JP3616599B2 - 新しい二環式アミノ−ピラジノン化合物、その製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新しい二環式アミノ−ピラジノン化合物、その製造方法、これらを含む医薬組成物及びトリプシン関連セリンプロテアーゼのインヒビターとしてのその使用に関する。
【0002】
【従来の技術】
このようなセリンプロテアーゼの1つであるトロンビンは、血液凝固の重要な酵素であり、そして特に凝固カスケードの自己増幅を引き起こす、その顕著な能力のために、静脈及び動脈血栓症の病理において中心的な役割を演じる(F. Totiら, Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4, 483−494及びT.M. Reillyら, Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513−517)。
【0003】
トロンビンの特異的かつ直接の阻害はより効率的であり、ヘパリンでの治療よりも出血の危険が少ない。トロンビンの直接のインヒビターは現在存在しているが、このようなペプチド物質の欠点は、経口経路により投与されると活性ではないということである。
【0004】
経口抗血栓活性を有するペプチドミメティック化合物は、以前に文献に報告されている。これらは、特に、特許明細書EP 293,881、EP 471,651、EP 615,978及びEP 792,883に記載されるボロン酸化合物、並びに特許明細書WO 94/29336及びWO 95/23609に記載される化合物を含む。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】
よって以前に文献中で報告された化合物の効力及び選択性を上昇させることを目的とした新しいセリンプロテアーゼインヒビターの合成は、特に興味深い。
【0006】
新しい化合物の活性は、種々の凝固時間の延長により証明される。
【0007】
更に、本化合物は、経口経路により投与されても活性である。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明は、更に具体的には、式(I):
【0009】
【化18】
【0010】
〔式中、
R1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の(C1−C6)アルキル基(場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている)を表し、
下記式:
【0011】
【化19】
【0012】
で示される基は、窒素原子に加えて、O、S及び−NR3基(ここでR3は、水素原子又は直鎖若しくは分岐の(C1−C6)アルキル基を表す)から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでもよい、4〜7の環員を有する飽和環を表し、
nは、1≦n≦6の整数を表し、
R2は、下記の式(a)、(b):
【0013】
【化20】
【0014】
(式中、
Xは、CH基又は窒素原子を表し、
R4は、水素又はハロゲン原子を表し、
R5は、下記基:
RaNHCOHN−(ここでRaは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の(C1−C6)アルキル基を表す)、
RbSO2NHCO(NH)p−(ここでRbは、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基を表し、そしてpは、0又は1を表す)、
HON=C(NH2)−、HN=C(NHOH)−、
Rc−(CH2)m−Y−(式中、
Yは、CH2、O、S又はRaNを表し、
mは、0≦m≦3の整数を表し、
Rcは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5又は7の環員を有する飽和又は不飽和複素環を表す(該複素環は、場合により1つ以上のカルボニル官能基を含み、そして場合によりハロゲン原子、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基、及びアミノ基(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されている))のいずれか1つを表す)で示される基、又は式(c):
【0015】
【化21】
【0016】
(式中、
Xは、前記と同義であり、そしてBは、これが結合している炭素原子と一緒に、アリール、あるいは酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5又は7の環員を有する飽和又は不飽和複素環を形成する(該複素環は、場合により少なくとも1つのカルボニル官能基を含み、そして場合によりハロゲン原子、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基、及びアミノ基(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されている))で示される二環系のいずれか1つを表す〕で示される化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩に関する。
【0017】
薬学的に許容しうる酸としては、いかなる限定をも意味することなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができる。
【0018】
薬学的に許容しうる塩基としては、いかなる限定をも意味することなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに言及することができる。
【0019】
アリール基は、フェニル、ビフェニリル又はナフチル(これらの基のそれぞれは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル(場合によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)又はカルバモイル基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)により置換されている)、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルコキシ、アミノ(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基によりN−置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている)を意味すると解釈すべきである。
【0020】
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5〜12の環員を有する芳香族単環又は二環基(ここでこのヘテロアリールは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル(場合によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)又はカルバモイル基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)により置換されている)、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、フェニル、アミノ(場合により1つ以上の直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基によりN−置換されている)、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよい)を意味すると解釈すべきである。
【0021】
ヘテロアリール基の中で、いかなる限定をも意味することなく、下記を挙げることができる:チエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル。
【0022】
シクロアルキル基は、3〜12の環員を有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭化水素基(ここでこの環は、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、アミノ(場合により1つ以上の直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)及びアリールから選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよい)を意味すると解釈すべきである。
【0023】
シクロアルキル基の中で、いかなる限定をも意味することなく、下記を挙げることができる:シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル。
【0024】
ヘテロシクロアルキル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12の環員を有する飽和又は不飽和の単環又は二環基(ここでこの複素環は、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、アミノ(場合により1つ以上の直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)、アリール及びジアリールメチルから選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよい)を意味すると解釈すべきである。
【0025】
ヘテロシクロアルキル基の中で、いかなる限定をも意味することなく、下記を挙げることができる:アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジヒドロシクロペンタ〔b〕ピリジル。
【0026】
式(I)の好ましい化合物は、nが1である化合物である。
【0027】
式(I)と同義の下記式:
【0028】
【化22】
【0029】
で示される環は、好ましくはピロリジニル基である。
【0030】
下記式:
【0031】
【化23】
【0032】
で示される基が、ピロリジン環を表すとき、この環は、好ましくはS立体配置である。
【0033】
好ましいR1基は、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されている、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基である。
【0034】
特に、好ましいR1基は、1つ以上のフェニル又はピリジル基により置換されている、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基である。
【0035】
好ましくは、R1基は、(2,2−ジフェニル)エチル又は(2−ピリジル)エチル基である。
【0036】
R2が、(b)基を表すとき、Xは、好ましくはCH基を表し、そしてR5は、好ましくは基:HN=C(NHOH)−又はRc−(CH2)m−Yを表す。この場合は、Rcは、特にピリジン、ピロリジノン、イミダゾール又はイミダゾリン基であろう。
【0037】
R2が、二環系(c)を表すとき、この系は、好ましくはXがCH基を表すもの(この場合Bは、モルホリノン、イソオキサゾール又はピロール環を表す)又はXが窒素原子を表すもの(この場合Bは、フェニル環を表す)のいずれかであろう。
【0038】
以下は、本発明の好ましい化合物である:
(6S)−N−{4−〔アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−N−{4−〔アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}−4−オキソ−3−{(2−(2−ピリジル)エチル〕−アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−N−〔2−({〔アミノ(イミノ)メチル〕アミノ}オキシ)エチル〕−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−4−オキソ−N〔(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンズオキサジン−8−イル)メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)−エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−〔2−(2−ピリジルメトキシ)ベンジル〕−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−4−オキソ−N−{2−〔(2−オキソ−3−ピロリジニル)オキシ〕ベンジル}−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−N−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)−エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−N−〔2−(1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド、
(6S)−N−〔1H−インドール−6−イルメチル)−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド。
【0039】
本発明はまた、式(I)の化合物の製造方法に関するものであり、そしてこの方法は、式(II):
【0040】
【化24】
【0041】
〔式中、Aは、式(I)と同義であり、P1は、アミノ官能基保護基を表し、そしてBnは、ベンジル基を表す〕で示される化合物を、適切な還元剤を使用して還元することにより、式(III):
【0042】
【化25】
【0043】
〔式中、A、P1及びBnは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、
この式(III)の化合物のヒドロキシ官能基を、有機化学の従来の反応により、メトキシに変換し、次にシアノ官能基に変換することによって、アミノ官能基の脱保護後、式(IV):
【0044】
【化26】
【0045】
〔式中、A及びBnは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、
この式(IV)の化合物を、塩化オキサリルと反応させることにより、式(V):
【0046】
【化27】
【0047】
〔式中、A及びBnは、前記と同義である〕で示される化合物を得て、
この式(V)の化合物を、式(VI):
【0048】
【化28】
【0049】
〔式中、R1は、式(I)と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、式(VII):
【0050】
【化29】
【0051】
〔式中、A、Bn及びR1は、前記と同義である〕で示される化合物を得て、
この式(VII)の化合物を、次に接触水素化により式(VIII):
【0052】
【化30】
【0053】
〔式中、A及びR1は、前記と同義である〕で示される化合物に変換し、
この式(VIII)の化合物を、次にアルカリ媒体中での接触水素化により式(IX):
【0054】
【化31】
【0055】
〔式中、A及びR1は、前記と同義である〕で示される化合物に変換し、
この式(IX)の化合物を式(X):
【0056】
【化32】
【0057】
〔式中、n及びR2は、式(I)と同義である〕で示される化合物と反応させることにより、可能であれば脱保護後、式(I)の化合物を得て、
この式(I)の化合物を、場合により対応するN−オキシドに変換し、所望であれば、従来の精製法により精製し、所望であれば、従来の分離法によりその異性体に分離し、そして所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする。
【0058】
式(II)の化合物は、対応する酸のベンジル化により得られる。
【0059】
本発明の化合物は、新しいという事実に加えて、特に有用な薬理学的性質を有する。
【0060】
これらは、他の凝固及び線溶系セリンプロテアーゼと比較するとトロンビンに関して顕著な選択性を示す、トリプシン関連セリンプロテアーゼの強力なインヒビターである。
【0061】
よってこのような性質が、安定又は不安定狭心症、血栓由来の障害及び/又は血栓性合併症を引き起こす障害の治療において、心筋梗塞及び静脈又は動脈血栓の治療又は予防において、そしてまたアテローム動脈硬化、動脈炎、静脈疾患のような血管及び心血管疾患の合併症の治療において、並びにトロンビンの形成及び/又は活性が関係する全ての障害の治療において、これらを有用なものにしている。
【0062】
これらは、血栓溶解薬による治療と関連しても同等に利用できる。
【0063】
本発明はまた、活性成分として式(I)の化合物を、1つ以上の適切な不活性で非毒性の担体と一緒に含む医薬組成物にも及ぶ。本発明の医薬組成物としては、特に経口、非経口(静脈内又は皮下)又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用調剤、飲用懸濁剤などに言及することができる。
【0064】
有用な用量は、障害の性質と重篤度、投与経路、更には患者の年齢と体重に応じて適合させることができる。この用量は、1日に1回以上の投与を行って1〜500mgの間を変動する。
【0065】
【実施例】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、これを何ら限定するものではない。
【0066】
使用される出発物質は、既知生成物であるか、又は既知の方法により調製される。
【0067】
実施例に記述される化合物の構造は、通常の分光光度法(赤外吸収、NMR、質量分析など)により決定した。
【0068】
実施例1:(6S)−N−{4−〔アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
無水ジメチルホルムアミド50ml中の出願FR 99/07538に記載される方法により得られた(6S)−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボン酸2.5mmolに、Synth. Comm.(28(23), 4419−4429, 1998)に記載される方法により得られた4−(アミノメチル)−N′−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩0.9g、ジイソプロピルエチルアミン1.3ml及びヒドロキシベンゾトリアゾール0.4gを加えた。溶解後、O−ベンゾトリアゾリル−テトラメチルイソウロニウム テトラフルオロホウ酸塩0.9gを加え、全体を一晩撹拌した。濾過及び溶媒の留去後、残渣を酢酸エチルにとった。有機相を洗浄し、乾燥し、濾過して溶媒を留去した。溶離液として95/5のジクロロメタン/メタノール混合物を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによる残渣の精製後に、目的生成物を固体の形で得た。
質量スペクトル:〔MH〕+ m/z=522
【0069】
実施例2:(6S)−N−{4−〔アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
目的生成物は、(6S)−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボン酸を(6S)−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボン酸で置換して、実施例1に記載される方法により得た。
【0070】
【0071】
実施例3:(6S)−N−〔2−({〔アミノ(イミノ)メチル〕アミノ}オキシ)エチル〕−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド二塩酸塩
工程A:(6S)−N−〔2−({〔(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)(tert−ブチルオキシカルボニルイミノ)メチル〕アミノ}オキシ)エチル〕−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
目的生成物は、4−(アミノメチル)−N′−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド塩酸塩をN−(2−アミノエトキシ)−N′,N″−(ジ−tert−ブチルオキシカルボニル)グアニジンで置換して、実施例1に記載される方法により得た。
【0072】
工程B:(6S)−N−〔2−({〔アミノ(イミノ)メチル〕アミノ}オキシ)エチル〕−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド二塩酸塩
ジオキサン中の塩酸の4M溶液10mlを、無水ジクロロメタン20ml中の上記工程に記載した化合物1.8mmolに加えた。全体を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒の留去後、残渣を水にとった。この溶液を濾過して凍結乾燥し、目的生成物を得た。
質量スペクトル:〔M+H+〕 m/z=475
【0073】
以下の実施例は、対応する出発物質を使用して、実施例1に記載される方法により調製した。
【0074】
実施例4:(6S)−4−オキソ−N−〔(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ〔2,3−c〕ピリド−5−イル)−メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例5:(6S)−4−オキソ−N−〔(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ〔4,5−c〕ピリド−6−イル)−メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例6:(6S)−4−オキソ−N−〔(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−4−イル)メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例7:(6S)−4−オキソ−N−〔(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例8:(6S)−4−オキソ−N−〔(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾオキサジン−8−イル)メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例9:(6S)−4−オキソ−N−〔4−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,3−ベンゾオキサジン−8−イル)メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例10:(6S)−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−〔2−(2−ピリジルメトキシ)ベンジル〕−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例11:(6S)−N−{2−〔(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メチル〕ベンジル}−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例12:(6S)−N−{2−〔(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)オキシ〕ベンジル}−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例13:(6S)−4−オキソ−N−{2−〔(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)オキシ〕ベンジル}−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例14:(6S)−4−オキソ−N−{2−〔(2−オキソ−3−ピロリジニル)オキシ〕ベンジル}−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例15:(6S)−N−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例16:(6S)−N−〔2−(1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例17:(6S)−N−〔3−アミノ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル)メチル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例18:(6S)−N−〔1H−インドール−6−イルメチル)−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
実施例19:(6S)−N−〔3−イソキノリニルメチル)−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミド
【0075】
本発明の化合物の薬理学的試験
実施例A:トロンビン及び線溶系セリンプロテアーゼの阻害
ヒトトロンビン(シグマ(Sigma)、比活性3230NIH単位/mg)に及ぼす本発明の生成物の阻害活性のインビトロ評価のために、精製ヒトフィブリノーゲン(4mM、スターゴ(Stago))(Fg)を、前もって試験すべきインヒビターと共に(又はインヒビターなしで)インキュベート(20℃、10分)した所定量のトロンビン(0.7nM)に加えた。
【0076】
プラスミンに関する本生成物の選択性のインビトロ評価のために、基質としてパラニトロアニリド含有ペプチド:<Glu−Phe−Lys−pNA(0.50mM、S2403、カビ(Kabi))を使用して、精製ヒトプラスミン(2nM、スターゴ(Stago))に対して同じプロトコールを適用した。
【0077】
インヒビター、酵素及び基質は、同じ緩衝液(0.01mMリン酸緩衝液、pH7.4、0.12M塩化ナトリウム及び0.05%ウシ血清アルブミンを含む)に希釈し、次に50μlの容量でポリスチレンマイクロタイタープレートに分配した。
【0078】
トロンビンにより、又はセリンプロテアーゼの作用によって放出したパラニトロアニリドにより生成したフィブリンを、20℃で15〜30分の反応後に分光光度法により405nmで測定した。
【0079】
本試験において、特に生成物なしの対照と比較したトロンビンの酵素活性を50%阻害する濃度(nM)(IC50)が、実施例1の化合物では141nM、実施例2の化合物では313nM、実施例3の化合物では4nM、実施例10の化合物では136nM、実施例15の化合物では12nM、実施例17の化合物では140nM、そして実施例18の化合物では22nMであることを証明した。
【0080】
本発明の化合物は更に、他の線溶系セリンプロテアーゼ(プラスミン、tPa及びuPa)と比較して、トロンビンに関して非常に選択的であった。
【0081】
実施例B:抗凝固活性、ヒトにおけるトロンビン時間及び活性化ケファリン時間の測定
本発明の化合物の抗凝固活性を評価するために、トロンビン時間(TT)及び活性化ケファリン時間(ACT)をヒト血漿試料において測定した。ST4凝固計を使用した。血小板欠乏血漿を凍結乾燥して、蒸留水にとった。TTは、試薬のトロンビンプレスト(Thrombine Prest)を使用して得て、ACTは、試薬のケファリンPTTオートメート(Cephaline PTT Automate)を使用して得た。インヒビター又は溶媒(10μl)を血漿(90μl)に加え、次にこれを37℃で2分間インキュベートした。トロンビンプレスト(TT)又はケファリンPTTオートメート(ACT)100μlを加え、同時にタイマーを起動した。
【0082】
このような条件下で、TTは、ほぼ18秒程度であり、ACTは、ほぼ12秒程度であった。アンタゴニストの活性は、対照に対してのTT及びACTに対する延長能により評価した。インヒビターの効果は、凝固時間を二倍にする濃度(μM)(Ctt2)により表現される。
【0083】
本発明の化合物は、凝固時間の非常に有意な延長を引き起こしたが、幾つかのCtt2を、一例として以下の表1に示した:
【0084】
【表1】
【0085】
医薬組成物の例:
それぞれ活性成分10mgを含む錠剤1000錠の調製のための処方:
実施例1の化合物 10g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
コムギデンプン 10g
乳糖 100g
ステアリン酸マグネシウム 3g
タルク 3g
Claims (21)
- 式(I):
R1は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の(C1−C6)アルキル基(場合によりアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている)を表し、
下記式:
nは、1≦n≦6の整数を表し、
R2は、下記の式(a)、(b):
Xは、CH基又は窒素原子を表し、
R4は、水素又はハロゲン原子を表し、
R5は、下記基:
RaNHCOHN−(ここでRaは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の(C1−C6)アルキル基を表す)、
RbSO2NHCO(NH)p−(ここでRbは、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基を表し、そしてpは、0又は1を表す)、
HON=C(NH2)−、HN=C(NHOH)−、
Rc−(CH2)m−Y−(式中、
Yは、CH2、O、S又はRaNを表し、
mは、0≦m≦3の整数を表し、
Rcは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5又は7の環員を有する飽和又は不飽和複素環を表す(該複素環は、場合により1つ以上のカルボニル官能基を含み、そして場合によりハロゲン原子、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基、及びアミノ基(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されている))のいずれか1つを表す)で示される基、又は式(c):
Xは、前記と同義であり、そしてBは、これが結合している炭素原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5又は7の環員を有する飽和又は不飽和複素環を形成する(該複素環は、少なくとも1つのカルボニル官能基を含み、そして場合によりハロゲン原子、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基、及びアミノ基(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されている))で示される二環系のいずれか1つを表す〕で示される化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩〔ここで、
アリール基は、フェニル、ビフェニリル又はナフチル(これらの基のそれぞれは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル(場合によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)又はカルバモイル基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)により置換されている)、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルコキシ、アミノ(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基によりN−置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されている)と解釈され、
ヘテロアリール基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、5〜12の環員を有する芳香族単環又は二環基(ここでこのヘテロアリールは、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル(場合によりヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)又はカルバモイル基(これ自体場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)により置換されている)、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、フェニル、アミノ(場合により1つ以上の直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基によりN−置換されている)、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよい)と解釈され、
シクロアルキル基は、3〜12の環員を有する飽和又は不飽和の単環式又は二環式炭化水素基(ここでこの環は、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、アミノ(場合により1つ以上の直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)及びアリールから選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよい)と解釈され、
ヘテロシクロアルキル基は、酸素、窒素及び硫黄から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、4〜12の環員を有する飽和又は不飽和の単環又は二環基(ここでこの複素環は、場合によりハロゲン、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖又は分岐の(C1−C6)トリハロアルキル、アミノ(場合により1つ以上の直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)、アリール及びジアリールメチルから選択される1つ以上の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよい)と解釈される〕。 - nが、1である、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R1が、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基により置換されている、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- アリール基が、フェニル基である、請求項4記載の式(I)の化合物。
- ヘテロアリール基が、ピリジル基である、請求項4記載の式(I)の化合物。
- R2が、下記式:
Xは、CH基又は窒素原子を表し、
R4は、水素又はハロゲン原子を表し、
R5は、下記基:
RaNHCOHN−(ここでRaは、水素原子又は直鎖若しくは分岐の(C1−C6)アルキル基を表す)、
RbSO2NHCO(NH)p−(ここでRbは、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基を表し、そしてpは、0又は1を表す)、
HON=C(NH2)−、HN=C(NHOH)−、
Rc−(CH2)m−Y−(式中、
Yは、CH2、O、S又はRaNを表し、
mは、0≦m≦3の整数を表し、
Rcは、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5又は7の環員を有する飽和又は不飽和複素環を表す(該複素環は、場合により1つ以上のカルボニル官能基を含み、そして場合によりハロゲン原子、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基、及びアミノ基(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されている))
のいずれか1つを表す〕で示される基を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。 - R2が、下記式:
Xは、CH基又は窒素原子を表し、そして
Bは、これが結合している炭素原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5又は7の環員を有する飽和又は不飽和複素環を形成する(該複素環は、少なくとも1つのカルボニル官能基を含み、そして場合によりハロゲン原子、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基、直鎖又は分岐の(C1−C6)アルコキシ基、及びアミノ基(場合により1つ又は2つの直鎖又は分岐の(C1−C6)アルキル基により置換されている)から選択される1つ以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されている)〕で示される二環系を表す、請求項1記載の式(I)の化合物。 - (6S)−N−{4−〔アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−N−{4−〔アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル〕ベンジル}−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−N−〔2−({〔アミノ(イミノ)メチル〕アミノ}オキシ)エチル〕−3−〔(2,2−ジフェニルエチル)アミノ〕−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−4−オキソ−N−〔(3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾオキサジン−8−イル)メチル〕−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−N−〔2−(2−ピリジルメトキシ)ベンジル〕−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−4−オキソ−N−{2−〔(2−オキソ−3−ピロリジニル)オキシ〕ベンジル}−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−N−〔2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- (6S)−N−〔2−(1H−イミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル〕−4−オキソ−3−{〔2−(2−ピリジル)エチル〕アミノ}−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ〔1,2−a〕ピラジン−6−カルボキサミドである、請求項1記載の式(I)の化合物、その異性体、そのN−オキシド及び酸又は塩基とのその薬学的に許容しうる付加塩。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II):
この式(III)の化合物のヒドロキシ官能基を、メトキシに変換し、次にシアノ官能基に変換することによって、アミノ官能基の脱保護後、式(IV):
この式(IV)の化合物を、塩化オキサリルと反応させることにより、式(V):
この式(V)の化合物を、式(VI):
この式(VII)の化合物を、次に接触水素化により式(VIII):
この式(VIII)の化合物を、次にアルカリ媒体中での接触水素化により式(IX):
この式(IX)の化合物を式(X):
この式(I)の化合物を、場合により対応するN−オキシドに変換し、所望であれば、精製し、所望であれば、その異性体に分離し、そして所望であれば、薬学的に許容しうる酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 活性成分として請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物を、1つ以上の薬学的に許容しうる不活性で非毒性の担体と組合せて含む、医薬組成物。
- トリプシン関連セリンプロテアーゼのインヒビターとして使用するための、請求項19記載の医薬組成物。
- トロンビンインヒビターとして使用するための、請求項20記載の医薬組成物。
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