CN1277961A - 新的2,3－亚甲基－氨基酸化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

新的2,3－亚甲基－氨基酸化合物,它们的制备方法和含有它们的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的化合物,其异构体及其与药学可接受酸或碱的盐,其中n代表2或3,R1代表任选被取代的烷基,环烷基或任选被取代的苯基,R2代表氨基,任选被取代的脒基,任选被取代的胍基,或者任选被取代的异硫脲基,Ar代表芳基或杂芳基,X1代表羟基或任选被取代的氨基。本发明还涉及药物。

Description

新的2，3-亚甲基-氨基酸化合物，它们的 制备方法和含有它们的药物组合物
本发明涉及新的2，3-亚甲基-氨基酸化合物，它们的制备方法和含有它们的药物组合物，以及它们作为胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂的用途。
丝氨酸蛋白酶之一，凝血酶，是凝固的关键酶，并且尤其就其引起凝固级联的自扩增的显著能力来看，其在静脉和动脉血栓形成病理中起中心作用(F.Toti等，Sang，Thrombose，Vaisseaux1992，4，483-494和T.M.Reilly等，Blood Coagulation and Fibrinolysis1992，3，513-517)。
凝血酶的特异性和直接抑制作用比用肝素治疗更有效并且出血风险更小。现在确实存在凝血酶的直接抑制剂，但是这样的肽物质的缺点在于当口服途径给药时它们是没有活性的。
具有口服抗凝活性的模拟肽化合物已经在文献中有过描述。这些特别包括描述于专利说明书EP293881，EP471651，EP615978和EP792883中的硼酸化合物和描述于专利说明书WO9429336和WO9523609中的化合物。
因此，目的在于提高已经在文献中描述的化合物的药效和选择性的新的丝氨酸蛋白酶抑制剂的合成引起了特别关注。
另外，新的化合物延长各种凝固时间并且当口服途径给药时是有活性的。
更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，它们的异构体，以及它们与药学可接受酸或碱的加成盐：其中n代表2或3，R1代表(C3-C8)环烷基，任选取代的苯基或者被一个或多个相同或不同的选自卤素，(C3-C8)环烷基和任选取代的苯基的基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，R2代表：-氨基，-任选被一个或多个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基和羟基的基团取代的脒基，-任选被直链或支链(C1-C6)烷基取代的胍基，或者-任选被直链或支链(C1-C6)烷基取代的异硫脲基，Ar  代表芳基或单环含氮杂芳基，X1 代表羟基，氨基或-NHR3基团，R3 代表炔丙基，亚氨基甲基，直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，直链或支链芳基(C1-C6)烷基磺酰基，-CONR’3R”3基团或者任选被下面的取代基取代的直链或支链(C1-C6)烷基：-CO2R’3基团，-CONR’3R”3基团，-杂环基团，-氨基磺酰基，-芳基，或者-杂芳基，R’3和R”3可以是相同或不同的，各自代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，芳基，直链或支链(C1-C6)烷基(任选被羧基，直链或支链(C1-C6)烷氧羰基或者氨基甲酰基取代)，或者与载有它们的氮原子形成杂环基团。
不意味着任何限制，药学可接受酸中可以提到盐酸，氢溴酸，硫酸，膦酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，樟脑酸等。
不意味着任何限制，药学可接受碱中可以提到氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁基胺等等。
任选被取代的苯基理解为被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。
杂环基团理解为指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有5-12个成环原子的饱和或不饱和单环或双环基团，应理解杂环可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氧代，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。优选的杂环基团是吗啉基，哌嗪基，哌啶基，二氢三唑基和咪唑啉基。
芳基理解为指苯基，联苯基或萘基，这些基团的每一个任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和羧基的基团取代。
杂芳基理解为指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有5-12个成环原子的芳族单环或双环基团，应理解杂芳基可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，三卤代甲基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。不意味着任何限制，可以提到下面的杂芳基：噻吩基，吡啶基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吡唑基和喹啉基。优选的杂芳基是任选被取代的吡啶基和任选被取代的喹啉基。
式(I)化合物的2，3-亚甲基-氨基酸基团的优选相对构型是顺式((2R，3S)或(2S，3R))。式(I)化合物的2，3-亚甲基-氨基酸基团的优选绝对构型是(2S，3R)。
式(I)的优选R1基团是环烷基和任选被取代的烷基。
式(I)的优选R2基团是氨基和脒基。
与对于式(I)定义的基团Ar相关的术语“芳基”优选是任选被取代的苯基。
与对于式(I)定义的基团Ar相关的术语“单环含氮的杂芳基”优选是任选被取代的吡啶基。
式(I)的优选X1基团是氨基和基团-NHR3，其中R3代表直链或支链芳基(C1-C6)烷基磺酰基或者任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物：其中n如对于式(I)所定义和Bn代表苄基，在肽偶联剂存在下与式(III)化合物反应：
Figure A0011922700092
其中R1如对于式(I)所定义，X2代表氧原子或-NH-，和P1代表氨基官能保护基或羟基官能保护基，得到式(IV)化合物：
Figure A0011922700093
其中n，R1，X2，Bn和P1如上定义，式(IV)化合物然后通过催化氢化或者通过水解转化为式(V)化合物：其中n，R1，X2和P1如上定义，式(V)化合物然后在肽偶联剂存在下与式(VI)化合物反应
Figure A0011922700095
其中Ar如对于式(I)所定义和R4代表R2或者R2-P2，R2如对于式(I)所定义和P2代表氨基官能保护基，得到式(VII)化合物：其中n，R1，R4，Ar，X2和P1如上定义，式(VII)化合物然后通过一次或多次去保护，烷基化或还原性胺化反应转化为式(I)化合物，如果需要，式(I)化合物根据常规纯化技术被纯化，如果需要的话，根据常规分离技术被分离为其异构体，并且如果需要的话，被转化为与药学可接受酸或碱的加成盐。
根据A.Hercouet等描述的方法(Tetrahedron：Asymmetry1996，Vol.7，No.5，pp.1267-1268和Tet.Lett.1996，Vol.37，No.26，pp.4529-4532)得到式(II)化合物。
除了本发明的化合物是新的这一事实，它们还特别具有有价值的药理学性质。
它们是有效的胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其与其它凝固和纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶相比对于凝血酶表现出明显的选择性。
因此这些性质使得它们可用于治疗稳定的或不稳定的咽峡炎，血栓形成源性疾病和/或引起血栓形成并发症的疾病，用于治疗或预防心肌梗塞和静脉或动脉血栓形成，还用于治疗血管和心血管疾病，例如动脉粥样硬化，动脉炎，静脉疾病的并发症和用于治疗涉及凝血酶生成和/或活性的所有疾病。
它们可以同样用于与溶栓剂联合的治疗。
本发明还涉及含有作为活性成分的式(I)化合物与一种或多种合适的惰性无毒赋形剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物中可以更具体地提到适合口服，肠胃外给药(静脉内或皮下)或者经鼻给药的那些，片剂或糖锭剂，舌下含片，明胶胶囊，锭剂，栓剂，乳膏，软膏剂，皮肤用凝胶体，注射制剂，饮用悬浮液等等。
可以根据疾病的性质和严重性，给药途径以及患者的年龄和体重采用有效剂量。剂量变化是每天1-500毫克，一次或多次给药。
下面的实施例详细说明本发明，但是无论如何不是对本发明的限制。
实施例中使用的缩写如下：HOBT    1-羟基苯并三唑水合物TBTU    O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐
(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酸理解为指(1S，5R)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸。(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酸理解为指(1S，6R)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-1-羧酸。
具有(3α)或(3β)构型的化合物理解为是选自(3R)和(3S)立体异构体的化合物，应理解当(3α)化合物代表(3R)或(3S)立体异构体之一时，则(3β)化合物代表另一个立体异构体，3位碳原子的绝对构型不确定。
使用的起始物是已知的或者根据已知的制备方法制备。
制备A至H产生在本发明化合物的制备中使用的合成中间体。
根据常规分光光度技术(红外，NMR，质谱，…)测定实施例中描述的化合物的结构。制备A：(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酸苄酯
根据A.Hercouet等描述的方法(Tetrahedron：Asymmetry1996，Vol.7，No.5，pp.1267-1268)得到期望的产物。制备B：(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酸苄酯
根据A.Hercouet等描述的方法(Tet.Lett.1996，Vol.37，No.26，pp.4529-4532)得到期望的产物。制备C：[4-氨基甲基苯基]-(亚氨基)-甲基氨基甲酸苄酯
根据G.De Nanteuil等描述的方法(Synth.Comm.1998，Vol.28，No.23，pp.4419-4429)得到期望的产物。制备D：6-氨基-3-氨基甲基吡啶
以小部分向四氢呋喃中的10毫摩尔6-氨基-烟酰胺中加入氢化铝锂(21毫摩尔)。混合物回流下加热72小时，然后降至室温并且用水水解后用1N氢氧化钠溶液水解。搅拌1小时后，混合物通过硅藻土过滤并且用85/15四氢呋喃/甲醇混合物洗涤。然后蒸发出溶剂，得到的残余物通过在硅胶上色谱纯化，得到白色固体形式的期望产物。制备E：6-氨基-3-氨基甲基-2-甲基吡啶步骤A：6-氨基-3-氰基-2-甲基吡啶
向溶解于二甲基甲酰胺中的10毫摩尔6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶加入12毫摩尔氰化铜(I)。混合物在回流下加热10小时后冷却到80℃并且倒入氰化钠(40毫摩尔)水溶液中。室温下搅拌1小时后，混合物用乙酸乙酯萃取。有机相被洗涤后干燥并蒸发，得到赭色固体形式的期望产物。步骤B：6-氨基-3-氨基甲基-2-甲基吡啶
根据实施例1的步骤B中描述的方法从上面步骤中描述的化合物并且使用阮内镍作为催化剂获得期望的产物。制备F：6-氨基-3-氨基甲基-5-甲基吡啶
根据制备E中描述的方法从6-氨基-3-溴-5-甲基吡啶获得期望的产物。制备G：[4-氨基甲基苯胺基]-(亚氨基)-甲基氨基甲酸苄酯步骤A：4-[(氨基-(亚氨基)-甲基)氨基]苄基亚氨二碳酸二-(叔丁基)酯
在80毫升无水乙醇中将10毫摩尔4-氨基苄基亚氨二碳酸二-(叔丁基)酯和100毫摩尔氨氰在回流下加热2天。通过蒸发去除乙醇，并通过在二氧化硅上色谱纯化，得到期望的产物。步骤B：4-[二-(叔丁氧羰基)氨基甲基]苯胺基-(亚氨基)-甲基氨基甲酸苄酯
5℃下，向溶解于四氢呋喃的上面步骤中得到的10毫摩尔化合物中加入99毫摩尔4N氢氧化钠溶液，然后在5℃下滴加24毫摩尔氯甲酸苄酯。室温下搅拌一夜后，倾析反应混合物，蒸发有机相，得到的残余物用乙酸乙酯洗涤，过滤后干燥，得到期望的产物。步骤C：[4-氨基甲基苯胺基]-(亚氨基)-甲基氨基甲酸苄酯
0℃，搅拌下，向上面步骤中描述的化合物(10毫摩尔)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氢气流30分钟。室温下搅拌一夜后，过滤出生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤后使用干燥器真空干燥。制备H：[4-氨基甲基苯胺基]-硫代羰基(carbothioyl)-氨基甲酸苄酯
根据制备G中描述的方法从4-氨基苄基亚氨二碳酸二-(叔丁基)酯和硫氰酸获得期望产物。实施例1：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
Figure A0011922700131
步骤A：1-[N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酸苄酯
向制备A中描述的化合物(10毫摩尔)和N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸(10毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液加入TBTU(11毫摩尔)，HOBT(11毫摩尔)和二异丙基乙基胺(22毫摩尔)。室温下搅拌一夜后蒸发溶剂。得到的残余物溶解于乙酸乙酯，有机相被洗涤后干燥并蒸发得到油状物形式的期望产物。步骤B：1-[N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酸
在10％Pd/C(0.5克)存在下将上面步骤描述的化合物(10毫摩尔)的乙醇溶液置于氢气下一夜。过滤去除催化剂后蒸发溶剂，得到白色透明固体。步骤C：1-[N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
向上面步骤中描述的化合物(10毫摩尔)和制备E中描述的化合物(10毫摩尔)的二甲基甲酰胺溶液加入TBTU(11毫摩尔)和二异丙基乙基胺(11毫摩尔)。室温下搅拌一夜后蒸发溶剂。得到的残余物溶解于乙酸乙酯，有机相被洗涤后干燥并蒸发。通过在硅胶上使用1/1二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液色谱纯化残余物，得到期望的产物。步骤D：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)-甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
0℃，搅拌下，向上面步骤中描述的化合物(10毫摩尔)的乙酸乙酯溶液中通入氯化氢气流30分钟。室温下搅拌一夜后，过滤出生成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤后使用干燥器真空干燥。元素微量分析：
         C％   H％   N％   Cl％计算值：      55.93   7.47   14.82   15.01实测值：    55.93   7.68   14.10   14.47熔点：＞200℃实施例2：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-(苄基氧基羰基氨基-(亚氨基)-甲基)苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。步骤B：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1的步骤B描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
        C％    H％   N％   Cl％计算值：     57.02    7.30   14.46   14.63实测值：     57.56    7.23   14.46   15.17实施例3：1-[N-羧基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐步骤A：1-[N-苄基羧基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-(脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
向实施例2描述的化合物(10毫摩尔)的乙腈溶液加入碳酸钾(30毫摩尔)后加入2-溴乙酸苄酯(11毫摩尔)，搅拌一夜后过滤溶液并蒸发，残余物溶解于乙酸乙酯，并且将有机相洗涤，干燥后蒸发。步骤B：1-[N-羧基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-(脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
根据实施例1的步骤B描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的产物。步骤C：1-[N-羧基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-(脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例1的步骤D描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
        C％    H％    N％   Cl％计算值：     59.34    7.17    13.84   7.01实测值：     59.43    7.16    13.73   7.60实施例4：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-异硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-异硫脲基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备H描述的化合物，获得期望的产物。步骤B：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-异硫脲基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
根据J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中描述的方法，从上面步骤获得的化合物和甲醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，获得期望的产物。步骤C：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-异硫脲基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1的步骤D描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。实施例5：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-异硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-异硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
向0℃下实施例4的步骤A中获得的化合物(10毫摩尔)的二氯甲烷溶液加入二异丙基乙基胺(30毫摩尔)后滴加苄基氯(11毫摩尔)，0℃下搅拌4小时后，水解溶液，有机相用1N盐酸溶液洗涤后用水洗涤并接着蒸发，通过在硅胶上使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液色谱纯化残余物，获得期望的产物。步骤B：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-异硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1的步骤D描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。实施例6：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[4-胍基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备G描述的化合物获得期望的产物。步骤B：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例4的步骤B和C描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的产物。实施例7：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例5描述的方法，从实施例6的步骤A获得的化合物获得期望的产物。实施例8：1-[(2R)-3-苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-苯基丙氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
        C％    H％    N％    Cl％计算值：     57.74    6.11    14.64   14.82实测值：     57.64    5.91    14.45   14.65实施例9：1-[N-苄基磺酰基-(2R)-3-苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐步骤A：1-[N-苄基磺酰基-(2R)-3-苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
向0℃下实施例8描述的化合物(10毫摩尔)的二氯甲烷溶液中加二异丙基乙基胺(30毫摩尔)后滴加苯基甲磺酰氯(11毫摩尔)，0℃下搅拌4小时后，水解溶液，有机相用1N盐酸溶液洗涤后用水洗涤并接着蒸发，通过在硅胶上使用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱液色谱纯化残余物，获得期望的产物。步骤B：1-[N-苄基磺酰基-(2R)-3-苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例1的步骤D描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
   C％  H％ N％ Cl％ S％计算值：60.44  5.75  11.75  5.95  5.38实测值：60.90  5.67  11.50  6.11  5.11实施例10：1-[N-羧甲基-(2R)-3-苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例8描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％    Cl％计算值：57.13    5.90    13.33   11.47实测值：57.65    5.51    13.40   11.51实施例11：1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％    H％   N％    Cl％计算值：62.81     6.00    12.63   12.79实测值：63.12     6.02    12.71   13.22实施例12：1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨酰]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和制备D描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：61.36    5.91    13.25   13.42实测值：61.98    6.04    13.46   13.67实施例13：1-[(2R)-3，3-二环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二环己基丙氨酸
在Rh/C(0.5克)存在下，将N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸(10毫摩尔)的乙醇溶液置于氢气下一夜。过滤去除催化剂后蒸发溶剂，得到期望的产物。步骤B：1-[(2R)-3，3-二环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，上面步骤描述的化合物和制备C描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：61.47    8.00   12.36   12.51实测值：61.88    7.89   12.32   12.46实施例14：1-[N-羧甲基-(2R)-3，3-二环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例13描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：63.30    7.88   11.91   6.03实测值：63.78    7.50   11.81   6.21实施例15：1-[(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-环己基甘氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。实施例16：1-[N-苄基磺酰基-(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从实施例15描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％    Cl％  S％计算值：59.22    6.51    11.91    6.03   5.45实测值：59.31    6.37    11.93    6.49   5.26实施例17：1-[N-羧甲基-(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例15描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：58.59    6.96   14.23   7.51实测值：59.15    6.53   14.14   8.48实施例18：1-[N-乙氧羰基甲基-(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从溴乙酸乙酯和实施例15描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：56.11    7.06   12.58   12.74实测值：56.92    7.18   12.81   12.78实施例19：1-[N-羧甲基-(2R)-亮氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐步骤A：1-[(2R)-亮氨酰]-N-[4-脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-亮氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。步骤B：1-[N-羧甲基-(2R)-亮氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
   C％    H％   N％    Cl％计算值：56.71    6.92   15.03   7.61实测值：56.63    7.02   14.81   8.20实施例20：1-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[(2R)-2-苯基甘氨酰]-N-[4-脒基苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备A描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-苯基甘氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。步骤B：1-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例4的步骤B和C描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。实施例21：1-[N-苄基-(2R)-苯基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例5描述的方法，从实施例20步骤A描述的化合物获得期望的产物。实施例22：1-[(2R)-3-环己基-2-羟基丙酰基]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐步骤A：(2R)-3-环己基-2-羟基丙酸
根据实施例13步骤A描述的方法，从(2R)-2-羟基-3-苯基丙酸获得期望的产物。步骤B：(2R)-2-乙酰氧基-3-环己基丙酸
向溶解于吡啶中的上面步骤中获得的10毫摩尔化合物加入乙酸酐(11毫摩尔)。室温搅拌1小时后，将反应混合物倒入水中并加入甲基叔丁基醚。有机相被洗涤，干燥后蒸发，得到期望的产物。步骤C：1-[(2R)-2-乙酰氧基-3-环己基丙酰基]-N-[4-(苄氧羰基氨基-(亚氨基)-甲基)苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
根据实施例1的步骤A至C描述的方法，从制备A描述的化合物，上面步骤描述的化合物和制备C描述的化合物得到期望的产物。步骤D：1-[(2R)-3-环己基-2-羟基-丙酰基]-N-[4-(苄氧羰基氨基-(亚氨基)-甲基)苄基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺
向溶解于四氢呋喃的上面步骤描述的10毫摩尔化合物加入1N氢氧化钠溶液。室温下搅拌1小时后加入乙酸乙酯，有机相被洗涤，干燥后蒸发，得到期望的产物。步骤E：1-[(2R)-3-环己基-2-羟基丙酰基]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺盐酸盐
在10％Pd/C(0.5克)存在下，将1N盐酸中的上面步骤描述的化合物(10毫摩尔)的乙醇溶液置于氢气下一夜。过滤去除催化剂后蒸发溶剂，得到期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：61.53    7.41   12.48   7.90实测值：61.36    7.40   12.45   8.47实施例23：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。实施例24：1-[N-羧甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例23描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：60.05    7.36   13.47   6.82实测值：59.52    7.18   12.70   7.67实施例25：1-[N-乙氧羰基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从溴乙酸乙酯和实施例23描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
   C％   H％   N％   C1％计算值：57.53   7.41   11.98   12.13实测值：58.29   7.43   11.89   11.75实施例26：1-[N-氨基甲酰基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从2-溴乙酰胺和实施例23描述的化合物获得期望的产物。实施例27：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备D描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.93    7.47   14.82   15.01实测值：55.91    7.38   14.67   15.33实施例28：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备E描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：56.79    7.67    14.40   14.57实测值：57.37    7.87    14.21   14.82实施例29：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例4的步骤B和C描述的方法，从实施例28描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   C1％计算值：57.59    7.85    13.99   14.17实测值：57.63    7.53    13.95   14.66实施例30：1-[N-乙基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[N-乙基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺
根据J.Org.Chem.1996，61，3849-3862中描述的方法，从实施例28描述的化合物和乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，获得期望的产物。步骤B：1-[N-乙基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1的步骤D描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的产物。实施例31：1-[N-丁基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和丁醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：59.77    8.36   12.91   13.07实测值：60.14    8.25   12.83   13.29实施例32：1-[N-羧甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例28描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.14    7.23    12.86   13.02实测值：55.73    7.24    12.68   13.00实施例33：1-[N-乙氧羰基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从溴乙酸乙酯和实施例28描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：56.64    7.57    12.07   12.35实测值：56.55    7.58    12.23   12.38实施例34：1-[N-乙氧羰基甲氧羰基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从溴乙酸乙酯和实施例32描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.24    7.19    11.11   11.24实测值：55.60    7.23    11.29   11.34实施例35：1-[N-(氨基甲酰基甲基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从2-溴乙酰胺和实施例28描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.24    7.42    15.46   13.05实测值：55.66    7.25    15.41   12.98实施例36：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例5描述的方法，从实施例28描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：62.49    7.52    12.15   12.30实测值：62.38    7.64    11.47   11.52实施例37：1-[N-(4-羟基苄基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和4-乙酰氧基苯甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
     C％   H％   N％   Cl％计算值：60.80    7.31    11.82   11.96实测值：60.20    7.59    11.35   11.61实施例38：1-[N-(4-羧基苄基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和4-(甲氧羰基)-苯甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
     C％   H％   N％   Cl％计算值：60.00    6.98    11.28   11.43实测值：60.55    7.14    11.37   11.12实施例39：1-[N-(3，4-二甲氧基苄基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和(3，4-二甲氧基)苯甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
     C％   H％   N％   Cl％计算值：60.37    7.44    10.67   10.73实测值：60.49    7.47    11.00   11.14实施例40：1-[N-[(联苯基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和4-联苯基甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
     C％   H％   N％   Cl％计算值：66.25    7.26    10.73   10.86实测值：66.65    7.17    10.75   11.10实施例41：1-[N-[(2-萘基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和2-萘甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：65.17    7.24    11.18   11.31实测值：65.49    7.42    10.84   10.64实施例42：1-[N-苯乙基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和苯基乙醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：63.04    7.68    11.86   12.00实测值：63.28    7.62    11.73   12.01实施例43：1-[N-[(4-吡啶基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺三盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和γ-吡啶甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：56.72    7.06    13.69   17.32实测值：56.30    7.14    13.37   18.10实施例44：1-[N-[(2-吡啶基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和2-吡啶甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：60.31    7.33    14.55   12.28实测值：60.70    7.33    14.52   12.85实施例45：1-[N-[(4-喹啉基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和4-喹啉甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：63.14    7.08    13.39   11.30实测值：63.38    6.93    13.40   11.79实施例46：1-[N-[(2-喹啉基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例30描述的方法，从实施例28描述的化合物和2-喹啉甲醛获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：63.14    7.08    13.39   11.30实测值：62.70    7.14    13.53   11.67实施例47：1-[N-[(4，5-二氢-1H-2-咪唑基)甲基]-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从实施例28描述的化合物和2-(氯甲基)-4，5-二氢-1H-咪唑获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：57.04    7.62    17.24   12.47实测值：57.88    7.56    17.19   12.64实施例48：1-[N-炔丙基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从炔丙基溴和实施例28描述的化合物获得期望的产物。实施例49：1-[N-((4-吗啉基)乙基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从4-(2-氯乙基)-吗啉和实施例28描述的化合物获得期望的产物。实施例50：1-[N-((2-吗啉基)甲基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从2-对-甲苯磺酰基氧基甲基-吗啉和实施例28描述的化合物获得期望的产物。实施例51：1-[N-((4-吗啉基)羰基)-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从4-吗啉-羰基氯和实施例28描述的化合物获得期望的产物。实施例52：1-[N-甲基磺酰基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从实施例28描述的化合物和甲磺酰氯获得期望的产物。实施例53：1-[N-苄基磺酰基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从实施例28描述的化合物获得期望的产物。实施例54：1-[N-氨基磺酰基甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例9描述的方法，从实施例28描述的化合物和氨基磺酰基甲基溴获得期望的产物。实施例55：1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-5-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备F描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：56.79    7.67    14.40   14.58实测值：57.26    7.71    14.28   15.08实施例56：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-异硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例4描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备H描述的化合物获得期望的产物。实施例57：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-异硫脲基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例5描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备H描述的化合物获得期望的产物。实施例58：1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例4描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备G描述的化合物获得期望的产物。实施例59：1-[N-苄基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-(4-胍基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例5描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-环己基丙氨酸和制备G描述的化合物获得期望的产物。实施例60：1-[(2R)-3-苯基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3-苯基丙氨酸和制备E描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
     C％   H％   N％   Cl％计算值：57.50    6.50    14.58   14.76实测值：57.52    6.44    14.21   14.98实施例61：1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
   C％    H％    N％    Cl％计算值：63.38    6.20    12.32    12.47实测值：63.55    6.17    12.39    12.56实施例62：1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨酰]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二苯基丙氨酸和制备D描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％    Cl％计算值：61.99    6.13    12.91    13.07实测值：62.37    6.18    12.99    12.82实施例63：1-[(2R)-3，3-二环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二环己基丙氨酸和制备E描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：61.26    8.33    12.32    12.47实测值：61.03    8.21    12.48    12.77实施例64：1-[(2R)-3，3-二环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-3，3-二环己基丙氨酸和制备D描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
     C％  H％   N％   Cl％计算值：60.64    8.18    12.63    12.78实测值：60.88    8.10    12.42    12.86实施例65：1-[(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-环己基甘氨酸和制备C描述的化合物获得期望的产物。实施例66：1-[N-羧甲基-(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例65描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值： 59.34   7.17   13.84   7.01实测值： 59.92   7.26   13.88   7.63实施例67：1-[(2R)-环己基甘氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-环己基甘氨酸和制备E描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.93    7.47    14.82   15.01实测值：56.51    7.52    14.83   15.20实施例68：1-[(2R)-环己基甘氨酰]-N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-环己基甘氨酸和制备D描述的化合物获得期望的产物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.02    7.26    15.28   15.47实测值：55.50    7.36    15.41   15.91实施例69：1-[(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐步骤A：3-环己基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸苄酯
0℃下，向悬浮于10毫升二甲氧基乙烷中的10毫摩尔氢化钠滴加10毫摩尔三甲氧基膦酰基乙酸苄酯。室温下将反应混合物搅拌1小时后，加入10毫摩尔环己基三氟甲基酮。将反应混合物在室温下搅拌1小时后倒入20毫升水中。水相用乙醚萃取。有机相被洗涤、干燥后蒸发。得到一种油状物，其在100-110℃下真空蒸馏。步骤B：(±)-3-环己基-3-三氟甲基-1-丙酸
根据实施例1的步骤B描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的产物。步骤C：(±)-3-环己基-3-三氟甲基-1-丙酰氯
0℃下，向溶解于二氯甲烷中的上面步骤中得到的10毫摩尔酸中加入10毫摩尔亚硫酰氯。回到室温并且搅拌一夜后蒸发溶液，得到期望的产物。步骤D：(4R)-3-[3-环己基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮
向(4R)-(4-苄基)-2-噁唑烷酮(10毫摩尔)的四氢呋喃溶液加入2.5M正丁基锂己烷(4.2毫升)溶液。将混合物在-78℃搅拌1小时后，加入上面步骤获得的化合物(10毫摩尔)的四氢呋喃溶液。反应混合物升至0℃后倒入氯化铵水溶液。水相用乙酸乙酯萃取后合并的有机相被洗涤，干燥并接着蒸发，得到两种非对映异构体的混合物形式的期望产物。步骤E：(4R)-3-[(3α)-3-环己基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮
通过使用40/60正庚烷/甲苯混合物为洗脱液在硅胶上从上面步骤获得的混合物色谱分离非对映异构体后通过蒸发洗脱出的两个级分中的第一个级分，获得期望的产物。步骤F：(4R)-3-[(2R，3α)-2-叠氮基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮
向-78℃下上面步骤描述的化合物(10毫摩尔)的四氢呋喃溶液滴加0.5M六甲基二硅氮烷基化钾的甲苯溶液(10.5毫摩尔)，搅拌1小时后，加入三苯甲基叠氮化物(11毫摩尔)的四氢呋喃溶液。搅拌5分钟后，加入冰醋酸(3.5毫升)，然后反应混合物在室温下搅拌6小时。加入氯化铵溶液，萃取后，有机相被洗涤，干燥并蒸发，得到期望的产物。步骤G：(2R，3α)-2-叠氮基-3-环己基-3-三氟甲基-1-丙酸
向0℃下上面步骤获得的化合物(10毫摩尔)的二噁烷溶液加入氢氧化锂(12毫摩尔)水溶液和30％的过氧化氢溶液(5.7毫升)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时后加入乙酸乙酯，有机相被洗涤，干燥后蒸发，得到期望的产物。步骤H：(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酸
根据实施例1的步骤B描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的产物。步骤I：N-叔丁氧羰基-(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酸
向溶解于叔丁醇的上面步骤描述的10毫摩尔化合物加入1N氢氧化钠(11毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(11毫摩尔)的溶液。搅拌1小时后，蒸发溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯，有机相被洗涤，干燥后蒸发，得到期望的产物。步骤J：1-[N-叔丁氧羰基-(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酸
根据实施例1的步骤A和B描述的方法，从上面步骤描述的化合物和制备B描述的化合物获得期望的化合物。步骤K：1-[(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从上面步骤描述的化合物和制备C描述的化合物获得期望的化合物。实施例70：1-[(2R，3β)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：(4R)-3-[(3β)-3-环己基-4，4，4-三氟-1-氧代丁基]-4-苄基-2-噁唑烷酮
通过使用40/60正庚烷/甲苯混合物为洗脱液在硅胶上从实施例69的步骤D描述的混合物色谱分离非对映异构体后，通过蒸发洗脱出的两个级分中的第二个级分，获得期望的产物。步骤B：1-[N-叔丁氧羰基-(2R，3β)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酸
根据实施例69的步骤F至J描述的方法，从上面步骤描述的化合物获得期望的化合物。步骤C：1-[(2R，3β)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-(4-脒基-苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酸二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从上面步骤描述的化合物和制备C描述的化合物获得期望的化合物。实施例71：1-[N-羧甲基-(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例69描述的化合物获得期望的化合物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.15    6.34    11.91   6.03实测值：55.67    6.40    11.45   6.72实施例72：1-[N-羧甲基-(2R，3β)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例70描述的化合物获得期望的化合物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：55.15    6.34    11.91   6.03实测值：55.07    6.20    11.80   6.31实施例73：1-[(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从实施例69的步骤J描述的化合物和制备E描述的化合物获得期望的化合物。实施例74：1-[(2R，3β)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从实施例70的步骤B描述的化合物和制备E描述的化合物获得期望的化合物。实施例75：1-[N-羧甲基-(2R，3α)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例73描述的化合物获得期望的化合物。实施例76：1-[N-羧甲基-(2R，3β)-3-环己基-3-三氟甲基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从实施例74描述的化合物获得期望的化合物。实施例77：1-[N-羧甲基-(2R)-亮氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐步骤A：1-[(2R)-亮氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例2描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-亮氨酸和制备C描述的化合物获得期望的化合物。步骤B：1-[N-羧甲基-(2R)-亮氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例3描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的化合物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：57.55    7.14    14.59   7.39实测值：57.54    7.10    14.33   8.04实施例78：1-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐步骤A：1-[(2R)-苯基甘氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从制备B描述的化合物，N-叔丁氧羰基-(2R)-苯基甘氨酸和制备E描述的化合物获得期望的化合物。步骤B：1-[N-甲基-(2R)-苯基甘氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例4的步骤B和C描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的化合物。实施例79：1-[N-苄基-(2R)-苯基甘氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例5描述的方法，从实施例78的步骤A描述的化合物获得期望的化合物。实施例80：1-[(2R)-3-环己基-2-羟基丙酰基]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐步骤A：1-[(2R)-2-乙酰氧基-3-环己基丙酰基]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺二盐酸盐
根据实施例1描述的方法，从实施例2的步骤B描述的化合物，制备B描述的化合物和制备E描述的化合物获得期望的化合物。步骤B：1-[(2R)-3-环己基-2-羟基丙酰基]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺盐酸盐
根据实施例22的步骤D和E描述的方法，从上面步骤获得的化合物获得期望的化合物。元素微量分析：
    C％   H％   N％   Cl％计算值：61.25    7.82    12.42   7.86实测值：61.66    7.76    12.29   8.43本发明化合物的药理学研究实施例81：抗凝血活性，人体内凝血酶时间和激活的脑磷脂时间测定
为了评价本发明的化合物的抗凝血活性，测定人血浆样品中凝血酶时间(TT)和激活的脑磷脂时间(ACT)。使用ST4凝度计(Diagnostica Stago，法国)。将缺少血小板的冻干血浆(Stago)溶解于蒸馏水。使用Prest Thrombin试剂获得TT和使用PTT Automate Cephalin试剂获得ACT。
向血浆(90微升)中加入抑制剂或溶剂(10微升)，其然后在37℃下孵育2分钟。加入100微升Prest Thrombin(TT)或100微升PTT Automate Cephalin(ACT)并且在相同时间打开秒表。
在那些条件下，TT约为18秒，ACT约为12秒。通过其相对于对照延长TT和ACT的能力来评价拮抗剂的活性。抑制剂的作用以使凝固时间翻倍的浓度(μm)(Ctt2)来表示。
作为举例，下面的表1中详细说明了引起凝固时间和Ctt2非常显著延长的本发明的化合物：
表1
Figure A0011922700371
实施例82：凝血酶的抑制和纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶的抑制
为了体外评价本发明的产物对人凝血酶(Sigma，特异活性3230NIH单位/毫克)的抑制活性，向事先与或不与要测试的抑制剂一起孵育(20℃，10分钟)的给定量的凝血酶(0.7nM)加入纯化的人血纤蛋白原(4mM，Stago)(Fg)。
为了体外评价产物对纤溶酶的选择性，对纯化的人纤溶酶(2nM，Stago)应用相同的方案，使用包含对硝基酰苯胺的肽：＜GLu-Phe-Lys-pNA作为底物(0.50mM，S2403，Kabi)。
在相同的缓冲液(0.01mM磷酸盐缓冲液，pH7.4，含有0.12M氯化钠和0.05％牛血清白蛋白)中稀释抑制剂，酶和底物，并且以50微升分布在聚苯乙烯微量滴定板上。
在20℃下反应15至30分钟后在405nm处分光光度测定丝氨酸蛋白酶作用释放的凝血酶或对硝基酰苯胺形成的血纤蛋白。
下面的表2给出了以nM表示的与没有产物的对照相比较的抑制凝血酶活性50％的化合物浓度(IC50)。得到的结果证明本发明的化合物对于人血纤蛋白原是有效的人凝血酶抑制剂。
下面的表3给出了以nM表示的抑制纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶的50％酶活性的化合物浓度(IC50)。得到的结果表明本发明的化合物对于纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶表现出非常显著的选择性。
         表2
  实施例     IC50(μM)
    2     7.9
    3     5.3
    9     6.0
    11     4.0
    13     1.2
    14     1.0
    16     1.0
    17     28.0
    24     2.3
    25     2.0
    28     26.0
    29     44.0
    31     5.1
    32     7.1
    33     5.1
    61     1.0
    63     8.8
                表3
实施例             IC50(μM)
  纤溶酶   t.PA   v.PA
    2   ＞33000   33000   ＞33000
    11   7200   ＞33000   2800
    24   4700   2800   ＞33000
    28   ＞33000   ＞33000   ＞33000
    29   ＞33000   ＞33000   ＞33000
    31   ＞33000   ＞33000   ＞33000
    33   ＞33000   ＞33000   ＞33000
    61   ＞33000   33000   ＞33000
    63   ＞33000   ＞33000   ＞33000
实施例83：对狗口服给药后的抗凝血活性
通过口服途径用本发明的产物(5或10毫克/千克)处理重11-28千克的雄性或雌性狗。在将产物给药之前10分钟，之后30分钟，1小时，2小时，4小时和6小时测定狗血浆样品中的凝固时间(TT，ACT)。根据实施例81所述进行凝固时间的测定。
在我们实验的条件下，TT约为19秒，ACT约为18秒。
本发明的物质显著提高动物中TTs和ACTs。表4总结了得到的结果。结果表明对狗口服处理后获得最大TT和ACT增加。数值证明初始时间增大的倍数。
                  表4
   TT和ACT增加(初始时间增大的倍数)
实施例 剂量(mg/kg)     TT     ACT
    2     5     3.8     1.4
    3     5     8.4     2.1
    11     5     5.6     2.3
    17     5     16.0     3.7
    24     5     6.7     1.2
    28     10     6.2     1.8
    29     10     6.2     1.7
    33     5     7.1     1.5
    61     5     14.2     2.0
实施例84：药物组合物
用于制备每片含有10毫克活性成分的1000片片剂的配方：实施例1的化合物         10克羟丙基纤维素            2克小麦淀粉                10克乳糖                    100克硬脂酸镁                3克滑石                    3克

Claims (15)

1.式(I)的化合物，它们的异构体，以及它们与药学可接受酸或碱的加成盐：其中n   代表2或3，R1 代表(C3-C8)环烷基，任选取代的苯基或者被一个或多个相同或不同的选自卤素，(C3-C8)环烷基和任选取代的苯基的基团任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基，R2  代表：-氨基，-任选被一个或多个相同或不同的选自直链或支链(C1-C6)烷基和羟基的基团取代的脒基，-任选被直链或支链(C1-C6)烷基取代的胍基，或者-任选被直链或支链(C1-C6)烷基取代的异硫脲基，Ar  代表芳基或单环含氮杂芳基，X1 代表羟基，氨基或-NHR3基团，R3 代表炔丙基，亚氨基甲基，直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，直链或支链芳基(C1-C6)烷基磺酰基，-CONR’3R”3基团或者任选被下面的取代基取代的直链或支链(C1-C6)烷基：-CO2R’3基团，-CONR’3R”3基团，-杂环基团，-氨基磺酰基，-芳基，或者-杂芳基，R’3和R”3可以是相同或不同的，各自代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基磺酰基，芳基，直链或支链(C1-C6)烷基(任选被羧基，直链或支链(C1-C6)烷氧羰基或者氨基甲酰基取代)，或者与载有它们的氮原子形成杂环基团，应理解的是，术语“任选被取代的苯基”指被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代，术语“杂环基团”指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有5-12个成环原子的饱和或不饱和单环或双环基团，应理解杂环可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，氧代，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代，术语“芳基”指苯基，联苯基或萘基，这些基团的每一个任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，直链或支链三卤代-(C1-C6)烷基，氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)和羧基的基团取代，术语“杂芳基”指包含一个，两个或三个选自氧，氮和硫的杂原子且具有5-12个成环原子的芳族单环或双环基团，应理解杂芳基可以任选被一个或多个相同或不同的选自卤素，直链或支链(C1-C6)烷基，羟基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，三卤代甲基和氨基(任选被一个或多个直链或支链(C1-C6)烷基取代)的基团取代。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中R1代表(C3-C8)环烷基或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基，
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R2代表氨基或脒基。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中Ar代表任选被取代的苯基或任选被取代的吡啶基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中X1代表氨基或基团-NHR3，其中R3代表直链或支链芳基(C1-C6)烷基磺酰基或者任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺，其异构体，以及其与药学可接受酸的加成盐。
7.权利要求1的式(I)化合物，其是1-[N-羧甲基-(2R)-环己基甘氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-脯氨酰胺，其异构体，以及其与药学可接受酸的加成盐。
8.权利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺，其异构体，以及其与药学可接受酸的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，其是1-[N-甲基-(2R)-3-环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺，其异构体，以及其与药学可接受酸的加成盐。
10.权利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3，3-二苯基丙氨酰]-N-(4-脒基苄基)-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺，其异构体，以及其与药学可接受酸的加成盐。
11.权利要求1的式(I)化合物，其是1-[(2R)-3，3-二环己基丙氨酰]-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-(2S，3R)-2，3-亚甲基-高脯氨酰胺，其异构体，以及其与药学可接受酸的加成盐。
12.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)化合物：其中n如对于式(I)所定义和Bn代表苄基，在肽偶联剂存在下与式(III)化合物反应：其中R1如对于式(I)所定义，X2代表氧原子或-NH-，和P1代表氨基官能保护基或羟基官能保护基，得到式(IV)化合物：
Figure A0011922700051
其中n，R1，X2，Bn和P1如上定义，式(IV)化合物然后通过催化氢化或者通过水解转化为式(V)化合物：
Figure A0011922700052
其中n，R1，X2和P1如上定义，式(V)化合物然后在肽偶联剂存在下与式(VI)化合物反应其中Ar如对于式(I)所定义和R4代表R2或者R2-P2，R2如对于式(I)所定义和P2代表氨基官能保护基，得到式(VII)化合物：
Figure A0011922700054
其中n，R1，R4，Ar，X2和P1如上定义，式(VII)化合物然后通过一次或多次去保护，烷基化或还原性胺化反应转化为式(I)化合物，如果需要，式(I)化合物根据常规纯化技术被纯化，如果需要的话，根据常规分离技术被分离为其异构体，并且如果需要的话，被转化为与药学可接受酸或碱的加成盐。
13.药物组合物，含有与一种或多种药学可接受的惰性无毒载体混合的权利要求1-11任一项的化合物作为活性成分。
14.权利要求13的药物组合物作为胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂的用途。
15.权利要求14的药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
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