)- Alkylgruppen) und Aryl.
Als Cycloalkylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Indanyl- und Tetrahydronaphthyl-gruppen nennen.
Unter einer Heterocycloalkylgruppe versteht man eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 4 bis 12 Kettengliedern, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, dass der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Amino (gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert), Aryl und Diarylmethyl.
Als Heterocycloalkylgruppen kann man in nicht einschränkender Weise die Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidyl- und Dihydrocyclopenta[b]pyridyl-gruppen nennen.
Die bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, bei denen n den Wert 1 besitzt. Der Ring
wie er in der Formel (I) definiert ist, bedeutet vorzugsweise eine Pyrrolidinylgruppe.
Wenn
einen Pyrrolidinring bedeutet, ist die Konfiguration dieses Rings vorzugsweise die Konfiguration S.
Die bevorzugten Gruppen R₁ sind geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Aryl- oder Heteroaryl-gruppen substituiert sind.
In noch bevorzugterer Weise sind die bevorzugten Gruppen R₁ die geradkettigen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkylgruppen, die durch eine oder mehrere Phenyl- oder Pyridinylgruppen substituiert sind.
In besonders bevorzugter Weise sind die Gruppen R₁ (2,2-Diphenyl)-ethyl- oder (2-Pyridinyl)-ethyl-gruppen.
Wenn R₂ eine Gruppe b darstellt, bedeutet X vorzugsweise eine Gruppe CH und R₅ vorzugsweise eine Gruppe HN=C(NHOH)- oder Rc-(CH₂)_m-Y. In diesem Fall bedeutet R_c in noch bevorzugterer Weise eine Pyridin-, Pyrrolidinon-, Imidazol- oder Imidazolin-gruppe.
Wenn R₂ ein bicyclisches System c darstellt, bedeutet, wenn X eine Gruppe CH darstellt, B einen Morpholinon-, Isoxazol- oder Pyrrol-ring, und wenn X ein Stickstoffatom darstellt, B einen Phenylring.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind:

• (6S)-N-{4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-benzyl}-3-[(2,2-diphenyl-ethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-N-{4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-benzyl}-4-oxo-3-{(2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-N-[2-({[Amino(imino)methyl]-amino}-oxy)-ethyl]-3-[(2,2-diphenyl-ethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-4-Oxo-N-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzoxazin-8-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-4-Oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(2-pyridinyl-methoxy)-benzyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-4-Oxo-N-{2-[(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-oxy]-benzyl}-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-N-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-N-[2-(1H-Imidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid,
• (6S)-N-[1H-Indol-6-ylmethyl)-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid.

Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel (II):
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, P₁ eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt und Bn eine Benzylgruppe darstellt, mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der A, P₁ und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
von welcher Verbindung der Formel (III) man die Hydroxyfunktion unter Anwendung klassischer Reaktionen der organischen Chemie in die Methoxyfunktion und dann in die Cyanofunktion umwandelt, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (IV) man mit Oxalylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (V) man mit einer Verbindung der Formel (VI): R₁-NH₂ (VI)in der R₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der A, Bn und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (VII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in die Verbindung der Formel (VIII) umwandelt:
in der A und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (VIII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in alkalischem Medium in die Verbindung der Formel (IX) umwandelt:
in der A und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
welche Verbindung der Formel (IX) man mit einer Verbindung der Formel (X) umsetzt:
in der n und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
so dass man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel (I) erhält,
welche Verbindung der Formel (I) man gegebenenfalls in das entsprechende N-Oxid umwandelt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze überführt.
Man erhält die Verbindungen der Formel (II) durch Benzylierung der entsprechenden Säuren.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen neben der Tatsache, dass sie neu sind, besonders interessante pharmakologische Wirkungen.
Sie sind starke Inhibitoren von mit Trypsin verwandten Serinproteasen und besitzen eine starke Selektivität gegenüber Thrombin im Vergleich zu anderen Serinproteasen der Koagulation und der Fibrinolyse.
Diese Wirkungen machen sie somit nützlich zur Behandlung von stabiler oder nicht stabiler Angina, Krankheiten mit thrombotischem Ursprung und/oder solchen Krankheiten, die zu thrombotischen Komplikationen Anlass geben, bei der Behandlung oder der Vorbeugung von Myokardinfarkt und von venösen und arteriellen Thrombosen sowie zur Behandlung von Komplikationen von vaskulären und kardiovaskulären Erkrankungen, wie Atherosklerose, Arteritis, Venenerkrankungen und bei der Behandlung sämtlicher Erkrankungen, bei denen die Bildung und/oder eine Wirkung von Thrombin beteiligt ist.
Sie können auch zusammen mit einem Thrombolytikum in einer therapeutischen Kombination verwendet werden.
Die Erfindung erstreckt sich daher auch auf pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und geeigneten Hilfsstoffen enthalten. Als erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitungen kann man insbesondere jene nennen, die für die Verabreichung auf oralem, parenteralem (intravenösem oder sub kutanem) oder nasalem Wege geeignet sind, einfache oder dragierte Tabletten, Sublingualtabletten, Gelkapseln, Compretten, Suppositorien, Cremes, Salben, Hautgele, injizierbare Präparate, trinkbare Suspensionen, etc.
Die nützliche Dosierung hängt ab von der Art und der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg sowie dem Alter und dem Gewicht des Patienten. Diese Dosierung variiert von 1 bis 500 mg pro Tag bei einer oder mehreren Gaben.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Die verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Produkte oder werden mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt.
Die Strukturen der in den Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden mit Hilfe der üblichen spektrophotometrischen Methoden (Infrarotspektrum, NMR-Spektrum, Massenspektrum) bestimmt.
BEISPIEL 1: (6S)-N-{4-[Amino-(hydroxyimino)methyl]-benzyl}-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
Man gibt zu 2,5 mMol der nach dem in der Patentanmeldung FR 9907538 beschriebenen Verfahren hergestellten (6S)-3-[(2,2-Diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäure in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid 0,9 g von nach dem in Synth. Comm., (28(23) (1998), 4419-4429 beschriebenen Verfahren hergestellten 4-(Aminomethyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorid, 1,3 ml Diisopropylethylamin und 0,4 g Hydroxybenzotriazol. Nach dem Auflösen gibt man 0,9 g O-Benzotriazolyl-tetramethylisouronium-tetrafluorborat zu und rührt das Ganze über Nacht. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit Ethylacetat auf, wäscht die organische Phase, trocknet sie, filtriert und dampft sie ein. Man erhält das erwartete Produkt nach der Reinigung des Rückstands durch Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (95/5) in Form eines Feststoffs.
Massenspektrum: [MH]⁺ m/z = 522
BEISPIEL 2: (6S)-N-{4-[Amino-(hydroxyimino)methyl]-benzyl}-4-oxo-3-{(2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
Man erhält das erwartete Produkt nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Ersatz der (6S)-3-[(2,2-Diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäure durch (6S)-3-{[2-(2-Pyridinyl)-ethyl]-amino}-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carbonsäure.
Mikroelementaranalyse:
BEISPIEL 3: (6S)-N-[2-({[Amino(imino)methyl]-amino}-oxy)-ethyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid-Dihydrochlorid
Stufe A: (6S)-N-[2-({[(tert.-Butyloxycarbonylamino)(tert.-butyloxycarbonylimino)-methyl]-amino}-oxy)-ethyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
Man erhält das erwartete Produkt nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren unter Ersatz des 4-(Aminomethyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid-Hydrochlorids durch N-(2-Aminoethoxy)-N',N'-(di-tert.-butyloxycarbonyl)-guanidin.
Stufe B: (6S)-N-[2-({[Amino(imino)methyl]-amino}-oxy)-ethyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid-Dihydrochlorid
Man gibt zu 1,8 mMol der in der vorhergehenden Stufe beschriebenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem Dichlormethan 10 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan. Man rührt das Ganze über Nacht bei Raumtemperatur, verdampft dann die Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, filtriert die Lösung, gefriertrocknet sie und erhält das erwartete Produkt.
Massenspektrum: [M + H⁺] m/z = 475
Man bereitet die Verbindungen der folgenden Beispiele nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise unter Verwendung entsprechender Ausgangsprodukte.
BEISPIEL 4: (6S)-4-Oxo-N-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-5-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 5: (6S)-4-Oxo-N-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-6-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 6: (6S)-4-Oxo-N-[(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 7: (6S)-4-Oxo-N-[(2-oxa-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 8: (6S)-4-Oxo-N-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzoxazin-8-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 9: (6S)-4-Oxo-N-[(4-oxo-3,4-dihydro-2H-1,3-benzoxazin-8-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 10: (6S)-4-Oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(2-pyridinylmethoxy)-benzyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 11: (6S)-N-{2-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)-methyl]-benzyl}-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 12: (6S)-N-{2-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)-oxy]-benzyl}-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 13: (6S)-4-Oxo-N-{2-[(5-oxo-4,5-dibydro-3H-1,2,4-triazol-3-yl)-oxy]-benzyl}-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 14: (6S)-4-Oxo-N-{2-[(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-oxy]-benzyl}-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 15: (6S)-N-[2-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
BEISPIEL 16: (6S)-N-[2-(1H-Imidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-carboxamid
PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN
DERIVATE
BEISPIEL A: Inhibierung von Thrombin und von Serinproteasen der Fibrinolyse
Zur Bewertung der inhibierenden in vitro-Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte auf menschliches Thrombin (Sigma, spezifische Aktivität 3230 UNIH/mg) gibt man gereinigtes menschliches Fibrinogen (4 mM, Stago) (Fg) zu einer gegebenen Menge Thrombin (0,7 nM), welches man zuvor mit oder ohne den zu prüfenden Inhibitor inkubiert hat (20 °C, 10 Minuten).
Zur Bewertung der in vitro-Selektivität dieser Produkte gegenüber Plasmin wurde die gleiche Methode auf gereinigtes menschliches Plasmin (2 nM, Stago) angewandt, wobei als Substrat ein para-nitroanilidiertes Peptid, nämlich <Glu-Phe-Lys-pNA (0,050 mM, S 2403, Kabi) verwendet wurde.
Man verdünnt die Inhibitoren, Enzyme und Substrate mit dem gleichen Puffer (0,01 mM Phosphatpuffer, pH 7,4, der 0,12 M Natriumchlorid und 0,05 % Rinderserumalbumin enthält) und verteilt die Produkte mit einem Volumen von 50 μl in einer Mikronäpfchenplatte aus Polystyrol.
Man misst das durch Thrombin gebildete Fibrin oder das bei der Wirkung der Serinprotease freigesetzte para-Nitroanilid spektrophotometrisch bei 405 nm nach einer Reaktionsdauer von 15 bis 30 Minuten bei 20 °C.
Bei diesem Test konnte insbesondere gezeigt werden, dass die Konzentration in nM, die 50 % der enzymatischen Aktivität (CI₅₀) von Thrombin im Vergleich zu der Kontrolle ohne Produkt inhibiert, bei der Verbindung des Beispiels 1 141 nM, bei der Verbindung des Beispiels 2 313 nM, bei der Verbindung des Beispiels 3 4 nM, bei der Verbindung des Beispiels 10 136 nM, bei der Verbindung des Beispiels 15 12 nM, bei der Verbindung des Beispiels 17 140 nM und bei der Verbindung des Beispiels 18 22 nM beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind andererseits im Vergleich zu anderen Serinproteasen der Fibrinolyse (Plasmin, tPa und uPa) sehr selektiv gegenüber Thrombin.
BEISPIEL B: Antikoagulierende Wirkung, Bestimmung der Thrombinzeit und der aktivierten Cephalinzeit beim Menschen
Zur Bewertung der antikoagulierenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden die Thrombinzeit (TT) und die aktivierte Cephalinzeit (TCA) an Proben von menschlichem Plasma bestimmt. Dabei wurde ein Koagulometer ST₄ verwendet. Man nimmt ein an Blutplättchen verarmtes gefriergetrocknetes Plasma mit destilliertem Wasser auf. Man bestimmt die TT mit dem Reagens Thrombin Prest und die TCA mit dem Reagens Cephalin PTT Automate.
Man gibt den Inhibitor oder das Lösungsmittel (10 μl) zu dem Plasma (90 μl) und inkubiert während 2 Minuten bei 37 °C. Dann gibt man 100 μl Thrombin Prest (TT) oder Cephalin PTT Automate (TCA) zu und startet die Stoppuhr.
Bei diesen Bedingungen liegt die TT im Bereich von 18 Sekunden und die TCA im Bereich von 12 Sekunden. Die Aktivität eines Antagonisten wird über seine Fähigkeit, die TT und TCA im Vergleich zu der Kontrolle zu verlängern, bewertet. Die Wirkung der Inhibitoren wird durch die Konzentration in μM, welche die Koagulationszeit um den Faktor 2 verlängert (Ctt₂) angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen beträchtliche Verlängerungen dieser Koagulationszeiten, wobei bestimmte Ctt₂-Werte in der nachfolgenden Tabelle 1 angegeben sind.
Tabelle 1
BEISPIEL EINER PHARMAZEUTISCHEN ZUBEREITUNG
Bestandteile für die Herstellung von 1000 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 10 mg:

Verbindung von Beispiel 1 10 g

Hydroxypropylcellulose 2 g

Getreidestärke 10 g

Lactose 100 g

Magnesiumstearat 3 g

Talkum 3 g

Claims

Verbindungen der Formel (I):
in der: – R₁ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl substituiert ist, –
einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bedeutet, der zuzusätzlich zu dem Stickstoffatom ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus O und S und Gruppen -NR₃ enthalten kann, worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, – n eine ganze Zahl bedeutet, welche die Beziehung 1 ≤ n ≤ 6 erfüllt, – R₂ eine der folgenden Gruppen bedeutet:
– X eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom darstellt, – R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, – R₅ eine der folgenden Gruppen bedeutet: – R_aNHCOHN-, in der R_a ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, – R_bSO₂NHCO(NH)_p-, in der R₆ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Al kylgruppe und p 0 oder 1 bedeuten, – HON = C(NH₂)-, HN=C(NHOH)-, – R_c-(CH₂)_m-Y-, in der: – Y CH₂, O, S oder R_aN darstellt, m eine ganze Zahl bedeutet, welche die Beziehung 0 ≤ m ≤ 3 erfüllt, R_c einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 7 Kettengliedern bedeutet, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel aufweist, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylfunktionen aufweist und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind) substituiert ist, oder c: ein bicyclisches System der Formel
darstellt, in dem: X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und B zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 7 Kettengliedern bildet, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, welcher Heterocyclus mindestens eine Carbonylfunktion aufweist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere, gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind) substituiert ist, deren Isomere, deren N-Oxide sowie deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, dass man unter einer Arylgruppe Phenyl, Biphenyl oder Naphthyl versteht, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert ist, ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Aminogruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist) oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist)), geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkoxy, Amino (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen), geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkylcarbonyloxy, Carbomethoxy und Carbamoylmethoxy (gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen N-substituiert), man unter einer Heteroarylgruppe eine aromatische, mono- oder bicyclische Gruppe mit 5 bis 12 Kettengliedern versteht, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, dass die Heteroarylgruppe gegebenenfalls substituiert sein kann durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch eine Hydroxygruppe, Carboxygruppe, Aminogruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert ist) oder Carbamoylgruppe (die ihrerseits gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sein kann)), Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Phenyl, Amino (gegebenenfalls durch eine oder mehrere geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen N-substituiert), Carbomethoxy und Carbamoylmethoxy (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen), man unter einer Cycloalkylgruppe eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 bis 12 Kettengliedern versteht, wobei der Ring gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Trihalogenalkyl, Amino (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen) und Aryl, man unter einer Heterocycloalkylgruppe eine mono- oder bicyclische, gesättigte oder ungesättigte Gruppe mit 4 bis 12 Kettengliedern versteht, die ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei es sich versteht, dass der Heterocyclus gegebenenfalls durch eine oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Gruppen substituiert sein kann ausgewählt aus Halogen, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Alkoxy, Hydroxy, geradkettigem oder verzweigtem (C₁-C₆)-Tri halogenalkyl, Amino (gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert), Aryl und Diarylmethyl.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin n den Wert 1 besitzt.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin der Ring
ein Pyrrolidinyl-Ring ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₁ eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe darstellt, die durch eine oder mehrere Aryl- oder Heteroarylgruppen substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 4, worin die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 4, worin die Heteroarylgruppe die Pyridinylgruppe ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₂ eine Gruppe
darstellt.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₂ eine Gruppe
darstellt, in der – X eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom darstellt, – R₄ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom darstellt, – R₅ eine der folgenden Gruppen darstellt: – R_aNHCOHN-, worin R_a ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe bedeutet, – R_bSO₂NHCO(NH)_p-, worin R_b eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppe und p 0 oder 1 bedeuten, – HON = C(NH₂)-, HN=C(NHOH)-, – R_c-(CH₂)_m-Y-, in der: Y CH₂, O, S oder R_aN darstellt, m eine ganze Zahl bedeutet, welche die Beziehung 0 ≤ m ≤ 3 erfüllt, R_c einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 7 Kettengliedern bedeutet, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls eine oder mehrere Carbonylgruppen enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (die gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert sind) substituiert ist.
Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R₂ ein bicyclisches System der Formel
bedeutet, in der X eine Gruppe CH oder ein Stickstoffatom bedeutet und B zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die es gebunden ist, einen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 5 oder 7 Kettengliedern bildet, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthält, welcher Heterocyclus mindestens eine Carbonylfunktion aufweist und gegebenenfalls durch ein oder mehrere gleichartige oder verschiedenartige Halogenatome, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen, geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkoxygruppen oder Aminogruppen (gegebenenfalls durch eine oder zwei geradkettige oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkylgruppen substituiert) substituiert ist.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-N-{4-[Amino-(hydroxyimino)methyl]-benzyl}-3-[(2,2-diphenyl-ethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-N-{4-[Amino-(hydroxyimino)methyl]-benzyl}-4-oxo-3-{(2,2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-N-[2-({[Amino-(imino)methyl]-amino}-oxy)-ethyl]-3-[(2,2-diphenylethyl)-amino]-4-oxo-4,6,7,8-te trahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-4-Oxo-N-[(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzoxazin-8-yl)-methyl]-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-4-Oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-N-[2-(2-pyridinyl-methoxy)-benzyl]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-4-Oxo-N-{2-[(2-oxo-3-pyrrolidinyl)-oxy]-benzyl}-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-N-[2-(4,5-Dihydro-1H-imidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino}-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, nämlich (6S)-N-[2-(1H-Imidazol-2-ylmethoxy)-benzyl]-4-oxo-3-{[2-(2-pyridinyl)-ethyl]-amino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-α]pyrazin-6-carboxamid, seine Isomere, seine N-Oxide sowie seine Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II):
in der A die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, P₁ eine Schutzgruppe der Aminofunktion darstellt und Bn eine Benzylgruppe darstellt, mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels reduziert zur Bildung der Verbindung der Formel (III):
in der A, P₁ und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, von welcher Verbindung der Formel (III) man die Hydroxyfunktion unter Anwendung klassischer Reaktionen der organischen Chemie in die Methoxyfunktion und dann in die Cyanofunktion umwandelt, so dass man nach der Abspaltung der Schutzgruppe der Aminofunktion die Verbindung der Formel (IV) erhält:
in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IV) man mit Oxalylchlorid umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (V):
in der A und Bn die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (V) man mit einer Verbindung der Formel (VI): R₁-NH₂ (VI)in der R₁ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VII):
in der A, Bn und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in die Verbindung der Formel (VIII) umwandelt:
in der A und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (VIII) man anschließend durch katalytische Hydrierung in alkalischem Medium in die Verbindung der Formel (IX) umwandelt:
in der A und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (IX) man mit einer Verbindung der Formel (X) umsetzt:
in der n und R₂ die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, so dass man nach der eventuellen Abspaltung der Schutzgruppen die Verbindung der Formel (I) erhält, welche Verbindung der Formel (I) man gegebenenfalls in das entsprechende N-Oxid umwandelt, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt, welche man gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennmethode in ihre Isomeren auftrennt und welche man gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base in ihre Additionssalze überführt.
Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 19, nützlich als Inhibitor von mit Trypsin verwandten Serinproteasen.
Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 20, nützlich als Inhibitor von Thrombin.