CN1181753A - 新的具有速激肽受体拮抗活性的取代的哌嗪衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及取代的哌嗪衍生物(下文中称为化合物或式(1)的化合物、或其立体异构体、或其药用盐),及其作为速激肽受体拮抗剂的用途。这样的拮抗剂可用来治疗速激肽介导的疾病和症状,本文中公开的有哮喘、咳嗽和支气管炎。

Description

新的具有速激肽受体拮抗 活性的取代的哌嗪衍生物
本发明涉及取代的哌嗪衍生物(本文中称为式(1)的化合物)或立体异构体，或其药用盐或其作为速激肽受体拮抗剂的用途。这样的拮抗剂在治疗速激肽介导的疾病及病症方面是有用的，本文中公开的疾病及病症包括哮喘、咳嗽和支气管炎。
本发明概述
本发明涉及下式的化合物或其立体异构体，或者药用盐：其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1选自下列基团：
Figure A9619327100101
其中Z1是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar2选自下列基团：
Figure A9619327100102
其中Z2是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar3选自下列基团：
Figure A9619327100103
Figure A9619327100104
其中Z3是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；R6是氢原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氢原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-CH2C(O)Ar4，其中q是1至4的整数而Ar4是下式表示的基团：
Figure A9619327100105
其中Z4是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；
条件是当G1是-C(O)-时，G2不是-C(O)-；
并再进一步条件是当G3是-CH2-时，G1和G2为-CH2-。
式(1)化合物以立体异构体形式存在对本领域技术人员是显而易见的。Cahn-Ingold-Prelong命名的式(1)表示的化合物的(R)-和(S)-立体异构化学依赖于存在的取代基的性质。在本申请中，任意所指的式(1)的化合物旨在包括特定的立体异构体和立体异构体的混合物。特定立体异构体可通过立体特异性合成制备或通过本领域已知技术，分离并回收，如手性固定相色谱，和手性酸形成酰胺，然后分离所得的非对映异构的酰胺并水解成所需的立体异构体，或将与用于此目的(重结晶)的试剂形成的加成盐分级重结晶来完成。见“对映体、外消旋体及其拆分(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)”，J.Jacques，A.Collet，and S.H.Wioen，Wiley(1981)。
在本申请中：a)术语“卤素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)术语“C1-C4烷基”指含1至4个碳原子的支链或直链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等；c)术语“C1-C4烷氧基”指含1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等；d)符号-C(O)-或C(O)指下式的羰基：
Figure A9619327100111
e)符号 指立体化学未确定的键。f)在制备和实施例中：术语“mg”至毫克；术语“g”指克；术语kg”指千克；术语“mmol”指毫摩尔；术语“mL”指毫升；术语“℃”指摄氏温度；术语“Rf”指保留因子；术语“mp”指熔点；术语“dec”指分解；术语“THF”指四氢呋喃；术语“DMF”指二甲基甲酰胺；术语“α0 20”指在20℃在1分米测量管中测定的钠的D线的旋光、术语“c”指浓度(g/mL)；术语“DMSO”指二甲基亚砜；术语“M”指摩尔浓度；术语“HPLC”指高效液相色谱；术语“HRMS”指高分辨率质谱；g)符号
Figure A9619327100121
可理解为基团连接在1位而Z表示的取代基(一个或多个)可连接在2、3、4、5或6位的任何位置；h)符号
Figure A9619327100122
可理解为基团连接在1位或2位，应进一步理解当基团在1位时Z表示的取代基(一个或多个)可连接在2、3、4、5、6、7或8位的任何位置，而当基团连接在2位时Z表示的取代基(一个或多个)可连接在1、3、4、5、6、7或8位的任何位置；i)术语“其药用盐”指酸加成盐或碱加成盐。
术语“药用酸加成盐”用来指式(1)表示的碱性化合物或其任何中间体的任何无毒有机或无机酸加成盐。能形成适宜的盐的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金属盐如磷酸一氢化钠和硫酸氢钾。能形成适宜的盐的有机酸的例子包括一、二及三元羧酸。这类酸的例子包括乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-丙氧基苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羟乙基磺酸。这些盐可以水合或实际上无水的形式存在。总之，这些化合物的酸加成盐在水和多种亲水有机溶剂中溶解，而与其游离碱的形式相比，一般具有较高的熔点。
术语“药用碱加成盐”用来指式(1)表示的化合物及其任何中间体的无毒有机或无机碱加成盐。能形成适宜的盐的碱的例子包括碱金属或碱土金属的氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨及脂族、脂环或芳香有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。它们与上述化合物能形成单价或二价盐。
对任何具有特定同类用途的结构相关的化合物，式(1)化合物的某些种类及构型在其最终应用中是优选的。
优选的式(1)的实例如下：1)优选G3是-C(O)-的化合物；2)优选G1是-C(O)-而G2是-CH2-的化合物，更优选G1是-CH2-而G2是-C(O)-的化合物；3)优选R1是氢的化合物。4)优选Ar3是下式所示基团的化合物：
Figure A9619327100131
应理解式(1)的进一步优选的实例可以按照符合上述式(1)的优选实例1至4的一个或多个条件加以选择或参照本文中给出的实施例。
本发明中化合物的例子包括如下。这个清单旨在举例而不是用来以任何方式限制本发明的范围：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-苯甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-l-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(S)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-苯基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(S)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(R)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]；(R)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-苯甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(R)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(R)-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]；(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-苯甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-(萘2-基)-丙酰胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(苯基)-丙酰胺]；(R)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[(R)-N-甲基-N-(3-苯丙基)-苯甲酰胺]；(R)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(R)-N-甲-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]；(R)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-哌嗪-1-基]-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]；
式(1)的化合物可以通过使用下列合成步骤制备本发明的中间体或最终产物：●路线A.1  涉及G3为-C(O)-的式(1)化合物的合成。●路线A.2  涉及G3是-CH2-的式(1)化合物的合成。●路线B涉及在路线A.1中用作起始物的G1为-CH2-而G2为-C(O)-的结构(3)的醛的合成。●路线C涉及在路线A.1中用作起始物的G1为-C(O)-而G2为-CH2-的结构(3)的醛的合成。●路线D涉及在路线A.1中用作起始物的G1为-CH2-而G2为-CH2-的结构(3)的醛的合成。
制备这些G3为-C(O)-的式(1)的化合物的总合成方法在路线A.1中给出。其中试剂和起始物对本领域普通技术人员是来说是容易获得的。在路线A.1中，除非特别指明，所有的取代基的限定如上。
Figure A9619327100181
在路线A.1中，结构(3)的适当的醛与结构(2)的适当的胺或其盐接触发生还原胺化作用得到结构(4)的化合物。
适当的结构(3)的醛为立体化学构型且G1、G2、Ar1和Ar2符合式(1)产品要求，或者也可以是经拆分、脱保护或修饰得到的立体化学构型、Ar1和Ar2符合式(1)最终产品要求。
结构(2)适当的胺为R10为C1-C4烷基，而R10是甲基的结构(2)的化合物是优选的，立体化学、m和Ar3应符合式(1)最终产品的要求，或者也可以经拆分、脱保护或修饰得到立体化学构型和Ar3符合式(1)最终产品的要求。
例如，在还原胺化作用中，结构(3)适当的醛与结构(2)的适当的胺或结构(2)的适当胺的盐接触。反应中使用摩尔数过量的适宜的还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，其中优选氰基硼氢化钠。反应在适宜的溶剂如甲醇中进行。反应温度为0℃至50℃。一般来说反应需要1至72小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线A.1，步骤b中，结构(4)的化合物脱保护后得到结构(5)的二氨基酯。
例如，结构(4)的化合物与质子酸如盐酸或三氟乙酸反应。此反应在溶剂，如乙酸乙酯、二噁烷、甲醇或乙醇中进行。反应一般需要1至48小时并且反应在室温进行。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线A.1，步骤c中，R10为C1-C4烷基的结构(5)的酯二氨基酯水解得到结构(5a)的酸二氨基酸。酯的水解，例如T.Greene在ProtectingGroups in Organic Synthesis中描述的，为本领域熟知和常用的技术。正如本领域普通技术人员熟知的，步骤b和c进行的顺序是任意的。
例如，R10为C1-C4烷基的结构(5)的二氨基酯与适当的水解试剂如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠反应。反应在适当的溶剂如水、水/甲醇的混合物、水/乙醇的混合物或水/四氢呋喃的混合物中进行。反应温度为0℃至溶剂的回流温度而反应一般需要进行30分钟至48小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在步骤A.1，步骤d中，结构(5a)的二氨基酸或其盐进行环合得到式(1)的化合物，其中G3是-C(O)-而R1为氢。此环合反应可以在偶合试剂如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉或1，3-二环己基碳化二亚胺的存在下进行，或者通过活化中间体如(O)-羟基苯并三唑进行，该中间体可在环合反应前制备，而不必分离。
例如，结构(5a)的二氨基酸或其盐在摩尔数稍过量的偶合试剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的存在下与水合1-羟基苯并三唑反应。此反应在适当的碱如二异丙基乙胺的存在下进行。适宜的反应溶剂为二氯甲烷或氯仿。反应温度为-50℃至溶剂的回流温度。反应一般需要进行1至48小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线A.1，步骤e中，被保护的式(1)的化合物可以脱保护或修饰得到式(1)的化合物。
脱保护反应包括羟基保护基的离去。保护基的选择、使用及脱掉是本领域熟知的，适当的保护基描述于T.Greene的Protecting Groups inOrganic Synthesis。
修饰反应包括胺的烷基化反应，对吲哚的氮原子的加成反应，或酰胺化物的形成。G3为-C(O)-而R1为氢的式(1)的化合物被适当的烷基化试剂烷基化得到R1为C1-C4烷基、-(CH2)qAr4、或-CH2C(O)Ar4的式(1)的化合物。适当的烷基化试剂为可将C1-C4烷基、-(CH2)qAr4、或-CH2C(O)Ar4转移的试剂，如碘甲烷、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴丁烷、苄基溴、苄基氯、苯乙基溴、3-氯-1-苯基-丙烷、4-氯-1-苯基-丁烷，α-氯苯乙酮，α-溴苯乙酮，3-[(氯)乙酰基]吲哚等。在R1为氢的式(1)的化合物上进行的包括吲哚氮原子烷基化反应的修饰反应可能需要使用保护基。t-BOC保护基的使用和除去描述于T.GreeneProtecting Groups in Organic Synthesis，是本领域熟知的。
例如，修饰反应可包括R1为氢的式(1)的化合物与摩尔数稍过量的适当的烷基化试剂反应。反应在稍过量的适宜的碱如碳酸氢钠、碳酸氢钾、二异丙基乙胺或三乙胺的存在下进行。适宜的反应溶剂为乙腈、二甲基甲酰胺、乙醇或二甲基亚砜。反应中可以存在适宜的催化剂，如碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵、三甲基苄基碘化铵、四乙基碘化铵、四丁基溴化铵、三甲基苄基溴化铵、四乙基溴化铵、硫酸氢四丁基铵、硫酸氢三甲基苄基铵、硫酸氢四乙基铵等。反应温度为50℃至溶剂的回流温度。反应一般需要1至48小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
正如本领域熟知和惯用的技术，路线A.1任意步骤e中需要包括几个保护、脱保护及修饰反应步骤，并可以任何顺序进行，使得正确加入式(1)最终产品要求的基团。
下列实施例代表了路线A.1中描述的典型合成反应。这些实施例应被理解为仅仅是举例说明而不是用来以任何方式限制本发明的范围。实施例1(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
Figure A9619327100221
路线A.1，步骤a：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[(S)-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4.87g，11.87mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(3.02g，11.86mmol)在甲醇(120mL)中混合。加入存在于溶液中的氰基硼氢化钠(9.5mL，在1M THF中，9.5mmol)并在惰性气体氛下搅拌48小时。真空浓缩得到残余物。用乙酸乙酯稀释此残余物并用水萃取。将各层分离，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶柱上以3％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.57(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.28，0.58mmol)和4M二噁烷(10mL)混合并搅拌1小时。真空蒸发。在硅胶柱上用二氯甲烷及3％甲醇/二氯甲烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.51(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C29H36N3O3的理论值为474.2757，而实测值为474.2755。路线A.1，步骤c：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.48g，0.93mmol)和1M氢氧化钠(10mL，10mmol)在乙醇(20mL)中混合并在惰性气体氛下搅拌18小时。用水稀释并用乙酸乙酯提取。用1N盐酸酸化水层并用乙酸乙酯提取。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到固体标题化合物：TLC Rf＝0.43(硅胶，85％氯仿、10％甲醇、5％乙酸)。HRMS C30H35N4O3的理论值为499.2709，而实测值为499.2696。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.10g，0.20mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.043g，0.22mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(0.33g，0.22mmol)、二异丙基乙基胺(0.053g，0.22mmol)和二甲基甲酰胺(2mL)混合。在惰性气体氛下搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用水提取。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发。用50％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯和5％甲醇/二氯甲烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.51(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C30H33N4O2的理论值为481.2604，而实测值为481.2582。实施例2(S)-2-[(S)-3-(1-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]路线A.1，步骤a：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-[(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a，使用(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐(Lin-Hua Zhang and James M.Cook Heterocycles27，2795-2802(1988))(1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(1.0mmol)得到标题化合物。路线A.1，步骤b：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤c：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[3-(3-甲基-吲哚-3-基甲基)-2-氧-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d制备，用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1-甲基-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。实施例3(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基3-(苯基)-丙酰胺]
Figure A9619327100251
路线A.1，步骤a：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-[(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a，使用(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((R)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.25g，1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g，1.0mmol)得到标题化合物：TLC Rf＝0.54(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.31g，0.5mmol)得到标题化合物：TLC Rf＝0.50(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。HRMS C31H37N4O3的理论值为513.2865，而实测值为513.2839。路线A.1，步骤c：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d制备，用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(R)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。实施例4(S)-2-[(S)-3-苯基甲基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
Figure A9619327100261
路线A.1，步骤a：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1的方法，使用(S)-2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯盐酸盐((S)-苯丙氨酸甲酯盐酸盐)(0.26g，1.0mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.41g.1.0mmol)得到标题化合物：TLC Rf＝0.51(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b的方法制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物：TLC Rf＝0.51(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。路线A.1，步骤c：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧甲基]-乙氨基]-乙氨基-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[3-苯基甲基-2-氧-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-苯基-1-羧基]-乙氨基]-乙氨基-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。实施例5(S)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
Figure A9619327100281
路线A.1，步骤a：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲胺基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法，使用(S)-1-氨基-1-苯基-乙酸甲酯盐酸盐((S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐)(1.0g，4.96mmol)和(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(2.04g，4.96mmol)得到标题化合物：TLC Rf＝0.80(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧甲基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b的方法制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺并通过色谱纯化用5％甲醇/二氯甲烷洗脱得到标题化合物，为无色油状物：TLCRf＝0.76(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。元素分析C28H33N3O3·0.25H2O理论值：C，72.47；H，7.23；N，9.05。实测值：C，72.47；H，7.53；N，9.10。路线A.1，步骤c：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(S)-3-苯基-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-1-苯基-1-羧基-甲胺基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。实施例6(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基3-(萘-2-基)-丙酰胺]
Figure A9619327100291
路线A.1，步骤a：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(2-萘基)-丙酰胺(0.46g，1.0mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.26g，1.0mmol)。通过以5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.34(硅胶，50％乙酸乙酯/已烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物：TLC Rf＝0.75(硅胶，85％氯仿，10％甲醇，5％乙酸)。HRMS C35H39N4O3的理论值为563.3022，而实测值为563.2996。路线A.1，步骤c：(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c的方法制备，使用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺并用5％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(萘-2-基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用(S)-N-苄基-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物。实施例7(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]路线A.1，步骤a：(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法制备，使用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.47g，0.96mmo1)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐(S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.28g，1.1mmol)。通过色谱纯化得到标题化合物。路线A.1，步骤b：(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b，使用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物。HRMS C32H39N4O4的理论值为543.2971，而实测值为543.2980。路线A.1，步骤c：(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c的方法制备，使用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物。实施例8(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]
Figure A9619327100321
路线A.1，步骤a：(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法制备，使用(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.29g，0.55mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.14g，0.55mmol)。用5％甲醇/二氯甲烷洗脱通过色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.58(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b，使用(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物：TLC Rf＝0.57(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。路线A.1，步骤c：(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c的方法制备，使用(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)-3-(萘-2-基)-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺得到标题化合物。实施例9(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-(苯基)-丙酰胺]路线A.1，步骤a：(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法制备，使用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.71g，1.6mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.45g，1.76mmol)。以50％乙酸乙酯/己烷洗脱通过色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.56(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。路线A.1，步骤b：(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b，使用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N ′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤c：(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c的方法制备，使用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1基]-1-[N-甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-苯基-丙酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺得到标题化合物。实施例10(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[[(S)-N-甲基-N-(3-苯基-丙基)]-苯甲酰胺]路线A.1，步骤a：N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙基]-苯甲酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法制备，使用(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.11g，0.27mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.076g，0.3mmol)。以30％乙酸乙酯/己烷洗脱通过色谱纯化得到标题化合物。路线A.1，步骤b：N-甲基N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b的方法，使用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基丙基-苯甲酰胺得到标题化合物：HRMS C31H37N4O3的计算值为513.2865，而实测值为513.2872。路线A.1，步骤c：N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c的方法制备，使用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-2-[[(S)-N-甲基-N-(3-苯基丙基)-苯甲酰胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用N-甲基-N-[(S)-2-[[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺得到标题化合物。实施例11(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]路线A.1，步骤a：N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙胺
按照实施例1，路线A.1，步骤a的方法制备，使用(S)-N-甲基-N-苄基-N-[2-[N′-(叔丁氧基羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙胺(0.50mmol)和(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙胺盐酸盐((S)-色氨酸甲酯盐酸盐)(0.55mmol)。通过色谱纯化得到标题化合物。路线A.1，步骤b：N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺
按照实施例1，路线A.1，步骤b的方法，使用N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-N′-(叔丁氧基羰基)-乙氨基]-3-苯基-丙胺得到标题化合物。路线A.1，步骤c：N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲吲-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺
按照实施例1，路线A.1，步骤c的方法制备，使用N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧甲基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺得到标题化合物。路线A.1，步骤d：(S)-2-[3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[(S)-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]
按照实施例1，路线A.1，步骤d的方法制备，用N-甲基-N-苄基-N-[(S)-2-[(S)-2-(1H-吲哚-3-基)-1-羧基-乙氨基]-乙氨基]-3-苯基-丙胺得到标题化合物。
在路线A.2中给出了制备G3为-CH2-的式(1)化合物的总的合成方法。其中试剂和起始物对本领域技术人员来说容易获得。在路线A.2中除非特别说明，所有的取代基定义如上。
Figure A9619327100371
在路线A.2，步骤a中，G3为-C(O)-而R1为氢的式(1)的适当化合物被还原得到G3为-CH2-而R1为氢的式(1)的化合物。
对于路线A.2，适当的式(1)的化合物为G1和G2为-C(O)-或-CH2-，G3为-C(O)-而R1为氢的化合物；其立体化学、m、Ar1、Ar2和Ar3应符合式(1)最终产品的要求，或者也可以经拆分、脱保护或修饰得到的立体化学构型和Ar1、Ar2和Ar3符合式(1)最终产品的要求。
例如，式(1)的适当化合物与1至10当量的适宜的酰胺还原剂，如氢化锂铝、氢化二异丁基铝或硫化二甲硼烷反应。依路线A.2，步骤a中还原的酰胺的数量来决定适宜的酰胺还原剂的使用量，例如，当G1和G2为-C(O)-时，酰胺还原剂的用量将增加，这是本领域熟知的。反应在适宜的溶剂如四氢呋喃、甲苯或乙醚中进行。一般来说，反应温度为0℃至溶剂的回流温度。反应一般要进行1至72小时。产品的分离和纯化可通过本领域熟知的方法，如骤冷、萃取、蒸发、质谱和重结晶。
在路线A.2，步骤b中，被保护的式(1)的化合物可以脱保护或被修饰得到在上述路线A.1，任意步骤f中给出的式(1)的化合物。
下列实施例代表了路线A.2中描述的典型合成反应。这些实施例应被理解为仅仅是举例说明而不是用来以任何方式限制本发明的范围。实施例13(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧-哌嗪-1-基]-[-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]路线A.2，步骤a：(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙胺]
将(S)-2-[(S)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-[-N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺](5mmol)和四氢呋喃(25mL)混合。缓慢分批加入氢化锂铝(16mmol)。加热回流48小时。冷却至室温，缓慢加入水(0.6mL)、15％氢氧化钠溶液(0.6mL)、及水(1.8mL)。搅拌至所有的还原剂完全反应。过滤并真空蒸发得到残余物。在乙酸乙酯和水之间萃取此残余物。分离有机相并用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发得到标题化合物。
路线B中给出了制备结构(3)的醛的总的合成方法，其中G1为-CH2-而G2为-C(O)-，它是路线A.1的起始物。其中试剂和起始物对本领域技术人员来说容易获得。在路线B中除非特别说明，所有的取代基定义如上。
Figure A9619327100401
在路线B，任意步骤a中，结构(11)的适当的氨基酯或其盐被烯丙基化得到结构(12)的烯丙基氨基酯。
结构(11)的适当的氨基酯或其盐为式(1)产品所需的立体化学和Ar2的那种或可以是拆分或脱保护后得到的式(1)最终产品所需的立体化学或Ar2的那种。
例如，结构(11)的适当的氨基酯或其盐与1至3倍摩尔数的烯丙基溴或烯丙基氯反应。优选在反应过程中分批加入烯丙基溴或烯丙基氯。当使用结构(11)的适当的氨基酯的盐时，反应在等摩尔数碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。反应在适当的溶剂如四氢呋喃中进行。一般来说，反应温度为0至60℃，反应需要1至72小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线B，任意步骤b中，结构(12)的烯丙基酯或其盐中的烯丙基氨基与适当的氨基甲酸酯形成试剂反应转变为氨基甲酰基从而得到结构(14)的化合物。
适当的氨基甲酸酯形成试剂为可将-CO2R5转移至胺上的那种，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丁酯及碳酸氢二叔丁基酯等。
例如，结构(12)的烯丙基氨基酯或其盐与能将-CO2R5转移至胺上的试剂反应。当使用结构(12)的烯丙基氨基酯的盐时，反应在等摩尔适当的碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。当用氨基甲酸酯形成试剂如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丁酯及碳酸氢二叔丁基酯等进行反应时，当氨基甲酰基形成时，释放出游离的酸，使用等摩尔的适当的碱如三乙胺或二异丙基乙基胺中和所释放的游离酸。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中进行。一般来说，反应在室温进行。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
或者，可通过路线B，任意步骤c和d制备R5为叔丁基的结构(14)的氨基甲酸酯。
在路线B，任意步骤c中，结构(11)的适当的氨基酯或其盐与适当的氨基甲酸酯形成试剂反应得到结构(13)的化合物。
用于替代途径制备结构(14)化合物的适当的氨基甲酸酯形成试剂为转移氨基甲酸叔丁基酯的那种，如碳酸氢二叔丁基酯。
结构(11)的适当的氨基酯或其盐为式(1)产品所需的立体化学和Ar2的那种或可以是拆分或脱保护后得到的式(1)最终产品所需的立体化学或Ar2的那种。
例如，结构(11)的氨基酯或其盐与转移叔丁氧羰基的试剂如碳酸氢二叔丁基酯反应。当使用结构(11)的氨基酯的盐时，反应在等摩尔碱如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下进行。反应在适当的溶剂如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中进行。一般来说，反应在室温下进行。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线B，任意步骤d中，R5为叔丁基的结构(13)的氨基甲酸酯被烯丙基化得到R5为叔丁基的结构(14)的烯丙基氨基甲酸酯。
例如，结构(13)的氨基甲酸酯与烯丙基溴或烯丙基氯反应。反应在适当的碱如氢化钠的存在下进行。反应在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲基甲酰胺或四氢呋喃/二甲基甲酰胺混合物中进行。反应温度为0℃至溶剂的回流温度。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线B，任意步骤b中，结构(14)的烯丙基氨基甲酸酯水解得到结构(15)的烯丙基氨基甲酸。
例如，结构(14)的氨基甲酸酯与适当的碱如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾反应。反应在适当的溶剂如甲醇、乙醇、水、甲醇/水混合物、乙醇/水混合物或四氢呋喃/水混合物中进行。一般来说，反应在室温下进行，反应需要2至72小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线B，任意步骤f中，结构(15)的烯丙基氨基甲酸与适当的胺进行酰胺化反应得到结构(16)的烯丙基氨基甲酰胺。
结构HN(CH3)CH2Ar1的适当胺为Ar1是式(1)产品中所需的或Ar1脱保护后符合最终产物式(1)要求的那种胺。
酰胺化反应可以通过活化的中间体进行，如混合的酸酐或(O)-羟基苯并三唑，它们可以在适当的胺HN(CH3)CH2Ar1加成前制备但没有必要纯化。
例如，结构(15)的烯丙基氨基甲酸与1.2至1.7倍摩尔数的适当的碱如N-甲基吗啉在适当的溶剂如四氢呋喃中反应。一般来说，在加入1.2至1.7份氯甲酸异丁基酯前，将反应混合物冷却至-50℃至0℃(优选-25℃至-20℃)。反应搅拌约30分钟至3小时以形成活性中间体混合酸酐。在保持温度在-50℃至0℃的同时，加入结构为HN(CH3)CH2Ar1的适当的胺。胺加入完毕后，可将反应温度升至室温。反应需进行2至48小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
或者，例如，结构(15)的烯丙基氨基甲酸与摩尔数稍过量的适当的胺HN(CH3)CH2Ar1和1-羟基苯并三唑水合物在摩尔数稍过量的偶合试剂的存在下反应，偶合试剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。反应在适当的碱如二异丙基乙胺的存在下进行。反应在适当的溶剂如二甲基甲酰胺、二氯甲烷或氯仿中进行。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
或者，可按照路线B，任意步骤j、k和1由氨基酸制备结构(16)的烯丙基氨基甲酰胺。
在路线B，任意步骤j中，结构(11)的适当氨基酸或其盐与适当的氨基甲酸酯形成试剂反应得到结构(17)的化合物。
用于制备结构(13)化合物的此替代途径的适当的氨基甲酸酯形成试剂为转移氨基甲酸叔丁基酯的那种，如碳酸氢二叔丁基酯。
结构(11)的适当的氨基酸或其盐为为式(1)产品所需的立体化学和Ar2的那种或可以是拆分或脱保护后得到的式(1)最终产品所需的立体化学或Ar2的那种。
例如，结构(11)的氨基酸或其盐与转移叔丁氧羰基的试剂如碳酸氢二叔丁基酯反应。反应在等摩尔适当的碱如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下进行。当使用结构(11)的适当的氨基酸时，再使用等摩尔的适当的碱。反应在适当的溶剂如二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺/乙酸乙酯混合物中进行。一般来说，反应在室温下进行。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线B，步骤k中，被t-BOC保护的结构(13)的氨基酸与适当的胺进行酰胺化反应，如路线B，步骤f所示，得到被t-BOC保护的结构(17)的氨基酰胺。
结构HN(CH3)CH2Ar1的适当胺为Ar1是式(1)产品中所需的或Ar1脱保护后符合最终产物式(1)要求的那种胺。
在路线B，任意步骤1中，结构(17)的被保护的氨基酰胺按照路线B，任意步骤d所示进行烯丙基化得到R5为叔丁基的结构(16)的烯丙基氨基甲酰胺。
在路线B，步骤g中，结构(16)的烯丙基氨基甲酰胺转化为结构(3)的醛。结构(16)的氨基甲酰胺可以通过在甲醇的存在下进行臭氧解然后进行还原处理，或者四氧化锇介导下形成一种二醇中间体然后用四醋酸铅或偏高碘酸盐钠氧化裂解转化为结构(3)的醛。
下列实施例代表了路线B中描述的典型的合成。应将这些这些合成和制备理解为仅仅是举例说明而不是要以任何方式限制本发明的范围。实施例442-(甲氧基)苄基甲胺实施例50和55的起始物
将邻茴香酰氯(2-甲氧基苯甲酰氯)(2.9g，17.0mmol)和四氢呋喃(170mL)混合并冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(5.92mL，34mmol)。加入甲胺盐酸盐(1.26g，18.7mmol)。搅拌1小时并真空浓缩。在硅胶柱上以50％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到N-甲基2-甲氧基苯甲酰胺：TLC Rf＝0.45(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
将N-甲基-2-甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氢呋喃(100mL)混合并加热至回流。缓慢滴加硫化二甲硼烷复合物溶液(28.1mL，在四氢呋喃中浓度0.2M，56.2mmol)。加毕，加热至回流1小时。冷却至室温并真空浓缩得到残余物。将此残余物冷却至0℃。缓慢加入6M盐酸溶液。加毕，加热回流1小时。冷却至0℃，加入6M氢氧化钠至pH为7。用乙酸乙酯提取反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发得到标题化合物。实施例453，4，5-(三甲氧基)苄基甲胺实施例51的起始物
将3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.9g，17.0mmol)和四氢呋喃(170mL)混合并冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(5.92mL，34mmol)。加入甲胺盐酸盐(1.26g，18.7mmol)。搅拌1小时并真空浓缩。在硅胶柱上以50％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到N-甲基3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺：TLC Rf＝0.45(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。
将N-甲基-3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺(1.55g，9.36mmol)和四氢呋喃(100mL)混合并加热至回流。缓慢滴加硫化二甲硼烷复合物溶液(28.1mL，在四氢呋喃中浓度0.2M，56.2mmol)。加毕，加热至回流1小时。冷却至室温并真空浓缩得到残余物.将此残余物冷却至0℃。缓慢加入6M盐酸溶液。加毕，加热回流1小时。冷却至0℃，加入6M氢氧化钠至pH为7。用乙酸乙酯提取反应混合物。用硫酸镁干燥有机相，过滤，真空蒸发得到标题化合物。实施例46(S)-2-烯丙基氨基-3-苯基丙酸甲酯路线B，任意步骤a：
将(S)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐((S)-苯丙胺酸甲酯盐酸盐)(8.36g，40.0mmol)，二异丙基乙胺(6.8gmL，40.0mmol)和烯丙基溴(1.8mL，20.0mmol)在四氢呋喃(200mL)中混合。在惰性气体氛下搅拌16小时。加入烯丙基溴(1.8mL，20.0mmol)并再搅拌24小时。真空浓缩得到残余物。用乙酸乙酯稀释此残余物并用水提取。分层，并用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上用30％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.43(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。实施例47(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基基]-3-苯基丙酸甲酯路线B，任意步骤b：
将(S)-2-烯丙基基-3-苯基丙酸甲酯(6.62g，30.4mmol)和碳酸氢二叔丁基酯(7.29g，33.5mmol)在DMF/乙酸乙酯(30mL/30mL)中混合。在惰性气体氛下搅拌16小时。用乙酸乙酯稀释此反应混合物并用水提取。分层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化得到标题化合物。实施例48(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸路线B，步骤e：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸甲酯(0.32g，1.0mmol)和1M氢氧化钠(10mL，10mmol)在乙醇(10mL)中混合。搅拌4小时。用1M盐酸酸化此反应混合物并乙酸乙酯提取。分层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上以3％甲醇/二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.40(硅胶，5％甲醇/二氯甲烷)。实施例49(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酰胺路线B，步骤f：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸(11.1g，36.35mmol)和四氢呋喃(360mL)混合。冷却至-22℃。加入N-甲基吗啉(7.09mL，54.53mmol)，然后搅拌10分钟。加入氯甲酸异丁基酯(7.09mL，54.53mmol)并在-22℃搅拌30分钟。加入N-甲基-N-苄胺(7.09mL，54.53mmol)。反应温度升至室温并搅拌2小时。用乙酸乙酯将反应混合物稀释并用水提取。分层，用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷进行色谱纯化得到标题化合物。实施例50(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酰胺路线B，任意步骤g：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸(1.59g，5.20mmol)、(2-甲氧基苄基)甲胺(0.79g，5.20mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.12g，5.72mmol)、1-羟基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)和二异丙基乙胺(1.34mL，6.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中混合。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.55(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。实施例51
(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酰胺路线B，任意步骤g：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙酸(0.91g，2.97mmol)、(3，4，5-三甲氧基苄基)甲胺(0.63g，2.97mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.12g，5.72mmol)、1-羟基苯并三唑(0.63g，3.27mmol)和二异丙基乙胺(0.77mL，6.27mmol)在二氯甲烷(30mL)中混合。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以5％乙酸乙酯/己烷和10％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.30(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。实施例52(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸路线B，任意步骤j：
将(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸((S)-(萘-2-基)-丙胺酸)(2.0g，9.29mmol)和碳酸氢二叔丁基酯(2.23g，10.22mmol)在1/1的DMF/乙酸乙酯(200mL)中混合。加入二异丙基乙胺(2.0mL)以溶解(S)-2-氨基-3-(萘-2-基)-丙酸并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空浓缩得到标题化合物：TLCRf＝0.47(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。实施例53(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，任意步骤k：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(2.92g，9.3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.96g，10.22mmol)、1-羟基苯并三唑(1.38g，10.22mmol)、N-甲基-N-苄胺(9.3mmol)和二异丙基乙胺(1.78mL，10.22mmol)在二氯甲烷(100mL)中混合并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.29(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。实施例54(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，任意步骤k：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.23g，3.93mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.435g，2.2mmol)、1-羟基苯并三唑(0.297g，2.2mmol)、N-甲基-N-(3，4-二氯苄基)胺(0.382g，2.2mmol)和二异丙基乙胺(0.5 3mL，2.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合并搅拌72小时。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物。实施例55(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，任意步骤k：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-氨基]-3-(萘-2-基)-丙酸(1.89g，6.0mmol)、(2-甲氧基苄基)甲胺(1.67g，11.1mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.30g，6.6mmol)、1-羟基苯并三唑(0.89g，6.6mmol)和二异丙基乙胺(1.59mL，6.6mmol)在二氯甲烷(60mL)中混合并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，为无色油状物。实施例56(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，任意步骤1：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.3g，7.9mmol)和THF/DMF(70mL/7mL)混合并在0℃冰浴中冷却。加入氢化钠(0.7g，在油中60％，17.38mmol)和烯丙基溴(4.1mL，47.4mmol)。将反应温度升至室温然后加热回流18小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。分层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.59(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。实施例57(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，任意步骤1：
将(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.48g，0.99mmol)和THF/DMF(9mL/1mL)混合并在0℃冰浴中冷却。加入氢化钠(0.048g，在油中60％，2.0mmol)和烯丙基溴(0.52mL)。将反应温度升至室温然后加热回流18小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。分层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物。实施例58(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，任意步骤1：
将(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.63g，1.41mmol)和THF/DMF(1 5mL/5mL)混合并在0℃冰浴中冷却。加入氢化钠(0.067g，在油中60％，2.82mmol)和烯丙基溴(0.73mL，8.46mmol)。将反应温度升至室温然后加热回流18小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液中。分层并用二氯甲烷提取水层。合并有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.55(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。实施例59(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线B，步骤g：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(10.04g，24.5mmol)和吡啶(0.13mL)在二氯甲烷/甲醇(300mL/30mL)中混合。冷却至-78℃。向溶液中通入臭氧化的氧直到出现不褪色的淡蓝色。向溶液中通入氮气直到蓝色消散。加入二甲基硫化物(50mL)。将反应温度升至室温并搅拌16小时。真空浓缩得到残余物。用乙酸乙酯稀释并用水提取。分层，用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以10％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.53(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)。实施例60(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线B，步骤g：
将(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.66g，1.52mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(0.20g，1.67mmol)、丙酮(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化锇(0.78mL，在0.04M THF中，0.032mmol)并在惰性气体氛中搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗品。将其直接用于下一步无需纯化。在氯仿(10mL)中将此二醇粗品溶解。加入四醋酸铅(0.74g，1.67mmol)的氯仿(10mL)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，无需纯化而直接用于下一步。实施例61(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线B，步骤g：
将(S)-N-(3，4，5-三甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.50g，1.0mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.13g，1.0mmol)、丙酮(15mL)和水(20mL)混合。加入四氧化锇(0.51mL，在0.04M THF中，0.021mmol)并在惰性气体氛中搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗品。将其直接用于下一步无需纯化。在氯仿(10mL)中将此二醇粗品溶解。加入四醋酸铅(0.48g，1.1mmol)的氯仿(10mL)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，无需纯化而直接用于下一步。实施例62(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，步骤g：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(3.34g，7.29mmol)和吡啶(0.03mL)在二氯甲烷/甲醇(66mL/7mL)中混合。冷却至-78℃。向溶液中通入臭氧化的氧直到出现不褪色的淡蓝色。向溶液中通入氮气直到蓝色消散。加入二甲基硫化物(12mL)。将反应温度升至室温并搅拌16小时。真空浓缩得到残余物。用乙酸乙酯稀释并用水提取。分层，用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.70(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。实施例63(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，步骤g：
将(S)-N-(3，4-二氯苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.26g，0.50mmol )、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.065g，0.55mmol)、丙酮(10mL)、四氢呋喃(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化锇(0.26mL，在0.04M THF中，0.042mmol)并在惰性气体氛中搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗品。将其直接用于下一步无需纯化。在氯仿(10mL)中将此二醇粗品溶解。加入四醋酸铅(0.24g，0.55mmol)的氯仿(10mL)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，无需纯化而直接用于下一步。实施例64(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺路线B，步骤g：
将(S)-N-(2-甲氧基苄基)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-(萘-2-基)-丙酰胺(0.46g，0.96mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.12g，1.06mmol)、丙酮(20mL)和水(10mL)混合。加入四氧化锇(0.50mL，在0.04M THF中，0.02mmol)并在惰性气体氛中搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗品。将其直接用于下一步无需纯化。在氯仿(10mL)中将此二醇粗品溶解。加入四醋酸铅(0.46g，1.06mmol)的氯仿(10mL)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中。用二氯甲烷提取并分离有机层。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，无需纯化而直接用于下一步。实施例65(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-羟丙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线B，溶液步骤h：
将硼烷(1.5mL，在THF中1M，1.5mmol)的溶液在惰性气体氛下用冰浴冷却至0℃。加入环己烷(0.31mL，3.1mmol)并在继续冷却的同时搅拌1 5分钟。将上述制备的二环己基硼烷在THF中的悬液加入(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(2mmol)中并在冰浴中搅拌15分钟。加温至室温并搅拌2小时。用pH7的磷酸盐缓冲液(40mL)和乙醇(20mL)稀释此混合物。加入30％过氧化氢(8mL)。室温搅拌20小时。用乙酸乙酯稀释此反应混合物并用水提取。分层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发，在硅胶上进行色谱纯化得到标题化合物。实施例66(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线B，任意步骤i：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-羟基丙氨基]-3-苯基-丙酰胺(20mmol)、三乙胺(10mmol)和二甲亚砜(4mL)混合。将上述制备的溶液加入至吡啶/三氧化硫复合物(6.4mmol)在二甲基亚砜(12mL)的溶液中。搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释此反应混合物并用水提取。分层，用硫酸镁干燥有机层，过滤，并真空蒸发得到标题化合物，无需将其纯化而直接用于下一步。
路线C中给出了制备结构(3)的醛(其中G1为-C(O)-而G2为-CH2-)的总的合成方法，该醛在路线A.1中用作起始物。所用试剂和起始物是本领域普通技术人员容易获得的。在路线C中，除非另外说明，所有的取代基的定义同上。
在路线C，步骤a中，用路线B方法制备的结构(15)的适当的烯丙基-氨基甲酸与甲胺或甲胺盐进行酰胺化反应得到结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺。
结构(15)的适当的烯丙基-氨基甲酸为式(1)产品所需的立体化学、R5和Ar2的那种或可以是拆分或脱保护后得到的式(1)最终产品所需的立体化学、R5或Ar2的那种。
酰胺化反应的进行可以通过活性中间体，如混合酸酐或(O)-羟基苯并三唑，该中间体在甲胺或甲胺的盐加成前制备并且不需要分离。
例如，结构(15)的适当的烯丙基-氨基甲酸与1.2至1.7倍摩尔数的适当碱如N-甲基吗啉在适当的溶剂如四氢呋喃中反应。一般来说，在加入1.2至1.7份氯甲酸异丁基酯前，将反应混合物冷却至-50℃至0℃(优选-25℃至-20℃)。反应搅拌约30分钟至3小时以形成活性中间体混合酸酐。在保持温度在-50℃至0℃的同时，加入甲胺或甲胺的盐。胺加入完毕后，可将反应温度升至室温。反应需进行2至48小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
或者，例如，结构(15)的适当的烯丙基氨基甲酸与摩尔数稍过量的合适甲胺或甲胺的盐和1-羟基苯并三唑水合物在摩尔数稍过量的偶合试剂的存在下反应，偶合试剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺。反应在适当的碱如二异丙基乙胺的存在下进行。反应在适当的溶剂如二氯甲烷或氯仿中进行。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线C，步骤b中，结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺被还原为结构(20)的N-甲氨基化合物。
例如，结构(19)的烯丙基-氨基甲酸-N-甲酰胺与适宜的还原剂如氢化二异丁基铝或氢化锂铝(优选氢化二叔丁基铝)反应。反应在适宜的溶剂如四氢呋喃和甲苯中进行。一般来说，反应温度为-20℃至溶剂的回流温度。用本领域熟知的方法适当处理后(该处理方法取决于所制备的产品及所用的还原剂)，该产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线C，步骤c中，结构(20)的N-甲氨基化合物被适当的芳酰基氯芳酰基化得到结构(21)的N-甲基芳酰胺。
适当的芳酰基氯Ar1C(O)Cl为Ar1是式(1)产品所需的那种或可以是脱保护后得到的式(1)最终产品所需Ar1的那种。
例如，结构(20)的N-甲氨基化合物与适当的芳酰基氯Ar1C(O)Cl反应。反应在适宜的碱如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的存在下进行。反应在适宜的溶剂如二氯甲烷、氯仿、吡啶、二噁烷、四氢呋喃或水中进行。一般来说，反应温度为-20℃至溶剂的回流温度。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线C，步骤d中，结构(21)的N-甲基芳酰胺转变为结构(3)的醛(其中G1是-C(O)-而R2为-CH2-)。结构(21)的N-甲基芳酰胺转变为结构(3)的醛(其中G1是-C(O)-而R2为-CH2-)的途径：在甲醇的存在下进行臭氧解然后进行还原处理，或者四氧化锇介导下形成一种二醇中间体然后用四醋酸铅或偏高碘酸盐钠氧化裂解转化为结构(3)的醛。
例如，结构(21)的N-甲基芳酰胺在甲醇存在下与臭氧反应。反应在适宜的溶剂如二氯甲烷中进行。一般来说，反应温度为-100℃至-60℃(优选-70℃)。加入适宜的还原剂如三丁基膦或二甲基硫化物将反应作还原处理。可通过蒸发将产品从反应混合物中分离并无需纯化就可使用。产品的纯化可以通过本领域熟知的技术，如色谱和重结晶。
或者，例如，结构(21)的N-甲基芳酰胺与四氧化锇反应得到中间体二醇。可以使用0.01至0.05摩尔当量的四氧化锇和稍过量的氧化剂如N-甲基吗啉-N-氧化物进行反应。反应在溶剂如丙酮/水混合物中进行。反应在室温下进行并需要12至48小时。将反应混合物加入至亚硫酸氢钠饱和溶液中，可通过萃取和蒸发分离中间体二醇，而不需要进一步纯化即可使用。此中间体二醇与摩尔数稍过量的四醋酸铅或偏高碘酸钠反应。一般来说，反应在溶剂如氯仿中进行。反应温度为室温并需要30分钟至8小时。可通过萃取和蒸发从反应混合物中分离产品，而不需要进一步纯化即可使用。产品的纯化可以通过本领域熟知的技术，如色谱和重结晶。实施例67(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺路线C，步骤a：
将(S)-2-[N-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酸(0.7g，2.29mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.50g，2.52mmol)、1-羟基苯并三唑(0.38g，2.52mmol)、甲胺盐酸盐(0.17g，2.52mmol)和二异丙基乙胺(0.59mL，2.52mmol)在二氯甲烷(23mL)中混合并搅拌18小时。用乙酸乙酯稀释并用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发。在硅胶上以5％甲醇/二氯甲烷和10％甲醇/二氯甲烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.44(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)。实施例68(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺路线C，步骤b：
将(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙酰胺(0.31g，0.98mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并用干冰/丙酮浴将其冷却至-78℃。加入氢化二异丁基铝(1.96mL，在甲苯中1.5M，2.94mmol)。将温度缓慢升至室温并搅拌16小时。缓慢加入15％氢氧化钠水溶液(0.3mL)。用二氯甲烷提取，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物，不用进一步将其纯化而直接用于下一步。实施例69(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺路线B，步骤c：
将(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(1.23g，4.25mmol)和二异丙基乙胺(0.36mL，2.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中混合。在冰浴中冷却至0℃。加入苯甲酰氯(0.24mL，2.0mmol)并在0℃将反应搅拌2小时。用水提取此反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上以20％乙酸乙酯/己烷洗脱进行色谱纯化得到标题化合物：TLC Rf＝0.59(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)。实施例70(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺路线C，步骤c：
将(S)-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基-丙胺(0.57g，1.87mmol)和二异丙基乙胺(0.65mL，3.74mmol)在二氯甲烷(40mL)中混合。在冰浴中冷却至0℃。加入(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰氯(0.43g，1.87mmol)并在0℃将反应搅拌4小时。用水提取此反应混合物，有机层用硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。在硅胶上以5％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷、35％乙酸乙酯/己烷连续洗脱进行色谱纯化得到标题化合物。实施例71(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺路线C，任意步骤d：
将(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-(3，4，5-三甲氧基)苯甲酰胺(0.145g，0.29mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.037g，0.32mmol)、丙酮(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化锇(0.15mL，在0.04M THF中，0.006mmol)并在惰性气体氛中搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗品。将其直接用于下一步无需纯化。在氯仿(10mL)中将此二醇粗品溶解。加入四醋酸铅(0.32g，0.32mmol)的氯仿(10mL)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物：TLC Rf＝0.79(硅胶，10％甲醇/二氯甲烷)。无需纯化而直接使用。实施例72(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺路线C，任意步骤d：
将(S)-N-甲基-N-[[2-[N′-(叔丁氧羰基)-烯丙基氨基]-3-苯基丙基]-苯甲酰胺(0.14g，0.35mmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(0.044g、0.38mmol)、丙酮(5mL)和水(5mL)混合。加入四氧化锇(0.18mL，在0.04M THF中，0.0074mmol)并在惰性气体氛中搅拌18小时。将反应混合物倒入饱和亚硫酸氢钠溶液中并在乙酸乙酯中提取中间体二醇。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到二醇粗品。将其直接用于下一步无需纯化。在氯仿(5mL)中将此二醇粗品溶解。加入四醋酸铅(0.16g，0.38mmol)的氯仿(5mL)溶液。搅拌30分钟，然后将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中并用二氯甲烷提取。用硫酸镁干燥分离的有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物：TLC Rf＝0.76(硅胶，50％乙酸乙酯/己烷)。无需纯化而直接使用。
在路线D中给出了制备用作路线A.1的起始物的结构(3)的醛(其中G1为-CH2-而G2为-CH2-)的总合成方法。对于本领域普通技术人员来说试剂和起始物是容易得到的。在路线D中除非另外说明所有的取代基定义同上。
在路线D，任意步骤a中，结构(3)的适当的醛被适宜的还原剂还原得到结构(25)的醇酰胺。
结构(3)的适当的醛是G1为-CH2-，G2是-C(O)-，且其立体化学、R5、Ar1和Ar2为式(1)产品所需的那种或可以是拆分或脱保护得到的式(1)最终产品所需的立体化学、Ar1、Ar2和R5的那种，或者能将其化学结构、Ar1、Ar2和R3修饰成式(1)最终产品所需的那种。为了制备结构(3)的醛(其中G1为-CH2-而G2为-CH2-)，优选使用G1为-CH2-、G2为-C(0)-而R5为叔丁基的结构(3)的醛。
例如，结构(3)的适当的醛与1至4当量还原剂如硼氢化钠反应。在任意步骤a中适宜的还原剂只还原醛而不影响可能存在任意保护基的酰胺。反应在适宜的溶剂如甲醇或乙醇中进行。一般来说，反应温度为0℃至溶剂的回流温度，而反应需要1至72小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如骤冷、萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线D，任意步骤b中，用适宜的羟基保护基PG1保护结构(25)的醇酰胺得到结构(26)的羟基被保护的酰胺化合物。结构(25)的醇酰胺可以通过路线D，任意步骤a所述的方法制备。
适宜的羟基保护基可容许酰胺的还原，这样的保护基包括但不限于四氢吡喃-2-基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基。适宜的羟基保护基的选择和使用是本领域熟知的，描述于T.Greene，ProtectingGroups in Organic Synthesis，Wiley-interscience(1981)。
在路线D，任意步骤c中，结构(26)的羟基被保护的酰胺化合物被适宜的酰胺还原剂还原为结构(27)的羟基被保护的胺类化合物。
例如，结构(26)的羟基被保护的酰胺化合物与1至5当量适宜的酰胺还原剂如氢化锂铝、氢化二异丁基铝或硫化二甲硼烷复合物反应。反应在适宜的溶剂如四氢呋喃、甲苯或乙醚中进行。一般来说，反应温度为0℃至溶剂的回流温度，反应一般需要1至72小时。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如骤冷、萃取、蒸发、色谱和重结晶。
在路线D，任意步骤d中，结构(27)的羟基被保护的胺类化合物脱保护得到结构(28)的羟胺化合物。
适宜的羟基保护基的适宜和除去是本领域熟知和惯用的，该方法描述于T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，Wiley-interscience(1981)。
正如本领域技术人员熟知的，使用的酰胺还原剂如氢化锂铝、氢化二异丁基铝或硫化二甲硼烷复合物(如路线D，任意步骤d所示)可以将结构(3)的醛(其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-)或结构(25)的醇直接还原为羟胺化合物。
在路线D，步骤e中，结构(28)的羟胺化合物被氧化成结构(3)的醛(其中G1是-CH2-而G2也是-CH2-)。
在含叔胺化合物中，醇的氧化是本领域熟知的并描述于T.P.Burkholder和P.L.Fuchs，J.Am.Chem.Soc.112，9601(1990)和M.P.Kotick等的J.Med.Chem.26，1050(1983)。
例如，在约-60℃，向三氟乙酸酐的二氯甲烷溶液中滴加两个摩尔当量的二甲基亚砜。加毕，反应搅拌约2分钟。滴加一摩尔当量的结构(28)羟胺化合物的二氯甲烷溶液。加毕，反应搅拌约4分钟，然后加入3至5倍过量的三乙胺。在1至5小时将反应混合物边搅拌边加温至室温。产品的分离并纯化可以通过本领域熟知的技术，如萃取、蒸发、色谱和重结晶。实施例75(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-羟基-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线D，任意步骤a：
将S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(5.0mmol)和硼氢化钠(5.0mmol)在乙醇(20mL)中混合。搅拌16小时。真空浓缩得到残余物。用乙酸乙酯稀释此残余物并用0.5M盐酸溶液和水提取。分层，用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例76(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线D，任意步骤b：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-羟基-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)、对苯甲磺酸(50mg)和二氢吡喃(4mmol)在无水二氯甲烷中混合。8小时后，在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液中萃取此反应混合物。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发得到标题化合物。实施例77(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙酰胺路线D，任意步骤b：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N′-(叔丁氧羰基)-3-羟基丙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)、对苯甲磺酸(50mg)和二氢吡喃(4mmol)在无水二氯甲烷中混合。8小时后，在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液中萃取此反应混合物。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发得到标题化合物。实施例78(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙胺路线D，任意步骤c：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氢化锂铝(8mmol)在四氢呋喃(20mmol)中混合。加热回流48小时。冷却至室温，慢慢加入水(0.3mL)、15％氢氧化钠溶液(0.3mL)和水(0.9mL)。搅拌至所有试剂停止反应。过滤并真空蒸发得到残余物。在乙酸乙酯和水之间萃取。分离有机层并用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例79(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙胺路线D，任意步骤c：
将(S)-N-苄基-N-甲基-2-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙酰胺(4mmol)和氢化锂铝(8mmol)在四氢呋喃(20mmol)中混合。加热回流48小时。冷却至室温，慢慢加入水(0.3mL)、15％氢氧化钠溶液(0.3mL)和水(0.9mL)。搅拌至所有试剂停止反应。过滤并真空蒸发得到残余物。在乙酸乙酯和水之间萃取。分离有机层并用硫酸镁干燥、过滤并真空蒸发得到标题化合物。实施例80(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羟基-乙氨基]-3-苯基-丙胺路线D，任意步骤d：
将(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)和对苯甲磺酸(3mmol)在甲醇(20mL)中混合。8小时后，真空蒸发。在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液中萃取此残余物。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发得到标题化合物。实施例81(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羟基-丙氨基]-3-苯基-丙胺路线D，任意步骤d：
将(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-四氢吡喃-2-基-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙胺(2.0mmol)和对苯甲磺酸(3mmol)在甲醇(20mL)中混合。8小时后，真空蒸发。在二氯甲烷和0.5M氢氧化钠溶液中萃取此残余物。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发得到标题化合物。实施例82(S)-N-甲基-N-苄基-N-[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-乙氨基]-3-苯基-丙胺路线D，步骤e：
将三氟乙酸酐(4.8mmol)与二氯甲烷(10mL)混合并冷却至-60℃。保持温度-55℃的同时，滴加二甲基亚砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应完毕后，搅拌2分钟。加入(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羟基-乙氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并搅拌45分钟。将反应冷却至-78℃并滴加三乙胺(10mmol)。将反应温度升至室温并搅拌45分钟。将反应混合物倒入水中。用乙醚提取此混合物。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发得到标题化合物。实施例83(S)-N-甲基-N-苄基-N-[2-[N′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-丙氨基]-3-苯基-丙胺路线D，步骤e：
将三氟乙酸酐(4.8mmol)与二氯甲烷(10mL)混合并冷却至-60℃。保持温度-55℃的同时，滴加二甲基亚砜(9.6mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反应完毕后，搅拌2分钟。加入(S)-N-苄基-N-甲基-N-[N-(叔丁氧羰基)-2-羟基-丙氨基]-3-苯基-丙胺(2mmol)的二氯甲烷溶液并搅拌45分钟。将反应冷却至-78℃并滴加三乙胺(10mmol)。将反应温度升至室温并搅拌45分钟。将反应混合物倒入水中。用乙醚提取此混合物。分离有机层并用硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发得到标题化合物。
速激肽是一类具有共同C末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的神经肽。速激肽广泛分布于外周和中枢神经系统，它们结合到至少三种受体上。首先按照对物质P、神经激肽A(NKA)及神经激肽B(NKB)的亲和力将其分别定义为NK1，NK2和NK3受体。
物质P对其优选的受体(即NK1)的拮抗作用不会阻止NKA对其优选受体(即NK2)的作用。由此，对NK1和NK2受体都具亲和力的拮抗剂具有潜在的优点，它们能降低和防止这两种受体介导的疾病和症状的临床表现。
速激肽拮抗剂的用途是用来治疗多种速激肽介导的疾病和症状，包括膀胱炎，支气管狭窄，过敏反应，疼痛的治疗，外周神经病变，带状疱疹后神经疼，不利的免疫反应，呼吸系统疾病如哮喘、支气管炎、咳嗽、鼻炎和变态反应等，眼病如结膜炎和青春性结膜炎，皮肤病如接触性皮炎、变应性皮炎和荨麻疹，炎性反应如类风湿性关节炎和骨关节炎等，胃肠疾病如节段性回肠炎、呕吐和溃疡性结肠炎，因血管舒张引起的病症如心绞痛和偏头痛，以及中枢神经系统疾病和症状如焦虑、抑郁、精神病、精神分裂症、痴呆。
应理解速激肽介导的疾病和症状是那些速激肽全部或部分参与其临床表现(一种或多种)的疾病和症状。此外，速激肽参与不一定导致速激肽介导的疾病和症状。速激肽拮抗剂用来控制那些速激肽介导的疾病和症状或为其提供治疗保证。
本发明提供了新的且有用的式(1)的速激肽拮抗剂或其立体异构体或其药用盐。更具体地讲，本发明提供了作为NK1受体拮抗剂、NK2受体拮抗剂及NK1和NK2受体拮抗剂的式(1)的化合物。
在进一步的实施方式中，本发明提供了治疗需要此治疗的患者所患速激肽介导的疾病和症状的方法，包括给所述患者使用治疗有效量的式(1)的化合物。本文中被治疗的疾病和症状，是本领域技术人员熟知的。也应认识到，本领域技术人员对相关疾病或症状的影响，可通过使用治疗有效量的式(1)的化合物，治疗正受此疾病或症状折磨的患者或对患有此疾病或症状的患者进行预防性治疗来实现。
在本文中，术语“患者”指温血动物如哺乳动物，它们患有特定的速激肽介导的疾病或症状。应理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人为本术语含义范围内的例子。
在本文中，术语式(1)化合物的“治疗有效量”指能有效控制速激肽介导的疾病及症状的量。术语“控制”指可以减缓、干扰、阻止或阻断本文所述疾病和症状噁化的所有方法，但是不一定指所有疾病和症状的全部消除，并也包括对速激肽介导的疾病和症状的预防治疗。
本领域技术人员通过使用常规技术并通过在类似条件下获得的观察结果，可容易地通过临床诊断确定治疗有效量。在确定治疗有效量过程中，临床诊断要考虑几种因素，包括但不限于：动物的种类；其大小、年龄和一般健康状况；患有的特定疾病；患病的程度或严重性；个体患者的反应；所用的特定化合物；给药途径；所用制剂的生物利用度；所选择的给药路线；同时使用的药物；及其它相关条件。
式(1)的化合物治疗有效量为约0.1毫克每千克体重每天(mg/kg/天)至约100mg/kg/天。优选的用量可由本领域技术人员确定。
对患有上述速激肽介导的疾病和症状的患者的有效治疗中，式(1)的化合物可以以使有效量的此化合物被生物利用的任何剂型或给药方式进行给药，例如口服、吸入及非肠道给药途径。例如，式(1)的化合物可以口服给药、通过气雾剂或干粉制剂吸入给药、通过皮下、肌肉、静脉内、透皮、鼻内、直肠内、局部等途径给药。口服或吸入给药被优选用于治疗呼吸道疾病和症状，例如，哮喘。制剂领域的技术人员可根据所选化合物的特性、被治疗疾病或症状、疾病或症状的进展及其它相关条件容易地选择适当的给药形式及模型。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，18版，Mack Publishing Co.(1990))。
本发明的化合物可以单独给药或与用药载体或赋形剂结合给药，载体和赋形剂的比例和种类视所选化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和制药标准而定。为了稳定、便于结晶、增加溶解度等目的，本身即有效的本发明的化合物，可以以其药用盐的形式用来制剂或给药，如酸加成盐或碱加成盐。
在另一实施方式中，本发明提供了含有与一种或多种药用载体或赋形剂混合或以其它方式结合的治疗有效量的式(1)化合物。
以制药领域熟知的方式制备药物组合物。载体或赋形剂可以是可用作化学成分的载体或基质的固体、半固体或液体物质。适宜的载体或赋形剂是本领域熟知的。这些药物组合物可以用来口服、吸入、非肠道或局部使用并可以以片剂、胶囊剂、气雾剂、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式给患者使用。
本发明的化合物可以例如与惰性稀释剂或与可食性载体一起口服。它们可以包封于明胶胶囊中或压制成片剂。为了口服治疗给药，该化合物可以与赋形剂掺混并以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂、口胶等形式给药。这些制剂中应至少含有4％的本发明的化合物作为活性成分，但是可以根据特定的剂型而变化，一般在单位重量的4％至70％是较便利的。在组合物中本发明化合物的含量应便于得到适宜的剂型。本领域技术人员可以确定本发明优选的组合物和制剂。
片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等也可含有一种或多种下列辅剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或完全氢化植物油；助流剂如胶态二氧化硅；和甜味剂如蔗糖和糖精，或者矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔味矫味剂。当剂型是胶囊剂时，除了上述种类的物质外，它还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂型可以含有校正剂量单位的物理形式的多种物质，例如，包衣。因此，片剂或丸剂可以用糖、紫胶片或其它肠溶包衣试剂包衣。除了本发明的化合物外，糖浆剂中可以含有作为调味剂的蔗糖、防腐剂、染料和着色剂及矫味剂。用于制备这些不同组合物的物质应为药学纯并且以其用量使用时应无毒。
为了非肠道治疗给药，本发明的化合物可以掺混成溶液剂或混悬剂。这些制剂应含至少0.1％(重量)本发明的化合物，但可以在0.1至约50％(重量)之间变化。在这样的组合物中，式(1)化合物的含量应以能得到适宜的剂型为准。本领域技术人员可以确定优选的组合物和制剂。
本发明的化合物也可通过吸入给药，例如使用气雾剂或干粉剂。给药可通过液化或压缩气体或适宜的泵系统来分散本发明组合物或其制剂。式(1)化合物的吸入给药制剂可以在单相、两相或三相系统中给药。可以提供式(1)化合物的多种气雾剂给药系统。将式(1)的化合物制粒或研磨成适宜的粒度或通过将已制粒或研磨的式(1)化合物与适宜的载体物质如乳糖等混合来制备干粉制剂。吸入给药系统包括必需的容器、活化剂、阀、内层容器(subcontainers)等。优选的用于吸入给药的气雾剂和干粉制剂可以被本领域技术人员确定。
本发明化合物也可局部给药，并且这时载体应包括溶液、膏或凝胶基质。例如，此基质可以含有一种或多种下列物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油等；稀释剂如水和醇，乳化剂和稳定剂。局部给药制剂可以含有浓度约0.1至约10％w/v(重量每单位体积)的式(1)化合物或其药用盐。
溶液剂或混悬剂也可含有一种或多种下列辅剂：无机筛释剂如注射用水、生理盐水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐以及调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖。非肠道给药制剂可以包封于安瓿、一次性注射器或多剂量玻璃或塑料小瓶中。
本领域技术人员可以按照如下方法测定NK1受体和NK2受体的体外亲和力。神经肽拮抗剂对NK1受体亲和力在豚鼠肺(Keystone Biol igicals，Cleveland，0H)中评估而对NK2受体的亲和力在HSKR-1细胞(表达人空肠NK2受体的小鼠3T3成纤维细胞)中评价。将Polytron在15体积的50mMTris盐酸缓冲液(pH7.4，4℃)与组织或细胞均浆化并离心。将颗粒再悬浮于Tris盐酸缓冲液中并离心；用再悬液将颗粒洗涤两次。最后，在孵育缓冲液中，对于组织，颗粒悬浮浓度为40mg/mL，而对于细胞，颗粒悬浮浓度为20mg/mL。在使用前在室温保持至少15分钟。将两份250μl膜制剂加入到0.1nM的下列放射配体中引发受体结合：125I-Bolton HunterLys-3标记的物质P和125碘代组氨酰基-1-神经激肽A；在最终的500μ1体积的缓冲液中含有50mM Tris-HCl(pH7.4，室温)、0.1％胎牛血清白蛋白、2mM二氯化锰、40μg/mL杆菌肽、4μg/mL亮抑酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂、10μM thiorphan和不同剂量的神经肽拮抗剂。室温孵育90分钟(NK1试验)或2小时(NK2试验)；加入50mM Tris-HCl(pH7.4，4℃)终止结合并通过预先用0.1％聚乙烯亚胺(NK1受体试验)或0.5％胎牛血清白蛋白(NK2受体试验)皂化的GF/B过滤器过滤。在伽吗计数器中定量测定滤液结合的放射性。在1μM物质P或神经激肽A存在下的结合定义为非特异性结合。通过从全部结合中除去非特异性结合来计算特异性结合。被试化合物或标准物对碘代SP或NKA的竞争性结合以最大竞争的百分率表示。用叠接曲线程序(GraphPAD Inplot，San Diego，CA)进行非线性回归确定每个被试化合物的IC50值(抑制50％受体结合需要的浓度)。
本领域技术人员也可如下测定体内NK1受体和NK2受体的拮抗作用。在UC11或SKLKB82#3细胞中在NK1或NK2受体拮抗剂存在或不存在的条件下分别测定神经肽介导的磷脂酰肌醇(PI)蓄积。在试验的两至三天前，将细胞植于24孔板中(125000个细胞/孔)。在试验前20-24小时将细胞中装载0.5mL 0.2μM肌[2-3H(N)]肌醇。在37℃95％氧气和5％二氧化碳气氛中培养细胞。试验的当天，基质被吸出并将细胞培养于含有被试化合物的RPMI-1640培养基(UC11细胞)或DMEM/F12培养基(SKLKB82#3细胞)(含有40μg/mL杆菌肽、4μg/mL亮抑酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制剂、0.1％胎牛血清白蛋白和10μM thiorphan及10mM氯化锂)。15分钟后，将不同浓度的SP加入UC11细胞或NKA加入SKLKB82#3细胞中诱发反应。室温孵育60分钟后，通过除去培养基并向所有孔中加入0.1mL甲醇停止反应。向孔中加入两等分的甲醇(0.5mL)以收获细胞并接着加入氯仿(1mL)和双蒸水(0.5mL)。将样品旋转、离心，并移出0.9mL水相(上)，并将其加入2mL双蒸水中。将混合物旋转并载到50％Bio-Rad AG1-X8(甲酸盐形式，100-200筛)交换柱(Bio-Rad实验室，Hercules，CA)上。按顺序以1)10mL双蒸水，2)5mL 5mM四硼酸二钠/60mm甲酸钠，及3)5mL 1M甲酸铵/0.1M甲酸顺序洗脱。收集第三个洗脱液并将1mL在7mL闪烁液体中计数。移出50μl有机相(下)，在闪烁管中干燥并在7mL闪烁液体中计数。
计数每个样品的在水相(总磷脂酰肌醇)的DPM与在50μl有机相(总[3H]肌醇)的DPM的比率。数据以激动剂诱发的[3H]磷脂酰肌醇的蓄积在基准值所占百分率表示。被试化合物和/或标准物存在下的比率与对照组(即无引起刺激的激动剂)的比率相比。建立剂量-反应图，借助计算机程序确定被试化合物抑制神经肽介导的磷脂酰肌醇量。数据以诱发的总磷脂酰肌醇蓄积占基准值的百分率表示，并用SP产生的最大反应进行标准化。用剂量曲线进行Schild分析得到表示竞争拮抗剂强度的值并以pA2表示，它是拮抗剂摩尔浓度的负对数，该浓度将激动剂的作用降至预期作用的一半。
本领域技术人员通过评价化合物对豚鼠气管中SP诱发血浆蛋白外渗的抑制作用，可以确定本发明的化合物为体内NK1受体拮抗剂。SP诱发蛋白从毛细小静脉的外渗可以通过测定激动剂诱发的Evans蓝染料在豚鼠气管中的蓄积评价。用戊巴比妥麻醉动物，然后注射Evans蓝染料(20mg/kg，静脉内，在0.9％氯化钠溶液中制备)。注射染料1分钟后，施用拮抗剂(静脉内)，然后用SP(0.3nmol/kg，静脉内)，5分钟后，用50mL 0.9％氯化钠溶液进行心脏输液将过量的染料从循环中除去。将气管和主支气管移出，干燥并称重。在50℃，在甲酰胺中将组织提取24小时后，染料的定量用分光光度计(620nm)进行。参照对照(只有染料，无激动剂)得到数据。用线性回归分析计算ED50(抑制SP诱发的血浆蛋白外渗的50％所需化合物的剂量)。
本领域技术人员可以通过评价化合物抑制NKA诱导的呼吸作用的能力确定本发明的化合物为体内NK2受体的拮抗剂。此外，使用辣椒碱(它从呼吸道感觉神经中释放SP和NKA)后评价NK1和NK2的拮抗作用。在清醒的豚鼠中对NKA和辣椒碱诱导的呼吸作用的拮抗作用如下进行。用DucanHartley雄性豚鼠(250-350g)进行体内试验。用改良的全身体积描记法在四只动物身上同时控制清醒呼吸方式的变化，该描记法由四个小有机玻璃箱组成，每个箱通过Validyne DP 45-16积分压力传感器连接参考箱。这4个箱都连接有空气供应管(也用来作气雾剂给药用)和排气管。供气和排气管长度和孔径相同，由一个普通供气室开始并走入普通的排气室。此系统用来保证供气的波动及气压保持稳定并将其从积分压力传感器的信号中除去。类似的压力信号通过数据转化DT2821 A至D板数字化。以100样品/秒/个动物的速度收集数据。压力变化的每个循环用下列参数分析：最小和最大压力之间确定的升高和下降坡，升高坡和下降坡的比率及起始管压力和峰值循环压力之间变化的大小。使用这些值(并观察动物)，压力循环特征为正常呼吸、被动衰竭(腹部起伏明显)、显著呼吸运动(SERs；通常为咳嗽、少见喷嚏或喘气，特征为压力的明显增加，表现为发出声音的明显变化)和用PCAT 286操作的V UNIX操作系统记录的运动/躁音。呼吸困难定义为体积描记器压力的显著、持续增加，其与动物中费力呼吸的可见移动是相关的。
在检测对多种支气管狭窄试剂产生的呼吸道反应的典型试验过程中，用DeVilbiss Ultraneb 99超声波喷雾器进行19分钟的气雾剂给药并在此间控制体积描记器。喷雾前，收集1分钟静止状态的呼吸压力数据以建立基准压力。在预试验中，评价了支气管狭窄试剂的多种浓度且所述浓度使表现呼吸困难的动物数量最大但反应严重程度却最小。因此，神经激肽A以最终浓度0.05％，辣椒碱以0.001％给药。所有支气管狭窄试剂的喷雾剂载体是磷酸缓冲盐水(pH7.4)，该盐水本身不诱发呼吸作用。在使用气雾剂前20分钟或1小时分别进行假定的速激肽受体拮抗剂的静脉内给药或口服给药。

Claims (22)

1.下式的化合物或其立体异构体，或者药用盐：其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1选自下列基团：
Figure A9619327100023
其中Z1是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar2选自下列基团：
Figure A9619327100024
其中Z2是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar3选自下列基团：
Figure A9619327100032
其中Z3是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；R6是氢原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氢原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-CH2C(O)Ar4，其中q是1至4的整数而Ar4是下式表示的基团：
Figure A9619327100033
Figure A9619327100034
其中Z4是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；
条件是当G1是-C(O)-时，G2不是-C(O)-；
并再进一步假设当G3是-CH2-时，G1和G2为-CH2-。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是氢原子。
3.权利要求2所述的化合物，其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-。
4.权利要求3所述的化合物，其中G3是-C(O)-。
5.权利要求1所述的化合物，其中该化合物是(S或R)-2-[(S或R)-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-氧代-哌嗪-1-基]-1-[N-甲基-N-苄基-3-(苯基)-丙酰胺]或其混合物。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1所述的化合物和药用载体。
7.一种药物组合物，其中含有与一种或多种惰性载体混合或以其它方式结合的权利要求1所述的化合物。
8.权利要求1所述的化合物用作药物活性化合物。
9.权利要求8所述的化合物用于治疗速激肽介导的疾病和症状。
10.权利要求8所述的化合物用于治疗哮喘。
11.权利要求8所述的化合物用于治疗咳嗽。
12.权利要求8所述的化合物用于治疗支气管炎。
13.权利要求6所述的药物组合物用于治疗速激肽介导的疾病和症状。
14.权利要求6所述的药物组合物用于治疗哮喘。
15.权利要求6所述的药物组合物用于治疗咳嗽。
16.权利要求6所述的药物组合物用于治疗支气管炎。
17.治疗需要此治疗的患者患有的速激肽介导的疾病和症状的方法，包括给所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.治疗需要此治疗的患者患有的哮喘的方法，包括给所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
19.治疗需要此治疗的患者患有的咳嗽的方法，包括给所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
20.治疗需要此治疗的患者患有的支气管炎的方法，包括给所述患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
21.制备下式的化合物或其立体异构体，或者药用盐的方法：
Figure A9619327100041
其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1选自下列基团：
Figure A9619327100051
其中Z1是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar2选自下列基团：其中Z2是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar3选自下列基团：
Figure A9619327100053
Figure A9619327100054
其中Z3是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；R6是氢原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氢原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-(H2C(O)Ar4，其中q是1至4的整数而Ar4是下式表示的基团：
Figure A9619327100056
其中Z4是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；
条件是当G1是-C(O)-时，G2不是-C(O)-；该方法包括将下式的化合物环合
Figure A9619327100061
其中m、G1、G2、Ar1、Ar2和Ar3定义如上，环合时使用偶合试剂并通过胺的烷基化任意修饰，在吲哚氮原子上进行加成反应，或形成酰胺化物并任意脱保护，并且通过进一步与可接受的酸或碱反应任意制备可药用盐。
22.制备下式的化合物或其立体异构体，或者药用盐的方法：其中G1是-CH2或-C(O)-；G2是-CH2-或-C(O)-；G3是-CH2-或-C(O)-；m是0或1；Ar1选自下列基团：其中Z1是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar2选自下列基团：
Figure A9619327100072
其中Z2是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；Ar3选自下列基团： 其中Z3是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；R6是氢原子、C1-C4烷基或-CHO；R1是氢原子、C1-C4烷基、-(CH2)qAr4或-CH2C(O)Ar4，其中q是1至4的整数而Ar4是下式表示的基团：
Figure A9619327100081
其中Z4是分别独立的1至3个取代基，它们选自氢原子、卤素、苄氧基、羟基、CF3、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基组成的基团；
条件是当G1是-C(O)-时，G2不是-C(O)-；该方法包括将下式的化合物还原
Figure A9619327100082
其中m、G1、G2、Ar1、Ar2和Ar3定义如上，还原时使用选自氢化锂铝、氢化二异丁基铝和硫化二甲硼烷复合物组成的酰胺还原剂并通过胺的烷基化任意修饰，在吲哚氮原子上进行加成反应，或形成酰胺化物并任意脱保护，并且通过进一步与可接受的酸或碱反应任意制备可药用盐。
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