PL198571B1 - Związek będący pochodną 2,3-metanoaminokwasu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jej zastosowanie w leczeniu - Google Patents
Związek będący pochodną 2,3-metanoaminokwasu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jej zastosowanie w leczeniuInfo
- Publication number
- PL198571B1 PL198571B1 PL339967A PL33996700A PL198571B1 PL 198571 B1 PL198571 B1 PL 198571B1 PL 339967 A PL339967 A PL 339967A PL 33996700 A PL33996700 A PL 33996700A PL 198571 B1 PL198571 B1 PL 198571B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- desired product
- pyridyl
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 194
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 64
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims description 117
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 79
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims description 3
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 3
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- FYZQUDQJPAOGKG-REHUZNOOSA-N (1r,6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-5-[(2r)-3-cyclohexyl-2-(methylamino)propanoyl]-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-6-carboxamide Chemical group C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@]2(C[C@H]2CCC1)C(=O)NCC=1C(=NC(N)=CC=1)C)C1CCCCC1 FYZQUDQJPAOGKG-REHUZNOOSA-N 0.000 claims 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 114
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 77
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 48
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 48
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 48
- XIMBESZRBTVIOD-YFKPBYRVSA-N (S)-Piperidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCCN1 XIMBESZRBTVIOD-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- NMQUQVJQKLXUTM-XRIGFGBMSA-N (2S)-piperidine-2-carboxamide dihydrochloride Chemical compound C1CCN[C@@H](C1)C(=O)N.Cl.Cl NMQUQVJQKLXUTM-XRIGFGBMSA-N 0.000 description 11
- MSZQAQJBXGTSHP-LLVKDONJSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 MSZQAQJBXGTSHP-LLVKDONJSA-N 0.000 description 11
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 11
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 8
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 8
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MSDJHYMGDCMMSV-JEDNCBNOSA-N (2s)-piperidine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H]1CCCCN1 MSDJHYMGDCMMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- TYJDOLCFYZSNQC-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 TYJDOLCFYZSNQC-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 5
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N carbamic acid methyl ester Natural products COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- ACUROTZKSJCGCE-QGZVFWFLSA-N (2r)-3,3-dicyclohexyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1CCCCC1C([C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1CCCCC1 ACUROTZKSJCGCE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N (2r)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetamide Chemical compound NC(=O)CBr JUIKUQOUMZUFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxy benzaldehyde Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZFYVUSVVAWJGM-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1CN XZFYVUSVVAWJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N quinoline-4-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=NC2=C1 MGCGJBXTNWUHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- CTEJCUWWERYECB-VDTYLAMSSA-N (1r,6s)-5-azabicyclo[4.1.0]heptane-6-carboxylic acid Chemical group C1CCN[C@]2(C(=O)O)[C@H]1C2 CTEJCUWWERYECB-VDTYLAMSSA-N 0.000 description 1
- ZQPLGDVINXEUFJ-UZEQANKVSA-N (1s,5r)-2-[(2r)-3-cyclohexyl-2-(methylamino)propanoyl]-n-[[4-(diaminomethylideneamino)phenyl]methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C([C@@H](NC)C(=O)N1[C@]2(C[C@H]2CC1)C(=O)NCC=1C=CC(=CC=1)N=C(N)N)C1CCCCC1 ZQPLGDVINXEUFJ-UZEQANKVSA-N 0.000 description 1
- CLPZNYCYBYIODB-XINAWCOVSA-N (1s,5r)-2-azoniabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate Chemical compound C1CN[C@]2(C(=O)O)[C@H]1C2 CLPZNYCYBYIODB-XINAWCOVSA-N 0.000 description 1
- FDHYUMSCHZEQCY-JEFQLREYSA-N (1s,5r)-n-[(4-carbamimidoylphenyl)methyl]-2-[(2r)-3-cyclohexyl-2-hydroxypropanoyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@@]1(N(CC2)C(=O)[C@H](O)CC3CCCCC3)[C@H]2C1 FDHYUMSCHZEQCY-JEFQLREYSA-N 0.000 description 1
- BSUZGEZOHYSKAL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-acetyloxy-3-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)CC1CCCCC1 BSUZGEZOHYSKAL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WMHUKKRNWMPXKB-MRVPVSSYSA-N (2r)-3-cyclohexyl-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1CCCCC1 WMHUKKRNWMPXKB-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VOXXWSYKYCBWHO-MRVPVSSYSA-N (R)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 JZUMPNUYDJBTNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFBPRBZDQSMTKG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4,5-dihydroimidazole Chemical compound ClCC1=NCCN1 YFBPRBZDQSMTKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVQTDWRUGQOPC-FXEFWPTJSA-N 2-[[(2r)-1-[(1s,5r)-1-[(4-carbamimidoylphenyl)methylcarbamoyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-yl]-3,3-dicyclohexyl-1-oxopropan-2-yl]amino]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@@]1(N(CC2)C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C(C3CCCCC3)C3CCCCC3)[C@H]2C1 LFVQTDWRUGQOPC-FXEFWPTJSA-N 0.000 description 1
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ISDBWOPVZKNQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PNCVDUNITYPRNG-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(CN)=CN=C1N PNCVDUNITYPRNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHBVTMQLXNCAQO-UHFFFAOYSA-N 5-(aminomethyl)pyridin-2-amine Chemical compound NCC1=CC=C(N)N=C1 PHBVTMQLXNCAQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=CN=C1N KBLGGRWUEVCNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Br SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1C#N OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)N=C1 ZLWYEPMDOUQDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100031102 C-C motif chemokine 4 Human genes 0.000 description 1
- 101100054773 Caenorhabditis elegans act-2 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELKXPVACISDDH-OKRWSCGSSA-N Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)N[C@H](CC1CCCCC1)C(=O)N1[C@@]2([C@H](CC1)C2)C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)NC(=N)N Chemical compound Cl.Cl.C(C1=CC=CC=C1)N[C@H](CC1CCCCC1)C(=O)N1[C@@]2([C@H](CC1)C2)C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)NC(=N)N XELKXPVACISDDH-OKRWSCGSSA-N 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDVVMZHFXQFHSX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-cyclohexyl-4,4,4-trifluorobut-2-enoate Chemical compound C1CCCCC1C(C(F)(F)F)=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XDVVMZHFXQFHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CBr WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXQJJBJWOJSFSD-UHFFFAOYSA-N morpholin-2-ylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1OCCNC1 MXQJJBJWOJSFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C=O)=CC=C21 WPYJKGWLDJECQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N veratraldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1OC WJUFSDZVCOTFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwi azek, b ed acy pochodn a 2,3-metanoaminokwasu, o wzorze ogólnym 1, w którym: n oznacza 2 lub 3, R 1 ozna- cza cykloheksyl, lub prosto lancuchowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez jedn a lub wi ecej identycznych lub ró znych grup wybranych spo sród atomu fluorowca, cykloheksylu i fenylu, R 2 oznacza grup e amino- w a, lub grup e amidynow a, Ar oznacza ewentualnie pod- stawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony pirydyl, X 1 oznacza hydroksyl, grup e aminow a lub -NHR 3 , R 3 oznacza prosto la ncuchowy lub rozga leziony arylo(C 1 -C 6 )alkilosulfonyl lub prosto lancuchowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkil ewentu- alnie podstawiony przez: CO 2 R' 3 , CONR' 3 R" 3 , dihydroimi- dazolil, aryl, lub pirydyl lub chinolil, R' 3 i R" 3 , które mog a by c identyczne lub ró zne, ka zdy oznacza atom wodoru, prosto- lancuchowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkil ewentualnie podstawiony przez prosto la ncuchowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkoksykarbonyl, jego izomery, a tak ze jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasad a, przy czym termin „ewentualnie podstawiony fenyl” lub „ewentualnie podstawiony pirydyl” oznacza fenyl pod- stawiony przez prosto lancuchowy lub rozga leziony (C 1 -C 6 )alkil, oraz termin „aryl” oznacza fenyl, bifenylil lub naftyl, ka zda z tych grup jest ewentualnie podstawiona przez jedn a lub wi ecej identycznych lub ró znych grup wybranych spo sród prosto lancuchowego lub rozgalezione- go (C 1 -C 6 )alkoksylu, hydroksylu i karboksylu. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe związki będące pochodną 2,3-metanoaminokwasów oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki do zastosowania jako inhibitory proteazy serynowej z rodziny trypsyny.
Jedna z proteaz serynowych, trombina, jest kluczowym enzymem w koagulacji i odgrywa ważną rolę w patologiach tworzenia się skrzepów żylnych i tętniczych, w szczególności ze względu na wykazywanie zdolności do wywoływania autoamplifikacji krzepnięcia kaskadowego (F. Toti i in., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4, 483-494 i T.M. Reilly i in., Blood Coagulation i Fibrinolysis 1992, 3, 513-517).
Specyficzne i bezpośrednie hamowanie trombiny jest bardziej efektywne i daje mniejsze ryzyko krwotoku, niż leczenie heparyną. Bezpośrednie inhibitory trombiny występują powszechnie, lecz wadą takich substancji peptydowych jest brak aktywności przy podawaniu doustnym.
W literaturze opisano już związki peptydomimetyczne wykazujące aktywność przeciwzakrzepową przy podawaniu doustnym. Obejmują one w szczególności związki kwasu boronowego wskazane w europejskich opisach patentowych nr 293881, nr 471651, nr 615978 i nr 792883 oraz związki opisane w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych nr WO 94/29336 i nr WO 95/23609.
Przedmiotem szczególnego zainteresowania są zatem syntezy nowych inhibitorów proteazy serynowej, których celem jest zwiększenie skuteczności i selektywności związków opisanych już w literaturze.
Ponadto, nowe związki wydłużają czasy różnych koagulacji i są aktywne przy podawaniu doustnym.
Przedmiotem wynalazku jest związek, będący pochodną 2,3-metanoaminokwasów, o wzorze ogólnym 1, w którym:
n oznacza 2 lub 3,
R1 oznacza cykloheksyl, lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej identycznych lub różnych grup wybranych spośród atomu fluorowca, cykloheksylu i fenylu,
R2 oznacza grupę aminową, lub grupę amidynową,
Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony pirydyl,
X1 oznacza hydroksyl, grupę aminową lub -NHR3,
R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony arylo(C1-C6)alkilosulfonyl lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez:
-CO2R'3,
-CONR'3R3, dihydroimidazolil, aryl, lub pirydyl lub chinolil,
R'3 i R3, które mogą być identyczne lub różne, każdy oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil (ewentualnie podstawiony przez prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksykarbonyl), jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, przy czym termin „ewentualnie podstawiony fenyl” lub „ewentualnie podstawiony pirydyl” oznacza fenyl podstawiony przez prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, oraz termin „aryl” oznacza fenyl, bifenylil lub naftyl, każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej identycznych lub różnych grup wybranych spośród prostołańcuchowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkoksylu, hydroksylu i karboksylu.
Korzystnie X1 oznacza grupę aminową lub -NHR3, w której R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony arylo(C1-C6)alkilosulfonyl lub ewentualnie podstawiony prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil.
Korzystnie związek stanowi 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Korzystnie związek stanowi 1-[N-karboksymetylo-(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Korzystnie związek stanowi 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
PL 198 571 B1
Korzystnie związek stanowi 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Korzystnie związek stanowi 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Korzystnie związek stanowi 1-[(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Przedmiot wynalazku stanowi również kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że jako aktywny składnik zawiera związek określony powyżej w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi, obojętnymi, nietoksycznymi nośnikami.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna określona powyżej do zastosowania w leczeniu trwałych lub przejściowych angin, zaburzeń pochodzenia zakrzepowego i/lub powodujących wzrost powikłań zakrzepowych, w leczeniu lub zapobieganiu niedokrwistości mięśnia sercowego, zawału i niewydolności żył lub zakrzepów tętniczych, oraz w leczeniu powikłań naczyniowych, chorób układu krążenia oraz w leczeniu wielu powikłań, które mogą przyczyniać się do powstania i/lub uaktywniania się zakrzepów.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów można wymienić, nie ograniczając się do nich, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas glutarowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas kamforowy itp.
Spośród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można wymienić, ale nie ograniczając się do nich, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę itp.
Preferowaną względną konfiguracją 2,3-metanoaminokwasów o wzorze 1 jest cis ((2R,3S) lub (2S,3R)). Preferowaną bezwzględną konfiguracją 2,3-metanoaminokwasów o wzorze ogólnym 1 jest (2S,3R).
Związki o wzorze 1 według wynalazku można wytwarzać sposobem, w którym związek o wzorze 2, w którym n ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1 i Bn oznacza benzyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1, X2 oznacza atom tlenu lub -NH- i P1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub grupę zabezpieczającą hydroksyl, w obecności peptydu jako czynnika sprzęgającego, z wytworzeniem związku o wzorze 4, w którym n, R1, X2, Bn i P1 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, związek o wzorze 4 następnie przekształca się, metodą katalitycznego uwodornienia lub hydrolizy, do związku o wzorze 5, w którym n, R1, X2 i P1 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, związek o wzorze 5 następnie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym Ar ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1 i R4 oznacza R2 lub R2-P2, R2 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1 i P2 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, w obecności peptydu jako czynnika sprzęgającego, z wytworzeniem związku o wzorze 7, w którym n, R1, R4, Ar, X2 i P1 mają uprzednio zdefiniowane znaczenia, związek o wzorze 7 następnie przekształca się do związku o wzorze 1 stosując jedną lub więcej reakcji odbezpieczania, alkilowania lub redukcyjnego aminowania, związek o wzorze 1 oczyszcza się, jeśli to konieczne, stosując typowe techniki oczyszczania, izomery rozdziela się, jeśli jest to pożądane, stosując typowe techniki rozdzielania i przekształca się, jeśli jest to pożądane, do soli addycyjnej z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami.
Związki o wzorze 2 otrzymuje się sposobem opisanym przez A. Hercouet i in. (Tetrahedron: Asymmetry 1996, Tom 7, Nr 5, strony 1267-1268 i Tet. Lett. 1996, Tom 37, Nr 26, strony 4529-4532).
Oprócz aspektu nowości, związki prezentowane w wynalazku mają szczególnie wartościowe właściwości farmakologiczne.
Są one potencjalnymi inhibitorami proteazy serynowej z rodziny trypsyny, wykazującymi znaczącą selektywność wobec trombiny w porównaniu z innymi proteazami serynowymi krzepliwości i fibrynolizy.
Właściwości te czynią je przydatnymi w leczeniu trwałych lub przejściowych angin, zaburzeń pochodzenia zakrzepowego i/lub powodujących wzrost powikłań zakrzepowych, w leczeniu lub zapobieganiu niedokrwistości mięśnia sercowego, zawału i niewydolności żył lub zakrzepów tętniczych, jak również w leczeniu powikłań naczyniowych, chorób układu krążenia, takich jak miażdżyca naczyń, zapalenie tętnicy, choroby żył oraz w leczeniu wielu zaburzeń, które mogą przyczyniać się do powstania i/lub uaktywniania się zakrzepów.
PL 198 571 B1
Mogą być one również stosowane w leczeniu powikłań towarzyszących rozpuszczaniu skrzeplin.
Spośród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania doustnie, pozajelitowo (dożylnie lub podskórnie) lub donosowo, tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki do ssania, czopki, kremy, maści, żele skórne, preparaty do wstrzykiwania, zawiesiny do picia itp.
Dawkowanie można dopasować do charakteru i stanu zaawansowania zaburzenia, drogi podawania, wieku i masy pacjenta. Wielkość dawek waha się od 1 do 500 mg na dzień, w postaci dawek pojedynczych lub wielokrotnych.
Wynalazek zilustrowano za pomocą następujących przykładów.
Skróty użyte w przykładach mają następujące znaczenie:
HOBT hydrat 1-hydroksybenzotriazolu
TBTU tetrafluoroboran O-(1H-benzotriazol-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowy (2S,3R)-2,3-metanoprolina oznacza kwas (1S,5R)-2-azabicyklo[3,1,0]heksano-1-karboksylowy.
(2S,3R)-2,3-metano-homoprolina oznacza kwas (1S,6R)-2-azabicyklo[4,1,0]heptan-1-karboksylowy.
Związek posiadający konfigurację (3α) lub (3β) oznacza związek wybrany spośród stereoizomerów (3R) i (3S), oraz kiedy związek (3α) oznacza jeden ze stereoizomerów (3R) lub (3S), wówczas związek (3β) oznacza drugi stereoizomer, przy czym bezwzględna konfiguracja przy atomie węgla w pozycji 3 nie jest zdefiniowana.
Stosowane substancje wyjściowe są znane lub wytwarza się je znanymi metodami preparatywnymi.
Syntezy od A do H zapewniają związki pośrednie stosowane do wytwarzania związków według wynalazku.
Budowę związków opisanych w przykładach określono zwyczajowymi technikami spektrofotometrycznymi (w podczerwieni, NMR, spektrometria masowa itp.).
Synteza A: (2S,3R)-2,3-metano-prolinian benzylu
Żądany produkt otrzymano sposobem opisanym przez A. Hercoueta i in. (Tetrahedron: Asymmetry 1996, Tom 7, Nr 5, strony 1267-1268).
Synteza B: (2S,3R)-2,3-metano-homoprolinian benzylu
Żądany produkt otrzymano sposobem opisanym przez A. Hercoueta i in. (Tet. Lett. 1996, Tom 37, Nr 26, strony 4529-4532).
Synteza C: [4-aminometylofenylo]-(imino)-metylokarbaminian benzylu
Żądany produkt otrzymano sposobem opisanym przez G. De Nanteuila i in. (Synth. Comm. 1998, Tom 28, Nr 23, strony 4419-4429).
Synteza D: 6-amino-3-aminometylopirydyna
Wodorek litowo-glinowy (21 mmol) dodano małymi porcjami do 10 mmol 6-aminonikotynamidu rozpuszczonego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny, następnie ochłodzono do temperatury otoczenia i przeprowadzono hydrolizę wodą, a następnie 1N roztworem wodorotlenku sodu. Po wymieszaniu przez jedną godzinę, mieszaninę przesączono przez celit i przemyto mieszaniną tetrahydrofuran/metanol 85/15. Rozpuszczalniki odparowano i otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, uzyskując żądany produkt w postaci białego ciała stałego.
Synteza E: 6-amino-3-aminometylo-2-metylopirydyna
Etap A: 6-amino-3-cyjano-2-metylopirydyna
Cyjanek miedzi(I) (12 mmol) dodano do 10 mmol 6-amino-3-bromo-2-metylopirydyny rozpuszczonej w dimetyloformamidzie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin i następnie ochłodzono do temperatury 80°C i wylano do roztworu cyjanku sodu (40 mmol) w wodzie. Po wymieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze otoczenia, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto, osuszono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując żądany produkt w postaci brunatno-żółtego ciała stałego.
Etap B: 6-amino-3-aminometylo-2-metylopirydyna
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu B, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu i stosując nikiel Raneya jako katalizator.
Synteza F: 6-amino-3-aminometylo-5-metylopirydyna
Żądany produkt otrzymano sposobem opisanym w Syntezie E, wychodząc z 6-amino-3-bromo-5-metylopirydyny.
Synteza G: [4-aminometyloanilino]-(imino)-metylokarbaminian benzylu
PL 198 571 B1
Etap A: Diwęglan di-(tert-butylo)-4-[(amino-(imino)-metylo)amino]benzyloimidu mmol diwęglanu di-(tert-butylo)-4-aminobenzyloimidu i 100 mmol cyjanoamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 dni, w 80 ml bezwodnego etanolu. Żądany produkt otrzymano przez usunięcie etanolu przez odparowanie i oczyszczenie metodą chromatografii na krzemionce.
Etap B: 4-[di-(tert-butoksykarbonylo)aminometylo]anilino-(imino)metylokarbaminian benzylu
Do 10 mmol związku otrzymanego według powyższego etapu, rozpuszczonego w tetrahydrofuranie, dodano 99 mmol 4N roztworu wodorotlenku sodu i następnie, w temperaturze 5°C, wkroplono 24 mmol chloromrówczanu benzylu. Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną zdekantowano, rozpuszczalnik z fazy organicznej odparowano i otrzymaną pozostałość przemyto octanem etylu, przesączono i następnie wysuszono, uzyskując żądany produkt.
Etap C: [4-aminometyloanilino]-(imino)-metylokarbaminian benzylu
Przez roztwór związku otrzymanego według poprzedniego Etapu (10 mmol), rozpuszczonego w octanie etylu, mieszając przepuszczano strumień HCl, w temperaturze 0°C przez 30 minut. Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, utworzony osad odsączono, przemyto octanem etylu i osuszono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze.
Synteza H: [4-aminometyloanilino]-karbotioilo-karbaminian benzylu
Żądany produkt otrzymano sposobem opisanym w Syntezie G, wychodząc z diwęglanu di-(tert-butylo)-4-aminobenzyloimidu i kwasu tiocyjanowego.
P r z y k ł a d 1: Dichlorowodorek 1-((2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid o wzorze 8
Etap A: 1-[N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolinian benzylu
TBTU (11 mmol), HOBT (11 mmol) i diizopropyletyloaminę (22 mmol) dodano do roztworu związku otrzymanego według syntezy A (10 mmol) w dimetyloformamidzie i N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny (10 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto, następnie osuszono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt w postaci oleju.
Etap B: 1-(N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolina
Roztwór związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w etanolu umieszczono w strumieniu wodoru na noc, w obecności 10% Pd/C (0,5 g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie, rozpuszczalnik odparowano, z wytworzeniem białego, bezpostaciowego ciała stałego.
Etap C: 1-(N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
TBTU (11 mmol) i diizopropyletyloaminę (11 mmol) dodano do roztworu związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w dimetyloformamidzie i związku otrzymanego według syntezy E (10 mmol). Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowano. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Żądany produkt otrzymano oczyszczając pozostałość metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu 1/1.
Etap D: Dichlorowodorek 1-((2R)-3-cykloheksyloalanylo)-N-((6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Strumień gazowego HCl przepuszczano, mieszając, w temperaturze 0°C, przez roztwór związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w octanie etylu, przez 30 minut. Po wymieszaniu przez noc w temperaturze otoczenia, uzyskany osad przesączono, przemyto octanem etylu i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w eksykatorze.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,93 | 7,47 | 14,82 | 15,01 |
| Znalezione: | 55,93 | 7,68 | 14,10 | 14,47 |
Temperatura topnienia: > 200°C
P r z y k ł a d 2: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
PL 198 571 B1
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-(benzyloksykarbonyloamino(imino)metylo)benzylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według Przykładu 1, wychodząc z związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy C.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu B, przykład 1, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,02 | 7,30 | 14,46 | 14,63 |
| Znalezione: | 57,56 | 7,23 | 14,46 | 15,17 |
| P r z y k ł a d | 3: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidyno |
benzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: 1-(N-benzylokarboksymetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo)-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Węglan potasu (30 mmol) i następnie 2-bromooctan benzylu (11 mmol) dodano do roztworu związku otrzymanego według przykładu 2 (10 mmol) w acetonitrylu. Po wymieszaniu przez noc, roztwór przesączono i rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, fazę organiczną przemyto i osuszono, a następnie odparowano rozpuszczalnik.
Etap B: 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu B, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Etap C: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu D, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 59,34 | 7,17 | 13,84 | 7,01 |
| Znalezione: | 59,43 | 7,16 | 1 3,73 | 7,60 |
| P r z y k ł a d | 4: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksylo-alanylo]-N-(4-izotioureido |
benzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy H.
Etap B: 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Żądany produkt otrzymano sposobem opisanym w J. Org. Chem. 1996, 61,3849-3862, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu i formaldehydu, w obecności triacetoksyborowodorku sodu.
Etap C: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu D, przykład 1, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
P r z y k ł a d 5: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Diizopropyloetyloaminę (30 mmol) i następnie chlorek benzylu (11 mmol) wkroplono, w temperaturze 0°C, do roztworu związku otrzymanego w etapie A, przykład 4, (10 mmol) w dichlorometanie. Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze 0°C przeprowadzono hydrolizę i fazę organiczną
PL 198 571 B1 przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, następnie wodą i odparowano rozpuszczalnik. Żądany produkt otrzymano przez oczyszczanie pozostałości metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu D, przykład 1, wychodząc ze związku opisanego w powyższym etapie.
P r z y k ł a d 6: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-guanidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-guanidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy G.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-guanidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów B i C, przykład 4, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
P r z y k ł a d 7: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-guanidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu A z przykładu 6.
P r z y k ł a d 8: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-fenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-fenyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy C.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,74 | 6,11 | 14,64 | 14,82 |
| Znalezione: | 57,64 | 5,91 | 14,45 | 14,65 |
| P r z y k ł a d | 9: Chlorowodorek 1-[N-benzylosulfonylo-(2R)-3-fenyloalanylo]-N-(4-amidynoben |
zylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: 1-[N-benzylosulfonylo-(2R)-3-fenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Diizopropyloetyloaminę (30 mmol) i następnie chlorek fenylometanosulfonylu (11 mmol) wkroplono, w temperaturze 0°C, do roztworu związku otrzymanego według przykładu 8 (10 mmol) w dichlorometanie. Po wymieszaniu przez 4 godziny w temperaturze 0°C, przeprowadzono hydrolizę i fazę organiczną przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, następnie wodą i odparowano rozpuszczalnik. Żądany produkt otrzymano oczyszczając pozostałość metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną dichlorometan/octan etylu.
Etap B: Chlorowodorek 1-[N-benzylosulfonylo-(2R)-3-fenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu D, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | %S | |
| Obliczone: | 60,44 | 5,75 | 11,75 | 5,95 | 5,38 |
| Znalezione: | 60,90 | 5,67 | 1 1,50 | 6,11 | 5,11 |
P r z y k ł a d 10: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3-fenylo-alanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 8.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,13 | 5,90 | 13,33 | 11,47 |
| Znalezione: | 57,65 | 5,51 | 1 3,40 | 11,51 |
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 11: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-difenyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy C.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 62,81 | 6,00 | 12,63 | 12,79 |
| Znalezione: | 63,12 | 6,02 | 12,71 | 1 3,22 |
| P r z y k ł a d | 12: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(6-amino-3-pirydylo)metylo]· |
-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-difenyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy D.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 61,36 | 5,91 | 13,25 | 13,42 |
| Znalezione: | 61,98 | 6,04 | 1 3,46 | 1 3,67 |
P r z y k ł a d 13: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-dicykloheksyloalanina
Roztwór N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-difenyloalaniny (10 mmol) w etanolu umieszczono w strumieniu wodoru na noc, w obecności Rh/C (0,5 g). Po usunięciu katalizatora przez odsączenie rozpuszczalnik odparowano, uzyskując żądany produkt.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, związku otrzymanego według powyższego etapu i związku otrzymanego według syntezy C.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 61,47 | 8,00 | 12,36 | 12,51 |
| Znalezione: | 61,88 | 7,89 | 12,32 | 12,46 |
P r z y k ł a d 14: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 13.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 63,30 | 7,88 | 11,91 | 6,03 |
| Znalezione: | 63,78 | 7,50 | 11,81 | 6,21 |
| P r z y k ł a d | 15: Dichlorowodorek 1-[(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R) |
-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-cykloheksyloglicyny i związku otrzymanego według syntezy C.
P r z y k ł a d 16: Chlorowodorek 1-[N-benzylosulfonylo-(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 15.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | %S | |
| Obliczone: | 59,22 | 6,51 | 11,91 | 6,03 | 5,45 |
| Znalezione: | 59,31 | 6,37 | 11,93 | 6,49 | 5,26 |
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 17: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 15.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 58,59 | 6,96 | 14,23 | 7,51 |
| Znalezione: | 59,15 | 6,53 | 14,14 | 8,48 |
| P r z y k ł a d | 18: Dichlorowodorek 1-[N-etoksykarbonylometylo-(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4 |
-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z bromooctanu etylu i związku otrzymanego według przykładu 15.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 56,11 | 7,06 | 12,58 | 12,74 |
| Znalezione: | 56,92 | 7,18 | 12,81 | 12,78 |
P r z y k ł a d 19: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-leucylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-leucylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-leucyny i związku otrzymanego według syntezy C.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-leucylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 56,71 | 6,92 | 15,03 | 7,61 |
| Znalezione: | 56,63 | 7,02 | 14,81 | 8,20 |
P r z y k ł a d 20: 1-[N-metylo-(2R)-fenyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-2-fenyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-fenyloglicyny i związku otrzymanego według syntezy C.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-fenyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów B i C, przykład 4, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu.
P r z y k ł a d 21: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-fenyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego według etapu A, przykład 20.
P r z y k ł a d 22: Chlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksylo-2-hydroksypropionylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Etap A: Kwas (2R)-3-cykloheksylo-2-hydroksypropionowy
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu A, przykład 13, wychodząc z kwasu (2R)-2-hydroksylo-3-fenylopropionowego.
Etap B: kwas (2R)-2-acetoksy-3-cykloheksylopropionowy
Bezwodnik octowy (11 mmol) dodano do 10 mmol związku otrzymanego według powyższego etapu, rozpuszczonego w pirydynie. Po wymieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze otoczenia, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i dodano eter tert-butylowometylowy. Fazę organiczną przemyto, wysuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt.
PL 198 571 B1
Etap C: 1 -[(2R)-2-acetoksy-3-cykloheksylopropionylo]-N-[4-(benzyloksykarbonyloamino(imino)metylo)benzylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów A do C, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy A, związku otrzymanego według powyższego etapu i związku otrzymanego według syntezy C.
Etap D: 1 -[(2R)-3-cykloheksylo-2-hydroksypropionylo]-N-[4-(benzyloksykarbonyloamino(imino)metylo)benzylo]-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid
1N roztwór wodorotlenku sodu dodano do 10 mmol związku otrzymanego według powyższego etapu, rozpuszczonego w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu przez jedną godzinę w temperaturze otoczenia, dodano octan etylu i fazę organiczną przemyto, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt.
Etap E: Chlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksylo-2-hydroksypropionylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamidu
Roztwór związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w 1N roztworze kwasu chlorowodorowego w etanolu umieszczono w strumieniu wodoru na noc, w obecności 10% Pd/C (0,5 g). Następnie katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując żądany produkt.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 61,53 | 7,41 | 12,48 | 7,90 |
| Znalezione: | 61,36 | 7,40 | 12,45 | 8,47 |
| P r z y k ł a d | 23: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R) |
-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy C.
P r z y k ł a d 24: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 23.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 60,05 | 7,36 | 13,47 | 6,82 |
| Znalezione: | 59,52 | 7,18 | 12,70 | 7,67 |
| P r z y k ł a d | 25: Dichlorowodorek 1-[N-etoksykarbonylometylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N |
-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z bromooctanu etylu i związku otrzymanego według przykładu 23.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,53 | 7,41 | 11,98 | 12,13 |
| Znalezione: | 58,29 | 7,43 | 1 1,89 | 11,75 |
P r z y k ł a d 26: Dichlorowodorek 1-[N-karbamoilometylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z 2-bromoacetamidu i związku otrzymanego według przykładu 23.
P r z y k ł a d 27: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy D.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,93 | 7,47 | 14,82 | 15,01 |
| Znalezione: | 55,91 | 7,38 | 14,67 | 15,33 |
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 28: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy E.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 56,79 | 7,67 | 14,40 | 14,57 |
| Znalezione: | 57,37 | 7,87 | 14,21 | 14,82 |
| P r z y k ł a d | 29: Dichlorowodorek | 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2 |
-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów B i C, przykład 4, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 28.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,59 | 7,85 | 13,99 | 14,17 |
| Znalezione: | 57,63 | 7,53 | 13,95 | 14,66 |
| P r z y k ł a | d 30: | Dichlorowodorek | 1-[N-etylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2 |
-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Etap A: 1-[N-etylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamid
Żądany produkt otrzymano sposobem według J. Org. Chem., 1996, 61, 3849-3862, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 28 i acetaldehydu, w obecności triacetoksyborowodorku sodu.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[N-etylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu D, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu.
P r z y k ł a d 31: Dichlorowodorek 1-[N-butylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 28 i aldehydu masłowego.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 59,77 | 8,36 | 12,91 | 13,07 |
| Znalezione: | 60,14 | 8,25 | 12,83 | 1 3,29 |
P r z y k ł a d 32: Dichlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 28.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,14 | 7,23 | 12,86 | 13,02 |
| Znalezione: | 55,73 | 7,24 | 12,68 | 1 3,00 |
| P r z y k ł a d | 33: Dichlorowodorek 1-[N-etoksykarbonylometylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N |
-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z bromooctanu etylu i związku otrzymanego według przykładu 28.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 56,64 | 7,57 | 12,07 | 12,35 |
| Znalezione: | 56,55 | 7,58 | 12,23 | 12,38 |
P r z y k ł a d 34: Dichlorowodorek 1-[N-etoksykarbonylometoksykarbonylometylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z bromooctanu etylu i związku otrzymanego według Przykładu 32.
PL 198 571 B1
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,24 | 7,19 | 11,11 | 11,24 |
| Znalezione: | 55,60 | 7,23 | 11,29 | 11,34 |
| P r z y k ł a d | 35: Dichlorowodorek 1-[N-(karbamoilometylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z 2-bromoacetamidu i związku otrzymanego według przykładu 28.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,24 | 7,42 | 15,46 | 13,05 |
| Znalezione: | 55,66 | 7,25 | 1 5,41 | 12,98 |
P r z y k ł a d 36: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 28.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 62,49 | 7,52 | 12,15 | 12,30 |
| Znalezione: | 62,38 | 7,64 | 1 1 ,47 | 11,52 |
| P r z y k ł a d | 37: Dichlorowodorek 1-[N-(4-hydroksybenzylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku otrzymanego według przykładu 28 i 4-acetoksybenzaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 60,80 | 7,31 | 1 1,82 | 11,96 |
| Znalezione: | 60,20 | 7,59 | 1 1,35 | 1 1 ,61 |
| P r z y k ł a d | 38: Dichlorowodorek 1-[N-(4-karboksybenzylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i 4-(metoksykarbonylo)benzaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 60,00 | 6,98 | 1 1 ,28 | 1 1 ,43 |
| Znalezione: | 60,55 | 7,14 | 1 1,37 | 11,12 |
| P r z y k ł a d | 39: Dichlorowodorek 1-[N-(3,4-dimetoksybenzylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N |
-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i (3,4-dimetoksy)benzaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 60,37 | 7,44 | 10,67 | 10,73 |
| Znalezione: | 60,49 | 7,47 | 11,00 | 11,14 |
| P r z y k ł a d | 40: Dichlorowodorek 1 -[N-[(bifenyloilo)metylo]-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6· |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i 4-bifenylokarbaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 66,25 | 7,26 | 10,73 | 10,86 |
| Znalezione: | 66,65 | 7,17 | 1 0,75 | 11,10 |
| P r z y k ł a d | 41: Dichlorowodorek 1-[N-[(2-naftylo)metylo]-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i 2-naftalenokarbaldehydu.
PL 198 571 B1
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 65,17 | 7,24 | 11,18 | 11,31 |
| Znalezione: | 65,49 | 7,42 | 1 0,84 | 1 0,64 |
P r z y k ł a d 42: Dichlorowodorek 1-[N-fenetylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i fenyloacetaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 63,04 | 7,68 | 11,86 | 12,00 |
| Znalezione: | 63,28 | 7,62 | 11,73 | 12,01 |
| P r z y k ł a d | 43: Trichlorowodorek 1-[N-[(4-pirydylo)metylo]-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i aldehydu izonikotynowego.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 56,72 | 7,06 | 13,69 | 17,32 |
| Znalezione: | 56,30 | 7,14 | 13,37 | 18,10 |
| P r z y k ł a d | 44: Dichlorowodorek 1-[N-[(2-pirydylo)metylo]-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i 2-pirydynokarbaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 60,31 | 7,33 | 14,55 | 12,28 |
| Znalezione: | 60,70 | 7,33 | 14,52 | 12,85 |
| P r z y k ł a d | 45: Dichlorowodorek 1-[N-[(4-chinolilo)metylo]-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według Przykładu 30, wychodząc ze związku według
Przykładu 28 i 4-chinolinokarbaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 63,14 | 7,08 | 13,39 | 11,30 |
| Znalezione: | 63,38 | 6,93 | 13,40 | 1 1,79 |
| P r z y k ł a d | 46: Dichlorowodorek 1-[N-[(2-chinolilo)metylo]-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6 |
-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 30, wychodząc ze związku według przykładu 28 i 2-chinolinokarbaldehydu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 63,14 | 7,08 | 13,39 | 11,30 |
| Znalezione: | 62,70 | 7,14 | 1 3,53 | 11,67 |
| P r z y k ł a d | 47: Dichlorowodorek 1-[N-[(4,5-dihydro-1H-2-imidazolilo)metylo]-(2R)-3-cyklohe· |
ksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc ze związku według przykładu 28 i 2-(chlorometylo)-4,5-dihydro-1H-imidazolu.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,04 | 7,62 | 17,24 | 12,47 |
| Znalezione: | 57,88 | 7,56 | 17,19 | 12,64 |
| P r z y k ł a d | 48: Dichlorowodorek 1-[N-propargilo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2 |
-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z bromku propargilu i związku otrzymanego według przykładu 28.
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 49: Dichlorowodorek 1-[N-((4-morfolinylo)etylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z 4-(2-chloroetylo)-morfoliny i związku otrzymanego według przykładu 28.
P r z y k ł a d 50: Dichlorowodorek 1-[N-((2-morfolinylo)metylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z 2-p-toluenesulfonyloksymetylo-morfoliny i związku otrzymanego według przykładu 28.
P r z y k ł a d 51: Chlorowodorek 1-[N-((4-morfolinylo)karbonylo)-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc z chlorku 4-morfolinokarbonylu i związku otrzymanego według przykładu 28.
P r z y k ł a d 52: Chlorowodorek 1-[N-metylosulfonylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc ze związku według przykładu 28 i chlorku metanosulfonylu.
P r z y k ł a d 53: Chlorowodorek 1-[N-benzylosulfonylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc ze związku według przykładu 28.
P r z y k ł a d 54: Dichlorowodorek 1-[N-aminosulfonylometylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 9, wychodząc ze związku według przykładu 28 i bromku aminosulfonylometylu.
P r z y k ł a d 55: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-5-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N'-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy F.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 56,79 | 7,67 | 14,40 | 14,58 |
| Znalezione: | 57,26 | 7,71 | 14,28 | 1 5,08 |
| P r z y k ł a d | 56: Dichlorowodorek 1 -[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureido· |
benzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 4, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy H.
P r z y k ł a d 57: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-izotioureidobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano według przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy H.
P r z y k ł a d 58: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-guanidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 4, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy G.
P r z y k ł a d 59: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-(4-guanidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 5, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-cykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy G.
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 60: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3-fenyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3-fenyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy E.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,50 | 6,50 | 14,58 | 14,76 |
| Znalezione: | 57,52 | 6,44 | 14,21 | 14,98 |
| P r z y k ł a d | 61: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R) |
-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-difenyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy C.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 63,38 | 6,20 | 12,32 | 12,47 |
| Znalezione: | 63,55 | 6,17 | 12,39 | 12,56 |
| P r z y k ł a d | 62: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-[(6-amino-3-pirydylo)metylo] |
-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-difenyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy D.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 61,99 | 6,13 | 12,91 | 13,07 |
| Znalezione: | 62,37 | 6,18 | 12,99 | 12,82 |
| P r z y k ł a d | 63: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3 |
-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-dicykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy E.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 61,26 | 8,33 | 12,32 | 12,47 |
| Znalezione: | 61,03 | 8,21 | 12,48 | 12,77 |
| P r z y k ł a d | 64: Dichlorowodorek 1-[(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-[6-amino-3-pirydylo) |
metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-3,3-dicykloheksyloalaniny i związku otrzymanego według syntezy D.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 60,64 | 8,18 | 12,63 | 12,78 |
| Znalezione: | 60,88 | 8,10 | 12,42 | 12,86 |
| P r z y k ł a d | 65: Dichlorowodorek 1-[(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R) |
-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-cykloheksyloglicyny i związku otrzymanego według syntezy C.
P r z y k ł a d 66: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku według przykładu 65.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 59,34 | 7,17 | 13,84 | 7,01 |
| Znalezione: | 59,92 | 7,26 | 1 3,88 | 7,63 |
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 67: Dichlorowodorek 1-[(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-cykloheksyloglicyny i związku otrzymanego według syntezy E.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,93 | 7,47 | 14,82 | 15,01 |
| Znalezione: | 56,51 | 7,52 | 14,83 | 1 5,20 |
| P r z y k ł a d | 68: Dichlorowodorek 1 -[(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-[(6-amino-3-pirydylo)metylo]· |
-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-cykloheksyloglicyny i związku otrzymanego według syntezy D.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,02 | 7,26 | 15,28 | 15,47 |
| Znalezione: | 55,50 | 7,36 | 15,41 | 1 5,91 |
P r z y k ł a d 69: Dichlorowodorek 1-[(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Etap A: 3-cykloheksylo-4,4,4-trifluoro-2-butenonian benzylu mmol trimetoksyfosfoniooctanu benzylu wkroplono, w temperaturze 0°C, do 10 mmol wodorku sodu zawieszonego w 10 ml dimetoksyetanu. Po wymieszaniu mieszaniny przez jedną godzinę w temperaturze otoczenia, dodano 10 mmol cykloheksylotrifluorometyloketonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i następnie wylano do 20 ml wody. Fazę wodną ekstrahowano eterem. Fazę organiczną przemyto, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano związek w postaci oleju, który destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 100-110°C.
Etap B: Kwas (±)-3-cykloheksylo-3-trifluorometylo-1-propionowy
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu B, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Etap C: Chlorek kwasu (±)-3-cykloheksylo-3-trifluorometylo-1-propionowego mmol chlorku tionylu dodano w temperaturze 0°C do 10 mmol kwasu otrzymanego według powyższego etapu, rozpuszczonego w dichlorometanie. Po ogrzaniu do temperatury otoczenia i wymieszaniu przez noc odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt.
Etap D: (4R)-3-[3-cykloheksylo-4,4,4-trifluoro-1-oksobutylo]-4-benzylo-2-oksazolidynon
Roztwór 2,5 M n-butylolitu w heksanie (4,2 ml) dodano do roztworu (4R)-(4-benzylo)-2-oksazolidynonu (10 mmol) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu mieszaniny przez jedną godzinę w temperaturze -78°C, dodano roztwór związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C i wylano następnie do wodnego roztworu chlorku amonu. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne następnie przemyto, osuszono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt w postaci mieszaniny dwóch diastereoizomerów.
Etap E: (4R)-3-[(3a)-3-cykloheksylo-4,4,4-trifluoro-1-oksobutylo]-4-benzylo-2-oksazolidynon
Po wydzieleniu diastereoizomerów z mieszaniny, otrzymanej według powyższego etapu, metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną n-heptan/toluen 40/60, otrzymano żądany produkt przez odparowanie pierwszej z dwóch odmytych frakcji.
Etap F: (4R)-3-[(2R,3a)-2-azydo-4,4,4-trifluoro-1-oksobutylo]-4-benzylo-2-oksazolidynon
Do roztworu związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w tetrahydrofuranie, w temperaturze -78°C, wkroplono 0,5 M roztwór heksametylodisilazydku potasu w toluenie (10,5 mmol) i następnie, po wymieszaniu przez jedną godzinę, roztwór azydku tritylu (11 mmol) w tetrahydrofuranie. Po wymieszaniu przez 5 minut, dodano lodowaty kwas octowy (3,5 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 6 godzin. Następnie dodano roztwór chlorku amonu, mieszaninę poddano ekstrakcji i fazę organiczną przemyto, osuszono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt.
PL 198 571 B1
Etap G: Kwas (2R,3a)-2-azydo-3-cykloheksylo-3-trifluorometylo-1-propionowy
Wodny roztwór wodorotlenku litu (12 mmol) i 30% roztwór nadtlenku wodoru (5,7 ml) w temperaturze 0°C dodano do roztworu związku otrzymanego według powyższego etapu (10 mmol) w dioksanie. Po wymieszaniu mieszaniny przez 0,5 godziny w temperaturze 0°C, dodano octan etylu, fazę organiczną przemyto, osuszono i następnie odparowano rozpuszczalnik, uzyskując żądany produkt.
Etap H: (2R, 3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanina
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapu B, przykład 1, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Etap I: N-tert-butoksykarbonylo-(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanina
1N roztwór wodorotlenku sodu (11 mmol) i diwęglan di-tert-butylu (11 mmol) dodano do 10 mmol związku otrzymanego według powyższego etapu rozpuszczonego w tert-butanolu. Po wymieszaniu przez jedną godzinę, rozpuszczalniki odparowano, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, a fazę organiczną przemyto, osuszono, rozpuszczalnik odparowano, uzyskując żądany produkt.
Etap J: 1-[N-tert-butoksykarbonylo-(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolina
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów A i B, przykład 1, wychodząc ze związku według powyższego etapu i związku otrzymanego według syntezy B.
Etap K: Dichlorowodorek 1-[(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-(4-amidyno-benzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu i związku otrzymanego według syntezy C.
P r z y k ł a d 70: Dichlorowodorek 1-[(2R,3e)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
EtapA: (4R)-3-[(3e)-3-cykloheksylo-4,4,4-trifluoro-1-oksobutylo]-4-benzylo-2-oksazolidynon Po wydzieleniu diastereoizomerów z mieszaniny otrzymanej według etapu D, przykład 69, metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę n-heptan/toluen 40/60 jako eluent, otrzymano żądany produkt przez odparowanie drugiej z dwóch odmytych frakcji.
Etap B: 1-[N-tert-butoksykarbonylo-(2R,3e)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolina
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów F do J, przykład 69, wychodząc ze związku według powyższego etapu.
Etap C: Dichlorowodorek 1-[(2R,3e)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według powyższego etapu i związku otrzymanego według syntezy C.
P r z y k ł a d 71: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo)-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku według przykładu 69.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,15 | 6,34 | 11,91 | 6,03 |
| Znalezione: | 55,67 | 6,40 | 11,45 | 6,72 |
P r z y k ł a d 72: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R,3e)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku według przykładu 70.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 55,15 | 6,34 | 11,91 | 6,03 |
| Znalezione: | 55,07 | 6,20 | 11,80 | 6,31 |
P r z y k ł a d 73: Dichlorowodorek 1-(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku według etapu J, przykład 69, i związku otrzymanego według syntezy E.
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 74: Dichlorowodorek 1-[(2R,3p)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku według etapu B, przykład 70, i związku otrzymanego według syntezy E.
P r z y k ł a d 75: Dichlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R,3a)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku według przykładu 73.
P r z y k ł a d 76: Dichlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R,3p)-3-cykloheksylo-3-trifluorometyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku według przykładu 74.
P r z y k ł a d 77: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-leucylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-leucylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 2, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-leucyny i związku otrzymanego według syntezy C.
Etap B: Chlorowodorek 1-[N-karboksymetylo-(2R)-leucylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 3, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Analiza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczone: | 57,55 | 7,14 | 14,59 | 7,39 |
| Znalezione: | 57,54 | 7,10 | 14,33 | 8,04 |
| P r z y k ł a | d 78: | Dichlorowodorek | 1-[N-metylo-(2R)-fenyloglicylo]-N-(6-amino-2-metylo-3 |
-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-fenyloglicylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku otrzymanego według syntezy B, N-tert-butoksykarbonylo-(2R)-fenyloglicyny i związku otrzymanego według syntezy E.
Etap B: Dichlorowodorek 1-[N-metylo-(2R)-fenyloglicylo]-N-(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów B i C, przykład 4, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
P r z y k ł a d 79: Dichlorowodorek 1-[N-benzylo-(2R)-fenyloglicylo]-N-(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 5, wychodząc ze związku według etapu A, przykład 78.
P r z y k ł a d 80: Chlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksylo-2-hydroksypropionylo)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Etap A: Dichlorowodorek 1-[(2R)-2-acetoksy-3-cykloheksylopropionylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według przykładu 1, wychodząc ze związku według etapu B, przykład 2, związku otrzymanego według syntezy B i związku otrzymanego według syntezy E.
Etap B: Chlorowodorek 1-[(2R)-3-cykloheksylo-2-hydroksypropionylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metano-homoprolinoamidu
Żądany produkt otrzymano sposobem według etapów D i E, przykład 22, wychodząc ze związku otrzymanego w powyższym etapie.
Analiza elementarna:
| C% | H% | N% | Cl% | |
| Obliczone: | 61,25 | 7,82 | 12,42 | 7,86 |
| Znalezione: | 61,66 | 7,76 | 12,29 | 8,43 |
PL 198 571 B1
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
P r z y k ł a d 81: Aktywność anty-koagulacyjna, pomiar czasu trombinowego i czasu aktywowowania kefaliny u człowieka.
W celu oszacowania aktywności anty-koagulacyjnej związków według wynalazku, czasu trombinowego (TT) i czasu aktywowania kefaliny (ACT) wykorzystano próbki osocza ludzkiego. Zastosowano koagulometr ST4 (Diagnostica Stago, Francja). Liofilizowane osocze z niedoborem płytek krwi (Stago) rozpuszczono w wodzie destylowanej. TT uzyskano przy zastosowaniu odczynnika o nazwie Prest Thrombin i ACT uzyskano przy zastosowaniu odczynnika o nazwie PTT Automate Cephalin.
Do osocza (90 pl) dodano inhibitor lub rozpuszczalnik (10 pl), a następnie inkubowano przez 2 minuty w temperaturze 37°C. Dodano 100 pl odczynnika Prest Thrombin (TT) lub odczynnika PTT Automate Cephalin (ACT) i w tym samym momencie włączono stoper.
W tych warunkach, TT wynosi około 18 sekund i ACT wynosi około 12 sekund. Aktywność antagonisty oszacowano na podstawie jego zdolności wydłużania TT i ACT w stosunku do próby kontrolnej. Wpływ inhibitorów wyrażono jako stężenie w pM podwajające czas koagulacji (Ctt2).
Związki według wynalazku znacząco wydłużyły czasy koagulacji, które jako Ctt2 przykładowo zilustrowano w poniższej tabeli 1:
T a b e l a 1
| Przykład | TT Ctt2 (pM) | ACT Ctt2 (pM) |
| 2 | 0,07 | 0,52 |
| 3 | 0,06 | 0,56 |
| 9 | 0,20 | 0,86 |
| 11 | 0,06 | 0,59 |
| 13 | 0,18 | 2,30 |
| 14 | 0,19 | 2,20 |
| 16 | 0,09 | 0,42 |
| 17 | 0,11 | 0,86 |
| 24 | 0,03 | 0,58 |
| 25 | 0,08 | 0,45 |
| 28 | 0,31 | 2,30 |
| 29 | 0,46 | 2,80 |
| 31 | 0,17 | 1,30 |
| 32 | 0,12 | 1,09 |
| 33 | 0,11 | 1,10 |
| 61 | 0,05 | 0,47 |
P r z y k ł a d 82: Hamowanie trombiny i fibrynolizy proteaz serynowych
W celu oszacowania in vitro aktywności hamującej produktów według wynalazku na trombinie ludzkiej (Sigma, specyficzna aktywność 3230 NIH jednostek/mg), dodano tyle oczyszczonego ludzkiego fibrynogenu (4 mM, Stago) (Fg) aby uzyskać taką ilość trombiny (0,7 nM), jaką uprzednio inkubowano z lub bez testowanego inhibitora (20°C, 10 minut).
Dla oszacowania selektywności in vitro produktów w odniesieniu do plazminy, zastosowano taką samą metodę do oczyszczonej, ludzkiej plazminy (2 nM, Stago), stosując jako substrat peptyd zawierający paranitroanilid: <Glu-Phe-Lys-pNA (0,50 mM, S 2403, Kabi).
Inhibitory, enzymy i substraty rozcieńczono tym samym buforem (0,01 mM bufor fosforanowy, pH 7,4, zawierający 0,12 M chlorku sodu i 0,05% albuminy surowicy bydlęcej) i następnie rozprowadzono na polistyrenowej płytce do mikromiareczkowania w ilości 50 pl.
PL 198 571 B1
Ilość fibryny wytworzonej przez trombinę lub przez paranitroanilid, uwalnianej przez działanie proteazy serynowej, mierzono spektrofotometrycznie przy długości fali 405 nm, po czasie reakcji od 15 do 30 minutach, w temperaturze 20°C.
W poniższej tabeli 2 przedstawiono stężenia w nM związków, inhibitujące w 50% enzymatyczną aktywność trombiny (IC50) w porównaniu z próbą kontrolną nie zawierającą produktu. Otrzymane wyniki wskazują, że związki według wynalazku są silnymi inhibitorami ludzkich trombin w stosunku do ludzkiego fibrynogenu.
W poniższej tabeli 3 przedstawiono stężenia w nM związków, inhibitujące w 50% enzymatyczną aktywność (IC50) fibrynolityczną proteaz serynowych. Otrzymane wyniki wskazują, że związki według wynalazku wykazują znaczącą selektywność w stosunku do fibrynolizy proteaz serynowych.
T a b e l a 2
| Przykład | IC50 (nM) |
| 2 | 7,9 |
| 3 | 5,3 |
| 9 | 6,0 |
| 11 | 4,0 |
| 13 | 1,2 |
| 14 | 1,0 |
| 16 | 1,0 |
| 17 | 28,0 |
| 24 | 2,3 |
| 25 | 2,0 |
| 28 | 26,0 |
| 29 | 44,0 |
| 31 | 5,1 |
| 32 | 7,1 |
| 33 | 5,1 |
| 61 | 1,0 |
| 63 | 8,8 |
T a b e l a 3
| Przykład | IC50 (nM) | ||
| plazmina | t. PA | v. PA | |
| 2 | >33000 | 33000 | >33000 |
| 11 | 7200 | >33000 | 2800 |
| 24 | 4700 | 2800 | >33000 |
| 28 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 29 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 31 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 33 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 61 | >33000 | 33000 | >33000 |
| 63 | >33000 | >33000 | >33000 |
PL 198 571 B1
P r z y k ł a d 83: Aktywność anty-koagulacyjna po podawaniu doustnym psom
Samicom lub samcom psów o masie 11-28 kg podawano doustnie produkty według wynalazku (5 lub 10 mg/kg). Czasy koagulacji (TT, ACT) określono w próbkach psiego osocza, 10 minut przed i po 30 minutach, 1 godzinie, 2 godzinach, 4 godzinach i 6 godzinach od podania produktów. Pomiary czasu koagulacji prowadzono zgodnie z opisem według przykładu 81.
W warunkach tych eksperymentów, TT wynosi około 19 sekund i ACT wynosi około 18 sekund. Substancje według wynalazku znacznie zwiększyły TT i ACT u zwierząt. Otrzymane wyniki przedstawiono łącznie w tabeli 4. Wyniki wskazują maksymalny wzrost TT i ACT, otrzymany w wyniku leczenia psów. Wartości pokazują ile razy wzrósł czas początkowy.
T a b e l a 4
Wzrost TT i ACT (wielokrotność, o którą wzrasta czas początkowy)
| Przykład | Dawka (mg/kg) | TT | ACT |
| 2 | 5 | 3,8 | 1,4 |
| 3 | 5 | 8,4 | 2,1 |
| 11 | 5 | 5,6 | 2,3 |
| 17 | 5 | 16,0 | 3,7 |
| 24 | 5 | 6,7 | 1,2 |
| 28 | 10 | 6,2 | 1,8 |
| 29 | 10 | 6,2 | 1,7 |
| 33 | 5 | 7,1 | 1,5 |
| 61 | 5 | 14,2 | 2,0 |
P r z y k ł a d 84: Kompozycja farmaceutyczna
Preparat umożliwiający uzyskanie 1000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg aktywnego składnika:
| Związek według przykładu 1 | 10 g |
| Hydroksypropyloceluloza | 2 g |
| Skrobia pszenna | 10 g |
| Laktoza | 100 g |
| Stearynian magnezu | 3 g |
| Talk | 3 g |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek, będący pochodną 2,3-metanoaminokwasu, o wzorze ogólnym 1, w którym: n oznacza 2 lub 3,R1 oznacza cykloheksyl, lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez jedną lub więcej identycznych lub różnych grup wybranych spośród atomu fluorowca, cykloheksylu i fenylu,R2 oznacza grupę aminową, lub grupę amidynową,Ar oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub ewentualnie podstawiony pirydyl,X1 oznacza hydroksyl, grupę aminową lub -NHR3,R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony arylo(C1-C6)alkilosulfonyl lub prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez:-CO2R'3,-CONR'3R'3, dihydroimidazolil, aryl, lub pirydyl lub chinolil,PL 198 571 B1R'3 i R3, które mogą być identyczne lub różne, każdy oznacza atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil ewentualnie podstawiony przez prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkoksykarbonyl, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą, przy czym termin „ewentualnie podstawiony fenyl” lub „ewentualnie podstawiony pirydyl” oznacza fenyl podstawiony przez prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil, oraz termin „aryl” oznacza fenyl, bifenylil lub naftyl, każda z tych grup jest ewentualnie podstawiona przez jedną lub więcej identycznych lub różnych grup wybranych spośród prostołańcuchowego lub rozgałęzionego (C1-C6)alkoksylu, hydroksylu i karboksylu.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X1 oznacza grupę aminową lub -NHR3, w której R3 oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony arylo(C1-C6)alkilosulfonyl lub ewentualnie podstawiony prostołańcuchowy lub rozgałęziony (C1-C6)alkil.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metano-prolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 1-[N-karboksymetylo-(2R)-cykloheksyloglicylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metanoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 1-[(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metanohomoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
- 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 1-[N-metylo-(2R)-3-cykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-(2S,3R)-2,3-metanohomoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
- 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 1-[(2R)-3,3-difenyloalanylo]-N-(4-amidynobenzylo)-(2S,3R)-2,3-metanohomoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
- 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi 1-[(2R)-3,3-dicykloheksyloalanylo]-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)-metylo]-(2S,3R)-2,3-metanohomoprolinoamid, jego izomery, a także jego sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
- 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi, obojętnymi, nietoksycznymi nośnikami, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek jak określono w zastrzeżeniu 1.
- 10. Kompozycja farmaceutyczna określona w zastrz. 9 do zastosowania w leczeniu trwałych lub przejściowych angin, zaburzeń pochodzenia zakrzepowego i/lub powodujących wzrost powikłań zakrzepowych, w leczeniu lub zapobieganiu niedokrwistości mięśnia sercowego, zawału i niewydolności żył lub zakrzepów tętniczych, oraz w leczeniu powikłań naczyniowych, chorób układu krążenia oraz w leczeniu wielu powikłań, które mogą przyczyniać się do powstania i/lub uaktywniania się zakrzepów.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9905601A FR2793248B1 (fr) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Nouveaux derives de 2,3-methano-aminoacides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL339967A1 PL339967A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL198571B1 true PL198571B1 (pl) | 2008-06-30 |
Family
ID=9545154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL339967A PL198571B1 (pl) | 1999-05-03 | 2000-04-28 | Związek będący pochodną 2,3-metanoaminokwasu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jej zastosowanie w leczeniu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6288077B1 (pl) |
| EP (1) | EP1050534B1 (pl) |
| JP (1) | JP3200053B2 (pl) |
| KR (1) | KR100439599B1 (pl) |
| CN (1) | CN1130347C (pl) |
| AT (1) | ATE210131T1 (pl) |
| AU (1) | AU763670B2 (pl) |
| BR (1) | BR0002075A (pl) |
| CA (1) | CA2308780C (pl) |
| DE (1) | DE60000036T2 (pl) |
| DK (1) | DK1050534T3 (pl) |
| EA (1) | EA002645B1 (pl) |
| ES (1) | ES2169716T3 (pl) |
| FR (1) | FR2793248B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0001712A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA00004241A (pl) |
| NO (1) | NO20002314L (pl) |
| NZ (1) | NZ504298A (pl) |
| PL (1) | PL198571B1 (pl) |
| PT (1) | PT1050534E (pl) |
| SI (1) | SI1050534T1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200002152B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6774110B2 (en) * | 2001-03-19 | 2004-08-10 | Lg Life Sciences Ltd. | Orally available peptidic thrombin inhibitors |
| JP2003072059A (ja) * | 2001-06-21 | 2003-03-12 | Ricoh Co Ltd | インクジェット記録装置及び複写機 |
| TW200911787A (en) * | 2007-07-03 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | New aza-bicyclohexane compounds useful as inhibitors of thrombin |
| EA018502B1 (ru) * | 2008-06-23 | 2013-08-30 | Астразенека Аб | Новые гетероциклические карбоксамиды и фармацевтические композиции, содержащие их |
| EP3873916B8 (en) * | 2018-10-29 | 2025-03-26 | Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences, Ltd. | Novel dipeptide compounds and uses thereof |
| US20240208923A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-06-27 | Jnana Therapeutics Inc. | Small molecule inhibitors of mammalian slc6a19 function |
| WO2024015574A1 (en) * | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Jnana Therapeutics Inc. | Small molecule inhibitors of mammalian slc6a19 function |
| CN120225188A (zh) * | 2022-11-30 | 2025-06-27 | 杰那医疗公司 | Slc6a19功能哌啶抑制剂的晶体形式 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4954158A (en) * | 1983-08-16 | 1990-09-04 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | 2,3-methanoproline |
| FR2701951B1 (fr) * | 1993-02-24 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux derives peptidiques de l'acide boronique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ZA951617B (en) * | 1994-03-04 | 1997-02-27 | Lilly Co Eli | Antithrombotic agents. |
| US5688826A (en) * | 1995-11-16 | 1997-11-18 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid derivatives |
| NO310618B1 (no) * | 1997-04-10 | 2001-07-30 | Ono Pharmaceutical Co | Kondenserte piperidinforbindelser, fremstilling og anvendelse derav, samt preparater omfattende slike forbindelser |
-
1999
- 1999-05-03 FR FR9905601A patent/FR2793248B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-27 EA EA200000374A patent/EA002645B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 PL PL339967A patent/PL198571B1/pl unknown
- 2000-04-30 CN CN00119227A patent/CN1130347C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 NZ NZ504298A patent/NZ504298A/xx unknown
- 2000-05-02 MX MXPA00004241A patent/MXPA00004241A/es active IP Right Grant
- 2000-05-02 AT AT00401197T patent/ATE210131T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 NO NO20002314A patent/NO20002314L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 ES ES00401197T patent/ES2169716T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 DE DE60000036T patent/DE60000036T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 EP EP00401197A patent/EP1050534B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 SI SI200030004T patent/SI1050534T1/xx unknown
- 2000-05-02 HU HU0001712A patent/HUP0001712A3/hu unknown
- 2000-05-02 PT PT00401197T patent/PT1050534E/pt unknown
- 2000-05-02 DK DK00401197T patent/DK1050534T3/da active
- 2000-05-02 US US09/561,618 patent/US6288077B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 BR BR0002075-3A patent/BR0002075A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-03 CA CA002308780A patent/CA2308780C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 ZA ZA200002152A patent/ZA200002152B/xx unknown
- 2000-05-03 KR KR10-2000-0023669A patent/KR100439599B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-03 AU AU31325/00A patent/AU763670B2/en not_active Ceased
- 2000-05-08 JP JP2000134144A patent/JP3200053B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4589529B2 (ja) | Ｘａ因子阻害剤としてのインドール誘導体 | |
| KR100637110B1 (ko) | 세포 유착 억제제 | |
| FI103880B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N4-(amidinopiperidinyylimetyyli)-2-sulfonyyliaminosukkinamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JP2739776B2 (ja) | 抗血栓形成性アミジノフェニルアラニンおよびアミジノピリジルアラニン誘導体 | |
| EP1265606B9 (en) | Cell adhesion inhibitors | |
| CZ258496A3 (en) | Antithrombotic preparations | |
| EP0822934B1 (en) | Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives | |
| JP2001515842A (ja) | 選択的Ｘａ因子阻害剤 | |
| US6204268B1 (en) | Selective factor Xa inhibitors | |
| US5814622A (en) | Compounds derived from boronic acid | |
| EP1311501B1 (en) | Antithrombotic agents | |
| TWI399203B (zh) | 作為ＴＡＦＩａ抑制劑之脲衍生物及磺醯二胺衍生物 | |
| SK5782002A3 (en) | N-guanidinoalkylamides, their preparation, their use, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| PL198571B1 (pl) | Związek będący pochodną 2,3-metanoaminokwasu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jej zastosowanie w leczeniu | |
| US5798377A (en) | Thrombin inhibitors | |
| US6369063B1 (en) | Selective factor Xa inhibitors | |
| US6686358B2 (en) | Bicyclic amino-pyrazinone compounds | |
| US20050085517A1 (en) | Novel amino acid derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising said derivative | |
| PL199522B1 (pl) | Bicykliczne związki aminopirazynonu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| CA2368830A1 (en) | Prodrugs of thrombin inhibitors | |
| JP2005272467A (ja) | 新規な４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド化合物類、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物 | |
| WO2012075287A2 (en) | Novel selective inhibitors of prolylcarboxypeptidase | |
| HK1051500B (en) | Cell adhesion inhibitors |