KR20010029683A - 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이 화합물의 부가염에 관한 것이다:
I
상기식에서,
n은 2 또는 3 이고;
R1은 치환되거나 치환되지 않은 알킬기, 시클로알킬기 또는 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이고;
R2는 아미노기, 치환되거나 치환되지 않은 아미디노기, 치환되거나 치환되지 않은 구아니디노기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 이소티오우레이도기이고;
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기이며;
X1은 히드록시기 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기이다.

Description

2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 {NEW 2,3-METHANO-AMINO ACID COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이를 트립신 관련된 세린 프로테아제 억제제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
세린 프로테아제 중 하나인 트롬빈은 응고를 위한 중요한 효소이며, 특히 응고 캐스케이드의 자동 증폭을 일으키는 능력과 관련하여 정맥 및 동맥 혈전증 병리학에서 중심적인 역할을 한다 [참조: F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux, 1992, 4, 483-494 및 T.M. Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517].
트롬빈의 구체적이고 직접적인 억제는 헤파린을 이용한 치료보다 더욱 효과적이고 출혈 위험이 더 적다. 트롬빈의 직접적인 억제가 일반적으로 이루어고 있지만, 상기 펩티드 물질의 단점은 경구 방식으로 투여되는 경우에 활성이 이루어지지 않는 점이다.
경구 항혈전증 활성을 갖는 펩티도미메틱 화합물은 이미 기존 문헌에 공지되어 있다. 이들은 특히 특허 명세서 EP 293 881호, EP 471 651호, EP 615 978호 및 EP 792 883호에 기술된 붕산 화합물 및 특허 명세서 WO 94 29336호 및 WO 95 23609호에 기술된 화합물을 포함한다.
그러므로, 기존 문헌에 이미 기술된 화합물의 효과 및 선택성을 증가시킬 목적으로 특정 관심이 되고 있는 신규한 세린 프로테아제 억제제의 합성을 제공하는 것이다.
또한, 신규 화합물은 여러 가지 응고 시간을 증가시키고 경구 방식으로 투여되는 경우에 활성을 나타낸다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이 화합물의 부가염에 관한 것이다:
I
상기식에서,
n은 2 또는 3 이고;
R1은 (C3-C8)시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 할로겐, (C3-C8)시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고;
R2는
- 아미노기,
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미디노기,
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 구아니디노기, 또는
- 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 이소티오우레이도기이고;
Ar은 아릴기 또는 단고리형 질소 함유 헤테로아릴기이고;
X1은 히드록시, 아미노기 또는 -NHR3기이고;
R3는 프로파르길기, 이미노메틸기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기, 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬술포닐기, -CONR'3R"3기, 또는
- CO2R'3기,
- CONR'3R"3기,
- 헤테로고리형기,
- 아미노술포닐기,
- 아릴기, 또는
- 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이며;
R'3및 R"3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기, 아릴기, (카르복시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않는) 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로고리형기를 형성한다.
약제학적으로 허용되는 산 중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기 중에서, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차 부틸아민 등이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다.
치환되거나 치환되지 않은 페닐기는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬 및 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은) 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 것으로 이해되어야 한다.
헤테로고리형기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12개의 링 원소를 갖는 포화되거나 불포화된 단고리형 또는 이고리형기를 의미하며, 헤테로고리는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 옥소, 히드록시, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬기 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 바람직한 헤테로고리형기는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 디히드로트리아졸릴 및 이미다졸리닐기이다.
아릴기는 페닐, 비페닐일 또는 나프틸을 의미하며, 이들 각각은 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬기, 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음) 및 카르복시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
헤테로아릴기는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12개의 링 원소를 갖는 방향족 단고리형 또는 이고리형기를 의미하며, 헤테로아릴은 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것으로 이해된다. 헤테로아릴기중에서, 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 퀴놀릴이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜 및 치환되거나 치환되지 않은 퀴놀릴기이다.
화학식(I)의 화합물의 2,3-메타노-아미노산기의 바람직한 상대 배열은 시스 ((2R,3S) 또는 (2S,3R))이다. 화학식(I)의 화합물의 2,3-메타노-아미노산기의 바람직한 절대 배열은 (2S,3R)이다.
화학식(I)의 바람직한 R1기는 시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 알킬기이다.
화학식(I)의 바람직한 R2기는 아미노 및 아미디노기이다.
화학식(I)에서 정의된 Ar기와 관련된 용어 "아릴"은 바람직하게 치환되거나 치환되지 않은 페닐기이다.
화학식(I)에서 정의된 Ar기와 관련된 용어 "단고리형 질소 함유 헤테로아릴"은 바람직하게 치환되거나 치환되지 않은 피리딜기이다.
화학식(I)의 바람직한 X1기는 아미노 및 -NHR3이며, 여기에서, R3는 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬술포닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이다.
본 발명은 또한 펩티드 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득한 다음, 이를 촉매적 수소화 또는 가수분해에 의해 하기 화학식(V)의 화합물로 전환시킨 후, 펩티드 커플링제의 존재하에서 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득한 후, 1회 이상의 탈보호, 알킬화 또는 환원적인 아민화 반응에 의해 화학식(I)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이며, 화학식(I)의 화합물은 필요한 경우, 통상적인 정제 기술에 따라 정제될 수 있고, 원하는 경우, 통상적인 분리 기술에 따라 이 화합물의 이성질체로 분리되며, 원하는 경우, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 이 화합물의 부가염으로 전환된다:
(II)
(III)
(IV)
(V)
(VI)
(VII)
상기식에서,
n, R1, 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
Bn은 벤질기이고,
X2는 산소 원자 또는 -NH- 이고,
P1은 아미노 작용기 보호기 또는 히드록시 작용기 보호기이며,
R4는 R2또는 R2-P2(여기에서, R2는 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, P2는 아미노 작용기 보호기이다)이다.
화학식(II)의 화합물은 하기 문헌에 기술된 공정에 따라 수득된다[참조: A. Hercouet et al., Tetrahedron: Asymmetry 1996, Vol. 7 N°5, pp. 1267-1268 및 Tet. Lett. 1996, Vol. 37 N°26, pp. 4529-4532].
본 발명의 화합물이 신규한 사실외에도, 매우 중요한 약리학적 성질을 갖는다.
본 발명의 화합물은 다른 응집 및 섬유소 분해 세린 프로테아제와 비교하여 트롬빈에 대해 상당한 선택성을 갖는 효능있는 트립신 관련 세린 프로테아제 억제제이다.
이러한 성질은 본 발명의 화합물이 안정하거나 불안정한 후두염, 혈전증 기원의 질환 및/또는 혈전증 합병증의 치료, 심근 경색증 및 정맥 또는 동맥 혈전증의 치료 또는 예방, 및 혈관 및 심장 혈관 질환의 합병증, 예컨대 아테롬성 경화증, 동맥염, , 정맥 질환의 치료, 및 트롬빈 형성 및/또는 활성을 수반하는 질환 모두의 치료에 유용하게 한다.
본 발명의 화합물은 혈전 융해와 관련된 치료에도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식(I)의 화합물을 하나 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에까지 확대된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물중에서, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하내) 또는 비내 투여에 적합한 것들, 정제 또는 당의정, 설하선용 정제, 겔라틴 캡슐, 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔, 주입가능한 제조물, 마실 수 있는 현탁액 등이 언급될 수 있다.
유용한 투여량은 질환의 특성 및 심각도, 투여 방식 및 환자의 연령과 체중에 따라 채택될 수 있다. 이러한 투여량은 1회 이상의 투여로 하루에 1 내지 500mg 이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 제한하는 것은 아니다.
실시예에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
HOBT 1-히드록시벤조티아졸 히드레이트
TBTU O-(1H-벤조티아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린은 (1S,5R)-2-아자비시클로[3.1.0]-헥산-1-카르복실산을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. (2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린은 (1S,6R)-2-아자비시클로[4.1.0]-헥산-1-카르복실산을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
(3α) 또는 (3β) 배열을 갖는 화합물은 (3R) 및 (3S) 입체 이성젤체로부터 선택되는 화합물인 것으로 이해되어야 하며, (3α) 화합물이 (3R) 또는 (3S) 입체 이성질체 중 하나인 경우에, 3 위치에서의 탄소 원자의 절대 배열은 정의되지 않은 것으로 이해된다.
사용된 출발 물질은 공지된 것이거나 공지된 제조 공정에 따라 제조된다.
제조 A 내지 H는 본 발명의 화합물의 제조에 사용하기 위한 합성 중간체를 생성한다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 통상적인 분광 측광 기술(적외선, NMR, 질량 분광학 등)에 따라 결정하였다.
제조 A: 벤질 (2S,3R)-2,3-메타노-프롤린
하기 문헌에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다 [참조문헌: A. Hercouet et al. (Tetrahedron: Asymmetry 1996, Vol. 7 N°5, pp. 1267-1268].
제조 B: 벤질 (2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린
하기 문헌에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다 [참조문헌: A. Hercouet et al. (Tet. Lett. 1996, Vol. 37 N°26, pp. 4529-4532].
제조 C: 벤질 [4-아미노메틸페닐]-(이미노)-메틸카르바메이트
하기 문헌에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다 [참조문헌: G. De Nanteuil et al. (Synth. Comm. 1998, Vol. 28 N°23, pp. 4419-4429].
제조 D: 6-아미노-3-아미노메틸피리딘
리튬 알루미늄 히드라이드(21mmol)을 테트라히드로푸란중의 6-아미노-니코틴아미드 10mmol에 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 72시간 동안 환류 온도까지 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 물, 그 다음 1N 수산화 나트륨 용액으로 가수분해시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고 85/15 테트라히드로푸란/메탄올 혼합물로 세척하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 수득된 잔여물을 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물의 예상 생성물을 수득하였다.
제조 E: 6-아미노-3-아미노메틸-2-메틸피리딘
단계 A: 6-아미노-3-시아노-2-메틸피리딘
구리(I) 시아나이드(12mmol)을 디메틸포름아미드중의 6-아미노-3-브로모-2-메티리피리딘 10mmol에 첨가하였다. 혼합물을 10시간 동안 환류 온도까지 가열시킨 후, 80℃로 냉각시키고 물중의 나트륨 시아나이드(40mmol) 용액에 부었다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 세척한 후, 건조시키고 증발시켜 오커색 고형물의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 6-아미노-3-아미노메틸-2-메틸피리딘
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하고 촉매로서 라니 니켈을 사용하여 실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제조 F: 6-아미노-3-아미노메틸-5-메틸피리딘
6-아미노-3-브로모-5-메틸피리딘으로부터 출발하여 상기 제조 E에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
제조 G: 벤질 [4-아미노메틸아닐리노]-(이미노)-메틸카르바메이트
단계 A: 디-(3차-부틸) 4-[(아미노-(이미노)-메틸)아미노]벤질이미도디카르보네이트
디-(3차-부틸) 4-아미노벤질이미도디카르보네이트 10mmol 및 시안아미드 100mmol을 무수 에탄올 80ml중에서 2일 동안 환류 온도로 가열시켰다. 증발에 의해 에탄올을 제거하고, 실리카상의 크로마토그래피로 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 벤질 4-[디-(3차-부톡시카르보닐)아미노메틸]아닐리노-(이미노)-메틸카르바메이트
테트라히드로푸란중에 용해된 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 4N 수산화나트륨 용액 99mmol 그리고 벤질 클로로포르메이트 24mmol을 5℃에서 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 가만히 따라내고, 유기상을 증발시키고, 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과시킨 후 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 벤질 [4-아미노메틸아닐리노]-(이미노)-메틸카르바메이트
0℃에서 30분 동안 HCl 스트림을 에틸 아세테이트중의 상기 단계에 기술된 화합물(10mmol) 용액내에 교반시키면서 통과시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 데시케이터를 사용하여 진공하에 건조시켰다.
제조 H: 벤질 [4-아미노메틸아닐리노]-카르보티오일-카르바메이트
디-(3차-부틸) 4-아미노벤질이미도디카르보네이트 및 티오시안산으로부터 출발하여 상기 제조 G에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 1: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 벤질 1-[N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤리네이트
TBTU(11mmol), HOBT(11mmol) 및 디이소프로필에틸아민(22mmol)을 단계 A에 기술된 화합물(10mmol) 및 N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌(10mmol)의 디메틸포름아미드중의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기상을 세척한 후, 건조시키고 증발시켜 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린
에탄올중의 상기 단계에 기술된 화합물(10mmol)의 용액을 10% Pd/C(0.5g)의 존재하에 하룻밤 동안 수소하에 놓았다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 백색의 유리질 고형물을 수득하였다.
단계 C: 1-[N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
TBTU(11mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11mmol)을 상기 단계에 기술된 화합물(10mmol) 및 제조 E에 기술된 화합물(10mmol)의 디메틸포름아미드중의 용액에 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시켰다. 수득된 잔여물을 에틸 아세테이트에 취하였다. 유기상을 세척한 후, 건조시키고 증발시켰다. 용리제로서 1/1 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제시켜 오일 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
0℃에서 30분 동안 HCl 스트림을 에틸 아세테이트중의 상기 단계에 기술된 화합물(10mmol) 용액내에 교반시키면서 통과시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후 데시케이터를 사용하여 진공하에 건조시켰다.
원소 미량 분석:
용융점: ＞200℃
실시예 2: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[4-(벤질옥시카르보닐아미노-(이미노)-메틸)벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 3: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 A: 1-[N-벤질카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
탄산 칼륨(30mmol) 그리고 벤질 2-브로모아세테이트(11mmol)을 아세토니트릴중의 실시예 2에 기술된 화합물(10mmol)의 용액에 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반시킨 후에, 용액을 여과하고 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트중에 취하고, 유기상을 세척하고 건조시킨 후 증발시켰다.
단계 B: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 D에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 4: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 H에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에 상기 단계에서 수득된 화합물 및 포름알데히드로부터 출발하여 문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862]에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 D에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 5: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
디이소프로필에틸아민(30mmol) 그리고 벤질 클로라이드(11mmol)을 디클로로메탄중의 실시예 4의 단계 A에서 수득된 화합물(10mmol)의 용액에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 가수분해시키고, 유기상을 1N 염산 용액 그리고 물로 세척한 후 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 D에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 6: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-구아니디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-구아니디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 G에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-구아니디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 4의 단계 B 및 단계 C에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 7: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-구아니디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 6의 단계 A에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 5에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 8: 1-[(2R)-3-페닐알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노 -프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 9: 1-[N-벤질술포닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 A: 1-[N-벤질술포닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
디이소프로필에틸아민(30mmol) 그리고 페닐메탄술포닐 클로라이드(11mmol)을 디클로로메탄중의 실시예 8에 기술된 화합물(10mmol)의 용액에 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후에, 용액을 가수분해시키고, 유기상을 1N 염산 용액 그리고 물로 세척한 후 증발시켰다. 용리제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 잔여물을 정제하여 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-벤질술포닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 D에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 10: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3-페닐알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 8에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 11: 1-[(2R)-3,3-디페닐알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노 -프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디페닐알라닌 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 12: 1-[(2R)-3,3-디페닐알라닐]-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디페닐알라닌 및 제조 D에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 13: 1-[(2R)-3,3-디시클로헥실알라닐]-N-[(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디시클로헥실알라닌
에탄올중의 N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디페닐알라닌(10mmol)의 용액에 Rh/C(0.5g)의 존재하에서 하룻밤 동안 수소하에 놓았다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[(2R)-3,3-디시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노 -프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, 상기 단계에 기술된 화합물 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 14: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3,3-디시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 13에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 15: 1-[(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-시클로헥실글리신 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 16: 1-[N-벤질술포닐-(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 15에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 17: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 15에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 18: 1-[N-에톡시카르보닐메틸-(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
에틸 브로모아세테이트 및 실시예 15에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 19: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-루실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-루실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-루신 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-루실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 20: 1-[N-메틸-(2R)-페닐글리실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-페닐글리실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 A에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-페닐글리신 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-메틸-(2R)-페닐글리실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 4의 단계 B 및 C에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 21: 1-[N-벤질-(2R)-페닐글리실]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 20의 단계 A에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 5에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 22: 1-[(2R)-3-시클로헥실-2-히드로프로피오닐]-N-[(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 A: (2R)-3-시클로헥실-2-히드록시프로피온산
(2R)-3-시클로헥실-2-페닐프로피온산으로부터 출발하여 실시예 13의 단계 A에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: (2R)-2-아세톡시-3-시클로헥실프로피온산
아세트산 무수물(11mmol)을 피리딘중에 용해된 상기 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고 메틸 3차-부틸 에테르를 첨가하였다. 유기상을 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 1-[(2R)-2-아세톡시-3-시클로헥실프로피오닐]-N-[4-(벤질옥시-카르보닐아미노-(이미노)-메틸)벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
제조 A에 기술된 화합물, 상기 단계에 기술된 화합물 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 A 내지 C에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: 1-[(2R)-3-시클로헥실-2-히드록시프로피오닐]-N-[4-(벤질옥시-카르보닐아미노-(이미노)-메틸)벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드
1N 수산화 나트륨 용액을 테트라히드로푸란에 용해된 상기 단계에 기술된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 세척하고, 건조시킨 후 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E: 1-[(2R)-3-시클로헥실-2-히드록시프로피오닐]-N-(4-아미디노벤질-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드 히드로클로라이드
에탄올중에 1N 염산중의 상기 단계에 기술된 화합물(10mmol)의 용액을 10% Pd/C(0.5g)의 존재하에 하룻밤 동안 수소하에 놓았다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 용매를 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 23: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-시클로헥실알라닌 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 24: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 23에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 25: 1-[N-에톡시카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
에틸 브로모아세테이트 및 실시예 23에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 26: 1-[N-카르바모일메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-아미디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
2-브로모아세트아미드 및 실시예 23에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 27: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 D에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 28: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 29: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 4의 단계 B 및 C에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 30: 1-[N-에틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[N-에틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드의 존재하에, 실시예 28에 기술된 화합물 및 아세탈알데히드로부터 출발하여 문헌[J. Org. Chem. 1996, 61, 3849-3862]에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-에틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 D에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 31: 1-[N-부틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 부티르알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 32: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 33: 1-[N-에톡시카르보닐메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
에틸 브로모아세테이트 및 실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 34: 1-[N-에톡시카르보닐메톡시카르보닐메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
에틸 브로모아세테이트 및 실시예 32에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 35: 1-[N-카르바모일메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6- 아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
2-브로모아세테이트 및 실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 36: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 5에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 37: 1-[N-(4-히드록시벤질)-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 4-아세톡시벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 38: 1-[N-(4-카르복시벤질)-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 4-(메톡시카르보닐)벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 39: 1-[N-(3,4-디메톡시벤질)-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 (3,4-디메톡시)벤즈알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 40: 1-[N-[(비페닐일)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 4-비페닐카르바알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 41: 1-[N-[(2-나프틸)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 2-나프탈렌카르바알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 42: 1-[N-펜에틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 페닐 아세트알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 43: 1-[N-[(4-피리딜)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 트리히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 이소니코틴알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 44: 1-[N-[(2-피리딜)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 2-피리딘카르바알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 45: 1-[N-[(4-퀴놀릴)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 트리히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 4-퀴놀린카르바알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 46: 1-[N-[(2-퀴놀릴)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 2-퀴놀린카르바알데히드로부터 출발하여 실시예 30에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 47: 1-[N-[(4,5-디히드로-1H-2-이미다졸릴)메틸]-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 2-(클로로메틸)-4,5-디히드로-1H-이미다졸로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 48: 1-[N-프로파길-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸 -3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
프로파길 브로마이드 및 실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 49: 1-[N-((4-모르폴리닐)에틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
4-(2-클로로에틸)-모르폴린 및 실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 50: 1-[N-((2-모르폴리닐)에틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
2-p-톨루엔술포닐옥시메틸-모르폴린 및 실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 51: 1-[N-((4-모르폴리닐)카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
4-모르폴린-카르보닐 클로라이드 및 실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 52: 1-[N-메틸술포닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 53: 1-[N-벤질술포닐-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 54: 1-[N-아미노술포닐메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 28에 기술된 화합물 및 아미노술포닐메틸 브로마이드로부터 출발하여 실시예 9에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 55: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-5-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 F에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 56: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 H에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 57: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-이소티오우레이도벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 H에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 5에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 58: 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-구아니디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 G에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 4에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 59: 1-[N-벤질-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-(4-구아니디노벤질]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-시클로헥실알라닌 및 제조 G에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 5에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 60: 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3-페닐알라닌 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 61: 1-[(2R)-3,3-디페닐알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디페닐알라닌 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 62: 1-[(2R)-3,3-디페닐알라닐]-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디페닐알라닌 및 제조 D에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 63: 1-[(2R)-3,3-디시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디시클로헥실알라닌 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 64: 1-[(2R)-3,3-디시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-3,3-디시클로헥실알라닌 및 제조 D에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 65: 1-[(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-시클로헥실글리신 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 66: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 65에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 67: 1-[(2R)-시클로헥실글리실]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-시클로헥실글리신 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 68: 1-[(2R)-시클로헥실글리실]-N-[(6-아미노-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-시클로헥실글리신 및 제조 D에 기술된 화합물로부터 출발하여 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 69: 1-[(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-(4-아미디노-벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 벤질 3-시클로헥실-4,4,4-트리플루오로-2-부테노에이트
0℃에서 벤질 트리메톡시포스포노아세테이트 10mmol을 디메톡시에탄 10ml중에 현탁된 수산화 나트륨 10mmol에 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 혼합물을 교반시킨 후에, 시클로헥실 트리플루오로메틸 케톤 10mmol을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물 20ml에 부었다. 수성상을 에테르로 추출하였다. 유기상을 세척하고, 건조시킨 후, 증발하였다. 오일을 수득하고, 100 내지 110℃에서 진공하에 증류시켰다.
단계 B: (±)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-1-프로피온산
상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: (±)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-1-프로피온산 클로라이드
0℃에서 티오닐 클로라이드 10mmol을 디클로로메탄중에 용해된 상기 단계에서 수득된 산 10mmol에 첨가하였다. 실온으로 한 후에 하룻밤 동안 교반시키고, 용액을 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 D: (4R)-3-[3-시클로헥실-4.4,4-트리플루오로-1-옥소부틸]-4-벤질-2-옥사졸리디논
헥산(2ml)중의 2.5M n-부틸리튬 용액을 테트라히드로푸란중의 (4R)-(4-벤질)-2-옥사졸리디논(10mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반시킨 후에, 테트라히드로푸란중의 상기 단계에서 수득된 화합물(10mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 되게 한 후 수성 염화 암모늄 용액에 부었다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 조합된 유기상을 세척하고, 건조하고, 이어서 증발시켜 2가지 거울상 이성질체 혼합물 형태의 예상 생성물을 수득하였다.
단계 E: (4R)-3-[(3α)-3-시클로헥실-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부틸]-4-벤질-2-옥사졸리디논
용리제로서 40/60 n-헵탄/톨루엔 혼합물을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 상기 단계에서 수득된 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분리한 후, 용리된 2개의 분획의 첫번째 부분을 증발시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
단계 F: (4R)-3-[(2R,3α)-2-아지도-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부틸]-4-벤질-2-옥사졸리디논
-78℃에서 테트라히드로푸란중의 상기 단계에 기술된 화합물(10mmol)의 용액에 톨루엔(10.5mmol)중의 0.5M 칼륨 헥사메틸디실아지드 용액을 한방울씩 첨가한 다음, 1시간 동안 교반시킨 후에, 테트라히드로푸란중의 트리틸 아지드(11mmol) 용액을 첨가하였다. 5분 동안 교반시킨 후에, 빙초산(3.5ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 염화 암모늄 용액을 첨가한 다음, 추출시킨 후에, 유기상을 세척하고, 건조시키고 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 G: (2R,3α)-2-아지도-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-1-프로피온산
0℃에서 수산화 리튬(12mmol) 수용액 및 30% 과산화수소(5.7ml) 용액을 디옥산중의 상기 단계에서 수득된 화합물(10mmol) 용액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 혼합물을 교반시킨 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 세척하고, 건조시킨 후에 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 H: (2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닌
상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 B에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 I: N-3차-부톡시카르보닐-(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닌
1N 수산화 나트륨(11mmol) 용액 및 디-3차-부틸 다카르보네이트(11mmol)을 3차 부탄올중에 용해된 상기 단계에 기술된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트중에 취하고, 유기상을 세척하고 건조시키고 증발시켜 예상 생성물을 수득하였다.
단계 J: 1-[N-3차-부톡시카르보닐-(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린
상기 단계에서 수득된 화합물 및 제조 B에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1의 단계 A 및 B에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 K: 1-[(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-(4-아미디노-벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 70: 1-[(2R,3β)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-(4-아미디노-벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: (4R)-3-[(3β)-3-시클로헥실-4,4,4-트리플루오로-1-옥소부틸]-4-벤질-2-옥사졸리디논
용리제로서 40/60 n-헵탄/톨루엔 혼합물을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 실시예69의 단계 D에 기술된 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분리한 후, 용리된 2개의 분획의 첫번째 부분을 증발시킴으로써 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-3차-부톡시카르보닐-(2R,3β)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린
상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 69의 단계 F 내지 J에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 C: 1-[(2R,3β)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 71: 1-[N-카르복시메틸-(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 69에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 72: 1-[N-카르복시메틸-(2R,3β)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
실시예 70에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 73: 1-[(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 69의 단계 J 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 74: 1-[(2R,3β)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 70의 단계 B 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 75: 1-[N-카르복시메틸-(2R,3α)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 73에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 76: 1-[N-카르복시메틸-(2R,3β)-3-시클로헥실-3-트리플루오로메틸알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 74에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 77: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-루실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-루실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-루신 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 2에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-카르복시메틸-(2R)-루실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 3에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
실시예 78: 1-[N-메틸-(2R)-페닐글리실]-N-(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-페닐글리실]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
제조 B에 기술된 화합물, N-3차-부톡시카르보닐-(2R)-페닐글리신 및 제조 C에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[N-메틸-(2R)-페닐글리실]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 4의 단계 B 및 단계 C에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 79: 1-[N-벤질-(2R)-페닐글리실]-N-(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 78의 단계 A에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 5에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
실시예 80: 1-[(2R)-3-시클로헥실-2-히드록시프로피오닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
단계 A: 1-[(2R)-2-아세톡시-3-시클로헥실프로피오닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 디히드로클로라이드
실시예 2의 단계 B에 기술된 화합물, 제조 B에 기술된 화합물 및 제조 E에 기술된 화합물로부터 출발하여, 실시예 1에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
단계 B: 1-[(2R)-3-시클로헥실-2-히드록시프로피오닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드 히드로클로라이드
상기 단계에서 수득된 화합물로부터 출발하여, 실시예 22의 단계 D 및 단계 E에 기술된 공정에 따라 예상 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 81: 항응고제 활성, 사람에게서의 트롬빈 시간 및 활성화된 세팔린 시간의 측정
본 발명의 화합물의 항응고제 활성을 평가하기 위해, 트롬빈 시간(TT) 및 활성화된 세팔린 시간(ACT)를 사람 혈장 샘플에서 결정하였다. ST4응고 측정기(프랑스의 디아그노스티카 스타고(Diagnostica Stago))를 사용하였다. 혈소판(Stago)에 결핍된, 동결된 혈장을 증류수에 취하였다. 반응물 프레스트 트롬빈(Prest Thrombin)을 사용하여 TT를 수득하고, 반응물 PTT 오토메이트 세팔린을 사용하여 ACT를 수득하였다.
억제제 또는 용매(10㎕)를 혈장(90㎕)에 첨가한 다음, 37℃에서 2분 동안 인큐베이션시켰다. 100㎕의 프레스트 트롬빈(TT) 또는 PTT 오토메이트 세팔린(ACT)를 첨가하고 동시에 스톱워치를 작동시켰다.
이러한 조건하에서, TT는 18초였고, ACT는 12초였다. 대조군에 비해 TT 및 ACT를 연장시키기 위해, 길항제의 활성을 이것의 용량으로 평가하였다. 억제제의 효과를 응고 시간을 증배(Ctt2)시키는 농도(μM)로 나타냈다.
응고 시간 및 Ctt2의 매우 상당한 연장을 일으키는 본 발명의 화합물은 예시 방식으로 하기 표 1에 제시되어 있다:
실시예 82: 트롬빈 및 섬유소 분해 세린 프로테아제의 억제
사람 트롬빈(특이적인 활성 3230NIH 유닛/mg, 시그마)에 대한 본 발명의 생성물의 억제 활성에 대한 시험관내 평가를 위해서, 정제된 사람 피브리노겐(4mM, 스타고)(Fg)을 시험하려는 억제제의 유무에 관계없이 이전에 인큐베이션된(20℃, 10분) 주어진 양의 트롬빈(0.7nM)에 첨가하였다.
플라스민과 관련된 생성물의 선택도에 대한 시험관내 평가를 위해서, 동일한 프로토콜을 정제된 사람 플라스민(2nM, 스타고)에 적용하였으며, 이때 기질로서 파라니트로아닐리드를 함유하는 펩티드를 사용하였다: ＜Glu-Phe-Lys-pNA (0.50mM, S 2403, Kabi).
억제제, 효소 및 기질을 동일한 완충액(0.01mM 인산염 완충액, pH 7.4, 0.12M 염화 나트륨 및 0.05% 소 혈청 알부민 함유)중에서 희석시킨 다음, 50㎕의 부피로 폴리스티렌 미소적정 플레이트에 분산시켰다. 세린 프로테아제의 작용에 의해 방출된 파라니트로아닐리드 또는 트롬빈에 의해 형성된 피브린을 20℃에서 15 내지 30분후에 405nm에서 분광학으로 측정하였다.
하기 표 2는 생성물이 없는 대조군과 비교해 트롬빈 효소 활성(IC50)의 50%를 억제시키는 화합물의 농도를 nM로 제시한 것이다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 사람 피브리노겐과 관련하여 사람 트롬빈의 유효한 억제제임을 증명하고 있다.
하기 표 3은 섬유소 분해 세린 프로테아제의 효소 활성(IC50)의 50%를 억제시키는 화합물의 농도를 nM로 제시한 것이다. 수득된 결과는 본 발명의 화합물이 섬유소 분해 세린 프로테아제에 대해 매우 상당한 선택성을 나타냄을 보여주고 있다.
실시예 83: 개에게의 경구 투여후의 항응고제 활성
체중이 11 내지 28kg인 숫컷 또는 암컷 개에게 본 발명의 생성물(5 또는 10mg/kg)을 경구 투여하였다. 응고 시간(TT, ACT)을 개의 혈장 샘플에서 생성물의 투여 10분 전 및 생성물 투여 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 경과시에 측정하였다. 응고 시간을 실시예 81에 기술된 바와 같이 측정하였다.
본 발명자들의 실험 조건하에서, TT는 19초였고, ACT는 18초였다.
본 발명의 물질은 동물에게서의 TT 및 ACT를 상당히 증가시켰다. 표 4는 수득된 결과를 요약한 것이다. 그 결과는 개에게의 경구 투여후에 수득되는 최대 TT 및 ACT 증가를 보여주는 것이다. 이 값들은 초기 시간이 증가함에 따른 시간수를 나타내는 것이다.
실시예 84: 약제학적 조성물
각각 10 mg의 활성 성분을 포함하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 공식
실시예 1의 화합물………………………………………………………………… 10g
하이드록시프로필 셀룰로오즈 ……………………………………………………2g
밀 전분……………………………………………………………………………… 10g
락토오스…………………………………………………………………………… 100g
마그네슘 스테아레이트…………………………………………………………… 3g
활석 ……………………………………………………………………………………3g
본 발명의 생성물은 섬유소 분해 세린 프로테아제에 대해 매우 상당한 선택성을 나타내며, 동물에게서의 TT 및 ACT를 상당히 증가시킨다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와 이 화합물의 부가염:
    I
    상기식에서,
    n은 2 또는 3 이고;
    R1은 (C3-C8)시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 페닐기 또는 할로겐, (C3-C8)시클로알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 페닐로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고;
    R2는
    - 아미노기,
    - 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 아미디노기,
    - 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 구아니디노기, 또는
    - 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은 이소티오우레이도기이고;
    Ar은 아릴기 또는 단고리형 질소 함유 헤테로아릴기이고;
    X1은 히드록시, 아미노기 또는 -NHR3기이고;
    R3는 프로파르길기, 이미노메틸기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기, 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬술포닐기, -CONR'3R"3기, 또는
    - CO2R'3기,
    - CONR'3R"3기,
    - 헤테로고리형기,
    - 아미노술포닐기,
    - 아릴기, 또는
    - 헤테로아릴기로 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이고;
    R'3및 R"3는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬술포닐기, 아릴기, (카르복시기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기로 치환되거나 치환되지 않는) 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기이거나, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로고리형기를 형성하며,
    상기에서, 용어 "치환되거나 치환되지 않은 페닐기"는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬 및 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은) 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않은 것을 의미하고,
    용어 "헤테로고리형기"는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12개의 링 원소를 갖는 포화되거나 불포화된 단고리형 또는 이고리형기를 나타내며, 헤테로고리는 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 옥소, 히드록시, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬기 및 아미노(하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않음)로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것을 의미하고,
    용어 "아릴"은 페닐, 비페닐일 또는 나프틸을 의미하며, 이들 각각은 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 선형 또는 분지된 트리할로-(C1-C6)알킬기, (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은) 아미노 및 카르복시로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고,
    용어 "헤테로아릴기"는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5 내지 12개의 링 원소를 갖는 방향족 단고리형 또는 이고리형기를 나타내며, 헤테로아릴은 할로겐, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 트리할로메틸 및 (하나 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기로 치환되거나 치환되지 않은) 아미노로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 것을 의미한다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 (C3-C8)시클로알킬기, 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, R2가 아미노 또는 아미디노기임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, Ar이 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 피리딜기임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, X1이 아미노 및 -NHR3이며, 여기에서, R3가 선형 또는 분지된 아릴(C1-C6)알킬술포닐기 또는 치환되거나 치환되지 않은 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 1-[(2R)-3,3-디페닐알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이 화합물의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 1-[N-카르복시메틸-(2R)-시클로헥실글리실]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-프롤린아미드, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이 화합물의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, 1-[(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이 화합물의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 1-[N-메틸-(2R)-3-시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이 화합물의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 1-[(2R)-3,3-디페닐알라닐]-N-(4-아미디노벤질)-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이 화합물의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 1-[(2R)-3,3-디시클로헥실알라닐]-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-(2S,3R)-2,3-메타노-호모프롤린아미드, 이 화합물의 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산과 이 화합물의 부가염임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 펩티드 커플링제의 존재하에서, 하기 화학식(II)의 화합물을 하기 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(IV)의 화합물을 수득한 다음, 이를 촉매적 수소화 또는 가수분해에 의해 하기 화학식(V)의 화합물로 전환시킨 후, 펩티드 커플링제의 존재하에서 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식(VII)의 화합물을 수득한 후, 1회 이상의 탈보호, 알킬화 또는 환원적인 아민화 반응에 의해 화학식(I)의 화합물로 전환시킴으로써 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    (II)
    (III)
    (IV)
    (V)
    (VI)
    (VII)
    상기식에서,
    n, R1, 및 Ar은 제 1항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    Bn은 벤질기이고,
    X2는 산소 원자 또는 -NH- 이고,
    P1은 아미노 작용기 보호기 또는 히드록시 작용기 보호기이며,
    R4는 R2또는 R2-P2(여기에서, R2는 제 1항의 화학식(I)에서 정의한 바와 같고, P2는 아미노 작용기 보호기이다)이다.
  13. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성의 비독성 담체와 함께, 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 트립신 관련된 세린 프로테아제 억제제로서 사용하기 위함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 트롬빈 억제제로서 사용하기 위함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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