MXPA01012895A

MXPA01012895A - Compuestos biciclicos de amino-pirazinona nuevos, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA01012895A
Application number: MXPA01012895A
Authority: MX
Inventors: De Nanteuil Guillaume
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2000-12-14
Filing date: 2001-12-13
Publication date: 2002-11-07
Also published as: CN1358723A; CN1209363C; PL351199A1; EP1215213A2; KR20020048302A; NO20016069L; HUP0105328A3; HK1047101B; KR100502251B1; HU0105328D0; DK1215213T3; US20020111341A1; BR0106129A; AU9723001A; NO322149B1; SI1215213T1; JP3616599B2; US6686358B2; EP1215213B1; DE60126046D1

Abstract

Se proporcionan compuestos de formula (I): (ver formula) en donde: R1 representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o mas grupos identicos o diferentes que se seleccionan de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, (ver formula) representa un anillo saturado que tiene 4 a 7 miembros en el anillo que puede contener, ademas del atomo de nitrogeno, 1 o 2 heteroatomos que se seleccionan de grupos O, S y °NR3, en donde R3 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, * n representa un numero entero tal que 1?n?6, R2 representa cualquiera de los grupos descritos en la descripcion, sus isomeros, sus N-oxidos y sales de adicion de los mismos con un acido o una base, farmaceuticamente aceptables.

Description

COMPUESTOS BICÍCLICOS DE AMINO-PIRAZINONA NUEVOS, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN 5 DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos bicíclicos de amino-pirazinona nuevos, con un proceso para su preparación, y con composiciones farmacéuticas que los contienen 10 así como su uso como inhibidores de serina proteasas relacionadas con tripcina. Una de las serinas proteasas, trombinas, es la enzima clave para la coagulación y juega un papel central en la patología en trombosis venosa y arterial en vista, en particular, 15 de su notable capacidad para provocar autoamplificación de la cascada de coagulación (F. Toti et al . , Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4, 483-494 y T.M. Reilly et al . , Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517) . La inhibición específica y directa de trombina es más 20 eficiente y evita menos riesgos de hemorragia en comparación con el tratamiento con eparina. Actualmente existen inhibidores directos de trombina, pero el inconveniente con tales sustancias peptídicas es que no son activas cuando se administran por vía oral .

Previamente se han descrito en la literatura compuestos peptidomiméticos que tienen actividad oral antitrombotica. Estos incluyen, en particular, los compuestos de ácido borónico, descritos en las especificaciones de patente EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 y EP 792 883 y los compuestos descritos en las especificaciones de patente WO 94 29336 y WO 95 23609. La síntesis de inhibidores de serina proteasa nuevos con el propósito de incrementar la potencia y selectividad de los compuestos descritos previamente en la literatura hasta ahora han sido de interés particular. La actividad de los compuestos nuevos se demuestra por el incremento de los diversos tiempos de coagulación. Además, los compuestos son activos cuando se administran por vía oral. La presente invención se relaciona más específicamente con los compuestos de fórmula (I) : en donde: * Rx representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se w &á*uáM??*?+i í***** seleccionan de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, * N representa un anillo saturado que tiene 4 a 7 miembros en el anillo que puede contener, además del átomo de nitrógeno, 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan de 0, S y NR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, * n representa un número entero tal que 1 = n = 6, * R2 representa cualquiera de los siguientes grupos: b: en donde : / X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, / R4 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, / R5 representa cualquiera de los grupos : 4 RaNHC0HN- en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, 4 RbS02NHC0(NH)p-, en donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y p representa 0 o 1, 4 HON = C(NH2)-, HN=C(NHOH)-, 4 Rc-(CH2)m-Y- en donde: Y representa CH2, 0, S o RaN, m representa un número entero tal que 0 = m = 3 , Rc representa un heterocíclo saturado o insaturado que tiene 5 o 7 miembros en el anillos que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, el heterocíclo opcionalmente contiene una o más funciones carbonilo y opcionalmente está sustituido por 1 o más sustituyentes, idénticos o diferentes, que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramifidacos y grupos amino (opcionalmente sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , o c : un sistema bicíclico de fórmula en donde: X es como se define en lo anterior y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forma un heterociclo saturado o insaturado que tiene 5 o 7 miembros en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, el heterociclo contiene por lo menos una h?^m ít, función carbonilo y opcionalmente está sustituida por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y grupos amino (opcionalmente sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , con sus isómeros, sus N-óxidos y con sales de adición de los mismos farmacéuticamente aceptables, con un ácido o una base. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido piruvico, ácido malónico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido furmárico, ácido tartárico, ácido maléico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido canforico, etc. Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, terbutilamina, etc. Se entiende que un grupo arilo significa fenilo, bifenililo o naftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ÉáM ^i ^.éÉ - 6 ?-lineal o ramificado (opcíonalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo amino (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) o un grupo carbamoilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidróxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboximetoxi y carbamoilmetoxi (opcionalmente N sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) . Se entiende que un grupo heteroarilo significa un grupo monocíclico o bicíclico aromático que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno, y azufre, en donde el heteroarilo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo amino (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , o un grupo carbamoilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, fenilo, amino (opcionalmente N sustituido por 1 o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , carboximetoxi y carbamoilmetoxi (opcionalmente sustituido por 1 0 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) . De los grupos heteroarilo, se pueden mencionar los siguientes sin implicar ninguna limitación: tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Se entiende que un grupo cicloalquilo significa un grupo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado que tiene de 3 a 12 miembros en el anillo, en donde el anillo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) y arilo. De los grupos ciclocalquilo, se pueden mencionar los siguientes sin implicar ninguna limitación: ciclopentilo, ciciohexilo, indanilo, tetrahidronaftilo.

Se entiende que t grupo heterocicloalquilo significa un grupo monocíclico o biciclico saturado o insaturado que tiene de 4 a 12 miembros en el anillo que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el heterociclo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidróxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino, (opcionalmente sustituido por 1 o más grupos alquilo de l a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , arilo y diarilmetilo. De los grupos heterocicloalquilo, se pueden mencionar los siguientes grupos sin implicar ninguna limitación: azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, dihidrociclopenta [b] piridilo . Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los cuales n es 1. El anillo como se define para la fórmula (I) preferiblemente es un grupo pirrolidinilo. Cuando representa un anillo pirrolidina, el anillo preferiblemente está en la configuración S. Los grupos Rx preferidos son grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos por uno o más grupos arilo o heteroarilo. De manera más especial, los grupos Rx preferidos son grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados sustituidos por 1 o más grupos fenilo o piridilo. Preferiblemente, los grupos Rt son grupos (2,2-difenil) etilo o (2-piridil) etilo. Cuando R2 representa un grupo b, X preferiblemente representa un grupo CH y R5 preferiblemente representa un grupo HN=C(NHOH)- o Rc-(CH2)m-Y. En tal caso, Rc será más especialmente un grupo piridina, pirrolidinona imidazol o imidazolina. Cuando R2 representa un sistema c biciclico, este sistema preferiblemente será uno en el cual X representa un grupo CH, en cuyo caso B representará un anillo morfolinona, isoxazol o pirrol, o bien uno en el cual X representa un átomo de nitrógeno, en cuyo caso B representará un anillo fenilo. Los siguientes son compuestos preferidos de la invención: • (6S) -N-{4- [amino (hidroxiimino) metil] bencil} -3- [(2,2- dif eniletil) amino] - -oxo- 4 ,6,7,8 - tet rahidropirrolo [1,2- a] pirazina- 6 -carboxamida, • (6S) -N-{4- [amino (hidroxiimino) metil] bencil }-4-oxo-3- { (2- (2 -piridil) etil] -amino} -4,6,7, 8 -tetrahidopirrolo [1,2- a] piraz ina- 6 - carboxamida , • (6S) -N- [2- ({ [amino (imino) metil] amino} oxi) etil] -3- [ (2 , 2-dif eniletil) amino] -4 -oxo -4, 6,7, 8 -tet rahidropirrolo [1,2- a] piraz ina- 6 -carboxamida, • (6S) -4-oxo-N- [ (3 -oxo-3 , 4-dihidro-2H- -benzoxazin-8- il ) et il ] - 3 - { [2- (2-piridil) -etil] amino}-4, 6, 7, 8- tetrahidropirrolo [1, 2-a] irazina-6-carboxamida, • (6S) -4-oxo-3-{ [2- (2 -piridil) etil] amino} -N- [2- (2- pir idi lmet oxi) bencil] -4,6,7, 8 -tet rahidropirrolo [1, 2-a] pirazina- 6- carboxamida, • (6S) -4-oxo-N-{2- [ (2-oxo-3-pirrolidinil) oxi] bencil} -3- { [2- (2 -piridil) etil] amino} -4,6,7, 8 - tetrayhidropirrolo [1,2- a] piraz ina- 6 -carboxamida, • (6S) -N- [2- (4, 5 -dihidro-lH- imidazol -2 -ilmetoxi) bencil] - 4-OXO-3- { [2- (2 -piridil ) -etil] amino} -4 , 6 , 7 , 8 - tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, • (6S) -N- [2- (1H- imidazol -2 -ilmetoxi) bencil] -4-oxo-3-{ [2- (2 -piridil) etil] amino} -4, 6,7, 8 -tet rahidropirrolo [1, 2-a] piraz ina - 6 - carboxamida , ? - 11 - • (6S) - N- [lH-in ?l-6-ilmetil) -4-oxo-3-{ [2- (2-piridil) etil] amino} -4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirazina-6-carboxamida . La invención también se relaciona con un proceso para la preparación de los compuestos de fórmula (I) los cuales están caracterizados porque un compuestos de fórmula (II) : en donde A es como se define para la fórmula (I) , Px representa un grupo protector de la función amino y Bn representa un grupo bencilo, el cual se reduce utilizando un agente reductor apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula (III) : en donde A, Px y Bn son como se definen en lo anterior, la función hidroxi del compuesto de fórmula (III) el cual se convierte en metoxi y después en una función ciano por reacciones convencionales de química orgánica para proporcionar, después de desprotección de la función amino, un compuesto de fórmula (IV) : en donde A y Bn son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (IV) el cual se hace reaccionar con cloruro de oxalilo para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : en donde A y Bn son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (V) el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) : R, NH, (vi; en donde Rr es como se define para la fórmula (I) para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : * 13 - en donde A, Bn y Rx son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (VII) el cual después se convierte por hidrogenación catalítica en un compuesto de fórmula (VIII) : Ri en donde A y R.^ son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (VIII) el cual después se convierte por hidrogenación catalítica en medio alcalino, en un compuesto de fórmula (IX) : RT en donde A y R1 son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (IX) el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) : H2N- -CH2- -Ra Jn (X) en donde n y R2 son como se definen para la fórmula (I) , para proporcionar, después de la posible desprotección, un compuesto de fórmula (I) , compuesto de fórmula (I) el cual opcionalmente se convierte en el N-óxido correspondiente, se purifica, si se desea, de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se separa si se desea, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (II) se obtienen por bencilación de los ácidos correspondientes. Además de el hecho de que los compuestos de la presente invención son nuevos, tienen propiedades farmacológicas especialmente útiles. Son inhibidores potentes de serinas proteasas relacionadas con tripsina, muestran una selectividad importante con respecto a trombina, en comparación con otras serinas proteasas de la coagulación y la fibrinolisis. Estas propiedades por lo tanto los vuelven útiles en el tratamiento de angina estable o inestable, desordenes de origen trombótico o que dan lugar a complicaciones trombóticas, en el tratamiento o prevención de infarto al miocardio o trombosis | fa i s^afc i&s&j venosa o arterial, y también en el tratamiento de complicaciones de enfermedades vasculares y cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteritis, enfermedad venosa y en el tratamiento de todos los desordenes en los cuales esté involucrada la formación o actividad de trombina, o ambas. Igualmente se pueden utilizar en asociación terapéutica con un trombolítico. La invención se extiende también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) junto con uno o más exipientes no tóxicos e inertes, adecuados. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas las cuales son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o pildoras, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, grageas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones ingeribles, etc. La dosificación útil se puede adaptar de acuerdo con la naturaleza y gravedad del desorden, la vía de administración y también la edad y peso del paciente. Esta dosificación varía de 1 a 500 mg por día, tomada en una o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no lo limitan de manera alguna. < - 16 - Los materiales iniciales utilizados son productos conocidos o que se preparan de acuerdo con procedimientos conocidos . Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos se determinan de acuerdo con las técnicas espectro fotométricas habituales (infrarrojo, RMN, espectrometría de masas , ... ) .

EJEMPLO 1: (6S) -N .{4- [amino (hidroxiimino)metil]bencil}-3- [(2,2-di fe n i l - e t i l ) ami n o ] - 4 - o x o - 4 , 6 , 7 , 8 -tetrahidropirrolo [1,2.a]pirazina-6-carboxamida A 2.5 mmoles de ácido (6S) -3- [ (2 , 2-difeniletil) amino] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo[l, 2-a]pirazina-6-carboxilico, que se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la solicitud FR 99 07538 en 50 ml de dimetilformamida anhidra se agregan 0.9g de clorhidrato de 4- (aminometil) -N' -hidroxibencencarboximidamida que se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en Synth. Comm. (28(23), 4419-4429, 1998), 1.3ml de diisopropiletilamina y 0.4g de hidroxibenzotriazol . Después de disolución, se agregan 0.9g de tetrafluoroborato de O-benzotriazolil-tetrametilisouronio y la totalidad se agita durante 1 noche. Después de filtración y evaporación, el residuo se capta en acetato de etilo. La fase orgánica se lava, se seca, se filtra y se evapora. El producto esperado se obtiene en forma sólida después de purificación del residuo por cromatografía, en gel de sílice utilizando como eluyente una mezcla de 95/5 de diclorometano/metanol. Espectro de masas: [MH]* m/z = 522 EJEMPLO 2 : (6S) -N- { 4- [amino (hidroxiimino) metil]bencil } -4-oxo-3- { (2-(2-piridil)etil] amino} -4 ,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a]pirazina-6-carboxamida Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la sustitución del ácido (6S) -3- [ (2,2-difeniletil)amino] -4-oxo-4, 6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirazina-6-carboxilico con ácido (6S) -3- { [-2- (2-piridil) etil] -amino} -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] pirazina-6-carboxilico . Microanálisis elemental: C% Hf- N% Calculado 61.73 5.63 21.91 Encontrado 62.03 5.50 21.78 EJEMPLO 3 : Diclorhidrato de ( 6S ) -N- [ 2 - ({ [amino (imino) metil] amino} oxi) etil] -3- [ (2, 2-dif enil-etil) amino] -4-QXQ-4 ,6,7 ,8-tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazina-6-carboxamida Etapa A: (6S)-N- [2-({[ (ter-butiloxicarbonilamino) (ter-Jbufciloxi carbonil imino )me til ] -amino}oxi ) etil ] - 3 - [ ( 2 , 2 AMbám *' .-^?-J<^*- --*?' dif eniletil ) amino] -4 -oxo -4 , 6,7, 8 - tetrahi drop ir rolo [ 1 , 2-a]piraz ina- 6 -carboxamida Se obtiene el producto esperado de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la sustitución de clorhidrato de 4- (aminometil) -N' -hidroxibencenocarboximidamida con N- (2-aminoetoxi) -N' ,N' ' - (di-ter-butiloxicarbonil) guinidina.

Etapa B : Di cl orhi dra to d e ( 6 S ) - N - [ 2 ( {[ amino ( imino )metil ] amino}oxi ) etil ]-3-[ (2,2 -difeniletil ) -amino] -4-oxo-4,6, 7 , 8 - tetrahidropirrolo [ 1 , 2 -a ] pirazina - 6 - carboxamida Se agregan 10 ml de una solución de 4M de ácido clorhídrico en dioxano a 1.8 mmoles del compuesto descrito en la etapa anterior, en 20 ml de diclorometano anhidro. La totalidad se agita durante 1 noche a temperatura ambiente. Después de evaporación de los solventes, el residuo se capta en agua. La solución se filtra y se leofiliza, y se elabora el producto esperado . Espectro de masas: [M+H*] m/z = 475 Los Ejemplos que siguen se preparan de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, utilizando los materiales iniciales correspondientes. 83 mimi\-iim mM^ t*^i ^*k**^ EJEMPLO 4 : (6S) -4-oxo-N- [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-c]pirid-5-il)-metil]-3-{ [2- (2-piridil) etil] amino}-4-6.7 , 8-tetrahidropirrolo[l, 2-a] irazina-6-carboxamida EJEMPLO 5: (6S) -4-oxo-N- [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-imidazo [4 ,5-c]pirid-6-il) -metil] -3-{ [2- (2-pirid) etil] amino}-4,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 ,2-a]pirazina-6-carboxamida EJEMPLO (6S) -4-oxo-N- [ (2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-bencimidazol-4-il)metil]-3-{ [2- (2-piridil) etil] amino} -4 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirrolo [1,2-a] -pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 7 : (6S) -4-oxo-N- [ (2-oxo-2 , , 3-dihidro-lH-bencimidazol-5-il)metil] -3-{ [2- (2-piridil) etil] amino} -4, 6,7,8-tetrahidropirrolo[l ,2-a] -pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 8 (6S) -4-oxo-N- [ (3-oxo-3 , 4-dihidro-2H-benzoxazin-8-il) etil] -3- { [2- (2-piridil) etil] amino} -4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1 ,2-a]pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 9 : (6S) -4-oxo-N- [ (4-oxo-3, 4-dihidro-2H-l ,3-benzoxacin-8-il)metil] -3-{ [2- (2-piridil) etil] amino} -4 ,6,7,8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] -pirazina-6-carboxamida -ifetefahJ EJEMPLO 10: (6S) -4-oxo-3-{ [2- (2-piridi ) etil] amino}-N- [2- (2-piridilmetoxi) -bencil] -4 , 6 , 7 , 8-t trahidro?i rolo [1 , 2- a] irazina- 6-carboxami a EJEMPLO 11: (6S) -N- { 2- [ (2 , 4-dioxo-l , 3-tiazolidin-5- i ) metil] bencil }-4-oxo-3-{ "2- (2 -piridil) etil] amino} -4 , 6 , 7 , 8- tetrahidropirrolo[l, 2-a] pirazina- 6-carboxami da EJEMPLO 12: (6S)-N-{2-[ (2 , 4-dioxo-l ,3-tiazolidin-5- il) oxi] bencil }-4-oxo-3-{ [2- (2 -piridil) etil] amino } -4 , 6,7,8- tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 13 : (6S) -4-oxo-N- { 2- [ (5-oxo-4 , 5-dihidro-3H- l,2,4-triazol-3-il) -oxi] -bencil}-3-{ [2- (2-piridil) etil] amino}- 4,6,7, 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a] pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 14: (6S) -4-oxo-N-{2- [ (2-oxo-3- pirrolidinil) oxi]benil}-4-{ [2- (2-piridil) -etil] -amino} -4, 6,7,8- tetrahidropirrolo[l ,2-a]pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 15 : (6S) -N- [2- (4 ,5-dihidro-lH-imidazol-2- ilmetoxi) bencil] -4-oxo-3-{ [2- (2-piridil) etil] amino} -4 , 6,7,8- tetrahidropirrolo [1 ,2-a] -pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 16: (6S) -N~ [2- (lH-imidazol-2-ilmetoxi) bencil] - 4-OXO-3-I '2- (2-piridil) -etil} amino } -4 ,6,7,8- tetrahidropirrolo[l,2-a]pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 17: (6S) -N- [3-amino-l ,2-bencisoxazol-6-il) metil] -4-oxo-3-{ [2- (2-piridil)etil] amino } -4 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a]pirazina-6-carboxam da EJEMPLO 18: (6S) -N- [lH-indol-6-ilmetil) -4-oxo-3-{ [2- (2-piridil) etil] amino} -4 ,6,7 ,8-tetrahidropirrolotl,2-a]pirazina-6-carboxamida EJEMPLO 19: (6S) -N- [3-isoquinolinilmetil) -4-oxo-3-{ [2- (2-piridil) etil}amino}-4 , 6 , 7 , 8-tetrahidropirrolo [1 , 2-a]pirazina-6-carboxamida ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO A: Inhibición de trombina y de serinas proteasas de fibrinólisis Para una evaluación in vi tro de la actividad inhibidora de los productos de la invención sobre la trombina humana (Sigma, actividad específica, 3230 unidades NIH/mg) , fibrinógeno humano purificado (4 M, Stago) (Fg) se agrega a una cantidad dada de ?áJiAJbti* - *- ^f^fff^^rf^»*.*^^ - 22 -trombina 0.7 nM que previamente se ha incubado con o sin el inhibidor que se va a probar (20 °C, 10 minutos) . Para una evaluación in vi tro de la selectividad de los productos respecto de plasmina, se aplica el mismo protocolo a plasmina humana purificada (2 nM, Stago) utilizando como sustrato un péptido que contiene paranitroanilida: <Glu-Phe-Lys-pNA (0.50 mM, S 2403, Kabi) . Los inhibidores, enzimas y sustratos se diluyen en el mismo amortiguador (amortiguador fosfato 0.01 mM, pH 7.4, que contiene cloruro de sodio 0.12 M y albúmina sérica bovina 0.05%) y después se distribuye en una placa de microtitulación de poliestireno en un volumen de 50 µl . La fibrina formada por la trombina o por la paranitroanilida liberada por la acción de la serina proteasa se mide espectrofotométricamente a 405 nm después de 15 a 30 minutos de reacción a 20°C. En esta prueba se demuestra en particular que la concentración en nM que inhibe la actividad enzimática de trombina en 50% (CIS0) en comparación con el control sin producto es 141 nM para el compuesto del Ejemplo 1, 313 nM para el compuesto del Ejemplo 2, 4 nM para el compuesto del Ejemplo 3, 136 nM para el compuesto del Ejemplo 10, 12 nM para el compuesto del Ejemplo 15, 140 nM para el compuesto del Ejemplo 17 y 22 nM para el compuesto del Ejemplo 18.

Los compuestos de la invención son además muy selectivos respecto a la trombina en comparación con otras serinas proteasas fibrinolíticas (plasmina, tPa y uPa) .

EJEMPLO B: Actividad anticoagulante, medición del tiempo de trombina y tiempo de cefalina activada en humano Para poder evaluar la actividad anticoagulante de los compuestos de la invención, se determinaron en muestras de plasma humano el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de cefalina activada (ACT). Se utilizó un coagulómetro ST4. Se leofiliza plasma deficiente en plaquetas y se capta en agua destilada. Se obtiene TT utilizando el reactivo Thrombine Prest y se obtiene ACT utilizando el reactivo Céphaline PTT Automate. Se agrega inibidor o solvente (10 µl) a 90 µl de plasma, el cual después se incuba durante 2 minutos a 37 °C. Se agregan 100 µl de Thrombine Prest (TT) o de Céphaline PTT Automate (ACT) , y al mismo tiempo se inicia el cronómetro. Bajo estas condiciones, el TT del orden de 18 segundos y el ACT es del orden de 12 segundos. Se evalúa la actividad de un antagonista por su capacidad para prolongar el TT y ACT en relación al control . El efecto de los inhibidores se expresa por la concentración de µM que duplica el tiempo de coagulación (Ctt2) . .. i.á-.* . JS=-CL .

Los compuestos de la invención provocan una prolongación muy importante de los tiempos de coagulación y el número de Ctt2, como se ilustra a modo de ejemplo en la Tabla 1 que sigue: Tabla 1 COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE EJEMPLO: Formulación para la preparación de 1000 tabletas, cada una con lOmg de ingrediente activo: compuesto del Ejemplo 1 10 g hidroxipropil celulosa 2 g almidón de maíz 10 g lactosa 100 g estearato de magnesio 3 g talco 3 g

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula (I) en donde * representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, representa un anillo saturado que tiene de 4 a 7 miembros en el anillo que puede contener, además del átomo de nitrógeno, 1 o 2 heteroátomos que se seleccionan de los grupos 0, S y -NR3, en donde R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, * n representa un número entero de manera que l=n=6, * R2 representa cualquiera de los siguientes grupos: lááijiféiii iitf-^'^ - - - --**- en d / X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, / R4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, / R5 representa cualquiera de los grupos : i RaNHC0HN- en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, RbS02NHC0(NH)p- , en donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y p representa 0 ó 1, HON = C(NH2)-, HN=C(NH0H)-, 4 Rc- (CH2)m-Y-, en donde: Y representa CH2, 0, S o RaN, m representa un número entero tal que 0=m=3, Rc representa un heterociclo saturado o insaturado que tiene 5 o 7 miembros en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, el heterociclo opcionalmente contiene una o más funciones carbonilo y opcionalmente está sustituido por uno o más ,*ÉUÉt**-*.*, p*m*** **..... - j^^^^jiisM***!^^ sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y grupos amino (opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , o c : un sistema bicíclico de la fórmula en donde : X es como se define en lo anterior y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forma un heterociclo saturado o insaturado que tiene 5 o 7 miembros en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, el heterociclo contiene por lo menos una función carbonilo y opcionalmente está sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y grupos amino (opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , sus isómeros, sus N-óxidos y sales de adición de los mismos farmacéuticamente aceptables, con un ácido o una base, entendiéndose por un grupo arilo fenilo, bifenilo o naftilo, cada uno de estos grupos opcionalmente está sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo amino (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) 0 un grupo carbamoilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalcoxi de l a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , alquilcarboniloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboximetoxi y carbamoilmetoxi (opcionalmente N sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , entendiéndose por un grupo heteroarilo a un grupo monocíclico o bicíclico aromático que tiene de 5 a 12 miembros en el anillo que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde en el heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido por 1 o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, un grupo carboxi, un grupo amino (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , o un grupo carbamoilo (en sí mismo opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados)), hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, fenilo, amino (opcionalmente N sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , carboximetoxi y carbamoilmetoxi (opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , entendiéndose por un grupo cicloalquilo un hidrocarburo monocíclico o biciclico saturado o insaturado que tiene 3 a 12 miembros en el anillo, en donde en anillo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente sustituido por 1 o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) y arilo, entendiéndose por un grupo heterocicloalquilo a un grupo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado que tiene 4 a 12 miembros en el anillo que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, en donde el tf^fc^*?ÉMÉrtMIfa^ heterociclo opcionalmente puede estar sustituido por uno o más grupos idénticos o diferentes que se seleccionan de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, amino (opcionalmente sustituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) , arilo y diarilmetilo.

2. Los compuestos de fórmula (I) como se describen en la reivindicación 1, en donde n es 1.

3. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, en donde el anillo es un anillo pirrolidinilo,

4. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, en donde Rx representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado sustituido por uno o más grupos arilo o heteroarilo.

5. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 4, en donde el grupo arilo es un grupo fenilo.

6. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 4, en donde el grupo heteroarilo es un grupo piridilo.

7. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo

8. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo en donde / X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, / R4 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, / R5 representa cualquiera de los grupos : 4 RaNHC0HN- , en donde Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ji* - 32 - F RbS02NHCO(NH)p-, en donde Rb representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y p representa 0 ó 1, 4 HON = C(NH2)-, HN =C(NHOH)-, 5 4 Rc- (CH2)m-Y-, en donde: Y representa CH2, 0, S o RaN, m representa un número entero de manera que 0=m=3, Rc representa un heterociclo saturado o insaturado que tiene 5 o 7 miembros en el anillo, que contiene de 1 a 4 10 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, el heterociclo opcionalmente contiene uno o mas funciones carbonilo y opcionalmente está sustituido por uno o más sustiti _ entes idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales 15 o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados y grupos amino (opcionalmente sustituidos por 1 o 2 grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) . 20

9. Compuestos de fórmula (I), como se describen en la reivindicación 1, en donde R2 representa un sistema bicíclico de fórmula i a£jj^¿^^ß?¡ig«^a £^iaj^í^^sj^l en donde X representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno, y B, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forma un heterociclo saturado o insaturado que tiene 5 o 7 miembros en el anillo que contiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de oxígeno, nitrógeno y azufre, el heterociclo contiene por lo menos una función carbonilo y opcionalmente está sustituido por uno o más sustituyentes idénticos o diferentes que se seleccionan de átomos de halógeno, grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, y grupos amino (opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados) .

10. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -N-{4- [amino (hidroxiimino) metil] bencil} -3- [ (2, 2-difeniletil) amino] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

11. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -N- {4- [amino (hidroxiimino) -metil] bencil} -4 -oxo -3 -{ (2- (2-piridil)etil] amino} -4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

12. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -N- [2- ( { [amino (imino)metil] amino}oxi) etil] -3- [ (2 , 2-difeniletil) amino] -4-oxo-4, 6,7, 8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

13. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -4-oxo-N- [ (3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzoxacin-8-il)metil] -3- { [2- (2 -piridil) etil] amino} -4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

14. Compuesto de fórmiT a (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -4-oxo-3- { [2- (2-piridil) etil] amino} -N- [2- (2-piridilmetoxi)bencil] -4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

15. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -4-oxo-N- {2- [ (2-oxo-3-pirrolidinil) oxi] bencil} -3- { [2- (2 -piridil) etil] amino} -4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] irazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

16. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -N- [2- (4, 5-dihidro-lH-imidazol-2-ilmetoxi) bencil] -4-oxo-3- { [2- (2 -piridil) etil] amino} -4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a]pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

17. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -N- [2- (lH-imidazol-2-ilmetoxi) bencil] -4 -oxo- 3- { [2- (2 -piridil) etil] amino} -4,6,7,8-tetrahidropirrolo [1, 2-a] pirazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables.

18. Compuesto de fórmula (I), como se describe en la reivindicación 1, el cual es (6S) -:**- [lH-indol-6-il-metil) -4-oxo- 3-{ [2- (2-piridil)etil] amino} -4,6,7, 8- tetrahidropirrolo [1,2-a] irazina-6-carboxamida, sus isómeros, sus N-oxidos y sales de ?***..***********»***^ adición del mismo con un ácido o una base, farmacéuticamente aceptables .

19. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) , como se describe en la reivindicación 1, caracterizados porque el compuesto de fórmula (II) : en donde A es como se define para la fórmula (I) , Px representa un grupo protector de la función amino y Bn representa un grupo bencilo, se reduce utilizando un agente reductor apropiado para proporcionar un compuesto de fórmula (III) : en donde A, Px en lo anterior, la función hidroxi del compuesto de fórmula (III) el cual se convierte en metoxi y después en una función ciano por reacciones convencionales de química orgánica para producir, después de desprotección de la función amino, un compuesto de fórmula (IV) : en donde A y Bn son como se definen en lo anterior, compuestos de fórmula (IV) el cual se hace reaccionar con cloruro de oxalilo para proporcionar un compuesto de fórmula (V) : en donde A y Bn son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (V) el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (VI) : en donde R-L es como se define para la fórmula (I) , para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : Ri (VII) en donde A, Bn y R1 son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (VII) el cual después se convierte por hidrogenación catalítica en un compuesto de fórmula (VIII) : Ri en donde A y R1 son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (VIII) el cual después se convierte por hidrogenación catalítica en medio alcalino en un compuesto de fórmula (IX) : R en donde A y Rx son como se definen en lo anterior, compuesto de fórmula (IX) el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X) : H2N- -CH2- -Ra ln (X) en donde N y R2 son como se definen para la fórmula (I) , para proporcionar, después de posible desprotección, un compuesto de fórmula (I) , compuesto de fórmula (I) el cual opcionalmente se convierte en el N-oxido correspondiente, se purifica, si así se desea, de acuerdo con una técnica de purificación convencional, se separa, si así se desea, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional y se convierte, si así se desea, en sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .

20. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 al 8 en combinación con uno o más portadores no tóxicos, inertes y farmacéuticamente aceptables.

21. Composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 20, para uso como un inibidor de serinas proteasas relacionadas con tripsina.

22. Composición farmacéutica, como se describe en la reivindicación 21, para uso como un inibidor de trombina.