MXPA00004241A - Nuevos compuestos de 2,3-metano-amino acido, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos compuestos de 2,3-metano-amino acido, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

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MXPA00004241A
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Abstract

La presente invencion describe un compuesto de formula (I): (ver formula) en donde: -n representa 2 o 3, - R1 representa un grupo alquilo opcionalmente substituido, un grupo cicloalquilo, o un grupo fenilo opcionalmente substituido, - R2 representa un grupo amino, un grupo amidino opcionalmente substituido, un grupo guanidino opcionalmente substituido, un grupo guanidino opcionalmente substituido, o un grupo isotioureido opcionalmente substituido, - Ar representa un grupo arilo o heteroarilo, - X1 representa un grupo hidroxi o un grupo amino opcionalmente substituido, los isomeros del mismo, y tambien las sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE 2 , 3-METANO-AMINQ ACIDO, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a nuevos compuestos de 2 , 3-metano-amino ácido, a un proceso para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y también a su uso como inhibidores de proteasa de serina relacionada a tripsina. Una de estas proteasas de serina, la trombina, es la enzima clave para la coagulación, y desempeña un papel central en la patología de la trombosis venosa y arterial en vista, en particular, de su marcada capacidad de provocar autoampli ficación de la cascada -de La coagulación (F. Toti et al., Sang. Thro bose, Vaisseaux 1992, 4, 483-494 y T. M. Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517). La inhibición especifica y directa de la trombina es más eficiente y presenta menores riesgos de hemorragia que el tratamiento con heparina. Los inhibidores directos de la trombina existen actualmente, pero la desventaja de tales substancias peptídicas es que no son activas cuando son administradas por la ruta oral.
Los compuestos peptidomipvéticos que tienen una actividad antitrombótica oral ya han sido descritos en la literatura. Estos incluyen, en particular, los compuestos del ácido borónico descritos en las especificaciones de patente EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 y EP 792 883, y los compuestos descritos en las especificaciones de patente WO 94 29336 y WO 95 23609. La síntesis de nuevos inhibidores de proteasa de serina para el propósito de incrementar la efectividad y selectividad de los compuestos ya descritos en la literatura ha sido por lo tanto de particular interés. Además, los nuevos compuestos incrementan varios tiempos de coagulación, y son activos cuando son administrados por la ruta oral. Más específicamente, la presente invención se relaciona a compuestos de fórmula (I) : I en donde : n representa 2 o 3, R: representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono,- un grupo fenilo opcionalmente substituido, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, opcionalmente substituido por • uno o más grupos idénticos o diferentes 5 seleccionados de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 ¿tomos de carbono y fenilo opcionalmente substituido, R2 representa: - un grupo amino, 1_± - un grupo amidino opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado e hidroxi, - un grupo guanidino opcionalmente substituido por un 15 grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o - un grupo isotioureído opcionalmente substituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal • o ramificado, 20 Ar representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno, * Xi representa un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo -NHR3, • R3 representa un grupo propargilo un grupo 25 iminometilo, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aril (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonilo lineal o ramificado, un grupo -CONR' 3R"3 o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado opcionalmente substituido por: - un grupo -CQ2R'3, - un grupo -CONR'3R"3, - un grupo heterocíclico, - un grupo aminosulfonilo, - un grupo arilo, o • - un grupo heteroarilo, * R' 3 y R"3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada un representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 15 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente substituido por un grupo carboxi, un grupo • alcoxicarbonilo lineal o ramificado, o un grupo 20 carbamoílo) o forma, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo heterocíclico, a sus isómeros, y también a sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables 25 pueden ser mencionados, sin implicar alguna limitación, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido • malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido 5 fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansulfónico, ácido ah=aicensul fónico, ácido canfórico, etc .. Entre las bases farmacéuticamente aceptables l£) pueden ser mencionadas, sin implicar alguna limitación, el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-butilamina, etc.. Un grupo fenilo opcionalmente substituido va a entenderse como estando substituido por uno o más 15 grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a -6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de • carbono lineal o ramificado, y amino (opcionalmente 20 substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) . Va a entenderse que grupo heterocíclico significa un grupo mono- o bi-cíclico saturado o insaturado, que tiene desde 5 a 12 miembros en el 25 anillo, que contiene uno, dos o tres hetero átomos seleccionados de ojxigeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el heterociclo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos • idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcaxi da 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, oxo, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y amino (opcionalmente substituido por uno o mas grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) . Los grupos heterocíclicos # preferidos son los grupos morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, dihidrotriazolilo e imidazolinilo . Va a entenderse que grupo arilo significa fenilo, bifenililo o naftilo, cada uno de estos grupos 15 está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono _20 lineal o ramificado y amino (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y carboxi. Va a entenderse que grupo heteroarilo significa un grupo mono- o bicíclico aromático que tiene desde 5 25 a 12 miembros en el anillo, que contiene uno, dos o tres hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos • idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, 5 alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, J Ldr LXJL, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalometilo y amino (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) . De los grupos gati heteroarilo, los siguientes pueden ser mencionados sin implicar ninguna limitación: tienilo, piridilo, furilo, pirrolilo, i idazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo isotiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirazolilo y quinolilo. 15 Los grupos heteroarilo preferidos son el grupo piridilo opcionalmente substituido y el grupo quinolilo opcionalmente substituido. La configuración relativa preferida del grupo 2 , 3-metano-amino ácido de los compuestos de fórmula (I) 20 es cis (2R, 3S) o (2S, 3R) . la configuración absoluta preferida del grupo 2 , 3-metano-amino ácido de los compuestos de fórmula (I) es (2S, 3R) . Los grupos Ri preferidos de la fórmula (I) son los grupos cicloalquilo y alquilo opcionalmente 25 substituido. í -******A i .. *i .* *** .- Los grupos .R2 preferidos de la fórmula (I) son los grupos amino y amidino. El término "arilo" en relación al grupo Ar como se define ara la fórmula (I) es preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente substituido. _E1 término "heteroarilo monocíclico que contiene nitrógeno" en relación al grupo Ar como se define para la fórmula (I) es preferiblemente un grupo piridilo opcionalmente substituido. Los grupos Xi preferidos de la fórmula (I) son los grupos amino y -NHR3, en donde R3 representa un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, opcionalmente substituido. La invención se relaciona también a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), el cual está caracterizado porque un compuesto de fórmula (II) : en donde n es como se definió para la fórmula (I) y Bn representa un grupo bencilo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) : ,** * _ iki. a . . a . ,*** * jaA**, en donde Ri es como se definió para la fórmula (I), X2 representa un átomo de oxígeno o -NH-, y Pi representa un grupo protector de la función amino o un grupo protector de la función hidroxi, en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) : en donde n, R:/ X2, Bn y Px son como se definieron en lo anterior, el compuesto de fórmula (IV) es convertido luego, por hidrogenación catalítica o por hidrólisis, en un compuesto de fórmula (V) : •» >s?*-» a . a. - ,*^e*** i: * *-*. * »*** en donde n, Ri, X2, -Bn y Pi son como se definieron en lo anterior, el compuesto de fórmula (V) se hace reaccionar luego con un compuesto de fórmula (VI) : HJN^^AI R4 (VI) en donde Ar es como se definió para la fórmula (I) y R4 representa R2 o R2-P2, R2 es como se definió para la fórmula (I) y P2 representa un grupo protector de la función amino, en presencia de un agente de acoplamiento de péptido, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII): en donde n, Rl t R , Ar, X2 y Pi son como se definieron en * lo anterior, el compuesto de fórmula (VII) es luego convertido en un compuesto de fórmula (I) por una o más reacciones de desprotección, alquilación o aminación reductiva, el compuesto de fórmula (I) es purificado, si es necesario, de acuerdo a una técnica de purificación **.***¡Sb*A?i.j*tm.. -- «... a..£.d . ~* *-.* . ' iri t» i '----" -**>—'- £^^i^^*i convencional, es separado, si se desea, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y es convertido, si se desea, en una sal de adición con • un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de fórmula (II) se obtienen de acuerdo con el proceso descrito por A. Hercouet et al. (Tetrahedron: Asymmetry 1996, Vol. 7, No. 5, páginas 1267-1268 y Tett. Lett. 1996, Vol. 37 No. 26, páginas 4529-4532) . Además del hecho de que los compuestos de la • presente invención son nuevos, tienen propiedades farmacológicas especialmente valiosas. Son potentes inhibidores de proteasa de serina relacionada a tripsina, que exhiben una selectividad 15 significativa respecto de la trombina, comparada con otras proteasas de serina de coagulación y fibrinólisie . Estas propiedades las vuelven así útiles en el • tratamiento de angina estable o inestable, trastornos 20 de origen trombótico y/o que dan lugar a complicaciones trombóticas, en el tratamiento o prevención de infarto al miocardio y trombosis venosa o arterial, y también en el tratamiento de las complicaciones de enfermedades vasculares y cardiovasculares, tales como 25 aterosclerosis, arteritis, enfermedad venosa y en el tratamiento de todos los trastornos que implican formación y/o actividad de trombina. Pueden igualmente ser usados en asociación terapéutica con un trombolítico . La invención se extiende también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo un compuesto de fórmula (I) junto con uno o más excipientes inertes, no tóxicos adecuados... Entre, las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden ser mencionadas más especialmente .aqneil.as que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea) o nasal, tabletas o grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas en forma de rombo, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones ingeribles, etc.. La dosificación útil puede ser adaptada de acuerdo con la naturaleza y la severidad del trastorno, la ruta de administración y también la edad y el peso del paciente. La dosificación varía desde 1 a 500 mg por día, tomados en una o más administraciones. Los siguientes Ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Las abreviaturas usadas en los Ejemplos son 'Tf -I ^^^^^^^.^.^^a_^—^^¿ft.^—^^^MMM.^^^^^^ como sigue: HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol TBTU tetrafluoroborato de O- ( lH-benzotriazol- 1-il ) - ^^ N, N, N' , N' -tetrametiluronio 5 Va a entenderse que (2S, 3R) -2 , 3-metano-prolina significa ácido ( 1S, 5R) -2-azabiciclo [ 3.1.0 ] hexan-1- carbo-xllico . Va a entenderse que ( 2S, 3R) -2 , 3-metano- homoprolina signi.fica ácido (lS,6R)-2- azabiciclo [4.1.01heptan-l-carboxílico . ^D Va a entenderse que un compuesto que tiene una configuración (3ot) o (3ß) es un compuesto seleccionado de los estereoisómeros (3R) y (3S), entendiéndose que cuando el compuesto (3a) representa uno de los estereoisómeros (3R) o (3S), entonces el compuesto (3ß) 15 representa el otro estereoisómero, la configuración absoluta del átomo de carbono en posición 3 no está definida . Los materiales de partida usados son conocidos, • o son preparados de acuerdo a procedimientos de 20 preparación conocidos. Las Preparaciones A a H resultan en intermediarios de síntesis para usarse en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en 25 los Ejemplos se determinaron de acuerdo a técnicas espectrofotométricas habituales (infra rojo, RMN, espectrometría de masas . . . ) .
• PREPARACIÓN A: (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinato de bencilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por A. Hercouet et al. (Tetrahedron: Asymmetry 1996, Vol. 7, No. 5, páginas 1267-1268) .
PREPARACIÓN B: (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinato de bencilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con .el proceso descrito por A. Hercouet et al. (Tett. Lett. 1996, Vol. 37, No. 26, páginas 4529-4532) . 15 PREPARACIÓN C: [ -Aminometilfenil J - (imino) - metilcarbamato de bencilo El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito por G. De Nanteuil et al. (Synth. 20 Comm. 1998, Vol. 28, No. 23, páginas 4419-4429) .
PREPARACIÓN D: 6-Amino-3-aminometilpiridina Se agregó hidruro de litio y aluminio (21 mmoles) en pequeñas porciones a 10 mmoles de 6-amino- 25 nicotinamida en tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a reflujo por 72 horas, luego se llevó a temperatura ambiente y se hidrolizó con agua, y luego con una solución de hidróxido de sodio 1 N. Después de agitar • por una hora, la mezcla se filtró a través de Celita, y se lavó con una mezcla de tetrahidrofurano/metanol 85/15. Los disolventes se eliminaron por evaporación, y el residuo obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido blanco.
• PREPARACIÓN E: 6-.Am n.o-3--aminome±.il-2-metilpiridina Etapa A: 6-Amino-3-ciano-2-metilpiridina Se agregó cianuro de cobre (I) (12 mmoles) a 10 mmoles de 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina disuelta en 15 dimetilformamida-. la me-Z.cla se calentó a reflujo por 10 horas, y luego se enfrió a 80° C y se vertió en una solución de cianuro de sodio (40 mmoles) en agua.
Después de agitar por una hora a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase 20 orgánica se lavó y luego se secó y evaporó para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido ocre .
Etapa B: 6-Amino-3-aminometi 1-2-met ilpiridina 25 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba, y usando níquel Raney como catalizador. • PREPARACIÓN F: 6-Amino-3-_amixometil-5-metilpiridina El productoesperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Preparación E, partiendo de 6- amino- 3-bromo- 5-metilpiridina . ^ü PREPARACIÓN G: [ -Aminometilanilino] - (imino) - me lcarbamato de bencilo Etapa A: 4- [ (Amino- (imino ) -metil ) amino ] bencil imido- dicarbonato de di- ( ter-butilo) Se calentaron 10 mmoles de 4-aminobencilimido- 15 dicarbonato de di ( ter-butilo ) y 100 mmoles de cianamida a reflujo por 2 días en 80 mi de etanol anhidro. La eliminación del etanol por evaporación, y la purificación por cromatografía sobre sílice, proporcionaron el producto esperado. 20 Etapa B: 4- [Di- ( terbutoxicarbonil ) aminometil ] anilino- ( imino ) -met ilcarbamato de bencilo Se agregaron 99 mmoles de solución de hidróxido de sodio 4 N y luego, a 5° C y gota a gota, 24 mmoles 25 de cloroformato de bencilo, a 10 mmoles del compuesto ^^¿* ^^^^^^^^^^^^^^^¡^!i obtenido en la Etapa de arriba disueltos en tetrahidrof?rano . Después de agitar por una noche a temperatura ambiente,, la mezcla de reacción se decantó, • la fase orgánica se evaporó y el residuo obtenido se 5 lavó con acetato ú.e etilo, _se .filtró y luego se secó para proporcionar el producto esperado.
Etapa C: [ 4- Aminometi lani lino ] - ( imino) -met i 1carbamato ríe bencilo J Una corriente de HCl se pasó a 0° C por 30 minutos, con agitación, por una solución del compuesto descrito en la Etapa de arriba (10 mmoles) en acetato de etilo. Después de agitar por una noche a temperatura ambiente, el precipitado formado se separó por 15 filtración, se lavó con acetato de etilo y luego se secó in vacuo usando un desecador.
PREPARACIÓN H: [ 4 -Aminometilanilino ] -carbotioil - • carbamato de bencilo 20 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Preparación G, partiendo de 4-aminobencilimidodicarbonato de di ( ter-butilo ) y ácido tiociánico . 25 EJEMPLO 1: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil- alanil ] -N- [ (6-amino-2-metil-3-piridil) • metil ] -2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida Etapa A: 1- [N-ter-butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexil- alanil] - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolinato de bencilo Se agregaron TBTU (11 mmoles), HOBT (11 mmoles) y diisopropiletilamina (22 mmoles) a una solución en dimetilformamida del compuesto descrito en la Preparación A (10 mmoles) y de N-ter-butoxicarbonil- (2R) -ciclohexilalanina (10 mmoles). Después de agitar por una noche a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó, y luego se secó y se evaporó para proporcionar el producto esperado en la forma de un aceite.
Etapa B: 1- [N-ter-butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexil- alanil] - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolina Una. solución del compuesto descrito en la Etapa de arriba (10 mmoles) en etanol se colocó bajo hidrógeno por una noche en presencia de Pd/C al 10 % (0.5 g) . Después de la eliminación del catalizador por filtración, el disolvente se evaporó para proporcionar un sólido cristalino blanco.
Etapa C: 1- [N-ter-butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexil- alanil ] -N- [ ( 6-amino-2-metil-3-piridil ) metil ] - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida Se agregaron TBTU (11 mmoles) y diisopropil-etilamina (11 mmoles) a una solución en dimetilformamida del compuesto descrito en la Etapa de arriba (10 mmoles) y del compuesto descrito en la Preparación E (10 mmoles) . Después de agitar por una noche a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó, y luego se secó y se evaporó. El producto esperado se obtuvo por purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice, usando una mezcla de diclorometano/acetato de etilo 1/1 como eluyente .
Etapa D: Diciorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexilalanil ] - N- [ ( 6- amino- 2 -met i 1- 3 -piridil) metil ] - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida • A 0° C, con agitación, una corriente de HCl gas se pasó por una solución del compuesto descrito en la Etapa de arriba (10 mmoles) en acetato de etilo por 30 minutos. Después de agitar por una noche a temperatura ambiente, el precipitado formado se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y luego se secó in vacuo usando un desecador. • Microanálisi s Elemental: C H N Cl Calculado : 55.93 7.47 14.82 15.01 Encontrado 55.93 7.68 14.10 14.47 15 Punto de fusión: > 200 EJEMPLO 2: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil- alanil] -N- (4-amidinobencil) - (2S, 3R) -2,3- • me ano-prolinamida 20 Etapa A: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R) -3-ciclohexil- alanil] -N- [ 4-benciloxicarbonilamino- (imino) - met.il ) bencil ] - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del 25 compuesto descrito en la Preparación A, N-ter- - -*.. f-tl . *.r* i . 1 ,^****?^* ?.??^^ *? t^?^^^.^^^^,^^^^ ^^^^^^^^^^i^^u,^^^^u^^^^^I?ßa ^l^^^^^^^l^?ílt^^^^^t?lII?t??ta butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación C.
• Etapa B: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R) -3-Ciclohexil- alanil] -N- [ 4-amidinobencil ] -(2S,3R)-2,3- met anoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. Microanálisi s Elemental: • % C H N Cl Calculado: 57.02 7.30 14.46 14.63 Encontrado: 57.56 7.23 14.46 15.17 15 EJEMPLO 3: Clorhidrato de 1- [N-Carboximetil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- (4-amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida Etapa A: 1- [N-Bencilcarboximetil- (2R) -3-ciclohexil- • alanil]-N- ( 4-amidinobencil ) -(2S,3R)-2,3- 20 met anoprolinamida Se agregaron carbonato de potasio (30 mmoles) y luego 2-brcmoacetato de bencilo (11 mmoles) a una solución del compuesto descrito en el Ejemplo 2 (10 mmoles) en acetonitrilo. Después de agitar por una 25 noche, la solución se filtró y se evaporó, el residuo ^uüü*UHOd?.áúJ^taaab_liUBi^^^..^lrltU se disolvió en acetato de etilo y la fase orgánica se lavó y se secó, y luego se evaporó.
Etapa B: 1- [N-Carboximetil- (2R) -3-ciclohexil- alanil] -N- ( -amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3- met anoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
• Etapa C: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) -3- ciclohexilalanil] -N- (4-amidinobencil) - (2S, 3R) - 2, 3-metanoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 15 el proceso descrito en la Etapa D del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Microanálisi s Elemental: C H N Cl • Calculado : 59.34 7.17 13.84 7.01 20 Encontrado 59.43 7.16 13.73 7.60 EJEMPLO 4: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- ( -iso ioureidobencil ) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida 25 Etapa A: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R) -3-ciclohexilalanil ] - N- (4-isotioureidobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metano- prc'linamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto deßcrito en la Preparación A, N-ter-butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación H.
Etapa B: 1- [N-Metil- (2R)-3-ciclohexilalanil]- N- (4-isotioureidobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem., 1996, 61, 3849- 3862, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba y formaldehido, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio.
Etapa C: Dic orhidrato de 1- [N-metil- ( 2R) -3- ciclohexilalanil] -N- ( 4-isotioureidobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa D del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba.
EJEMPLO 5: Diclorhidrato de 1- [N-bencil- (2R) -3- ciclohexilalanil] -N- (4 -isotioureidobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida Etapa A: 1- [N-Bencil- (2R) -3-ciclohexilalanil ] - N-l 4-isotioureidobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metano- prolinamida Se agregaron diisopropiletilamina (30 mmoles) y luego, gota a gota, cloruro de bencilo (11 mmoles) a una solución a 0° C del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 4 (10 mmoles) en diclorometano. Después de agitar por 4 horas a 0° C, la solución se hidrolizó y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1 N, y luego con agua, y se evaporó subsecuentemente. El producto esperado se obtuvo por purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente una mezcla de diclorometano/acetato de etilo.
Etapa B: .Diclorhidr to de 1- [N-bencil- ( 2R) -3- ciclohexilalanil] -N- (4-isotioureidobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa D del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. _J________M____________________t___ EJEMPLO 6: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -3- ciclohexilalanil] -N- (4-guanidinobencil) - (2S,3R) -2 , 3-metano-prolinamida • Etapa A: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexilalanil ] - N- (4-guanidinobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metano- prolina ida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, N-ter- • butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación G.
Etapa B: Dic orhidrato de 1- [N-metil- ( 2R) -3- 15 ciclohexilalanil] -N- ( 4-guanidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4, • partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. 20 EJEMPLO 7: Diclorhidrato de 1- [N-bencil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- (4-guanidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida 25 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con '- ' - ---»«• - - *- - ' J-***-a-^r?i?t?i? rtlÉÉti rii «t*ü—^a^i^l el proceso descrito en el Ejemplo 5, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 6.
EJEMPLO 8: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-fenilalanil ] - N- (4-amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano- prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, N-ter-butoxicarbonil- (2R) -3-fenilalanina y el compuesto descrito en la Preparación C. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 57.74 6.11 14.64 14.82 Encontrado: 57.64 5.91 14.45 14.65 EJEMPLO 9: Clorhidrato de 1- [N-bencilsulfonil- (2R) - 3-fenilalanil] -N- (4-amidinobencil ) - (2S, 3R) - 2 , 3-metanoprolinamida Etapa A: 1- [N-bencilsul fonil- ( 2R) -3-fenilalanil ] -N- ( 4- amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metanoprol inamida Se agregaron diisopropiletilamina (30 mmoles) y luego, gota a gota, cloruro de fenilmetansulfonilo (11 mmoles) a una solución a 0° C del compuesto descrito en el Ejemplo 8 (10 mmoles) en diclorometano. Después de - . . y-*. ^«^ agitar por 4 horas a 0° C, la solución se hidrolizó y la fase orgánica se lavó con una solución de ácido clorhídrico 1 N, y luego con agua, y se evaporó • subsecuentemente. El producto esperado se obtuvo por 5 purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice, usando como eluyente una mezcla de diclorometano/acetato de etilo.
Etapa B: Clorhidrato de 1- [N-bencilsulfonil- ( 2R) -3-^0 fenilalanil] -N- { 4-amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metanoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa D del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. 15 Microanálisi s Elemental: % C H N Cl S Calculado: 60.44 5.75 11.75 5.95 5.38 Encontrado: 60.90 5.67 11.50 6.11 5.11 20 EJEMPLO 10: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) -3- fenilalanil ] -N- (4 -amidinobencil ) - (2S, 3R) - metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del 25 compuesto descrito en el Ejemplo 8.
Microanálisis Elementa1; % C H N Cl Calculado : 57.13 5.90 13.33 11.47 Encontrado : 57.65 5.51 13.40 11.51 EJEMPLO 11: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3 , 3-difenilalanil ] -N- (4-amidinobencil) - (2S,3R) -2,3- imetano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, N-ter-butoxicarbon 11- ( 2R) -3, 3-difenilalanina y el compuesto descrito en la Preparación C . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 62.81 6.00 12.63 12.79 Encontrado: 63.12 6.02 12.71 13.22 EJEMPLO 12: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3 , 3-difenil - alañil ] -N- [ ( 6-amino-3-piridil ) metil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, N-ter-butoxicarbonil- (2R) -3, 3-difenilalanina y el compuesto descrito en la Preparación D. Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado: 61.36 5.91 13.25 13.42 5 Encontrado: 61.98 6.04 13.46 13.67 EJEMPLO 13: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3 , 3-diciclohexil- alanil] -N- (4 -amidinobencil ) - (2S,3R) -2,3- - metano-prolinamida ^? Etapa A: N-ter-Butoxicarbonil- ( 2R) -3 , 3-diciclohexil- alanina Una solución de N-ter-butoxicarbonil- ( 2R) -3 , 3- difenilalanina (10 mmoles) en etanol se colocó bajo hidrógeno por una noche en presencia de Rh/C (0.5 g) . 15 Después de la eliminación del catalizador por filtración, el disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar el producto esperado. Etapa B: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R) -3 , 3-diciclohexil- • alanil] -N- ( 4 -amidinobencil ) -(2S,3R)-2,3- 20 metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, el compuesto descrito en la Etapa de arriba y el compuesto descrito 25 en la Preparación C.
Microanálisi s Elemental % C H N Cl Calculado : 61.47 8.00 12.36 12.51 Encontrado : 61.88 7.89 12.32 12.46 EJEMPLO 14: Clorhidrato de 1- [N-Carboximetil- (2R) -3 , 3- diciclohexilalanil] -N- (4-amidinobencil) - (2S , 3R) -metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del # compuesto des?rito en el Ejemplo 13. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 63.30 7.88 11.91 6.03 15 Encontrado: 63.78 7.50 11.81 6.21 EJEMPLO 15: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -ciclohexilglicil ] - N- (4 -amidinobencil) - (2S,3R) -2 ,3-metano- » prolinamida 20 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -ciclohexilglicina y el compuesto descrito en la Preparación C. 25 EJEMPLO 16: Clorhidrato de 1- [N-bencilsul onil- (2R) - ciclohexilglicil] -N- (4 -amidinobencil ) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 15. Microanálisis Elemental: % C H N Cl S Calculado: 59.22 6.51 11.91 6.03 5.45 Encontrado: 59.31 6.37 11.93 6.49 5.26 EJEMPLO 17: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) - ciclohexilglicil ] -N- (4 -amidinobencil ) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 15. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 58.59 6.96 14.23 7.51 Encontrado: 59.15 6.53 14.14 8.48 **.«* ..-«.
EJEMPLO 18: Diclorhidrato de 1- [N-etoxicarbonilmetil- (2R) -ciclohexilglicilj -N- (4 -amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida • El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 15. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 56.11 7.06 12.58 12.74 Encontrado: 56.92 7.18 12.81 12.78 • EJEMPLO 19: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) - leucil ] -N- (4 -amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-prolinamida 15 Etapa A: Diclorhidrato de 1- [( 2R) -leucil ] -N- ( 4- ami dinobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, N-ter- 20 butoxicarbonil- (2R) -leucina y el compuesto descrito en la Preparación C. 25 Etapa B: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- ( 2R) - leucil] -N- ( 4 -amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 56.71 6.92 15.03 7.61 Encontrado: 56.63 7.02 14.81 8.20 # EJEMPLO 20: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) - fenilglicil] -N- (4 -amidinobencil) - (2S,3R) - _2 ,3-metano-prolinamida 15 Etapa A: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R) -2-fenilglicil ] -N- (4-amidinobencil) - 2S*, 3R) - 2, 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del 20 compuesto descrito en la Preparación A, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -fenilglicina y el compuesto descrito en la Preparación C. 25 ^HUHMIib^ Etapa B: Dic orhidrato de 1- [N-metil- ( 2R) - fenilglicil] -N- ( 4-amidinobencil ) -2S , 3R) - 2, 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 5 el proceso descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba.
EJEMPLO 21; Diclorhidrato de 1- [N-bencil- (2R) - fenilglicilj -N- ( -amidinobencil ) - (2S,3R) - jflfc 2 , 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, partiendo del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 20. 15 EJEMPLO 22: Clorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil-2- hidroxipropionilJ -N- (4 -amidinobencil ) - (2S, 3R) -2 , 3-metano-prolinamida Etapa A: Ácido (2R) -3-ciclohexil-2-hidroxipropiónico • El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 20 el proceso descrito en la Etapa A del Ejemplo 13, partiendo de ácido ( 2R) -2-hidroxi-3-fenilpropiónico .
Etapa B: Ácido ( 2R) -2-acetoxi-3-ciclohexilpropiónico Se agregó anhídrido acético (11 mmoles) a 10 25 mmoles del compuesto obtenido en la Etapa de arriba a^tf^^í^^^^ disuelto en piridina. Después de agitar por una hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua y se agregó éter metil ter-butí lico . La fase orgánica se lavó, secó y evaporó para proporcionar el 5 producto esperado. tapa C: l-[ ( 2R) -2-Acetoxi-3-ciclohexilpropionil ] -N- [4- (benciloxicarbonilamino- (imino) -metoxi) - bencil] - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con F el proceso descrito en las Etapas A a C del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación A, el compuesto descrito en la Etapa de arriba y el compuesto descrito en la Preparación C. 15 Etapa D: 1- [ (2R) -3-ciclohexil-2-hidroxipropionil]-N- [4- (benciloxicarbonilamino- (imino) -metoxi) - bencil] - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida • Una solución de hidróxido de sodio 1 N se 20 agregó a 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa de arriba disueltos en tetrahidrofurano. Después de agitar por una hora a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se lavó, secó y luego se evaporó para proporcionar el producto 25 esperado . . ¿&£ * ^^^^^^^^^^^^^^^^t ^^ 2s^^^' Etapa E: Clorhidrato de 1- [ ( 2R) -3-ciclohexil-2- hidroxipropionil] -N- ( 4-amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metano-prolinamida Una solución del compuesto descrito en la Etapa de arriba (10 mmoles) en ácido clorhídrico 1 N en etanol se colocó bajo hidrógeno por una noche en presencia de Pd/C al 10 % (0.5 g) . Después de la eliminación del catalizador por filtración, el disolvente se eliminó por evaporación para proporcionar el producto espera-do. Microanálisis Elemental: % C H N Cl -Calculado : 61.53 7.41 12.48 7.90 Encontrado: 61-36 7.40 12.45 8.47 EJEMPLO 23: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil- alanil ] -N- (4 -amidinobencil) - ( 2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter-butoxicarbor il- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación C.
EJEMPLO 24 : Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- (4 -amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 23. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 60.05 7.36 13.47 6.82 Encontrado: 59.52 7.18 12.70 7.67 EJEMPLO 25: Diclorhidrato de 1- [N-etoxicarboximetil- (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- (4-amidino- bencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de bromoacetatc de etilo y el compuesto descrito en el Ej emplo 23. Microanálisis Elemental C H N Cl Calculado : 57.53 7.41 11.98 12.13 Encontrado 58.29 7.43 11.89 11.75 EJEMPLO 26: Diclorhidrata de 1- [N-carbamoilmetil- (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- (4 -amidinobencil) - (2S ,3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de 2-bromoacetamida y el compuesto descrito en el Ejemplo 23.
EJEMPLO 27: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil- alanil ] -N- [ ( 6-amino-3-piridil ) etil ] - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter-butoxicarbonil- ( 2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación D. Microanálisis Elemental: C H N Cl Calculado : 55.93 7.47 14.82 15.01 Encontrado 55.91 7.38 14.67 15.33 EJEMPLO 28: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil- alanil ] -N- I ( 6-amino-2-metil-3-piridil ) - metil 1 - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con ' *••-- " - .* * - - — *-• - ^j el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- • butoxicarbonil- ( 2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación E. 5 Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 56.79 7.67 14.40 14.57 Encontrado: 57.37 7.87 14.21 14.82 10 EJEMPLO 29: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino-2-metil-3- piridil) metil] - (2S, 3R) -2 , 3-metan©- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 15 el proceso descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 28. Microanálisis Elemental: ™ % C H N Cl Calculado: 57.59 7.85 13.99 14.17 20 Encontrado: 57.63 7.53 13.95 14.66 25 EJEMPLO 30: Diclorhidrato de 1- [N-etil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- [ ( 6-amino-2-metil-3- piridil) metil 1- (2S,3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida Etapa A: 1- [N-etil- (2R)-3-ciclohexilalañil] - N- [ (6-amino-2-metil-3-piridil)metil] - (2S, 3R) - 2, 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en J. Org. Chem., 1996, 61, 3849- 3862, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 # y acetal eJido, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio. Etapa B: Diclorhidrato de 1- [N-etil- ( 2R) -3- ci clohe-xilaianii ] -N- [ ( 6-amino-2-metil-3- 15 piridil)metil]-(2S,3R)-2, 3-metano- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa D del Ejemplo 1, • partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. 20 EJEMPLO 31: Diclorhidrato de 1- [N-butil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino-2-metil-3- piridil) metil] - (2S,3R) -2 , 3-metano- homoprolinamida 25 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y butiraldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado i 59.77 8.36 12.91 13.07 Encontrado : 60.14 8.25 12.83 13.29 EJEMPLO 32: Diclorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) -3- siclohexilalanil ] -N-{ (6-amino-2-metil-3- piridil) metil] - (2S,3R) -2 , 3-me año- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 55.14 7.23 12.86 13.02 Encontrado: 55.73 7.24 12.68 13.00 EJEMPLO 33: Diclorhidrato de 1 - [N-etoxicarbonilmetil- (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino-2- m ti1-3-piridil) metil ] - (2S, 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de bromoacetato de etilo y el compuesto obtenido en el Ejemplo 28. F Microanálisis Elemental: % C H N Cl 5 Calculado: 56.64 7.57 12.07 12.35 Encontrado: 56.55 7.58 12.23 12.38 EJEMPLO 34 : Diclorhidrato de 1- [N-etoxicarbonil- metoxicarbonilmeti1 - (2R) -3-ciclohexil-? alañil ] -N- [ ( 6-amino-2 -metil -3-piridil ) - metil ] - (2S , 3R) -2 , 3-metanohomoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de bromoacetato de etilo y el compuesto obtenido en el 5 Ej emplo 32. Microanálisis Elemental: C H N Cl Calculado : 55.24 7.19 11.11 11.24 Encontrado 55.60 7.23 11.29 11.34 0 EJEMPLO 35: Diclorhidrato de 1- [N-carbamoilmetil ) - (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino-2- metil-3-piridil) metil] - (2S, 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida 5 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con *,*****. — 4 el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de 2- bromoacetamida y el compuesto obtenido en el Ejemplo 28. • Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 55.24 7.24 15.46 13.05 Encontrado: 55.66 7.25 15.41 12.98 EJEMPLO 36: Diclorhidrato de 1- [N-bensil- (2R) -3- ciclohexilalanil] -N- [ (6-ami o-2- • metil -3-piridil) metil] - (2S, 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, partiendo del 15 compuesto obtenido en el Ejemplo 28. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 62.49 7.52 12.15 12.30 • Encontrado: 62.38 7.64 11.47 11.52 20 EJEMPLO 37: Diclorhidrato de 1- [N- (4-hidroxibencil ) - (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino-2- metil -3-piridil) metil ] - (2S, 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida 25 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con * * i a ** * * . el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 4- acetoxibenzaldehido. • Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 60.80 7.31 11.82 11.96 Encontrado: 60.20 7.59 11.35 11.61 EJEMPLO 38: Diclorhidrato de 1- [N- ( -carboxibencil ) - ¿£ (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ (6-amino-2- meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del 15 compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 4- (metoxi carbonil )benzaldehido. Microanálisis Elemental: C H N Cl • Calculado : 60.00 6.98 11.28 11.43 20 Encontrado 60.55 7.14 11.37 11.12 25 _.^UÉBaMUiiaM>??>b^bÁaM??*iBMBa__...a^...^...^Mi?^H^H^ia?Ma?^iMii EJEMPLO 39: Diclorhidrato de 1- [N- (3 , -dimetoxibencil ) - (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ ( 6-amino-2 - metil -3-piridxl) metil 1- (2S, 3R) -2 , 3-metaño- • homoprolinamida 5 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y (3,4- dimetoxi) benzaldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado: 60.37 7.44 10.67 10.73 Encontrado: 60.49 7.47 11.00 11.14 EJEMPLO 40: Diclorhidrato de 1- [N- [ (bifenil ) metil ] - 15 (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ (6-amino-2- meti1-3-piridil) metil ] - (2S , 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con • el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del 20 compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 4- bifeni lbenzaldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculadp: 66.25 7.26 10.73 10.86 25 Encontrado: 66.65 7.17 10.75 11.10 EJEMPLO 41: Diclorhidrato de 1- [N- [ (2-naftil) metil) - (2R) -3-siclohexilalanil ] -N- [ ( 6-amino-2- meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2 , 3-metaño- • homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 2- naftilencarbaldehi o . Microanálisis Elemental: .31 Encontrado: 65.49 7.42 10.84 10.64 EJEMPLO 42: Diclorhidrato de 1- [N-fenetil- 15 (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ (6-amino-2- meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2 ,3-metano- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con • el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del 20 compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y fenil acetaldehidc . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 63.04 7.68 11.86 12.00 25 Encontrado: 63.28 7.62 11.73 12.01 **•*** .. *.*.-*- EJEMPLO 43: Triclorhidrato de 1- [N- [ (4-piridil ) metil ] - (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino-2- metil-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2 , 3-metaño- • homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 e Lsonicotinaldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado: 56.72 7.06 13.69 17.32 Encontrado: 56.30 7.14 13.37 18.10 EJEMPLO 44: Diclorhidrato de 1- [N- (2-piridil ) metil ] - 15 (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ ( 6-amino-2 - metil-3-piridil)metilJ - (2S,3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con • el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del 20 compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 2- piridincarbaldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 60.31 7.33 14.55 12.28 25 Encontrado: 60.70 7.33 14.52 12.85 EJEMPLO 45: Diclorhidrato de 1- [N- [ ( -quinolil ) metil ] - (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ (6-amino-2- meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2 ,3-metano- • -homo rolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 4- quinolincarbaldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado : 63.14 7.08 13.39 11.30 Encontrado : 63.38 6.93 13.40 11.79 EJEMPLO 46: Diclorhidrato de 1- [N- [ (2-quinolil ) metil ] - 15 (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ (6-amino-2- metil-3-piridil)metilJ - (2S,3R) -2 ,3-metano- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con • el proceso descrito en el Ejemplo 30, partiendo del 20 compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 2- quino 1 incarbaldehido . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 63.14 7.08 13.39 11.30 25 Encontrado: 62.70 7.14 13.53 11.67 EJEMPLO 47: Diclorhidrato de 1- [N- [ (4 , 5-dihidro-lH- imidazolil )metil ] - (2R) -3-ciclohexilalanil ] - N- [ (6-amino-2-metil-3-piridil ) metil ] - (2S,3R) -2, 3-metaño-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y 2- (clorometil ) -4, 5-dihidro- 1H- imidazol . Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 57.04 7.62 17.24 12.47 Encontrado: 57.88 7.56 17.19 12.64 EJEMPLO 48: Diclorhidrato de 1- [N-propargil ] - (2R) -3-ciclohexilalanil] -N- [ (6-amino-2- meti1-3-pi idil) metil J - (2S , 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de bromuro de propargilo y el compuesto obtenido en el Ej emplo 28.
EJEMPLO 49: Diclorhidrato de.1- [N- ( (4-morfoLinil ) - etil) - (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ ( 6-amino- 2 -meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2,3- metaño-homoprolinamida ? l producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de 4- (2-cloroetil ) -morfolina y el compuesto obtenido en el Ejemplo 28.
EJEMPLO 50: Diclorhidrato de 1- [N- ( (2-morfolinil ) - metil) - (2R) -3-ci-clohexilalanil] -N- [ (6- _ -3-piridil) metil ] - (2S , 3R) -2,3- me ano- omo_p olinamida El -producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de 2-p-toluensulfoniloximetil-morfolina y el compuesto obtenido en el Ejemplo 28.
EJEMPLO 51: Diclorhidrato de 1- [N- ( (4-morfolinil) - carbonil- (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ (6- amino-2 -meti1-3-piridil) metil] - (2S , 3R) -2 , 3- metano-homoprolxnamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo de cloruro de 4-morfolina-carbonilo y el compuesto **»» . . * » * *« **-.* * --.. . ?* *~ obtenido en el Ejemplo 28.
EJEMPLO 52: Clorhidrato de 1- [N-metilsulfonil- (2R) -3- • ciclohexilalanil ] -N- [ ( 6-amino- 2 -metil -3-piridil) metil] - (2S,3R) -2,3- metaño-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y cloruro de metansulfonilo . • EJEMPLO 53: Clorhidrato de 1- [N-bencilsulfonil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- { ( 6-amino- 2-metil-3-piridil)metil] - (2S,3R) -2,3- 15 metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28. • 20 EJEMPLO 54: Diclorhidrato de 1- [N-aminosulfonilmetil- (2R) -3-ciclohexilalanil ] -N- [ (6-amino- 2 -meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2,3- meta o-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 25 el proceso descrito en el Ejemplo 9, partiendo del compuesto obtenido en el Ejemplo 28 y bromuro de aminosulfonilmetilo .
• EJEMPLO 55: Diclorhidrato de l-[(2R)-3- ciclohexilalanil ] -N- [ ( 6-amino-5-metil - 3-piridil) metil] - (2S,3R) -2,3- metaño-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en e l Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter-butoxi¬ • carbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la preparación F. Microanálisis Elemental: % C H N Cl 15 Calculado: 56.79 7.67 14.40 14.58 Encontrado: 57.26 7.71 14.28 15.08 EJEMPLO 56: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -3- • ciclohexilalanil ] -N- (4 -isotioureidobencil ) - 20 (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 4, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto 25 descrito en la Preparación H.
EJEMPLO 57: Diclorhidrato de 1- [N-bencil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- (4 -isotioureidobencil) - • (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbor il- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación H.
EJEMPLO 58: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- (4-guanidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 15 el proceso descrito en el Ejemplo 4, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación G. 20 EJEMPLO 59: Diclorhidrato de 1- [N-bencil- (2R) -3- ciclohexilalanil ] -N- (4 -guanidinobencil ) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, partiendo del 25 compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación G.
• EJEMPLO 60: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3-fenilalanil ] -N- [ (6-amino-2-metil-3-piridil)metil] - (2S,3R) - 2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- F butoxicarbonil- (2R) -3-fenilalanina y el compuesto descrito en la Preparación E. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 57.50 6.50 14.58 14.76 15 Encontrado: 57.52 6.44 14.21 14.98 EJEMPLO 61: Diclorhidrato de l-[(2R)-3,3- difenilalanil ] -N- (4 -amidinobencil ) - • (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida 20 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- ( 2R) -3-ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación C. 25 ~<—-*~ --- - .• ,******. **..+ * ** ..** Microanálisi s Elemental % C H N Cl Calculado : 63.38 6.20 12.32 12.47 • Encontrado : 63.55 6.17 12.39 12.56 5 EJEMPLO 62: Diclorhidrato de 1- [(2R)-3,r3" difenilalañil ] -N- [ (6-amino-3-piridil) - metil ] -2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -3, 3-difenilalanina y el compuesto descrito en la Preparación D. Microanálisis Elemental: 15 % C H N Cl Calculado: 61.99 6.13 12.91 13.07 Encontrado: 62.37 6.18 12.99 12.82 EJEMPLO 63: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3 , 3-diciclohexil - 20 alanil] -N- [ ( 6-amino-3-piridil ) - metil ] -2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- 25 butoxicarbonil- ( 2R) -3 , 3-diciclohexilalanina y el ^?^^ compuesto descrito en la Preparación E. Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculador 61.26 8.33 12.32 12.47 Encontrado: 61.03 8.21 12.48 12.77 EJEMPLO 64: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -3 , 3-diciclohexil- alanil ] -N- { 6-amino-3-piridil ) - metil 1 - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con • el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -3, 3-diciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación D. 15 Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 60.64 8.18 12.63 12.78 Encontrado: 60.88 8.10 12.42 12.86 • EJEMPLO 65: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -ciclohexil- 20 glicil] -N- (4 -amidinobencil) -2S,3R) -2,3- metaño-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- 25 butoxicarbonil- (2R) -3, 3-diciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación C.
EJEMPLO 66: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) - • ciclohexilglicil ] -N- (4 -amidinobencil ) - 5 2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 65. Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado: 59.34 7.17 13.84 7.01 Encontrado: 59.92 7.26 13.88 7.63 EJEMPLO 67: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -ciclohexil- 15 glicil ] -N- [ 6-amino-2-metil-3-piridil ) - metil ] - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter-20 butoxicarbonil- ( 2R) -ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación E. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 55.93 7.47 14.82 15.01 25 Encontrado: 56.51 7.52 14.83 15.20 EJEMPLO 68: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -ciclohexil- glicil ] -N- [6-amino-3-piridil) - metil ] -2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- (2R) -ciclohexilalanina y el compuesto descrito en la Preparación D. Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado: 55.02 7.26 15.28 15.47 Encontrado: 55.50 7.36 15.41 15.91 EJEMPLO 69: Clorhidrato de 1- [ (2R, 3a) -3-ciclohexil-3- 15 trifluorometilalanil ] -N- (4 -amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-me año-homoprolinamida Etapa A: 3-Ciclohexil-4, 4, 4-trifluoro-2-butenoato de ben cilo • 10 mmoles de trimetoxifosfonoacetato de bencilo 20 se agregaron gota a gota, a 0° C, a 10 mmoles de hidruro de sodio suspendidos en 10 mi de dimetoxietano . Después de agitar la mezcla por una hora a temperatura ambiente, se agregaron 10 mmoles de ciclohexil trifluorometil cetona. La mezcla de reacción se agitó 25 por una hora a temperatura ambiente, y luego se vertió en 20 mi de agua. La fase acuosa se extrajo con éter La fase orgánica se lavó, se secó y luego se evaporó Se obtuvo un aceite, el cual se destiló in vacuo a 100- • 110° C.
Etapa B: Ácido (±) -3-ciclohexil-3- tri fluorometil- 1- propiónico El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa C: Cloruro del ácido (±) -3-ciclohexil-3- tri fluorornetil- 1-propiónico 10 mmoles de cloruro de tionilo se agregaron a 15 0° C a 10 mmoles del ácido obtenido en la Etapa de arriba, disueltos en diclorometano. Después de regresar a temperatura ambiente y agitar por una noche, la solución se evaporó para proporcionar el producto esperado . 20 Etapa D: (4P) -3- [ 3-Ciclohexil-4 , 4,4-trifluoro-l- oxcbutil]-4-bencil-2-oxazolidinona Una solución de n-butil litio 2.5 M en hexano (4.2 mi) se agregó a una solución de ( 4R) - ( 4-bencil ) -2- 25 oxazolidinona (10 mmoles) en tetrahidrofurano. Después de agitar la mezcla por una hora a -78° C, se agregó una solución en tetrahidrofurano del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (10 mmoles) . La mezcla de reacción se llevó a 0° C y luego se vertió en una solución de cloruro de amonio acuosa. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y luego las fases orgánicas combinadas se lavaron, se secaron y subsecuentemente se evaporaron para proporcionar el producto esperado en la forma de una mezcla de dos diasterecisómeros . • Etapa E: (4R) -3- [ (3a) -Ciclohexil-4 , 4,4-trifluoro-l- oxobutil] -4-bencil-2-oxazolidinona Después de la separación de los 15 diastereoisómeros de la mezcla obtenida en la Etapa de arriba por cromatografía sobre gel de sílice, usando una mezcla 40/60 de n-heptano/tolueno como eluyente, el producto esperado se obtuvo por evaporación de la • primera de las dos fracciones eluídas. 20 Etapa F: (4P) -3- [ (2R, 3a) -2 -Azido- 4, 4, 4-tri flúorornetil- 1-oxobutil ] -4-bencil-2-oxazolidinona A una solución a -78° C del compuesto descrito en la Etapa de arriba (10 mmoles) en tetrahidrofurano 25 se agregaron gota a gota una solución de hexametil disilazida de potasio 0.5 M en tolueno (10.5 mmoles) y luego, después de agitar por una hora, una solución de azida de tritilo (11 mmoles) en tetrahidrofurano.
• Después de agitar por 5 minutos, se agregó ácido acético glacial (3.5 mi), y luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 6 horas. Se agregó una solución de cloruro de amonio y luego, después de la extracción, la fase orgánica se lavó, se secó y se evaporó para proporcionar el producto esperado.
• Etapa G: Acido ( 2R, 3a) -2-Azido-3-ciclohexil-3- tri fluorometil- 1-propiónico Una solución acuosa de hidróxido de litio (12 mmoles) y una solución al 30 % de peróxido de hidrógeno 15 (5.7 mi) se agregaron a una solución a 0° C del compuesto obtenido en la Etapa de arriba (10 mmoles) en dioxano. Después de agitar la mezcla por 0.5 horas a 0° C, se agregó acetato de etilo, y la fase orgánica se • lavó, se secó y luego se evaporó para proporcionar el 20 producto esperado.
Etapa H: ( 2R, 3a) -3-ciclohexil-3-trifluorometilalanina El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en la Etapa B del Ejemplo 1, 25 partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba.
Etapa I : N-ter-Butoxicarbonil- (2R, 3a) -3-ciclohexil-3- tri fluorometi lalanina Una solución de hidróxido de sodio 1 N (11 mmoles) y • dicarbonato de di-ter-butilo (11 mmoles) se agregaron a 10 mmoles del compuesto descrito en la Etapa de arriba disueltos en ter-butanol. Después de agitar por una hora, los disolventes se eliminaron por evaporación, el residuo se disolvió en acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó, se secó y se evaporó para proporcionar el producto esperado.
Etapa J: 1- [N-ter-Butoxicarbonil- (2R, 3a) -3-ciclohexil- 3-t rifluorornetil al añil ] - (2S, 3R) -2, 3-metano- homoprolina 15 El producto esperado se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba y el compuesto descrito en la preparación B. Í 20 Etapa K: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R, 3a) -3-ciclohexil-3- tri fluorometi lalani 1 ] -N- ( 4 -amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metano-homoprolmamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo al proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del 25 compuesto descrito en la Etapa de arriba y el compuesto descrito en la Preparación C.
EJEMPLO 70: Diclorhidrato de 1- [ (2R, 3ß) -3-ciclohexil-3- • trifluorometilalanil] -N- (4 -amidinobencil ) - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida Etapa A: (4R) -3- [ (3ß) -Ciclohexil-4 , 4,4-trifluoro-l- oxobutil]-4-bencil-2-oxazolidinona Después de la separación de los diastereoisómeros de la mezcla descrita en la Etapa 69 F del Ejemplo 69 por cromatografía sobre gel de sílice, usando una mezcla 40/60 de n-heptano/ tolueno como eluyente, el producto esperado se obtuvo por evaporación de la segunda de las dos fracciones eluídas . 15 Etapa B: 1- | N-ter-Butoxicarbonil- (2R, 3ß) -3-ciclohexil- 3- trifluorometilalanil ] - (2S, 3R) -2, 3-metano- homoprolina El productoesperado se obtuvo de acuerdo con el 20 proceso descrito en las Etapas F a J del Ejemplo 69, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. 25 — ••"» Etapa C: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R, 3ß) -3-ciclohexil-3- tri fluorometilalanil ] -N- (4-amidinobencil) - (2S, 3R) -2, 3-metano-homoprolinamida • El producto esperado se obtuvo de acuerdo con 5 el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto obtenido en la Etapa de arriba y el compuesto descrito en la Preparación C.
EJEMPLO 71: Clorhidrato de 1- [N-Carboximetil- (2R, 3a) -3-^O ciclohexi1-3-trifluorometilalanil ] -N- (4 - amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metano- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del 15 compuesto descrito en el Ejemplo 69. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado: 55.15 6.34 11.91 6.03 ™ Encontrado: 55.67 6.40 11.45 6.72 20 EJEMPLO 72: Clorhidrato de 1- [N-Carboximetil- (2R, 3ß) -3- ciclohexil-3-trifluorometilalanil ] -N- (4- amidinobencil) - (2S , 3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida 25 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 70. Microanálisis Elemental: % C H N Cl Calculado i 55.15 6.34 11.91 6.03 Encontrado : 55.07 6.20 11.80 6.31 EJEMPLO 73: Diclorhidrato de 1- [ (2R, 3a) -3-ciclohexil-3- trifluorometilalanil ] -N- [ (6-amino-2-metil- 3-piridil) metil] - (2S,3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa J del Ejemplo 69 y el compuesto descrito en la Preparación E.
EJEMPLO 74 : Diclorhidrato de 1- [ (2R, 3ß) -3-ciclohexil-3- trifluorometilalanil ] -N- [ (6-amino-2-metil- 3-piridil)metil] - (2S,3R) -2 , 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa B del Ejemplo 70 y el compuesto descrito en la Preparación E.
EJEMPLO 75: Diclorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R, 3a) - 3-ciclohexi1-3-trifluorometilalanil ] -N- [ (6- amino-2-metil-3-piridil)metil] - (2S,3R) -2 ,3- • metaño-homoprolinamida 5 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en el Ejemplo 73.
EJEMPLO 76: Diclorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R, 3ß) - ^ 3-ciclohexil-3-trifluorometilalanil ] -N- [ (6- amino-2 -meti1-3-piridil) metil] - (2S,3R) -2,3- metaño-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del 15 compuesto descrito en el Ejemplo 74.
EJEMPLO 77: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- (2R) - leucil -N- (4 -amidinobencil) - (2S,3R) -2,3- • m^tano-homoprolinamida 20 Etapa A: Diclorhidrato de 1- [( 2R) -leucil ] -N- ( 4-amidino- bencil) - (2S, 3R) -metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 2, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- 25 butoxicarbonil- ( 2R) -leucina y el compuesto descrito en la Preparación C Etapa B: Clorhidrato de 1- [N-carboximetil- ( 2R) -leucil ] - N- ( 4 -amidinobencil) - (2S, 3R) -metano- -homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 3, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba.
EJEMPLO 78: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -fenil- glicil-N- (6-amino-2-metil -3-piridil) metil ] - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida Etapa A: Diclorhidrato de 1- [ ( 2R) -fenilglicil ] -N- [ ( 6- amino-2-metil-3-piridil ) metil ] -15 (2S, 3R) -metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Preparación B, N-ter- butoxicarbonil- ( 2R) - fenilglicina y el compuesto 20 descrito en la Preparación E.
Etapa B: Diclorhidrato de 1- [N-metil- (2R) -fenilglicil ] - N- [ ( 6-amino-2-metil-3-piridil ) metil ] - (2S, 3R) -metano-homoprolinamida 25 El producto esperado se obtuvo de acuerdo con * ** *** ******* . ** ** .* •*-«t-'-' -- » «--el proceso descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba.
EJEMPLO 79: Diclorhidrato de 1- [N-bencil- (2R) -fenil- glicil-N- (6-amino-2-metil-3-piridil) metil ] - (2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 5, partiendo del compuesto descrito en la Etapa A del Ejemplo 78.
EJEMPLO 80: Clorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil-2- hidroxipropionil-N- [ (6-amino-2-metil-3- piridil) metil] - (2S,3R) -2 ,3-metano- homoprolinamida Etapa A: Diclorhidrato de 1- [ (2R) -2-acetoxi-3- ciclohexilpropionil-N-[ ( 6-amino-2-metil-3- pir idil ) metil ] - (2S, 3R) -2, 3-metaño- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en el Ejemplo 1, partiendo del compuesto descrito en la Etapa B del Ejemplo 2, el compuesto descrito en la preparación B y el compuesto descrito en la Preparación E.
Etapa B: Clorhidrato de 1- [ (2R) -3-ciclohexil-2- hidroxipropionil-N- { ( 6-amino-2 -metil- 3- • piridil ) etil] - (2S, 3R) -2, 3-metano- homoprolinamida El producto esperado se obtuvo de acuerdo con el proceso descrito en las Etapas D y E del Ejemplo 22, partiendo del compuesto descrito en la Etapa de arriba. Microanálisis Elemental: % C H N Cl • Calculado: 61.25 7.82 12.42 7.86 Encontrado: 61.66 7.76 12.29 8.43 ESTUDIO FARMACOLÓGICO DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 81 : Actividad anti-coagulante , medición de 15 tiempo de trombina y tiempo de cefalina activada en hombre. Para evaluar la actividad anti-coagulante de los compuestos de la invención, se determinaron el tiempo de trombina (TT) y el tiempo de cefalina 20 activada (ACT) en muestras de plasma humana. Se usó un coagulómetro ST4 (Diagnostica Stago, Francia) . Un plasma liofilizado, deficiente en plaquetas (Stago) se disolvió en agua destilada. El TT se obtuvo usando el reactivo Prest Thrombin y el ACT usando el reactivo PTT 25 Automate Cephalin Inhibitor o disolvente (10 µl) se agregó al plasma (90 µl), el cual se incubó luego por 2 minutos a 37° C. Se agregaron 100 µl de Prest Thrombin (TT) o de PTT Automate Cephalin (ACT) , y al mismo • tiempo se inició el cronómetro. Bajo estas condiciones, el TT es del orden de 18 segundos, y el ACT del orden de 12 segundos. La actividad de un antagonista se evaluó por su capacidad de prolongar el TT y el ACT relativo al control. El efecto de los inhibidores es expresado por la concentración en µM que dobla el tiempo de coagulación • (Ctt2) • Los compuestos de la invención provocaron una prolongación muy significativa de los tiempos de coagulación, y los Ctt2 están ilustrados en la Tabla 1 15 de abajo por vía de ejemplo. • 20 25 Tabla 1 EJEMPLO 82 : Inhibición de trombina y de proteasas de serina de fibrinólisis Para la evaluación in vitro de la actividad inhibidora de los productos de la invención sobre trombina humana (Sigma, actividad específica 3230 NIH uniudades/mg ) , fibrinógeno humano purificado (4 M, Stago) (Fg) se agregó a una cantidad dada de trombina (0.7 nM) que previamente habia sido incubada con o sin el inhibidor a ser probado (20° C, 10 minutos) . Para la- evaLuación in vitro de la selectividad de los productos respecto de plasmina, se aplicó el mismo -pj-T-oiocolo a plasmina humana purificada (2 nM, Stago) usando como substrato un péptido que contiene paranitroanilina: <Glu-Phe-Lys-pNA (0.50 mM, S 2403, Kabi) . Los inhibidores, enzimas y substratos se diluyeron en la misma solución amortiguadora (solución amortiguadora de fosfato 0.01 mM, pH 7.4, que contenía cloruro de sodio 0.12 M y 0.05 % de albúmina de suero de bovino) y luego se distribuyeron en una placa de microvaloración de poliestireno en un volumen de 50 µl . La fibrina formada por la trombina o por la paranitroanilina liberada por la acción de la proteasa de serina se midió espectrofotométricamente a 405 nm después de alrededor de 15 a 30 minutos de reacción a 20° C. La Tabla 2 de abajo proporciona en nM la concentración de los compuestos que inhibe el 50 % de la actividad enzimática de la trombina (IC50) comparado con el control sin producto. Los resultados obtenidos demuestran que los compuestos de la invención son -—- 7 demuestran que los compuestos de la invención son inhibidores potentes de la trombina humana respecto del fibrinógeno humano. La Tabla 3 de abajo proporciona en nM la concentración de los compuestos que inhibe el 50 % de la actividad enzimática (IC50) de las proteasas de serina de la f ibrinólisis . Los resultados obtenidos demuestran que los compuestos exhiben una selectividad muy significativa respecto de las proteasas de serina de la f ibrinólisis . 15 • 20 25 Tabla 2 Tabla 3 EJEMPLO 83 ; Actividad anti-coagulante después de administración per os a perro Se trataron perros machos o hembras que pesaban 11-28 kg por la ruta oral con los productos de la invención (5 o 10 mg/kg) . Los tiempos de coagulación (TT, ACT) se determinaron en muestras de plasma de perro 10 minutos antes y 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas y 6 horas después de la administración de los productos. Las mediciones de los tiempos de coagulación se llevaron a cabo como se describe en el Ejemplo 81. Bajo las condiciones de nuestro experimento, 18 segundos . Las substancias de la invención incrementan significativamente los TTs y los ACTs en los animales. La Tabla 4 sumariza los resultados obtenidos. Los resultados muestran los máximos incrementos de TT y ACT que se obtienen después del tratamiento p.o. de los perros-, ios valores demuestran el número de veces por el cual se incrementa el tiempo inicial.
Tabla 4 EJEMPLO 8 : Composición farmacéutica Formulación para ZL? pre aración, de 1Ü00 tabietas, cada una comprende 10 mg de ingrediente activo: • Compuesto j±el Ej empLo X*. - * . ** *. . . . * . .. .10 g JÜadro i propil celuiosa 2 g Almidón de trigo. . _ **. 10 g Lactosa 100 g Estearato de magnesio 3 g Talco 3 g •

Claims (15)

RE IVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula (I) : en donde : n representa 2 o 3, Ri representa un grupo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de • carbono, un grupo fenilo opcionalmente substituido, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes 15 seleccionados de halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y fenilo opcionalmente substituido, R2 representa: • - un grupo amino, 20 - un grupo amidino opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado e hidroxi, - un grupo guanidino opcionalmente substituido por un 25 grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o A-*^-»***** * *. ramificado, o - un grupo isotioureído opcionalmente substituido por un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal • o ramuf-icado, 5 Ar representa un .grupo arilo o un grupo heteroarilo onocic lico que contiene nitrógeno, 4 Xi representa un grupo hidroxi, un grupo amino o un grupo -NHR3, • R3 representa un grupo propargilo un grupo ^^ iminome tilo , un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilla 1 quilo de 1 a 6 átomos de carbono) sulfonilo lineal o ramificado, un grupo -CONR' 3R"3 o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o 15 ramificado opcionalmente substituido por: - un grupo -C02R' 3 , - un grupo -CONR' 3R"3, - un grupo heterocíclico, ™ - un grupo aminosul fonilo , -20 - un grupo arilo, o - un grupo heteroarilo, * R' 3 y R"3, los cuales pueden ser idénticos o diferentes, cada un representa un átomo de .hidrógeno, un grupo alquil sulfonilo de 1 a 6 25 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado (opcionalmente substituido por un grupo carboxi, un grupo • alcoxicarbonilo lineal o ramificado, o un grupo 5 carbamoílo) o forma, con el átomo de nitrógeno que los lleva, un grupo heterocíclico, los isómeros del mismo, y también a sales de adición de ias mjLsmo-S- con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, 2A en el entendimiento de que el término "fenilo opcionalmente substituido" significa substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal J o ramiücado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado), • el término "grupo heterocíclico" denota un grupo mono- 20 o bi-cíclico saturado o insaturado, que tiene desde 5 a 12 miembros, en el anillo, que contiene uno, dos o tres hetero átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el heterociclo puede estar opcionalment e substituido por uno o más grupos 25 idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de '** 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, oxo, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono • lineal o ramificado y amino (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) , el término "arilo" significa fenilo, bifenililo o naftilo, cada uno de estos grupos está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbonc lineal o ramificado, hidroxi, trihaloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y amino (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo 15 de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) y carboxi , y el término "grupo heteroarilo" denota un grupo mono- ^ o -biciclico aromático que tiene desde 5 a 12 miembros en el a il Lo, que contiene uno, dos o tres hetero 20 átomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, entendiéndose que el heteroarilo puede estar opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes seleccionados de halógeno, -aiquiio de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, 25 hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalometilo y amino (opcionalmente substituido por uno o más grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado) . •
2. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ri representa un grupo cicloaiquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, opcionalmente substituido.
3. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 representa un grupo amino o amidino. 15
4. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con La .reivindicación 1, en donde Ar representa un grupo fenilo opcionalmente substituido o un grupo piridilo opcionalmente substituido. 20
5. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Xi representa un grupo amino o un grupo -NHR3, en donde R3 representa un grupo aril (.ai-quilo de 1 a 6 átomos de carbono ) sulfonilo lineal o ramificado, o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos 25 de carbono lineal o ramificado opcionalmente ...** * — *** substituido .
6. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con • la reivindicación 1, el cual es l-[(2R)-3,3- difeni lalani 1 ] -N- ( 4 -amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metaño- -prolinami-da, sus isómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable .
7. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con • la reivindicación 1, el cual es 1- [N-carboximetil- ( 2R) - cicohexilglicil] -N- ( 4 -amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3- - etano-prolinamida, sus isómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente 15 aceptable . I
8. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es l-[(2R)-3- ciclohexilalanil]-N-[ ( 6-amino-2-meti 1-3-piridil ) metil ] - 20 -2 -T 3R) --2 , 3-metano-homoprolinamida, sus isómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable.
9. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con 25 la reivindicación 1, el cual es 1- [N-metil- ( 2R) -3- ciclohexilalanil]-N-[ ( 6-amino-2-metil-3-piridil ) metil] - ( 2S , 3R) -2 , 3-metano-homoprolinamida, sus isómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. 5 10. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es l-[(2R)-3,3- difenilalanil]-N- (4-amidinobencil ) - (2S, 3R) -2, 3-metano- homoprolinamida, sus isómeros, y también las sales de
10 adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente i *. -*** aceptable.
11. Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, el cual es l-[(2R)-3,3- 15 diciclohexilalanil]-N-[( 6-amino-2-metil-3-piridil ) - metil ] - (2S, 3R) -2, 3-metaño-homoprolinamida, sus isómeros, y también las sales de adición de los mismos con un ácido farmacéuticamente aceptable. 20 12. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde un compuesto de fórmula (II) : 25 en donde n es como se definió para la fórmula (I) y Bn representa un grupo bencilo, se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III): en donde Ri es como se definió para la fórmula (I), X2 representa un átomo de oxígeno o -NH-, y Pi representa un grupo protector de la función amino o un grupo protector de la función hidroxi, en presencia de un agente de acoplamiento de péptidos, para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) : en donde n, RX X2, Bn y Px son como se definieron en lo anterior, el compuesto de fórmula (IV) es convertido luego, por hidrogenación catalítica o por hidrólisis, en un compuesto de fórmula (V) : en donde n, Rí r X2, Bn y Px son como se definieron en lo anterior, el compuesto de fórmula (V) se sujeta luego a reacción con un compuesto de fórmula (VI) : 10 l?' "R4 (VI) en donde Ar es como se definió para la fórmula (I) y R4 representa R2 o R2-P2, R2 es como se definió para la 15 fórmula (I) y P2 representa un grupo protector de la función amino, en presencia de un agente de acoplamiento de péptido, para proporcionar un compuesto de fórmula (VII) : en donde n, Ri, R4, Ar, X y Pi son como se definieron en 25 lo anterior,
** * A. * .*.*.*.,** • el compuesto de fórmula (VII) es luego convertido en un compuesto de fórmula (I) por una o más reacciones de desprotección, alquilación o aminación reductiva, ^ el compuesto de fórmula (I) es purificado, si es 5 necesario, de acuerdo a una técnica de purificación convencional, es separado, si se desea, en sus isómeros de acuerdo a una técnica de separación convencional, y es convertido., si se desea, en una sal de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 10 ^^
13. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en combinación con uno o más portadores inertes, no 15 tóxicos, farmacéuticamente aceptables.
14. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, para usarse como un inhibidor de proteasa de serina relacionado a tripsina. 20
15. Composición farmacéutica de conformidad con ia reivindicación 1.4, para usarse como un inhibidor de trombina .
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