KR20020048302A - 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들의 제조 방법 및이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 N-옥사이드, 및 산 또는 염기와 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 의약:
상기 식에서,
R1은 수소 원자이거나, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
고리 A는 질소 원자에 부가하여, O, S, 및 -NR3기(여기서, R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 고리이며,
n은 1≤n ≤6인 정수이고,
R2는 명세서의 발명의 상세한 설명중에 기재된 기중 어느 하나이다.

Description

비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW BICYCLIC AMINO-PYRAZINONE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 새로운 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물, 및 트립신 관련 세린 프로테아제 억제제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
세린 프로테아제 중 하나인 트롬빈은 응고를 위한 중요한 효소이며, 특히 응고 캐스케이드의 자동 증폭을 일으키는 능력의 면에서 정맥 및 동맥 혈전증 병리학에서 중심적인 역할을 한다 [참조: F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux, 1992, 4, 483-494 및 T.M. Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517].
트롬빈의 특이적이고 직접적인 억제는 헤파린을 이용한 치료보다 더욱 효과적이고 출혈 위험이 더 적다. 트롬빈의 직접적인 억제제가 현재 존재하지만, 이러한 펩티드 물질의 단점은 경구 방식으로 투여되는 경우에 활성이 없다는 점이다.
경구용 항혈전 활성을 갖는 펩티드유사 화합물은 이미 기존 문헌에 공지되어있다. 이들은 특히 특허 명세서 EP 293 881호, EP 471 651호, EP 615 978호 및 EP 792 883호에 기술된 보론산(boronic acid) 화합물 및 특허 명세서 WO 94 29336호 및 WO 95 23609호에 기술된 화합물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 목적은 기존 문헌에 이미 기재된 화합물의 효력 및 선택성을 증가시키기 위한 신규한 세린 프로테아제 억제제를 합성하는 것이다.
본 발명의 신규 화합물의 활성은 다양한 응고 시간의 증가에 의해 입증된다.
또한, 본 발명의 화합물은 경구적 경로에 의해 투여될 때 활성이 있다.
본 발명은 보다 상세하게는 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 N-옥사이드, 및 산 또는 염기와 이들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 원자이거나, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
고리 A는 질소 원자에 부가하여, O, S, 및 -NR3기(여기서, R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 고리이며,
n은 1≤n ≤6인 정수이고,
R2는 하기 기 a, b, c중 어느 하나이며:
a:
b:
c: 하기 화학식의 비시클릭계:
X는 CH기 또는 질소 원자이고,
R4는 수소 또는 할로겐 원자이며,
R5는 RaNHCOHN- RbSO2NHCO(NH)p, HON=C(NH2)-, HN=C(NHOH)-, Rc-(CH2)m-Y- 중 어느 하나이고,
Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
Rb는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
p는 0 또는 1이며,
Y는 CH2, O, S, 또는 RaN이고,
m은 0≤m ≤3인 정수이며,
Rc는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로고리로서, 1개 이상의 카르보닐 작용기를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(여기서, 아미노기는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리이고,
B는, 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴기 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 1개 이상의 카르보닐 작용기를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(여기서, 아미노기는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
비제한적으로 언급할 수 있는 약제학적으로 허용되는 산으로서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등이 있다.
비제한적으로 언급할 수 있는 약제학적으로 허용되는 염기로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 있다.
아릴기는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기[여기서, 알킬기는 히드록시기, 카르복시기, 아미노기(여기서, 아미노기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 또는 카르바모일기(여기서, 카르바모일기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않음], 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, 카르복시메톡시, 및 카르바모일메톡시(여기서, 카르바모일메톡시는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형(C1-C6)알킬기로 N-치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개 고리 원자를 갖는 방향족 모노 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기[여기서, 알킬기는 히드록시기, 카르복시기, 아미노기(여기서, 아미노기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 또는 카르바모일기(여기서, 카르바모일기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않음], 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 페닐, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 N-치환되거나 치환되지 않음), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(여기서, 카르바모일메톡시는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 N-치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 헤테로아릴기중 하기 기를 제한없이 언급할 수 있다: 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐.
시클로알킬기는 3 내지 12개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노 또는비시클릭 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 아릴로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 시클로알킬기중, 하기 기를 제한없이 언급할 수 있다: 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐, 테트라히드로나프틸.
헤테로시클로알킬기는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 헤테로고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 아릴 및 디아릴메틸로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 헤테로시클로알킬기중, 하기 기를 제한없이 언급할 수 있다: 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 디히드로시클로펜타[b]피리딜.
화학식(I)의 바람직한 화합물은 n이 1인 화합물이다.
화학식(I)에 대해 정의된 고리 A는 바람직하게는 피롤리디닐기이다.
고리 A가 피롤리딘 고리인 경우, 고리는 바람직하게는 S 배열 상태이다.
바람직한 R1기는 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
특히, 바람직한 R1기는 1개 이상의 페닐 또는 피리딜기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다.
바람직하게는, R1기는 (2,2-디페닐)에틸 또는 (2-피리딜)에틸기이다.
R2가 b기인 경우, X는 바람직하게는 CH기이고 R5는 바람직하게는 HN=C(NHOH)-, 또는 Rc-(CH2)m-Y-이다. 이 경우, Rc는 특히 피리딘, 피롤리디논, 이미다졸 또는 이미다졸린기이다.
R2가 비시클로계 c인 경우, 상기 계는 바람직하게는 X가 CH기이고, B가 모르폴리논, 이속사졸 또는 피롤 고리인 계이거나, X가 질소 원자이고, B가 페닐기인 계이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기와 같다:
(6S)-N-{4-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-N-{4-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-4-옥소-3-[(2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
(6S)-4-옥소-N-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈옥사진-8-일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-N-[2-(2-피리딜메톡시)벤질]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-4-옥소-N-{2-[(2-옥소-3-피롤리디닐)옥시]벤질}-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-N-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)벤질]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-N-[2-(1H-이미다졸-2-일메톡시)벤질]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드,
(6S)-N-(1H-인돌-6-일메틸)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 화학식(II)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식(III)의 화합물을 수득하고,
화학식(III)의 화합물의 히드록시 작용기를 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 메톡시로 전환시킨 후, 시아노 작용기로 전환시키고 아미노 작용기의 탈보호후 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
화학식(IV)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하고,
화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,
그 후, 화학식(VII)의 화합물을 촉매 수소화에 의해 화학식(VIII)의 화합물로 전환시키고,
그 후, 화학식(VIII)의 화합물을 알칼리성 매질중 촉매 수소화에 의해 화학식(IX)의 화합물로 전환시키고,
화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 화합물과 반응시켜 가능한 탈보호후에 화학식(I)의 화합물을 수득하며,
화학식(I)의 화합물을 상응하는 N-옥사이드로 임의적으로 전환시키고, 소망에 따라 통상적인 정제 기법에 따라 정제시키고, 소망에 따라 통상적인 분리 기법에 따라 이성질체로 분리시키고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 한다:
상기 식에서,
A, R1, n, R2는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고,
P1은 아미노 작용기 보호기이며,
Bn은 벤질기이다.
화학식(II)의 화합물은 상응하는 산의 벤질화에 의해 수득된다.
본 발명의 화합물은 신규하다는 사실에 부가하여, 특히 가치있는 약리학적 성질을 갖는다.
이들은 효능있는 트립신 관련 세린 프로테아제 억제제이며, 기타의 응고 및 섬유소용해 세린 프로테아제와 비교하여 트롬빈에 관하여 현저한 선택성을 나타낸다.
따라서, 이러한 성질은 본 발명의 화합물이 안정형 또는 불안정형 협심증, 혈전증 기원의 질환 및/또는 혈전성 합병증을 초래하는 질환의 치료, 심근 경색증 및 정맥 또는 동맥 혈전증의 치료 또는 예방, 및 혈관 및 심혈관 질환의 합병증, 예컨대 아테롬성 경화증, 동맥염, 정맥 질환의 치료, 및 트롬빈 형성 및/또는 활성과 관련된 모든 질환의 치료에 유용하게 한다.
본 발명의 화합물은 혈전용해와 관련된 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제와 배합하여 포함하는 약제학적 조성물에까지 확대된다.본 발명에 따른 약제학적 조성물중에서, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하내) 또는 비내 투여에 적합한 것들로서, 정제 또는 당의정, 설하정, 젤라틴 캡슐, 로젠지(Lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주사용 제제, 음용 현탁액 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 특성 및 심각도, 투여 방식 및 환자의 연령과 체중에 따라 조정될 수 있다. 이러한 투여량은 1회 이상의 투여로 하루에 1 내지 500mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 어떤 방식으로든 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 생성물이거나 공지된 방법에 따라 제조된다.
실시예에 기재된 화합물의 구조는 통상적인 분광광도법적 기술(적외선, NMR, 질량 분광광도법 …)에 따라 결정하였다.
실시예 1 : (6S)-N-{4-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
무수 디메틸포름아미드 히드로클로라이드 50ml중의 프랑스 특허 출원 FR 99 07538호에 기재된 방법에 따라 수득한 (6S)-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실산 2.5밀리몰에, 문헌[Synth. Comm. 28(23), 4419-4429, 1998]에 기재된 방법에 따라 수득한 4-(아미노메틸)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 0.9g, 디이소프로필에틸아민 1.3ml 및 히드록시벤조트리아졸 0.4g을 첨가하였다. 용해시킨 후에, O-벤조트리아졸릴-테트라메틸이소우로늄 테트라플루오로보레이트 0.9g을 첨가하고 그 전부를 하룻밤 동안 교반시켰다. 여과 및 증발시킨 후, 잔류물을 아틸 아세테이트에 취하였다. 유기상을 세척, 건조, 여과 및 증발시켰다. 용리액으로서 95/5 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제한 후 예상 생성물을 고체 형태로 수득하였다.
질량 스펙트럼 :[MH] + m/z = 522
실시예 2 : (6S)-N-{4-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-4-옥소-3-[(2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
(6S)-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실산 대신 (6S)-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실산을 사용하여, 예상 생성물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
이론치 61.73 5.63 21.91
측정치 62.03 5.50 21.78
실시예 3 : (6S)-N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드 디히드로클로라이드
단계 A: (6S)-N-[2-({[(3차-부틸옥시카르보닐아미노)(3차-부틸옥시카르보닐이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
4-(아미노메틸)-N'-히드록시벤젠카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 대신 N-(2-아미노에톡시)-N',N"-(디-3차-부틸옥시카르보닐)구아니딘을 사용하여, 예상 생성물을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 수득하였다.
단계 B: (6S)-N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드 디히드로클로라이드
디옥산중 4M 염산 용액 10ml를 무수 디클로로메탄 20ml중의 상기 단계 A에 기재된 화합물 1.8밀리몰에 첨가하였다. 그 전부를 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 물에 취하였다. 용액을 여과 및 동결건조하여 예상 생성물을 수득하였다.
질량 스펙트럼 :[MH] + m/z = 475
하기 실시예 화합물을 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 4: (6S)-4-옥소-N-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리드-5일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 5 : (6S)-4-옥소-N-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리드-6일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 6 : (6S)-4-옥소-N-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 7 : (6S)-4-옥소-N-[(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 8 : (6S)-4-옥소-N-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈옥사진-8-일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 9: (6S)-4-옥소-N-[(4-옥소-3,4-디히드로-2H-1,3-벤즈옥사진-8-일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 10 : (6S)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-N-[2-(2-피리딜메톡시)벤질]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 11 : (6S)-N-{2-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)메틸]벤질}-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 12 : (6S)-N-{2-[(2,4-디옥소-1,3-티아졸리딘-5-일)옥시]벤질}-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 13 : (6S)-4-옥소-N-{2-[(5-옥소-4,5-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-일)옥시]벤질}-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 14 : (6S)-4-옥소-N-{2-[(2-옥소-3-피롤리디닐)옥시]벤질}-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 15 : (6S)-N-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)벤질]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 16 : (6S)-N-[2-(1H-이미다졸-2-일메톡시)벤질]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 17 : (6S)-N-[3-아미노-1,2-벤즈이속사졸-6-일)메틸]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 18 : (6S)-N-(1H-인돌-6-일메틸)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
실시예 19 : (6S)-N-(3-이소퀴놀리닐메틸)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A : 트롬빈 및 섬유소용해 세린 프로테아제의 억제
사람 트롬빈(Sigma, 특이적 활성 3230 NIH 유닛/mg)에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 시험관내에서 평가하기 위하여, 정제된 사람 피브리노겐(4mM, Stago)(Fg)을, 시험 억제제의 존재 또는 부재하에 미리 인큐베이션(20℃, 10분)한 소정량의 트롬빈(0.7nM)에 첨가하였다.
플라스민에 관하여 생성물의 선택성을 시험관내에서 평가하기 위하여, 동일한 프로토콜을 정제된 사람 플라스민(2nM, Stago)에 적용하고, 기질로서 파라니트로아닐리드 함유 펩티드 < Glu-Phe-Lys-pNA(0.50mM, S 2403, Kabi)를 사용하였다.
억제제, 효소, 및 기질을 동일한 완충액(0.12M 염화 나트륨 및 0.05% 소혈청 알부민을 함유하는 pH 7.4의 0.01mM 인산염 완충액)에 희석시킨 후, 50㎕의 부피로 폴리스티렌 마이크로적정 플레이트에 분배시켰다.
20℃에서 15 내지 30분간 반응시킨 후에 트롬빈에 의해 형성된 피브린 또는 세린 프로테아제의 작용에 의해 방출된 파라니트로아닐리드에 의해 형성된 피브린을 405nm에서 분광광도적으로 측정하였다.
본 시험에서, 생성물 부재의 대조군과 비교하여 트롬빈의 효소 활성을 50%까지 억제시키는 농도(IC50)(nM)가, 실시예 1의 화합물에 대해 141nM, 실시예 2의 화합물에 대해 313nM, 실시예 3의 화합물에 대해 4nM, 실시예 10의 화합물에 대해 136nM, 실시예 15의 화합물에 대해 12nM, 실시예 17의 화합물에 대해 140nM, 및 실시예 18의 화합물에 대해 22nM임이 입증되었다.
본 발명의 화합물은 기타의 섬유소용해 세린 프로테아제(플라스민, tPa 및 uPa)와 비교하여 트롬빈에 대하여 더욱 선택적이다.
실시예 B : 사람에서 항응고 활성, 트롬빈 시간 및 활성화된 세팔린 시간의 측정
본 발명의 화합물의 항응고 활성을 평가하기 위하여, 트롬빈 시간(TT) 및 활성화된 세팔린 시간(ACT)을 사람의 혈장 샘플에서 측정하였다. ST4응고측정계 (ST4coagulometer)를 사용하였다. 혈소판 결핍 혈장을 동결건조시키고 증류수에 취하였다. 트롬빈 프레스트(Thrombin Prest) 시약을 사용하여 TT를 구하였고 세팔린 PTT 오토메이트(Cephaline PTT Automate) 시약을 사용하여 ACT를 구하였다. 억제제 또는 용매(10㎕)를 혈장(90㎕)에 가한 후, 37℃에서 2분간 인큐베이션하였다. 트롬빈 프레스트(TT) 또는 세팔린 PTT 오토메이트(ACT) 100㎕를 첨가하는 동시에 타이머를 작동시켰다.
이러한 조건하에서, TT는 약 18초였고 ACT는 약 12초였다. 길항제의 활성은, 대조군에 비해 TT 및 ACT를 연장시키는 길항제의 능력에 의해 평가하였다. 억제제의 효과는 응고 시간을 배가시키는 농도(Ctt2)(μM)로 나타낸다.
본 발명의 화합물에 의한 응고 시간의 현저한 연장 및 Ctt2수치는 하기 표 1에 예시되어 있다:
표 1
실시예 TT Ctt2(μM) ACT Ctt2(μM)
2 3.6 20
3 0.10 1.1
15 0.19 1.91
18 0.28 3.07
약제 조성물 예:
각각 활성 성분 10mg을 포함하는 정제 1000정을 제조하기 위한 조성:
실시예 1의 화합물 ----------------------------------- 10g히드록시프로필 셀룰로오스 ----------------------------------- 2g밀전분 ----------------------------------- 10g탁토오스 ----------------------------------- 100g마그네슘 스테아레이트 ----------------------------------- 3g탈크 ----------------------------------- 3g
본 발명의 신규한 비시클릭 아미노-파라지논 화합물은 기타 섬유소용해 세린 프로테아제에 비해 트롬빈에 대해 선택적으로 작용하고, 응고 시간을 현저히 연장시킨다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이들의 약제학적으로 허용되는 염:
    상기 식에서,
    R1은 수소 원자이거나, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    고리 A는 질소 원자에 부가하여, O, S, 및 -NR3기(여기서, R3는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 4 내지 7개 고리 원자를 갖는 포화 고리이며,
    n은 1≤n ≤6인 정수이고,
    R2는 하기 기 a, b, c중 어느 하나이며:
    a:
    b:
    c: 하기 화학식의 비시클릭계:
    X는 CH기 또는 질소 원자이고,
    R4는 수소 또는 할로겐 원자이며,
    R5는 RaNHCOHN- RbSO2NHCO(NH)p, HON=C(NH2)-, HN=C(NHOH)-, Rc-(CH2)m-Y- 중 어느 하나이고,
    Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
    Rb는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    p는 0 또는 1이며,
    Y는 CH2, O, S, 또는 RaN이고,
    m은 0≤m ≤3인 정수이며,
    Rc는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로고리로서, 1개 이상의 카르보닐 작용기를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(여기서, 아미노기는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리이고,
    B는, 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴기 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 1개 이상의 카르보닐 작용기를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(여기서, 아미노기는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리이며,
    아릴기는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미하는 것으로 이해되며, 이들 기 각각은 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기[여기서, 알킬기는 히드록시기, 카르복시기, 아미노기(여기서, 아미노기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 또는 카르바모일기(여기서, 카르바모일기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않음], 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알콕시, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬카르보닐옥시, 카르복시메톡시, 및 카르바모일메톡시(여기서, 카르바모일메톡시는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 N-치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 기이고,
    헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 12개 고리 원자를 갖는 방향족 모노 또는 비시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 헤테로아릴기는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기[여기서, 알킬기는 히드록시기, 카르복시기, 아미노기(여기서, 아미노기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 또는 카르바모일기(여기서, 카르바모일기 자체가 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않음], 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 페닐, 아미노(여기서, 아미노기는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 N-치환되거나 치환되지 않음), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(여기서, 카르바모일메톡시는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 N-치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 기이며,
    시클로알킬기는 3 내지 12개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 아릴로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 고리이고,
    헤테로시클로알킬기는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 12개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 탄화수소기를 의미하는 것으로 이해되며, 여기서 헤테로고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)트리할로알킬, 아미노(여기서, 아미노는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음), 아릴 및 디아릴메틸로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리이다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 고리 A가 피롤리디닐 고리인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 1개 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, 아릴기가 페닐기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  6. 제 4항에 있어서, 헤테로아릴기가 피리딜기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R2가기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R2가 하기의 기인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    X는 CH기 또는 질소 원자이고,
    R4는 수소 또는 할로겐 원자이며,
    R5는 RaNHCOHN- RbSO2NHCO(NH)p, HON=C(NH2)-, HN=C(NHOH)-, Rc-(CH2)m-Y- 중 어느 하나이고,
    Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이며,
    Rb는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고,
    p는 0 또는 1이며,
    Y는 CH2, O, S, 또는 RaN이고,
    m은 0≤m ≤3인 정수이며,
    Rc는 산소, 질소, 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7개 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로고리로서, 1개 이상의 카르보닐 작용기를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(여기서, 아미노기는 1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리이다.
  9. 제 1항에 있어서, R2가 하기 화학식의 비시클릭계인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물:
    상기 식에서,
    X는 CH기 또는 질소 원자이고,
    B는, 부착된 탄소 원자와 함께, 아릴기 또는 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 7개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로고리를 형성하고, 상기 헤테로고리는 1개 이상의 카르보닐 작용기를 함유하거나 함유하지 않고 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 및 아미노기(1 또는 2개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택된 1개 이상의 동일하거나 상이한 치환기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 헤테로고리이다.
  10. 제 1항에 있어서, (6S)-N-{4-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, (6S)-N-{4-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤질}-4-옥소-3-[(2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, (6S)-N-[2-({[아미노(이미노)메틸]아미노}옥시)에틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, (6S)-4-옥소-N-[(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤즈옥사진-8-일)메틸]-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, (6S)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-N-[2-(2-피리딜메톡시)벤질]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, (6S)-4-옥소-N-{2-[(2-옥소-3-피롤리디닐)옥시]벤질}-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, (6S)-N-[2-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일메톡시)벤질]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  17. 제 1항에 있어서, (6S)-N-[2-(1H-이미다졸-2-일메톡시)벤질]-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  18. 제 1항에 있어서, (6S)-N-(1H-인돌-6-일메틸)-4-옥소-3-{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복스아미드인 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이것의 이성질체, 이것의 N-옥사이드, 또는 산 또는 염기와 이것의 약제학적으로 허용되는 부가염.
  19. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법에 있어서, 화학식(II)의 화합물을 환원제를 사용하여 환원시켜 화학식(III)의 화합물을 수득하고,
    화학식(III)의 화합물의 히드록시 작용기를 유기 화학의 통상적인 반응에 의해 메톡시로 전환시킨 후, 시아노 작용기로 전환시키고 아미노 작용기의 탈보호후 화학식(IV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(IV)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 화학식(V)의 화합물을 수득하고,
    화학식(V)의 화합물을 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하고,
    그 후, 화학식(VII)의 화합물을 촉매 수소화에 의해 화학식(VIII)의 화합물로 전환시키고,
    그 후, 화학식(VIII)의 화합물을 알칼리성 매질중 촉매 수소화에 의해 화학식(IX)의 화합물로 전환시키고,
    화학식(IX)의 화합물을 화학식(X)의 화합물과 반응시켜 가능한 탈보호후에 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    A, R1, n, R2는 화학식(I)에 대해 정의된 바와 같고,
    P1은 아미노 작용기 보호기이며,
    Bn은 벤질기이다.
  20. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 18항중 어느 한 항에 따른 화합물을 1개 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성, 비독성 부형제 또는 담체와 배합하여 포함하고, 트립신 관련 세린 프로테아제 억제제로서 사용되는 약제학적 조성물.
  21. 제 20항에 있어서, 트롬빈 억제제로서 사용되는 약제학적 조성물.
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